一种双环[1.1.0]丁烷化合物及合成方法

专利类型 发明公开 法律事件 公开; 实质审查;
专利有效性 实质审查 当前状态 实质审查
申请号 CN202411857494.5 申请日 2024-12-17
公开(公告)号 CN119490397A 公开(公告)日 2025-02-21
申请人 浙江工业大学; 申请人类型 学校
发明人 陈华; 漏梦莹; 王鸿; 张竣泯; 叶欣艺; 鲍晓泽; 杨志昆; 第一发明人 陈华
权利人 浙江工业大学 权利人类型 学校
当前权利人 浙江工业大学 当前权利人类型 学校
省份 当前专利权人所在省份:浙江省 城市 当前专利权人所在城市:浙江省杭州市
具体地址 当前专利权人所在详细地址:浙江省杭州市拱墅区潮王路18号浙江工业大学 邮编 当前专利权人邮编:310014
主IPC国际分类 C07C49/792 所有IPC国际分类 C07C49/792C07C45/65C07C67/08C07C69/157C07C45/00C07C49/83C07F7/08C07C49/813
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专利权利要求数量 6 专利文献类型 A
专利代理机构 杭州浙科专利事务所 专利代理人 刘元慧;
摘要 本 发明 一种双环[1.1.0] 丁烷 酮 化合物及合成方法,该化合物的结构式如下: 式(Ⅰ)中,R为苯基、对 甲苯 基、对乙基苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、2‑甲基苯基、3‑甲基苯基、3,5‑二甲基苯基、1‑ 萘 基、4‑三甲基 硅 基中的任一种。本发明方法中原料成本低廉且易于获取、实验操作简便、合成过程高效以及适于大规模生产。通过使用4‑二甲 氨 基吡啶、乙酸酐、氢化钠等廉价易得的 试剂 ,仅需三步反应即可获得目标双环[1.1.0]丁烷酮化合物,并且能够实现克级规模的生产。
权利要求

1.一种双环[1.1.0]丁烷化合物,其特征在于,该化合物的结构式如下:
式(Ⅰ)中,R为苯基、对甲苯基、对乙基苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、2‑甲基苯基、3‑甲基苯基、3,5‑二甲基苯基、1‑基、4‑三甲基基中的任一种。
2.权利要求1所述的一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物的合成方法,其特征在于,反应式如下:
其中,式(Ⅲ)中R为苯基、对甲苯基、对乙基苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、2‑甲基苯基、3‑甲基苯基、3,5‑二甲基苯基、1‑萘基、4‑三甲基硅基中的任一种。
3.如权利要求2所述的一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物的合成方法,其特征在于,具体步骤为:
1)将式(Ⅱ)所示的3‑代环丁烷‑1‑羧酸溶于四氢呋喃溶液中,加入式(Ⅲ)所示的格氏试剂中,反应过夜制得式(Ⅳ)所示cis‑γ‑叔醇环丁基酮;
2)cis‑γ‑叔醇环丁基酮与4‑二甲基吡啶、乙酸酐在四氢呋喃中,室温下制得式(Ⅴ)所示的化合物;
3)式(Ⅴ)所示的化合物与氢化钠在甲基叔丁基醚中,60℃加热制得式(Ⅰ)所示的双环[1.1.0]丁烷酮类化合物。
4.如权利要求3所述的一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物的合成方法,其特征在于,步骤
1)的操作如下:
1‑1)在三颈烧瓶上,配置恒压滴液漏斗和回流冷凝管,向三口烧瓶中加入镁粉,置换氩气三次,在抽气的状态下,用热烘枪加热30分钟,在恒压滴液漏斗中加入R‑Br,再加入四氢呋喃稀释,在50mL三颈烧瓶中加入5mL四氢呋喃,加入一小粒碘,通过控制恒压滴液漏斗滴入2‑3滴卤代的稀释溶液,呈黄色,用热烘枪加热回流,直至黄色褪色,反应即开始,停止加热;
1‑2)将整个体系至于0℃的浴体系中,将余下的卤代烃溶液缓慢滴入三颈烧瓶中,加毕,用70℃油浴加热回流约两小时,使反应完全,即得格氏试剂四氢呋喃溶液;
1‑3)将整个体系至于0℃的冰浴体系中,将3‑氧代环丁烷‑1‑羧酸溶于四氢呋喃溶液中,缓慢滴加到格氏试剂四氢呋喃溶液中,反应过夜;
1‑4)反应完毕后,加入1M稀盐酸淬灭反应,取出磁子,萃取分离有机相,相用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,有机相用酸氢钠溶液、饱和食盐水反萃,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩抽干,取出磁子,反应液以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度5‑15mL/min,以体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.4‑0.5的流出液,减压旋蒸至干,得到式(Ⅳ)所示含有cis‑γ‑叔醇环丁基酮类化合物。
5.如权利要求3所述的一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物的合成方法,其特征在于,步骤
2)的操作如下:
2‑1)室温下,将cis‑γ‑叔醇环丁基酮类化合物和四氢呋喃混合,搅拌混匀,随后加入
4‑二甲氨基吡啶和乙酸酐,搅拌过夜;
2‑2)反应结束后浓缩蒸干,以体积比20:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度5‑15mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.4‑0.5的流出液,减压旋蒸至干,得到式(Ⅴ)所示的化合物。
6.如权利要求3所述的一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物的合成方法,其特征在于,步骤
3)的操作如下:在两颈烧瓶上,配置回流冷凝管,在两颈烧瓶里加入式(Ⅴ)所示的化合物,置换氩气三次,加入甲基叔丁基醚,再加入氢化钠,油浴60℃加热回流2h,反应结束后加水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,浓缩蒸干,以体积比40:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度5‑15mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.5‑0.6的流出液,减压旋蒸至干,得到式(Ⅰ)所示的双环[1.1.0]丁烷酮类化合物。

说明书全文

一种双环[1.1.0]丁烷化合物及合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机化学技术领域,具体涉及一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物及合成方法。

背景技术

[0002] “逃离平面”理念在新型药物的创新设计中已被广泛采纳,其核心策略在于以富含3 2
sp杂化构建的三维骨架替换传统药物中sp 杂化的芳基二维骨架,从而实现作为生物电子等排体的优化替换。其中,双环[n.1.1]烷因其独特的结构特性,展现出芳烃和杂芳烃的卓越三维生物电子等排体功能,可在提升药物活性的同时,显著增强药物分子的溶性、脂溶性及代谢稳定性,为药物研发带来多重优势。
[0003] 目前,双环[n.1.1]烷烃的合成主要依赖于双环[1.1.0]丁烷的扩环反应,如通过[n+3]环加成反应构建双环[1.1.1]戊烷(BCPs)、双环[2.1.1]己烷(BCHs)和双环[3.1.1]庚烷(BCHeps)等结构。其中,双环[1.1.0]丁烷酮作为一种关键的双环[1.1.0]丁烷衍生物,在扩环反应中扮演着重要色。然而,现有的两种合成双环[1.1.0]丁烷酮的方法各自存在着显著的局限性,这在一定程度上制约了其在药物设计和合成中的应用潜
[0004] 目前已报道合成双环[1.1.0]丁烷酮的方法如下:
[0005]
[0006] 方法1存在以下缺陷:1)第一步需要反应三天,导致时间成本高;2)合成中间体不稳定,需要在在‑20℃箱中氮气气氛下存放,并避光保存,增加实验操作的复杂性;3)使用了危险的试剂叔丁基锂,极易导致火灾或爆炸险;4)反应温度需要控制在‑78℃,实验操作复杂;5)无法克级规模制备。
[0007] 方法2:
[0008]
[0009] 方法2存在以下缺陷:1)步骤繁琐,合成路径长达6步,增加了合成过程的复杂性和时间成本。2)环境影响显著,合成过程中涉及的二氯亚砜若遇水分解,会释放出有毒的二化硫、氯化氢,这与绿色环保原则相悖。
[0010] 因此,开发一种更加高效、安全、简便且适用于大规模制备的双环[1.1.0]丁烷酮合成方法,对于推动该类化合物在药物设计和合成中的应用具有重要意义。

发明内容

[0011] 针对上述背景技术中存在的问题,本发明设计的目的在于提供一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物及合成方法,具体通过以下技术方案加以实现:
[0012] 一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物,其特征在于,该化合物的结构式如下:
[0013]
[0014] 式(Ⅰ)中,R为苯基、对甲苯基、对乙基苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、2‑甲基苯基、3‑甲基苯基、3,5‑二甲基苯基、1‑基、4‑三甲基基中的任一种。
[0015] 上述一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物的合成方法,反应式如下:
[0016]
[0017] 其中,式(Ⅲ)中R为苯基、对甲苯基、对乙基苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、2‑甲基苯基、3‑甲基苯基、3,5‑二甲基苯基、1‑萘基、4‑三甲基硅基中的任一种。
[0018] 上述一种双环[1.1.0]丁烷酮化合物的合成方法,具体步骤为:
[0019] 1)将式(Ⅱ)所示的3‑氧代环丁烷‑1‑羧酸溶于四氢呋喃溶液中,加入式(Ⅲ)所示的格氏试剂中,反应过夜制得式(Ⅳ)所示cis‑γ‑叔醇环丁基酮;
[0020] 2)cis‑γ‑叔醇环丁基酮与4‑二甲基吡啶、乙酸酐在四氢呋喃中,室温下制得式(Ⅴ)所示的化合物;
[0021] 3)式(Ⅴ)所示的化合物与氢化钠在甲基叔丁基醚中,60℃加热制得式(Ⅰ)所示的双环[1.1.0]丁烷酮类化合物。
[0022] 进一步地,步骤1)的操作如下:
[0023] 1‑1)在三颈烧瓶上,配置恒压滴液漏斗和回流冷凝管,向三口烧瓶中加入镁粉,置换氩气三次,在抽气的状态下,用热烘枪加热30分钟,在恒压滴液漏斗中加入R‑Br,再加入四氢呋喃稀释,在50mL三颈烧瓶中加入5mL四氢呋喃,加入一小粒碘,通过控制恒压滴液漏斗滴入2‑3滴卤代烃的稀释溶液,呈黄色,用热烘枪加热回流,直至黄色褪色,反应即开始,停止加热;
[0024] 1‑2)将整个体系至于0℃的冰浴体系中,将余下的卤代烃溶液缓慢滴入三颈烧瓶中,加毕,用70℃油浴加热回流约两小时,使反应完全,即得格氏试剂四氢呋喃溶液;
[0025] 1‑3)将整个体系至于0℃的冰浴体系中,将3‑氧代环丁烷‑1‑羧酸溶于四氢呋喃溶液中,缓慢滴加到格氏试剂四氢呋喃溶液中,反应过夜;
[0026] 1‑4)反应完毕后,加入1M稀盐酸淬灭反应,取出磁子,萃取分离有机相,水相用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,有机相用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水反萃,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩抽干,取出磁子,反应液以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度5‑15mL/min,优选10mL/min,以体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.4‑0.5的流出液,减压旋蒸至干,得到式(Ⅳ)所示含有cis‑γ‑叔醇环丁基酮类化合物。
[0027] 进一步地,步骤2)的操作如下:
[0028] 2‑1)室温下,将cis‑γ‑叔醇环丁基酮类化合物和四氢呋喃混合,搅拌混匀,随后加入4‑二甲氨基吡啶和乙酸酐,搅拌过夜;
[0029] 2‑2)反应结束后浓缩蒸干,以体积比20:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度5‑15mL/min,优选10mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.4‑0.5的流出液,减压旋蒸至干,得到式(Ⅴ)所示的化合物。
[0030] 进一步地,步骤3)的操作如下:在两颈烧瓶上,配置回流冷凝管,在两颈烧瓶里加入式(Ⅴ)所示的化合物,置换氩气三次,加入甲基叔丁基醚,再加入氢化钠,油浴60℃加热回流2h,反应结束后加水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,浓缩蒸干,以体积比40:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度5‑15mL/min,优选10mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.5‑0.6的流出液,减压旋蒸至干,得到式(Ⅰ)所示的双环[1.1.0]丁烷酮类化合物。
[0031] 本发明合成方法具有原料廉价易得、实验操作简便、合成流程高效、可规模化制备等优势。利用4‑二甲氨基吡啶、乙酸酐、氢化钠等廉价易得的试剂,仅通过三步就可以得到最终的双环[1.1.0]丁烷酮化合物,且可以实现克级规模制备。附图说明
[0032] 图1为本发明化合物Ⅰ‑1的1H NMR图;
[0033] 图2为本发明化合物Ⅰ‑1的13C NMR图;
[0034] 图3为本发明化合物Ⅳ‑1的1H NMR图;
[0035] 图4为本发明化合物Ⅳ‑1的13C NMR图。

具体实施方式

[0036] 以下结合具体实施例对本发明做进一步说明,以便更好地理解本技术方案。
[0037] 实施例1
[0038] 苯基(‑3‑苯基双环[1.1.0]丁基)甲酮(Ⅰ‑1)的制备:
[0039] 1)在50mL三颈烧瓶上,配置恒压滴液漏斗和回流冷凝管。向三口烧瓶中至入镁粉(230.4mg,9.6mmol),置换氩气三次,在抽气的状态下,用热烘枪加热30分钟,在恒压滴液漏斗中加入溴苯(0.84mL,8mmol),再加入5mL四氢呋喃稀释,在50mL三颈烧瓶中加入2.16mL四氢呋喃,加入一小粒碘,通过控制恒压滴液漏斗滴入2‑3滴溴苯的稀释溶液,呈黄色,用热烘枪加热回流,直至黄色褪色,反应即开始,停止加热。将整个体系至于0℃的冰浴体系中,将余下的溴苯稀释溶液缓慢滴入50mL三颈烧瓶中,滴速以维持反应液平稳沸腾为宜。加毕,用70℃油浴加热回流约两小时,使反应完全,即得格氏试剂四氢呋喃溶液。将整个体系至于0℃的冰浴体系中,将3‑氧代环丁烷‑1‑羧酸(Ⅵ,228mg,2mmol)溶于5mL四氢呋喃溶液中,缓慢滴加到格氏试剂四氢呋喃溶液中,反应过夜。反应完毕后,加入1M稀盐酸淬灭反应,取出磁子,萃取分离有机相,水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相,有机相用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水反萃,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩抽干,反应液以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度10mL/min,以体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.5的流出液,减压旋蒸至干,得到262mg白色固体,即为
1 13
(3‑羟基‑3‑苯基环丁基)(苯基)甲酮(Ⅳ‑1),收率为52%,H NMR见图3,C NMR见图4。
[0040] 2)室温下,将(3‑羟基‑3‑苯基环丁基)(苯基)甲酮(252mg,1.0mmol)和10mL四氢呋喃混合,搅拌混匀,随后加入4‑二甲氨基吡啶(122mg,1.0mmol)和乙酸酐(113uL,1.2mmol),搅拌过夜;用TCL监测(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1,v/v),反应结束后浓缩蒸干,以体积比20:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度10mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.4‑0.5的流出液,减压旋蒸至干,直接进行下一步。
[0041] 3)在两颈烧瓶上,配置回流冷凝管。在两颈烧瓶里加入上一步的产物,置换氩气三次,加入10mL甲基叔丁基醚,再加入氢化钠(40mg,1.0mmol),油浴60℃加热回流2h.反应结束后加水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,浓缩蒸干,以体积比40:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度10mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.5‑0.6的流出液,减压旋蒸至干,得到65.3mg苯基(‑3‑苯基双环[1.1.0]丁基)甲酮(Ⅰ‑1),两步收
1 13
率为28%,H NMR见图1,C NMR见图2。
[0042] 实施例2
[0043] 对甲基苯基‑3‑(对甲基苯基)双环[1.1.0]丁烷‑1‑基甲酮(Ⅰ‑2)的克级规模制备:
[0044] 1)在250mL三颈烧瓶上,配置恒压滴液漏斗和回流冷凝管。向三口烧瓶中置入镁粉(2304mg,96mmol),置换氩气三次,在抽气的状态下,用热烘枪加热30分钟,在恒压滴液漏斗中加入对甲基溴苯(13.7g,80mmol),再加入70mL四氢呋喃稀释,在250mL三颈烧瓶中加入10mL四氢呋喃,加入一小粒碘,通过控制恒压滴液漏斗滴入2‑3滴对甲基溴苯的稀释溶液,呈黄色,用热烘枪加热回流,直至黄色褪色,反应即开始,停止加热。将整个体系至于0℃的冰浴体系中,将余下的对甲基溴苯稀释溶液缓慢滴入250mL三颈烧瓶中,滴速以维持反应液平稳沸腾为宜。加毕,用70℃油浴加热回流约两小时,使反应完全,即得格氏试剂四氢呋喃溶液。将整个体系至于0℃的冰浴体系中,将3‑氧代环丁烷‑1‑羧酸(Ⅵ,2280mg,20mmol)溶于四氢呋喃溶液中,缓慢滴加到格氏试剂四氢呋喃溶液中,反应过夜。反应完毕后,加入1M稀盐酸淬灭反应,取出磁子,萃取分离有机相,水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相,有机相用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水反萃,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩抽干,反应液以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度15mL/min,以体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.5的流出液,减压旋蒸至干,得到
3.2g产品,直接投下一步。
[0045] 2)室温下,将上一步产物和20mL四氢呋喃混合,搅拌混匀,随后加入4‑二甲氨基吡啶(1.4g,11.6mmol)和乙酸酐(1.3mL,11.6mmol),搅拌过夜;用TCL监测(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1,v/v),反应结束后浓缩蒸干,以体积比20:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度15mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.4‑0.5的流出液,减压旋蒸至干,直接进行下一步。
[0046] 3)在两颈烧瓶上,配置回流冷凝管。在两颈烧瓶里加入上一步的产物,置换氩气三次,加入10mL甲基叔丁基醚,再加入氢化钠(464mg,11.6mmol),油浴60℃加热回流4h。反应结束后加水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,浓缩蒸干,以体积比40:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,洗脱速度15mL/min,以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测,收集Rf值为0.5‑0.6的流出液,减压旋蒸至干,得到1.1g对甲基苯基‑3‑(对甲基苯基)双环[1.1.0]丁烷‑1‑基甲酮(Ⅰ‑2),三步收率为22%。
[0047] 实施例3到实施例11采用相同的方法,仅仅是合成过程中将对应的取代基进行替换,分别制得中间产物Ⅳ‑3到Ⅳ‑11,其结构数据见表1,以及Ⅰ‑1到Ⅰ‑11,其,结构数据见表2。
[0048] 表1化合物Ⅳ‑1‑Ⅳ‑11结构数据
[0049]
[0050]
[0051]
[0052]
[0053] 表2化合物Ⅰ‑1‑Ⅰ‑11结构数据
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058] 上述各实施例中的室温是指25‑30℃的问题,除非特殊说明,上述各实施例中所涉及到的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
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