纤维蛋白溶酶抑制作用的芥子提取物
阅读：589发布：2023-01-18
专利汇可以提供纤维蛋白溶酶抑制作用的芥子提取物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及芥提取物(十字花科)，特别涉及欧白芥和/或野欧白芥提取物，以及包含上述提取物并具有有效的 纤维 蛋白溶酶抑制活性的活性浓缩物。他们可以以乳膏剂、 洗涤剂 、凝肢剂、洗发 水 及类似形式应用于局部 皮肤 和头皮护理，用作表皮屏障的美容护理。通常屏障异常和破裂分别是搔痒和 炎症 皮肤病的开端。，下面是纤维蛋白溶酶抑制作用的芥子提取物专利的具体信息内容。
1.一种芥提取物，获得自十字花科植物。
2.根据权利要求1的芥提取物，获得自植物欧白芥(sinapis alba L.)和/或野欧白芥(sinapis arvensis L.)类植物。
3.根据权利要求1或2的芥提取物，其特征在于获得自植物的种子和/或地上部分。
4.根据权利要求1-3任一项的芥提取物用于非治疗目的局部美容的用途，特别用于处理皮肤和/或头皮屏障异常，如干燥皮肤条件、搔痒、和/或头皮屑和/或炎症皮肤病。
5.根据权利要求1-3任一项的芥提取物在制备治疗用和/或化妆用的活性组合物中的用途，尤其作为皮肤和/或头皮护理产品。
6.根据权利要求5的芥提取物的用途，其特征在于组合物被包裹为纳米粒，如脂质体、纳米体、环糊精包结物。
7.一种皮肤和/或头皮护理组合物，包含权利要求1-3任一项的芥提取物。
8.一种皮肤和/或头皮护理组合物，包含来自欧白芥和/或野欧白芥的干燥的芥提取物。
9.一种皮肤和/或头皮护理组合物，包含如权利要求8所述的干燥的芥提取物，用量范围为0.02-6％(m/m)，优选0.05-3％(m/m)。
10.一种皮肤和/或头皮护理组合物，包含由来自欧白芥和/或野欧白芥的干燥的芥提取物制成的活性浓缩物。
11.一种皮肤和/或头皮护理组合物，包含权利要求10中所述的由干燥的芥提取物制成的活性浓缩物，用量范围为1-15％(m/m)，优选4-10％(m/m)。
12.一种皮肤和/或头皮护理组合物，其特征在于它包含
a)根据权利要求1-3任一项的芥提取物，和
b)至少一种选自下列的安全有效量的另外的皮肤和/或头皮护理剂：植物、动物或合成和半合成物质，如补水和阻隔剂、皮肤修复剂、止痒成份、脱皮剂、抗氧化剂、吸收紫外线化合物和紫外线猝灭剂、维生素类、如维生素A、维生素B、维生素C和/或维生素E、维生素A酸类、肽类如二肽、三肽、四肽和五肽以及他们的衍生物、羟基酸、消炎药、黄酮类化合物、抗微生物剂、抗真菌剂、以及他们的混合物。
13.根据权利要求7-12任一项的一种皮肤和/或头皮护理组合物，其特征在于它包含一种或多种局部可接受的载体。
14.根据权利要求7-13任一项的组合物，其特征在于，它可以制成无水制剂、油包水(w/o)或水包油(o/w)型乳剂或微乳、复合乳剂如水包油包水型(w/o/w)、凝胶剂、固体剂型、软膏剂、洗发水、清洗制剂、气雾剂或其他任何美容上或治疗上许可的形式。
15.权利要求7-14任一项的组合物作为非治疗的美容用活性产品的用途，尤其用于处理皮肤和/或头皮屏障异常，如干燥皮肤条件、搔痒、和/或头皮屑和/或炎症皮肤病。
16.一种非治疗性的美容处理皮肤和/或头皮屏障异常如干燥皮肤条件、搔痒和/或头皮屑和/或炎症皮肤病的方法，其特征在于将根据权利要求7-14任一项的包含芥提取物的组合物应用于皮肤和/或头皮。
17.一种治疗性的美容处理皮肤和/或头皮屏障异常如干燥皮肤条件、搔痒和/或头皮屑和/或炎症皮肤病的方法，其特征在于将根据权利要求7-14任一项的包含芥提取物的组合物应用于皮肤和/或头皮。
纤维蛋白溶酶抑制作用的芥子提取物
背景技术
[0001] 皮肤的作用在于对外界的隔离和中介作用。各种生物化学和生物物理学系统有助于维持这个暴露在外的器官的完整性，通过角化细胞的水分和表皮屏障的脂质发挥决定性作用。角质层，即皮肤最外层防止皮肤发生经皮失水(TEWL)。这个通透性屏障由脂质组成，能被许多不同的影响破坏，例如用表面活性剂清洗时抽取了脂质(tensides extracts lipids)，从而增加角质层的透水性。
[0002] 此外，紫外线催化蛋白质、蛋白多糖和多糖网组化或分解，导致弹性损失和角质层易损性增强。在炎症过程和免疫反应中，外源性和内源性酶催化蛋白质和其他生物分子降解。纤维蛋白溶酶(Tryptase)、弹性蛋白酶和组织蛋白酶类攻击皮肤蛋白质，尤其导致屏障功能受损。反复的屏障破坏引起表皮增生，并被认为导致干性皮肤。薄弱的屏障显示出增强的经皮失水，可导致干燥的皮肤病状和皮肤炎症，例如特应性皮炎(参见Irvine et al.，J.Invest.Dermatol.126，1200-2(2006))、银屑病、特应性湿疹和纤维症。这些皮肤病具有皮肤干燥伴随搔痒的特征(参见Rawlings et al.，J.Invest.Dermatol.124，1099-110(2005)；Yosipovitch.Int.J.Cosm.Science26，1-7(2004)；Gruber et al.，J.Immunol.158，2310-7(1997))。大多数炎症性的皮肤病灶被干燥的鳞屑或鳞痂皮覆盖。即使不存在可辨别的鳞状改变，干燥性皮肤改变例如特应性干燥病(其与临床上不可见的炎症有关)，只有用生物物理学的测量方法才显示出轻度的角质层屏障作用损伤。丝氨酸蛋白酶纤维蛋白溶酶(E.C.no.3.4.21.59)在这些过程中扮演重要角色。纤维蛋白溶酶的活性与角质层经表皮的水分散失水平显示出很强的相关性。
[0003] 纤维蛋白溶酶在人体肥大细胞的分泌颗粒中是量最大的丝氨酸蛋白酶，它与组胺、肝素、细胞因子类和朊酶类，即糜蛋白酶和羧肽酶A，同时由活性的肥大细胞分泌产生。肥大细胞可以被不同的物质和机制激活，例如IgE(免疫球蛋白E)、P物质(神经肽)、C3a(释放自补体成分C3的蛋白质碎片)、C5a(释放自补体成分C5的蛋白质碎片)、过敏毒素类、TNF-α(肿瘤坏死因子α)和IL-1(白细胞介素-1)、自由基和紫外线(参见Schwartz，Clin.AllergyImmunol.6，9-23(1995))。另外，据报道肥大细胞脱颗粒作用在干燥环境条件下发生(参见Ashida and Denda，Br.J.Dermatol.149，240-7(2003))，而且角质层中类纤维蛋白溶酶的活性最近被证实(参见Voegeli et al.，J.Invest.Dermatol.126，
57(2006))。
57(2006))。
[0004] 纤维蛋白溶酶已经被证实损害皮肤的表皮细胞外基质(ECM)(参见Banno，Res.Dev.Dep.34，46-52(2006))。而且，纤维蛋白溶酶引起一连串的炎症应答。作为一种肽酶和蛋白酶，纤维蛋白溶酶已经被证实在加强炎症应答中有无数重要的影响。因此，例如通过裂解纤维连接蛋白和激活胶原酶IV、uPA(尿激酶)和MMP-3(金属蛋白酶-3)，纤维蛋白溶酶能够降解基膜(参见Hallgrenand Pejler，FEBS Journal 273，1871-95(2006)；Steinhoff et al.，Arch.Dermatol.139.1479-88(2003)；Naukkarinen et al.，J.Pathol.180，200-5(1996))。纤维蛋白溶酶激活感觉神经、角化细胞和肥大细胞膜中的Par-2受体(蛋白水解酶活化的受体-2)。感觉神经中的PAR-2受体活化引起如神经激肽A、VIP(肠道血管活性肽)、SP(P物质)，CGRP(降钙素基因相关蛋白)和促生长素抑制素等神经递质的释放(参见Steinhoff et al.，J.Invest.Dermatol.126，1705-18(2006))。已知这些神经递质引起搔痒(参见Yosipovitch，Cosm.Toil.120，55-8(2005))。他们也导致角化细胞增殖，这是皮肤炎症疾病中一种已知现象(参见Hsieh and Lin，J.Invest.Dermatol.113，
579-86(1999))。这些神经递质也允许通过肥大细胞激活作用将信号放大。同时发生的被神经递质和纤维蛋白溶酶激发的角化细胞活化引起细胞因子如IL-α或NGF神经营养因子(神经生长因子)的合成和分泌，其促使神经纤维生长并因此放大信号(参见Yosipovitch，Int.J.Cosm.Science 26，1-7(2004))。
579-86(1999))。这些神经递质也允许通过肥大细胞激活作用将信号放大。同时发生的被神经递质和纤维蛋白溶酶激发的角化细胞活化引起细胞因子如IL-α或NGF神经营养因子(神经生长因子)的合成和分泌，其促使神经纤维生长并因此放大信号(参见Yosipovitch，Int.J.Cosm.Science 26，1-7(2004))。
[0005] 纤维蛋白溶酶也介入抑制脂类合成并因此抑制角质层的功能(参见Hachemet al.，J.Invest.Dermatol.126，2074-86(2006))。纤维蛋白溶酶也允许肥大细胞激活作用将信号放大。
[0006] 因此，纤维蛋白溶酶是一种在炎症反应和慢性炎症过程的第一时期发挥重要作用的酶。所以，抑制该酶意味着潜在的针对性治疗屏障异常，所述屏障异常导致干燥皮肤条件和炎症皮肤病，如寻麻疹、湿疹性皮炎和过度增生皮肤病如银屑病等。
[0007] 令人惊讶的是，已经发现芥(十字花科)提取物，特别是欧白芥(Sinapisalba L.)和/或野欧白芥(Sinapis arvensis L.)，显示一种竞争的纤维蛋白溶酶抑制活性，并能用于局部治疗皮肤和头皮屏障异常。迄今为止，没有报道过使用芥属(Sinapis L.)提取物抑制纤维蛋白溶酶的美容用途。在制药领域已知使用合成化合物抑制纤维蛋白溶酶以治疗炎症疾病(参见Burgess etal.，U.S.Patent No.6,362,216)。发明内容
[0008] 本发明涉及芥属提取物特别涉及欧白芥(Sinapis alba L.，十字花科)和/或野欧白芥(Sinapis arvensis L.)，以及包含上述提取物并具有有效的纤维蛋白溶酶抑制活性的活性部位。上述提取物及活性部位可以制成局部用制剂使用，如乳膏剂、洗剂、凝胶剂、洗发水等等，特别用于治疗皮肤和/或头皮屏障异常，如干燥皮肤条件、搔痒和/或头皮屑和/或炎症皮肤病。
[0010] 更具体地，干燥的植物原料，特别是欧白芥(Sinapis alba L、十字花科)和/或野欧白芥(Sinapis arvensis L.)，可以用不同的醇来提取，例如乙醇、甲醇或丁醇，或者用pH在3～8的水提取，优选4～6。列举的每种溶剂都可以单独或混合使用。所用溶剂体积相对于需要被提取的植物原料例如种子的重量为1～40倍，优选10～30倍。为了更有效地提取应该使用另外的10～30倍的溶剂。提取工艺可以在10～60℃下进行，优选25～50℃，提取1～48小时，优选1～30小时。过滤之后，通过蒸馏溶剂很大程度地减少提取液体积。滤渣用乙醇溶液冲洗，如60％(v/v)的含水乙醇。混合后在4℃静置12～24小时，然后过滤、浓缩、干燥，得到干浸膏。检测该提取物的纤维蛋白溶酶抑制活性，IC50值为
0.64mg/ml(干浸膏)。++
0.64mg/ml(干浸膏)。++
[0011] 本发明中具有局部作用的提取物可制成任意期望的施用剂型。因此，这些处方可以是含水或无水制剂、油包水(w/o)或水包油(o/w)型乳剂或微乳、复合乳剂如水包油包水型(w/o/w)、凝胶剂、洗发水、固体剂型或气雾剂。本发明的处方可以制成散剂、湿贴、洗液、乳剂或者软膏、洗发水和洗涤剂或者其他美容化妆品领域认可的剂型。相对于美容品组合物总重，干燥的芥提取物的有效浓度大约是0.02～6％，优选0.05～3％。可以生产相对于活性浓缩物的总重、有1～15％、优选大约4～10％干燥芥提取物的稳定的活性浓缩物。这些活性浓缩物可以与甘油或其他相容的溶剂如丙二醇或者他们的混合物制成制剂。可选择添加防腐剂。
[0012] 本发明中美容用和/或皮肤病用有效提取物可以制成任何需要的施用形式，可以与任意另外的常规使用和局部使用的护肤品共同使用。例如，另外的护肤品可以是植物、动物或合成和半合成物质，如补水和阻隔剂、皮肤修复剂、止痒或去屑成份、脱皮剂、抗氧化剂、吸收紫外线化合物和紫外线猝灭剂(UVquenchers)、维生素类如维生素A、维生素B、维生素C和/或维生素E、维生素A酸类、肽类如二肽、三肽、四肽和五肽以及他们的衍生物、羟基酸、消炎药、黄酮类化合物、抗微生物剂、抗真菌剂，以及他们的混合物。
[0013] 可接受的载体可以广泛用于生产本发明的美容用和/或皮肤病用的活性组合物或制剂。例如，这样的载体是醇类、多元醇、脂肪酸、脂类、油类、蜡类、增稠剂、表面活性剂、乳化剂、增量剂、防腐剂、芳香剂、香料和染色剂、泡沫稳定剂和/或聚硅酮类。
[0014] 本发明中使用的载体特别是甘油、聚甘油化合物、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、异丙醇、琼脂、黄蓍胶、阿拉伯胶、植物或动物明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯醇醋酸酯、C6-22脂肪族醇例如十六烷醇、C6-22脂肪醇酯，尤其是硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、以及对应甲基、乙基、丙基酯，羊毛脂、液体石蜡、或者天然或合成蜡，如凡士林或蜂蜡，植物油，如橄榄油、椰子油、大豆油、海狸油及对应的氢化油、聚氧化烯烃修饰的羟基化合物、和更多已知在皮肤病的、美容和/或治疗的处方中混合使用的原材料。
[0015] 为了制备油包水(w/o)、水包油(o/w)或水包油包水(w/o/w)乳剂或微乳，已知的化合物和应用于该目的的化合物被优选使用。为了制备脂质相，矿物的或天然的油和蜡被优选使用。也可以使用人工合成的醇类脂肪酸酯如乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇或丙三醇脂肪酸酯，或C3-20有机酸脂肪醇酯，举例来说，优选肉豆蔻酸酯类、棕榈酸酯类、硬脂酸酯类、油酸酯类，如丙基硬脂酸酯、异丙基棕榈酸酯、异丙基硬脂酸酯、异丙基油酸酯、丁基硬脂酸酯、己基月桂酸酯、2-己基癸基硬脂酸酯，或天然油类，如加州希蒙得木油，或者他们的混合物。优选的有机硅类特别优选二甲基聚硅氧烷，尤其是环状或线性型。
[0018] 实施例1
[0019] 制备野欧白芥Sinapis arvensis L.提取物
[0020] 来自Dixa AG.(St.Gallen，瑞士)的细磨欧白芥子(Sinapis alba L.seeds)100g，加900g水，在40℃条件下提取3小时。然后用滤纸(华特门)过滤，用旋转蒸发器浓缩获得的滤液，直到获得50g浓缩液。加入400g的96％乙醇(v/v)后，4℃下静置12h，然后过滤、浓缩、冻干得到10.2g干浸膏。
[0021] 实施例2
[0022] 欧白芥(Sinapis alba L.)活性制剂的配制
[0023] 3g干浸膏中加入12g水、35g甘油、0.15％山梨酸钾和0.3％苯甲酸钠，然后用柠檬酸调节pH至4.3制成制剂。滤过之后，获得的浓缩物显示下列特征：澄清、褐色、带有独特气味的微粘稠液体，相对密度(D20/20)1.186，折光率1.428。
[0024] 实施例3
[0025] 欧白芥(Sinapis alba L.)提取物的纤维蛋白溶酶抑制效果
[0026] 酶的测定是室温下在96孔的微孔板中进行。rhSkinβ纤维蛋白溶酶(普洛麦格.麦迪逊，美国)用氨丁三醇缓冲剂活化，氨丁三醇缓冲剂包括按1∶1组成的缓冲剂1(50mM氨基丁三醇HCl，pH 7.6)和缓冲剂2(50mM氨基丁三醇HCl 1.65M氯化钠和550μg/ml的肝素pH 7.6)。正常温育期，将50μ1纤维蛋白溶酶(浓度为1.43μg/ml)加入含有总容量为125μl缓冲液的孔中，还加入1.25μl抑制剂，混合培养30分钟。然后，添加25μl的1M的产色肽底物Tos-Gly-Pro-Lys-pNA水溶液(潘得法公司，巴塞尔，瑞士)。芥提取物在5种浓度下被检测6次，最高检测浓度为2.8mg/ml，浓度为37.8nM的Pefabloc 色氨酸(1，4-双-[(Nα-2-萘基磺酰基)-3-脒基-(D，L)-苯丙氨酸]-哌嗪二盐酸(piperazidedihydrochloride)(潘得法公司，瑞士)作为阳性对照。用光度计在405nm下记录30分钟对硝基苯胺的释放。测定每分钟吸收差(DA/min)，然后用下列公式最终计算弹性蛋白酶抑制百分率：抑制百分率＝[(DA对照/min-DA样品/min)/(DA对照/min)]×100借助剂量-反应曲线可以测定芥提取物的IC50值为0.64mg/ml(关于干浸膏)。
[0027] 实施例4
[0028] 经皮失水与角质层纤维蛋白溶酶活性的相互关系
[0029] 12名健康白种人受试者(皮肤类型II-III)参与研究。所有志愿者都签订了知情同意书。在面颊(9次)使用连续带子剥离(D-Squame ，CuDerm公司，达拉斯.美国)之前，用Aquaflux电磁流量计AF103(Biox系统，伦敦，英国)测定经皮失水。采样角质层之前，要求受试者至少12小时不使用任何药物或美容品。首先，在带子剥离前15分钟，用浸了室温蒸馏水的棉垫仔细清理皮肤并使之干燥。让受试者适应标准状态下的环境场所。用外科手术用的记号标记皮肤部位，确保测量探测器和带子始终应用于相同的区域。2
[0030] 直径2.2cm，面积3.8cm 的标准D-Squame 圆片置于皮肤上，用压力装置(CuDerm公司，达拉斯，美国)施加5秒钟225g/cm2的压力。剥离间隔是20±5秒。
[0031] 剥 离 带 的 蛋 白 质 含 量 通 过 SquameScanTM 850A 红 外 线 光 度 计(Heilandelectronic.Wetzlar，德国)测量在850nm下的吸收度来定量。SquameScanTM850A是为应用标准D-Squame 圆片专门设计的。下列公式用于定量蛋白质：
[0032]
[0033] 测量吸收之后每个剥离带立即转移到含有750μl由0.1M Tris/HCl和0.5％Triton X-100组成的pH8.0的缓冲液的1.5ml埃彭道夫微量离心管中，25℃、1000rpm条件下提取15min。混合剥离带提取物。将1.25μl的5mM的荧光纤维蛋白溶酶基质Tos-Gly-Pro-Lys-AMC(Bachem，瑞士)溶解于二甲基亚砜中填加到250μl的溶液中(基质最终浓度为25μM)。溶液在37℃、1000rpm条件下混合。2小时后每100μl反应混合物加入100μl的1％醋酸终止反应。用C18 HPLC梯度洗脱(80％水/20％乙腈/0.07％三氟乙酸到50％水/50％乙腈/0.07％三氟乙酸)测定释放出的AMC含量。柱子为Symmetry C18、3.5μm、4.6mm×75mm(Waters.Milford.美国)。流量为1ml/min，进样量为5μl，AMC的保留时间为3.5min。发射波长为442nm，激发波长为354nm。
[0034] 数据总结在表1和图1中
[0035] 表1、12名受试者角质层经皮失水和纤维蛋白溶酶含量测量结果
[0036]受试者 经皮失水 纤维蛋白溶酶
-2 -1 -1
[g m h ] [nUμg 蛋白质]
01 27.8 5.70
02 41.7 7.21
03 31.2 5.31
04 26.2 4.03
05 33.0 5.35
06 16.1 1.17
07 26.5 3.23
08 23.8 3.31
09 21.0 2.51
10 20.8 2.33
11 22.3 3.74
12 25.6 5.85
-2 -1 -1
[g m h ] [nUμg 蛋白质]
01 27.8 5.70
02 41.7 7.21
03 31.2 5.31
04 26.2 4.03
05 33.0 5.35
06 16.1 1.17
07 26.5 3.23
08 23.8 3.31
09 21.0 2.51
10 20.8 2.33
11 22.3 3.74
12 25.6 5.85
[0037] 实施例5
[0038] 制备美容用洗液
[0039]相 成份 国际专业命名化妆品原料名称 重量％
A 氨苯唑钾 鲸蜡磷酸钾 2.00
Tegosoft CT 辛酸甘油三酸酯 6.50
Tegosoft TN C12-15烃基安息香酸盐 6.00
硬脂酸甘油酯 硬脂酸甘油酯 3.00
鲸蜡醇 鲸蜡醇 1.00
B 水 水 72.55
甘油 甘油 3.00
Phenonip 苯氧乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，羟苯乙酯， 0.70
尼泊金丁酯，尼泊金丙酯，对羟基苯甲酸
异丁酯
C 汉生胶(Keltrol RD) 黄原胶 0.25
D 柠檬酸 柠檬酸 适量
E 实施例1干浸膏 2.00
总和 100.00
A 氨苯唑钾 鲸蜡磷酸钾 2.00
Tegosoft CT 辛酸甘油三酸酯 6.50
Tegosoft TN C12-15烃基安息香酸盐 6.00
硬脂酸甘油酯 硬脂酸甘油酯 3.00
鲸蜡醇 鲸蜡醇 1.00
B 水 水 72.55
甘油 甘油 3.00
Phenonip 苯氧乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，羟苯乙酯， 0.70
尼泊金丁酯，尼泊金丙酯，对羟基苯甲酸
异丁酯
C 汉生胶(Keltrol RD) 黄原胶 0.25
D 柠檬酸 柠檬酸 适量
E 实施例1干浸膏 2.00
总和 100.00
[0040] 操作步骤
[0041] 将C相分散于B相中，分别加热A相和BC相，搅拌中将A相加入BC相，然后混匀，用D相调整pH约为4.5，搅拌中加入E相。如果必要，控制调整pH在4.5。
[0042] 实施例6
[0043] 制备美容用凝胶剂
[0044]相 成份 国际专业命名化妆品原料名称 ％重量
A 水 水 90.30
纤维素羟乙基醚250HHR 羟乙基纤维素 1.00
甘油
B Phenonip 甘油 3.00
苯氧乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，羟苯 0.70
乙酯，尼泊金丁酯，尼泊金丙酯，对
羟基苯甲酸异丁酯
C 30％氢氧化钠 氢氧化钠 适量.
D 50％柠檬酸 柠檬酸 适量
E 实施例2制剂 总和 5.00
100.00
A 水 水 90.30
纤维素羟乙基醚250HHR 羟乙基纤维素 1.00
甘油
B Phenonip 甘油 3.00
苯氧乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，羟苯 0.70
乙酯，尼泊金丁酯，尼泊金丙酯，对
羟基苯甲酸异丁酯
C 30％氢氧化钠 氢氧化钠 适量.
D 50％柠檬酸 柠檬酸 适量
E 实施例2制剂 总和 5.00
100.00
[0045] 操作步骤
[0046] 将纤维素羟乙基醚250HHR分散于水中。将B相混合然后加入A相中。用C相调整pH值至约8.5得到澄清的凝胶剂。然后用D相调整pH值至约4.5(凝胶剂变成乳白色)。搅拌中加入E相。如果必要，控制调整pH在4.5。
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