酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法与应用 |
|||||||
| 申请号 | CN202410099417.1 | 申请日 | 2024-01-22 | 公开(公告)号 | CN117946004A | 公开(公告)日 | 2024-04-30 |
| 申请人 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司; | 发明人 | 卿青; 袁明华; 丁东; 牟超毅; 黄州; 谭森煊; 向伟; 邓飞玲; | ||||
| 摘要 | 本 发明 属于药物合成技术领域，具体涉及一种 酒石酸 布托啡诺及其中间体的制备方法与应用。该方法为：(1R,9R,10S)‑2‑环丁甲基‑9,10‑二羟基‑1‑对甲 氧 基苄基十氢异喹啉在 硼 烷四氢呋喃中与三氟化硼乙醚发生环合反应制得(‑)‑17‑环丁基甲基14‑羟基3‑甲氧基吗啡喃；(‑)‑17‑环丁基甲基14‑羟基3‑甲氧基吗啡喃再与 氢溴酸 进行脱甲基反应，制得布托啡诺；布托啡诺在 乙醇 中与D‑酒石酸成盐制得酒石酸布托啡诺。该方法具有产品纯度高、收率高的特点，且无需使用高 风 险的 磷酸 和五氧化二磷，更加绿色环保，便于产业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.不使用磷酸和五氧化二磷制备化合物2的方法，其特征在于，以化合物1为原料，加入三氟化硼乙醚进行环合反应，制得化合物2；所述方法中不添加磷酸和五氧化二磷； |
||||||
| 说明书全文 | 酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法与应用技术领域[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法与应用。 背景技术[0002] 酒石酸布托啡诺是一种混合型阿片受体激动‑拮抗剂，其化学式为C25H35NO8，化学名为左旋(‑)‑17‑环丁基甲基‑3,14‑二羟基码啡喃D‑(‑)‑酒石酸(1:1)盐。因镇痛效果好且副作用少，酒石酸布托啡诺在临床上被广泛用于各种癌性疼痛、手术后疼痛的治疗。 [0003] 酒石酸布托啡诺的制备方法已有文献报道，如公开号为US4139534A的美国专利公开了以(R)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐为原料，经过酰化、环氧化、水解、还原、环合、脱甲基得到布托啡诺，布托啡诺在乙醇中与D‑酒石酸成盐得到酒石酸布托啡诺。但是该方法至少具有如下几点缺陷：1)使用了安全风险较高的磷酸和五氧化二磷进行环合反应，物料的安全风险较高，且会产生大量含磷废水；2)使用有机溶剂将环合物结晶得到固体；3)在脱甲基反应后，结晶时使用大量有机溶剂分液浓缩，所得产品纯度、收率均较低。 [0004] 因此，有必要深入优化酒石酸布托啡诺的制备工艺，提升产品质量和收率，提高酒石酸布托啡诺生产工艺的安全性和经济性。 发明内容[0005] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种不使用磷酸和五氧化二磷制备化合物2的制备方法，本发明创造性地利用化合物1与三氟化硼乙醚环合反应制备酒石酸布托啡诺的关键中间体，避免了高风险的磷酸和五氧化二磷的使用，为后续酒石酸布托啡诺的制备提供了技术支持。 [0006] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： [0007] 不使用磷酸和五氧化二磷制备化合物2的制备方法，以化合物1为原料，加入三氟化硼乙醚进行环合反应，制得化合物2；所述方法中不添加磷酸和五氧化二磷； [0008] 所述化合物1的结构式如式Ⅰ所示；所述化合物2的结构式如式Ⅱ所示； [0009] [0010] 现有技术采用磷酸作为反应溶剂和试剂，五氧化二磷作为催化剂导致反应体系酸性很强，对于该产品更容易进行环合反应，但由于酸性过强反应完全的同时也会对产物进行破坏导致产品会分解，纯度会降低。而使用三氟化硼乙醚替代，三氟化硼乙醚既充当环合试剂又充当溶剂，即使三氟化硼乙醚和水混合后生成的硼酸酸性低于磷酸，但通过增加三氟化硼乙醚的用量也可以使得环合反应彻底，并且更加温和的进行环合反应，产物不易分解，纯度也较高。 [0011] 同时，现有技术由于使用了磷酸和五氧化二磷，反应体系酸性很强，需要使用氨水对体系进行淬灭中和，会产生许多含磷且氨氮较高的废水，有机磷有毒，如进入水体中会导致水体富营养化，影响水生生物破坏生态平衡。通过常用的蒸发结晶方法处理废水的话氨极易挥发至水中，会导致处理后的废水氨氮水平还是过高，无法达到国家排放标准。而如果通过化学法或生物法进行除磷及氨氮的话周期较长且需要专用的处理设施成本较高，较为繁琐及复杂。因此有必要提供新的方法来克服这些缺陷。 [0012] 进一步，反应溶剂为硼烷四氢呋喃；所述化合物1与所述反应溶剂的质量比为1:3‑6，优选为1:3.8。 [0014] 进一步，所述化合物1与所述三氟化硼乙醚的质量比为1：20‑40，更优选为26:1。 [0015] 进一步，所述方法为：向所述化合物1加入三氟化硼乙醚，加热溶解得到络合反应液；所得络合反应液加入三氟化硼乙醚与纯化水的混合溶液，进行环合反应，制得所述化合物2。 [0016] 作为优选的技术方案，所述方法包括如下步骤： [0017] 1)化合物1中加入反应溶剂，搅拌溶解，减压浓缩溶剂至干； [0018] 2)步骤1)所得产物，加入三氟化硼乙醚，加热溶解得到络合反应液； [0019] 3)步骤2)所得络合反应液加入三氟化硼乙醚与纯化水的混合溶液，进行环合反应； [0020] 4)步骤3)所得产物经减压浓缩、淬灭、萃取、洗涤、减压浓缩，得到化合物2。 [0021] 作为优选，步骤1)中，减压浓缩的温度为40℃‑45℃。 [0022] 作为优选，步骤2)中，加热温度为70‑80℃。 [0023] 作为优选，步骤4)中，第一次减压浓缩的温度为60℃‑80℃；第二次减压浓缩的温度为40℃。 [0024] 作为优选，步骤4)中，加入二氯甲烷和氢氧化钠溶液进行淬灭。 [0025] 作为优选，步骤4)中，萃取溶剂为二氯甲烷。 [0026] 作为优选，步骤4)中，采用纯化水进行洗涤。 [0027] 作为优选，步骤2)中三氟化硼乙醚与化合物1的质量比为20‑10:1，优选为13:1。 [0028] 作为优选，步骤3)中，三氟化硼乙醚与化合物1的质量比为20‑10:1，优选为13:1。 [0029] 进一步，所述化合物1是以(R)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐为原料，经缩合、环氧化、水解、还原反应制得。 [0030] 作为优选，所述方法具体为： [0031] 化合物1中加入硼烷四氢呋喃，搅拌溶解后于40～45℃减压浓缩溶剂至干，加入三氟化硼乙醚升温至70～80℃溶解得到络合反应液；三氟化硼乙醚和纯化水升温至70～80℃反应1h，控温70～80℃滴入络合反应液，滴毕后控温70～80℃反应1h，然后于60～80℃减压浓缩三氟化硼乙醚至干，后续降至室温，加入二氯甲烷、氢氧化钠溶液淬灭分液，水层加入二氯甲烷萃取分液，合并有机相加入纯化水洗涤分液得二氯甲烷层，40℃减压浓缩干，得化合物2。 [0032] 作为优选的实施方案，化合物1的制备方法如下： [0033] (1)环丁基甲酰氯的制备：将环丁基甲酸、二氯甲烷和氯化亚砜混合，在40‑45℃条件下反应1h，得到环丁基甲酰氯； [0034] (2)缩合反应：将(R)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐与二氯甲烷、纯化水、碳酸钠混合，加入环丁基甲酰氯进行反应，反应温度为‑10‑0℃，反应时间为1h，得到反应液A； [0035] (3)环氧化反应：将步骤(2)所得反应液A，搅拌降温至0‑5℃，控温加入间氯过氧苯甲酸二氯甲烷料液，升温至25‑30℃反应2h；萃取分液、洗涤，减压浓缩，得到产物B； [0037] (5)还原反应：向步骤(4)所得产物C中加入四氢呋喃和硼烷四氢呋喃进行反应，反应时间为4h，制得所述化合物1。 [0038] 本发明的目的之二在于提供一种一锅法制备布托啡诺的方法，本发明中化合物2直接以油状物形式进行后续脱甲基反应，步骤更简便。 [0039] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： [0040] 一锅法制备布托啡诺的方法，所述布托啡诺的结构式如式Ⅲ所示；所述方法包括如下步骤： [0041] (1)采用前述方法制备化合物2； [0042] (2)向所述化合物2中加入氢溴酸进行脱甲基反应，所得产物经氮气鼓泡水结晶制得所述布托啡诺； [0043] [0044] 进一步，所述化合物2为黄色油状物。 [0045] 现有技术中，化合物2多先制成固体状，得到中间体再进行后续反应，这是由于现有体系使用了磷酸和五氧化二磷酸性较强，产品纯度低，杂质较多，如使用一锅法残留的磷酸盐等杂质会影响后续的反应，所以必须通过后处理结晶得到较纯的固体才能不影响后续的制备。而本申请优化过后的工艺可以通过浓缩将大部分三氟化硼乙醚蒸馏出去，残留较少的可以通过氢氧化钠溶液淬灭中和掉，后续水洗分液浓缩后不会影响后续的反应，故从化合物1到化合物3可以采用一锅法进行制备，化合物2以油状物形式直接进行后续脱甲基反应，多步反应发生在一个反应体系中，而无需经过中间体的分离。本发明方法步骤更简便，制备更高效，更加经济环保。 [0046] 再有，本发明脱甲基反应所得产物经氮气鼓泡水结晶制备布托啡诺，本发明采用氮气鼓泡水中结晶进一步减少了浓缩步骤，通过鼓泡将有机溶剂除掉后，由于产物不溶于水，可以将较纯的产品先在水中结晶出来，后续精制效果会更好，得到的产品纯度和收率均会更高。而现有技术由于环合物的纯度不够高，如果采用水工艺结晶会有部分杂质在水中一并析出，导致后续精制不易除掉，因此不适用水工艺结晶。 [0047] 进一步，所述化合物2与所述氢溴酸的质量比为1：13‑15，优选为1：14。 [0048] 进一步，步骤(2)中，反应时间为40‑120min，优选为60min。 [0049] 进一步，脱甲基反应所得产物经淬灭、萃取分液、氮气鼓泡水结晶、降温养晶、重结晶，制得所述布托啡诺。 [0050] 作为优选，加入二氯甲烷和氨水溶液进行淬灭并调节pH。 [0051] 作为优选，萃取溶剂为二氯甲烷。 [0052] 作为优选，降温养晶的温度为5‑15℃，时间为1‑3h。 [0053] 作为优选，重结晶溶剂为无水乙醇。 [0054] 作为优选，步骤(2)具体为：向化合物2中加入氢溴酸搅拌回流反应1h，降温至常温后，加入二氯甲烷，常温下滴加氨水溶液淬灭分液，水层加入二氯甲烷萃取分液，合并有机相加入纯化水洗涤分液，洗涤完成后向二氯甲烷层加入纯化水搅拌常温下氮气鼓泡，二氯甲烷挥发后产品在水中析晶，降温至5～15℃养晶1～3h，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，所得产物加入无水乙醇升温至回流，降温至5～15℃养晶1h，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，于60℃减压干燥至恒重，得到布托啡诺。 [0055] 本发明的目的之三在于提供一种基于前述方法制备酒石酸布托啡诺的方法，该方法绿色环保，产品纯度收率高，更适合工业化生产。 [0056] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： [0057] 基于前述方法制备酒石酸布托啡诺的方法，所述酒石酸布托啡诺的结构式如式Ⅳ所示；所述方法包括如下步骤： [0058] (1)采用前述方法制备布托啡诺； [0059] (2)采用步骤(1)制得的布托啡诺在乙醇中与D‑酒石酸成盐，制得所述酒石酸布托啡诺； [0060] 所述布托啡诺的结构式如式Ⅲ所示；所述酒石酸布托啡诺的结构式如式Ⅳ所示； [0061] [0062] 进一步，所述布托啡诺、D‑酒石酸的质量比为1：0.5‑1，优选为7：5。 [0063] 进一步，步骤(3)中，反应时间为20‑40min，优选为30min。 [0064] 进一步，所述布托啡诺和所述乙醇的质量比为1：5‑20，优选为1：10。 [0065] 作为优选，步骤(3)具体为： [0066] 向布托啡诺中加入无水乙醇，搅拌升温至回流溶清，滴加D‑酒石酸乙醇溶液，滴毕后回流成盐反应；降温养晶、过滤洗涤、减压干燥，得到酒石酸布托啡诺。 [0067] 作为优选，D‑酒石酸乙醇溶液中，D‑酒石酸和无水乙醇的质量比为1：2。 [0068] 作为优选，所述降温养晶的温度为0‑10℃，时间为1h。 [0069] 作为优选，采用冰乙醇进行洗涤。 [0070] 作为优选，减压干燥的温度为50‑70℃，更优选为60℃。 [0071] 本发明的目的之四在于提供一种试剂在酒石酸布托啡诺的制备中的应用。 [0072] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： [0073] 一种试剂在酒石酸布托啡诺的制备中的应用，所述试剂为三氟化硼乙醚；化合物1在硼烷四氢呋喃作用下，与所述试剂发生环合反应制得布托啡诺；所述布托啡诺在乙醇中与D‑酒石酸成盐，制得所述酒石酸布托啡诺；所述化合物1的结构式如式Ⅰ所示； [0074] [0075] 本发明的有益效果在于： [0078] 图1为采用化合物1制备化合物2的反应流程图； [0079] 图2为采用化合物2制备化合物3的反应流程图； [0080] 图3为布托啡诺的反应方程式； [0081] 图4为实施例1制得的化合物1的HPLC图谱； [0082] 图5为实施例1制得的化合物2的HPLC图谱； [0083] 图6为实施例1制得的化合物3的HPLC图谱； [0084] 图7为实施例1制得的酒石酸布托啡诺的HPLC图谱。 具体实施方式[0085] 下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更进一步地清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。 [0086] 本发明实施例中，参照图1‑图3的反应流程图或方程式制备酒石酸布托啡诺。 [0087] 实施例1.酒石酸布托啡诺的制备 [0088] 1.环丁基甲酰氯的制备：向50ml反应瓶中加入环丁基甲酸5g和二氯甲烷35g，控温≤30℃滴加氯化亚砜8g，滴毕后升温至40～45℃反应1h，降温至常温，得到环丁基甲酰氯。 [0089] 2.缩合反应：向200ml反应瓶中加入二氯甲烷70g、(R)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐10g、纯化水45g、碳酸钠7g，常温搅拌溶解后降温至‑10～0℃，控温至‑10～0℃将环丁基甲酰氯滴入至200ml反应瓶中，滴毕后控温‑10～0℃反应1h，然后加入纯化水45g搅拌静置后分液，弃水相，得有机相。 [0090] 3.环氧化反应：将上述有机相转入500ml反应瓶中，搅拌降温至0～5℃，在200ml反应瓶中加入二氯甲烷100g和间氯过氧苯甲酸7g，控温在0～5℃将间氯过氧苯甲酸二氯甲烷料液滴加至500ml反应瓶中，滴毕后升温至25～30℃反应2h，然后加入10％亚硫酸钠溶液110g萃取分液，有机相使用饱和碳酸氢钠溶液150ml洗涤，然后有机相再加入纯化水110g搅拌洗涤分液，有机相分次转入100ml反应瓶中，于30～40℃减压浓缩得到黄色油状物。 [0091] 4.水解反应：向含有黄色油状物的100ml反应瓶中加入丙酮30g，搅拌降温至5～15℃，向滴加漏斗中加入硫酸2g和纯化水2g，控温≤15℃将硫酸水溶液滴加至100ml反应瓶中，滴毕后升温至25～30℃反应3h，然后将反应液转入500ml反应瓶中，加入二氯甲烷90g，使用10％碳酸钠溶液110g中和分液，水层加入二氯甲烷45g萃取，合并有机相后加入纯化水120g搅拌洗涤，有机相于30～40℃减压浓缩得到棕色油状物。 [0092] 5.还原反应：向含有棕色油状物500ml反应瓶中加入四氢呋喃45g，搅拌升温溶解，然后滴加硼烷四氢呋喃90g，滴毕后回流反应4h，降温至‑10～0℃缓慢滴加甲醇50g进行淬灭，滴毕后升温至40～50℃减压浓缩得到无色至淡黄色油状物，然后向其中加入二氯甲烷180g，搅拌溶解，再加入碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠7g，纯化水90g)搅拌分液，有机相转入 200ml反应瓶中于30～40℃减压浓缩得到类白色固体，加入无水乙醇50g和纯化水20g搅拌升温至回流溶清，溶清后缓慢降温至5～15℃养晶2h后过滤，滤饼用冰乙醇10g洗涤，得到白色固体，向200ml反应瓶中加入上述白色固体，无水乙醇30g和纯化水13g，搅拌升温至回流溶清，溶清后缓慢降温至5～15℃养晶2h后过滤，滤饼用冰乙醇水溶液(乙醇5g，水2g)洗涤，滤饼于60℃减压干燥至恒重得到白色固体6.8g(化合物1)，收率55.6％，纯度99.6％；化合物1的HPLC检测结果如图4和表1所示。 [0093] 6.环合反应：向100ml反应瓶中加入化合物1 6.5g，硼烷四氢呋喃25g，搅拌溶解后于40～45℃减压浓缩溶剂至干，加入三氟化硼乙醚85g升温至70～80℃溶解得到络合反应液。于200ml反应瓶中加入三氟化硼乙醚85g和纯化水8.5g升温至70～80℃反应1h，控温70～80℃将络合反应液滴入200ml反应瓶，滴毕后控温70～80℃反应1h，然后于60～80℃减压浓缩三氟化硼乙醚至干，后续降至室温，加入二氯甲烷85g、氢氧化钠溶液(氢氧化钠6g，水24g)淬灭分液，水层加入二氯甲烷(42g×2)萃取分液，合并有机相加入纯化水(25g×2)洗涤分液得二氯甲烷层，转入100ml反应瓶于40℃减压浓缩干后得黄色油状物(化合物2)，收率定量，纯度90.6％；化合物2的HPLC检测结果如图5和表2所示。 [0094] 7.布托啡诺的制备：向含有黄色油状物的100ml反应瓶中加入氢溴酸90g搅拌回流反应1h，降温至常温转入500ml反应瓶中，加入二氯甲烷90g，常温下滴加氨水溶液65g淬灭分液，水层加入二氯甲烷45g萃取分液，合并有机相加入纯化水(50g×3)洗涤分液，洗涤完成后向二氯甲烷层加入纯化水300g搅拌常温下氮气鼓泡，二氯甲烷挥发后产品在水中析晶，降温至5～15℃养晶1～3h，过滤，滤饼用冰乙醇4.5g洗涤后得到浅棕色固体5g，得到的浅棕色固体加入至50ml反应瓶中，加入无水乙醇25g升温至回流，降温至5～15℃养晶1h，过滤，滤饼用冰乙醇4g洗涤，于60℃减压干燥至恒重得到类白色固体布托啡诺3.7g(化合物3)，收率62.5％，纯度99.9％；化合物3的HPLC检测结果如图6和表3所示。 [0095] 8.酒石酸布托啡诺的制备：向滴加漏斗中加入D‑酒石酸2.5g，无水乙醇5g，摇晃溶解。向100ml反应瓶中加入布托啡诺3.5g，无水乙醇35g，搅拌升温至回流溶清，滴加D‑酒石酸乙醇溶液，滴毕后回流成盐反应0.5h，然后缓慢降温至0～10℃养晶1h，过滤，滤饼用冰乙醇5g洗涤，滤饼于60℃减压干燥至恒重得到白色固体酒石酸布托啡诺4.7g，收率92％，纯度99.9％，酒石酸布托啡诺的HPLC检测结果如图7和表4所示；总收率约为32％。 [0096] 表1.化合物1的HPLC检测结果表 [0097] [0098] [0099] 表2.化合物2的HPLC检测结果表 [0100]峰号 峰名称 保留时间 面积 高度 面积％ 高度％ 1 ‑ 6.981 1833 200 0.032 0.121 2 ‑ 9.238 2089 191 0.036 0.116 3 ‑ 12.423 3497 279 0.060 0.169 4 ‑ 12.987 310614 22565 5.368 13.684 5 ‑ 21.876 1575 157 0.027 0.095 6 ‑ 22.799 196177 12085 3.390 7.328 7 ‑ 26.862 11109 716 0.192 0.434 8 ‑ 27.175 4308 368 0.074 0.223 9 化合物2 32.847 5242514 127467 90.602 77.299 10 ‑ 35.383 2878 248 0.050 0.151 11 ‑ 37.988 9694 626 0.168 0.379 总计： 5786289 164903 100.000 100.000 [0101] 表3.化合物3的HPLC检测结果表 [0102] [0103] [0104] 表4.酒石酸布托啡诺的HPLC检测结果表 [0105] [0106] 对比例1 [0107] 按实施例1的方法及步骤制备化合物1；利用化合物1制备酒石酸布托啡诺的操作步骤为美国专利US4139534和其他文献比较常见的技术步骤。具体方法如下： [0108] 1.制备化合物1：操作步骤及反应条件同实施例1，起始原料(R)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐10g制备得到化合物1 6.9g，其收率为 56.4％，纯度为99.6％。 [0109] 2.环合反应：向100ml反应瓶中加入化合物1 6.5g，硼烷四氢呋喃57g，搅拌溶解后于40～45℃减压浓缩溶剂至干，加入85％磷酸65g和五氧化二磷32g，升温至90℃反应4h，然后降至常温转入500ml反应瓶中，加入氨水120ml调节pH至中性，加入二氯甲烷140g萃取分液，水层用二氯甲烷(35g×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(35ml×2)洗涤后减压浓缩得到黄绿色油状物，加入丙酮45g溶解后，滴入浓盐酸2g搅拌0.5h升温至回流反应0.5h，降温至0～10℃养晶1h过滤，滤饼于50℃减压干燥至恒重，得到黄绿色固体(化合物2)5.8g，收率84.8％，纯度83.5％。 [0110] 3.布托啡诺的制备：向100ml反应瓶中加入化合物2 5.7g和氢溴酸60g搅拌回流反应0.5h，降温至常温转入500ml反应瓶中，加入氨水35g调节pH至中性，加入二氯甲烷133g萃取分液，水层加入二氯甲烷(35g×2)萃取分液，合并有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，于40℃减压浓缩得到灰绿色固体，转至100ml反应瓶中，加入甲醇20g和丙酮10g升温至回流搅拌0.5h，降温至0～10℃养晶2h，过滤，滤饼用冰甲醇3g洗涤，于50℃减压干燥至恒重，得类白色固体布托啡诺(化合物3)2.9g，收率48.8％，纯度99.7％。 [0111] 4.酒石酸布托啡诺的制备：向滴加漏斗中加入D‑酒石酸1.2g，无水乙醇2.5g，摇晃溶解。向100ml反应瓶中加入布托啡诺2.7g，无水乙醇25g，搅拌升温至回流溶清，滴加D‑酒石酸乙醇溶液，滴毕后回流成盐反应0.5h，然后缓慢降温至0～10℃养晶1h，过滤，滤饼用冰乙醇3g洗涤，滤饼于60℃减压干燥至恒重得到白色固体酒石酸布托啡诺3.6g，收率91.4％，纯度99.9％。总收率约为21.3％。 |
||||||
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈