시클로 헥산 카르본산 유도체의 제조방법

본 발명은 일반식(Ⅰ)

(식중 R ¹ 은 수소원자 또는 메틸기를, R ² 는 탄소수 1∼6개의 저급 알콕시기 또는 아미노산 잔기를 의미 한다. 단 R ¹ 이 수소원자인 경우 R ² 는 아미노산 잔기를 의미한다)으로 표시되는 신규인 시클로 헥산 카르본산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법으로 얻어지는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 문헌에 공개되지 않은 신규 화합물인바, 이 화합물은 현저한 항알레르기작용, 항염증작용, 항괴양작용, 항균작용, 항혈전작용, 간기능개선작용 등의 약리작용을 가지고 있어서 의약품으로서 유용한 화합물이다.

또 본 발명의 방법으로 얻어지는 일반식(Ⅰ)으로 나타내는 화합물은 계면 활성작용을 가지므로 치약, 샴푸의 첨가제, 세제, 분산제, 유화제, 화장품용의 계면 활성제, 충치 예방제, 공업용 분야에서는 섬유의 유연성을 유지하는 세정제, 윤활유에의 첨가, 방청제, 플라스틱첨가제, 금속 포착제, 이온 부선제 기타의 공영용 유화제 등으로서 산업상 유용한 화합물이다.

전기한 일반식(Ⅰ)에 있는 R ² 에 관하여 설명하면 R ² 는 탄소수 1∼6개의 저급 알콕시기 또는 아미노산 잔기를 표시한다.

더욱 상세하게는 R ² 의 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 벤틸옥시, 헥실옥시를 나타내고, R ² 의 아미노산 잔기의 아미노산은 글루타민산, 아스파라긴산,

^W ,N

^W -디저급 알킬 유도체 또는 -아미노산 이외에 -알라닌, -아미노 이소 낙산등의 -아미노산, -아미노 빠레안산, -아미노 카포론산 등의 W-아미노산 및 이들 아미노산의 N-메틸, N-에틸 유도체 등이다.

전기한 아미노산 및 그 유도체는 광학 활성체 또는 라세미체인 것을 불문한다.

따라서 본 발명은 일반식(Ⅱ)

(식중 R ¹ 은 전기한 것과 같은 의미를 가진다)로 나타내는 화합물을 할로겐화제로 처리하여 일반식(Ⅲ)

(식중 R ¹ 은 전기한 것과 같은 의미를 가진다)으로 나타내는 화합물로 하고, 이것에 저급 알코올 또는 아미노산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규인 시클로 헥산 카르본산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

여기서 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.

식중 R ¹ 및 R ² 는 전기한 것과 같은 의미를 가진다.

전기한 반응식에서 나타내는 제조방법은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 할로겐화제(예를 들면, 티오닐 클로리드, 옥시염화린, 5염화린 등)로 처리하여 얻어진 산할라이드(Ⅲ)에 상당하는 저급 알코올 및 아미노산을 반응시키는 것으로 행해진다.

산할라이드(Ⅲ)와 저급 알코올의 반응은 탈산제(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산소오다, 탄산갈리 등)의 존재하에 반응에 관여하지 않은 유기 용매(예를 들면, 테트라 히드토 프란, 아세톤, 디크림, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등) 중 실온 또는 필요에 따라 가열하(10℃∼120℃)에 반응시키면 반응은 속히 진행한다.

또 아미노산과의 반응은 알칼리(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등 및 이들의 혼합물)의 존재하에 용매(예를 들면, 물, 알코올, 아세톤, 테트라 히드로프란, 디옥산 등 및 이들의 혼합물) 중에 용해 또는 현탁하고, 이것에 아미노산류와 당량 또는 과잉량의 알칼리와 산할라이드를 서서히 적하하는데, 적하 중에는 반응계의 pH를 9∼12.5의 범위내에 유지하고, 냉각하 또는 실온(5∼30℃)으로 교반하게 되나, 경우에 의해서는 적하한 후 수욕중 가온 (40∼60℃)하면 잘 된다.

이때에 생성물이 N-아실 아미노산으로서 단리되는 경우 그들을 저급 알코올 중 염화수소를 통하는 방법, 황산, 디시클로 헥실 카르보 디이미드 등의 탈수제와 처리하는 방법, 3불화 붕소 에테라아트와 처리하는 방법 등에 의하여 그들의 저급 알킬 에스테르에 도입할 수도 있다.

그 외에 산할라이드에 대신하여 산무수물, 혼합산 무수물, 이소 프로페닐 에스테르 등을 사용하여 아미노산 유도체와 반응시키거나 또는 카르본산과 아미노산을 직접 가열 탈수하여도 얻어진다.

또한 본 발명의 방법에서 출발물질인 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물은 하기한 반응식에 표시되는 바와 같이 Gunther Ohloff Ann, 606, 100(1957) 등에 기재되여 있는 방법에 준하여 합성할 수 있는 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 산 또는 알칼리로 가수 분해하여서 용이하게 얻을 수가 있다.

(식중 R ¹ 은 전기한 바와 같은 의미를 가지고, X는 시아노기, 저급 알콕시 카르보닐기 또는 카르바모일기를 표시한다)

또 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물(Ⅰ)에는 아래에 표시되는 바와 같이 입체 기하 이성체인 시스체와 트란스체

가 존재하고, 그 분리는 그 관능기의 반응성 및 입체구조의 차(예를 들면, 뇨소, 티오뇨소, 시클로 덱스트린에 의한 포접화합물의 형성 또는 가수분해 반응에 대한 안전성 등)를 이용하므로서 분리할 수가 있다.

종래에 항알레르기제, 특히 지연형 알레르기제로서는 부신피질 호르몬제가 알려져 있는 것에 불과하다.

그러나 스테로이드 제제는 장기 계속 복용하면 심한 부작용을 나타내기 때문에 부작용이 적은 비스테로이드제 항알레르기제의 개발이 요망되어 왔다.

그러므로 본 발명자들은 비스테로이드성의 신규화합물을 구하여 일반신(Ⅰ)로 표시되는 시클로 헥산 카르본산 유도체를 합성하고, 약리 작용에 관하여 여러가지로 검토한 즉 경구투여 및 국소적용에서 현저한 항알레르기 작용을 가지고, 또 부작용이 전무한 정도의 것을 발견하였다.

또 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물은 항염증작용, 항궤양작용, 항균작용, 항혈전작용 등의 약리작용을 가지고, 의약품으로서 산업상 유용한 화합물이다.

또 강력한 계면 활성 작용을 가져서 치약, 샴푸의 첨가제, 세제, 분산제, 유화제, 화장품용의 계면 활성제, 충치예방제 등에 이용할 수 있다.

여기서 특히 세제로서 이용하는 경우, 그의 강력한 계면 활성능에도 불구하고 그의 독성, 피부 또는 점막에 대하는 작용이 종래부터 사용되어 있는 것에 비하여 극히 약하고, 그외에 무미, 무취하기 때문에 지금까지 사용이 곤란하였든 피부가 약한 사람 및 알레르기 체질인 사람에도 적응할 수 있다고 하는 새로운 형의 세제로서 유용한 것이며, 그외에 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물의 물리적, 화학적 성질을 이용하는 것으로, 다른 광범위한 분야에 응용할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.

이하에 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물의 대표적인 것을 열거하면 아래와 같다.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐-L-알라닌.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐-DL-알라닌.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-로이신.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-로이신.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-이소 로이신.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-이소 로이신.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-노르발린.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-발린.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-발린.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-노르 로이신.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N ² -(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-글루타민.

N ² -(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-글루타민.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-글루타민산.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-글루타민산.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 사르코신

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-메티오닌.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-메티오닌.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-시스틴.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신 에틸 에스테르.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-아스파라긴산.

N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-아스파라긴산.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-알라닌.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-알라닌.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-이소로이신.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-이소로이신.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-노르발린.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-발린.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-발린.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-노르로이신.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-아미노-n-낙산.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N ² -(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-글루타민.

N ² -(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-글루타민.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 사르코신.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-메리오닌.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-메티오닌.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-시스틴.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-아스파라긴산.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-아스파라긴산.

N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신 메틸 에스테르.

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신.

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-알라닌.

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-알라닌.

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 사르코신.

N ² -(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-글루타민.

N ² -(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-글루타민.

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-글루타민산.

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-글루타민산.

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N-(시스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-시스틴.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-알라닌.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-알라닌.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 사르코신.

N ² -(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-글루타민.

N ² -(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-글루타민.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-글루타민산.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-글루타민산.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신 이소 프로필 에스테르.

N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

또한 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물(Ⅰ)은 필요에 의하여 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 무기염 및 모노 에타놀 아민, 디에타놀 아민, 트리에타놀 아민 등의 유기염에 도입할 수가 있다.

다음에 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물의 구체례 및 그들의 융점 또는 마스 스펙트럼의 친이온, 성상, 재결용매 등을 다음의 표 Ⅰ에 나타낸다.

[표 1]

일반식(Ⅰ)로 나타내는 (1GA-25)(Ⅱ) 본 발명의 목적하는 화합물

일반식(I)로 나타내는 본 발명의 목적하는 화합물

일반식(I)로 나타내는 본 발명의 목적하는 화합물

일반식(I)로 나타내는 본 발명의 목적하는 화합물

다음에 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물에 대하여 급성 독성시험, 항 알레르기 작용시험 및 계면 활성작용시험을 실시하여 어느 것이든지 현저한 효과가 얻어지는 것을 인정하였다.

그 시험법 및 결과를 아래와 같이 표시한다.

(1) 급성 독성시험(Acute Toxicity)

피검 화합물을 1.5% 트라간트검-생리 식염액에 현탁하고, 하기한 각 등물에 각종 류를 투여하여 3주간내에 사망하는 동물에 의하여 50% 치사용량을 산정하였다.

[표 2]

(2) 쥐의 수신피부 이나필락시 시험(Homologogous Passive Cutaneous Anaphylaxis in Rat)

체중 150∼200g의 위스터(Wister)계 숫쥐, 1군 5필에 0.5%의 트라가칸트-증류수에 현탁한 시험 화합물을 각각 경구 투여하였다.

1시간 후 5% 항DNP-As rat lgE 혈청-생리식염 수용액 0.1ml를 쥐의 배부에 피하 주사하였다.

다음은 48시간 후에 DNP-As(단백량 2mg/ml)를 정맥 주사하였다.

그리고 30분 후에 방혈치사 시키고, 피부를 박리하여 침출한 색소의 량을 측정하고, 콘트롤에 대하는 색소량의 비를 각각 산출하여 억제율(%)를 구하였다.

[표 3]

(3) 염화 피크릴 유발 접촉 피부염에 대하는 작용시험(Picryl Chloride induced Contact dermatitis)

체중 20∼22g의 dd제 숫생쥐의 제모복부(면적 2.5×15mm)에 7%의 염화 피크릴-에타놀 용액 0.1ml를 도포하고, 7일 후에 귀의 한쪽씩 0.02ml의 1% 염화 피크릴-에타놀 용액을 양귀에 도포하여 종창이 충분하게 보이는 쥐를 선택하였다.

3일 후 그 쥐의 제모복부에 7% 염화 피크릴-에타놀 요액 0.1ml를 도포 감작(感作)하였다.

그리고 7일 후에 한쪽씩의 귀에 0.02ml의 1% 염화 피크릴-올리브 오일 용액을 양귀에 도포 감작하고, 이때에 약물을 경구 투여하고, 그 직전 및 24시간 후 귀의 두께를 측정하였다.

콘트롤에 대하는 각 측정치의 비를 각각 산출하여 억제율(%)을 구하였다.

[표 4]

(4) 모르모트 페 절편에서의 히스타민 유리시험(Mediator release on lung fragment of guinea pig) 항-BPO-BGG lgE 혈청을 복강안에 투여하여 감작한 체중 250∼300g의 하아틀리(Hartly)제 숫모르모트를 방형치사한 후 감작페를 적출하였다.

이 감작페 세편을 500mg 들어내어 티토드용액(Tyrdes solution) 4.5ml 중에 부유하고, 37℃로 5분간 사전 잠복시킨 후 약물 0.25ml를 첨가하였다.

다시 3분 후에 BPO-BSA를 최종으로 10 ^-6 g/ml로 되게 첨가하고, 10분간 잠복시킨 후 유리 히스타민량을 생물시험법으로 측정하였다.

[표 5]

(6) 유화력 및 표면 장력시험

N-아실-L-글루타민산염(상표명:아미소프트)은 안전성 생분해성이 우수하여 현재 향장품분야 공업분야에서 빈번하게 사용되어 있는 계면활성제이다.

본 발명의 화합물이 이 아미소프트와 비교적 구조가 유사한 것으로, 아미소프트의 1종인 HS-11(N-스테드로일-L-글루타민산 모노나트륨염 약 70%와, N-팔미로일-L-글루타민산 모노나트륨염 약 30%의 혼합물)을 선정하여 계면활성능 및 표면장력을 비교 검토하였다.

1) 유화력 시험

10ml의 톨루엔에 대하여 각자의 화합물의 염의 0.25% 수용액 10ml를 가하고 측정용 시험관을 사용하여 40℃로 30회 꺼꾸로 세우기를 반복하여 유화시키고, 15분 정치한 후에 분리한 수상의 용량을 측정하였다.

(2) 표면 장력시험

각자의 화합물의 염의 0.25% 수용액을 25℃로 윤환법에 의하여 측정하였다.

[표 6]

다음에 실시예를 들면 아래와 같다.

[실시예 1]

시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르본산 30g을 벤젠 150cc에 용해하고, 5염화린 30g을 가하여 실온으로 30분 방치한 후 1시간 환류한다.

반응을 종료한 후 용매를 감압 유거하여 시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐 클로리드 33.5g을 얻었다.

글리신 11g을 증류수 100ml에 용해하고 냉각 교반하에 수산화 나트륨 11.7g을 물 21cc에 용해 첨가한 용액과 상기한 산 클로리드를 번갈아 적하한다.

적하하는 동안에는 용액의 pH를 9∼12.5의 범위내로 유지한다.

적하한 후 또 다시 3시간 실온으로 교반한다. 반응을 종료한 후 희염산을 가하고 pH 2로 조제하여 에테르를 추출한다.

에테르층은 수세 탈수한 후 에테를를 유거하고 잔사를 석유 에테르에서 재 결정하여 융점 90∼93℃의 무색 침상정의 N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신 37g을 얻는다.

[실시예 2]

트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르본산 12.7g을 벤젠 50ml에 용해하고, 5염화린 11.6g을 가하여 실온으로 30분 방치한 후 1시간 환류한다.

반응을 종료한 후 용매를 감압 유거하여 트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐 클로리드 13.2g을 얻었다.

글리신 4.3g을 증류수 30ml에 용해하고 냉각 교반하에 수산화 나트륨 4.5g을 물 10ml에 용해한 용액과 상기한 산 클로리드를 번갈아 적하한다.

적하하는 동안은 용액의 pH를 9∼12.5의 범위 안에 유지한다.

적하한 후 또 다시 3시간 실온으로 교반한다.

반응을 종료한 후 희염산을 가하여 pH 2로 조제하여 에테르 추출을 한다.

에테르층은 수세 탈수한 후 용매를 유거하고 잔사를 에테르와 석유에테르의 혼합용매에서 재 결정하여 융점 108∼111.5℃의 무색 인편상 정인 N-(트란스-1- 메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신 14.5g을 얻었다.

[실시예 3]

적하하는 동안은 용액의 pH를 9∼12.5의 범위 안에 유지한다.

적하한 후 또 다시 3시간 실온으로 유지하고 계속하여 50℃로 15분 가온한다.

반응을 종료한 후 희염산을 가하여 pH 2로 조제하고 식초산 에틸 에스테르로 추출한다.

식초산 에틸 에스테르층을 수세 탈수한 후 용매를 유거하고, 잔사를 에테르와 석유 에테르의 혼합 용매에서 재결정하여 융점 72∼74℃의 무색 프리즘 정인 N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-

[실시예 4]

L-메티오닌 4.6g과 탄산나트륨 5g을 물 40ml에 용해하여 냉각 교반하에 수산화 나트륨 2.5g을 물 8ml에 녹인 것과, 트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐 클로리드 7.6g과 번갈아 적하한다.

적하하는 동안은 용액의 pH를 9∼12.5의 범위 안에 유지한다.

적하한 후 또 다시 3시간 실온으로 유지하고 계속하여 50℃로 15분 가온한다.

반응을 종료한 후 희염산을 가하고 pH 2로 조제하여 에테르 추출을 한다.

에테르층은 수세 탈수한 후 용매를 유거하여 전사를 석유 에테르에서 재결정하여 융점 102∼104℃의 무색 침상정인 N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-L-메티오닌 8.8g을 얻었다.

[실시예 5]

DL-노르로이신 4.1g과 탄산 나트륨 5g을 물 40ml에 용해하고 냉각 교반하에 수산화 나트륨 2.5g을 물 8ml에 녹인 용액과 트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐 클로리드 7.6g을 각각 번갈아 적하한다.

적하 중에는 용액의 pH를 9∼12.5의 범위 안에 유지한다.

적하한 후 또 다시 3시간 실온으로 유지하고 계속하여 50℃로 15분간 가온한다.

반응을 종료한 후 희염산을 가하고 pH 2로 조제하여 에테르로 추출한다.

에테르층은 수세 탈수한 후 용매를 유거하고 잔사를 석유 에테르에서 재결정하여 융점 109∼111℃의 무색 침상정인 N-(트란스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)-DL-노트 로이신 9.4g을 얻었다.

[실시예 6]

사르코신 3.4g 과 탄산 나트륨 6g을 물 40ml에 용해하고 냉각 교반하에 각각 수산화 나트륨 3.2g을 물8ml에 용해한 용액과 트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐 클로리드 8.7g을 번갈아 적하한다. 적하 중에는 용액의 pH를 9∼12.5의 범위 안에 유지한다.

적하한 후 또 다시 3시간 실온으로 유지하고 계속하여 50℃로 15분간 가온한다.

반응을 종료한 후 희염산을 가하고 pH 2로 조제하여 에테르 추출을 한다.

에테르 층은 수세 탈수한 후 용매를 유거하고 잔사를 에테르와 이소 프로필 에테르의 혼합 용매에서 재결정하여 융점 131∼132℃의 무색 첨상정인, N-(트란스-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 사르코신 9.5g을 얻었다.

[실시예 7]

글리신 에틸 에스테르 20g 및 트리 에틸아민 15g을 테트라 히드로 푸란 100ml에 용해하고, 빙냉하에 시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐 클로리드 23.4g을 서서히 적하한다.

적하한 후 실온으로 3시간 교반한다.

반응을 종료한 후 트리 에틸 아민염산염을 여취한다. 여액은 용매를 감압 유거하고 잔사에 빙수를 가하여 석출하는 결정을 여취하여 건조한 후 아세트 니트릴로 재결정하여 융점 86∼89℃의 무색 침상정인, N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐) 글리신 에틸 에스테르 30g을 얻었다.

[실시예 8]

글리신 4.6g을 물 7ml에 용해하고 교반하에 시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐 클로리드 10g을 가하고, 계속하여 트리 에틸 아민 13g을 실온으로 적하하였다.

적하한 후 1시간 교반하고, 또 다시 50℃로 30분간 반응시켰다.

반응을 종료한 후 희염산을 가하고 pH 2로 조제하여 에테르로 추출하였다.

에테르층을 수세 탈수한 후 에테르를 유거하고 잔사를 석유 에테르에서 재결정하여 융점 90∼93℃의 무색첨상정인 N-(시스-1-메틸-4-이소 헥실 시클로 헥산 카르보닐)글리신 11g을 얻었다.