一种5-氟水杨酸的合成方法 |
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| 申请号 | CN202110417344.2 | 申请日 | 2021-04-19 | 公开(公告)号 | CN114539029B | 公开(公告)日 | 2024-04-09 |
| 申请人 | 浙江中欣氟材股份有限公司; | 发明人 | 袁其亮; 鹿威威; 蒋栋栋; 竺坚飞; 王超; 陈寅镐; 陈海峰; 石永根; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种5‑氟 水 杨酸的合成方法，属于化学合成技术领域。1,4‑二氟苯与乙酰化 试剂 ，在催化剂作用下，经傅克酰基化反应，得到2,5‑二氟苯乙 酮 衍 生物 ；所得的2,5‑二氟苯乙酮衍生物，依据结构中乙酰基上氢 原子 个数的不同，与氯化试剂发生不同程度的氯化反应，得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮；所得的2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮，在 碱 作用下，经碱解反应，得到2,5‑二氟苯 甲酸 ；所得的2,5‑二氟 苯甲酸 ，在碱作用下，经脱氟羟基化反应，得到5‑氟水杨酸，反应总收率75%以上，产物纯度99%以上。本发明具有原料价廉易得、合成步骤短、操作简单、反应条件温和、合成收率高、产品 质量 好、适合工业化应用等优点。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种5‑氟水杨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种5‑氟水杨酸的合成方法技术领域[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种5‑氟水杨酸的合成方法。 背景技术[0003] 5‑氟水杨酸合成方法主要有以下几种： [0004] (1)以对氟苯酚为原料，经醚化、锂化/羧化、脱保护等反应合成5‑氟水杨酸： [0005] [0008] 该合成方法，在反应过程中，原料中的酚羟基亦与乙酸酐发生乙酰化反应，导致乙酸酐消耗增加，原子经济性较差，氧化步骤采用硝酸银作为氧化剂，合成成本高，各步反应三废产生量较大，对环境不友好，反应总收率仅16％，因此不具有工业化应用价值。 [0009] (3)以邻氯苯腈为原料，经硝化、还原、重氮化/氟化、水解等反应合成5‑氟水杨酸： [0010] [0011] 该合成方法虽然原料价廉易得、反应类型常规、工艺条件温和，但是，合成步骤较长，三废产生量大，对环境不友好，且反应总收率仅56％，因此工业化应用存在不足。 [0012] (4)以5‑氨基水杨酸为原料，经氟化氢氟化合成5‑氟水杨酸： [0013] 发明内容[0015] 本发明的目的在于提供一种原料价廉易得、合成步骤短、操作简单、反应条件温和、合成收率高、产品质量好、适合工业化应用的5‑氟水杨酸的合成方法。 [0016] 本发明采用的技术方案如下： [0017] 一种5‑氟水杨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： [0019] (2)、所得的2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)，与氯化试剂发生氯化反应，得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)； [0021] (4)、所得的2,5‑二氟苯甲酸(V)，在碱作用下，经脱氟羟基化反应，得到5‑氟水杨酸(VI)。 [0022] 本发明采用的合成路线可用如下反应式表示： [0023] [0024] R1,R2,R3＝H or Cl [0025] R4＝Cl or Br [0026] 本发明的进一步设置如下： [0027] 步骤(1)中： [0028] 所述的乙酰化试剂(II)，结构如下所示： [0029] [0030] 其中R1、R2、R3为氢、氯原子中任一种，R4为氯、溴原子中的任一种。乙酰化试剂(II)优选自以下一种或几种：乙酰氯、一氯乙酰氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯、乙酰溴、一氯乙酰溴、二氯乙酰溴、三氯乙酰溴。 [0031] 乙酰化试剂(II)与1,4‑二氟苯(I)反应，理论上两者以等物质的量进行，但从反应策略考虑，为了提升反应速度，和(或)确保其中某一原料充分反应，可采用另一原料过量的条件下进行反应，譬如，为了使乙酰化试剂(II)充分反应，采用过量的1,4‑二氟苯(I)进行反应，而为了使1,4‑二氟苯(I)充分反应，则采用过量的乙酰化试剂(II)进行反应。因此，为了实现不同反应目的，乙酰化试剂(II)与1,4‑二氟苯(I)的投料配比在一定范围内变动，优选的乙酰化试剂(II)与1,4‑二氟苯(I)的物质的量之比为(0.5～2):1。 [0032] 根据乙酰化试剂(II)的不同结构，步骤(1)得到的2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)，其结构有以下四种：(a)2,5‑二氟苯乙酮、(b)2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮、(c)2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮和(d)2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮，其中化合物a、b、c需要经步骤(2)的氯化反应得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)后，才能进行步骤(3)的反应，而化合物d即为2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)，因此无需经过步骤(2)的氯化反应，可直接进行步骤(3)的反应。 [0033] 所述的催化剂，根据不同的酸碱理论，既可以是布伦斯特酸碱理论中的酸(质子酸)，也可以是路易斯酸碱理论中的酸(路易斯酸)，可以是单一类型酸催化剂，如质子酸或者路易斯酸，也可以是复合型酸催化剂，如催化剂中既含有质子酸部分又含有路易斯酸部分。催化剂可以单一化合物或者混合物，也可以是将单一或混合催化剂负载到有机或者无机载体上形成的复合物。随着固体酸、强酸树脂、超强酸等制备技术的提升，新型酸性催化剂在傅克酰基化反应中得到了前所未有的应用，进一步丰富了催化剂的选择范围。就目前而言，综合成本、效率等因素，优选的催化剂为路易斯酸，选自以下一种或几种：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、三溴化铁、氯化锌、溴化锌。催化剂与乙酰化试剂(II)的物质的量之比为(0.5～3):1，优选的催化剂与乙酰化试剂(II)的物质的量之比为(1～2):1。 [0034] 反应溶剂，需要选择在傅克酰基化反应条件下具有良好稳定性的有机溶剂，主要有烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、苯环上具有强吸电子基团的芳烃类溶剂等，当原料、反应产物本身具有良好的溶解性和稳定性时，原料或者(和)反应产物也可作为溶剂使用。反应溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1‑二氯乙烷、1,2‑二氯乙烷、硝基苯、1,4‑二氟苯等，溶剂用量为乙酰化试剂(II)质量的1～15倍。当1,4‑二氟苯(I)作为反应溶剂时，所用的1,4‑二氟苯(I)总量由两部分组成，与乙酰化试剂(II)反应的1,4‑二氟苯(I)和作为溶剂使用的1,4‑二氟苯(I)，因此反应过程中实际存在的1,4‑二氟苯(I)量将大大超过与乙酰化试剂(II)反应所需的1,4‑二氟苯(I)量，过量存在1,4‑二氟苯(I)，不仅起着反应溶剂的作用，同时可以提升反应速度，并有助于乙酰化试剂(II)充分反应，因此，优选的反应溶剂为1,4‑二氟苯(I)。 [0035] 不同种类的乙酰化试剂(II)、不同种类的催化剂、不同种类的反应溶剂以及各物料间的不同配比等，所组成的反应体系，反应活性各不相同，因此需要采用不同的反应温度，以确保反应顺利进行。活性高的反应体系，反应温度可适当降低，而活性低的反应体系，则需要通过提升反应温度来促进反应进行。优选的反应温度为‑20～150℃。 [0036] 反应结束后，得到2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)与催化剂、溶剂等组成的混合体系，需要经过适当的后处理与分离纯化操作，得到2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)。常用的后处理与分离纯化过程如下：将反应结束后的体系，稀释至冰、或者水、或者冰水混合物中，经静置分层后得到含有2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)的有机溶液，再经水洗、脱溶、精馏或重结晶等操作，得到2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)，用于下步反应。 [0037] 步骤(2)中： [0038] 所述的2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)，根据步骤(1)乙酰化试剂(II)结构的不同，存在四种不同结构，分别为：(a)2,5‑二氟苯乙酮、(b)2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮、(c)2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮和(d)2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮。对于不同结构的2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)，因分子中乙酰基取代氯原子个数的不同，步骤(2)所需进行的氯化反应程度亦不相同，其中2,5‑二氟苯乙酮的乙酰基未被任何氯原子取代，因此需要进行三分子氯化反应才能得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)；2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮的乙酰基已被一个氯原子取代，因此还需要进行两分子氯化反应得到2,2, 2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)；2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮的乙酰基已被两个氯原子取代，因此只需要再进行一分子氯化反应即可得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)；而2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮中的乙酰基已被三个氯原子取代(完全氯化)，因而不需要再进行氯化反应，即可进行步骤(3)的反应。 [0039] 所述的氯化试剂，选自以下一种或两种：氯气、次氯酸钠。 [0040] 当以氯气作为氯化试剂时，氯化反应类型为自由基反应。自由基氯化反应通常采用加热(热氯化)、光照(光氯化)和添加自由基引发剂(催化氯化)等形式引发和促进反应进行。热氯化反应，是将反应体系加热，以热的形式引发氯分子均裂，生成氯自由基，进而发生氯化反应，一般要求在较高温度下进行，其优点在于反应设备与操作过程简单，不足之处在于高温会引发副反应，影响产物纯度与收率。光氯化反应，所用光源多为紫外光，可供选择的波长从250nm至450nm，选优的波长范围为300nm至400nm，通过紫外光的照射，氯分子吸收紫外光光子能量引发均裂，生成氯自由基，进而发生氯化反应，其优点在于反应选择性佳、产物纯度优和反应收率高，不足之处在于，光反应器和光源需要特殊设计、选择和制作，设备结构复杂。催化氯化反应，通过向反应体系中添加自由基引发剂作为催化剂，由自由基引发剂自身均裂生成的自由基，与氯分子反应，生成氯自由基，进而发生氯化反应，所用的自由基引发剂，主要有两大类，一种是过氧化物自由基引发剂，另一种是偶氮化合物自由基引发剂，其中过氧化物自由基引发剂又大致分为以下几种：(1)酰类过氧化物，如过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰等，(2)氢过氧化物，如异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢等，(3)二烷基过氧化物，如过氧化二叔丁基、过氧化异丙苯等，(4)酯类过氧化物，如过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基酯等，(5)酮类过氧化物，如过氧化甲乙酮、过氧化环己酮等，(6)二碳酸酯过氧化物，如过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二环己酯等，偶氮化合物自由基引发剂，常用的有偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯等，其优点在于反应条件温和、反应过程稳定、反应设备与操作过程简单，不足之处在于需要额外添加催化剂，增加合成成本，催化剂的分解产物存在于体系中，可能会对产物造成一定的污染。热氯化、光氯化和催化氯化作为三种常见的自由基氯化形式，在实际应用时并非完全独立，相反，为了充分利用每一种氯化形式的优点，常常有目的地进行组合利用，如通过升温和光照，使热氯化反应和光氯化反应同时进行，又如升温的同时加入自由基引发剂，使热氯化反应和催化氯化反应同时进行，再如加入自由基引发剂的同时，进行升温和光照，使热氯化、光氯化和催化氯化同时进行，以期获得最优的氯化反应效果，实现反应快速引发、稳定进行和优异选择性。 [0041] 当以次氯酸钠作为氯化试剂时，氯化反应类型为双分子亲电取代反应。所用的次氯酸钠可以是固体，也可以是水溶液，考虑到固体次氯酸钠的不稳定性以及次氯酸钠水溶液的使用便利性，优选次氯酸钠水溶液作为氯化试剂，工业次氯酸钠水溶液的浓度通常为8～13％。次氯酸钠或其水溶液的稳定性均较差，不宜久存，使用时应选用新鲜的次氯酸钠或其水溶液。 [0042] 本步反应为2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)分子中的乙酰基与氯化试剂反应，乙酰基上的氢原子被氯原子取代的过程。氯化试剂的用量与2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)的结构相关，即与2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)分子中乙酰基上需要被氯代的氢原子个数相关，理论上，乙酰基上每一个氢原子被氯原子取代，就需要消耗一分子的氯化试剂，也即，若2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,5‑二氟苯乙酮时，因2,5‑二氟苯乙酮分子中的乙酰基上有三个氢原子需要被氯原子取代，因此每摩尔的2,5‑二氟苯乙酮理论上需要三摩尔的氯化试剂，若2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮时，因2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮分子中的乙酰基上有两个氢原子需要被氯原子取代，因此每摩尔的2‑氯‑(2', 5'‑二氟苯基)乙酮理论上需要两摩尔的氯化试剂，若2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮时，因2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮分子中的乙酰基上有一个氢原子需要被氯原子取代，因此每摩尔的2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮理论上需要一摩尔的氯化试剂，若2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮时，因2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮分子结构中的乙酰基上氢已全部被氯代，因此可不经过步骤(2)的氯化反应而直接进行步骤(3)的反应。由此可知，氯化试剂的用量与2, 5‑二氟苯乙酮衍生物(III)分子中乙酰基上氢原子个数相关，若2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)分子中乙酰基上氢原子个数为n(n≤3),优选的氯化试剂与2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)的物质的量之比为(1～2)n:1，即当2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,5‑二氟苯乙酮时，优选的氯化试剂与2,5‑二氟苯乙酮的物质的量之比为(3～6):1，当2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮时，优选的氯化试剂与2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮的物质的量之比为(2～4):1，当2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮时，优选的氯化试剂与2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮的物质的量之比为(1～2):1，当2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮，无需消耗氯化试剂。 [0043] 反应溶剂可以是有机溶剂，也可以是无机溶剂，可以是单一溶剂，也可以是两种及以上溶剂组成的均相或非均相混合溶剂。有机溶剂可以是烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂等，如环己烷、正庚烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、二氯苯、三氯苯等。无机溶剂，可以是氯化亚砜、氯化砜、氯磺酸、水等。当以氯气作为氯化试剂时，反应亦可在无溶剂条件下进行。当以次氯酸钠作为氯化试剂时，优选反应溶剂为水或含水混合溶剂，其中水的来源，可以是额外加入，也可以是来自次氯酸钠溶液中的水。 [0044] 反应温度与氯化试剂种类、用量和具体的氯化反应条件相关。根据不同的氯化反应体系，氯化反应温度在一定范围内变动，优选的氯化反应温度0～200℃。 [0045] 需要注意的是，当采用次氯酸钠作为氯化试剂时，在氯化反应过程中，每一分子次氯酸钠与2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)发生氯化反应，即有一分子的氢氧化钠生成，譬如，当2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,5‑二氟苯乙酮时，需要三分子次氯酸钠与其进行氯化反应才能得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)，因此反应过程中有三分子氢氧化钠生成，当2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮时，需要两分子次氯酸钠与其进行氯化反应才能得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)，因此反应过程中有两分子氢氧化钠生成，当2,5‑二氟苯乙酮衍生物(III)为2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮时，需要一分子次氯酸钠与其进行氯化反应才能得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)，因此反应过程中有一分子氢氧化钠生成。反应过程中生成氢氧化钠，在一定条件下，可使生成的2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)进一步发生碱解反应，部分或者全部生成2,5‑二氟苯甲酸钠(经调酸游离后得到2,5‑二氟苯甲酸(V))，也就是说，当以次氯酸钠作为氯化试剂时，在特定的反应条件下，步骤(2)与步骤(3)可能以一锅反应的形式同时进行，此时，这类反应被专称为氯仿反应。 [0046] 反应结束后,根据具体的氯化条件，选用不同后处理方法对反应体系进行分离和纯化。例如，当以氯气作为氯化试剂且采用无溶剂反应时，得到的反应液，主要成分为2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)，可直接用于步骤(3)，倘若反应过程中使用了溶剂，则可以先蒸馏脱除溶剂，得到2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)富集物，再用于步骤(3)，若所用溶剂同样适用于步骤(3)，也可以不进行脱溶操作，将2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)的溶液直接用于步骤(3)；再如，当以次氯酸钠作为氯化试剂且以水作为反应溶剂，通过控制合适的反应条件，反应进程停留在氯化产物阶段，即2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)未发生碱解反应生成2,5‑二氟苯甲酸钠，则可通过简单的静置分层，得到氯化产物富集物，用于步骤(3)，倘若在氯化反应过程中，氯化产物发生碱解反应，生成2, 5‑二氟苯甲酸钠，即发生了氯仿反应，此时，步骤(3)与步骤(2)已以一锅反应的形式同时进行，则反应液经适当后处理后，直接进行步骤(4)反应。 [0047] 步骤(3)中： [0048] 所述的碱解反应，是指2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)在碱作用下，生成2,5‑二氟苯甲酸盐和氯仿的反应。 [0049] 所述的碱，可以为无机碱，也可以为有机碱，优选的碱为无机碱，选自碱金属与碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐中的一种或几种，更优选的碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，选自以下一种或几种：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铷、磷酸铯、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢铷、磷酸氢铯。碱与2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)的物质的量之比为(0.5～10):1。 [0050] 反应溶剂，可以为烷烃类溶剂、氯代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、极性非质子性溶剂、水等，可以为单一溶剂，也可以为两种及以上溶剂组成的均相或非均相混合溶剂。优选的溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、极性非质子性溶剂和水。代表性氯代烷烃类溶剂有：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1‑二氯乙烷、1,2‑二氯乙烷、1,1,1‑三氯乙烷等。代表性芳烃类溶剂有：苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯等。醚类溶剂用如下通式表示：R‑O‑R'，其中R,R'各自独立选择C1～C10的直链、支链或环状烷基，C1～C10的直链、支链或环状烷氧基烷基，代表性醚类溶剂有：乙醚、甲基乙基醚、甲基丙基醚、乙基丙基醚、甲基异丙基醚、乙基异丙基醚、正丙醚、异丙醚、甲基正丁基醚、乙基正丁基醚、甲基异丁基醚、乙基异丁基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、丙二醇二甲醚、丙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚、1,1‑二甲氧基丙烷、1,1‑二乙氧基丙烷、2,2‑二甲氧基丙烷、2,2‑二乙氧基丙烷、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、环戊基甲醚、环己基甲醚等。代表性极性非质子性溶剂有：N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、N‑甲基吡咯烷酮、1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮、环丁砜等。溶剂用量为2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)质量的0.5～15倍。 [0051] 不同的碱种类与用量、不同的溶剂种类与用量所构成的反应体系，反应活性各不相同，为了确保最优的反应速度和反应选择性，需要选择不同的反应温度，优选的反应温度为0～100℃。 [0052] 当步骤(2)采用次氯酸钠作为氯化试剂时，每一分子次氯酸钠参与反应，就有一分子的氢氧化钠生成，反应过程中生成的氢氧化钠，在合适的条件下会促使2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮(IV)发生碱解反应，生成2,5‑二氟苯甲酸钠，此时，步骤(2)与步骤(3)以一锅反应的形式进行。 [0053] 反应结束后，得到2,5‑二氟苯甲酸盐，经调酸游离后得到2,5‑二氟苯甲酸(V)，用于步骤(4)。鉴于步骤(4)的反应也是在碱性条件下进行，因此，反应结束后的体系可不经调酸游离得到2,5‑二氟苯甲酸(V)，而是经简单分离得到2,5‑二氟苯甲酸盐，用于步骤(4)，若反应结束后的体系，同样适用于步骤(4)，则亦可不进行任何后处理，直接进行步骤(4)的反应。因此，在适当条件下，步骤(3)和步骤(4)可以采用诸如串联反应、一锅反应等形式进行。 [0054] 步骤(4)中： [0055] 本步反应是苯环的脱氟羟基化反应。苯环上的氟原子是较好的离去基团，在碱存在下，易与羟基发生亲核取代反应，生成相应的酚类化合物。氟原子的离去倾向，不仅与氟原子性质有关，同时也受到苯环上其它取代基团的影响。当氟原子的邻对位存在吸电子基团时，氟离子更易发生脱氟羟基化反应。从2,5‑二氟苯甲酸(V)分子结构可知，两个氟原子，一个位于羧基的邻位，另一个位于羧基的间位，而羧基作为吸电子基团，其对邻位氟原子的活化能力明显强于间位氟原子，利用这一特性，通过控制反应条件，使2,5‑二氟苯甲酸(V)的2位氟原子选择性地发生脱氟羟基化反应，同时最大限度地确保5位的氟原子不受影响，最终得到产物5‑氟水杨酸(VI)。 [0056] 所述的碱，可以为无机碱，也可以为有机碱，优选的碱为无机碱，选自碱金属与碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐中的一种或几种，更优选的碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，选自以下一种或几种：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铷、磷酸铯、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢铷、磷酸氢铯。碱与2,5‑二氟苯甲酸的物质的量之比为(1～10):1。 [0057] 反应溶剂，可以为烷烃类溶剂、氯代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、极性非质子性溶剂、水等，可以为单一溶剂，也可以为两种及以上溶剂组成的均相或非均相混合溶剂。优选的溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、极性非质子性溶剂和水。代表性氯代烷烃类溶剂有：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1‑二氯乙烷、1,2‑二氯乙烷、1,1,1‑三氯乙烷等。代表性芳烃类溶剂有：苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯等。醚类溶剂用如下通式表示：R‑O‑R'，其中R,R'各自独立选择C1～C10的直链、支链或环状烷基，C1～C10的直链、支链或环状烷氧基烷基，代表性醚类溶剂有：乙醚、甲基乙基醚、甲基丙基醚、乙基丙基醚、甲基异丙基醚、乙基异丙基醚、正丙醚、异丙醚、甲基正丁基醚、乙基正丁基醚、甲基异丁基醚、乙基异丁基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、丙二醇二甲醚、丙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚、1,1‑二甲氧基丙烷、1,1‑二乙氧基丙烷、2,2‑二甲氧基丙烷、2,2‑二乙氧基丙烷、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、环戊基甲醚、环己基甲醚等。代表性极性非质子性溶剂有：N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、N‑甲基吡咯烷酮、1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮、环丁砜等。溶剂用量为2,5‑二氟苯甲酸(V)质量的0.5～15倍。 [0058] 反应需在一定的温度条件下才能顺利进行，过低的反应温度，将导致反应速度偏慢甚至不反应，过高的反应温度，则会加剧副反应的发生，导致反应收率和产品质量下降。需要格外注意的是，5‑氟水杨酸(盐)在一定条件下可能发生脱羧副反应，需要控制合适的条件加以抑制，而温度即是其中一个非常重要的参数。为了确保反应顺利进行，同时抑制不必要的副反应，优选的反应温度为50～200℃。当所用溶剂的沸点低于反应温度时，可通过密闭反应体系的方式将反应温度提升至所需温度，以获得最优反应结果。 [0059] 值得注意的是，步骤(3)和步骤(4)均在碱性条件下进行反应，且所用碱与溶剂存在相似性，因此，在适当条件，步骤(3)和步骤(4)可采用串联反应、一锅反应等形式进行。 [0060] 反应结束后，得到5‑氟水杨酸盐，经调酸游离后得到5‑氟水杨酸(VI)。所述的调酸游离，是指5‑氟水杨酸盐与质子酸反应，得到5‑氟水杨酸(VI)的过程。质子酸，可以是有机质子酸，如甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、苯乙酸等，也可以为无机质子酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸等。当质子酸为多元酸时，其呈酸性的酸式盐也可作为调酸游离试剂使用，如硫酸氢盐、磷酸二氢盐等。质子酸的用量，以能完全中和5‑氟水杨酸盐，使5‑氟水杨酸(VI)充分游离为准。调酸游离后得到的含有5‑氟水杨酸(VI)的体系，经一系列的后处理与纯化操作，如萃取、精馏、重结晶等，得到5‑氟水杨酸(VI)成品。 [0061] 本发明与现有技术相比，其有益的效果体现在：成功开发了以1,4‑二氟苯为原料，经傅克酰基化反应、氯化反应、碱解反应、脱氟羟基化反应合成5‑氟水杨酸的新路线，反应总收率75％以上，产物纯度99％以上，具有原料价廉易得、合成步骤短、操作简单、反应条件温和、合成收率高、产品质量好、适合工业化应用等优点。 [0062] 以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。在此需要说明的是，下列实施方式，仅用于帮助理解本发明，并不构成对本发明的限定。具体实施方式不可能权尽本发明所有技术特征，只要说明书中所涉及的技术特征，彼此不构成冲突，相互间均可组合，组成新的实施方式。 具体实施方式[0063] 实施例一 [0064] 1升反应瓶中，加入1,4‑二氟苯600克、无水三氯化铝146.7克，室温搅拌，滴加乙酰氯78.5克，滴加完毕后，升温至70～75℃，保温反应15小时，停反应，降温。将反应液慢慢稀释至600克冰水中，室温搅拌30分钟，静置分层，有机相经水洗、碱洗、干燥后，常压蒸馏回收1,4‑二氟苯，浓缩物经减压蒸馏，得到2,5‑二氟苯乙酮144.4克，收率92.5％，纯度99.7％。 [0065] 实施例二 [0066] 1升反应瓶中，加入1,4‑二氟苯650克、无水三氯化铁112.1克，室温搅拌，滴加乙酰溴50克，滴加完毕后，升温至回流，保温反应12小时，停反应，降温。将反应液慢慢稀释至500克冰水中，室温搅拌30分钟，静置分层，有机相经水洗、碱洗、干燥后，常压蒸馏回收1,4‑二氟苯，浓缩物经减压蒸馏，得到2,5‑二氟苯乙酮58.9克，收率92.8％，纯度99.5％。 [0067] 实施例三 [0068] 1升反应瓶中，加入二氯甲烷650克，1,4‑二氟苯60克、无水氯化锌118.3克，搅拌冷却至‑10～‑5℃，滴加氯乙酰氯65.3克，滴加完毕后，于‑10～‑5℃保温反应10小时，停反应。将反应液慢慢稀释至500克水中，室温搅拌30分钟，静置分层，有机相经水洗、碱洗、干燥后，常压蒸馏回收二氯甲烷，浓缩物经减压蒸馏，得到2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮95.0克，收率94.8％，纯度99.6％。 [0069] 实施例四 [0070] 1升反应瓶中，加入1,2‑二氯乙烷560克，1,4‑二氟苯120克、无水三氯化铝152克，开启搅拌，控温10～15℃，滴加二氯乙酰氯140克，滴加完毕后，于10～15℃保温反应10小时，停反应。将反应液慢慢稀释至600克碎冰中，室温搅拌30分钟，静置分层，有机相经水洗、碱洗、干燥后，常压蒸馏回收1,2‑二氯乙烷，浓缩物经减压蒸馏，得到2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮199克，收率93.1％，纯度99.4％。 [0071] 实施例五 [0072] 1升反应瓶中，加入1,4‑二氟苯620克、无水三氯化铝105克，搅拌升温至60～65℃，滴加三氯乙酰氯110克，滴加完毕后，于60～65℃保温反应10小时，停反应，降温。将反应液慢慢稀释至450克冰水中，室温搅拌30分钟，静置分层，有机相经水洗、碱洗、干燥后，常压蒸馏回收1,4‑二氟苯，所得浓缩物即为2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮，重149.6克，收率95.3％，纯度99.2％。 [0073] 实施例六 [0074] 1升反应瓶中，加入1,4‑二氟苯610克、无水三溴化铝166克，室温搅拌，滴加氯乙酰溴70克，滴加完毕后，升温至40～45℃，保温反应8小时，停反应，降温。将反应液慢慢稀释至600克冰水中，室温搅拌30分钟，静置分层，有机相经水洗、碱洗、干燥后，常压蒸馏回收1,4‑二氟苯，浓缩物经减压蒸馏，得到2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮79.8克，收率94.1％，纯度 99.5％。 [0075] 实施例七 [0076] 1升反应瓶中，加入1,4‑二氟苯600克、无水三氯化铝186克，室温搅拌，滴加氯乙酰氯150克，滴加完毕后，于室温搅拌反应10小时，停反应。将反应液慢慢稀释至750克碎冰中，室温搅拌30分钟，静置分层，有机相经水洗、碱洗、干燥后，常压蒸馏回收1,4‑二氟苯，浓缩物经减压蒸馏，得到2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮236.6克，收率93.5％，纯度99.4％。 [0077] 实施例八 [0078] 500毫升反应瓶中，加入2,5‑二氟苯乙酮350克、偶氮二异丁腈3.5克，搅拌升温至170～175℃，慢慢通入氯气，边反应边跟踪，至原料及氯代中间体基本消失，停反应，降温，得2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮580.5克，收率99.8％，纯度98.5％。 [0079] 实施例九 [0080] 500毫升透明石英玻璃反应瓶中，加入2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮380克，开启搅拌，升温至70～75℃，用波长365nm紫外光照射体系，慢慢通入氯气，边反应边跟踪，至原料及氯代中间体基本消失，停反应，降温，得2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮515.3克，收率99.6％，纯度99.1％。 [0081] 实施例十 [0082] 500毫升透明石英玻璃反应瓶中，加入2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮330克、氯苯80克、过氧化异丙苯3克，开启搅拌，升温至60～65℃，用波长365nm紫外光照射体系，慢慢通入氯气，边反应边跟踪，至原料基本消失，停反应，降温。反应体系减压蒸馏脱除氯苯，得2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮377.8克，收率99.3％，纯度99.2％。 [0083] 实施例十一 [0084] 1升反应瓶中，加入2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮200克、氯仿100克，开启搅拌，降温至5～10℃，慢慢滴加10％次氯酸钠溶液675克，滴加完毕后，于5～10℃保温反应4小时，停反应。反应液静置分层，有机相经水洗后，常压蒸馏回收氯仿，浓缩物即为2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮，重227.8克，收率98.8％，纯度99.4％。 [0085] 实施例十二 [0086] 1升反应瓶中，加入2,5‑二氟苯乙酮60克，开启搅拌，升温至50～55℃，慢慢滴加10％次氯酸钠溶液900克，滴加完毕后，于50～55℃保温反应5小时，停反应，降温。反应液减压蒸馏，脱除约500克水后，停止蒸馏，用60％硫酸调pH至1，过滤，滤饼经漂洗、烘干，得2,5‑二氟苯甲酸57.5克，收率94.6％，纯度99.3％。 [0087] 实施例十三 [0088] 1升反应瓶中，加入2‑氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮80克，开启搅拌，升温至60～65℃，慢慢滴加10％次氯酸钠溶液650克，滴加完毕后，于60～65℃保温反应3小时，停反应，降温。反应液用浓盐酸调pH至1，减压蒸馏，脱除约350克溶剂后，停止蒸馏，冷却至室温，过滤，滤饼经漂洗、烘干，得2,5‑二氟苯甲酸63.2克，收率95.2％，纯度99.2％。 [0089] 实施例十四 [0090] 1升反应瓶中，加入2,2‑二氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮150克、水150克，开启搅拌，控温20～25℃，慢慢滴加10％次氯酸钠溶液545克，滴加完毕后，升温至70～75℃保温反应5小时，停反应，降温。反应液用浓硫酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取，萃取有机相经水洗、干燥、脱溶后，得2,5‑二氟苯甲酸103.8克，收率98.5％，纯度99.1％。 [0091] 实施例十五 [0092] 1升反应瓶中加入水660克，室温搅拌，加入氢氧化锂61克，搅拌溶解后，加入2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮220克，升温至60～65℃，保温反应6小时，停反应，降温。反应液用浓硫酸调pH至1，过滤，滤饼经漂洗、烘干，得2,5‑二氟苯甲酸128.0克，收率95.5％，纯度99.3％。 [0093] 实施例十六 [0094] 1升反应瓶中加入水400克，室温搅拌，加入氢氧化钾108克，搅拌溶解后，加入氯仿200克、2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮200克，升温至50～55℃，保温反应7小时，停反应，降温。反应液用浓盐酸调pH至1，静置分出有机相，水相用氯仿萃取，合并有机相，经水洗、干燥、浓缩，得2,5‑二氟苯甲酸120.3克，收率98.7％，纯度99.1％。 [0095] 实施例十七 [0096] 1升反应瓶中加入水600克，室温搅拌，加入碳酸钾213克，搅拌溶解后，加入2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮100克，升温至80～85℃，保温反应5小时，停反应，降温。反应液用50％硫酸调pH至1，用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，经水洗、干燥、浓缩，得2,5‑二氟苯甲酸60.2克，收率98.8％，纯度99.2％。 [0097] 实施例十八 [0098] 1升反应瓶中加入二甲基亚砜500克、2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮250克、氢氧化钠77克，开启搅拌，升温至40～45℃，保温反应8小时，停反应，降温。反应液减压蒸馏脱除溶剂，加入水300克，搅拌均匀后，用浓硫酸调pH至1，过滤，滤饼经漂洗、烘干，得2,5‑二氟苯甲酸144.3克，收率94.7％，纯度99.0％。 [0099] 实施例十九 [0100] 1升耐压反应釜中加入水600克、氢氧化钠126克、2,5‑二氟苯甲酸100克，密闭反应釜，开启搅拌，升温至140～145℃，保温反应40小时，停反应，降温。反应液用浓硫酸调pH至1，用甲苯萃取，合并有机相，经水洗、干燥后，蒸馏脱除溶剂，浓缩物经高真空减压精馏，得 5‑氟水杨酸89.4克，收率90.5％，纯度99.8％。 [0101] 实施例二十 [0102] 1升耐压反应釜中加入水600克、氢氧化钾172克、2,5‑二氟苯甲酸120克，密闭反应釜，开启搅拌，升温至130～135℃，保温反应50小时，停反应，降温。反应液用浓盐酸调pH至1，用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，经水洗、干燥后，蒸馏脱除溶剂，浓缩物经高真空减压精馏，得5‑氟水杨酸106.3克，收率89.7％，纯度99.7％。 [0103] 实施例二十一 [0104] 1升反应瓶中加入二甲基亚砜600克、氢氧化锂159克、2,5‑二氟苯甲酸150克，开启搅拌，升温至150～155℃，保温反应40小时，停反应，降温。反应液减压蒸馏脱除溶剂，浓缩物中慢慢加入50％硫酸650克，搅拌均匀，用氯仿萃取，合并有机相，经水洗、干燥后，蒸馏脱除溶剂，浓缩物经重结晶，得5‑氟水杨酸131.1克，收率88.5％，纯度99.5％。 [0105] 实施例二十二 [0106] 1升耐压反应釜中加入水600克、碳酸钾306克、2,5‑二氟苯甲酸70克，密闭反应釜，开启搅拌，升温至160～165℃，保温反应50小时，停反应，降温。反应液用60％硫酸调pH至1，用甲苯萃取，合并有机相，经水洗、干燥后，蒸馏脱除溶剂，浓缩物经重结晶，得5‑氟水杨酸60.8克，收率87.9％，纯度99.6％。 [0107] 实施例二十三 [0108] 1升反应瓶中，加入2,5‑二氟苯乙酮60克，开启搅拌，升温至70～75℃，慢慢滴加10％次氯酸钠溶液900克，滴加完毕后，于70～75℃保温反应3小时，停反应，降温。反应液减压蒸馏，脱除约350克水后，停止蒸馏，将反应液转移至1升耐压反应釜中，加入氢氧化钠40克，密闭反应釜，开启搅拌，升温至140～145℃，保温反应45小时，停反应，降温。反应液用浓盐酸调pH至1，用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，经水洗、干燥后，蒸馏脱除溶剂，浓缩物经高真空减压精馏，得5‑氟水杨酸52.9克，收率88.1％，纯度99.8％。 [0109] 实施例二十四 [0110] 1升耐压反应釜中，加入2,2,2‑三氯‑(2',5'‑二氟苯基)乙酮110克、水550克、氢氧化钾119克，密闭反应釜，开启搅拌，升温至130～135℃，保温反应45小时，停反应，降温。反应液用浓硫酸调pH至1，用甲苯萃取，合并有机相，经水洗、干燥后，蒸馏脱除溶剂，浓缩物经高真空减压精馏，得5‑氟水杨酸58.7克，收率88.7％，纯度99.7％。 |
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