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甘草次酸、甘 草酸在制备预防或治疗 肺 纤维化药物中的应用

阅读：908发布：2023-02-03

专利汇可以提供甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用，甘草次酸或甘草酸可以通过抑制急性和慢性炎症反应，减少肺组织的胶原沉积，减少或延缓肺纤维化的发生，改善肺脏顺应性，进而改善肺功能。用甘草次酸或甘草酸制备的抗肺纤维化的药物具有疗效好，长期应用毒性低的优点，可以作为预防或治疗纤维化的药物。而且可作为预防或治疗肺纤维化的药品或保健品、食品或食品添加剂。，下面是甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.甘草次酸或甘草酸在制备预防或治疗放射性慢性肺纤维化药物中的应用。
2.甘草次酸或甘草酸在制备预防或治疗放射性慢性肺纤维化的保健品、食品或食品添加剂中的应用。

说明书全文

甘草次酸、甘 草酸在制备预防或治疗 肺 纤维化药物中的应

用

技术领域

[0001] 本发明涉及甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

[0002] 肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种以弥漫性肺炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，是一类临床上称为间质性肺病共有的一种严重的病理特征。间质性肺病可包括原发于肺的、伴随系统性风湿性病发生的、药物或者放射等治疗引起的、伴随环境或职业发生、伴随肺血管发生、肺泡淤积性疾病和遗传性疾病等七大类。按其发病原因可以分成特发性和继发性两类。其共同的特征是先由各种原因所致的炎症损伤正常的肺泡结构，即产生肺泡炎；代之以胶原疤痕组织累积修复该损伤，即产生纤维化而使肺组织逐渐丧失正常呼吸功能，产生呼吸困难、缺氧等症状，最终导致呼吸衰竭。各种原因引起的肺纤维化尤其是特发性的肺纤维化近年来其发病率呈不断上升的趋势。确诊后平均生存时间仅2～3年，5年病死率高达65％。

[0003] 目前认为，肺泡炎可能自限或经治疗而好转或痊愈，但在急性炎症基础上发展的组织纤维化，此阶段即无法逆转，甚至继续发展。故而延缓或阻止纤维化的发展，是治疗肺纤维化的重点。肺纤维化目前常用的治疗是长期使用糖皮质激素，但常常只能缓解症状，对于生存延长没有影响。而长期大量的口服糖皮质激素将带来严重的副作用，病人可能出现高血压、糖尿病、胃溃疡、股骨头坏死等严重并发症，也可能因为免疫力低下而并发严重的肺部或全身感染而死亡。

[0004] 另一方面，近年来由于肺癌，食道癌的发病率较高，放射治疗已经成为成为这些肿瘤治疗的重要手段，然而放射线常不可避免地引起急性放射性肺损伤，进而过渡到慢性纤维化。此副作用大大制约了胸部肿瘤的放射治疗剂量和疗程，影响治疗的效果。且一旦发生放射性肺纤维化就很难逆转，目前尚无明确疗效的药物，反而使肿瘤病人产生的新医源性疾病，甚至成为其死因。

[0005] 甘草次酸、甘草酸是甘草中最重要的有效成分，其中甘草酸在体内可代谢为甘草次酸。甘草次酸、甘草酸具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能的作用。由于甘草次酸有类固醇样的抗炎作用和肾上腺皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床上被广泛应用于治疗各种慢性肝炎、改善肝功能异常，荨麻疹等，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂、细胞免疫调节剂等功能。但甘草次酸、甘草酸防治肺纤维化(PF)的作用尚未见报道。

发明内容

[0006] 本发明的目的是要解决现有技术存在的问题，提供一种甘草次酸或甘草酸在制备抗肺纤维化药物中的新应用。所述的肺纤维化为放射性肺纤维化、药物性肺纤维化、细菌性肺纤维化、病毒性肺纤维化或其他肺纤维化。

[0007] 本发明的目的还提供含有有效量的甘草酸或甘草次酸的治疗肺纤维化的药品或保健品、食品或食品添加剂。

[0008] 本发明所采用的甘草酸、甘草次酸是甘草中最重要的有效成分，为现有技术可获得的产品或采用市售产品，均为食品级或药品级的产品。

[0009] 本发明采用口服给予甘草次酸20～60mg/kg，每日一次，连续一周后改用隔日一次，连续四周或者八周，对15Gy全肺照射所致的放射性肺损伤小鼠进行治疗试验。病理分析结果显示经甘草次酸治疗后，能抑制放射损伤所致的肺部炎性细胞浸润及浆液渗出，减少肺损伤程度；改善在照射后7个月羟脯氨酸含量，与模型组相比具有显著性差异。

[0010] 另外，目前研究发现在组织纤维化过程中，有许多细胞因子参与其中，如白细胞介素1α(IL-1α)、肿瘤坏死因子-α(T NF-α)、血小板第四因子(PF4)、P选择素(P-selection)、L选择素(L-selection)、淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)、VACAM-1等。实验结果显示，甘草次酸和甘草酸可抑制急性肺损伤期(照射后2.5天)血浆中IL-1α的升高，肺组织中白细胞介素1α、肿瘤坏死因子-α、血小板第四因子、P选择素、L选择素、淋巴细胞趋化因子的升高；抑制亚急性肺损伤期(照射后17天)肺组织中淋巴细胞趋化因子、血小板第四因子、L-选择的升高，甘草次酸可抑制P选择素，sTNFR-1、VACAM-1的升高，与模型组相比具有显著性差异，与阳性药地塞米松、西乐葆、安磷汀相似，甚至更优。

[0011] 小鼠在照射后数月可形肺纤维化而造成代偿性呼吸频率加快、导致肺顺应性下降、肺脏致密度增高。实验结果显示，甘草次酸可在照射后4~7.5个月减低小鼠呼吸频率、在纤维化明显时期(照射后6.7个月)改善肺顺应性、在照射后7个月改善肺脏致密度，与模型组相比具有显著性差异。

[0012] 长期应用甘草次酸，小鼠体重趋向正常对照组，比阳性药西乐葆更优。

[0013] 综上所述，本发明有益效果为：本发明所述的甘草次酸和甘草酸有抗肺炎、抗肺纤维化，特别是放射性肺纤维化的作用，疗效确切，长期应用毒性小(LD50为3g/kg)。因而甘草酸或甘草次酸能在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，也可在制备治疗肺纤维化的保健品、食品或食品添加剂中的应用。附图说明

[0014] 图1本发明的甘草次酸、甘草酸对RAW264.7细胞照射后48小时分泌IL-6的影响图；

[0015] 图2本发明的甘草次酸、甘草酸对RAW264.7细胞照射后48小时分泌TNF-α的影响图；

[0016] 图3本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后2.5天血浆中IL-1α表达的影响图；

[0017] 图4本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后2.5天肺组织中PF4表达的影响图；

[0018] 图5本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后2.5天肺组织中P选择素表达的影响图；

[0019] 图6本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后2.5天肺组织中sTNF R-1表达的影响图；

[0020] 图7本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后2.5天肺组织中TNF-α表达的影响图；

[0021] 图8本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后2.5天肺组织中VACAM-1表达的影响图；

[0022] 图9本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后17天肺组织中淋巴细胞趋化因子表达的影响图；

[0023] 图10本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后17天肺组织中PF4表达的影响图；

[0024] 图11本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后17天肺组织中P选择素表达的影响图；

[0025] 图12本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后17天肺组织中sTNF R-1表达的影响图；

[0026] 图13本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后17天肺组织中VACAM-1表达的影响图；

[0027] 图14本发明的甘草次酸、甘草酸对小鼠全肺照射后17天肺组织L选择素中表达的影响图；

[0028] 图15本发明的小鼠全肺用CBCT定位图；

[0029] 图16本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后4个月呼吸频率的影响图；

[0030] 图17本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后5个月呼吸频率的影响图；

[0031] 图18本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后6.7个月呼吸频率的影响图；

[0032] 图19本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后5个月呼吸频率的影响图；

[0033] 图20本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后6.7个月肺顺应性的影响图；

[0034] 图21本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后7个月呼吸频率的影响图；

[0035] 图22本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后7个月肺顺应性的影响图；

[0036] 图23本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后7个月肺致密度的影响图；

[0037] 图24本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后7个月肺胶原沉积(羟脯氨酸)的影响图；

[0038] 图25本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后7.5个月呼吸频率的影响图；

[0039] 图26本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后7.5个月肺顺应性的影响图；

[0040] 图27本发明的甘草次酸对小鼠全肺照射后7.5个月肺密度的影响图；

[0041] 图28甘草次酸对小鼠全肺照射后个月体重的影响图；

[0042] 图29本发明的小鼠全肺照射后7个月肺组织出现大量的胶原沉积图；

[0043] 图30本发明的小鼠全肺照射后7个月，西乐葆组肺组织表现大量的炎症浸润，但肺泡壁增厚不明显图；

[0044] 图31本发明的小鼠全肺照射后7个月，甘草次酸组肺组织肺泡较为正常，无明显胶原沉积图。

具体实施方式

[0045] 通过下面给出的具体实施例可以进一步理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限制。

[0046] 实施例1甘草次酸和甘草酸对照射诱导Raw 264.7巨噬细胞炎症细胞因子产生的影响

[0047] Raw264.7巨噬细胞培养于24孔板，经4Gy照射后立即加入不同浓度的甘草次酸和甘草酸，48小时候收取细胞上清，用ELISA法测多种细胞因子含量。甘草次酸和甘草酸均能抑制照射刺激后巨噬细胞炎症细胞因子IL-6、TNF-α的升高(见图1，图2)。结果表明甘草次酸和甘草次酸具有对抗放射性炎症的作用，这一作用可能与其抗放射损伤有关。

[0048] 实施例2甘草次酸和甘草酸对小鼠急性放射性肺损伤的影响

[0049] 6周龄雌性C57BL/6小鼠，随机分为7组：(1)正常对照组；(2)模型溶剂组；(3)西乐葆组，Celebrex(西乐葆)30mg/kg灌胃；(4)地塞米松组，地塞米松3mg/kg腹腔注射；(5)安磷汀组，安磷汀200mg/kg静脉注射；(6)甘草次酸组，甘草次酸40mg/kg灌胃；(7)甘草酸组，甘草酸40mg/kg灌胃。小鼠用特制装置固定后，全肺单次照射15Gy X射线。照射后2小时内给予不同药物，每日一次，连续一周后改用隔日一次，连续17天。在2.5天、17天分别杀鼠取肺，部分留作病理检查，剩余部分肺称重后以1％NP-40磷酸缓冲液制成匀浆，浆中蛋白含量用BCA法定量后，取100μg/孔蛋白匀液分别加入多种酶标板(R&D公司产品)测定多种细胞因子、炎症因子的含量，小鼠血浆细胞因子(IL-1α等)用ELISA法测定。结果发现，照射后2.5天，甘草次酸可抑制急性肺损伤期血浆中IL-1α的升高(见图
3)，甘草次酸和甘草酸均能抑制肺组织中血小板第四因子，P选择素，sTNFR-1、肿瘤坏死因子-α、VACAM-1的升高(见图4，图5，图6，图7，图8)；照射后17天，甘草次酸和甘草酸可抑制亚急性肺损伤期肺组织中淋巴细胞趋化因子、血小板第四因子、L-选择素的升高(见图9，图10，图14)，甘草次酸可抑制P选择素、sTNFR-1、VACAM-1的升高(见图9，图10，图
11，图12，图13，图14)，与模型溶剂组相比具有显著性差异，与阳性药地塞米松、西乐葆、安磷汀相似，甚至更优。

[0050] 实施例3甘草次酸对慢性放射性肺损伤的影响

[0051] 6周龄雌性C57BL/6小鼠，随机分为6组：(1)正常对照组(0Gy)；(2)模型溶剂组；(3)西乐葆组，Celebex(西乐葆)30mg/kg灌胃；(4)地塞米松组，地塞米松3mg/kg腹腔注射；(5)安磷汀组，安磷汀200mg/kg静脉注射；(6)甘草次酸组，甘草次酸40mg/kg灌胃。小鼠用特制装置固定后，全肺单次照射18Gy或15Gy X射线。照射后2小时内给予不同药物，每日一次，连续一周后改用隔日一次，连续数周。在照射后4～7.5个月，小鼠放入特别限动管中，5分钟待小鼠安静后，管中小鼠进入Havard Rodent ventilator呼吸记录仪，描记器测出小鼠每分钟呼吸次数；将小鼠麻醉(苯巴比妥120mg/kg)后固定，气管切开，插入16号针头，结扎切口，针尾呼吸进出口连入Havard Rodent ventilator呼吸记录仪，通过积变化描记器及电子程序记录各小鼠肺部压力/容积的变化数值，反映小鼠肺组织的顺应性；
小鼠麻醉后置入CBCT(Combing CT)中(见图15)，电子信息转化成影像，经程序分析计算出各组小鼠的肺组织致密度。照射后7个月后测定小鼠肺组织脯氨酸含量。在实验全过程中，检测各组小鼠体重。

[0052] 结果发现，小鼠照射后4个月，肺部开始形成纤维化，表现为呼吸率加快、肺的顺应性下降、肺组织的致密度增高，实验结束处死小鼠测定肺组织的胶原成分羟脯氨酸的含量显著提高，证实肺组织纤维化的形成。小鼠照射后4个月与溶剂溶剂组相比，甘草次酸给药4周组，小鼠呼吸率下降，并趋于正常，具有显著性差异(见图16)；小鼠照射后5个月与模型溶剂组相比甘草次酸给药4周组，小鼠呼吸率仍然低于模型溶剂组，具有显著性差异(见图17)；照射后6.7个月，甘草次酸给药4周组，仍可使呼吸频率降低，与溶剂组相比具有显著性差异(见图18)；照射后5个月，甘草次酸用药8周组，同样可使呼吸频率降低，与模型溶剂组相比具有显著性差异(见图19)。

[0053] 肺顺应性的测定发现，在照射后6.7月，与模型溶剂组相比，甘草次酸治疗4周，均能改善肺顺应性，相似或者优于阳性对照组(见图20)。

[0054] 15Gy照射后7个月，甘草次酸组给药4周，仍可使呼吸频率降低，与模型溶剂组相比具有显著性差异(见图21)；肺顺应性的测定发现，在照射后7个月，与模型溶剂组相比，甘草次酸组均能改善肺顺应性，相似或者优于阳性对照组(见图22)。照射后7个月，使用CBCT检测发现，模型溶剂组肺致密度明显升高，甘草次酸组明显改善见图23)。照射后7个月，模型溶剂组羟脯氨酸较正常对照组明显升高，甘草次酸组明显降低，具有显著性差异(见图24)。

[0055] 15Gy照射后7.5个月，甘草次酸用药4周组的呼吸频率和肺顺应性明显低于模型溶剂组，有显著性差异(见图25，图26)，用CBCT检测发现，模型溶剂组肺致密度明显升高，甘草次酸组明显改善(见图27)。

[0056] 照射后7.5个月，模型溶剂组体重明显下降，甘草次酸组体重趋向正常对照组，更优于阳性对照西乐葆组。(见图28)

[0057] 对小鼠肺组织进行胶原三色染色发现，小鼠全肺照射后7个月，模型溶剂组小鼠肺组织出现大量的胶原沉积(见图29)，西乐葆组小鼠肺组织表现大量的炎症浸润，但肺泡壁增厚不明显(见图30)。甘草次酸组小鼠肺组织肺泡较为正常，无明显胶原沉积(见图31)。

[0058] 实施例4甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物的不同剂型的制备[0059] 4.1片剂

[0060] 甘草酸或甘草次酸适量淀粉，压成片剂，每片含甘草酸或甘草次酸20mg-100mg，基片重0.5g。

[0061] 4.2胶囊

[0062] 甘草酸或甘草次酸与辅料混合后直接填充入胶囊，每粒胶囊相当于20mg-100mg甘草酸或甘草次酸。

[0063] 4.3口服液

[0064] 甘草酸或甘草次酸加入适量的矫味剂、防腐剂，澄清、过滤、罐装后灭菌，制成每支5ml或10ml的口服液，每支口服液含甘草酸或甘草次酸20mg-100mg。

[0065] 实施例5甘草酸或甘草次酸用于保健品、食品或食品添加剂的制备[0066] 5.1用于接受放射治疗人群的保健饮料

[0067] 在10公斤纯净水中加入1g-1000g的甘草酸或甘草次酸及适量芒果、菠萝或橙汁、西番莲和添加剂，做成功能性果汁饮料。

[0068] 5.2用于接受放射治疗人群的蛋糕

[0069] 在10公斤面粉中加入1g-1000g的甘草酸或甘草次酸及1公斤鸡蛋和添加剂，做成功能性蛋糕。

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