一种内烯烃的制备方法 |
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| 申请号 | CN202010656337.3 | 申请日 | 2020-07-09 | 公开(公告)号 | CN111635297B | 公开(公告)日 | 2022-10-11 |
| 申请人 | 南昌航空大学; | 发明人 | 欧阳旋慧; 张栋; 宋仁杰; 李金恒; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种内烯 烃 的制备方法，该方法以 肉桂酸 类化合物与4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物为原料，在 铜 催化剂和过 氧 化二枯基(DCP)存在下，经氧化脱羧烷基化反应构建C(sp3)‑C(sp2)键，在温和的条件下制备获得一系列内烯烃。本发明的方法具有广泛的底物范围和出色的官能团耐受性，并且通过使用廉价且稳定的肉桂酸类化合物代替芳基卤化物、烯基卤化物和硝基烯烃，价格便宜、原料来源广泛、反应条件温和、操作简便，具有巨大的应用潜 力 。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种内烯烃的制备方法，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种内烯烃的制备方法技术领域[0001] 本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种内烯烃的制备方法。 背景技术[0002] 4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物是有机合成领域广泛使用的烷基自由基前体，其可以通过市场上大量存在且易于获得脂肪醛为原料制备获得，通常在光氧化还原催化，过渡金属催化，热或其他引发剂(例如路易斯酸和氧化剂)通过自由基过程构建新的化学键。2 在制备烷基化化合物的众多合成策略中，具有C(sp)中心的有机试剂(例如酰氯，芳基卤化物，烯基卤化物，羧酸，氰基芳烃，1,4‑醌，杂环和硝基烯烃)与4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合 3 物的偶联反应是构建C(sp)‑Y(Y＝C，N和S)键的最重要策略之一。在2014年，Tang课题组开发了硝基烯烃与4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶的烷基化反应，在AIBN和加热条件下构建内部烯烃(方案1)。近来，Nishibayashi/Nakajima课题组报道了烯基卤化物与4‑苄基‑1,4‑二氢吡啶类化合物在光催化和镍催化的双重催化条件下，发生交叉偶联反应得到E或Z异构的内烯烃(方案2)。尽管在该领域取得了巨大进步，但是与烯基卤化物或硝基烯烃与4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类交叉偶联反应制备获得内烯烃的常规方法相比，进一步以经济且易于获得的肉桂酸类化合物为原料，在温和的条件下脱羧/烷基化，并以高选择性获得特定构型的内烯烃的方法仍然是值得期待的。 [0003] [0004] 肉桂酸由于其稳定且低毒的特性，在某些反应中作为昂贵的烯基卤化物或有机金2 属试剂的替代品，经金属催化的脱羧官能化反应构建新的C(sp)化学键，已经引起了有机合成化学家们广泛的兴趣。现有技术已经报道了多种α,β‑不饱和羧酸在氧化条件下经碳碳双键自由基加成/消除反应制备各种内烯烃化合物(参见Org.Lett.,2013,15,406； Chem.Sci.,2012,3,2853；Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,236；RSC Adv.,2013,3,19264； Green Chem.,2013,15,976；Chem.Commun.,2012,48,7847；Tetrahedron Lett.,2013,54, 6507；J.Org.Chem.,2013,9,1718；Tetrahedron Lett.,2017,58,2255.)。受上述有关α,β‑不饱和羧酸的自由基脱羧反应和4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶的自由基烷基化的研究的启发，发明人课题组成功地实现了铜催化的肉桂酸类底物与4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物的氧化脱羧烷基化反应，选择性地获得E构型的内烯烃。据发明人所知，通过使用4‑烷基‑1,4‑二氢 3 2 吡啶作为烷基化来源的直接脱羧C(sp)‑C(sp)键形成反应的合成策略尚未见报道。 发明内容[0005] 本发明的目的在于提供一种内烯烃的制备方法，该方法以肉桂酸类化合物与4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物为原料，在铜催化剂和过氧化二枯基(DCP)存在下，经氧化脱羧3 2 烷基化反应构建C(sp)‑C(sp)键，在温和的条件下制备获得一系列内烯烃。本发明的方法具有广泛的底物范围和出色的官能团耐受性，并且通过使用廉价且稳定的肉桂酸类化合物代替芳基卤化物、烯基卤化物和硝基烯烃，使用廉价的催化反应体系，原料来源广泛、反应条件温和、操作简便、产物选择性高、收率良好，具有巨大的应用潜力。 [0006] 根据本发明提供一种内烯烃的制备方法，包括如下步骤： [0007] 向反应器中，加入式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂和溶剂，随后将反应器内气氛用氩气或氮气置换，再将反应器置于10‑60℃条件下搅拌反应，反应完全后经后处理得到式3所示的目标产物。 [0008] 反应式如下: [0009] [0010] 在上述反应式中，R1选自取代或未取代的C6‑20芳基、取代或未取代的C2‑20杂芳基；其中，所述杂芳基的杂原子选自O,N或S；可以理解的是，所述“取代或未取代的”中的取代基个数可以是一个或多个，取代基的最大数量取决于所述芳基或杂芳基中可取代位点的数量。并且其中，所述的“取代基”选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、‑CN、C1‑6酰基。 [0011] R2选自取代或未取代的C1‑20烷基、取代或未取代的C3‑20环烷基、取代或未取代的C3‑20环烯基；其中所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自苯基、苄氧基、4‑叔丁基苯基。 [0012] 优选地，R1选自取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的噻吩基；其中所述“取代或未取代的”中的取代基个数可以是一个或多个，取代基的最大数量取决于所述苯基、萘基或噻吩基中可取代位点的数量，并且所述的“取代基”选自氟、氯、溴、碘、甲基、异丙基、甲氧基、三氟甲基。 [0013] 优选地，R2选自环己基、苄基、苄氧基甲基、环戊基、环己烯基、取代或未取代的C3‑6仲烷基；其中所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自4‑叔丁基苯基。 [0014] 最优选地，式1化合物为具有如下结构1a～1s的化合物： [0015] [0016] 最优选地，式2化合物为具有如下结构2a～2h的化合物： [0017] [0018] 根据本发明前述的制备方法，其中，所述的铜催化剂选自CuI或CuSO4中的任意一种；优选的，所述的铜催化剂选自CuI。 [0019] 根据本发明前述的制备方法，其中，所述的氧化剂选自DTBP(过氧化二叔丁基)、DCP(过氧化二枯基)、TBHP(过氧化叔丁醇)、(NH4)2S2O8中的任意一种；优选地，所述的氧化剂为DCP(过氧化二枯基)。 [0020] 根据本发明前述的制备方法，其中，所述的溶剂选自HFIP(六氟异丙醇)、HFIP(六氟异丙醇)/水的混合溶剂；优选地为HFIP(六氟异丙醇)/水的混合溶剂，其中，HFIP(六氟异丙醇)与水的体积比为1:1～10:1，优选为3:1。溶剂的使用量可以根据反应的实际情况进行选择，以使得反应介质均匀分散、有利于搅拌即可。 [0021] 根据本发明前述的制备方法，其中，反应温度优选为30℃。所述搅拌反应的反应时间为8‑24小时，优选为12小时。 [0022] 根据本发明前述的制备方法，其中，式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂的投料摩尔比为1:(1～3):(2～5):(0.05～0.2)；优选地，式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂的投料摩尔比为1:1.5:3:0.1。 [0023] 根据本发明前述的制备方法，其中，所述的后处理操作如下：反应完全后，用乙酸乙酯稀释反应混合液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到残余物，再将残余物经硅胶柱层析分离得到式3所示的内烯烃目标产物。 [0024] 本发明的方法取得了如下的有益效果： [0025] (1)本发明首次报道了以式1所示的肉桂酸类化合物和式2所示的4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物为原料，在铜催化剂和过氧化二枯基(DCP)存在下，经氧化脱羧烷基化反应构建C(sp3)‑C(sp2)键，在温和的条件下制备获得一系列内烯烃的合成路线。反应机理控制试验表明，在典型反应条件中添加自由基抑制剂例如TEMPO、BHT、对苯二酚时，反应仅能监测到痕量的目标产物，这表明本发明的反应经过自由基机理，其可能的反应机理如下式所示： [0026] [0027] (2)本发明的方法具有广泛的底物范围和出色的官能团耐受性，并且通过使用廉价且稳定的肉桂酸类化合物，代替了现有技术中制备内烯烃类化合物时广泛使用的芳基卤化物、烯基卤化物和硝基烯烃作为原料，使用廉价的催化反应体系，原料来源广泛、反应条件温和、操作简便、产物选择性高(全部为E构型)、收率良好，具有巨大的应用潜力。 具体实施方式[0028] 以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详述。在下文中，如无特殊说明，所述方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂均可以通过商业途径购买获得。 [0029] 实施例1‑18反应条件优化典型试验 [0030] 以式1a所示的肉桂酸类化合物、式2a所示的4‑环己基‑1,4‑二氢吡啶类化合物为模板，探讨了不同制备条件对内烯烃目标产物3a产率的影响，选择了其中具有代表性的实施例1‑18，结果如表1所示。 [0031] 反应式如下： [0032] [0033] 表1： [0034] [0035] 由表1可以看出，最佳催化剂为CuI，最佳氧化剂为DCP，最佳溶剂为HFIP/H2O体积比＝3:1，最佳反应温度为30℃，催化剂最佳用量为10mol％(相对于1a)。 [0036] 以最佳反应条件实施例12为例，本发明的典型试验操作如下： [0037] 向Schlenk封管反应器中，加入式1a所示的肉桂酸类化合物(0.2mmol)，式2a所示的4‑环己基‑1,4‑二氢吡啶衍生物(1.5equiv 0.3mmol)，DCP(3equiv 0.6mmol),CuI(10mmol％0.02mmol)和HFIP:H2O＝3:1(2mL)，随后将反应器内气氛用氩气置换，然后将反应混合物在30℃下搅拌反应，经TLC和/或GC‑MS监测原料消耗完全(反应时间约12小时)，反应完全后，用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到残余物，再将残余物 1 经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为正己烷)得到式3a所示的目标产物。黄色油状液体；H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H), 6.66(d,J＝16.0Hz,1H),6.22‑6.13(m,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),2.20‑2.11(m,1H), 13 1.84‑1.73(m,4H),1.70‑1.66(m,1H),1.34‑1.17(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.9, 146.1,138.2,132.2,123.9,121.2,117.7,110.4,60.7,55.7,41.5,33.0,26.1,26.0；LRMS+ (EI,70eV)m/z(％):246(M ,69),151(100),136(47),91(43)；HRMS m/z(ESI)calcd for + C16H23O2([M+H])247.1693,found 247.1684。 [0038] 反应底物拓展实验 [0039] 在获得最佳反应条件(实施例12)的基础上，发明人进一步对该最佳催化反应条件下(即实施例12的反应条件及操作)，对不同结构的反底物适应性进行了研究，其中，所述1a～1s,2a～2h具有如本文前述相同的结构。 [0040] 实施例19‑36肉桂酸类化合物的适应性研究 [0041] 表2： [0042] [0043] 化合物3ba～3sa表征数据如下： [0044] 3ba：黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.17‑7.11(m,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),7.02‑6.94(m,1H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),6.30‑6.18(m,1H), 13 2.19‑2.10(m,1H),1.84‑1.73(m,4H),1.70‑1.65(m,1H),1.31‑1.19(m,5H). C NMR (125MHz,CDCl3)δ139.3,139.3,127.9,127.8,126.8,126.8,125.7,125.6,123.9,123.9, 19 119.5,119.5,115.6,115.5,41.5,32.8,26.1,26.0. F NMR(500MHz,CDCl3)δ‑119.08；LRMS+ (EI,70eV)m/z(％):204(M ,16),146(12),122(100),109(16)；HRMS m/z(ESI)calcd for + C14H17F([M+H])205.1387,found 205.1375。 [0045] 3ca:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),6.24‑ 13 6.08(m,1H),2.23‑2.14(m,1H),1.85‑1.75(m,4H),1.71‑1.67(m,1H),1.34‑1.20(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.7,136.0,132.6,129.5,127.7,126.7,126.4,123.5,41.3,32.8,+ 26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):220(M ,21),138(100),128(24),95(23)；HRMS m/z 35 + (ESI)calcd for C14H17 Cl([M+H])221.1092,found 221.1081。 [0046] 3da:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.18‑7.07(m,3H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.11‑5.97(m,1H),2.32(s,3H),2.19‑2.10(m,1H),1.84‑1.74 13 (m,4H),1.71‑1.65(m,1H),1.34‑1.17(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ138.3,137.1, 134.9,130.1,126.7,126.0,125.3,125.0,41.5,33.1,26.2,26.0,19.8；LRMS(EI,70eV)m/z+ + (％):200(M ,44),143(25),118(100),105(33)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21([M+H]) 201.1638,found 201.1627。 [0047] 3ea:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝16.0Hz,1H),6.20‑ 6.11(m,1H),3.83(s,3H),2.19‑2.10(m,1H),1.84‑1.73(m,4H),1.70‑1.64(m,1H),1.33‑ 13 1.17(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.2,137.4,127.7,127.0,126.1,121.6,120.6,+ 110.7,55.4,41.6,33.0,26.2,26.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):216(M ,14),203(14),121+ (100),91(37)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21O([M+H])217.1583,found 217.1582。 [0048] 3fa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22‑7.11(m,3H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.31(d,J＝16Hz,1H),6.23‑6.10(m,1H),2.33(s,3H),2.16‑2.07(m,1H),1.83‑1.73 13 (m,4H),1.70‑1.66(m,1H),1.31‑1.17(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.9,136.7, 128.3,127.5,127.2,126.6,123.1,41.2,32.9,26.1,26.0,21.4；LRMS(EI,70eV)m/z(％): + + 200(M ,33),143(19),118(100),105(17)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21([M+H] ) 201.1638,found 201.1629。 [0049] 3ga:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.74(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.21‑6.12(m,1H),3.81(s,3H),2.17‑2.07(m,1H),1.83‑1.74(m,4H),1.70‑1.65(m,1H),1.33‑1.17 13 (m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.5,137.2,129.4,127.0,118.6,112.4,111.1,+ 55.1,41.1,32.9,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):216(M ,57),134(100),122(44),91+ (25)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21O([M+H])217.1587,found 217.1576。 [0050] 3ha:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),6.28‑6.19(m,1H), 13 2.19‑2.10(m,1H),1.83‑1.74(m,4H),1.72‑1.66(m,1H),1.34‑1.17(m,5H). C NMR (125MHz,CDCl3)δ138.8,129.1,128.9,126.1,123.3,123.2,122.6,122.6,122.5,41.2, 19 + 32.8,26.1,26.0. F NMR(500MHz,CDCl3)δ‑62.7；LRMS(EI,70eV)m/z(％):254(M ,22),172+ (100),129(28),82(56)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H18F3([M+H] )255.1355,found 255.1343。 [0051] 3ia:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.30‑7.25(m,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),6.23‑6.11(m,1H),2.17‑2.07(m,1H), 13 1.83‑1.73(m,4H),1.70‑1.66(m,1H),1.33‑1.17(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ138.1, 136.9,128.5,127.2,126.7,125.9,41.2,33.0,26.2,26.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):246(M+ + ,100),164(52),151(44),138(53)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H19([M+H])187.1481,found 187.1473。 [0052] 3ja:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39‑7.26(m,2H),6.97(t J＝9.0Hz,2H),6.30(d,J＝16.0,,1H),6.17‑5.99(m,1H),2.15‑2.06(m,1H),1.83‑1.73(m,4H),1.70‑ 13 1.64(m,1H),1.33‑1.15(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.8,136.6,136.6,134.2, 19 127.3,127.3,126.1,115.4,115.2,41.1,33.0,26.2,26.1。F NMR(500MHz,CDCl3)δ‑ + 116.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):204(M ,21),147(17),122(100),109(21)；HRMS m/z(ESI)+ calcd for C14H17F([M+H])205.1387,found 205.1377。 [0053] 3ka:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30‑7.21(m,4H),6.28(d,J＝16.0,1H),6.21‑6.09(m,1H),2.16‑2.07(m,1H),1.84‑1.72(m,4H),1.70‑1.65(m,1H),1.31‑1.13 13 (m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.5,136.5,132.2,128.5,127.1,126.0,41.1,32.8,+ 26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):220(M ,22),138(100),129(23),95(14)；HRMS m/z 35 + (ESI)calcd for C14H17 Cl([M+H])221.1092,found 221.1084。 [0054] 3la:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),6.21‑6.11(m,1H),2.16‑2.06(m,1H),1.82‑1.73(m, 13 4H),1.71‑1.65(m,1H),1.31‑1.15(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.7,137.0,131.5,+ 127.5,126.1,120.3,41.1,32.8,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):264(M ,23),182 79 + (100),142(26),128(49)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17 Br([M+H])265.0586,found 265.0577。 [0055] 3ma:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),6.32‑6.22(m,1H),2.20‑2.11(m,1H),1.84‑1.75(m,4H),1.72‑ 13 1.66(m,1H),1.34‑1.17(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.5,139.6,126.09,126.0, 19 125.4,125.4,125.3,41.2,32.7,26.1,26.0. F NMR(471MHz,CDCl3)δ‑62.35；LRMS(EI,+ 70eV)m/z(％):254(M ,27),172(100),95(14),82(74)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H18F3+ ([M+H])255.1355,found 255.1343。 [0056] 3na:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝9.0 2H),6.82(d,J＝8.5 2H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.08‑5.98(m,1H),3.78(s,3H),2.14‑2.04(m,1H),1.82‑1.72 13 (m,4H),1.70‑1.64(m,1H),1.33‑1.13(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.5,134.7,+ 130.8,126.9,126.5,113.8,55.2,41.1,33.1,26.2,26.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):216(M ,+ 81),173(39),159(35),134(100)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21O([M+H])217.1587,found 217.1579。 [0057] 3oa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),6.18‑6.06(m,1H),2.31(s,3H),2.15‑2.06(m,1H), 13 1.82‑1.72(m,4H),1.70‑1.65(m,1H),1.31‑1.12(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ136.4, 135.8,135.2,129.1,126.9,125.8,41.1,33.0,26.2,26.1,21.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％): + + 200(M ,36),143(23),118(100),105(26)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21([M+H] ) 201.1638,found 201.1631。 [0058] 3pa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.16‑6.09(m,1H),2.91‑2.83(m,1H),2.15‑2.06(m, 13 1H),1.81‑1.73(m,4H),1.69‑1.64(m,1H),1.31‑1.16(m,11H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ 147.5,136.1,135.7,127.0,126.5,125.9,41.2,33.8,33.0,26.2,26.1,24.0；LRMS(EI,+ 70eV)m/z(％):228(M ,55),185(92),146(62),131(100)；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H25+ ([M+H])229.1951,found 229.1943。 [0059] 3qa:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.57‑7.40(m,4H),7.07(d,J＝15.5Hz,1H),6.19(m, 13 1H),2.26(m,1H),1.90(m,2H),1.85‑1.75(m,2H),1.75‑1.67(m,1H),1.39‑1.24(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ140.2,135.9,133.6,131.2,128.4,127.1,125.7,125.6,125.5, 124.4,123.9,123.4,41.5,33.0,26.20,26.1.LRMS(EI,70eV)m/z(％):236(M+,100),154+ (96),159(60),179(50)；HRMS m/z(ESI)calcd for C18H20([M+H] )237.1638,found 237.1631。 [0060] 3ra:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.5,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(d,J＝15.5Hz,1H),6.07‑6.02(m,1H),3.90(s,3H), 13 3.87(s,3H),2.15‑2.06(m,1H),1.85‑1.71(m,4H),1.70‑1.66(m,1H),1.33‑1.17(m,5H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.9,148.1,135.0,131.1,126.8,118.8,111.1,108.3,55.9,55.7,+ 41.1,33.0,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):246(M ,100),164(52),151(44),138(53)； + HRMS m/z(ESI)calcd for C16H23O2([M+H])247.1693,found 247.1683。 [0061] 3sa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝5.0Hz,1H),6.94‑6.90(m,1H),6.86(d,J＝3.0Hz,1H),6.46(d,J＝15.5Hz,1H),6.03(m,1H),2.09(m,1H),1.81‑1.73 13 (m,4H),1.69‑1.65(m,1H),1.33‑1.15(m,5H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.4,136.8, 127.1,124.2,122.9,120.58,40.9,32.8,26.1,25.9.LRMS(EI,70eV)m/z(％):192(M+,34),+ 110(100),135(19),149(10)；HRMS m/z(ESI)calcd for C12H16S([M+H])193.1045,found 193.1036。 [0062] 实施例37‑43 4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物的适应性研究 [0063] 表3： [0064] [0065] 化合物3ab～3ah表征数据如下： [0066] 3ab:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.26‑7.18(m,4H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H), 13 6.40‑6.31(m,1H),3.79(s,3H),3.55(d,J＝6.5Hz,2H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7, 140.1,138.9,130.9,129.5,129.5,128.7,128.5,126.2,118.8,112.8,111.3,55.2,39.3； + LRMS(EI,70eV)m/z(％):224(M ,100),193(37),115(62),91(31)；HRMS m/z(ESI)calcd + for C16H17O([M+H])225.1274,found 225.1266。 [0067] 3ac:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.39‑7.28(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.63‑6.58(d,J＝ 13 16.0Hz,1H),6.33(m,1H),4.58(s,2H),4.20(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(s,3H). C NMR (125MHz,CDCl3)δ159.7,138.2,132.3,129.5,128.4,127.8,127.6,126.4,119.2,113.4,+ 111.6,72.2,70.6,55.2；LRMS(EI,70eV)m/z(％):254(M ,5),91(100),135(77),210(13)； + HRMS m/z(ESI)calcd for C17H18O2([M+H])255.1380,found 255.1373。 [0068] 3ad:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.78‑6.71(m,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.16‑6.04(m,1H), 3.81(s,3H),2.24‑2.14(m,1H),1.45‑1.35(m,2H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝ 13 7.5Hz,3H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4,137.1,129.4,128.0,118.6,112.4, + 111.2,55.2,55.1,38.9,29.7,20.2,11.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):190(M ,40),161(100),+ 115(17),91(27)；HRMS m/z(ESI)calcd for C13H19O([M+H])191.1430,found 191.1423。 [0069] 3ae:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.01‑5.86(m, 1H),3.81(s,3H),1.98‑1.88(m,1H),1.54‑1.45(m,2H),1.37‑1.29(m,2H),0.88(t,J＝7.5, 13 6H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4,135.6,129.7,129.4,118.6,112.3,111.2, + 55.2,46.8,27.8,11.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):204(M ,40),175(100),121(19),91(21)； + HRMS m/z(ESI)calcd for C14H21O([M+H])205.1587,found 205.1576。 [0070] 3af:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),6.23‑6.17(m, 1H),3.80(s,3H),2.63‑2.53(m,1H),1.87‑1.81(m,2H),1.74‑1.66(m,2H),1.63‑1.56(m, 13 2H),1.43‑1.35(m,2H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4,136.0,129.4,127.7,118.6,+ 112.4,111.1,55.2,55.1,43.8,33.2,25.2；LRMS(EI,70eV)m/z(％):202(M ,47),134(55),+ 121(100),91(35)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H19([M+H])203.1430,found 203.1422。 [0071] 3ag:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.5,1H),6.90(s,1H),6.76(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),6.28‑6.18(m, 1H),5.71(s,2H),3.82(s,3H),2.48‑2.39(m,1H),2.22‑2.16(m,1H),2.15‑2.07(m,2H), 13 1.99‑1.92(m,1H),1.89‑1.82(m,1H),1.53‑1.46(m,1H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7, 139.3,136.1,129.4,127.8,127.0,126.0,118.7,112.5,111.2,55.2,37.1,31.3,28.7, + 24.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):214(M ,67),160(100),159(75),129(62)；HRMS m/z(ESI)+ calcd for C15H19O([M+H])215.1430,found 215.1424。 [0072] 3ah:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.88‑6.86(m,1H),6.77‑6.73(m,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.23‑6.18(m,1H),3.81(s,3H),2.79‑2.74(m,1H),2.62‑ 13 2.53(m,2H),1.31(s,9H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4, 137.4,136.6,129.4,128.9,127.9,125.0,118.7,112.5,111.3,55.22,43.0,38.7,34.3,+ 31.4,19.7；LRMS(EI,70eV)m/z(％):308(M ,7),161(100),117(14),91(14)；HRMS m/z+ (ESI)calcd for C22H29O([M+H])309.2213,found 309.2203。 [0073] 以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。 |
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