含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的甲磺酸盐的新晶型、药物组合物和应用 |
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| 申请号 | CN202211324436.7 | 申请日 | 2022-10-27 | 公开(公告)号 | CN117946168A | 公开(公告)日 | 2024-04-30 |
| 申请人 | 北京优禾鼎新股权投资管理有限公司; | 发明人 | 周鋆; 吕慧敏; | ||||
| 摘要 | 本 申请 涉及含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑ 酮 的甲磺酸盐的新晶型、药物组合物和应用，所述含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的结构式如式(I)所示，所述新晶型的X‑射线粉末衍射图案包括选自5.0°、9.8°、11.6°、14.0°、16.5°、17.5°、19.8°和23.2°的衍射 角 ； | ||||||
| 权利要求 | 1.一种含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的新晶型，其特征在于，所述含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的结构式如式(I)所示，所述新晶型的X‑射线粉末衍射图案包括选自5.0°、9.8°、11.6°、14.0°、16.5°、17.5°、19.8°和23.2°的衍射角； |
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| 说明书全文 | 含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的新晶型、药物组合物和应用 技术领域[0001] 本申请属于医药技术领域，具体涉及一种含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的新晶型、药物组合物和用途。 背景技术[0002] 蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ‑磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，发挥其生理生化功能。蛋白激酶是一类重要的激酶，在信号转导中主要作用有两个方面：其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。 [0003] 蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关，同时也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G－蛋白偶联受体之后的另一大类重要药物靶标。 [0004] 含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮类化合物作为蛋白激酶(例如PI3K)抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病，化合物的固体形式在药物组合物的配制品中可以是重要的。例如，化合物的结晶形式和无定形形式可以具有涉及它们在药物组合物中使用的适合性的不同物理性质(例如，稳定性、溶解速率、密度等)。物理性质的不同还可以影响结晶或无定形形式的有用性，例如，作为合成适合用于药物组合物中的形式的中间体。 [0005] 因此，现在急需一种热力学稳定并且适合用于药物组合物的含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的结晶形式。还需要有使得以高产量和高纯度生产用于药物组合物的物理性质的含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮类化合物的结晶形式。发明内容 [0007] 第一方面，本申请提供一种含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的新晶型，所述含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的结构式如式(I)所示，所述新晶型的X‑射线粉末衍射图案包括选自5.0°、9.8°、11.6°、14.0°、16.5°、17.5°、19.8°和23.2°的衍射角； [0008] [0009] 在一些实施方式中，所述新晶型表现出如图1所示的X‑射线粉末衍射图案。 [0010] 在一些实施方式中，所述新晶型可通过X‑射线粉末衍射图案包括选自4.7°、9.3°和11.7°的衍射角的晶型在乙腈溶液中打浆得到。 [0011] 在一些实施方式中，所述新晶型可通过X‑射线粉末衍射图案包括选自10.8°、12.2°、16.0°、16.8°、25.6°和26.8°的衍射角的晶型在乙醇溶液中经混悬转晶得到。 [0012] 在一些实施方式中，所述新晶型可通过X‑射线粉末衍射图案包括选自10.6°、16.0°和25.5°的衍射角的晶型经在乙醇溶液中混悬转晶得到。 [0013] 在一些实施方式中，所述新晶型在250℃～300℃的热重分析测试中的失重率为0.928％。 [0014] 在一些实施方式中，所述新晶型的结晶度与所受压力呈负相关。 [0015] 第二方面，本申请实施例还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的新晶型和药学上可接受的添加剂。 [0016] 第三方面，本申请提供含有第二方面所述的药物组合物在治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病中的应用。 [0017] 本技术方案与现有技术相比，至少具有以下技术效果： [0018] 本申请提供了一种含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的新晶型，其具有优良的热力学稳定性，能够为含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮用于药物组合物提供新途径，从而可以丰富蛋白激酶抑制剂的选用范围。 [0020] 图1为本申请晶型I的XRPD图谱； [0021] 图2为本申请晶型I的1H NMR图谱； [0022] 图3为本申请晶型I的TGA图谱和DSC图谱； [0023] 图4为本申请晶型I除溶剂前后的XRPD图谱对比； [0024] 图5为本申请采用单一溶剂制备新晶型的谱图对比； [0025] 图6为本申请晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV的XRPD图谱对比； [0026] 图7为本申请采用单一溶剂打浆实验制备新晶型的XRPD图谱对比； [0027] 图8为本申请实施例4采用混合试剂制备新晶型的96孔板XRPD图谱一； [0028] 图9为本申请实施例4采用混合试剂制备新晶型的96孔板XRPD图谱二； [0029] 图10为本申请实施例4采用混合试剂制备新晶型的96孔板XRPD图谱三； [0030] 图11为本申请实施例4采用混合试剂制备新晶型的96孔板XRPD图谱四； [0031] 图12为本申请A4孔样品及其放大制备的放大A4样品的XRPD图谱对比； [0032] 图13为本申请A1孔样品及其放大制备的放大A1样品的XRPD图谱对比； [0033] 图14为本申请SLURRY7样品及其放大制备的放大SLURRY7样品的XRPD图谱对比； [0034] 图15为本申请放大A4样品的TGA图谱和DSC图谱； [0035] 图16为本申请放大A1样品的TGA图谱和DSC图谱； [0036] 图17为本申请放大放大SLURRY7样品的TGA图谱和DSC图谱； [0037] 图18为本申请放大A4样品去除溶剂前后的XRPD图谱对比； [0038] 图19为本申请放大A1样品去除溶剂前后的XRPD图谱对比； [0039] 图20为本申请放大SLURRY7样品去除溶剂前后的XRPD图谱对比； 具体实施方式[0041] 为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明实施例进行详细描述。 [0042] 应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。 [0043] 在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其它含义。 [0044] 本申请提供的结晶形式可以基于X射线粉末衍射(XRPD)分析中的特征峰来鉴定。XRPD是一种科学技术，其测量由粉末或微晶体材料随散射角而变化进行散射的X射线、中子或电子。XRPD可以用于鉴定和表征结晶固体，因为由特定固体产生的衍射图案通常与该固体不同，并且可以用作“指纹”来鉴定该固体。例如，基本上与参考XRP图或衍射图一致的XRPD图或衍射图(例如，由样品(比如未知样品)产生的图或衍射图)可以用来测定样品材料和参考材料的一致性。XRPD衍射图中的峰的位置和相对强度二者都指示材料的特定相和一致性。 [0045] 本申请说明的任何2θ角，除了在图中或示例中说明的2θ角，表示具体值±0.2°。例如，当描述的实施例或权利要求说明4.4°的2θ，应理解为4.4°±0.2°，即从4.2°至4.6°的2θ角。 [0046] 本申请说明的任何与DSC或TGA相关的任何温度，除了在图中或示例中说明的DSC或TGA温度，表示具体值±5℃或更少。例如，当实施例或权利要求说明了在约179℃处的吸热峰，应该理解的是表示179℃±5℃或更低，即温度是从174℃至184℃。在优选的实施例中，DSC或TGA温度是具体值±3℃，在更优选的实施例中是±2℃。 [0047] 本申请中“药物组合物”指将本发明所述化合物中的一个、多个、药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或前药与别的化学成分(例如药学上可接受的载体或稀释剂)混合制得的制剂。药物组合物的目的是促进给动物给药的过程。上述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。 [0048] 实施例1 [0049] 本申请提供一种含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的新晶型(以下简称晶型I)，其中，含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮类化合物结构式如式(I)所示，分子式为C26H39N6O8PS，分子量为626.66。 [0050] [0051] [0052] 对于上述晶型I进行XRPD测定，测定条件为：采用粉末X射线衍射分析仪(Bruker D8 advance)进行分析，该仪器配备了LynxEye检测器。样品的2θ扫描角度是从3°到40°，扫描步长是0.02°，管电压和管电流分别为40KV和40mA。样品测量采用的样品盘为零背景样品盘，得到的X‑射线粉末衍射图案如图1所示，由图1可知：该析出固体包括选自5.0°、9.8°、11.6°、14.0°、16.5°、17.5°、19.8°和23.2°的衍射角，本申请的晶型I具有热力学稳定的结晶形式，其在乙醇、乙酸乙酯和乙腈等溶剂或高温环境中不会被转化，其可以可重现的形式制备。 [0053] 在本实施例中，本申请提供的晶型可由X‑射线粉末衍射图案(XRPD)来表征，所述图案具有根据2θ的特征峰。峰的相对强度可根据样品制备技术、样品安装程序和所采用的具体仪器而变化。此外，仪器变化和其他因素可影响2θ值。在一些实施方案中，XRPD峰分配可变化正负约0.2°。 [0054] 在一些实施方式中，对本申请晶型I进行核磁分析(1H NMR)。 [0055] 核磁分析采用的仪器为配备有B‑ACS 120自动进样系统的Bruker Advance 300，1 核磁分析溶剂采用氘代DMSO，测得的晶型I的 H NMR图谱如图2所示， [0056] 在一些实施方式中，对本申请晶型I进行热重分析(TGA)。 [0057] 热重分析使用的仪器为TA TGA Q500，将2mg～3mg晶型I样品置于已平衡的铝制样品盘中，样品质量在TGA加热炉内自动称量，样品以10℃/min的速率加热至250℃～300℃进行失重处理，测试过程中，氮气对天平室和样品室的氮气流量分别是40mL/min和60mL/min，得到的TGA图谱如图3所示，经计算：晶型I在失重前后的失重率为0.928％，晶型I的失重率较低，表明本申请的晶型I具有良好的稳定性。 [0058] 在一些实施方式中，利用TA TGA Q500仪器将晶型I加热至150℃以除去残留溶剂，得到去溶剂化晶型I，去溶剂化将晶型I采用X射线衍射分析仪(Bruker D8 advance)进行XRPD表征，将去溶剂化的XRPD图谱与未除溶剂的晶型的图谱进行比较，如图4所示，发现去溶剂后的晶型I的特征峰没有发生变化，表明晶型I中残留的溶剂对于含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的晶型没有影响。 [0059] 在一些实施方式中，对本申请晶型I进行差示扫描量热分析(DSC)。 [0060] 差示扫描量热分析采用的仪器为TA DSC Q200，校正使用的标准样品是铟。 [0061] 将2mg～3mg晶型I样品置于TA DSC样品盘中，并记录下样品的准确质量，样品在50mL/min的氮气流中以10℃/min的升温速率加热至250℃～300℃，得到的DSC图谱如图3所示，由图3可知：晶型I的温度达到晶型I的分解温度前，没有明显的熔融峰，说明晶型I的熔点高于分解温度，进一步说明晶型I较为稳定。 [0062] 含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的化学式为：2‑氨基‑8‑[4‑(二乙氧基磷酰基甲氨基)环己基]‑6‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基吡啶[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，上述化合物的制备步骤如下： [0063] a)在0℃下，往反式‑2‑氨基‑8‑(4‑羟基环己基)‑6‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基吡啶[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮(1‑11,1.5g，3.93mmol和醋酸钠(640mg，7.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入PCC(1.1g，4.7mmol)，所得混合物在室温下搅拌4小时后，过滤、减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱纯化，石油醚/乙酸乙酯混合物(70/30)作为洗脱剂，得到化合物2‑氨基‑6‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基‑8‑(4‑氧代环己基)吡啶[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮(2‑1,1g，产率：67％)。质谱分析结果：m/z:380.30[M+H]+。 [0064] b)2‑氨基‑6‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基‑8‑(4‑氧代环己基)吡啶[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮(2‑1,1.5g，4.0mmol)和三乙胺(1.2g，11.8mmol)的THF(15mL)溶液在室温下搅拌1小时，加入Ti(OPr‑i)4(5mL)和二乙氧基磷酰基甲胺(2‑2,1.5g，5.9mmol)，所得混合物在室温下搅拌2小时，加入硼氢化钠(0.75g，19.8mmol)后搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(3x100mL)萃取，有机相用硫酸镁干燥、过滤、浓缩，残留物用HPLC纯化得到2‑氨基‑8‑[4‑(二乙氧基磷酰基甲氨基)环己基]‑6‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基吡啶[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮(2‑3,400mg，产率：19％)，为反式/顺式混合物，进一步用超临界流体色谱(SFC)分离得到226mg顺式产物及50mg反式产物。 [0065] (2)将步骤(1)产物加到25mL单口瓶中，然后加入12mL乙醇，放入油浴中加热至50℃搅拌，待样品溶清后，向溶液中加入244.6μL甲磺酸液体，再升温至70℃反应1h，自然降温，有固体逐渐析出，降至室温后，再搅拌1小时，即得。 [0066] 实施例2 [0067] 将含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的磺酸盐采用单一溶剂进行溶解，单一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、2‑丁酮、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮、水、甲苯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的任意一种。 [0068] 具体的，称取含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的磺酸盐置于13只玻璃瓶中，分别将上述13中溶剂加入玻璃瓶中，一种溶剂对应一个玻璃瓶，得到13瓶不同的混合药液，并将各瓶中取出2mL药液过滤至13个离心管中，以上所得13种滤液及过滤所余混悬液均用于以后的实验中。原料药溶液配制过程中，称取的原料药质量、溶剂体积及配制中实验现象如表1所示。 [0069] 表1.实施例1化合物和溶剂配置混合药液的配比 [0070] [0071] 将上述13种滤液分布于置于13只离心管中，将13只离心管开口放置在通风橱内自然挥干，对析出明显固体的样品，用XRPD进行分析鉴定，固体量太少及无明显固体的样品不以表征，鉴定结果如表2和图5所示。 [0072] 表2.13种溶剂中结晶所得样品的XRPD结果 [0073] [0074] [0075] 根据XRPD分析鉴定，上述13种单一溶剂中共发现四个结晶固体，分别为STOCK 1、STOCK 2、STOCK 3和STOCK 10。分别对上述四个结晶固体进行XRPD测定，测定条件为：采用粉末X射线衍射分析仪(Bruker D8 advance)进行分析，该仪器配备了LynxEye检测器。样品的2θ扫描角度是从3°到40°，扫描步长是0.02°，管电压和管电流分别为40KV和40mA。样品测量采用的样品盘为零背景样品盘。经测定，STOCK 1、STOCK 3和STOCK 10的晶型为同一种，将其命名为晶型II，晶型II的X‑射线粉末衍射图案包括选自10.8°、12.2°、16.0°、16.8°、25.6°和26.8°的衍射角，晶型II的X‑射线粉末衍射图案如图6所示。STOCK2包括两种晶型的混晶，其中一个晶型为晶型II，另一个晶型命名为晶型III，晶型III的X‑射线粉末衍射图案包括选自10.6°、16.0°、和25.5°的衍射角，晶型III的X‑射线粉末衍射图案如图6所示，实施例3 [0076] 将实施例2中13瓶不同的混合药液在室温条件下进行搅拌打浆，3天后停止搅拌，封口保存，依次过滤混悬溶液中固体，并用XRPD进行分析鉴定，鉴定结果如表3和图7所示。 [0077] 表3.单一溶剂中打浆所得样品的XRPD结果 [0078] [0079] [0080] 根据XRPD分析鉴定，SLURRY 2～SLURRY 6，SLURRY8、SLURRY9、SLURRY11～SLURRY13的晶型与晶型I相同。SLURRY7为一种新的晶型，以下命名为晶型IV，晶型IV的X‑射线粉末衍射图案包括选自4.7°、9.3°和11.7°的衍射角，其XRPD图谱如图6所示。 [0081] 在本实施例中，晶型IV呈溶剂化物的形式，“溶剂化物”是指通过溶质(例如，具有结构式I的化合物)和一种或多种溶剂(例如，乙腈、水)的相互作用而形成的化合物。因此，“溶剂化物”包括含有溶剂分子的单个类型的溶剂化物，以及含有溶剂分子(混合的溶剂化物)的多于一种类型的溶剂化物。典型地，在此描述的在溶剂化物中的一种或多种溶剂是有机溶剂、或有机溶剂的组合，示例性的，本申请的溶剂化物包括乙腈溶剂化物。 [0082] 实施例4 [0083] 将实施例2所得的13种滤液分布于96孔板中，具体分布情况如表4溶剂分布矩阵所示。96孔板用封口膜密封，扎孔后自然挥干。溶剂挥发后，对析出明显固体的样品，适当用XRPD进行分析鉴定，固体量太少及无明显固体的样品不以表征，XRPD测定结果如表5和图8～图11所示。 [0084] 表4. 96孔板中各溶剂分布 [0085] [0086] [0087] [0088] [0089] 表5. 96孔板中样品的XRPD测定结果 [0090] [0091] 经过上述XRPD分析鉴定，本实施例中总共发现2种晶型，且两种晶型分别与晶型II和晶型III相同，且有的样品为晶型II和晶型III的混晶。 [0092] 下面，以A1孔位样品代表晶型III，A4孔位样品代表晶型II以及SLURRY7代表晶型IV进行小规模放大实验制备样品，依次命名为放大A1、放大A4和放大SLURRY7，用以进行后续研究，并对制备所得固体进行XRPD、TGA和DSC表征以及除溶剂后的XRPD表征。除溶剂是利用TGA加热到150℃处理实现的。 [0093] (1)制备A1孔位样品 [0094] 称取实施例1制备的磺酸盐样品45.28mg，加入1.5mL甲醇溶清，过滤后分布至96孔板，每孔加入200μL，封口膜封盖后扎眼，置于通风橱内自然挥干，所得固体合并，命名放大A1，进行XRPD、DSC和TGA表征以及除溶剂后的XRPD表征。 [0095] (2)制备A4孔位样品 [0096] 分别称取实施例1制备的磺酸盐样品30.77mg加入1.0mL甲醇，10.45mg加入1.0mL异丁醇，充分震荡后，过滤并分布至96孔板，每孔各加入两种滤液100μL，封口膜封盖后扎眼，置于通风橱内自然挥干，所得固体合并，命名放大A4，进行XRPD，DSC和TGA表征以及除溶剂后的XRPD表征。 [0097] (3)制备SLURRY7样品 [0098] 称取实施例1制备的磺酸盐样品20.05mg，加入2.0mL乙腈，室温条件下搅拌3天，过滤混悬液所得固体，命名为放大SLURRY 7，进行XRPD，DSC和TGA表征以及除溶剂后的XRPD表征。 [0099] 将上述三种放大样品进行XRPD表征，并与为放大之前进行对比，对比XRPD谱图如图12～14所示，发现其晶型未发生变化。 [0100] 将上述放大A4、放大A1和放大SLURRY7样品分别进行测定TGA和DSC，TGA和DSC图谱如图15～图17所示，由图15～图17可知：晶型II、晶型III以及晶型IV的溶剂残留均较高。 [0101] 将上述放大A4、放大A1和放大SLURRY7样品去除溶剂后再进行XRPD表征，表征结果如图18～20所示，由图18～19可知：放大A4(晶型II)和放大A1(晶型III)未发生变化；由图20可知：放大SLURRY7样品(晶型IV)去除溶剂后转变为晶型I，确定晶型IV为溶剂化物。 [0102] 实施例5 [0103] 将实施例1～4获得的四种晶型进行混悬转晶实验。 [0104] 等量称取的晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV样品于8mL玻璃瓶中，加入溶剂制成混悬液，在室温条件下，将混悬液在溶剂中搅拌1天后，过滤并对固体进行XRPD分析，以确定晶型的转变情况。具体实验条件及样品如表6所示。 [0105] 表6.混悬转晶实验条件及细节 [0106] [0107] 通过上述转晶实验，将转晶后的样品进行XRPD分析，发现：晶型I、晶型II和晶型III经转晶后均转化为晶型I，表明晶型I为最稳定晶型，对其进行物理研磨并表征，以确定晶型的转变。 [0108] 取约10mg晶型I样品于研钵中，手动研磨5分钟，将固体粉末进行XRPD表征，XRPD表征谱图如图21所示，如图21可知，晶型I在物理研磨后结晶度明显下降，由此说明晶型I对压力比较敏感。 [0109] 综上所述，本申请通过对含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐使用了13种溶剂及其二元混合物，运用混合溶剂结晶法、单一溶剂结晶法、混悬转晶法、研磨转晶法等多种途径，完成了对含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的多晶型筛选，所有筛选过程中得到的固体样品都经过了粉末X射线衍射分析(XRPD)，表明本申请的晶型I为含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的最稳定结晶，热力学稳定的晶型能够获得在制剂方面的优势，比如足够稳定可以长期存储，且对化合物对于温度、光照、湿度等环境，这对于含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮用于制药而言是非常有意义的。 [0110] 实施例6 [0111] 上述实施例获得的含磷吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的甲磺酸盐的新结晶，其能够用于制备药物组合物，该药物组合物包含上述新晶型和药学上可接受的添加剂。 [0114] 本申请的药物组合物可用于治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病，上述蛋白激酶包括PI3K‑α、PI3K‑β、PI3K‑γ及PI3K‑δ。上述疾病可以是银屑病、肝硬化、气管炎、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系统疾病、心血管疾病、癫痫或神经退行性疾病。上述疾病还可以是肿瘤，例如肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、中枢神经中枢系统赘生物、脊柱轴肿瘤、胃肠间质肿瘤、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤和淋巴瘤中的一种或任意几种的组合。 |
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