[0001] 本发明涉及有机合成，具体涉及一种在离子液体介质中合成氘代化合物的方法。

[0002] 氘标记化合物是广泛应用于医学与化学等领域的重要化合物。其可以用作简化核磁共振氢谱，也可作为质谱分析的标准物，广泛应用在有机化合物结构和蛋白质多肽等高阶结构的解析。同时在药物研究中，已有实验证明氘标记化合物可以影响药物的药代动力学特性，因此可以作为改善药物吸收、分布、代谢及排泄的有利工具。自从2017年第一个氘药物(Deutetrabenazine)获得批准，此后各种氘药物相继在临床晚期问世以来，氘标记化合物在药代动力学中拥有极大潜力。另外在有机化学领域，氘的动力学同位素效应可以用于阐明反应的机理。除此之外，氘标记化合物在农业、环境、医药、高分子材料等领域都有着广泛的应用。目前合成氘标记化合物的方法很多，但大多要脱去卤素、硼酸等其他官能团，往往需要依赖过渡金属的催化且反应条件较为苛刻。虽然氢氘交换反应具有不改变原有结构，具有原子经济性等优点，但该类方法通常难以控制氘代位点的选择性。

[0003] 目前文献中通过合成氘代化合物的方法包括：

[0004] 使用锌作为催化剂催化烷基卤代物以氘水为氘源制备氘代化合物。(Liu,Z.Chen,C.Su,X.Zhao,Q.Gao,G.H.Ning,H.Zhu,W.Tang,K.Leng,W.Fu,B.Tian,X.Peng,J.Li,Q.H.Xu,W.Zhou and K.P.Loh,Nat.Commun.,2018,9,80.)

[0005]

[0006] 使用布氏酸作为催化剂以C6D6作为氘源催化芳基化合物来制备氘代化合物。(X.Liang,S.Duttwyler,Asian J.Org.Chem.,2017,6,1063–1071)

[0007]

[0008] 通过上述例子可见，此类反应的发生多依赖锌、钯等过渡金属催化剂的使用，在实际生产，特别是药物合成过程中难免会造成重金属残留的问题。此外，文献报道的氢氘交换方法，往往氘代位点不具有选择性。

[0009] 为了解决现有化合物氘化过程中反应条件苛刻，依赖昂贵的过渡金属催化剂等技术问题，本发明的目的在于提供一种在离子液体介质中合成氘代化合物的方法，回避高温以及过渡金属的使用，降低污染节约成本，同时以高选择性的方式合成特定位点氘代化合物，实现了化合物高选择性的氢氘交换，合成方法更加高效和环保。

[0010] 为实现上述发明目的，本发明的技术方案具体如下：

[0011] 一种在离子液体介质中合成氘代化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：以氘水为氘源，在离子液体溶剂中，化合物与硼酸在空气下加热反应，得到相应位点氢氘交换的化合物。

[0012] 合成方法具体包括：在含有化合物与硼酸的离子液体溶剂溶液中，以氘水为氘源，在搅拌条件下，反应温度50‑100度，反应时间为2‑8小时；反应完成后，得粗产品，随后用柱层析方法提纯，得目标氘代产物。

[0013] 本发明在含有化合物1与硼酸的[bmim]PF6离子液体溶液中，在搅拌条件下，70℃反应6小时左右，反应完全后，得粗产品，随后用柱层析方法提纯，得目标产物。

[0014] 涉及的反应的具体合成路线如下所示：

[0015]

[0016] 通过核磁共振硼谱发现，离子液体中[bmim]PF6中的氟阴离子与硼酸结合，产生BFx(OH)4‑x阴离子物质，同时产生酸性环境同时实现化合物选择位点的氢氘交换，该方法一步反应简单高效地实现了氘代化合物的合成。

[0017] 上述技术方案的一种优选是：离子液体溶剂为[bmim]BF6，[bmim]OTf，[bmim]PF6，[bmim]NTf2等溶剂，进一步优选为[bmim]PF6离子液体。

[0018] 上述技术方案的一种优选是：反应温度为50‑100度，反应时间为2‑8小时；进一步优选为反应温度70度，反应时间为6‑10小时。

[0019] 上述技术方案的一种优选是：所述的化合物、硼酸及氘水的摩尔比为1:0.2:20‑1:2:20，进一步优选为1:1:20。

[0020] 所述的化合物可由氢氘交换反应一步制得。

[0021] 所述的化合物类型如式I所示，所述的硼酸结构为式II所示：

[0022]

[0023] 其中，式I中包含富电子芳烃、吲哚类氮杂芳烃、烯烃、酮类化合物。

[0024] 同现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0025] 1、回避了过渡金属的使用，降低成本的同时，反应过程不会造成重金属残留。2、通过反应一步合成选择性位点氘代的化合物，反应高效快捷。3、使用廉价易得的氘源，反应条件温和，操作简单，具有良好应用前景。故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。具体实施方式：

[0026] 实施例1

[0027] 以氘水为氘源，在离子液体溶剂中，化合物与硼酸在空气下加热反应，得到相应位点氢氘交换的化合物。具体如下：

[0028] 2‑methoxynaphthalene‑1‑d(2a)：

[0029]

[0030] 2‑methoxynaphthalene(1a，0.3mmol)，硼酸(0.3mmol)，D2O(6mmol)三个原料的比例以上述1:1:20溶于[bmim]PF6(0.2mL)中，形成反应体系。该体系在空气下反应，70℃下搅拌6h反应完全后，蒸出溶剂，得粗产品，随后用柱层析方法提纯得目标产物产率94％。氘代1
率：94％。产物波谱分析：H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.84–7.79(m,3H),7.50–7.49(m,1H),
13
7.42–7.41(m,1H),7.23–7.21(m,1H),3.97(s,1H). C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝157.61,
134.57,129.42,129.01,127.71,126.73,126.41,123.63,118.76,105.53(t,J＝24Hz),
55.32.

[0031] 实施例2

[0032] 1,6‑dimethoxynaphthalene‑2,4,5‑d3(2b)：

[0033]

[0034] 用结构式1b所示的1,6‑dimethoxynaphthalen代替实施例1中结构式1a所示的2‑methoxynaphthalene，三个原料的比例以1:0.2:20溶于[bmim]PF6(0.2mL)中，形成反应体系。其余操作步骤同实施例1，产率：90％。氘代率：D1：92％,D2：95％,D3：90％。产物波谱分1
析：H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),
13
7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.73–6.71(m,0.08H),4.01(s,3H),3.94(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝158.16,155.70,135.86,126.64,126.61,126.51,123.77,120.84,118.95(t,J＝24Hz),117.57,105.47(t,J＝24Hz),101.82(t,J＝24Hz),55.46,55.27.HRMS(EI)m/z:
+
(M)+Calc.for:C12H9D3O2 ,191.1020,Found 191.1022.

[0035] 实施例3

[0036] (S)‑2‑(6‑methoxynaphthalen‑2‑yl‑5‑d)propanoic acid(2c)：

[0037]

[0038] 用结构式1c所示的(R)‑2‑(6‑methoxynaphthalen‑2‑yl)propanoic acid代替实施例1中结构式1a所示的2‑methoxynaphthalene，三个原料的比例以1:0.6:20溶于[bmim]PF6(0.2mL)中，形成反应体系。其余操作步骤同实施例1，产率：91％。氘代率：50％。产物波1
谱分析：H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.74–7.71(m,3H),7.46–7.43m,1H),7.18–7.13(m,
13
1.5H),4.01–3.80(m,4H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝180.71,
157.73,157.68,134.91,133.84,133.78,129.33,128.92,127.25,127.20,126.22,126.17,
119.05,105.64,55.32,45.30,18.16.

[0039] 实施例4

[0040] N‑(2‑(7‑methoxynaphthalen‑1‑yl‑8‑d)ethyl)acetamide(2d)：

[0041]

[0042] 用结构式1d所示的N‑(2‑(7‑methoxynaphthalen‑1‑yl)ethyl)acetamide代替实施例1中结构式1a所示的2‑methoxynaphthalene，三个原料的比例以1:1.2:20溶于[bmim]PF6(0.2mL)中，形成反应体系。其余操作步骤同实施例1，产率：76％。氘代率：94％。产物波1
谱分析：H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.77–7.70(m,1H),7.68–7.67(m,1H),7.47–7.46(m,
0.06H),7.28–7.26(m,2H),7.18–7.15(m,1H),5.62(br,1H),3.99(s,3H),3.61(t,J＝
13
7.3Hz,2H),3.25(t,J＝7.3Hz,2H),1.95(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.35,
157.96,133.61,133.17,130.24,129.30,127.12,127.08,123.16,118.43,55.55,40.14,+
33.23,23.41.HRMS(EI)m/z:(M)+Calc.for:C15H16DNO2 ,244.1326,Found 244.1322.[0043] 实施例5

[0044] d2‑dehydroepiandrosterone(2e)：

[0045]

[0046] 用结构式1e所示的dehydroepiandrosterone代替实施例1中结构式1a所示的2‑methoxynaphthalene，三个原料的比例以1:1.8:20溶于[bmim]PF6(0.2mL)中，形成反应体1
系。其余操作步骤同实施例1，产率：54％。氘代率：80％。产物波谱分析：H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.37–5.30(m,1H),3.53–3.51(m,1H),2.44–2.43(m,0.4H),2.36–2.18(m,2H),
2.14–2.00(m,2H),1.93(dd,J＝12.3,5.8Hz,1H),1.89–1.78(m,3H),1.67(dt,J＝13.7,
13
6.3Hz,3H),1.58–1.40(m,3H),1.33–1.19(m,2H),1.14–0.95(m,5H),0.88(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝141.10,120.83,71.48,51.75,50.23,47.55,42.17,37.19,36.64,
35.49,31.53,31.50,31.42,30.77,21.76,21.67,20.35,19.42,13.53,13.51.

[0047] 实施例6

[0048] (ethene‑1,1‑diyl‑2,2‑d2)dibenzene(2f)：

[0049]

[0050] 用结构式1f所示的ethene‑1,1‑diyldibenzene代替实施例1中结构式1a所示的2‑methoxynaphthalene，三个原料的比例以1:2:20溶于[bmim]PF6(0.2mL)中，形成反应体系。1
其余操作步骤同实施例1，产率：74％。氘代率：90％。产物波谱分析：H NMR(400MHz,CDCl3):
13
δ＝7.42–7.38(m,10H),5.51(s,0.20H). CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.97,141.51,
128.31,128.21,127.74,114.02,113.80.

[0051] 实施例7

[0052] 2‑(methyl‑d3)‑1H‑indole‑4,5,6,7‑d4(2g)：

[0053]

[0054] 除用结构式1g所示的(1H‑indol‑2‑yl)methylium代替实施例1中结构式1a所示的2‑methoxynaphthalene外，其余操作步骤同实施例1，产率：88％。氘代率：D1：84％,D2：40％,
1
D3：23％,D4：70％。产物波谱分析：H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.81(br,1H),7.52–7.50(m,
0.60H),7.28–7.24(m,0.77H),7.12–7.04(m,0.60H),6.22(d,J＝1.4Hz,1H),2.45–2.36(m,
13
0.47H). C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝136.10,135.05,129.11,120.84,119.66,119.55,+
110.17,100.40,13.19(m).HRMS(EI)m/z:(M)+Calc.for:C9H2D7N ,138.1169,Found 
138.1155.

[0055] 实施例8

[0056] 2,3,4,9‑tetrahydro‑1H‑carbazole‑1,1,5,6,7,8‑d6(2h)：

[0057]

[0058] 除用结构式1h所示的2,3,4,9‑tetrahydro‑1H‑carbazole代替实施例1中结构式1a所示的2‑methoxynaphthalene外，其余操作步骤同实施例1，产率：91％。氘代率：D1：
1
50％,D2：95％,D3：50％,D4：86％。产物波谱分析：H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.50–7.44(m,
4H),7.41–7.31(m,2H),7.15(t,J＝5.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.02–6.95(m,2H),
13 13
3.92(d,J＝2.9Hz,3H),2.42(s,3H). C NMR(101MHz, C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝160.11,
145.20,133.00,132.62,131.47,131.07,129.35,128.99,127.61,127.34,122.24,113.05,
1
55.29,21.68.H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.57(s,1H),7.30(s,0.5H),7.23–7.16(m,
13
0.28H),2.87–2.63(m,3H),2.06–1.87(m,4H). C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝135.73,134.17,
127.79,120.87,118.88,117.66,110.36,110.11,23.36,23.29,23.26,23.19,22.91(t,J＝+
20Hz),21.01.HRMS(EI)m/z:(M)+Calc.for:C12H7D6N ,177.1419,Found177.1406.[0059] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。