[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种天然产物天名精内酯醇的衍生物及其制备方法和应用。

[0002] 天名精，又名北鹤虱，在全球范围内，菊科Compostae天名精属Carpesium植物已发现21种，主要包括天名精C.abrotanoides L.、金挖耳C.divaricatum Sieb.et Zucc.、大花金挖耳C.macrocephalum Franch.et Sav.、暗花金挖耳C.triste Maxim.、高原天名精C.lipskyi Winkl.、尼泊尔天名精C.nepalense Less.、贵州天名精C.faberi Winkl.、烟管头草C.cernuum L.等，大部分分布于亚洲中东部。我国有18种3变种，主要分布于西南山区，天名精属植物资源优势明显。在我国民间，本属多种植物如天名精、金挖耳、烟管头草等均用于药用。其中天名精始载于《神农本草经》，被列为上品，药用历史最悠久，临床应用广泛，历代本草对其均有记载。

[0003] 研究显示天名精属植物含有多种化学成分，包括黄酮、酚类、萜类、甾体、脂肪酸在内的数百种化合物，其中，倍半萜是其主要成分，也是天名精属植物的主要活性成分，文献记载天名精属植物提取物具有抗炎、抗肿瘤、抑制血小板聚集、抗菌、免疫调节等作用。从植物大花金挖耳全株中分离得到大量的倍半萜内酯类化合物，天名精内酯醇是从植物大花金挖耳中提取分离到的卡拉布烷型倍半萜类化合物，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抑制血小板聚集等作用，将该化合物作为先导化合物，对其结构进行优化具有十分重要的意义。

[0004] 天名精内酯醇(Carabrol)系卡拉布烷型倍半萜类化合物，为无色油状固体，分子式C15H22O3，分子量250.1569。是大花金挖耳中一种重要的化学成分。

[0005] 天名精内酯醇的结构式：

[0006]

[0007] 炎症(inflammation)是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。炎症在许多病理生理条件中起着关键作用，尽管它是一种适应性宿主防御感染或损伤的机制。在炎症过程中，巨噬细胞是重要的参与者，提供对外来物的即时防御。激活后，巨噬细胞产生细胞因子，如白细胞介素‑1β(IL‑1β)、IL‑6、肿瘤坏死因子‑α(TNF‑α)，以及其它炎症介质，如一氧化氮(NO)和前列腺素(PGs)。这些细胞因子和促炎介质的过量产生与许多炎症性疾病有关，如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、肺纤维化和感染性休克等。

[0008] 在炎症反应中，巨噬细胞的激活通过过度释放各种促炎细胞因子，如IL‑1β、IL‑6和TNF‑α，导致宿主损伤。许多研究表明，IL‑1β、IL‑6和TNF‑α的过表达在许多慢性炎症疾病中负责调节一系列细胞因子、粘连和促血管生成活性。在炎症性肠病的情况下，有研究提出，IL‑1β、IL‑6和TNF‑α的产生是炎症细胞浸润到炎症组织中的结果。此前已有报道(Hwa Jin Lee等，Biochem.Bioph.Res.Co.，2010；391(3)，1400‑1404)天名精内酯醇对LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中促炎细胞因子表达的抑制作用。在活化的RAW 264.7巨噬细胞中，天名精内酯醇降低了IL‑1β、IL‑6和TNF‑α和mRNA的水平；天名精内酯醇还抑制促炎介质NO和PGE2的产生。NO和PGE2的过量产生是炎症的标志，已被用作炎症性疾病的靶标

[0009] 本研究以天名精内酯醇为先导化合物，对其结构上的4位羟基，11‑13位双键和内酯环进行修饰，以求获得抗炎活性强、成药性更好的小分子化合物。

[0010] 本发明的目的在于提供一种天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐，以具有抗炎生物活性的天名精内酯醇为先导化合物，设计系列化学衍生物。

[0011] 本发明的另一目的在于提供该天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。

[0012] 本发明的另一目的在于提供该天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐的用途。

[0013] 本发明是通过下述的技术方案来实现的：

[0014] 一种具有式(I)、式(II)、式(III)结构的天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐：

[0015]

[0016] 其中，式(I)中，

[0017] R为叔丁胺基、苯胺基、吗啉、对甲氧基苯胺基、乙胺基、己胺基、吡咯基。

[0018] 式(II)中，

[0019] R为乙胺基、吗啉。

[0020] 式(III)中，

[0021] R为甲胺基。

[0022] 式(I)中所述R为叔丁胺基、苯胺基、吗啉、对甲氧基苯胺基、乙胺基、己胺基、吡咯基。本发明中标记为化合物1‑7。

[0023]

[0024] 式(II)中所述R为乙胺基、吗啉。本发明中标记为化合物9‑10。

[0025]

[0026] 式(III)中所述R为甲胺基。本发明中标记为化合物11。

[0027]

[0028] 上述的天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

[0029] 天名精内酯醇和叔丁胺反应得到13‑叔丁胺基天名精内酯醇(化合物1)。

[0030] 天名精内酯醇和苯胺反应得到13‑苯胺基天名精内酯醇(化合物2)。

[0031] 天名精内酯醇和吗啉反应得到13‑吗啉天名精内酯醇(化合物3)。

[0032] 天名精内酯醇和对甲氧基苯胺反应得到13‑对甲氧基苯胺基天名精内酯醇(化合物4)。

[0033] 天名精内酯醇和乙胺盐酸盐反应得到13‑乙胺基天名精内酯醇(化合物5)。

[0034] 天名精内酯醇和己胺反应得到13‑己胺基天名精内酯醇(化合物6)。

[0035] 天名精内酯醇和吡咯反应得到13‑吡咯基天名精内酯醇(化合物7)。

[0036] 或者，上述的天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

[0037] 天名精内酯醇和戴斯马丁试剂反应得到天名精内酯酮(化合物8)。

[0038] 天名精内酯酮(化合物8)和乙胺盐酸盐反应得到13‑乙基天名精内酯酮(化合物9)。

[0039] 天名精内酯酮(化合物8)和吗啉反应得到13‑吗啉基天名精内酯酮(化合物10)。

[0040] 或者，上述的天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

[0041] 天名精内酯醇和KOH反应得到天名精内酯醇开内酯环产物，天名精内酯醇开内酯环产物和甲胺盐酸盐反应得到12‑甲胺基天名精内酯醇开环产物(化合物11)

[0042] 上述的天名精内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐在制备由前炎症细胞因子一氧化氮(NO)介导的疾病的抗炎药物中的应用。

[0043] 本发明的有益效果在于：

[0044] 本发明对天然产物天名精内酯醇进行化学修饰，得到一系列天名精内酯醇结构类似物，经过药理实验表明，它们对小鼠巨噬细胞RAW264.7释放炎性分子一氧化氮(NO)具有明显的抑制作用，部分化合物优于母体化合物。

[0045] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

[0046] (1)天名精内酯醇和叔丁胺反应得到13‑叔丁胺基天名精内酯醇(化合物1)。

[0047] 其中，式(I)中R为叔丁胺基时，为化合物1：

[0048]

[0049] (2)天名精内酯醇和苯胺反应得到13‑苯胺基天名精内酯醇(化合物2)。

[0050] 其中，式(I)中R为苯胺基时，为化合物2：

[0051]

[0052] (3)天天名精内酯醇和吗啉反应得到13‑吗啉天名精内酯醇(化合物3)。

[0053] 其中，式(I)中R为吗啉基时，为化合物3：

[0054]

[0055] (4)天名精内酯醇和对甲氧基苯胺反应得到13‑对甲氧基苯胺基天名精内酯醇(化合物4)。

[0056] 其中，式(I)中R为对甲氧基苯胺基时，为化合物4：

[0057]

[0058] (5)天名精内酯醇和乙胺盐酸盐反应得到13‑乙胺基天名精内酯醇(化合物5)。

[0059] 其中，式(I)中R为乙胺基时，为化合物5：

[0060]

[0061] (6)天名精内酯醇和己胺反应得到13‑己胺基天名精内酯醇(化合物6)。

[0062] 其中，式(I)中R为己胺基时，为化合物6：

[0063]

[0064] (7)天名精内酯醇和吡咯反应得到13‑吡咯基天名精内酯醇(化合物7)。

[0065] 其中，式(I)中R为吡咯基时，为化合物7：

[0066]

[0067] (8)天名精内酯醇和戴斯马丁试剂反应得到天名精内酯酮(化合物8)。

[0068]

[0069] (9)天名精内酯醇和戴斯马丁试剂反应得到天名精内酯酮，天名精内酯酮和乙胺盐酸盐反应得到13‑乙基天名精内酯酮(化合物9)。

[0070] 其中，式(II)中R为乙基时，为化合物9：

[0071]

[0072] (10)天名精内酯醇和戴斯马丁试剂反应得到天名精内酯酮，天名精内酯酮和吗啉反应得到13‑吗啉基天名精内酯酮(化合物10)。

[0073] 其中，式(II)中R为吗啉胺基时，为化合物10：

[0074]

[0075] (11)天名精内酯醇和KOH反应得到天名精内酯醇开内酯环产物，天名精内酯醇开内酯环产物和甲胺盐酸盐反应得到12‑甲胺基天名精内酯醇开环产物(化合物11)。

[0076]

[0077] 实施例1：

[0078] 13‑叔丁胺基天名精内酯醇(化合物1)的制备：

[0079] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将叔丁胺(493μL，4.68mmol)加入反应体系中，反应在室温下搅拌7h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶6)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶3)纯+
化，得到产物，产率70.3％，LC/MS(ESI‑MS)显示[M+Na]＝346.2564，提示化合物的分子量
1
为323.2460，分子组成为C19H33NO3；H‑NMR(C5D5N，800MHz)δ：4.68‑4.66(m，1H，H‑8)，4.02(q，J＝6.0Hz，1H，H‑OH)，3.27(s，1H，H‑NH)，2.91(d，J＝13.3Hz，1H，H‑13)，2.06(dd，J＝13.5，
5.1Hz，1H，H‑13)，1.61(s，1H，H‑9)，1.58(d，J＝3.9Hz，1H，H‑9)，1.54(d，J＝4.1Hz，1H，H‑
13
3)，1.47(s，9H，H‑2′，3′，4′)，1.35(d，J＝6.0Hz，2H，H‑6)，1.29‑1.22(m，3H，H‑15)；C NMR(C5D5N，201MHz)δ：178.37(C‑12)，77.40(C‑8)，66.24(C‑4)，45.01(C‑13)，41.75(C‑1′)，
40.26(C‑9)，37.06(C‑3)，36.74(C‑11)，35.66(C‑7)，30.91(C‑2′)，29.80(C‑3′)，27.99(C‑
15)，26.07(C‑6)，25.94(C‑1)，24.36(C‑15)，22.96(C‑2)，19.03(C‑10)，17.99(C‑5)，17.52(C‑18)。

[0080] 实施例2：

[0081] 13‑苯胺基天名精内酯醇(化合物2)的制备：

[0082] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将苯胺(0.5mL，5.4mmol)加入反应体系中，反应在微波反应器中80℃下搅拌5h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，
100∶3)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑+
甲醇(100∶1)纯化，得到产物，产率68.3％，LC/MS(ESI‑MS)显示[M+Na] ＝366.2024，提示化
1
合物的分子量为343.2147，分子组成为C21H29NO3；H‑NMR(CDCl3，800MHz，)δ：7.22(t，J＝
7.7Hz，1H，C‑NH)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H，H‑14′)，4.78‑4.70(m，1H，H‑OH)，3.80(p，J＝
6.2Hz，1H，H‑8)，3.36(s，1H，H‑13)，1.56‑1.50(m，1H，H‑6)，1.25(s，3H，H‑15)，1.19(d，J＝
13
6.2Hz，4H，H‑5，2)，1.05(s，3H，H‑14)；C‑NMR(CDCl3，201MHz)δ：178.09(C‑12)，177.60(C‑
1′)，129.51(C‑3′，5′)，122.54(C‑4′)，114.40(C‑2′，6′)，71.92(C‑8)，67.96(C‑4)，59.20(C‑9)，47.47(C‑7)，39.32(C‑11)，37.42(C‑13)，37.35(C‑3)，36.95(C‑1)，30.46(C‑15)，
29.70(C‑6)，25.39(C‑14)，23.65(C‑2)，18.41(C‑10)，18.26(C‑5)。

[0083] 实施例3：

[0084] 13‑吗啉天名精内酯醇(化合物3)的制备：

[0085] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将吗啉(300μL，3.6mmol)和三乙胺(0.3mL)加入反应体系中，使反应体系PH＝8‑9，反应在室温下搅拌6h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶5)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶3)纯化，得到产物，产率64.3％，LC/MS(ESI‑MS)显示[M+H+ 1
] ＝338.2536，提示化合物的分子量为337.2253，分子组成为C19H31NO4；H‑NMR(C5D5N，
800MHz，)δ：4.81(dd，J＝10.9，5.4Hz，1H，H‑OH)，4.09‑4.06(m，1H，H‑8)，3.73(dd，J＝21.5，
7.3Hz，4H，H‑C2′，3′)，2.78(dd，J＝11.9，4.8Hz，1H，H‑13)，2.66‑2.61(m，2H，H‑C1′，4′)，
2.57‑2.54(m，1H，H‑13)，2.50(d，J＝8.2Hz，2H，H‑C3′)，2.39(d，J＝7.9Hz，2H，H‑13)，2.34(dt，J＝13.9，7.2Hz，1H，H‑7)，2.22(dt，J＝9.1，4.5Hz，1H，H‑11)，1.82(dd，J＝12.7，
6.7Hz，1H，H‑9)，1.71‑1.68(m，1H，H‑9)，1.58‑1.55(m，3H，H‑2)，1.39(t，J＝5.1Hz，4H，H‑3，
13
6，9)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H，H‑14)，0.91‑0.84(m，1H，H‑1)；C‑NMR(C5D5N，201MHZ)δ：179‑32(C‑12)，129.66(C‑2′)，115.10(C‑3′)，76.89(C‑8)，67.08(C‑4)，66.84(C‑9)，60.11(C‑
13)，54.19(C‑11)，44.63(C‑1′)，40.76(C‑4′)，38.55(C‑3)，37.60(C‑15)，35.58(C‑7)，
31.17(C‑6)，26.03(C‑2)，24.42(C‑1)，23.56(C‑14)，18.30(C‑5)，17.36(C‑10)。

[0086] 实施例4：

[0087] 13‑对甲氧基苯胺天名精内酯醇(化合物4)的制备：

[0088] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将对甲氧基苯胺(192.2mg，1.56mmol)和三乙胺(0.3mL)加入反应体系中，使反应体系PH＝8‑9，反应在室温下搅拌10h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶7)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶3)纯化，得到产物，产率62.5％，LC/MS(ESI‑+ 1MS)显示[M+Na]＝396.2143，提示化合物的分子量为373.2253，分子组成为C22H31NO4；H‑NMR(CD3OD，800MHz)δ：6.78‑6.76(m，2H，H‑2′，6′)，6.69‑6.67(m，2H，H‑3′，5′)，5.34(td，J＝4.5，2.2Hz，3H，H‑7′)，4.59(s，1H，OH‑)，4.33(ddd，J＝11.7，9.7，3.4Hz，1H，O＝C‑O‑，H‑
8)，3.71(s，3H，H‑7′)，3.40‑3.36(m，1H，H‑13)，2.58(ddd，J＝11.7，6.0，4.6Hz，1H，H‑7)，
1.85(dtd，J＝10.2，8.7，4.8Hz，1H，H‑9)，1.78‑1.67(m，2H，H‑9)，1.41(s，1H，H‑5)，0.93(d，
13
J＝6.6Hz，2H，H‑1)，0.90(td，J＝7.2，1.4Hz，8H)，0.87(s，3H，H‑14)；C‑NMR(CD3OD，
201MHz)δ：178.66(C‑12)，177.95(C‑17)，153.31(C‑1′)，142.41(C‑5′)，129.93(C‑3′)，
114.65(C‑2′)，114.46(C‑6′)，82.61(C‑8)，82.51(C‑4)，54.76(C‑7′)，44.48(C‑9)，44.19(C‑7)，44.00(C‑11)，39.63(C‑13)，35.14(C‑3)，31.67(C‑6)，29.42(C‑2)，28.92(C‑15)，
26.70(C‑14)，25.53(C‑10)，22.34(C‑5)，13.05(C‑1)。

[0089] 实施例5：

[0090] 13‑乙胺基天名精内酯醇(化合物5)的制备：

[0091] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将乙胺盐酸盐(127.2mg，1.56mmol)和三乙胺(0.3ml)加入反应体系中，使反应的PH＝8‑9，反应在室温下搅拌12h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶3)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶1)纯化，得到产物，产率62.3％，LC/MS(ESI‑+ 1
MS)显示[M+H] ＝296.2243，提示化合物的分子量为295.2147，分子组成为C17H29NO3；H‑NMR(600MHz，CD3OD)δ：4.66‑4.52(m，1H，H‑OH)，3.82‑3.79(m，1H，H‑4)，3.39(s，1H，H‑8)，3.21(d，J＝1.8Hz，1H，H‑13)，3.20(d，J＝1.8Hz，1H，H‑13)，2.75(dt，J＝8.6，7.1Hz，1H，H‑7)，
2.55‑2.49(m，2H，H‑1′)，2.28(dd，J＝13.3，5.6Hz，1H，H‑11)，1.46(s，1H，H‑9)，1.45(m，1H，
13
H‑6)，1.42(m，2H，H‑9，3)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H，H‑15)，1.22(m，3H，H‑2′)；C‑NMR(CDCl3，
151MHz)δ：178.17(C‑12)，78.99(C‑8)，68.36(C‑4)，44.85(C‑9)，44.29(C‑11)，40.25(C‑
7)，38.24(C‑13)，37.72(C‑1′)，36.67(C‑3)，31.30(C‑6)，26.42(C‑2)，24.03(C‑15)，23.54(C‑14)，18.63(C‑5)，18.38(C‑10)，12.86(C‑1)，11.27(C‑2′)。

[0092] 实施例6：

[0093] 13‑己胺基天名精内酯醇(化合物6)的制备：

[0094] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将正己胺(206μL，1.56mmol)加入反应体系中，反应在常温下搅拌10h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶5)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶3)+
纯化，得到产物，产率67.5％，LC/MS(ESI‑MS)显示[M+Na]＝374.2712，提示化合物的分子
1
量为351.2773，分子组成为C21H37NO3；H‑NMR(800MHz，CD3OD)δ：4.50(ddd，J＝11.7，9.7，
3.3Hz，1H，H‑OH)，3.73(t，J＝9.2Hz，1H，H‑4)，3.26(dd，J＝13.0，9.7Hz，1H，H‑11)，3.21(q，J＝7.3Hz，3H，H‑13，8)，3.09‑3.01(m，1H，H‑7)，1.72(ddd，J＝19.1，10.8，5.5，2.5HZ，1H，H‑NH)，1.62(td，J＝10.5，8.3Hz，1H，H‑9)，1.37(tt，J＝10.1，9.0，3.0Hz，2H，H‑9)，1.32(t，J
13
＝7.3Hz，4H，H‑2′，3′)，0.98‑0.93(m，2H，H‑6)，0.90(s，1H，H‑5)；C‑NMR(CD3OD，200MHz)δ：
178.18(C‑12)，84.56(C‑8)，83.80(C‑4)，49.74(C‑9)，48.37(C‑1′)，47.86(C‑7)，46.95(C‑
13)，46.11(C‑11)，45.84(C‑3)，45.26(C‑4′)，39.85(C‑2′)，32.39(C‑6)，31.11(C‑3′)，
27.24(C‑2)，26.92(C‑15)，26.39(C‑5′)，23.47(C‑14)，20.87(C‑5)，17.82(C‑10)，14.28(C‑1)，9.22(C‑6′)。

[0095] 实施例7：

[0096] 13‑吡咯天名精内酯醇(化合物7)的制备：

[0097] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(5mL)，然后将吡咯(0.1mL，1.56mmol)和三乙胺(0.3mL)加入反应体系中，使反应体系PH＝8‑9，反应在微波反应器中
80C下搅拌6h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶7)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶3)纯化，得到产物，产率71.3％，LC/MS+
(ESI‑MS)显示[M+H]＝318.2112，提示化合物的分子量为317.1991，分子组成为C19H27NO3；
1
H‑NMR(CD3OD，600MHz)δ：6.07(d，J＝3.5Hz，1H，3′)，5.51(d，J＝3.2Hz，1H，1′)，4.35‑4.30(s，1H，‑OH)，3.80(t，J＝9.2HZ，1H，H‑13)，2.90(ddt，J＝12.4，9.2，6.2，3.4Hz，1H，H‑7)，
2.32‑2.30(m，1H，H‑11)，1.91‑1.84(m，1H，H‑9)，1.16‑1.13(m，1H，H‑9)，0.97(d，J＝6.6Hz，
13
2H，H‑1)，0.95‑0.93(m，1H，H‑5)，0.88(d，J＝5.0Hz，3H，H‑14)；C‑NMR(151MHz，CD3OD)δ：
172.37(C‑12)，141.26(C‑1′，4′)，119.70(2′，3′)，84.42(C‑8)，83.75(C‑4)，46.24(C‑13)，
45.66(C‑11)，45.50(C‑9)，44.44(C‑7)，39.30(C‑3)，31.53(C‑6)，28.93(C‑2)，26.56(C‑
15)，20.90(C‑14)，17.87(C‑10)，13.28(C‑1)。

[0098] 实施例8：

[0099] 天名精内酯酮(化合物8)的制备：

[0100] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后将戴斯马丁试‑1剂(248.1219mg，5.85×10 mmol)分三次(每次间隔30min)加入反应体系中，反应在常温搅拌2h。反应结束后，将混合物用EtOAc(5mL)和水(5mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压干燥，通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶2)检测产物。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二+
氯甲烷‑甲醇(100∶0.5)纯化，得到产物，产率68.7％，LC/MS(ESI‑MS)显示[M+H] ＝
1
249.1484，提示化合物的分子量为248.1412，分子组成为C15H20O3；H‑NMR(CDCl3，800MHz)δ：
6.22(d，J＝2.8Hz，1H，H‑13)，5.53(d，J＝2.5Hz，1H，H‑13)，4.76(ddd，J＝11.5，8.8，6.1Hz，
1H，H‑8)，3.14(ddd，J＝12.3，9.2，6.0，3.4Hz，1H，H‑7)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H，H‑3)，2.14(s，3H，H‑15)，1.60(dq，J＝14.3，7.2HZ，1H，H‑9)，1.55‑1.49(m，1H，H‑6)，1.06(s，3H，H‑
13
14)；C‑NMR(CDCl3，201MHz)δ：208.81(C‑4)，170.59(C‑12)，139.09(C‑11)，122.68(C‑13)，
75.71(C‑8)，43.68(C‑3)，37.83(C‑7)，37.39(C‑9)，34.33(C‑1)，30.84(C‑6)，30.20(C‑
15)，23.45(C‑2)，23.01(C‑5)，18.33(C‑14)，17.32(C‑10)。

[0101] 实施例9：

[0102] 13‑乙基天名精内酯酮(化合物9)的制备：

[0103] 将化合物8(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后将乙胺盐酸盐(127.2mg，1.56mmol)和三乙胺(0.3mL)加入反应体系中，使反应体系PH＝8‑9，反应在常温下搅拌11h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶4)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶2)纯化，得到产物，产率71.2％，LC/MS(ESI‑+ 1
MS)显示[M+H] ＝294.2112，提示化合物的分子量为293.1991，分子组成为C17H27NO3；H‑NMR(CDCl3，600MHz)δ：3.82‑3.79(m，1H，H‑4)，3.39(s，1H，H‑8)，3.21(d，J＝1.8HZ，1H，H‑13)，
3.20(d，J＝1.8Hz，1H，H‑13)，2.75(dt，J＝8.6，7.1Hz，1H，H‑7)，2.55‑2.49(m，2H，H‑1′)，
2.28(dd，J＝13.3，5.6Hz，1H，H‑11)，1.46(s，1H，H‑9)，1.45(m，1H，H‑6)，1.42(m，2H，H‑9，
13
3)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H，H‑15)，1.22(m，3H，H‑2′)；CNMR(151MHz，CDCl3)δ：209.86(C‑4)，
172.77(C‑12)，67.65(C‑8)，46.23(C‑9)，44.31(C‑7)，43.77(C‑13)，40.32(C‑11)，35.47(C‑1′)，34.83(C‑3)，29.77(C‑15)，24.50(C‑6)，21.52(C‑1)，17.98(C‑2)，14.50(C‑14)，
12.95(C‑10)，11.42(C‑5)，8.82(C‑2′)。

[0104] 实施例10：

[0105] 13‑吗啉天名精内酯酮(化合物10)的制备：

[0106] 将化合物8(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后将吗啉(0.1mL，1.21mmol)和三乙胺(0.3mL)加入反应体系中，使反应体系PH＝8‑9，反应在微波反应器中80℃下搅拌2h。通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶5)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶3)纯化，得到产物，产率65.9％，LC/MS+
(ESI‑MS)显示[M+Na]＝358.1982，提示化合物的分子量为335.2097，分子组成为C19H29NO4
1
；H‑NMR(C5D5N，800MHz)δ：4.37‑4.33(m，1H，H‑4)，3.70(ddd，J＝14.2，11.2，5.6，3.0Hz，3H，H‑2′，3′)，2.86(dt，J＝12.7，4.0Hz，1H，H‑13)，2.82‑2.78(m，1H，H‑1′)，2.72(ddd，J＝
11.4，8.2，4.5Hz，1H，H‑4′)，2.65(ddd，J＝11.0，8.0，3.0Hz，1H，H‑7)，2.50(dq，J＝14.1，
4.5Hz，2H，H‑13)，2.29‑2.26(m，1H，H‑5)，2.03(ddd，J＝19.5，11.7，8.9，2.7Hz，1H‑11)，
1.75(ddt，J＝13.6，9.7，4.5Hz，2H，H‑2)，1.67(dtt，J＝16.4，6.8，4.3Hz，1H，H‑9)，1.52(ddd，J＝14.7，11.6，3.1Hz，1H，H‑9)，1.36(tt，J＝11.4，2.7Hz，1H，H‑6)，1.27(q，J＝
13
12.0Hz，1H，H‑6)，0.99(d，J＝2.9Hz，3H，H‑14)；C‑NMR(C5D5N，201MHz)δ：207.77(C‑4)，
177.26(C‑12)，80.76(C‑8)，66.85(C‑2′)，66.72(C‑3′)，59.84(C‑1′)，58.57(C‑4′)，54.12(C‑13)，50.03(C‑9)，47.72(C‑7)，46.13(C‑11)，45.85(C‑3)，44.37(C‑1)，36.61(C‑15)，
35.05(C‑6)，29.27(C‑2)，23.90(C‑14)，21.75(C‑5)，19.71(C‑10)。

[0107] 实施例11：

[0108] 12‑甲胺基天名精内酯醇开环产物(化合物11)的制备：

[0109] 将天名精内酯醇(100mg，3.9×10‑1mmol)溶于甲醇(3mL)，然后将KOH水溶液(0.5mL，0.1mol/L)缓慢滴入反应体系中，室温下搅拌30min，再加入甲胺盐酸盐(105.3mg，
1.56mmol)反应结束后，将反应体系旋转蒸干，然后将混合物用EtOAc(5mL)和水(5mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，通过TLC(二氯甲烷‑甲醇，100∶3)检测产物。反应完成后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷‑甲醇(100∶1)纯化，得到产物，产率+
61.8％，LC/MS(ESI‑MS)显示[M+Na]＝304.1898，化合物的分子量为281.1991，分子组成为
1
C19H27NO3；H‑NMR(CDCl3，800MHz)δ：7.22(t，J＝7.7Hz，1H，‑NH)，4.76‑4.70(m，1H，‑OH)，
3.82‑3.80(m，1H，H‑8)，3.36(s，1H，H‑4)，2.49(qd，J＝12.2，11.1，5.0Hz，1H，H‑7)，1.53(dtt，J＝23.8，9.8，5.3Hz，3H，H‑15)，1.25(s，4H，H‑6，9)，1.20(s，2H，H‑2，5)，1.05(s，4H，
13
H‑1，14)；C‑NMR(CDCl3，201MHz)δ：179.64(C‑12)，177.60(C‑11)，129.51(C‑13)，71.92(C‑
8)，67.95(C‑4)，59.19(C‑9)，47.47(C‑3)，39.32(C‑7)，30.45(C‑1′)，29.70(C‑15)，25.43(C‑6)，23.63(C‑2)，23.47(C‑5)，18.41(C‑10)，18.25(C‑14)，10.52(C‑1)。

[0110] 以氢化可的松为阳性对照物，采用Griess法对天名精内酯醇及所合成的化合物进行初步的体外抗炎活性测试。研究表明所合成化合物对小鼠巨噬细胞RAW264.7释放炎性分子一氧化氮(NO)具有明显的抑制作用，且部分化合物优于母体化合物，化合物结构与体外实验结果如表1所示。

[0111]

[0112] 表1目标化合物对小鼠巨噬细胞RAW264.7的体外抗炎活性

[0113]

[0114]

[0115] 注：a为IC50表示半数有效抑制浓度。