用于制造异艾杜糖醇的方法 |
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| 申请号 | CN201680052328.5 | 申请日 | 2016-09-09 | 公开(公告)号 | CN108349991A | 公开(公告)日 | 2018-07-31 |
| 申请人 | 阿彻丹尼尔斯米德兰德公司; | 发明人 | 马驰骋; 布伦南·史密斯; | ||||
| 摘要 | 提供了一种用于制造异 艾 杜糖醇的方法，其中在氢气的存在下以及进一步在单一两用催化剂的存在下，首先通过差向异构化和氢化的组合将右旋糖进料转 化成 富含艾杜糖醇的己糖醇混合物，并且然后将该艾杜糖醇以常规方式完全脱 水 以提供异艾杜糖醇。在一个一般性 实施例 中，对该富含艾杜糖醇的己糖醇混合物进行脱水以提供包含异艾杜糖醇的异己糖醇产物混合物，并且从其中回收该异艾杜糖醇。在另一个一般性实施例中，将艾杜糖醇从该富含艾杜糖醇的己糖醇混合物中分离，并且然后将该艾杜糖醇的至少一部分脱水以提供异艾杜糖醇产物。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种用于制造异艾杜糖醇的方法，该方法包括： |
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| 说明书全文 | 用于制造异艾杜糖醇的方法技术领域[0001] 本发明广义地涉及糖醇的合成，并且具体地涉及由相应的己糖糖类诸如右旋糖合成己糖醇诸如山梨糖醇、甘露糖醇和艾杜糖醇，并且涉及由此类己糖醇随后生产相应的异己糖醇。 背景技术[0002] 异艾杜糖醇(Isoidide)的价值和经由艾杜糖醇进行制造的先前方法： [0003] 基本上有三种异己糖醇：异甘露糖醇、异艾杜糖醇和异山梨糖醇。异山梨糖醇是一种商业生产的双环二醇，其通过首先将右旋糖氢化成山梨糖醇，然后对山梨糖醇进行双重脱水以生成异山梨糖醇来制造。其双羟基官能团将会使所关注的异山梨糖醇作为用于聚合的结构单元。然而，由异山梨糖醇制造具有合适特性的聚合物受到分子立体化学的阻碍，异山梨糖醇具有一个内羟基和一个外羟基，从而产生不对称的反应性和无定形聚合物(由于缺乏对称性)。已经证明它的具有两个内羟基的差向异构体异甘露糖醇由于低反应性和低线性而不利于聚合。另一方面，差向异构体异艾杜糖醇具有两个外羟基，并且已被认为与异山梨糖醇或异甘露糖醇中的任一者相比更好地适于用作用于聚合的结构单元。异艾杜糖醇的对称结构消除了两个羟基官能团之间的区域化学反应性差异。 [0004] 异艾杜糖醇适于用作结构单元的聚合物的实例包括通过异艾杜糖醇与二羧酸或酸酐的缩聚而制造的聚酯，以及通过与双官能羧基化合物诸如光气反应而制造的聚碳酸酯。异艾杜糖醇也适用于常规使用其他二醇的其他聚合中。例如，据认为，异艾杜糖醇的二缩水甘油醚可用作环氧树脂中的双酚-A的替代物。例如，异艾杜糖醇也已被用于或推荐用于替代石油基单体诸如对苯二甲酸。 [0005] 然而，异艾杜糖醇目前并未以商业规模制造，这部分地(但非唯一地)是由于合成前体艾杜糖醇的高成本，可以由该合成前体通过用于制造异山梨糖醇的类似双重脱水途径来制造异艾杜糖醇。 [0006] 授予Fuertes的US 7,674,381(“Fuertes”)提出了一种回收“高纯度”L-艾杜糖醇的方法，其中提及L-艾杜糖醇本身在食品应用中作为甜味剂的用途，以及作为连续内部脱水产物艾杜聚糖(iditan)和异艾杜糖醇(1,4,3,6-二脱水艾杜糖醇)的合成中间体的用途。异艾杜糖醇由Fuertes描述为可用作渗透剂或保水剂、用作聚酯中的单体单元，以及用作二酯(其可用作合成树脂中的增塑剂)合成或二醚(其可用作某些药物活性剂或某些聚合物的溶剂)合成中的另一中间体。 [0007] Fuertes设想了各种已知的制备L-艾杜糖醇的途径，该L-艾杜糖醇由于其本身的特性可作为有用的产品并且用作所需异艾杜糖醇产物的前体以用于Fuertes提及的应用和我们在上文描述的聚合物应用。L-艾杜糖的氢化作为一种可能的方法被简要地提及，但正如Fuertes所指出的那样，L-艾杜糖并不是一种可以其他糖如右旋糖的方式从植物中经济地回收的天然存在的糖。L-艾杜糖醇本身可少量地天然存在于山梨树(Sorbus domestica或sorbus torminalis)的果实中，但Fuertes认为以艾杜糖醇和异艾杜糖醇的潜在应用所展示的商业规模进行回收显然也是不切实际的。 [0008] 已知L-山梨糖的氢化生成山梨糖醇和艾杜糖醇的混合物，并且Fuertes综述的至少一篇参考文献指出，通过选择某些催化剂和/或使用某些氢化条件，两种对映异构体的比例可在一定程度上发生变化以生成额外的艾杜糖醇。 [0009] 授予Yoshino等人的US 2004/0143024类似地描述了通过使用某些氢化催化剂(Ru和Pt)，可由D-山梨糖生成比率分别为约70:30至50:50的D-艾杜糖醇和L-山梨糖醇，同时可由L-山梨糖生成彼此相应比例为40:60至50:50的L-艾杜糖醇和D-山梨糖醇(同样使用Ru和Pt催化剂)。Yoshino等人进一步指出使用差向异构酶从更常见的糖例如右旋糖和果糖来生成不太常见的糖，以便以这种方式对这些不太常见的糖进行选择性氢化。 [0010] 已知容易获得的己糖醇如山梨糖醇的异构化也是制造艾杜糖醇前体的一种方式。Wright和Hartman的1961年的论文总结为描述了在镍催化剂的存在下，在170℃和1900psi的氢气压力下，通过差向异构化制备50％的山梨糖醇、25％的甘露糖醇和25％的艾杜糖醇的平衡混合物。 [0011] 这两种途径据称都显示出“显著量”的艾杜糖醇，然而，这两种途径同样由于在商业上不切实际而被排除，这是因为考虑到由于在反应介质中出现或存在其他多元醇而导致纯度和产率不佳，将这些多元醇与所需艾杜糖醇产物分离只会面临相当大的困难。 [0012] Fuertes还提到了两种公开的用于将L-山梨糖几乎只还原成L-艾杜糖醇的生物学方法，但显示两种方法都没有提供这样的艾杜糖醇，其产率和纯度“足够高以使得工业公司能够大量且在有利成本条件下获得这种己糖醇”(第2栏第39-41行)；就此而言，一种方法据称在五天内从150g/l的L-山梨糖提供50g/l的艾杜糖醇(没有剩余的L-山梨糖)，但是艾杜糖醇从发酵培养基中直接结晶被称为是“不可能的”，而综述的第二种方法被描述为“极度复杂和精密的”，并且没有提供关于从发酵培养基回收艾杜糖醇的教导。 [0013] Fuertes的制备“高纯度”艾杜糖醇的方法依赖于根据已知的方法由L-山梨糖制备艾杜糖醇，该方法涉及氢化L-山梨糖，接着对通过氢化获得的L-山梨糖/艾杜糖醇混合物进行细菌氧化，但该方法引入了在阳离子树脂或沸石上进行的色谱分离，其中先前已用于糖诸如葡萄糖和果糖的分离或用于多元醇诸如山梨糖醇和甘露糖醇的分离的此类阳离子树脂是优选的。 [0014] 经由异山梨糖醇的差向异构化来制造异艾杜糖醇的其他方法： [0015] 已研究了将通过异山梨糖醇的差向异构化来制备异艾杜糖醇的替代途径作为避免可制造异艾杜糖醇的艾杜糖醇的商业供应缺乏的方式，但与该替代途径相关的文献非常有限。在最近的一篇出版物中，LeNotre等人报道了一种使用钌/碳催化剂通过异山梨糖醇的催化差向异构化来获得树脂级异艾杜糖醇的高效方法(LeNotre et al“. Synthesis of Isoidide through Epimerization of Isosorbide using Ruthenium on Carbon”ChemSusChem 6,693-700,2013[LeNotre等人，“使用钌/碳通过异山梨糖醇的差向异构化来合成异艾杜糖醇”，《化学与可持续性、能源与材料》，第6卷，第693-700页，2013年])。该参考文献展示由高纯度(纯度>99.5％)异山梨糖醇合成异艾杜糖醇(Polysorb，法国莱斯特朗的罗盖特公司(Polysorb,Roquette,Lestrem,France))。 [0016] 2012年2月20日提交的名称为“Method of Making Isoidide”(制备异艾杜糖醇的方法)并于2013年8月29日公开的WO 2013125950A1(“WO’950申请”或“WO’950”)是相关的并且描述了一种由异山梨糖醇制备异艾杜糖醇的方法，其中在氢气的存在下、在高于7的起始pH下在包含在载体上的钌的催化剂的影响下对异山梨糖醇的水溶液进行差向异构化。WO’950进一步提供了一种通过如下过程由葡萄糖制备异艾杜糖醇的方法：将葡萄糖氢化以形成山梨糖醇，将所得山梨糖醇完全脱水以形成异山梨糖醇，然后使用包含碳载钌的催化剂将异山梨糖醇差向异构化成异艾杜糖醇。 [0017] 鉴于聚合物制造商对单体原料所要求的极高纯度，以商业上可行的方式实现此替代途径所面临的一项可预期的挑战是难以制备高纯度的异山梨糖醇进料，该进料经差向异构化又可生成所需的极高纯度的异艾杜糖醇。通常而言，为了生产极高纯度的产品，使用高纯度起始材料被认为是有必要的(或者至少是非常需要的)，并且一直以来认为通过酸催化的双重脱水将山梨糖醇转化为异山梨糖醇受到形成不想要的副产物的不利副反应的困扰；因此，已经进行了大量的工作(尽管主要是为了制备和销售单体级异山梨糖醇而不是单体级异艾杜糖醇产品)来开发减少副反应的方法。 [0018] 许多在先提交的申请展示出开发此类方法的努力程度，包括例如上述WO’950申请；WO 2013138153(使用某些经取代的磺酸催化剂进行脱水)；WO 2014070371(寻求使异山梨糖醇稳定来抗贮存降解)；WO 2014070369(使用离子交换、离子排阻或离子交换和离子排阻两者以及氢化来提供颜色改进的异山梨糖醇)；WO 2014070370(使用与异山梨糖醇一起蒸馏的抗氧化剂和粗脱水产物混合物)；WO 2014137619(使用某些耐水的金属三氟甲磺酸盐即路易斯酸催化剂进行脱水)；WO 2015112389(使用薄膜蒸发器进行脱水)；WO 2015156839“膦酸催化剂在五碳和六碳多元醇的脱水环化中用于改进颜色和产品”；和WO 2015156846“用酸催化剂的混合组合对糖醇进行脱水”。 [0019] 具体地讲，脱水山梨糖醇是由山梨糖醇合成异山梨糖醇中的主要副产物，并且已经被认为会随着时间的推移而导致严重的显色和异山梨糖醇降解问题。先前提及的国际申请号WO 2014070371 A1因此至少部分涉及通过蒸馏来从山梨糖醇中除去脱水山梨糖醇。另外，先前提及的国际申请号WO 2014070369A1引用了在先的日本专利申请JP 2006/316025，该日本专利将显色和降解问题归因于脱水山梨糖醇在异山梨糖醇中的自动氧化以及涉及来自山梨糖醇脱水制备异山梨糖醇的溶剂(例如水和有机溶剂如二甲苯和甲苯)的未指定“副反应”。JP’025参考文献规定了在不存在溶剂的情况下在逐渐升高的温度下粗异山梨糖醇的多重蒸馏和/或至少一种此类无溶剂蒸馏，接着对该异山梨糖醇进行热处理以减少异山梨糖醇产物的1,4-脱水山梨糖醇含量，其中通过用离子交换树脂和碳吸附进行处理来使每种情况中包括的异山梨糖醇产物漂白。 [0020] 实现用于经由异山梨糖醇的差向异构化来制备异艾杜糖醇的商业方法所面临的另一项可预知的挑战源于以下事实：即使获得高纯度异山梨糖醇并且用于如Le Notre等人最初在其杂志论文中描述的差向异构化方法中时，仍然会形成一组副产物，这些副产物与异甘露糖醇和异山梨糖醇差向异构体一起使得获得最终所需的单体级纯度的异艾杜糖醇产物面临进一步的困难。因此，WO’950申请参考Le Notre等人所提出的方法而给出的教导是需要一种用于制造异艾杜糖醇同时避免副反应的方法，其中提及降低产率的副反应导致非期望的质量损失，例如，由加氢脱氧所致。这些副反应的产物包括非挥发性加氢脱氧(HDO)产物(二醇)。 [0021] 由异山梨糖醇制造异艾杜糖醇的基于差向异构化的方法所面临的另一项挑战涉及从粗差向异构化产物混合物中分离异构体产物异山梨糖醇、异艾杜糖醇和异甘露糖醇。这些异构体通常通过分馏来分离；虽然蒸馏在一定程度上是有效的，但异己糖醇在高温和低压下具有相对接近的沸点，这导致单独通过蒸馏进行分离的成本和复杂性增加。 [0022] 许多这些挑战已由两件共同转让的申请解决，这两件申请是2016年9月1日公布的名称为“Isoidide Manufacture and Purification”(异艾杜糖醇的制造和纯化)的WO 2016137833和也于2016年9月1日以相同名称公布的WO 2016137835。 [0023] 在前一申请中，发现当通过异山梨糖醇组合物的差向异构化来制造异艾杜糖醇时(其中某些异山梨糖醇反应副产物已被允许保留或甚至从含有这样某些异山梨糖醇反应副产物的不纯的异山梨糖醇(下文称为“不纯的异山梨糖醇”)中引入)，形成加氢脱氧副产物，该加氢脱氧副产物是挥发性的并且易于在蒸发除水期间与异艾杜糖醇产物分离。另外，当对这些较低纯度的异山梨糖醇进料进行差向异构化时，与更高纯度的异山梨糖醇进料相比，在随后的差向异构化中看到因副产物导致的损失减少。结果，与异山梨糖醇进料有关的纯化要求降低，异艾杜糖醇产率得到提高，并且促进了异艾杜糖醇的纯化。 [0024] 在后一相关申请中，发现差向异构化后从较低纯度的异山梨糖醇进料获得的异艾杜糖醇中的杂质使得可以通过与前述分馏不同的方式对聚合物级的异艾杜糖醇进行纯化，也就是说，通过下列方式中的一种或多种进行纯化：超滤、纳滤、离子排阻色谱法、离子交换色谱法、模拟移动床色谱法，以及与活性炭接触，然后在某些实施例中进行结晶。获得了基本上纯的异艾杜糖醇的晶体，并且通过在不使差向异构化产物经历蒸馏温度的情况下进行纯化，可显著地节约成本，并且包含在差向异构化产物中的热敏异己糖醇可以避免高温的破坏作用。 [0025] 然而，即使在经由异山梨糖醇的差向异构化制造异艾杜糖方面已经取得重大进展，也仍然希望能够在一方面无需生成异山梨糖醇的情况下生成异艾杜糖醇，前提条件是与Fuertes中描述的复杂的多步骤方法相比这可被更简单直接地实现。即使在异山梨糖醇可能被认为是有价值的待制造的副产物的情况下，也希望能够不通过伴随加氢脱氧产率损失的异山梨糖醇差向异构化来生成异艾杜糖醇。 发明内容[0026] 下文呈现本发明的简要概述以便提供对其一些方面的基本理解。此概述不是本发明的广泛综述，并且它既无意确定本发明的关键或决定性要素也无意描绘其范围。此概述的唯一目的是以一种简化的形式作为稍后呈现的更详细的说明的前奏呈现本发明的一些概念。 [0027] 根据这一理解，本发明在一个方面涉及用于制造异艾杜糖醇的化学催化方法，其中在氢气的存在下以及进一步在单一两用催化剂的存在下，首先通过差向异构化和氢化的组合将右旋糖进料转化成富含艾杜糖醇的己糖醇混合物，然后将艾杜糖醇(通常呈L-艾杜糖醇异构体和D-艾杜糖醇异构体的混合物的形式；下文中关于本发明方法所使用的“艾杜糖醇”将相应地理解为包含L-艾杜糖醇异构体和D-艾杜糖醇异构体两者)以常规方式完全脱水以提供异艾杜糖醇。 [0028] 在一个一般性实施例中，对该富含艾杜糖醇的己糖醇混合物进行脱水以提供包含异艾杜糖醇的异己糖醇产物混合物，并且从其中回收该异艾杜糖醇。 [0030] 图1是根据上文概述的第一一般性实施例的本发明方法的示意图(并且包括若干任选的另外步骤，这些步骤涉及由异山梨糖醇副产物的至少一部分通过差向异构化来制备异山梨糖醇副产物和/或另外的异艾杜糖醇)，其中生成富含艾杜糖醇的己糖醇混合物，然后将其脱水以提供包含异艾杜糖醇的异己糖醇混合物，对该异己糖醇混合物进行分离或一系列分离，并且对至少从异己糖醇混合物中回收的异艾杜糖醇进行进一步纯化。 [0031] 图2是根据一个替代的一般性实施例的本发明方法的示意图，其中生成富含艾杜糖醇的己糖醇混合物并且进行分离或一系列分离以将艾杜糖醇从己糖醇混合物中分离，以进行该艾杜糖醇的后续脱水，从而提供异艾杜糖醇。如图1所示，各种副产物的选项也包括在示意图中并将在下文中进行描述。 具体实施方式[0032] 除非上下文另外明确指明，否则如在本申请中所使用，单数形式“一个/种”和“该”包括复数个指示物。如本文所用的术语“包含”及其派生形式类似地旨在为开放式术语，这些术语说明所陈述的特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但不排除其他未陈述的特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在。这种理解也适用于具有类似含义的词语，如术语“包括”、“具有”以及它们的派生形式。如本文所用的术语“由……组成”及其派生形式旨在为封闭式术语，这些术语说明所陈述的特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但不排除其他未陈述的特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在。如本文所用的术语“基本上由……组成”旨在说明所陈述的特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在，以及不会实质性地影响所陈述的特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的基本和新颖特性的那些。如本文使用的程度术语诸如“基本上”、“约”和“大约”是指所修饰的术语的合理偏差量(超出由用其表述量的精度(有效数字)理解的偏差的程度)，以使得最终结果不显著改变。这些程度术语应被解释为包括从所陈述的值至少加或减五(5)％的偏差，条件是此偏差不会否定所修饰的术语的含义。 [0033] 除非另外指明，否则在此章节或其他章节中描述的任何定义或实施例均旨在适用于本文描述的主题的所有实施例和方面，对于这些主题的所有实施例和方面，这些定义和实施例将是根据本领域普通技术人员的理解适合的。 [0034] 现在转到图1，本发明的方法在第一一般性实施例10中示意性地示出，其中包含右旋糖的进料12被供应至反应器14，其中在氢气16的存在下以及进一步在组合的差向异构化/氢化催化剂的存在下将右旋糖转化成包含富含艾杜糖醇的己糖醇混合物(18)的产物，该产物的艾杜糖醇含量高于严格地归因于己糖氢化的艾杜糖醇含量并且还高于严格地归因于己糖醇的差向异构化的艾杜糖醇含量。“富含艾杜糖醇的己糖醇混合物”的典型特征是对艾杜糖醇的选择性并且艾杜糖醇从右旋糖的产率为至少5重量％，优选至少15％，更优选至少30％，并且最优选至少40％。从另一个角度来看，富含艾杜糖醇的己糖醇混合物的典型特征是艾杜糖醇:其他己醇的质量比为至少1:10，优选至少1:5，更优选至少1:3，并且最优选至少1:2。 [0035] 如本文提供的实例中所示，合适的组合的差向异构化/氢化催化剂包括在碳上的硫化钌和诸如由英国伦敦的庄信万丰公司(Johnson Matthey,London,United Kingdom)生产的海绵镍催化剂。有用的氢气压力在100至200℃的温度下在8.3MPa表压(1200psi，表压)至17.2MPa表压(2500psig)的范围内，但优选地以11.0MPa表压(1600psig)至13.8MPa表压(2000psig)的压力将氢气供应至组合的差向异构化/氢化步骤并且反应温度将为130至180℃。采用来自庄信万丰公司(Johnson Matthey)的海绵镍催化剂，在反应温度为170℃并且液体时空速为1的情况下使用12.4MPa表压(1800psig)的氢气观察到迄今为止最好的结果。 [0036] 然后在步骤20中将富含艾杜糖醇的己糖醇混合物18完全脱水，以提供包含异己糖醇混合物的产物22。实现脱水步骤20的方法是公知的，并且可以包括例如由山梨糖醇制备异山梨糖醇的任何已知方法。 [0037] 一种这样的方法可以如WO 2015112389中所述，其中山梨糖醇或另一种己糖醇或己糖醇的组合被描述为在酸催化剂的存在下在真空下使用薄膜蒸发器连续脱水，其中“薄膜蒸发器”全面地包括薄膜蒸发器、刮膜蒸发器、短程蒸发器、降膜蒸发器和升膜蒸发器、降膜板式蒸发器和升膜板式蒸发器以及任何类似的装置，其中流体跨过或经过加热表面移动而不是在连续块体中加热，在该连续块体中，热量在主体中从流体的一部分传递至另一部分。据说以规定的方式进行脱水能够使连续过程在相对较低的温度下进行，并且对于由脱水生成的单和双脱水己糖醇具有缩短的热历程，这是因为这些材料具有良好的热敏性。可以使用其他方法或方式，包括例如连续流搅拌釜式反应器(CSTR)，并且可以设想分批、半分批和连续操作模式。 [0038] 山梨糖醇等的常规脱水方法是酸催化的。在文献中已经描述了适于实现将己糖醇脱水成相应异己糖醇的多种酸催化剂，包括但不限于以下共同转让的专利和专利申请中描述的催化剂：在授予Binder等人的名称为“Process For Making Sugar And/Or Sugar Alcohol Dehydration Products”(用于制造糖和/或糖醇脱水产物的方法)的US 9,090,759中描述的某些难溶的经取代的磺酸催化剂；在授予Stensrud等人的WO 2014/137619中描述的耐水的金属三氟甲磺酸盐催化剂；如WO 2015156839中所描述的膦酸；以及混合酸催化剂反应混合物，其含有pKa为约1.0-1.5的还原性布朗斯台德酸 与至少 强布朗斯台德酸或路易斯酸(pKa≤0)或强布朗斯台德酸和路易斯酸两者在溶液中的组合，如WO 2015156846中所述。优选地，使用其酸解离常数Ka使得酸解离常数的负的以10为底的对数(通常表示为pKa)小于约-1.5的强布朗斯台德酸催化剂，此类酸(通过我们的测试)提供最大转化率、产率并且负责在最短时间范围内将山梨糖醇脱水成异山梨糖醇。具有小于- 1.5的pKa的强布朗斯台德酸催化剂的实例是硫酸，例如0.3摩尔％至3.0摩尔％，优选0.75摩尔％至2.0摩尔％，还更优选1.0摩尔％至1.5摩尔％的硫酸的水溶液形式，其将在110℃至200℃，优选125℃至175℃，更优选130℃至150℃范围内的温度下使用，持续10分钟至180分钟，优选30分钟至120分钟，并且更优选60分钟至90分钟。 [0039] 在脱水步骤20之后，将异己糖醇混合物22进一步处理以在步骤24中分离成至少第一馏分26、第二馏分28和第三馏分30，该第一馏分主要且优选基本上完全由来自混合物22中的异己糖醇的所有异山梨糖醇构成，该第二馏分主要且优选基本上完全由来自混合物22中的异己糖醇的所有异甘露糖醇构成，该第三馏分主要且优选地基本上完全由来自混合物22中的异己糖醇的所有异艾杜糖醇构成。根据步骤24中异山梨糖醇、异甘露糖醇和异艾杜糖醇的分馏效率，优选地，异山梨糖醇、异甘露糖醇和异艾杜糖醇馏分26、28和30分别含有低于1000份每一百万份重量，更优选低于500ppm，并且还更优选低于100ppm重量的除了希望在给定馏分中收集的异己糖醇之外的其他异己糖醇。 [0040] 在一个实施例中，步骤24中的进一步处理包括应用“Improved Method of Making Internal Dehydration Products of Sugar Alcohols”(制造糖醇的内部脱水产物的改进方法)(WO 2014070371)中详述的多种技术，以最终生成馏分26、28和30，这些馏分适用于某些直接应用以及任何进一步的纯化(如可能适于实现聚合物级纯度)。 [0041] 最初，在中和以防止由于过度暴露于强酸性条件而可能经历的此类降解损失之后，可以对根据该实施例的混合物22进行纳滤或超滤以降低产物混合物22中较高分子量的低聚物或聚合物杂质，这些杂质可能沉淀出来并污染随后的离子交换树脂和/或离子排阻树脂。分子量截断值为1,000至10,000的膜应该可用于此目的。在我们的特定条件下，我们尝试并发现有用的膜的实例包括GE PowerTM和Water GETM系列，以及PWTM系列聚醚砜超滤膜，SeproTM PES5、PES10聚醚砜以及PVDF4TM聚偏二氟乙烯超滤膜。 [0042] 在一个实施例中，在纳滤或超滤步骤之后，采用离子排阻步骤通过使用至少一种强酸阳离子交换树脂的模拟移动床色谱法从经过滤的混合物中除去离子物质。优选的树脂是色谱级的凝胶型树脂，其体积中值直径在290μm与317μm之间，其中超过80％的粒度范围在280μm与343μm之间，并且超过60％的粒度范围在294μm与392μm之间，该树脂的特征在于交联密度小于12％，更优选小于8％，并且理想地小于6％，并且其阳离子形式对应于经过滤的异己糖醇混合物中存在的最高浓度的阳离子。离子排阻步骤可以按分批、半分批或连续的方式进行，并且可以通过固定床装置或连续模拟移动床系统来进行。 [0043] 在一个具体实施例中，离子排阻步骤之后是离子交换步骤，以用于通过优选地使用固定床装置来除去额外的离子杂质，该固定床装置包含至少一种呈氢形式的高度交联的强酸阳离子交换树脂和一种呈氢氧化物形式的高度交联的大孔强碱性阴离子交换树脂。与用于离子排阻步骤的材料一样，尽管下文给出特定的实例，但指定类型的各种树脂可商购获得并且是本领域技术人员已知的，并且使用此类离子交换树脂在离子交换步骤中有效地选择和使用适当的树脂以从混合物22中除去上列类型的额外杂质完全在本领域普通技术人员的能力范围之内。 [0044] 可以在一个实施例中使用碳或树脂床吸附步骤，主要是除去可能保留的另外的非离子低聚物和聚合物杂质和/或发色体。优选使用含有一种或多种活性炭的固定床装置。合适的活性炭包括但不限于来自泥炭的NoritTM SA2蒸汽法活性炭、来自煤炭的Calgon CPGTM-LF低酸溶性铁含量颗粒活性炭、Calgon CALTM煤基颗粒活性炭、NucharTM SN化学活化TM TM的木基粉状活性炭、Norit RO 0.8高表面积造粒活性炭、Nuchar WV-B低密度高表面积颗粒活性炭、来自椰子壳的Calgon PCBTM活性炭、Calgon BLTM粉状重聚煤基活性炭、NucharTM RGC高活性低灰分低溶解度铁颗粒活性炭和NucharTM SA-20化学活化的木基粉状活性炭。合适的吸附树脂包括但不限于大孔苯乙烯-二乙烯基苯型树脂，例如Dowex TM TM Optipore L493和Dowex Optipore SD-2 树脂。 [0045] 在经受超滤、纳滤、离子排阻色谱法、离子交换色谱法、模拟移动床色谱法和/或接触活性炭接触中的一种或多种之前、期间或之后的任何时刻，混合物22的水含量可以例如通过蒸发或加水来调节。 [0046] 如WO 2014070371中所描述，混合物22随后可以通过蒸馏、溶剂重结晶、熔体结晶以及溶剂洗涤和过滤中的一种或多种而分离成馏分26、28和30。优选使用简单蒸馏，特别是通过使用薄膜蒸发器。同样，如WO 2014070370中所描述，在对混合物22蒸馏之前将一种或多种抗氧化剂加入该混合物中。 [0047] 步骤24中的馏分26、28和30的分离在一个替代实施例中通过采用呈Ca2+阳离子形式的强酸阳离子交换树脂的模拟移动床色谱法(例如，如WO 2016137835的实例中所展示的那样)，或通过填充柱蒸馏或其他替代的已知方法(如在WO 2016137835中关于现有技术方法简要概述的方法)来实现。 [0048] 以这种方式处理的第一异山梨糖醇馏分26将优选地至少具有按原样直接用于(如料流或流32所指示)某些应用中的特性，或在其他实施例中可被进一步适当地处理或纯化以提供制造某些聚合物所需的更高纯度和/或颜色更加稳定的材料。因此，例如，可以如WO 2014070369“Hydrogenation of Isohexide Products for Improved Color”(用于改进颜色的异己糖醇产物的氢化)和/或如WO 2014070370“Additives for Improved Isohexide Products”(用于改进的异己糖醇产物的添加剂)中所述采用氢化、蒸馏和/或抗氧化剂添加剂。纯化粗异山梨糖醇的其他方法是已知的并且可用于其他实施例中，例如授予Dalziel等人的WO 200239957中描述的色谱法和结晶技术的组合。 [0049] 在另一个实施例中，第一异山梨糖醇馏分26的至少一部分32a可转而在差向异构化步骤34中通过差向异构化来由其制备另外的异艾杜糖醇。在一个实施例中，可以使用2012年2月20日提交的名称为“Method of Making Isoidide”(制备异艾杜糖醇的方法)的WO 2013125,950中所述类型的方法，其中在氢气存在下、在高于7的起始pH下且在包含在载体上的钌的催化剂的影响下对异山梨糖醇的水溶液进行差向异构化。 [0050] 在另一个实施例中，可使用由Wright and Brandner,J.Org.Chem.,1964,29(10),pp 2979-2982[Wright和Brandner，《有机化学杂志》，1964年，第29卷第10期，第2979-2982页]所教导的差向异构化方法，该方法采用Ni催化，尤其是使用负载在硅藻土上的镍，在相对苛刻的条件下，例如在220℃至240℃的温度和150个大气压的压力下进行。类似的披露见于美国专利号3,023,223中。 [0051] 在另一个实施例中，可以根据第一异山梨糖醇馏分26的纯度使用如WO 2016137833中所述的差向异构化方法。就此而言，据发现，通过使含有可测量的脱水山梨糖醇的不纯的异山梨糖醇组合物差向异构化，与含有少量或不含(有效地意指不可检测的量的)脱水山梨糖醇的更高度纯化的异山梨糖醇馏分26相比，可以降低加氢脱氧产率损失。因此，在预期相当大比例的异山梨糖醇馏分26可以以部分32a施用来制造异艾杜糖醇的情况下，可以在分离步骤24中实现一些节省。以馏分26中的起始异山梨糖醇的重量百分比(重量％)表示的加氢脱氧产率损失可以不大于22重量％、不大于21重量％、不大于20重量％、不大于19重量％、不大于18重量％、不大于17重量％、不大于16重量％、不大于15重量％、不大于14重量％、不大于13重量％、不大于12重量％、不大于11重量％、不大于10重量％、不大于9重量％、不大于8重量％、不大于7重量％、不大于6重量％、不大于5重量％、不大于4重量％、不大于3重量％、不大于2重量％、不大于1重量％、不大于0.5重量％、不大于0.1重量％。 [0052] 不希望受理论束缚，据信，脱水山梨糖醇在差向异构化反应器中分解形成沸点低于所需异艾杜糖醇的沸点的化合物。这些化合物包括加氢脱氧(HDO)产物；HDO产物已被表征为相对于异己糖醇具有低沸点的直链脂族醇的混合物(挥发物：丙醇、丁醇、己醇、烷烃；非挥发物：丙二醇、丁二醇、己二醇、呋喃醇；(支持信息参见LeNotre等人的ChemSusChem 6, 693-700 2013[《化学与可持续性、能源与材料》，第6卷，第693-700页，2013年]，网址为http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/cssc.201200714/asset/supinfo/cssc_201200714_sm_miscellaneous_information.pdf？v＝1&s＝ 89d9ec835660174ab84c20ed377959f2d1e0a55c，2014年11月19日访问))。 [0053] WO 2016137833中设想的不纯的异山梨糖醇原料的特征在于异己糖醇含量与脱水山梨糖醇含量(以重量百分比计)的比率范围为1至200，包括端点和整个范围，即范围为50％异己糖醇/50％脱水山梨糖醇至99.5％异己糖醇/0.5％脱水山梨糖醇，其中将组合物中的异己糖醇和脱水山梨糖醇的重量百分比含量归一化为100％。 [0054] 此外，发现在不纯的异山梨糖醇馏分26的差向异构化中生成的HDO化合物具有低于所需异艾杜糖醇的沸点的沸点，并因此容易通过简单的蒸发而除去。在一个具体实施例中，剩余的异艾杜糖醇可以以WO 2016137833中所述和例示的方式纯化为聚合物级纯度的2+ 异艾杜糖醇产物38，其中使用呈Ca 阳离子形式的强酸性阳离子交换树脂的模拟移动床色谱法(由图1的示意性方法中的步骤35指示)与使用水进行单级选择性重结晶并对从其中回收的晶体进行最终单次水洗(重结晶和最终水洗由图1的步骤36指示)的组合得到含有 100％异艾杜糖的晶体(实例10)。 [0055] 来自分离步骤24的第三异艾杜糖醇馏分30可以在纯化步骤40中通过使用呈Ca2+阳离子形式的强酸性阳离子交换树脂的模拟移动床色谱法与使用水进行单级选择性重结晶并进行最终单次水洗的组合来类似地纯化，从而生成异艾杜糖醇的纯度为至少99.5％，优选至少99.7％，更优选至少99.8％以及最优选至少99.9％的聚合物级异艾杜糖醇产物42。 [0056] 现在转到图2，示意性地示出本发明的一个替代的一般性实施例，其中生成富含艾杜糖醇的己糖醇混合物并且进行分离或一系列分离以将艾杜糖醇从己糖醇混合物中分离，然后进行该艾杜糖醇的脱水，从而生成异艾杜糖醇产物。更具体地讲，提供说明性实施例44，其中如图1的实施例中那样，首先将包含右旋糖的进料12供应至反应器14，其中在氢气 16的存在下以及进一步在组合的差向异构化/氢化催化剂的存在下将右旋糖转化成包含富含艾杜糖醇的己糖醇混合物(18)的产物，该产物的艾杜糖醇含量高于严格地归因于己糖氢化的艾杜糖醇含量并且还高于严格地归因于己糖醇的差向异构化的艾杜糖醇含量。 [0057] 然而，并非如图1那样使混合物18脱水，然后试图从所得的异己糖醇混合物中回收并纯化异艾杜糖醇，在图2的说明性实施例44中，对己糖醇混合物18进行分离步骤46以提供第一馏分48、第二馏分50和第三馏分30，该第一馏分主要且优选基本上完全由来自混合物18中的己糖醇的所有山梨糖醇构成，该第二馏分主要且优选基本上完全由来自混合物18中的己糖醇的所有甘露糖醇构成，该第三馏分主要且优选地基本上完全由来自混合物18中的己糖醇的所有艾杜糖醇构成。根据步骤46中山梨糖醇、甘露糖醇和艾杜糖醇的分馏效率，优选地，山梨糖醇、甘露糖醇和艾杜糖醇馏分48、50和52分别含有低于5.0重量％，更优选低于 2.0重量％，并且还更优选低于0.5重量％的除了希望在给定馏分中收集的己糖醇之外的其他己糖醇。 [0058] 在一个实施例中，在步骤46中从混合物18内使山梨糖醇、甘露糖醇和艾杜糖醇彼此分离将通过色谱法来实现。就此而言，Angyal“, Chromatography on Cation Columns:a Much-Neglected Method of Separation”,Aust.J.Chem.2002,vol.55,pp.79-81(2002)[Angyal，“阳离子柱色谱法：一种常被忽视的分离方法”，《澳大利亚化学杂志》，2002年，第55卷，第79-81页(2002年)]报道了在食品工业中广泛用来生产富含果糖的糖浆的呈Ca2+形式的阳离子交换柱对于将所有己糖醇彼此分离也是有效的，并且特别提出使用此类柱来从差向异构化中回收更稀有的次要产物。虽然呈Ca2+形式的柱因此被指出能够进行分离，但在注意到先前的1989年的研究结果(即，中间镧系阳离子特别是Eu、Sm和Nd与Ca相比形成更强的与多元醇的络合物，其中Nd由于是三者中最便宜的而成为最优选的)之后，Angyal提供了使用呈Nd2+形式的强酸阳离子交换树脂来分离D-甘露糖醇、D-葡萄糖醇(山梨糖醇)和D-艾杜糖醇的实例。更具体地讲，将其中每一种均为0.5克的样品供应至14.0cm×2.2cm的呈Nd2+形式的 50W-X4强酸阳离子树脂柱，其中以50mL/h的速率供应作为洗脱液的水并收集10mL馏分。甘露糖醇首先出现在60至90mL洗脱液中，接着是出现在100-130mL洗脱液中的葡萄糖醇/山梨糖醇，然后是出现在120-210mL洗脱液中的艾杜糖醇。由于葡萄糖醇/山梨糖醇与艾杜糖醇之间存在一些重叠，因此根据需要观察稍长的柱以获得完全分离。 [0059] 类似地，Petrus et al.,“Chromatographic Separation of Alditols on a Cation-Exchange Resin in the Lanthanum Form”,Chem.Zvesti,vol.34,no.4,pp.530-536(1980)[Petrus等人，“在呈镧形式的阳离子交换树脂上对糖醇进行色谱分离”，《化学论文》，第34卷，第4期，第530-536页(1980年)]报道了使用水作为洗脱液以及呈镧形式的强酸阳离子交换树脂( 50W X8，200/400目)，成功地将D-甘露糖醇、D-葡萄糖醇和L-艾杜糖醇从多种其他糖醇的混合物中分离。还提供了Ca2+形式的树脂的结果，表明这种材料的柱将适于实现分离，但据报道，镧形式会更有效。 [0060] 在其他实施例中，步骤46中的分离可以通过结晶方法或通过色谱法与结晶技术的组合来实现。就此而言，有许多众所周知的和在工业上实践的分离甘露糖醇和山梨糖醇的方法可适用于山梨糖醇和甘露糖醇与艾杜糖醇的混合物；此类方法是众所周知的，例如在授予Konetzke等人的DE 10063973A1(2002年)和授予Melaja等人的US 3,864,406(1975年)中所描述的，后面的专利描述了能够通过单一结晶步骤从这些物质的混合物的水溶液中获得纯甘露糖醇和纯山梨糖醇。然而，优选地，将使用色谱法，尤其是模拟移动床色谱法来进行步骤46中的分离。 [0061] 对于例如通过右旋糖的氢化(如料流54所示)而生成的山梨糖醇，第一山梨糖醇馏分48可以直接用于已确立的应用和最终用途。可替代地，在一个实施例中，至少一部分54a可以在步骤56中脱水以提供异山梨糖醇，其又可用于图2中示意性示出的某些实施例中，即，用于以如上所述的方式来制造异艾杜糖醇、经适当地纯化以用于聚合物和其他高纯度应用，或既用于制造异艾杜糖醇又用于刚提及的聚合物和其他高纯度应用。 [0062] 因此，来自对馏分48进行的脱水56的异山梨糖醇的至少一部分56a可以在步骤58中经历差向异构化，并且在步骤60中通过模拟移动床色谱法以及在步骤62中通过结晶进行纯化(均基本上如上文参考图1的步骤34、35和36所述)以提供纯化的异艾杜糖产物62，该产物优选地适于聚合物应用，纯度为至少99.5％，更优选至少99.7％，还更优选至少99.8％，并且最优选至少99.9％。 [0063] 在另一选择中，来自脱水步骤56的异山梨糖醇的至少一部分56b可以以上文在关于图1中的步骤24的0037-0043段中所述的方式进行处理，并且任选地经进一步适当处理或纯化以用于某些用途(如0044段中所述)。根据0037-0043段的对部分56b的处理以及根据0044段的任选的进一步处理均被理解为在图2中以步骤64表示，并且在料流66中提供商业上合适的成品异山梨糖醇。纯化粗异山梨糖醇的其他方法是已知的并且可以在其他实施例中用于进一步纯化部分56b，例如上文提到的授予Dalziel等人的WO 2002/39957中描述的色谱法和结晶技术的组合。 [0064] 现在转向艾杜糖醇馏分52，在一个实施例中，艾杜糖醇的至少一部分52a可以用作甜味剂或用作制备其他产品的合成中间体，如授予Fuertes等人的US 7,674,381中所提出的。剩余物52b可以在步骤68中通过与发现可用于由山梨糖醇形成异山梨糖醇的那些方法类似的方法进行常规脱水，然后可以将该异艾杜糖醇在步骤70中根据需要进行纯化以用于给定的应用或最终用途，从而提供商业上合适的成品异艾杜糖醇72。上文引用的WO 2016137833中已经描述了纯化异艾杜糖醇的方法，其中采用的是使用呈Ca2+阳离子形式的强酸性阳离子交换树脂的模拟移动床色谱法与使用水进行单级选择性重结晶并对回收的晶体进行最终单次水洗的组合，但与被开发用于纯化异山梨糖醇的方法类似的其他方法也可用于图2中的步骤70和图1中的步骤40两者中。此类替代方法的实例可见于授予Uppara等人的WO 2014199399以及其中引用的各种背景参考文献中，其中对于Uppara等人要求保护的方法，通过将来自脱水步骤(我们的方法中的68)的产物分散在合适的二醇中，然后借助于吸附助剂吸附有色杂质来清除这些杂质。 [0065] 借助于以下非限制性实例进一步说明本发明： [0066] 实例1.将基于催化剂的总重量包含2％的钌的钌/碳催化剂装载到30立方厘米的固定床反应器中，并且然后将氢气以11.0MPa表压(1600磅/平方英寸，表压)、0.4升/分钟的速率连同由20％右旋糖和余量的水构成的液体进料一起供应到反应器中。该反应器温度为130℃，并且液时空速为1h-1。 [0067] 该过程连续运行两周的时段，其中产物样品在该时间范围内连续几天抽出。所有量均以按总重量计的百分比报告。表1. 产物 甘露糖醇/阿拉伯糖醇 半乳糖醇/木糖醇 山梨糖醇 艾杜糖醇 ％ ％ ％ ％ Ru/C 5.986 1.382 15.785 4.91 [0068] 比较例2-4.将市售的兰尼镍催化剂装载到30立方厘米的固定床反应器中，然后将氢气以11.0MPa表压(1600磅/平方英寸，表压)、0.4升/分钟的速率(对于比较例2和3)或0.6升/分钟的速率(对于比较例4)连同由33-35％右旋糖和余量的水构成的液体进料一起供应到反应器中。该反应器温度为113℃，实例2-4中的每一个采用不同的液时空速。 [0069] 该过程连续运行两周的时段，其中产物样品在该时间范围内连续几天抽出。所有量均以按总重量计的百分比报告，产物混合物的余量为水。表2 [0070] 实例5.将基于催化剂的总重量包含2％钌和1％硫的硫化钌/碳催化剂装载到30立方厘米的固定床反应器中，然后将氢气以12.4MPa表压(1800磅/平方英寸，表压)、0.4升/分钟的速率连同由25％右旋糖和余量的水构成的液体进料一起供应到反应器中。该反应器温度为170℃，并且液时空速为0.7h-1。 [0071] 该过程连续运行两周的时段，其中产物样品在该时间范围内连续几天抽出。所有量均以按总重量计的百分比报告，余量为水。表3 [0072] 实例6-9.将海绵镍催化剂装载到30立方厘米的固定床反应器中，然后将氢气以12.4MPa表压(1800磅/平方英寸，表压)、0.4升/分钟的速率连同由右旋糖、山梨糖醇/右旋糖混合物、果糖或甘露糖醇构成的液体进料一起供应到反应器中。该反应器温度为150℃，并且液时空速为1h-1。 [0073] 该过程连续运行两周的时段，其中产物样品在该时间范围内连续几天抽出。所有量均以按总重量计的百分比报告，余量为水。表4. |
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