| 序号 | 专利名 | 申请号 | 申请日 | 公开（公告）号 | 公开（公告）日 | 发明人 |
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| 1 | 突变型顶头孢霉微生物、生产DAOC和7-ADCA的方法及用途 | CN202310091898.7 | 2023-02-09 | CN117925422A | 2024-04-26 | 朴哲; 尹荣昇; 李炫抒; 崔宴僖; 姜美淑; 朴雪梅; 金有美; 李智秀; 李红仙; 徐东一; 郑栋元; 金承基 |
| 本发明涉及一种突变型顶头孢霉微生物、生产DAOC和7‑ADCA的方法及用途。该变型顶头孢霉包含多肽或其编码基因，所述多肽包含：(1)棒状链霉菌的CefD蛋白；以及(2)包含顶头孢霉的CefD1蛋白的8至12个连续的C‑末端氨基酸残基的C‑末端片段，其中，CefD1蛋白的C‑末端片段包含过氧化物酶体导向信号1(PTS1)并与CefD蛋白的C‑末端连接。所述微生物具有提高的去乙酰氧基头孢菌素C(DAOC)生产率。 | ||||||
| 2 | 一种抗生素头孢母核的制备方法 | CN202311653208.9 | 2023-12-05 | CN117904246A | 2024-04-19 | 毛勤勇; 杨硕; 阳学文; 徐丽琴; 彭雅丽 |
| 本发明涉及药物合成技术领域，公开了一种抗生素头孢母核的制备方法，包括以下步骤：以7‑苯乙酰氨‑3‑羟基‑3‑头孢‑4‑羧酸二苯甲酯为原料，依次进行还原反应、磺酰酯化反应和消除反应，制成7‑苯乙酰氨‑3‑无‑3‑头孢‑4‑羧酸二苯甲酯；采用酚作为脱保护剂，进行7‑苯乙酰氨‑3‑无‑3‑头孢‑4‑羧酸二苯甲酯的脱二苯甲醇保护基反应，制得7‑苯乙酰氨‑3‑无‑3‑头孢‑4‑羧酸；采用酰化酶作为脱保护剂，进行7‑苯乙酰氨‑3‑无‑3‑头孢‑4‑羧酸的脱苯乙酰保护基反应，制得抗生素头孢母核。本发明的制备方法能够避免或大大减少难以回收利用的含氟、含磷废料的产生，且成本较低，并能实现较高的收率。 | ||||||
| 3 | 头孢妥仑匹酯及其中间体的制备方法 | CN202311549345.8 | 2023-11-17 | CN117587091A | 2024-02-23 | 袁明华; 洪荣川; 丁东; 张俊; 王巍; 余飞; 邓宇宁 |
| 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯及其中间体的制备方法。本发明以(6R,7R)‑3‑(Z)‑2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)‑8‑氧代‑7‑(2‑苯基乙酰氨基)‑5‑硫‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸4‑甲氧基苄基酯为起始原料，经过酶催化脱7位保护制备头孢托仑母核，再制备头孢妥仑匹酯。该方法具有原料简单易得、绿色安全、经济环保等优点，并且采用该方法制得的头孢妥仑匹酯纯度超过99％，且未检出头孢妥仑匹酯E异构体杂质，具有更优异的药物药效及安全性。 | ||||||
| 4 | 一种发酵生产去乙酰氧基脱头孢烷酸的方法 | CN202110839639.9 | 2021-07-23 | CN113583877B | 2024-01-09 | 党建宁; 张宝新; 王强; 马俊; 寇韩涛 |
| 本发明提供了一种发酵生产去乙酰氧基脱头孢烷酸的方法。以诱变的顶头孢霉菌通过三级种子培养，发酵生产而得，本发明方法能够以特定的诱变菌株成功发酵制备乙酰氧基脱头孢烷酸，简称DAOC，产物效价高达29300μg/mL，能够实现工业化生产，有利于进一步制备合成7‑ADCA，具备极大的应用价值。 | ||||||
| 5 | 一种头孢菌素C酰化酶突变体及其应用 | CN202210655745.6 | 2022-06-10 | CN117247926A | 2023-12-19 | 袁波; 孙周通; 李湘莹; 苏文成; 曲戈 |
| 本发明公开了一种人工合成的头孢菌素C酰化酶及突变体的编码基因与应用。所述头孢菌素C酰化酶氨基酸序列如SEQIDNO.1所示。本发明公开的人工合成的头孢菌素C酰化酶序列是首次发现可用于催化头孢菌素C合成头孢类药物中间体母核的酰化酶序列，经过理性设计进行蛋白质改造和突变体构建，可催化头孢菌素C合成生产头孢类药物母核，为生物酶法制备头孢菌素母核提供新型的酰化酶。 | ||||||
| 6 | 头孢菌素C酰化酶突变体及其在头孢菌素母核合成中的应用 | CN202210655545.0 | 2022-06-10 | CN117247925A | 2023-12-19 | 孙周通; 袁波; 苏文成; 李湘莹; 李金成; 曲戈 |
| 本发明公开了一种头孢菌素C酰化酶的突变体及其在头孢菌素母核合成中的应用。本发明公开的头孢菌素C酰化酶突变体来源于Boseasp.OK403，是首次发现的具有催化头孢菌素C及去乙酰氧基头孢菌素C水解及酰化反应的酰化酶。经过半理性设计进行蛋白质改造和突变体构建，其突变位点包括L159、G160、L161、L162、I166、W167、H249、P259、V262、H294、F295、V305F309、E308、A419、N479、H496、P603、Y704G160等。本发明获得的突变体可以催化头孢菌素C生成7‑氨基头孢烷酸或7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸，在工业生物催化制备头孢菌素母核中具有较好的应用前景。 | ||||||
| 7 | 一种头孢菌素类化合物生产菌株及其应用 | CN202011566383.0 | 2020-12-25 | CN112831421B | 2023-03-03 | 张宝新; 朴哲; 李炫抒; 周路; 牛李杰; 张婷; 李红仙; 慎鏞喆; 邓旭衡 |
| 本发明提供了一种生产头孢菌素类化合物的菌株及其制备方法，还提供了该菌株发酵生产的DAOC并进一步制备7‑ADCA的方法，通过该菌株发酵生产的DAOC产量高、色纯高，质量优异，有利于进一步制备生产7‑ADCA，为7‑ADCA环保、稳定的工业化生产提供了新手段。 | ||||||
| 8 | 从头孢羟氨苄结晶母液中回收7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和D-对羟基苯甘氨酸的方法 | CN202211199896.1 | 2022-09-29 | CN115710595A | 2023-02-24 | 白飞; 刘宏飞; 幸华龙; 冯涛; 雷娜; 王辉 |
| 本发明公开了一种从头孢羟氨苄结晶母液中回收7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸和D‑对羟基苯甘氨酸的方法。所述方法包括：头孢羟氨苄结晶母液的水解；水解液的大孔吸附树脂柱吸附与解析；得到的7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸解析液，通过酸液调节pH至3.0～4.5，7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶析出；得到的吸附余液，经纳滤浓缩、调节pH值，得到D‑对羟基苯甘氨酸晶体。本发明的方法工艺设计合理，同时实现了7‑ADCA和D‑对羟基苯甘氨酸的回收，回收率高，且产品质量优异，环境友好。 | ||||||
| 9 | 头孢菌素羟化酶突变体、编码该突变体的DNA、使用该突变体的方法及其应用 | CN201610516090.9 | 2016-07-01 | CN107557348B | 2022-07-08 | 吕旭新; 郑绍明; 邹宛颖; 萧游龙; 王骏 |
| 本发明提供了头孢菌素羟化酶突变体、编码该突变体的DNA、使用该突变体的方法及其应用。所述头孢菌素羟化酶突变体的氨基酸序列以序列表中的SEQ ID NO.:2为参考序列，具有位于第29位甘氨酸、第40位丙氨酸、第41位甘氨酸、第182位精氨酸和第272位苏氨酸中的至少一者的突变，并且与野生型头孢菌素羟化酶相比，所述头孢菌素羟化酶突变体的酶活性高至少10％，耐热性高至少150％。本发明的头孢菌素羟化酶突变体具有提高的催化活性和耐热性，更适于商业和工业应用。 | ||||||
| 10 | 脱乙酰酶DacApva、编码基因及其在脱乙酰反应中的应用 | CN202110093856.8 | 2021-01-22 | CN112940963B | 2022-06-14 | 周宁一; 殷超凡; 许楹 |
| 本发明属于基因工程技术领域，公开了一种产脱乙酰酶DacApva的细菌、脱乙酰酶DacApva、编码基因dacApva及其在脱乙酰反应中的应用。该细菌保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，保藏编号为CCTCC M 2021114。该酶可催化乙酰化PVA、木聚糖和7‑氨基头孢烷酸等含乙酰基底物的脱乙酰过程，通过在大肠杆菌高效表达并纯化DacApva，并进一步通过HPLC及红外方法确认了其催化反应的产物为乙酸和脱乙酰基化合物。该酶催化的脱乙酰基反应具有反应过程简单、条件温和、环境友好以及较广的脱乙酰底物谱等优点。 | ||||||
| 11 | 一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体 | CN202210224436.3 | 2022-03-09 | CN114540454A | 2022-05-27 | 周军荣; 池骋; 王胜; 卢荣桂; 芮立涛; 王干 |
| 本发明属于抗生素药物合成的技术领域，涉及一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，所述方法包括：式(IV)所示化合物经酸和碱先后处理后得到式(III)所示化合物，式(III)所示化合物经过酶解后得到式(II)所示化合物，所述酶解所用的酶为IPA‑750酶；(2)式(II)所示的化合物在缚酸剂的存在下，与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并与盐酸成盐得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。本发明还提供了酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的合成中间体。本发明提供的酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体，反应条件更加温和，得到产品的纯度更高，对环境更加友好。 | ||||||
| 12 | 头孢菌素C酰化酶突变体及其制备方法和应用 | CN202011591118.8 | 2020-12-29 | CN112662655B | 2022-05-03 | 王辉; 崔倩倩; 王宾; 刘家栋 |
| 本发明属于生物工程技术领域，具体涉及一种头孢菌素C酰化酶突变体及其制备方法和应用。头孢菌素C酰化酶突变体具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列是通过对SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的第245‑247位氨基酸进行替换突变得到；其中，第245位酪氨酸突变为苯丙氨酸，第246位的精氨酸突变为蛋氨酸，第247位的亮氨酸突变为丝氨酸。本发明的头孢菌素C酰化酶突变体相比于野生型GL‑7‑ACA酰化酶SED ID NO：1酶活力提高了210倍以上，可以应用于7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)的一步酶法生产。 | ||||||
| 13 | 一种合成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的方法 | CN202010277958.0 | 2020-04-10 | CN112852912B | 2022-01-11 | 孙周通; 杨大猛 |
| 本发明公开了一种合成7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸的方法。本发明提供了一种合成7‑苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的方法，为在生物合成α‑酮戊二酸和生物合成过氧化物酶的作用下，利用生物合成的脱乙酰氧头孢菌素C合成酶scDAOCS7，催化青霉素G或其盐，合成7‑苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸(G‑7‑ADCA)；2)通过青霉素酰化酶催化所述7‑苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸合成7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7‑ADCA)。该方法使用全细胞作为催化剂，细胞可以提供辅因子再生的环境，从而在反应过程中无需外源添加辅因子。 | ||||||
| 14 | 一种GDSL家族脱乙酰化酯酶突变体Est8-G45R及其应用 | CN202110897496.7 | 2021-08-05 | CN113637656A | 2021-11-12 | 丁俊美; 王晓亮; 主虎杰; 黄遵锡; 韩楠玉; 周峻沛 |
| 本发明公开了一种GDSL家族脱乙酰化酯酶突变体Est8‑G45R及其应用，所述酯酶突变体Est8‑G45R氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。该酯酶突变体Est8‑G45R和野生酯酶Est8相比，对功能底物7‑氨基头孢烷酸的脱乙酰化活性从2.6U/mg提高到8.53U/mg。本发明在医药领域中对合成新型头孢菌素类抗生素中间体脱乙酰化7‑氨基头孢烷酸具有良好的应用前景。 | ||||||
| 15 | 一种热稳定性高的头孢菌素C酰化酶突变体 | CN202010092450.3 | 2020-02-14 | CN111172142B | 2021-09-28 | 杨晟; 蒋宇; 王金刚; 梁岩 |
| 本发明公开了一种通过点突变法构建的热稳定性高的头孢菌素C酰化酶突变体，其氨基酸序列选自SEQ ID NOs:3‑7。相比初始型头孢菌素C酰化酶SEQ ID NO:1，本发明的头孢菌素C酰化酶突变体具有更高的热稳定性和更高的酶活力，可用于一步酶法生产7‑氨基头孢烷酸。 | ||||||
| 16 | 一种头孢类中间体7-氨基3-去乙酰氧基头孢烷酸及其制备方法 | CN202110396708.3 | 2021-04-13 | CN113234092A | 2021-08-10 | 张宝新; 袁彬青; 努尔买买提·库达巴儿地; 周路; 蔡黎明; 张亚勇; 杜刚; 那扎尔拜·伯拉提; 施文浩; 牛李杰; 赵晓龙 |
| 本发明提供了一种高纯度的7‑ADCA及其制备方法，本发明的7‑ADCA纯度达到99.5％以上，该产品的特征杂质D‑7‑ACA、DAOC的纯度均小于0.1％，可作为中间体进一步合成制备头孢类抗生素。它是以DAOC发酵液为原料，经过发酵液过滤、纯化、裂解、结晶等步骤制得，本发明方法简单易行，容易实现工业化生产。 | ||||||
| 17 | 一种头孢菌素C酰化酶突变体及其在7-氨基头孢烷酸生产中的应用 | CN201711051787.4 | 2017-10-30 | CN108220276B | 2021-05-14 | 丁雪峰 |
| 本发明公开了一种头孢菌素C酰化酶突变体及其在7‑氨基头孢烷酸生产中的应用，属于酶制备技术领域，包括如下步骤：通过引物A获取基因序列、重组表达蛋白、检测酶活和制备7‑氨基头孢烷酸。本发明通过定向进化得到酶活性增强的头孢菌素C酰化酶突变体，酶活性比野生性头孢菌素C酰化酶提高5倍以上，三小时底物转化率达95％‑98％，副产物D‑7ACA小于0.8％，优于行业内标准，通过使用本蛋白突变体，能有效地制造半合成头孢菌素类药物的重要中间体，工艺简单且得率高，技术可移植性强，只要一般的发酵车间即可投入生产，不需购置特殊设备，易于推广应用，本发明具有较强的实用性和推广价值。 | ||||||
| 18 | 头孢菌素C酰化酶突变体及其制备方法和应用 | CN202011591118.8 | 2020-12-29 | CN112662655A | 2021-04-16 | 王辉; 崔倩倩; 王宾; 刘家栋 |
| 本发明属于生物工程技术领域，具体涉及一种头孢菌素C酰化酶突变体及其制备方法和应用。头孢菌素C酰化酶突变体具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列是通过对SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的第245‑247位氨基酸进行替换突变得到；其中，第245位酪氨酸突变为苯丙氨酸，第246位的精氨酸突变为蛋氨酸，第247位的亮氨酸突变为丝氨酸。本发明的头孢菌素C酰化酶突变体相比于野生型GL‑7‑ACA酰化酶SED ID NO：1酶活力提高了210倍以上，可以应用于7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)的一步酶法生产。 | ||||||
| 19 | 一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法 | CN202011226955.0 | 2020-11-06 | CN112458141A | 2021-03-09 | 雷影; 孙收杰; 陈芳芳; 赵威; 朱敬华 |
| 本发明公开了一种3‑羟甲基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包含如下步骤：常温下向纯化水中加入头孢噻肟，调节pH后加入头孢菌素C去乙酰酶，当pH维持不变时滤除头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液，滴加无机酸和有机溶剂的混合液，调节pH结晶，养晶后过滤、干燥得到3‑羟甲基头孢噻肟。本发明以头孢噻肟为原料，采用生物酶法，避免了使用化学合成方式，溶剂种类少，低毒环保，反应条件温和，步骤简单，产品转化率高，操作简单易控。目标产物收率可达74%，纯度最高可达97.6%。填补了通过生物酶法合成手段制备该杂质的空白，有利于后续结构解析与药理研究，对提高头孢噻肟钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。 | ||||||
| 20 | 头孢菌素C钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法 | CN201910603523.8 | 2019-07-05 | CN110423241B | 2020-11-27 | 苗瑞春; 李雄; 王雁; 幸华龙; 李建平; 冯涛; 刘君臣 |
| 本发明涉及一种头孢菌素C钠盐和7‑氨基头孢烷酸的制备方法。该方法包括：采用膜过滤方式从发酵液中分离得到头孢菌素C滤液；然后使用有机溶剂从滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液；将头孢菌素C萃取液与异辛酸钠混合，进行成盐反应，静置分层，收集重相；在重相中加入反溶剂进行结晶，得到头孢菌素C钠盐；之后使用纯化水溶解头孢菌素C钠盐，得到头孢菌素C钠盐水溶液，通过加入固定化头孢菌素C酰化酶，头孢菌素C钠盐经酶水解、结晶、过滤、洗涤和干燥后，得到7‑氨基头孢烷酸。采用本发明方法所制备的头孢菌素C钠盐和7‑氨基头孢烷酸要显著优于常规工艺，该产品用于头孢下游产品的制备所获得的产品品质更高，用药更安全。 | ||||||
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