喹诺酮化合物(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8- 甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和(3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基- 1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公开于美国专利6,329,391，该文献全 文引入本文以供参考。各种喹诺酮化合物的合成已经在文献中有报道，例如美国 专利6,329,391；美国专利6,803,469；B.Ledoussal等人的“Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials：Structure and Activity”，J.Med. Chem.，第35卷，第198页至200页(1992)；V.Cecchetti等人的 “Studies on 6-Aminoquinolines：Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones”，J.Med.Chem.，第39卷，第436页至 445页(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent 6-Desfluoro-8- methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy”，J.Med.Chem.，第39卷，第4952页至4957页 (1996)。然而，本领域需要用于制备这些抗微生物化合物的改进方法。
发明概述
本发明涉及一种新型的氢化还原方法以制备用于抗菌的喹诺酮合成中的中间 体。
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有下式的喹诺酮中间体：

                         式(I)；
其中n为1或2；X选自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基以及C3-C6环烷 基；并且Z选自CO2X和COX，其中X如上所定义；
所述方法包括以下步骤：在约-20℃至约10℃，在约100/0至约20/80 的体积比的C1-C4链烷醇和C2-C6醚的混合物中使式(II)的化合物和约2至约4 当量的硼氢化钠反应，随后在约5℃至约15℃加入约1.5至约3.0当量的 钙盐，

                         式(II)
其中Y选自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基以及C3-C6环烷基；并且X、Z 和n如式(I)所定义。
在上述方法的另一个实施方案中，X为C1-C4烷基。
在上述方法的另一个实施方案中，X为甲基。
在上述方法的另一个实施方案中，X为叔丁基。
在上述方法的另一个实施方案中，Z为叔丁氧羰基。
在上述方法的另一个实施方案中，所述钙盐为氯化钙。
在上述方法的另一个实施方案中，式(II)的化合物为(2S，4S)-1-(1，1-二 甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯。
在上述方法的另一个实施方案中，式(II)的化合物为(2S，4R)-1-(1，1-二 甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯。
在上述方法的另一个实施方案中，式(I)的化合物为(1S，3S)-(4-羟基-1- 羟甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯：

在上述方法的另一个实施方案中，式(I)的化合物为(1S，3R)-(4-羟基-1- 羟甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯：

在上述方法的另一个实施方案中，所述链烷醇溶剂为乙醇。
在上述方法的另一个实施方案中，所述醚溶剂为甲基叔丁基醚。
在上述方法的另一个实施方案中，乙醇∶甲基叔丁基醚的溶剂体积比为 33∶67。
发明详述
用于氮的保护基包括，但不限于，酰基如乙酰基、苯乙酰基和甲酰基；氨基 甲酸酯基团如叔丁氧羰基或叔戊氧羰基氨基甲酸酯。
用于羧基的保护基包括，但不限于，C1-C4烷基如甲基、乙基、正-丙基、异 丙基和正-丁基；芳基如苯基、萘基；芳烷基如苄基、二苯基甲基。
通式(I)的化合物可通过使通式(II)的化合物进行氢化还原反应来制 备。

                         式(I)；

                         式(II)
对于式I和II的化合物，n为1或2；X选自C1-C4烷基、C6-C10芳基或 烷基芳基以及C3-C6环烷基；Z选自CO2X和COX，其中X如上所定义；并且Y 选自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基和C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为(1S，3S)-(4-羟基-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物为(1S，3R)-(4-羟基-1-羟甲基-3- 甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯：

在一个实施方案中，式(II)的化合物为(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4- 甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯：

在另一个实施方案中，式(II)的化合物为(2S，4R)-1-(1，1-二甲基乙基)- 4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯：

可用于此反应的溶剂是不受特别的限制，只要它不反作用于该反应，且包 括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；醚，例如甲基叔丁基醚 (MTBE)、乙二醇二甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚、二氧六环；芳烃如 苯、甲苯、二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。这些溶剂可以各种比 率混合使用。
在一个实施方案中，链烷醇与醚的混合物的比率可以为约100∶0至约 20∶80(体积/体积)。
在一个实施方案中，链烷醇与醚的比率为33∶67(体积/体积)。
可用于该反应的还原剂为硼氢化钠，其与合适的钙盐组合。可用于该反应的 钙盐包括，但不限于，氯化钙和溴化钙。
在一个实施方案中，可使用的钙盐为氯化钙。
可在约-20℃至约10℃混合化合物II、溶剂和约2至4当量的硼氢化 钠，随后在约5℃至约15℃加入约1.5至约3.0当量的钙盐。
可以约10mL至100mL每一克反应物进行该反应。
可通过已知技术监控该反应的完成，包括，但不限于，HPLC、TLC和IR。
实施例：
实施例1：(3S，5S)-7-[3-氧基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲 氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸及其苹果酸盐的合成。
A.(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8)的合成：

(2S)-1-(1，1-二甲基乙基)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲基酯，(2)。将 化合物(1)(5.50kg，42.60mol)、甲醇(27L)装入一50升的反应器中，并且 冷至10℃-15℃。在65分钟的时间内通过滴加漏斗加入亚硫酰氯(10.11kg， 2.0当量)，同时外部冷却以维持温度低于30℃。在25℃±5℃搅拌所得溶液约 1.0小时，在这之后减压下蒸去甲醇。将所得粘稠油状物与乙酸乙酯(3×2.5L) 共沸以除去残留的甲醇。将残留物溶解于乙酸乙酯(27.4L)中，装进50L的反 应器中，并且通过在30分钟的时间内从滴加漏斗加入三乙基胺(3.6kg)中 和。中和温度通过外部冷却维持在低于30℃。通过过滤除去所得的悬浮的三乙 基胺盐酸盐，并且将澄清的母液连同DMAP(0.53kg)一起装入50L的反应器。 在30分钟的时间内通过热水加热的加料漏斗加入二碳酸二-叔丁酯(8.43kg)， 同时外部冷却以维持温度在约20℃至30℃。1小时后用TLC分析检测，反应 完全。用冰冷的1N HCl(2×7.5L)、饱和碳酸氢钠溶液(1×7.5L)洗涤有机 相，并且用硫酸镁干燥。通过真空吸滤过滤器过滤该混合物，并且减压下移除乙 酸乙酯以产生结晶浆，将其与MTBE(10.0L)一起捣碎并且过滤以得到中间体 (2)白色固体(5.45kg，52.4％)。分析：C11H17NO5的计算值：C，54.3；H， 7.04；N，5.76。检测值：C，54.5；H，6.96；N，5.80。HRMS(ESI+)对于期望 的C11H18NO5，[M+H]244.1185。检测值244.1174；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ＝ 4.54(dd，J＝3.1，9.5Hz，1H)，3.7(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.41 (ddd，1H，J＝17.6，9.5，3.7)，2.30-2.23(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)， 1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3，125.70MHz)δ173.3，171.9，149.2，83.5， 58.8，52.5，31.1，27.9，21.5；Mp 70.2℃。
(2S，4E)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-氧代-1，2-吡咯 烷二羧酸-2-甲酯(3)。将中间体(2)(7.25kg，28.8mol)、DME(6.31kg)和 Bredereck试剂(7.7kg，44.2mole)装入一50升反应器中。搅拌溶液并且加 热至75℃±5℃至少三小时。用HPLC监控反应进行。在一小时的时间内将反应 物冷至0℃±5℃，在此期间形成沉淀。将该混合物维持在0℃±5℃一小时，并 且通过真空吸滤过滤器过滤，并且将产品在真空干燥箱中在30℃±5℃干燥至少 30小时以得到中间体(3)白色结晶固体(6.93kg，77.9％)。分析：C14H22N2O5的 计算值：C，56.4；H，7.43；N，9.39。检测值C，56.4；H，7.32；N，9.48； HRMS(ESI+)对于期望的C14H22N2O5，[M+H]299.1607。检测值299.1613；1H NMR (CDCl3，499.8MHz)δ＝7.11(s，1H)，4.54(dd，1H，J＝10.8，3.6)，3.74 (s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，3.00(s，6H)，2.97-2.85(m，1H)，1.48(s， 9H)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ＝172.6，169.5，150.5，146.5，90.8， 82.2，56.0，52.3，42.0，28.1，26.3。Mp 127.9℃。
(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲基酯 (4)。用氮气惰化一10加仑Pfaudler反应器，并且装入ESCAT 1425％钯碳 粉末(50％浸润，0.58kg浸润的重量)、中间体(3)(1.89kg，6.33mol)以及 异丙醇(22.4kg)。在45℃ 310kPa(45磅/平方英寸)氢气下搅拌反应混合物 18小时。然后将反应混合物冷至室温并且通过真空吸滤过滤器中的硅藻土 (Celite)(0.51kg)层过滤以除去催化剂。减压下蒸发母液以得到粘稠油状物， 静置结晶出4(1.69kg，100％)，其为93∶7非对映异构体混合物。通过制备型 HPLC纯化产品混合物样品以给出用于分析数据的材料。分析：C12H19NO5的计算 值：C，56.0；H，7.44；N，5.44。检测值C，55.8；H，7.31；N，5.44；MS (ESI+)对于期望的C12H19NO5，[M+H]258.1342。检测值258.1321；1H NMR (CDCl3，499.8MHz)δ＝4.44(m，1H)，3.72(s，3H)，2.60-2.48(m，2H)， 1.59-1.54(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3， 125.7MHz)δ＝175.7，172.1，149.5，83.6，57.4，52.5，37.5，29.8，27.9， 16.2。Mp 89.9℃。
(1S，3S)-(4-羟基-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(5)。将中间体 (4)(3.02kg，11.7mol)、无水乙醇(8.22kg)和MTBE(14.81kg)装入一50 升反应器中。搅拌该溶液并冷至0℃±5℃，并且以小份加入硼氢化钠(1.36kg， 35.9mol)以使得反应温度维持在0℃±5℃。观察到少量冒泡。将反应混合物升 温至10℃±5℃，并且在一小时的时间内以低速加料的方式加入氯化钙二水合物 (2.65kg)以使得反应温度维持在10℃±5℃。在一小时内使反应升温至20℃±5 ℃，并且在20℃±5℃再搅拌12小时。将反应冷却至-5℃±5℃，以一定速率 加入冰冷的2N HCl(26.9kg)以维持反应温度在0℃±5℃。停止搅拌以使相分 离。移去下层水相(pH＝1)。在五分钟内将饱和碳酸氢钠水溶液(15.6kg)装 入反应器。停止搅拌以使相分离。移去下层水相(pH＝8)。将硫酸镁(2.5kg) 装入反应器并且搅拌至少10分钟。通过真空吸滤过滤器过滤混合物，并且在减 压下浓缩以得到中间体(5)(1.80kg，66％)。分析：C11H23NO4的计算值：C，56.6 H，9.94；N，6.00。检测值C，56.0；H，9.68；N，5.96；HRMS(ESI+)对于期 望的C11H24NO4，[M+H]234.1705。检测值234.1703；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ＝6.34(d，J＝8.9Hz，1H，N H)，4.51(t，J＝5.8，5.3Hz，1H， NHCHCH2O H)，4.34(t，J＝5.3，5.3Hz，1H，CH3CHCH2O H)，3.46-3.45，(m， 1H，NHC H)，3.28(dd，J＝10.6，5.3Hz，NHCHC HHOH)，3.21(dd，J＝10.2， 5.8Hz，1H，CH3CHC HHOH)，3.16(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H，NHCHCH HOH)， 3.12(dd，J＝10.6，7.1Hz，1H，CH3CHCH HOH)，1.53-1.50(m，1H， CH3C HCHHOH)，1.35(s，9H，O(C H 3)3，1.30(ddd，J＝13.9，10.2，3.7Hz，1H， NHCHCH HCH)，1.14(ddd，J＝13.6，10.2，3.4Hz，1H，NHCHC HHCH)，0.80(d， J＝6.6Hz，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ156.1，77.9，50.8， 65.1，67.6，65.1，35.6，32.8，29.0，17.1。Mp 92.1℃。
(2S，4S)-甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-5-甲磺酰氧基-4-甲基-戊基酯(6)。将 中间体(5)(5.1kg)的乙酸异丙酯(i-PrOAc)(11.8kg)溶液加入一50升反 应器，随后用另外的7.9kg i-PrOAc冲洗。将反应冷却至15℃±5℃并且在维持 设定温度的同时加入三乙基胺(TEA)(7.8kg)。将反应进一步冷却至0℃±5℃ 并且在维持设定温度的同时向反应液加入甲磺酰氯(MsCl)(6.6kg)。将反应搅 拌数小时并且用HPLC或TLC监控反应完成。通过加入饱和的碳酸氢盐水溶液 结束该反应，并且用冷的10％三乙基胺水溶液，冷的HCl水溶液，冷的饱和碳 酸氢盐水溶液，和最后饱和食盐水溶液接连洗涤分离所得的有机相。将有机相干 燥，过滤，并且在低于55℃±5℃真空浓缩直至得到包含中间体(6)的固体/液 体浆。该浆体直接用于随后的反应不用进一步表征。
(3S，5S)-(1-苄基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(7)。将9.1kg的 纯苄胺装入一50升反应器。将反应器升至55℃并且将温度维持在60℃±5℃ 的同时向反应器加入中间体(6)(8.2kg)的1，2-二甲氧基乙烷(DME)(14.1kg) 溶液。在将该溶液加入完成之后，在60℃±5℃搅拌该反应数小时并且用TLC 或HPLC监控完成。将反应冷至环境温度并且通过真空下旋转蒸发除去挥发性物 质(DME)。将残留物用11.7kg的15％(体积/体积)乙酸乙酯/己烷溶液稀释， 并且在搅拌的同时用18.7kg的20％(重量)碳酸钾水溶液处理。静置后得到三 相混合物。移去底层的水相，并且将中间相置于旁边。收集上层有机相并且保存 以与另外萃取的萃取物合并。用11.7kg量的15％(体积/体积)乙酸乙酯/己烷 溶液萃取分离出的中间相两次，将每次的萃取物与原有机相合并。将合并的有机 萃取物转移至旋转蒸发仪内，并且在真空下除去溶剂直至剩下油状残留物。然后 通过大规模的制备性色谱纯化残留物以得到纯化的中间体(7)油。
(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8)。在氮气流下将0.6kg 50％浸润的固体钯碳(E101，10重量％)装入一40升压力容器。然后在氮气下 将3.2kg中间体(7)的无水乙醇(13.7kg)溶液装入反应器。用氮气净化反应 器，然后以310kPa(45psi)压入氢气。然后在维持氢气压力为310kPa(45psi) 的同时将反应加热至45℃。用TLC或LC监控反应直至完成。将反应冷至环境 温度，放空，并且通以氮气。通过硅藻土层过滤反应物，并且用2.8kg无水乙 醇洗涤该固体。通过真空下旋转蒸发浓缩滤液直至获得蜡状固体以得到中间体 (8)：TLC Rf(硅胶F254，70∶30体积/体积 乙酸乙酯-己烷，KMnO4显色)＝ 0.12；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(br s，1H)，3.80-3.68(m，1H)， 2.92(d，J＝11.4Hz，1H)，2.77(AB quart，JAB＝12.0Hz，Δv＝50.2Hz，2H)， 2.19(t，J＝10.7Hz，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.54(br s，1H)，1.43(s， 9H)，1.25-1.15(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3) δ155.3，78.9，54.3，50.8，45.3，37.9，28.4，27.1，19.2；MS(ESI+)m/z 215(M+H)，429(2M+H)。
B.1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(19)的合 成：

中间体(12)：向反应器装入中间体(11)(1.2kg，7.7mol，1.0当量)的无 水甲苯(12L)溶液，随后加入乙二醇(1.8L，15.7mol，4.2当量)和固体对-甲 苯璜酸(120g，10重量％)。在环境温度下搅拌反应混合物至少30分钟，然后加 热至回流，在Dean Stark接受管中收集水/甲苯共沸物直至用TLC分析(15％ EtOAc/己烷 体积/体积)检测反应完全。完成后，将反应冷至环境温度并倾至碳 酸氢钠的水溶液(6L)中。将有机甲苯相移出并且用饱和碳酸氢钠溶液(6L)、 蒸馏水(2×6L)和饱和食盐水(6L)洗涤。将有机相移出并且用MgSO4干燥， 过滤，并且减压下蒸发以得到中间体(12)油(1.3kg，86％)。将该物质用于随 后的反应步骤，不用进一步纯化。
中间体(13)：将中间体(12)(1.2kg，6.0mol，1.0当量)的无水四氢呋喃 (12L)溶液装入反应器，并且在-40℃加入正-丁基锂(2.5M溶于己烷，2.6L， 6.6mol，1.1当量)，同时在加料过程中始终维持该温度。在-40℃搅拌反应至 少一小时并且向该混合物加入硼酸三甲酯(0.9L，7.8mol，1.3当量)，同时维持 温度在-40℃或低于-40℃。在-40℃搅拌反应混合物至少一小时直至用TLC 分析(30％EtOAc/己烷 体积/体积)检测完成。稍微加热反应至-30℃并且缓 慢加入乙酸(3L)。加料完成之后，向反应加入水(0.5L)，并且使混合物迅速升 温至环境温度，同时搅拌过夜。在45℃通过减压下蒸馏从反应中除去有机溶 剂。在环境温度下向反应残留物缓慢加入3至4体积的水(6L)和30％过氧 化氢(0.7L，1.0当量)，同时提供冷却以控制放热。在环境温度搅拌反应至少一 小时直至用TLC(15％EtOAc/己烷 体积/体积)检测完成。将反应混合物冷至0 ℃至5℃，并且用外加的10％亚硫酸氢钠水溶液(2L)分解过量的过氧化物。 检测混合物以确保负的过氧化物结果，并且加入6N HCl(水溶液)(1.2L)酸化 反应。搅拌反应直至用TLC或NMR分析检测水解反应完成。通过抽滤收集所得 固体以得到中间体(13)黄色固体(1.0kg，79％)。
中间体(14)：将溶于干燥甲苯(2.7kg，3.1L)中的中间体(13)(0.53kg， 3.0mol，1.0当量)装入反应器。向该溶液中加入硫酸二甲酯(0.49kg，3.9mol， 1.30当量)，随后加入固体碳酸钾(0.58kg，4.2mol，1.4当量)。将反应混合物 加热至回流并且保持至少1小时直至用HPLC检测完成。在此期间，观察到剧 烈放出气体。然后将反应冷却至环境温度并且用蒸馏水(3.2L)和30％NaOH (溶液)(0.13kg，0.33当量)一起将其稀释。分离出水相，并且用蒸馏水(3.2L) 与30％NaOH(溶液)(0.13kg，0.33当量)的组合萃取剩余的甲苯相两次以上， 每次移去水相。通过在约40℃真空蒸馏(＜10kPa(100mbar))浓缩上层有机 相直至获得浓缩的甲苯溶液。将所得溶液冷却至环境温度，通过HPLC核验质量 和收率，并且转到合成的下一步骤不用进一步纯化(中间体(14)假定的理论产 量，0.56kg)。
中间体(15a，b)：将1.8kg(2.1L)无水甲苯和氢化钠(0.26kg，6.6mol， 2.20当量)(作为矿物油中60重量％的分散体)一起装入反应器。当该反应混合 物在1小时内加热至90℃时，向该混合物加入碳酸二乙酯(0.85kg，7.2mol， 2.4当量)。将得自前面步骤的中间体(14)(～1.0当量)的甲苯溶液加入反应， 同时维持温度在90℃±5℃。在此加料期间，可观察到气体放出。在加料完成之 后，搅拌反应至少30分钟或直至用HPLC分析检测完成。完成之后，将混合物 冷却至环境温度并且在搅拌下用10重量％的硫酸水溶液(3.8kg，3.9mol，1.3当 量)稀释。使相分离并且移去下层水相。通过在约40℃真空下(＜10kPa (100mbar))浓缩剩余的有机相直至获得浓缩的甲苯溶液。将所得溶液冷却至环 境温度，并且转到合成的下一步骤不用进一步纯化(中间体(15a，b)假定的理 论产量，0.85kg)。
中间体(16a，b；17a，b)：将得自前面步骤的中间体(15a，b)(0.85kg， ～3.0mol，～1.0当量)的甲苯溶液装入反应器。然后向反应器加入二甲基甲酰胺- 二甲基乙缩醛(0.54kg，4.5mol，1.5当量)，并且将所得溶液加热至回流温度 (～95℃至105℃)。当温度维持在≥90℃时，使低沸点溶剂(来自反应的甲 醇)蒸馏掉。继续加热至少1小时或直至用HPLC分析检测完成。完成之后， 将包含中间体(16a，b)混合物的反应物冷却至环境温度，并且将甲苯(1.8kg， 2.1L)和环丙基胺(0.21kg，3.6mol，1.2当量)一起加入反应中。在环境温度 搅拌反应至少30分钟直至用HPLC检测完成。完成之后，在搅拌下用10重量％ 的硫酸水溶液(2.9kg，3.0mol，1.0当量)稀释反应，然后使相分离。移去水 相，并且在约40℃减压下(＜10kPa(100mbar))通过蒸馏浓缩有机相。当达 到所需浓度时，将溶液冷却至环境温度，并且将包含中间体(17a，b)混合物的 甲苯溶液转到合成的下一步不用进一步纯化(中间体(17a，b)假定的理论产 量，～1.1kg)。
中间体(18)：在环境温度下将中间体(17a，b)(～4.7kg，～3.0mol)的混合 物溶液装入反应器。向反应器加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.61kg， 3.0mol，1.0当量)，并且将反应加热至回流温度(～105℃至115℃)至少30 分钟或直至用HPLC分析检测完成。假如没有完成，向反应加入额外量的N，O- 二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.18kg，0.9mol，0.3当量)以达到完成。完成之 后，将反应冷却至低于40℃并且在约40℃减压下(＜10kPa(100mbar))通 过蒸馏除去有机溶剂直至沉淀形成。将反应冷至环境温度，并且通过抽滤分离出 沉淀的固体，并且用蒸馏水洗涤两次(1×1.8L，1×0.9L)。将固体干燥以得 到中间体(18)白色固体(0.76kg，82％)。该物质无需进一步纯化即用于下一反 应步骤。
中间体(19)：在环境温度下向反应器装入固体中间体(18)(0.76kg， ～2.5mol，～1.0当量)，随后加入乙醇(5.3kg，6.8L)和32重量％的盐酸水溶液 (1.1kg，10mol)。将反应混合物升至回流温度(76℃至80℃)，在此期间该混 合物首先变为均相，随后变为均相。将该混合物加热回流至少5小时或直至用 TLC分析(15％EtOAc/己烷 体积/体积)检测完成。完成之后，将反应冷至0℃ ±5℃，并且通过过滤分离沉淀的固体并且用蒸馏水(1.7kg)随后用乙醇(1.7kg) 洗涤。将分离出的固体干燥以得到中间体(19)白色固体(0.65kg，～95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：14.58(s，1H)，8.9(s，1H)，8.25(m，1H)， 7.35(m，1H)，4.35(m，1H)，4.08(s，3H)，1.3(m，2H)，1.1(m，2H)。19F NMR(CDCl3+CFCl3，292MHz)δ(ppm)：-119。HPLC：按面积99.5％。
C.1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼酯螯合物的合 成(20)：

将氧化硼(2.0kg，29mol)装入反应器，随后用冰醋酸(8.1L，142mol)和 乙酸酐(16.2L，171mol)稀释。将所得混合物加热至回流温度至少2小时。将 反应物冷却至40℃，并且将固体7-氟喹诺酮酸中间体(19)(14.2kg，51mol) 加至反应混合物。将混合物再次加热至回流温度至少6小时。用HPLC和NMR 监控反应进行。将混合物冷却至约90℃，并且将甲苯(45L)加至反应中。将反 应进一步冷却至50℃，并且将叔丁基甲基醚(19L)加至反应混合物中以促使产 品沉淀。然后将混合物冷却至20℃，并且通过过滤分离出固体产品19。然后在 40℃真空炉(7kPa(50托))中干燥之前用叔丁基甲基醚(26L)洗涤分离出的 固体。在该反应中中间体(20)所获得的产品收率为86.4％。Raman (cm-1)：3084.7，3022.3，2930.8，1709.2，1620.8，1548.5，1468.0，1397.7， 1368.3，1338.5，1201.5，955.3，653.9，580.7，552.8，384.0，305.8。NMR (CDCl3，300MHz)δ(ppm)：9.22(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，7.54(t， J＝9.8Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.13(s，3H)，2.04(s，6H)，1.42- 1.38(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F硅胶，60，200 μm)，流动相：1∶1(体积/体积)CH3CN∶0.5N NaCl(aq)，UV(254/366nm)显 示；Rf＝0.4-0.5。
D.1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(20)与(3S， 5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(8)的偶联，和(3S，5S)-7-[3- 氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的苹果 酸盐(25)的合成：

将固体中间体(20)(4.4kg，10.9mol)装入反应器，随后在室温下用三乙 基胺(TEA)(2.1L，14.8mol)和哌啶侧链中间体(8)(2.1kg，9.8mol)的乙腈 (33.5L，15.7L/kg)溶液稀释。将所得混合物加热至约50℃直至反应刚好完 全。用HPLC或反相TLC监控反应过程。当完成时，将反应冷却至约35℃，并 且通过在0kPa至53kPa(400托)之间的真空下蒸发乙腈以使反应体积减少至 约一半。然后将28.2kg的3.0N NaOH(aq)溶液装入反应器，并且温度升至约 40℃。真空下继续蒸馏1至4小时或直至再没有馏出液被观察到。然后将反应 冷至室温并且用HPLC或反相TLC监控该水解反应。完成之后，通过加入～4kg 至5kg的冰醋酸将反应混合物中和至pH为6和8之间。然后将作为萃取剂 的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反应器，搅拌该混合物，使相分离，并且将 有机的二氯甲烷相移除。使用12.7kg(9.6L)的二氯甲烷额外重复萃取过程两 次，每次收集下层有机相。弃去水相并且将有机萃取物合并在一单独的反应器 中。将反应物加热至40℃，并且通过蒸馏将反应体积减至约一半。然后将 20.2kg 6.0N HCl(aq)溶液装入反应器，调节温度至35℃，并且搅拌至少12 小时以使得Boc去保护反应发生。用HPLC或反相TLC监控该反应。当完成 时，停止搅拌并且使相分离。移去下层有机相并且置于旁边。然后将作为萃取剂 的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反应器，搅拌该混合物，使相分离，并且将 有机的二氯甲烷相移除。将有机萃取物合并并且弃去。用18.3kg蒸馏水稀释剩 下的水相并且将温度升至约50℃。真空下(13-53kPa(100-400托))进行蒸馏 以从反应中除去残留的二氯甲烷。然后用约9.42kg的3.0N NaOH(aq)溶液将 反应的pH值调节到7.8至8.1之间，同时保持反应温度低于65℃。将反应 冷至50℃，并且在将该混合物冷至室温前陈化沉淀的固体至少一小时。通过抽 滤分离出固体并且用5.2kg量的蒸馏水洗涤两次。用抽真空将该固体干燥至少 12小时，然后在55℃的对流烘箱中另外干燥12小时。在该实施例中中间体 (23)所达到的产量为3.2kg(79％)。将3.2kg固体中间体(23)装入反应器， 并且将该固体悬浮在作为溶剂的25.6kg的95％乙醇中。然后向反应器加入 1.1kg的固体D，L-苹果酸(24)，并且将混合物加热至回流温度(-80℃)。将蒸 馏水(～5.7L)加至反应直至实现完全溶解，并且加入0.2kg的活性炭。将反应 混合物通过一过滤器以实现净化，将其冷至45℃并且保存至少2小时的时间 以使得出现结晶。将反应混合物进一步冷至5℃，并且用抽滤分离出悬浮的固 体。然后用6.6kg的95％乙醇洗涤该固体，并且用真空下抽气干燥至少4小 时。然后在45℃在对流烘箱内进一步干燥该固体至少12小时以得到3.1kg 的中间体(24)(70％)。NMR(D2O，300MHz)δ(ppm)：8.54(s，1H)，7.37(d， J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.10-3.89(m， 1H)，3.66(br s，1H)，3.58(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，1H)，3.34(d， J＝9.3Hz，1H)，3.16(d，J＝12.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.1，4.1Hz，1H)， 2.64-2.53(m，1H)，2.46(dd，J＝16.1，8.0Hz，1H)，2.06(br s，1H)， 1.87(d，J＝14.4Hz，1H)，1.58-1.45(m，1H)，1.15-0.95(m，2H)，0.91(d， J＝6.3Hz，3H)，0.85-0.78(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F硅胶，60，200 μm)，流动相：1∶1(体积/体积)CH3CN∶0.5N NaCl(水溶液)，UV(254/366nm) 显示。HPLC：流动相H2O和0.1％甲酸/乙腈和0.1％甲酸，用88％H2O/甲酸 至20％H2O/甲酸梯度洗脱，Zorbax SB-C84.6mm×150mm色谱柱，零件号 883975.906，1.5ml/分钟的流速，20分钟运行时间，292nm，监测器型号 G1314A，S/N JP72003849，四元泵型号G1311A，S/N US72102299，自动进样器 型号G1313A，S/N DE14918139，脱气装置型号G1322A，S/N JP73007229；中间 体(19)大概的保留时间：13.0分钟；中间体(20)大概的保留时间：11.6分 钟；中间体(21)大概的保留时间：16.3分钟；中间体(22)大概的保留时 间：18.2分钟；中间体(23)大概的保留时间：8.6分钟；化合物(25)大概 的保留时间：8.6分钟。
除非另外指明，所有包括数量、百分比、分数和比例的量被理解为由词 “约”所修饰，并且量并不旨在表示有效数字。
除非另外说明，本文中“一个(a、an)”和“所述(the)”是指“一个或多 个”。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均引入本文分以供参考；任何文献 的引用并不可理解为是对其作为本发明的现有技术的认可。当本书面文献中术语 的任何含义或定义与引入本文以供参考的文献中术语的任何含义或定义冲突时， 将以赋予本书面文献中术语的含义或定义为准。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易 见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修 改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些变化和 修改。