技术领域
[0001] 本
发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种含有高
水溶性活性成分的缓释片剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 对于高水溶性活性成分而言，普通片具有以下缺点：(1)高水溶性活性成分易溶于水，口服后药物迅速溶出，大量药物在经过胃肠道时，仅在小肠部位被部分吸收，导致
生物利用度低；(2)在胃肠道内高水溶性活性成分浓度过高，对胃肠道粘膜产生明显的刺激作用及产生乳酸中毒症等不良反应；(3)普通片需每日口服次数多，依从性差，忘记服药会影响药物的效果。因此，对于高水溶性活性成分，有必要开发一种缓释制剂。缓释制剂可以保证药物平稳释放及延长尾部滞留时间，使病人更加舒适；由于采用缓释技术，药物在胃内溶解大大减少，避免了对胃部的刺激。
[0003] 由于一些高水溶性活性成分为结晶性粉末，流动性差，可压性非常差，在任何压
力下都不能压制成片。通过制粒后其可压性进一步降低，使制备的片剂硬度范围非常窄，不利于商业化大生产的
质量控制；同时还由于高水溶性活性成分通常所需的高单位剂量大于等于500mg/片，可用的辅料量空间有限。因此，缓释片剂通常采用以下的制备方法：
[0004] 1、采用干法制粒机制粒后压片。但是由于高水溶性活性成分的可压性非常差，通过干法制粒后其可压性进一步降低，使制备的片剂硬度范围非常窄，生产难以控制。此外，干法制粒工艺复杂，影响因素繁多，特别是所制备的颗粒的
压实性和粒径分布会对产品质量产生重大影响，不利于商业化大生产的质量控制。
[0005] 2、采用直接压片工艺。由于缓释材料的
粘度很大，与高水溶性活性成分混合时，可能出现混合不均匀问题；缓释材料的粒径小，流动性差，
处方量大，粒径差异都影响处方流动性的好坏，进而导致片重差异不稳定。
[0006] 3、使用
有机溶剂。在制粒过程中使用了
有机溶剂，生产过程中不仅要采用防爆措施，还要对产品中的有机溶剂进行去除，极大增加了生产过程中的不安全性以及生产成本极大的提高。
[0007] 4、将普通压片包控制释放衣膜来达到缓释效果的。该发明在包衣过程中使用了有机溶剂，生产过程中不仅要采用防爆措施，还要对产品中的有机溶剂进行去除，极大增加了生产过程中的不安全性以及生产成本极大的提高。此外，制作过程繁琐。
[0008] 5、压片前加入稀释剂，减少
控释材料的用量，达到控制药物释放速度的目的。对于活性成分含量大于40％，且可压性极差的片剂来说，经过湿法制粒后，物料的压缩成形性大大降低，产生硬度范围窄的问题。即使加入不到5％的稀释剂，也不能根本解决。
[0009] 6、使用不同级别的控释材料控制药物的释放速度。这种制备方法得到的片剂批次间的释放速度差异大，这样将影响其有效性和安全性。
[0010] 因此，人们对于
顺应性好，药物释放平稳，可压性好，并且长期储存后硬度不会下降的质量更高的缓释制剂仍存在需求。
发明内容
[0011] 针对上述
现有技术的不足，本发明提供了一种新的含有高水溶性活性成分的缓释片剂。
[0012] 本发明还提供上述含有高水溶性活性成分的缓释片剂的制备方法。
[0013] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0014] 一种含有高水溶性活性成分的缓释片剂，其中，所述缓释片剂的组分及其重量百分比含量如下：
[0015]
[0016] 所述第一缓释材料和第二缓释材料可以相同或不同，并且选自羟丙甲
纤维素、羟丙基
纤维素、
羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素
钙、聚维
酮、卡波姆、聚
氧乙烯中的一种或多种。
[0017] 所述第一缓释材料和第二缓释材料经过特定的加入方法制备颗粒后，大大改善了混合物料的粉体学性质，包括可压缩性和流动性。
[0018] 相对于现有的缓释片剂，本发明的缓释片剂可压性好，此外，成本较低、质量好，长期储存后硬度不会下降。
[0019] 优选地，所述缓释片剂是通过包括先将高水溶性活性成分和第一缓释材料混匀加水制成颗粒，再与第二缓释材料和稀释剂进行制粒的步骤的湿法制粒压片法制备而成。
[0020] 对可压性非常差的高水溶性活性成分而言，本
发明人在实验中意外地发现，当在制粒过程中将缓释材料分步骤加入时，得到的湿颗粒大小均匀，不会因为使用大量的高粘度控释材料出现大量的大团
块和细粉，干燥快，能够准确确定干燥终点。可以极大地改善缓释片剂的可压性且长期放置后硬度不会发生改变，所制备的缓释片剂能有效控制药物的释放。而且由此可以克服现有技术中通过外加缓释材料造成的片重差异不合格，制备过程繁琐等
缺陷，取得了预料不到的有益效果。
[0021] 优选地，所述第一缓释材料与第二缓释材料的重量比为1:10～90。第一缓释材料和第二缓释材料的含量在上述的比例范围内，可以协同作用从而保证压片过程中片剂具有良好的成形性及必要的硬度和好的释放度。
[0022] 优选地，所述第二缓释材料为羟丙甲纤维素，或者为羟丙甲纤维素含量在30％重量以上的混合物。
[0023] 所述羟丙甲纤维素(例如羟丙甲纤维素K100MCR)属于吸水膨胀的凝胶型骨架缓释材料，作为主要缓释材料，单独或者和其他缓释材料混合使用，使得活性成分释放平稳缓慢的效果更好。
[0024] 进一步优选地，所述第二缓释材料为高粘度的羟丙甲纤维素(粘度为75000～140000Pa·s)，特别优选为羟丙基纤维素K100MCR。对于本发明而言，K100MCR级别的羟丙基纤维素具有更适合制备缓释片剂的粒径和粘度，使得片剂有很好的硬度和稳定的药物释放，避免了运输过程中片剂破裂、初期的突释和后期释放不完全的问题。
[0025] 优选地，所述稀释剂选自预胶化
淀粉、微晶纤维素、糊精、
磷酸氢钙中的一种或多种；所述
润滑剂为
硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸
铝、硬脂酸、
碳酸镁、氧化镁、滑石粉、
二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化
植物油、月桂醇
硫酸钠中的一种或多种。所述稀释剂具有很好的流动性和可压性，可以进一步改善片剂的硬度。
[0026] 更优选地，所述稀释剂为微晶纤维素；更优选其平均粒径为50μm，其具有与获得本发明缓释片剂特殊性能相适应的表面积和孔状结构，以及相应的压片性能，能保证片剂的硬度且价格低廉。所述润滑剂为硬脂酸镁，它是一种广泛应用的药物辅料，价格低廉易得，不影响产品质量，如硬度；此外，使得片剂表面光滑。
[0027] 优选地，所述缓释片剂的组分及其重量百分比含量如下：
[0028]
[0029] 其中，所述第一缓释材料与第二缓释材料的重量比为1:10～50。
[0030] 在该配方时，制得的缓释片剂的性能进一步改善。
[0031] 最优选地，所述缓释片剂的组分及其重量百分比含量如下：
[0032]
[0033] 其中，所述第一缓释材料与第二缓释材料的重量比为1:15～30。
[0034] 在该配方时，制得的缓释片剂的性能更进一步改善。
[0035] 所述“高水溶性活性成分”定义为具有
治疗效果的物质。
[0036] 所述“高水溶性活性成分”是指活性成分极易溶于水，水中
溶解度大于100mg/mL的物质。
[0037] 根据本发明的一个实施方案，所述高水溶性活性成分选自双丙戊酸或其盐、烟酸、二甲双胍或其药学上可接受的衍生物。
[0038] 一种含有高水溶性活性成分的缓释片剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0039] (1)将高水溶性活性成分和第一缓释材料混匀，加入水制成颗粒；然后加入第二缓释材料和稀释剂进行制粒得到湿颗粒；
[0040] (2)将上述湿颗粒干燥得到干颗粒，然后对干颗粒进行整粒；
[0041] (3)将上述整粒后的颗粒与润滑剂混匀得到物料，然后压片即得。
[0042] 优选地，步骤(2)中，所述整粒的筛网的孔径为0.6～2.5mm，更优选1.0～2.0mm，进一步优选1.5mm。该步骤可使
用例如整粒机进行。
[0043] 优选地，所述润滑剂为预先过筛的，筛网目数为16～30目，更优选为16～25目，进一步优选为20目。
[0044] 本发明的含有高水溶性活性成分的缓释片剂中，高水溶性活性成分的含量很高，因此高水溶性活性成分含量一定时，其尺寸更小，病人吞服容易，
给药顺应性好。
[0045] 本发明的含有高水溶性活性成分的缓释片剂的含量规格通常可依据给药方式的需要灵活设置。高水溶性活性成分的绝对含量一般为500mg/片～1000mg/片。
[0046] 除非另有说明，本发明所述之百分比“％”均为基于单位片剂的重量百分比。并且，在单位制剂中，各组分百分比含量之和为100％。
[0047] 本发明的缓释片剂的处方可压性好，保证活性成分释放速度平稳，使片剂质量更有保证。
[0048] 本发明的制备方法工艺较简单，成本较低，制备得到的缓释片剂与现有药物具有相当的治疗效果。
[0049] 本发明的缓释片剂使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格便宜，所以本发明的片剂成本低，可显著减轻患者的用药负担。此外，本发明的制备工艺简单，可控性强，容易操作。
附图说明
[0050] 图1为
实施例1制备的缓释片剂与原研药在pH6.8
磷酸盐缓冲液介质中的溶出曲线。
具体实施方式
[0051] 本发明公开了一种可压性好的含有高水溶性活性成分的缓释片剂及其制备方法。基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。
[0052] 为了更好的理解和阐明本发明，以下就本发明提供的含有高水溶性活性成分的缓释片剂及其制备方法给出示例性说明，但其不应被理解为对发明内容的限制。
[0053] 以下实施例中所用设备仪器主要包括：
[0054] G20型湿法混合制粒机；BSL-25型混合机；FZB型
粉碎整粒机；ZP10A型压片机；YD-35片剂硬度仪；RC806溶出仪。
[0055] 实施例1
[0056] 处方如表1所示：
[0057] 表1：1000片
盐酸二甲双胍缓释片(750mg/片)处方
[0058]
[0059] 按照上表中处方量将高水溶性活性成分盐酸二甲双胍和第一缓释材料羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，设置搅拌速度为200～250转/分，切割刀速度为2000～3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成大小适宜的颗粒，然后加入第二缓释材料羟丙甲纤维素K100MCR于制粒锅中进行制粒。制得的湿颗粒移至
流化床中干燥，物料
温度为50℃，之后过1.5mm的筛网得到含有盐酸二甲双胍的颗粒。将处方量的润滑剂过20目筛后和上述盐酸二甲双胍颗粒混合均匀，调整压片力压制不同硬度的片剂。
[0060] 实施例2
[0061] 处方如表2所示：
[0062] 表2：1000片烟酸缓释片(750mg/片)处方
[0063]
[0064]
[0065] 采用与实施例1相同的制备方法制备缓释片。
[0066] 实施例3
[0067] 处方如表3所示：
[0068] 表3：1000片双丙戊酸钠缓释片(500mg/片)处方
[0069]
[0070] 除了将第二缓释材料和稀释剂一起加入之外，采用与实施例1相同的制备方法制备缓释片。
[0071] 实施例4
[0072] 处方如表4所示：
[0073] 表4：1000片烟酸缓释片(750mg/片)处方
[0074]
[0075]
[0076] 采用与实施例1相同的制备方法制备缓释片。
[0077] 实施例5
[0078] 处方如表5所示：
[0079] 表5：1000片双丙戊酸钠缓释片(500mg/片)处方
[0080]
[0081] 除了将两种第二缓释材料一起加入之外，采用与实施例1相同的制备方法制备缓释片。
[0082] 对比例1
[0083] 处方与实施例1中表1相同。其制备方法为：
[0084] 按照表1中处方量将高水溶性活性成分盐酸二甲双胍、第一缓释材料羧甲基纤维素钠和第二缓释材料羟丙甲纤维素K100MCR置于湿法混合制粒机中，设置搅拌速度为200～250转/分，切割刀速度为2000～3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成颗粒，制得的湿颗粒移至流化床中干燥，物料温度为50℃，之后过1.5mm的筛网得到含有盐酸二甲双胍的颗粒。将处方量的润滑剂过20目筛后和上述盐酸二甲双胍颗粒混合均匀，调整压片力压制不同硬度的片剂。
[0085] 实验例1实施例1与原研药缓释片剂溶出度测定
[0086] 美国药典37版中盐酸二甲双胍缓释片的溶出方法是采用溶出度测定法(第二法，桨法)：
[0087] 溶出仪：天津大学天发科技有限公司RC806；
[0088] 溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，1000ml；
[0089] 色谱柱：Agilent，Zorbax SB C18，4.6mm x 150mm，5μm；
[0090] 溶出介质温度：37℃；
[0091] 原研药的生产厂家为：百时美施贵宝。
[0092] 方法2(桨法)：100rpm；时间：1小时、2小时和10小时。
[0093] 结果的对比和结论：
[0094] 图1为实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释片剂和原研药在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的溶出度曲线图。其中折线A为原研药的溶出度曲线，折线B为实施例1制备的缓释片剂的溶出度曲线。
[0095] 由图1可知，本发明制备的盐酸二甲双胍缓释片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同，相似因子为74。说明本发明含有盐酸二甲双胍的缓释片剂的溶出度与原研药非常相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有盐酸二甲双胍的缓释片剂制备方法简单，易实现，成本明显降低。
[0096] 对实施例2～5制备的缓释片剂进行溶出度测定，其溶出度与原研药也非常相似。
[0097] 实验例2实施例1、实施例3、实施例5和对比例1缓释片剂可压性的测定[0098] 取实施例1、3和对比例1的产品各10片，置于硬度仪中，进行硬度测定。
[0099] 取实施例5的片剂放置室温条件下于12个月后进行硬度检查。
[0100] 依照中国药典2010版附录VE片剂脆碎度检查法：取10片，用吹
风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重。计算损失重量，得到脆碎度数值。结果如下所示。
[0101] 表6：实施例1缓释片剂硬度范围
[0102]
[0103] 表7：实施例3缓释片剂硬度范围
[0104]
[0105]
[0106] 表8：对比例1缓释片剂硬度范围
[0107]
[0108] 表9：实施例5缓释片剂室温12个月的硬度检查结果
[0109]
[0110]
[0111] 结果的对比和结论：
[0112] 从表6和表7可见，本发明缓释片剂的制备方法中，第一缓释材料和第二缓释材料分次加入制粒后，得到的总混粉具有很宽的硬度范围，说明其具有很好的可压性。因此，当第一缓释材料和第二缓释材料分次加入制粒，片剂的可压性和释放度很好。
[0113] 从表8可见，缓释材料同时加入制粒后，得到的总混粉调整压片力都不能得到脆碎度合格的硬度范围，说明其制备工艺不适合。
[0114] 从表9可见，本发明制备方法得到的缓释片剂长期放置后，其硬度不会发生改变，说明其制备工艺合适。
