一种苯佐卡因的合成方法 |
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| 申请号 | CN202410314483.6 | 申请日 | 2024-03-19 | 公开(公告)号 | CN118005521A | 公开(公告)日 | 2024-05-10 |
| 申请人 | 陕西科技大学; | 发明人 | 刘玉婷; 黄郁凯; 尹大伟; 刘英; 李金泽; 张子旭; 郑睿琳; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供一种苯佐卡因的合成方法，包括以下步骤：S1，将对硝基 甲苯 为原料，加入 氧 化剂和浓 硫酸 ，在催化剂A的催化下发生氧化反应，生成对硝基苯 甲酸 ；S2，以对硝基 苯甲酸 为原料，在催化剂B的催化下与 乙醇 发生酯化反应，生成对硝基苯甲酸乙酯；S3，使用 抗坏血酸 在 碱 性条件下还原对硝基苯甲酸乙酯，得到苯佐卡因。本发明合成方法，采用抗坏血酸进行还原，避免了 铁 粉或锌粉的使用，不会产生难处理的含胺铁泥、含胺锌泥，不会对环境造成影响，绿色环保；且抗坏血酸成本低，制备得到的苯佐卡因产率高、杂质少。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种苯佐卡因的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种苯佐卡因的合成方法技术领域[0001] 本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种苯佐卡因的合成方法。 背景技术[0002] 苯佐卡因是一种人工合成的局部麻醉药物，具有多种作用。首先，它能够阻断神经传导，从而减轻疼痛和感觉异常。因此，它可以用于口腔、耳鼻喉科和外科手术等部位的局部麻醉。其次，苯佐卡因还具有一定的抗过敏作用，可以减少皮肤红肿、瘙痒等症状的发生率。此外，苯佐卡因还可以作为抗炎药，用于治疗皮肤病、创伤性炎症等病症。总之，苯佐卡因作为一种常见的局部麻醉药物，在临床应用中发挥着重要的作用。 发明内容[0004] 本发明的目的是提供一种苯佐卡因的合成方法，以解决苯佐卡因合成过程中存在的成本高、产率低、环境污染大的问题。 [0005] 本发明通过以下技术方案实现：一种苯佐卡因的合成方法，包括以下步骤： S1，将对硝基甲苯为原料，加入氧化剂和浓硫酸，在催化剂A的催化下发生氧化反应，生成对硝基苯甲酸； S2，以对硝基苯甲酸为原料，在催化剂B的催化下与乙醇发生酯化反应，生成对硝基苯甲酸乙酯； S3，使用抗坏血酸在碱性条件下还原对硝基苯甲酸乙酯，得到苯佐卡因。 [0006] 优选的， S1具体过程为：将氧化剂溶解在水中，加入浓硫酸，得到混合液；混合液冷却后，加入对硝基甲苯与催化剂A，加热、搅拌回流，进行氧化反应；将所得反应液冷至室温，倾入冷水中，固液分离，所得固体用水洗涤后加入稀硫酸，加热，冷却后固液分离，所得固体溶于氢氧化钠溶液，加热，固液分离，所得液体用浓盐酸调pH值为2 3，析出晶体，固液~分离，得到对硝基苯甲酸。 [0007] 优选的，S1中，所述氧化剂为重铬酸钾、重铬酸钠、三氧化铬、高锰酸钾和高锰酸钠中的一种或多种；所述催化剂A为氯化胆碱、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、溴代十六烷基吡啶、氯代十六烷基吡啶和四丁基溴化铵中的一种或多种。 [0008] 优选的，S1中，所述对硝基甲苯、氧化剂、浓硫酸和催化剂A的摩尔比为1.0:（0.2~1.2）：（4 10）：（0.05 0.1）。 ~ ~ [0009] 优选的，S2具体过程为：将对硝基苯甲酸、无水乙醇和催化剂B混合，然后加热回流进行酯化反应；反应完成后趁热固液分离，所得液体倒入氢氧化钠和冰的混合物中，待结晶析出完全，固液分离，所得固体经洗涤、干燥，得到对硝基苯甲酸乙酯。 [0011] 优选的，S2中，对硝基苯甲酸、乙醇和催化剂B的摩尔比为1.0:（8.0 10.0）：（0.01~ ~0.5）。 [0012] 优选的，S3具体过程为：将对硝基苯甲酸乙酯、抗坏血酸和无水乙醇混合，搅拌、加热，滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，回流反应5 15min，趁热固液分离，所得液体冷却后析~出结晶，固液分离，所得固体经洗涤、干燥，得到苯佐卡因。 [0013] 优选的，S3中，对硝基苯甲酸乙酯、抗坏血酸和氢氧化钠的摩尔比为1.0:（1.2~1.5）：（1.2 1.5）。 ~ [0015] 与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明提供的一种苯佐卡因的绿色合成方法，采用抗坏血酸（Vc）还原对硝基苯甲酸乙酯，制备得到苯佐卡因。本发明合成方法，采用抗坏血酸进行还原，避免了铁粉或锌粉的使用，不会产生难处理的含胺铁泥、含胺锌泥，不会对环境造成影响，绿色环保；且抗坏血酸成本低，制备得到的苯佐卡因产率高、杂质少。本发明该方法反应时间短、反应效率高、反应条件易于控制，产物选择性高、原料简单易得，分离简便。 [0016] 进一步的，本发明在氧化阶段，使用相转移催化剂，倾入冰水中加速使固体产物析出完全，减少了浓硫酸的使用，绿色环保。 具体实施方式[0020] 本发明所述苯佐卡因的合成方法，具体包括以下步骤：S1，将对硝基甲苯为原料，加入氧化剂和浓硫酸，在催化剂A的催化下发生氧化反应，生成对硝基苯甲酸； [0021] S2，以对硝基苯甲酸为原料，在催化剂B的催化下与乙醇发生酯化反应，生成对硝基苯甲酸乙酯； [0022] S3，使用抗坏血酸在碱性条件下还原对硝基苯甲酸乙酯，得到对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）；。 [0023] 本发明一些实施例中，S1具体过程为：将氧化剂溶解在水中，缓慢加入浓硫酸，得到混合液；混合液冷却后，加入对硝基甲苯与催化剂A，室温搅拌，然后缓慢加热、搅拌回流，TLC监测反应进程，至反应完全；将所得反应液冷至室温，倾入冷水中，固液分离，所得固体用水洗涤后加入稀硫酸，加热，冷却后固液分离，所得固体溶于氢氧化钠溶液，加热，固液分离，所得液体用浓盐酸调pH值为2 3，析出白色晶体，固液分离，得对硝基苯甲酸。~ [0024] 本发明一些实施例中，S1中，所述氧化剂为重铬酸钾、重铬酸钠、三氧化铬、高锰酸钾和高锰酸钠中的一种或多种。 [0025] 本发明一些实施例中，S1中，所述催化剂A为氯化胆碱、苄基三乙基氯化铵（TEBA）、苄基三甲基氯化铵（TMBA）、溴代十六烷基吡啶、氯代十六烷基吡啶和四丁基溴化铵中的一种或多种，其结构式分别如下所示：。 [0026] 本发明一些实施例中，S1中，所述对硝基甲苯、氧化剂、浓硫酸和催化剂A的摩尔比为1.0:（0.2 1.2）：（4 10）：（0.05 0.1）。~ ~ ~ [0027] 本发明一些实施例中，S1中，反应温度为60℃ 85℃，反应时间为1h 1.5h。~ ~ [0028] 本发明一些实施例中，S2具体过程为：将对硝基苯甲酸、无水乙醇、催化剂B混合，然后加热回流反应，反应0.5 1.0h；趁热固液分离，所得液体倒入氢氧化钠和冰混合物中，~待结晶析出完全，固液分离，所得固体用少量冷水洗涤，干燥后得对硝基苯甲酸乙酯。 [0029] 本发明一些实施例中，S2中，催化剂B为甲磺酸、对甲苯磺酸和磷酸中的一种或多种。 [0030] 本发明一些实施例中，S2中，对硝基苯甲酸、乙醇和催化剂B的摩尔比为1.0:（8.0~10.0）：（0.01 0.5）。 ~ [0031] 本发明一些实施例中，S2中，反应温度为70℃ 80℃，反应时间为0.5h 1.0h。~ ~ [0032] 本发明一些实施例中，S3具体过程为：将对硝基苯甲酸乙酯、抗坏血酸和无水乙醇混合，搅拌，升温，滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，回流反应5 15min，立即趁热固液分离，~所得液体冷却后析出结晶，固液分离，所得固体用少量乙醇洗涤，干燥即得苯佐卡因。 [0033] 本发明一些实施例中，S3中，对硝基苯甲酸乙酯、无水乙醇、抗坏血酸和氢氧化钠的摩尔比为1.0:（8.0 10.0）：（1.2 1.5）：（1.2 1.5）。~ ~ ~ [0034] 本发明一些实施例中，S3中，还原反应温度为60℃ 75℃，还原反应时间为10min~ ~30min。 [0035] 实施例1于干燥的三口烧瓶中，加入0.12mol重铬酸钠和50mL水，搅拌使其溶解，再缓慢加入0.5mol 98%浓硫酸。所得混合液冷却后，加入0.1mol对硝基甲苯与0.005mol苄基三乙基氯化铵，室温搅拌，然后缓慢加热至50℃、搅拌回流，TLC监测反应进程，至反应完全；将所得反应液冷至室温，倾入冷水中，抽滤，滤饼用水洗涤两次。滤饼加入5%稀硫酸，沸水浴上加热至沸腾，冷却后抽滤，滤饼溶于10%氢氧化钠溶液，沸水浴上加热至沸腾，抽滤，所得滤液用浓盐酸调pH值为2，析出白色晶体，抽滤，得对硝基苯甲酸，产率87.3%，m.p. 242.0 243.3~ ℃。 [0036] 实施例2于干燥的三口烧瓶中，加入0.01mol重铬酸钠和30mL水，搅拌使其溶解，再缓慢加入0.3mol 98%浓硫酸。所得混合液冷却后，加入0.05mol对硝基甲苯与0.005mol苄基三乙基氯化铵，室温搅拌，然后缓慢加热至50℃、搅拌回流，TLC监测反应进程，至反应完全；将所得反应液冷至室温，倾入冷水中，抽滤，滤饼用水洗涤两次。滤饼加入5%稀硫酸，沸水浴上加热至沸腾，冷却后抽滤，滤饼溶于10%氢氧化钠溶液，沸水浴上加热至沸腾，抽滤，滤液用浓盐酸调pH值为3，析出白色晶体，抽滤，得对硝基苯甲酸，产率88.1%，m.p. 240.7 241.6℃。 ~ [0037] 实施例3于干燥的三口烧瓶中，加入0.12mol重铬酸钠和50mL水，搅拌使其溶解，再缓慢加入0.5mol 98%浓硫酸。所得混合液冷却后，加入0.1mol对硝基甲苯与0.005mol苄基三甲基氯化铵，室温搅拌，然后缓慢加热至60℃、搅拌回流，TLC监测反应进程，至反应完全；将所得反应液冷至室温，倾入冷水中，抽滤，滤饼用水洗涤两次。滤饼加入5%稀硫酸，沸水浴上加热至沸腾，冷却后抽滤，滤饼溶于10%氢氧化钠溶液，沸水浴上加热至沸腾，抽滤，滤液用浓盐酸调pH值为2，析出白色晶体，抽滤，得对硝基苯甲酸，产率82.5%，m.p. 241.0 242.3℃。 ~ [0038] 实施例4于干燥的三口烧瓶中，加入0.01mol重铬酸钠和30mL水，搅拌使其溶解，再缓慢加入1mol 98%浓硫酸。所得混合液冷却后，加入0.05mol对硝基甲苯与0.01mol苄基三乙基氯化铵，室温搅拌，然后缓慢加热至60℃、搅拌回流，TLC监测反应进程，至反应完全；将所得反应液冷至室温，倾入冷水中，抽滤，滤饼用水洗涤两次。滤饼加入5%稀硫酸，沸水浴上加热至沸腾，冷却后抽滤，滤饼溶于10%氢氧化钠溶液，沸水浴上加热至沸腾，抽滤，滤液用浓盐酸调pH值为3，析出白色晶体，抽滤，得对硝基苯甲酸，产率93.2%，m.p. 241.4 242.7℃。 ~ [0039] 实施例5于干燥的三口烧瓶中，将实施例1得到0.1 mol对硝基苯甲酸、0.8 mol 无水乙醇、 0.01mol甲磺酸依次加入反应瓶中，然后加热至70℃，回流反应，直到固体全部溶解为止，冷却后倒入氢氧化钠和冰的烧杯中，待结晶析出完全，抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后得对硝基苯甲酸乙酯，产率78.9%，m.p. 54.7 55.9℃。 ~ [0040] 实施例6于干燥的三口烧瓶中，将实施例2得到0.1 mol对硝基苯甲酸、0.8 mol 无水乙醇、 0.015mol甲磺酸依次加入反应瓶中，然后加热至65℃，回流反应，直到固体全部溶解为止，冷却后倒入氢氧化钠和冰的烧杯中，待结晶析出完全，抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后得对硝基苯甲酸乙酯，产率78.9%，m.p. 54.5 55.6℃。 ~ [0041] 实施例7于干燥的三口烧瓶中，将实施例3得到0.1 mol对硝基苯甲酸、0.8 mol 无水乙醇、 0.015mol对甲苯磺酸依次加入反应瓶中，然后加热至70℃，回流反应，直到固体全部溶解为止，冷却后倒入氢氧化钠和冰的烧杯中，待结晶析出完全，抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后得对硝基苯甲酸乙酯，产率78.9%，m.p. 54.8 55.9℃。 ~ [0042] 实施例8于干燥的三口烧瓶中，将实施例4得到0.1 mol对硝基苯甲酸、0.9mol 无水乙醇、 0.05mol磷酸依次加入反应瓶中，然后加热至65℃，回流反应，直到固体全部溶解为止，冷却后倒入氢氧化钠和冰的烧杯中，待结晶析出完全，抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后得对硝基苯甲酸乙酯，产率76.3%，m.p. 55.1 56.2℃。 ~ [0043] 实施例9将实施例5得到0.1mol对硝基苯甲酸乙酯、0.12mol抗坏血酸、0.8mol乙醇加入反应瓶中，搅拌，升温至60℃反应，滴加0.12mol氢氧化钠溶液，滴加完毕后，回流数分钟，立即趁热抽滤，滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用少量乙醇洗涤，干燥即得苯佐卡因。产率 94.1%，m.p. 89.0 90.1℃。 ~ [0044] 实施例10将实施例6得到0.1mol对硝基苯甲酸乙酯、0.1mol抗坏血酸、0.8mol乙醇加入反应瓶中，搅拌，升温至60℃反应，滴加0.12mol氢氧化钠溶液，滴加完毕后，回流数分钟，立即趁热抽滤，滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用少量乙醇洗涤，干燥即得苯佐卡因。产率92.1%，m.p. 89.1 90.3℃。 ~ [0045] 实施例11将实施例7得到0.1mol对硝基苯甲酸乙酯、0.12mol抗坏血酸、0.9mol乙醇加入反应瓶中，搅拌，升温至60℃反应，滴加0.1mol氢氧化钠溶液，滴加完毕后，回流数分钟，立即趁热抽滤，滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用少量乙醇洗涤，干燥即得苯佐卡因。产率 94.5%，m.p. 89.9 91.1℃。 ~ [0046] 图1为实施例1所得对硝基苯甲酸的红外光谱图，从图1可以看出，3450 2250 cm‑1~‑1 ‑1 ‑1 (‑COOH), 1340 cm (‑NO2), 1412 cm , 1430 cm (Ar, Ph‑H),即合成产物为对硝基苯甲酸。 [0047] 图2为实施例5对硝基苯甲酸乙酯的红外光谱图，从图2可以看出，2980 cm‑1(‑‑1 ‑1 ‑1 ‑1CH3), 1350 cm (‑NO2), 1715 cm (‑C=O) , 1380 cm , 1430 cm (Ar, Ph‑H),即合成产物为对硝基苯甲酸乙酯。 [0048] 图3为实施例9苯佐卡因的红外光谱图，从图3可以看出，3500~3200 cm‑1(‑NH2), ‑1 ‑1 ‑1 ‑11680 cm (‑C=O) , 1380 cm , 1440 cm (Ar, Ph‑H)，2930 cm (‑CH3)，即合成产物为苯佐卡因。 |
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