组织反应性化合物和组合物及其应用
专利汇可以提供组织反应性化合物和组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种任选地，在药物存在时，包含合成的 聚合物 的组合物，所述聚合物包含多个活化的基团。所述多个活化的基团与动物组织上存在的官能度反应，从而在将聚合物向组织施用后，所述聚合物与组织结合。备选地，使多个活化基团与存在于非有生命的表面上的官能度反应，其中聚合物与这种表面结合从而，例如，增加了所述表面的润滑性。当药物存在于组合物中时，随后将所述药物传递到聚合物附着的位点。，下面是组织反应性化合物和组合物及其应用专利的具体信息内容。
1.一种组合物，其包含合成聚合物和药物，所述聚合物包含多个活化的基 团。
2.权利要求1的组合物，其中所述合成聚合物具有环状核心。
3.权利要求2的组合物，其中所述环状核心包括6-原子的碳环基团。
4.权利要求2的组合物，其中环状核心包括肌醇残基。
5.权利要求2的组合物，其中环状核心包括乳糖醇残基。
6.权利要求2的组合物，其中环状核心包括山梨糖醇残基。
7.权利要求1的组合物，其中所述合成聚合物具有支链核心。
8.权利要求7的组合物，其中所述支链核心是多羟基化合物残基。
9.权利要求8的组合物，其中所述支链核心是甘油残基。
10.权利要求8的组合物，其中所述支链核心是季戊四醇残基。
11.权利要求8的组合物，其中所述支链核心是双甘油残基。
12.权利要求7的组合物，其中所述支链核心是聚(羧酸)化合物残基。
13.权利要求7的组合物，其中所述支链核心是多胺化合物残基。
14.权利要求7的组合物，其中所述支链核心包括聚氨基酸。
15.权利要求1的组合物，其中所述合成聚合物包括聚环氧烷。
16.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷包括环氧乙烷残基。
17.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷包括环氧丙烷残基。
18.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约100到大约100,000 的分子量。
19.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约1,000到大约20,000 的分子量。
20.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约1,000到大约15,000 的分子量。
21.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约1,000到大约10,000 的分子量。
22.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约1,000到大约5,000 的分子量。
23.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约7,500到大约20,000 的分子量。
24.权利要求15的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约7,500到大约15,000 的分子量。
25.权利要求17的组合物，其中所述聚环氧烷具有大约7,500到大约20,000 的分子量。
26.权利要求1的组合物，其中所述聚合物具有2-12个活化的基团。
27.权利要求26的组合物，其中所述聚合物具有2个活化的基团。
28.权利要求26的组合物，其中所述聚合物具有3个活化的基团。
29.权利要求26的组合物，其中所述聚合物具有4个活化的基团。
30.权利要求26的组合物，其中所述聚合物具有6个活化的基团。
31.权利要求26的组合物，其中所述聚合物具有9个活化的基团。
32.权利要求26的组合物，其中所述聚合物具有12个活化的基团。
33.权利要求1的组合物，其中所述活化的基团是蛋白质-反应性的。
34.权利要求33的组合物，其中所述活化的基团是与羟基基团反应的。
35.权利要求33的组合物，其中所述活化的基团是与硫羟基团反应的。
36.权利要求33的组合物，其中所述活化的基团是与氨基基团反应的。
37.权利要求1的组合物，其中所述活化的基团包括亲电子位点。
38.权利要求37的组合物，其中亲电子位点是羰基基团。
39.权利要求1的组合物，其中所述活化的基团包括一个离去基团。
40.权利要求39的组合物，其中所述离去基团是N-氧基琥珀酰亚胺基团。
41.权利要求39的组合物，其中所述离去基团是N-氧基马来酰亚胺基团。
42.权利要求1的组合物，其中所述活化的基团包括一个邻近离去基团的亲 电子位点。
43.权利要求42的组合物，其中亲电子位点是一个羰基基团。
44.权利要求42的组合物，其中所述离去基团选自N-氧基琥珀酰亚胺和 N-氧基马来酰亚胺。
45.权利要求42的组合物，其中亲电子基团是羰基并且离去基团选自N- 氧基琥珀酰亚胺和N-氧基马来酰亚胺。
46.权利要求1的组合物，其中合成聚合物包括公式(聚合物主链)-(Q-Y)n， 其中Q是连接基团，Y是活化的官能团，并且n是一个大于1的整数。
47.权利要求46的组合物，其中所述聚合物主链包括聚环氧烷。
48.权利要求46的组合物，其中Q选自由下列组成的组中：-G-(CH2)n-， 其中G选自O，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中 R1选自氢和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2选自CH2和CO-NH-CH2CH2。
49.权利要求46的组合物，其中n是2-12。
50.权利要求46的组合物，其中Y包括邻近离去基团的亲电子位点。
51.权利要求50的组合物，其中所述亲电子位点是羰基基团。
52.权利要求50的组合物，其中所述离去基团包括(N-CO-CH2)2。
53.权利要求46的组合物，其中所述合成聚合物具有公式(聚合物主 链)-(Q-Y)n。
54.权利要求46的组合物，其中增链剂位于(聚合物主链)和Q之间或Q和 Y之间。
55.权利要求1的组合物，其中所述合成聚合物包括公式(聚合物主 链)-(D-Q-Y)n，其中D是可生物降解的基团，Q是连接基团，Y是活化的 官能团并且n是大于1的整数。
56.权利要求55的组合物，其中所述聚合物主链包括聚环氧烷。
57.权利要求55的组合物，其中D包括选自丙交酯，乙交酯，ε-己内酯和 聚(α-羟基酸)的化学基团。
58.权利要求55的组合物，其中D包括选自聚(氨基酸)，聚(酐)，聚(原酸 酯)的化学基团。
59.权利要求55的组合物，其中Q选自由下列组成的组中：-G-(CH2)n-， 其中G选自O，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1 选自氢和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2选自CH2和CO-NH-CH2CH2。
60.权利要求55的组合物，其中Y包括邻近离去基团的亲电子位点。
61.权利要求60的组合物，其中亲电子位点是羰基基团。
62.权利要求60的组合物，其中所述离去基团包括(N-CO-CH2)2。
63.权利要求60的组合物，其中合成聚合物具有公式(聚合物主 链)-(D-Q-Y)n。
64.权利要求55的组合物，其中增链剂位于(聚合物主链)和Q之间或Q和 Y之间。
65.权利要求1的组合物，其包括携带多个活化基团的第一和第二聚合物， 其中第一和第二聚合物是不相同的。
66.权利要求65的组合物，其中第一和第二聚合物包括不同的活化的基团。
67.权利要求65的组合物，其中第一和第二聚合物具有不同的数均分子量。
68.权利要求65的组合物，其中第一和第二聚合物具有不同数目的活化基 团。
69.权利要求1的组合物，其中所述聚合物于25℃在至少1克聚合物/99克 水的浓度下在水中是可溶的。
70.权利要求69的组合物，其中所述聚合物于25℃在至少2克聚合物/99 克水的浓度下在水中是可溶的。
71.权利要求69的组合物，其中所述聚合物于25℃在至少3克聚合物/99 克水的浓度下在水中是可溶的。
72.权利要求69的组合物，其中所述聚合物于25℃在至少4克聚合物/99 克水的浓度下在水中是可溶的。
73.权利要求69的组合物，其中所述聚合物于25℃在至少5克聚合物/99 克水的浓度下在水中是可溶的。
74.权利要求1的组合物，其中所述药物在抑制一个或组合的细胞活性上是 有效的，所述细胞活性选自由下列组成的组中：细胞分裂、细胞分泌、细 胞迁移、细胞粘附、炎性活化剂产生和/或释放、血管发生和自由基形成和 /或释放。
75.权利要求1的组合物，其中所述药物是血管发生抑制剂。
76.权利要求1的组合物，其中所述药物是5-脂氧化酶抑制剂或拮抗剂。
77.权利要求1的组合物，其中所述药物是趋化因子受体拮抗剂。
78.权利要求1的组合物，其中所述药物是细胞周期抑制剂，或它的类似物 或衍生物。
79.权利要求78的组合物，其中所述细胞周期抑制剂是微管稳定剂。
80.权利要求79的组合物，其中所述微管稳定剂是紫杉醇，多西他赛或 Peloruside A。
81.权利要求78的组合物，其中所述细胞周期抑制剂是紫杉烷。
82.权利要求81的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇，或它的类似物或衍 生物。
83.权利要求78的组合物，其中所述细胞周期抑制剂是抗代谢物，烷化剂 或长春花生物碱。
84.权利要求83的组合物，其中所述长春花生物碱是长春碱，长春新碱， 硫酸长春新碱，长春地辛和长春瑞滨，或它的类似物或衍生物。
85.权利要求78的组合物，其中所述细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类 似物或衍生物。
86.权利要求78的组合物，其中所述细胞周期抑制剂选自由米托蒽醌，依 托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，CDK-2抑制剂， 和它的类似物或衍生物组成的组。
87.权利要求1的组合物，其中所述药物是细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶 抑制剂，或它的类似物或衍生物。
88.权利要求1的组合物，其中所述药物是EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂， 或它的类似物或衍生物。
89.权利要求1的组合物，其中所述药物是弹性蛋白酶抑制剂，或它的类似 物或衍生物。
90.权利要求1的组合物，其中所述药物是Xa因子抑制剂，或它的类似物 或衍生物。
91.权利要求1的组合物，其中所述药物是法尼基转移酶抑制剂，或它的类 似物或衍生物。
92.权利要求1的组合物，其中所述药物是血纤蛋白原拮抗剂，或它的类似 物或衍生物。
93.权利要求1的组合物，其中所述药物是鸟苷酸环化酶刺激剂，或它的类 似物或衍生物。
94.权利要求1的组合物，其中所述药物是热休克蛋白90拮抗剂，或它的 类似物或衍生物。
95.权利要求1的组合物，其中所述药物是HMGCoA还原酶抑制剂，或它 的类似物或衍生物。
96.权利要求1的组合物，其中所述药物是氢化乳清酸脱氢酶抑制剂，或它 的类似物或衍生物。
97.权利要求1的组合物，其中所述药物是IKK2抑制剂，或它的类似物或 衍生物。
98.权利要求1的组合物，其中所述药物是IL-1，ICE或IRAK拮抗剂，或 它的类似物或衍生物。
99.权利要求1的组合物，其中所述药物是IL-4激动剂，或它的类似物或 衍生物。
100.权利要求1的组合物，其中所述药物是免疫调节试剂。
101.权利要求1的组合物，其中所述药物是肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，或 它的类似物或衍生物。
102.权利要求1的组合物，其中所述药物是leukotreine抑制剂，或它的类 似物或衍生物。
103.权利要求1的组合物，其中所述药物是MCP-1拮抗剂，或它的类似物 或衍生物。
104.权利要求1的组合物，其中所述药物是MMP抑制剂，或它的类似物 或衍生物。
105.权利要求1的组合物，其中所述药物是NF kappa B抑制剂，或它的类 似物或衍生物。
106.权利要求1的组合物，其中所述药物是NO拮抗剂，或它的类似物或 衍生物。
107.权利要求1的组合物，其中所述药物是P38MAP激酶抑制剂，或它的 类似物或衍生物。
108.权利要求1的组合物，其中所述药物是磷酸二酯酶抑制剂，或它的类 似物或衍生物。
109.权利要求1的组合物，其中所述药物是TGFβ抑制剂，或它的类似物 或衍生物。
110.权利要求1的组合物，其中所述药物是血栓烷A2拮抗剂，或它的类 似物或衍生物。
111.权利要求1的组合物，其中所述药物是TNFa拮抗剂，TACE，或它的 类似物或衍生物。
112.权利要求1的组合物，其中所述药物是酪氨酸激酶抑制剂，或它的类 似物或衍生物。
113.权利要求1的组合物，其中所述药物是玻连蛋白抑制剂，或它的类似 物或衍生物。
114.权利要求1的组合物，其中所述药物是成纤维细胞生长因子抑制剂， 或它的类似物或衍生物。
115.权利要求1的组合物，其中所述药物是蛋白激酶抑制剂，或它的类似 物或衍生物。
116.权利要求1的组合物，其中所述药物是PDGF受体激酶抑制剂，或它 的类似物或衍生物。
117.权利要求1的组合物，其中所述药物是内皮生长因子受体激酶抑制剂， 或它的类似物或衍生物。
118.权利要求1的组合物，其中所述药物是视黄酸受体拮抗剂，或它的类 似物或衍生物。
119.权利要求1的组合物，其中所述药物是血小板衍生的生长因子受体激 酶抑制剂，或它的类似物或衍生物。
120.权利要求1的组合物，其中所述药物是fibrinogin拮抗剂，或它的类似 物或衍生物。
121.权利要求1的组合物，其中所述药物是抗真菌剂，或它的类似物或衍 生物。
122.权利要求1的组合物，其中所述药物是二膦酸盐，或它的类似物或衍 生物。
123.权利要求1的组合物，其中所述药物是磷脂酶A1抑制剂，或它的类 似物或衍生物。
124.权利要求1的组合物，其中所述药物是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂， 或它的类似物或衍生物。
125.权利要求1的组合物，其中所述药物是大环内酯抗生素，或它的类似 物或衍生物。
126.权利要求1的组合物，其中所述药物是GP IIb IIIa受体拮抗剂，或它 的类似物或衍生物。
127.权利要求1的组合物，其中所述药物是内皮素受体拮抗剂，或它的类 似物或衍生物。
128.权利要求1的组合物，其中所述药物是过氧化物酶体增生物活化的受 体激动剂，或它的类似物或衍生物。
129.权利要求1的组合物，其中所述药物是雌激素受体剂，或它的类似物 或衍生物。
130.权利要求1的组合物，其中所述药物是促生长素抑制素，或它的类似 物或衍生物。
131.权利要求1的组合物，其中所述药物是JNK激酶抑制剂，或它的类似 物或衍生物。
132.权利要求1的组合物，其中所述药物是黑皮质素，或它的类似物或衍 生物。
133.权利要求1的组合物，其中所述药物是raf激酶抑制剂，或它的类似 物或衍生物。
134.权利要求1的组合物，其中所述药物是赖氨酰羟化酶抑制剂，或它的 类似物或衍生物。
135.权利要求1的组合物，其中所述药物是IKK 1/2抑制剂，或它的类似 物或衍生物。
136.权利要求74的组合物，其中所述药物是细胞因子调节剂。
137.权利要求74的组合物，其中所述药物是细胞因子拮抗剂。
138权利要求1的组合物，其中所述药物是水-不溶性的。
139.权利要求1的组合物，其以无水形式存在。
140.权利要求1的组合物，其以无菌形式存在。
141.权利要求1的组合物，其中所述聚合物占所述组合物重量的约百分之 0.5-40。
142.权利要求1的组合物，其还包括溶剂。
143.权利要求142的组合物，其中所述溶剂包括水。
144.权利要求1的组合物，其还包括缓冲液。
145.权利要求144的组合物，其中所述缓冲液将所述组合物的pH维持在 4-10的范围内。
146.权利要求144的组合物，其中所述缓冲液将所述组合物的pH维持在 5-9的范围内。
147.权利要求144的组合物，其中所述缓冲液将所述组合物的pH维持在 6-8的范围内。
148.权利要求144的组合物，其中所述缓冲液包括磷酸盐。
149.权利要求1的组合物，其还包括蛋白质。
150.权利要求149的组合物，其中蛋白质是胶原蛋白。
151.权利要求149的组合物，其中所述蛋白质包含伯氨基基团。
152.权利要求1的组合物，其还包括多糖。
153.权利要求152的组合物，其中多糖是glysoaminoglycan。
154.一种影响体内生物学过程的方法，其包括
a)选择携带官能团X的体内生物学组织；
b)提供包括合成聚合物和药物的组合物，所述聚合物携带多个活 化基团Y，其中Y与X反应；
c)在i)X与Y反应和ii)邻近所述组织的生物学过程被所述药物 影响的条件下，使步骤a)的组织与步骤b)的组合物接触。
155.权利要求154的方法，其中所述生物学组织在与步骤b)的组合物接触 之前已经经历了外科手术损伤，由此使组织具有形成粘连的风险。
156.权利要求155的方法，其中粘连的形成是腹部外科手术中不希望的副 产物。
157.权利要求155的方法，其中粘连的形成是心脏外科手术中不希望的副 产物。
158.权利要求155的方法，其中粘连的形成是脊柱外科手术中不希望的副 产物。
159.权利要求155的方法，其中粘连的形成是鼻部外科手术中不希望的副 产物。
160.权利要求155的方法，其中粘连的形成是咽喉外科手术中不希望的副 产物。
161.权利要求155的方法，其中粘连的形成是乳房外科手术中不希望的副 产物。
162.权利要求155的方法，其中所述生物学组织在与步骤b)的组合物接触 之前已经经历了外科手术损伤，所述外科手术切除肿瘤。
163.权利要求162的方法，其中所述外科手术是乳房外科手术。
164.权利要求162的方法，其中所述外科手术是乳房肿瘤肿块切除术。
165.权利要求162的方法，其中所述外科手术是脑部外科手术。
166.权利要求162的方法，其中所述外科手术是肝切除术。
167.权利要求162的方法，其中外科手术是结肠肿瘤切除术。
168.权利要求162的方法，其中外科手术是神经外科肿瘤切除术。
169.权利要求154的方法，其中所述组织是生理腔的内表面。
170.权利要求169的方法，其中所述组织是血管。
171.权利要求169的方法，其中所述组织是输卵管。
172.权利要求169的方法，其中所述组织已经经历了气囊导管插入术。
173.一种方法，其包括：
a)使组织在体内与携带多个活化的基团的合成聚合物接触，其中 所述活化的基团是组织-反应性的；
b)使所述合成聚合物与组织反应从而使合成聚合物共价粘附于组 织上。
174.权利要求173的方法，其中组织是血管。
175.权利要求173的方法，其中组织倾向于再狭窄。
176.权利要求173的方法，其中在所述合成聚合物与所述组织反应后，所 述组织与次生组织的粘连得以减轻。
177.权利要求173的方法，其中所述组织不与任何其它合成聚合物反应。
178.权利要求173的方法，其中所述合成聚合物不与任何其它聚合物混合， 所述聚合物与所述合成聚合物反应。
179.权利要求173的方法，其中所述合成聚合物不与任何其它聚合物混合， 所述聚合物是与所述组织反应的。
180.权利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括环氧烷残基。
181.权利要求173的方法，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
182.权利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多个硫羟-反应性基团。
183.权利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多个羟基-反应性基团。
184.权利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多个胺-反应性基团。
185.一种方法，其包括：
a)使非生命的表面与携带多个活化基团的合成聚合物接触，其 中所述活化的基团是组织-反应性的。
b)使所述合成聚合物与所述表面反应从而使所述合成聚合物 共价地粘附于所述表面上。
186.权利要求185的方法，其中所述表面是导管的表面。
187.权利要求185的方法，其中所述表面是接触透镜的表面。
188.权利要求185的方法，其中在使所述合成聚合物与所述表面反应后， 所述表面与活组织的粘连得以减轻。
189.权利要求185的方法，其中所述表面不与任何其它合成聚合物反应。
190.权利要求185的方法，其中所述合成聚合物不与任何其它聚合物混合， 所述聚合物是与所述合成聚合物反应的。
191.权利要求185的方法，其中所述合成聚合物不与任何其它聚合物混合， 所述聚合物是与所述表面反应的。
192.权利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括环氧烷残基。
193.权利要求185的方法，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
194.权利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括多个硫羟-反应性基团。
195.权利要求185的方法，其中所述合成聚合物包含多个羟基-反应性基团。
196.权利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括多个胺-反应性基团。
197.一种制备反应性组合物的方法，所述方法包括：
a)提供携带多个活化基团的合成聚合物；
b)使所述合成聚合物与具有pH低于6的缓冲液结合从而形成均一溶 液；和
c)将均一溶液的pH升高到大于约7.8，由此使合成聚合物是反应性 的。
198.权利要求197的方法，其中所述合成聚合物包含环氧烷残基。
199.权利要求197的方法，其中所述合成聚合物包含硫羟-反应性基团。
200.权利要求198的方法，其中所述合成聚合物携带N-氧基琥珀酰亚胺基 基团。
201.权利要求198的方法，其中所述合成聚合物与药物结合。
202.权利要求201的方法，其中所述药物是疏水性的。
203.权利要求202的方法，其中所述药物是与次级载体相连，并且所述次 级载体在水性介质中分散。
204.一种使合成聚合物粘附于体内组织的方法，所述方法包括：
a)提供携带多个活化的基团的合成聚合物；
b)使合成聚合物与pH低于6的缓冲液结合从而形成均一的溶液；
c)使均一溶液的pH升高到高于约7.8，由此使所述合成聚合物是反 应性的；和
d)使所述反应性合成聚合物与体内组织反应。
205.权利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含环氧烷残基。
206.权利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含硫羟-反应性基团。
207.权利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含N-氧基琥珀酰亚胺基 基团。
208.权利要求204的方法，其中在将均一溶液的pH升到高于约7.8之前使 所述合成聚合物与所述组织接触。
209.权利要求204的方法，其中在将所述均一溶液的pH升高到高于约7.8 之后，使所述合成聚合物与所述组织接触。
210.权利要求204的方法，其中所述合成聚合物与药物结合。
211.权利要求210的方法，其中所述药物是疏水性的。
212.权利要求211的方法，其中所述药物与所述次级载体相连，并且所述 次级载体分散于水性介质中。
213.一种组合物，其包括：
a)携带多个活化的基团的合成聚合物；和
b)水性缓冲液；
其中所述组合物是pH低于6的均一溶液。
214.一种组合物，其包含：
a)携带多个活化基团的合成聚合物；
和
b)水性缓冲液；
其中所述组合物是pH高于约7.8的均一溶液。
215.权利要求213或214的组合物，其中所述组合物不包含与所述合成聚 合物反应的任何聚合物。
216.权利要求213或214的组合物，其中所述组合物还包括药物。
217.权利要求213或214的组合物，其中所述组合物还包括疏水性药物。
218.权利要求213或214的组合物，其中所述组合物还包括与次级载体相 连的疏水性药物。
219.权利要求213或214的组合物，其中所述次级载体以胶束或纳米球体 形式存在。
220.权利要求213或214的组合物，其中所述合成聚合物包括环氧烷残基。
221.权利要求213或214的组合物，其中所述合成聚合物包括硫羟-反应性 基团。
222.权利要求213或214的组合物，其中所述合成聚合物包括N-氧基琥珀 酰亚胺基基团。
223.权利要求213或214的组合物，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
224.权利要求213或214的组合物，其以无菌形式存在。
225.一种涂覆装置的方法，所述方法包括：
(a)向装置的表面施用多官能的羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物；和
(b)使所述衍生物与装置表面上的官能团反应。
226.权利要求225的方法，其中使用表面处理方法，将装置上的官能表面 基团结合入所述装置。
227.权利要求226的方法，其中所述表面处理方法是血浆处理方法。
228.权利要求226的方法，其中所述表面处理方法包括用聚合物涂覆装置 表面，其中所述聚合物包括能与多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物反 应的官能团。
229.权利要求228的方法，其中所述聚合物包括氨基基团。
230.权利要求229的方法，其中所述聚合物是脱乙酰壳多糖。
231.权利要求229的方法，其中所述聚合物是聚乙烯亚胺。
232.权利要求225的方法，其中多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物是四 官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯。
233.一种减少外科手术粘连的方法，其包括将多官能羟基琥珀酰亚胺基 PEG衍生物向组织表面施用。
234.权利要求233的方法，其中所述多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物 以溶液形式存在，其中所述溶液具有碱性pH。
235.权利要求234的方法，其中所述pH大于8。
236.权利要求235的方法，其中多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物是四 官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯。
237.权利要求233的方法，其中所述多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物 不与任何其它组织反应性化合物混合。
238.权利要求233的方法，其中多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物不与 任何组分混合，所述组分与所述衍生物反应。
239.一种减少外科手术粘连的方法，其包括将基本上由多官能羟基琥珀酰 亚胺基PEG衍生物组成的组织反应性组合物向组织表面施用。
240.一种减少外科手术粘连的方法，其包括将由官能羟基琥珀酰亚胺基 PEG衍生物组成的组织反应性组合物向组织表面施用。
发明领域
本发明一般涉及包括携带多个活化的基团的合成聚合物的组合物和 在医学应用上以及装置应用上使用这些组合物的方法。
相关领域描述
1992年11月10日授权给Rhee等人并且为本发明受让人共同拥有的 美国专利号5,162,430公开了通过将胶原蛋白共价地结合于合成的疏水 性聚合物诸如聚乙二醇的各种衍生物来制备胶原蛋白-合成聚合物缀合物。
1994年6月28日授权给Rhee等人的美国专利号5,324,775公开了 各种插入物(insert)，天然存在的生物相容性聚合物(诸如多糖)共价地与合 成的、非-免疫原性的亲水性聚乙二醇聚合物结合。
1994年6月12日授权给Rhee等人的美国专利号5,328,955公开 了聚乙二醇和各种键的各种活化的形式，所述活化的形式可以用于产生具 有一系列物理和化学特性的胶原蛋白-合成的聚合物缀合物。
1995年3月14日提交的美国申请系列号08/403,358公开了使用疏 水性交联剂，或亲水性和疏水性交联剂的混合物来制备交联的生物材料组 合物。优选的疏水性交联剂包括任何疏水性聚合物，所述疏水性聚合物包 含，或可以通过化学衍生来包含两个或多个琥铂酰亚胺基基团。
1995年3月14日提交的美国申请序列号08/403,360公开了一种用 于预防外科手术粘连的组合物，所述组合物包括基质材料和抗-粘连结合 剂，其中基质材料优选地包括胶原蛋白而结合剂优选地包含至少一个组织 反应性官能团和至少一个基质反应性官能团。
1995年6月7日由Rhee等人提交的美国申请系列号08/476,825公 开了生物粘附的组合物，其包括使用多官能地活化的合成的亲水性聚合物 交联的胶原蛋白，以及使用这些组合物影响第一表面和第二表面之间的粘 连的方法，其中第一表面和第二表面中至少一个优选地是天然的组织表 面。
日本专利申请公开号07090241公开了一种组合物，将其用于透镜材 料与支持体的暂时粘连，从而将材料固定在机械装置上，所述组合物包括 平均分子量在1000-5000范围内的聚乙二醇的混合物，和平均分子量在 30,000-200,000范围内的聚-N-乙烯基吡咯烷酮。
West和Hubbell，Biomaterials(1995)16：1153-1156，公开了使用光聚合 的聚乙二醇-共-乳酸二丙烯酸酯水凝胶和物理交联的聚乙二醇-共-聚丙二 醇水凝胶，泊咯沙姆407(BASF公司，Mount Olive，NJ)来预防外科手术 后粘连。
US 5,874,500，US 6,051,648和US 6,312,725公开了原位交联或交联的 聚合物。这些公开物介绍了合成的聚合物，特别是基于聚(乙二醇)的聚合 物在用于产生交联的组合物中的应用。
发明简述
简而言之，本发明提供与表面，特别地体内的表面，诸如组织，但是 也与医学装置的表面反应的组合物。通过使合成的聚合物与表面反应来达 到各种有利目标。所述组合物可以或不可以包括药物。
例如，在一方面，本发明提供一种组合物，所述组合物包括a)携带多 个活化的基团的合成聚合物，和b)水性缓冲液；其中所述组合物是pH低 于6的均一溶液。在相关方面中，本发明提供一种组合物，所述组合物包 括a)携带多个活化基团的合成聚合物；b)水性缓冲液；其中所述组合物是 pH高于约7.8的均一溶液。下面描述具有多个活化的基团的优选的合成聚 合物。在本发明这些方面的任一个中，在各种任选的实施方案中，其可进 一步陈述为，例如，所述组合物不包括任何与合成聚合物反应的聚合物； 和/或所述组合物还包括药物；所述组合物还包括疏水性药物，所述组合物 还包括亲水性药物，所述组合物还包括疏水性或亲水性药物与次级载体连 接，例如，以胶束、微球体或纳米球体存在的次级载体；和/或合成的聚合 物包括环氧烷残基；和/或合成的聚合物包括硫羟反应性基团；和/或合成 的聚合物包括N-氧基琥珀酰亚胺基基团；和/或所述合成聚合物是本文描 述的4-臂PEG聚合物之一；和/或所述组合物是灭菌的。本发明的这个方 面的这些和其它实施方案将在下面进一步详细描述。
在相关方面中，本发明提供制备反应性组合物的方法，所述方法包括 a)提供携带多个活化的基团的合成的聚合物；b)使合成的聚合物与pH低于 6的缓冲液结合从而形成均一溶液；和c)提高均一溶液的pH到高于约7.8， 由此使合成的聚合物具有反应性。此外，本发明提供使反应性合成聚合物 与组织反应的方法。在这个方面，本发明提供使合成聚合物体内粘附于体 内组织的方法，其中所述方法包括a)提供携带多个活化的基团的合成聚合 物；b)使合成聚合物与pH低于6的缓冲液结合从而形成均一溶液；c)提高 均一溶液的pH到高于约7.8，由此使合成聚合物具有反应性；和d)使反应 性合成聚合物与体内组织接触。
本发明还提供涂布装置的方法，包括：a)将多官能羟基琥珀酰亚胺基 PEG衍生物应用到所述装置的表面；和b)容许所述衍生物与装置表面上 的官能团反应。在某些实施方案中，使用一种表面处理方法(例如，血浆处 理方法或表面处理方法，其包括使用携带可以与多官能羟基琥珀酰亚胺基 PEG衍生物反应的官能团(例如，氨基基团)的聚合物对装置表面进行涂布) 将装置上的官能性表面基团结合入所述装置。这些聚合物的代表性实例包 括脱乙酰壳多糖和聚乙烯亚胺。在一方面，所述多官能羟基琥珀酰亚胺基 PEG衍生物是四官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯。
任选地，所述合成聚合物与药物，例如，疏水性药物结合，其中所述 药物任选地与次级载体相连，并且所述次级载体分散在水性介质中。在本 文进一步详细描述本发明的这些方面的这个和其它任选的实施方案。但 是，简短地说，这些任选实施方案中的一些是，但不限于：携带环氧烷残 基的合成聚合物；携带硫羟反应性基团的合成聚合物；携带N-氧基琥珀酰 亚胺基基团的合成聚合物；在均一溶液的pH升高到高于约7.8之前，使 合成聚合物与组织接触；和在均一溶液的pH升高到高于约7.8之后，使 合成聚合物与组织接触。
可以将本发明的组合物应用在各种方法中。例如，在一方面，本发明 提供一种方法，所述方法包括a)在体内使组织与携带多个活化的基团的合 成聚合物接触，其中活化的基团是组织-反应性的；和b)使合成聚合物与 组织反应从而将合成聚合物共价地粘附于组织。在相关方面中，本发明提 供一种方法，所述方法包括a)使非生命的表面与携带多个活化的基团的聚 合物接触，其中活化的基团是组织-反应性的；和b)使合成聚合物与表面 反应从而将合成聚合物共价地粘附于组织。当所述组合物与组织接触时， 一些典型的组织包括，但不限于，倾向于再狭窄的血管和组织。例如，在 需要减轻组织与次级组织的粘附的情况中，将合成聚合物添加于组织是有 利的。
当所述组合物与非生命的表面接触时，该表面可以是医学装置例如导 管或接触透镜的表面。在任一方面，在各种任选实施方案中，表面(组织的 或非-生命的)优选地不与任何其它合成聚合物反应；和/或所述合成聚合物 不与任何其它与所述聚合物反应的聚合物混合；和/或所述合成聚合物不与 任何其它与所述表面反应的聚合物混合。本文详细描述典型的合成聚合 物。但是，简而言之，在本发明的各种任选实施方案中，可以把所述合成 聚合物表征为包括环氧烷残基；和/或所述合成聚合物是如本文描述的4- 臂PEG；和/或所述合成聚合物携带多个硫羟-反应性基团和/或多个羟基- 反应性基团和/或多个胺-反应性基团。
在本发明的优选方面中，提供药物传递的组合物和方法，其中这些组 合物和方法包括携带多个活化的基团的合成聚合物。因而，在一方面，本 发明提供一种组合物，所述组合物包括合成聚合物和药物，携带多个活化 的基团的聚合物。
在需要药物传递的本发明的这些方面中，所述组合物的特征可以在于 一个或多个如本文更充分描述的任选的特点。但是，简而言之，那些任选 特征中的一些包括(不限于)：所述合成聚合物具有环状核心，例如，携带 6-原子的碳环基团的环状核心，或包含肌醇，乳糖醇残基或山梨糖醇残基 的环状核心；所述合成聚合物具有支链核心；所述合成聚合物具有支链核 心，所述支链核心是多羟基的化合物残基；所述合成聚合物具有支链核心， 所述支链核心是丙三醇残基；所述合成聚合物具有支链核心，所述支链核 心是季戊四醇残基；所述合成聚合物具有支链核心，所述支链核心是双丙 三醇残基；所述合成聚合物具有支链核心，所述支链核心是聚(羧酸)化合 物残基；所述合成聚合物具有支链核心，所述支链核心是聚胺化合物残基； 或所述合成聚合物具有包括聚氨基酸的支链核心。
在其它任选实施方案中：所述合成聚合物包括聚环氧烷，所述合成聚 合物包括环氧乙烷残基；所述合成聚合物包括环氧丙烷残基。合成聚合物 具有一种分子量，其特征为，例如，约100到约100,000的分子量；约1,000 到约20,000的分子量；约1,000到约15,000的分子量；约1,000到约10,000 的分子量；约1,000到约5,000的分子量；约7,500到约20,000的分子量； 约7,500到约15,000的分子量；约7,500到约20,000的分子量。这些分子 量可以是数均分子量。这些分子量可以是重均分子量。
在其它任选实施方案中：所述合成聚合物具有2-12个活化的基团；例 如，具有2个活化的基团；或具有3个活化的基团；或具有4个活化的基 团；或具有6个活化的基团；或具有9个活化的基团；或具有12个活化 的基团。任选地，但是优选地在那些合成聚合物是组织反应性的情况中， 所述合成聚合物的活化的基团是蛋白质反应性的；与羟基基团反应的；与 硫醇基团反应的；与氨基基团反应的。至于活化的基团的化学性质，在各 种任选实施方案中，那些基团的特征可以是：包含亲电子位点；是羰基基 团；包含离去基团，其中离去基团任选地是N-氧基琥珀酰亚胺基团或N- 氧基马来酰亚胺基团；任选地，这些活化的基团包括邻近离去基团的亲电 子位点；所述亲电子位点是羰基基团；所述离去基团选自N-氧基琥珀酰亚 胺和N-氧基马来酰亚胺；所述亲电子基团是羰基并且离去基团选自N-氧 基琥珀酰亚胺和N-氧基马来酰亚胺。
携带多个活化的基团的合成聚合物可以包含下面更详细讨论的其它 部分。例如，所述合成聚合物可以包含公式(聚合物主链)-(Q-Y)n，其中Q 是连接基团，Y是活化的官能团，并且n是大于1的整数。任选地，聚合 物主链包括聚环氧烷；和/或Q选自由下列组成的组中：-G-(CH2)n-，其中 G选自O，S，NH，S-CO-，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中 R1选自氢和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2选自CH2和CO-NH-CH2CH2， 其中任选地n是2-12；Y包括邻近离去基团的亲电子位点，其中任选地， 亲电子位点是羰基基团并且任选地离去基团包括(N-CO-CH2)2。
作为另一个实例，所述合成聚合物可以包括公式(聚合物主链)-(Q-Y)n， 其中增链剂任选地位于(聚合物主链)和Q之间或Q和Y之间。例如，所述 合成聚合物的特征可以在于公式(聚合物主链)-(D-Q-Y)n，其中D是可生物 降解的基团，Q是连接基团，Y是活化的官能团，并且n是大于1的整数。 任选地，D包括选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯和聚(α-羟基酸)的化学基 团，或D包括选自聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(原酸酯)的化学基团。任选地， Q选自由下列组成的组中：-G-(CH2)n-，其中G选自O，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1选自氢和烷基；和O-R2-CO-NH， 其中R2选自CH2和CO-NH-CH2CH2。
在一方面，本发明提供如上面简单陈述的组合物，所述组合物包括携 带多个活化的基团的第一和第二聚合物，其中第一和第二聚合物是不相同 的。例如，第一和第二聚合物可以包括不同的活化基团；和/或第一和第二 聚合物具有不同的数均分子量；和/或第一和第二聚合物具有不同数目的活 化基团。
携带多个活化的基团的合成组合物的特征可以在于其物理属性。在本 发明一方面中，所述合成聚合物于25℃在至少1克聚合物/99克水的浓度 中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物于25℃在至少2 克聚合物/99克水的浓度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成 聚合物于25℃在至少3克聚合物/99克水的浓度中，在水中是可溶的；而 在另一方面，所述合成聚合物于25℃在至少4克聚合物/99克水的浓度中， 在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物于25℃在至少5克聚合 物/99克水的浓度中，在水中是可溶的。
在本发明包括药物的这些方面中，本文详细描述适当的药物。但是， 简而言之，在一个任选的方面中，所述药物在抑制一个或组合的细胞活性 上是有效的，所述细胞活性选自由下列组成的组中：细胞分裂、细胞分泌、 细胞迁移、细胞粘连、炎性激活物产生和/或释放、血管发生和自由基形成 和/或释放。例如，所述药物是血管发生抑制剂；或5-脂氧化酶抑制剂或 拮抗剂；或趋化因子受体拮抗剂；或细胞周期抑制剂或其类似物或衍生物 (例如，微管稳定剂，诸如紫杉醇、多西他赛，或Peloruside A；紫杉烷， 诸如紫杉醇或其类似物或衍生物；抗代谢药，烷化剂，或长春花生物碱(例 如，长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱、长春地辛、长春瑞宾或其类似物 或衍生物)；喜树碱或它的类似物或衍生物；米托蒽醌、依托泊苷、5-氟尿 嘧啶、多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素-C、CDK-2抑制剂和它的类似物或 衍生物)；或细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂或它的类似物或衍生物； 或EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或弹性蛋白酶 抑制剂或它的类似物或衍生物；或Xa因子抑制剂或它的类似物或衍生物； 或法尼基转移酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或血纤蛋白原拮抗剂或它 的类似物或衍生物；或鸟苷酸环化酶刺激剂或它的类似物或衍生物；或热 休克蛋白90拮抗剂或它的类似物或衍生物；或HMGCoA还原酶抑制剂或 它的类似物或衍生物；或氢化乳清酸脱氢酶(hydroorotate dehydrogenase) 抑制剂或它的类似物或衍生物；或IKK2抑制剂或它的类似物或衍生物； 或IL-1、ICE或IRAK拮抗剂或它的类似物或衍生物；或IL-4激动剂或它 的类似物或衍生物；或免疫调节剂(例如，雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、 biolimus或它的类似物或衍生物；或肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂或它的类似 物或衍生物；或leukotreine抑制剂或它的类似物或衍生物；或MCP-1拮 抗剂或它的类似物或衍生物；或MMP抑制剂或它的类似物或衍生物；NF kappa B抑制剂或它的类似物或衍生物；或NO拮抗剂或它的类似物或衍 生物；或P38MAP激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或磷酸二酯酶抑 制剂或它的类似物或衍生物；或TGFβ抑制剂或它的类似物或衍生物；或 血栓烷A2拮抗剂或它的类似物或衍生物；或TNFa拮抗剂，TACE或它 的类似物或衍生物；或酪氨酸激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或玻连 蛋白抑制剂或它的类似物或衍生物；或成纤维细胞生长因子抑制剂或它的 类似物或衍生物；或蛋白激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或PDGF受 体激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或内皮生长因子受体激酶抑制剂或 它的类似物或衍生物；或视黄酸受体拮抗剂或它的类似物或衍生物；或血 小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或血纤蛋白 原拮抗剂或它的类似物或衍生物；或抗真菌剂或它的类似物或衍生物；或 二膦酸盐(bisphosphonate)或它的类似物或衍生物；或磷脂酶A1抑制剂或 它的类似物或衍生物；或组胺H1/H2/H3受体拮抗剂或它的类似物或衍生 物；或大环内酯抗生素或它的类似物或衍生物；或GPIIbIIIa受体拮抗剂 或它的类似物或衍生物；或内皮素受体拮抗剂或它的类似物或衍生物；或 过氧化物酶体增殖物活化的受体激动剂或它的类似物或衍生物；或雌激素 受体试剂或它的类似物或衍生物；或促生长素抑制素或它的类似物或衍生 物；或JNK激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或黑皮质素类似物或它的 衍生物；或raf激酶抑制剂或它的类似物或衍生物；或赖氨酰羟化酶抑制 剂或它的类似物或衍生物；或IKK1/2抑制剂或它的类似物或衍生物；或 细胞因子调节剂；或细胞因子拮抗剂；或所述药物是不溶于水的。
后面是附加的本发明的具体方面，其仅是示范性的：在一方面，本发 明所述组合物和方法使用(即，包括在组合物中或使用在方法中)细胞周期 抑制剂；在一方面，本发明所述组合物和方法使用紫杉醇；在一方面，本 发明所述组合物和方法使用多柔比星；在一方面，本发明所述组合物和方 法使用米托蒽醌；在一方面，本发明所述组合物和方法使用鬼臼毒素(例如， 依托泊苷)；在一方面，本发明所述组合物和方法使用免疫调节剂；在一方 面，本发明所述组合物和方法使用雷帕霉素；在一方面，本发明所述组 合物和方法使用依维莫司；在一方面，本发明所述组合物和方法使用他 克莫司；在一方面，本发明所述组合物和方法使用biolimus；在一方面， 本发明所述组合物和方法使用热休克蛋白90拮抗剂；在一方面，本发明 所述组合物和方法使用格尔德霉素；在一方面，本发明所述组合物和方 法使用HMG CoA还原酶抑制剂；在一方面，本发明所述组合物和方法 使用斯伐他汀；在一方面，本发明所述组合物和方法使用IMPDH抑制 剂；在一方面，本发明所述组合物和方法使用麦考酚酸；在一方面，本 发明所述组合物和方法使用1-α-25二羟基维生素D3；在一方面，本发 明所述组合物和方法使用抗真菌剂；在一方面，本发明所述组合物和方 法使用sulconizole；在一方面，本发明所述组合物和方法使用P38MAP 激酶抑制剂；在一方面，本发明所述组合物和方法使用SB220025。
在各个方面中，本发明组合物的特征可以在于一个或多个下面的标 准：所述组合物以无菌形式存在；所述聚合物占所述组合物重量的约 0.5-40％；所述组合物还包括溶剂，例如，水；所述组合物还包括缓冲液， 例如维持组合物的pH在4-10范围的缓冲液，或维持所述组合物pH在5-9 范围内的缓冲液，或维持所述组合物pH在6-8范围内的缓冲液；或维持 所述组合物pH低于6的缓冲液。任选地，所述缓冲液包括磷酸盐。
在一个任选实施方案中，本发明可以或不可以包括药物的组合物，可 以包括蛋白质。在各个方面中，这些仅是示范性的：所述蛋白质是胶原蛋 白；所述蛋白包含伯氨基基团。本发明所述组合物还包括多糖，例如， glysoaminoglycan，而不是包含蛋白质。
关于本发明组合物的更多细节以及它们的生产方法，在本文以更详细 细节进行描述。此外，如也在本文以更详细细节描述的，本发明还提供影 响体内生物学过程的各种方法。例如，在一方面，本发明提供影响体内生 物学过程的方法，所述方法包括a)选择携带X官能团的体内生物学组织； b)提供包括合成聚合物和药物，携带多个活化基团Y的聚合物的组合物， 其中Y与X反应；c)在i)X与Y反应和ii)组织附近的生物学过程被药物 影响的条件下，使步骤a)的组织与步骤b)的组合物接触。任选地，在与步 骤b)的组合物接触之前，生物学组织已经遭受外科手术创伤，由此将组织 置于粘连形成的风险下。粘连的形成是腹部外科手术中所不希望的副产 品，或粘连的形成是心脏外科手术中所不希望的副产品，或粘连的形成是 脊柱外科手术中所不希望的副产品，或粘连的形成是鼻外科手术中所不希 望的副产品，或粘连的形成是咽喉外科手术中所不希望的副产品，或粘连 的形成是乳房移植中所不希望的副产品。
在影响体内生物学过程的方法的其它任选实施方案中，生物学组织在 与步骤b)的组合物接触之前，已经遭受了外科手术创伤，所述外科手术是 切除肿瘤的外科手术。任选地，所述外科手术是乳房外科手术；所述外科 手术是乳房肿瘤切除术；所述外科手术是脑部外科手术；所述外科手术是 肝切除外科手术；所述外科手术是结肠肿瘤切除外科手术；或所述外科手 术是神经外科肿瘤切除术，其中这些类型的外科手术仅是示范性的。
在一方面，本发明提供减少外科手术粘连的方法，所述方法包括将多 官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物应用到组织表面上。所述多官能羟基 琥珀酰亚胺基PEG衍生物(例如，四官能性聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二 酸酯)可以以溶液形式存在，其中所述溶液具有碱性pH(例如，大于8的 pH)。在一方面，所述多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物不与任何其它 组织反应性化合物混合。在另一方面，所述多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG 衍生物不与任何将与所述衍生物反应的组分混合。在一方面，提供减少外 科手术粘连的方法，所述方法包括将基本上由多官能羟基琥珀酰亚胺基 PEG衍生物组成的组织反应性组合物应用到组织表面上。在另一方面，提 供减少外科手术粘连的方法，所述方法包括将由多官能羟基琥珀酰亚胺基 PEG衍生物组成的组织反应性组合物应用到组织表面上。
在本发明各个方面中，与携带多个活化的基团的合成聚合物接触的组 织是：生理学腔的内表面；血管；输卵管；或任何经历气囊导管插入术的 组织。本文更详细地描述与本发明组合物有利接触的这些和其它组织。
本发明这些和其它方面将通过参考随后的附图和详细描述来更详细 介绍。将上文和此处引用的每一公开物全部内容作为参考并入本文从而描 述和公开其所引用的来说明的主题内容。
附图简述
图1.四官能活化的PEG琥珀酰亚胺基戊二酸酯(酯键)(SG-PEG)。
图2.四官能活化的丙氧基琥珀酰亚胺基PEG(醚键)(SP-PEG)。
图3.四官能活化的乙氧基琥珀酰亚胺基PEG(醚键)(SE-PEG)。
图4.四官能活化的甲氧基琥珀酰亚胺基PEG(醚键)(SM-PEG)。
图5.四官能活化的琥珀酰胺琥珀酰亚胺基PEG(酰胺键)(SSA-PEG)。
图6.四官能活化的碳酸酯琥珀酰亚胺基PEG(醚键)(SC-PEG)。
图7.四官能活化的丙醛PEG(A-PEG)。
图8.四官能活化的缩水甘油基醚PEG(E-PEG)。
图9.四官能活化的乙烯基砜PEG(V-PEG)。
图10.四官能活化的异氰酸酯PEG(I-PEG)。
图11.四官能活化的马来酰亚胺PEG(Mal-PEG)。
图12是数据绘图，其显示4-臂NHS PEG的浓度对大鼠盲肠侧壁外科 手术粘连模型中功效(百分比粘连)的影响。
图13是数据绘图，其显示4-臂NHS PEG的浓度对大鼠盲肠侧壁外科 手术粘连模型中功效(粘连韧度)的影响。
图14是数据绘图，其显示缓冲液pH对大鼠盲肠侧壁外科手术粘连模 型中4-臂NHS PEG功效(百分比粘连)的影响。
图15是数据绘图，其显示缓冲液pH对大鼠盲肠侧壁外科手术粘连模 型中4-臂NHS PEG功效(粘连韧度)的影响。
图16是示意图，其显示生物学途径的作用位点，在那里细胞周期抑 制剂可以发挥作用抑制细胞周期。该图表显示细胞周期抑制剂可以显示它 们体内作用的位置。
图17是曲线图，其显示作为米托蒽醌的浓度的函数对人成纤维细胞 增殖的抑制百分比。
图18是曲线图，其显示作为米托蒽醌的浓度的函数对RAW264.7细 胞中氧化氮产生的抑制百分比。
图19是曲线图，其显示作为Bay11-7082浓度的函数对THP-1细胞的 TNFα生产的抑制百分比。
发明详述
根据本发明，可以将携带多个活化的基团的合成聚合物用在各种医学 应用和医学装置应用上。更具体地，本发明提供可以将携带多个活化基团 的合成聚合物应用到底物上，所述底物携带可以与合成聚合物的活化基团 反应的官能团。所述底物可以是生物学的或合成的来源。生物学来源的表 面包括，但不限于，皮肤组织、肌肉组织、血管组织occular组织，表皮 组织、上皮组织、外膜组织、腹部组织、脑部组织、鼻组织、esophogeal 组织、肺部组织、脊柱组织、腱组织和韧带组织或任何在哺乳动物中发现 的其它种类的组织。合成来源的表面包括，但不限于，用于生产医学装置 的材料、用于涂布医学装置的材料、金属、塑料、陶瓷、玻璃等。
本发明认识到携带一个或多个活化的官能团(亲电子的)(下面表示为 “Y”)的合成聚合物将与包含一个或多个能与合成聚合物的活化官能团反 应的官能团(亲核的基团；下面用“X”表示)反应，从而使合成聚合物与 所述表面共价地结合，如下：
表面-Xm+聚合物-Yn→聚合物-Z-表面
其中m≥1，n≥1，并且m+n≥2；
X＝-NH2，-SH，-OH，-PH2，-CO-NH-NH2，等，并且可以是相同的或 不同的；
Y＝-CO2N(COCH2)2，-CO2H，-CHO，-CHOCH2，-N＝C＝O，
-SO2-CH＝CH2，-N(COCH2)2，-CO-O-CO-R，-S-S-(C5H4N)，等，并且 可以是相同的或是不同的；并且
Z＝活化的官能团[亲电子](Y)与能与活化的官能团反应的相应的官能 团[亲核的](X)结合产生的官能团。
如上所示，本发明还预期，X和Y可以是相同的或是不同的，即，所 述聚合物可以具有两个不同的活化的官能团，并且所述表面可以具有两个 或更多能与所述聚合物的活化官能团反应的不同官能团。
每个聚合物的主链优选地包括，环氧烷，特别地，环氧乙烷，环氧丙 烷，以及它们的混合物的聚合残基。而且，每个聚合物的主链优选地包括 聚(环氧烷)部分，例如，环氧乙烷，环氧丙烷等的聚合或共聚合产物。
双官能的环氧烷的例子可以表示为：
Y-聚合物-Y
其中Y定义如上，并且术语“聚合物”表示-(CH2CH2O)n-或 -(CH(CH3)CH2O)n-或-(CH2CH2O)m-(CH(CH3)CH2O)n-。
聚合物的实例
所需活化的官能团Y通常通过连接基团(下面表示为“Q”)与聚合物 主链偶联，其中许多是已知的或是可能的。
聚合物-(Q-Y)n
有许多方法可以制备各种官能化的聚合物，将其中一些列于下面： 其中Q- 整个结构＝ -O-(CH2)n- -S-(CH2)n- -NH-(CH2)n- -O2C-NH-(CH2)n- -O2C-(CH2)n -O2C-CR1H- -O-R2-CO-NH- 聚合物-O-(CH2)n-Y 聚合物-S-(CH2)n-Y 聚合物-NH-(CH2)n-Y 聚合物-O2C-NH-(CH2)n-Y 聚合物-O2C-(CH2)n-Y 聚合物-O2C-CRH-Y 聚合物-O-R-CO-NH-Y
其中在每种情况下n＝1-12；
R1＝H，CH3，C2H5等；
R2＝CH2，CO-NH-CH2CH2。
例如，当Q＝OCH2CH2；Y＝-CO2N(COCH2)2；和X＝-NH2，-SH，或-OH时，得到的反应和Z基团将如下：
表面-NH2+聚合物-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2→聚合物-OCH2CH2CO-NH-表面(酰胺)
表面-SH+聚合物-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2→聚合物-OCH2CH2CO-S-表面(硫代酸酯) →表面-OH+聚合物-OCH2CH2CO2-N(CONH2)2→聚合物-OCH2CH2CO-O-表面(酯)
可以将一个附加的基团，下面表示为“D”，插入聚合物和连接基团之 间，从而改变降解模式和附着于表面的聚合物的释放。
表面-X+聚合物-D-Q-Y→表面-Z-Q-D-聚合物
一些有用的可生物降解基团“D”包括丙交酯，乙交酯，ε-己内酯， 聚(α-羟基酸)，聚(氨基酸)，聚(酐)，聚(原酸酯)，包括来自一个或更多单 体残基的聚酯，所述单体选自丙交酯，乳酸，乙交酯，乙醇酸(glycolic acid)， ε-己内酯，三亚甲基碳酸酯，1，4-二氧杂环己烷-2-酮，和1，5-二氧杂环庚 烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)，肽，碳水化合物和各种二或三肽。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物每个都具有12个官能团。 通过使第一个四官能活化的聚合物与四官能活化的聚合物反应形成这些 化合物，其中所述两个化合物的每个的官能团都是反应对，以形成“12- 臂”官能性活化的聚合物。这样的“12-臂”化合物的一个实例是十二-巯 基-PEG，分子量50,000，其构建自与四个(外部的)四-官能的巯基-PEG分 子偶联的核心四-官能的琥珀酰亚胺酯PEG。取决于所述四-官能活化的聚 合物起始物质的分子量，这些聚合物的大小从超过10,000分子量到超过 100,000分子量。
使用常规合成，可以容易地合成其它类型的多官能聚合物。但是，应 该小心制备具有一致臂长度的多臂产物以避免反应性基团的位阻。因此， 适合用于本发明的活化的聚合物可以具有许多几何形状和构型。按照本发 明的示范性聚合物，以及制备它们和使用它们的方法描述于美国专利号 5,874,500；6,051,648；6,166,130；6,312,725；6,323,278；和6,458,889。
化合物核心
如上所述，每个化合物具有多个活化的官能团，琥珀酰亚胺基基团或 马来酰亚胺反应性基团。认为化合物的非-反应性剩余部分是它的“核心”。
所述聚合物核心可以是合成的聚氨基酸，多糖，或合成的聚合物。优 选的聚合物核心物质是合成的亲水性聚合物。适当的合成亲水性聚合物包 括，特别是，聚环氧烷，诸如聚环氧乙烷((CH2CH2O)n)，聚环氧丙烷 ((CH(CH3)CH2O)n)或聚环氧乙烷/聚环氧丙烷混合物 ((CH2CH2O)n-(CH(CH3)CH2O)n)。一种特别优选的合成亲水性聚合物是聚乙二醇(PEG)， 其分子量(数均或重均)从约100到约100,000分子量，更优选地从约1,000 到约20,000分子量。更优选地，当所述聚合物核心是聚乙二醇，其分子 量通常从约7,500到约20,000分子量。最优选地，所述聚乙二醇具有约 10,000的分子量。
携带多个活化官能团的聚环氧烷可以从商业途径获得，还可使用已知 方法容易地进行制备。例如，见Poly(ethylene Glycol) Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，第22章，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)；The PEG Shop online catalogue； and Shearwater Polymers，Inc.Catalog，Polyethylene Glycol Derivatives， Huntsville，AL(2000-2001)。
如本文更详细描述的，可以将携带多个可活化的基团的化合物施用到 组织上，随之所述化合物与组织上的反应性官能团反应并形成共价结合 物。在一个优选的实施方案中，携带多个可活化基团的化合物仅是被添加 到组织上的组织-反应性化合物，而且所述化合物不与任何其它化合物结 合，或与任何其它化合物反应，即，其仅与组织和/或与组织关联的蛋白反 应。因此，在一个优选实施方案中，组织与携带多个可活化的基团的化合 物反应，并且该组织和该化合物都不与任何其它化学制品反应。携带多个 活化基团的这些化合物，在与组织反应后，赋予所述组织理想的特性，并 且在需要减少所述组织与其它组织的粘连的情况中特别有用。
在另一个方面中，在涉及到再狭窄的情况中，所述化合物与组织反应。 再狭窄指在处理，诸如血管成形术或斯坦特印模操作已经发生的相同位点 的动脉再-窄化或阻塞。再狭窄的最终结果是由物质的堵塞引起动脉中的窄 化，其可最终阻塞血液的流动。可以将携带多个可活化基团的化合物粘附 于涉及再狭窄的组织，从而将其用于减轻组织位点上不希望有的物质的堵 塞。
在另一个方面，在需要增加润滑性的情况中，所述化合物与组织反应。 换言之，在需要被处理的组织与其它组织不轻易粘连的情况中，所述化合 物是有用的。在一个相关方面中，所述化合物与医学装置的表面反应，由 此使所述装置润滑性增加。此外，在一个优选的方面中，所述表面(组织表 面或装置表面)与携带多个可活化基团的化合物反应，并且该表面和该化合 物都不与任何其它化学制品反应。
对于在预防外科手术粘连的组合物中的应用，或在解决再狭窄中的应 用，或在需要增加组织或医学装置表面上的润滑性的任何地方中的使用， 优选的活化的聚合物如下：携带活化的官能团的化合物是四官能的PEG， 季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺戊二酸酯(10,000分子量)。该“四- 臂”PEGs通过季戊四醇的乙氧基化来形成，其中四条链的每个都是约2,500 分子量，随后将其衍生化，即在四臂上都引入官能团。取代季戊四醇，由 二丙三醇聚合的类似的类聚(乙二醇)化合物也是优选的。
还可以将多官能活性小有机分子用在这些应用中。这些化合物包括二 -官能二-琥珀酰亚胺基酯和二-马来酰亚胺基化合物，以及其它可通过商业 途径获得的众所周知的化合物(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL)。此外， 本领域技术人员可以使用常规有机化学技术容易地合成低分子量多-官能 反应性化合物。在这个化合物上的是与四个戊二酸偶联的季戊四醇，其中 每个臂具有N-羟基-琥珀酰亚胺基酯(NHS)帽。可以从肌醇(辐射6臂)，乳 糖醇(9臂)或山梨糖醇(直链6-臂)来合成类似化合物。所述末端-加帽反应 性基团通常可以是马来酰亚胺基，乙烯基砜等，而不是NHS。
反应性基团和基质键
在本发明中，最优选的键，Z，包括表面化合物上的硫、氧或氮原子 和携带活化官能团的化合物上的碳或硫原子之间的共价键。因此，键可以 是酰胺键，硫代酸酯键，硫醚键，二硫键等。在科学文献中熟知广泛种类 的巯基-反应性基团和当它们与巯基基团反应时形成的广泛类型的键。例 如，见Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis，第二版，21-37页， Springer-Verlog，Berlin(1993)；和Lundbland，R.L.，Chemical Reagents for Protein Modification，第二版，第六章，CRC Press，Boca Raton，Fla.(1991)。
对于大多数应用来说，优选与巯基基团反应形成硫代酸酯键或与胺基 团反应形成酰胺的活化的官能团。这些化合物在图1中描述并且包括，特 别是，下面的化合物，括号中的数字对应于图1中显示的结构：混合的酸 酐，诸如PEG-戊二酰基-乙酰基-酸酐(1)，PEG-戊二酰基-异戊酰-酸酐(2)， PEG-戊二酰基-新戊酰-酸酐(3)和在Bodanszky，23页中出现的相关化合物； 磷的酯衍生物，诸如结构(4)和(5)；p-硝基苯酚的酯衍生物(6)，p-硝基硫代 苯酚的酯衍生物(7)，五氟苯酚的酯衍生物(8)，结构(9)的酯衍生物和如在 Bodanszky，31-32页和表2中出现的相关活性酯；取代的羟基胺的酯，诸 如N-羟基-苯邻二甲酰亚胺的那些(10)，N-羟基-琥珀酰亚胺(11)，N-羟基- 戊二酰亚胺的那些(12)，以及在Bodanszky；表3中出现的相关结构；1- 羟基-苯并三唑的酯(13)，3-羟基-3，4-二氢-苯并三吖嗪(benzotriazine)-4- 酮(14)和3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑的衍生物；和异氰酸酯。 与这些化合物一起，还可以使用辅助剂促进键的形成，诸如可以使用1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺来促进羧基基团(即，戊二酸和琥珀酸) 与巯基基团的偶联。
除了形成硫代酸酯键的巯基反应性化合物外，可以使用形成其它类型 键的各种其它化合物。例如，包含methyl imidate衍生物的化合物与巯基 基团形成亚氨基-硫代酸酯键。或者，可以使用巯基反应性基团与巯基基团 形成二硫键，诸如邻位吡啶基二硫化物，3-硝基-2-pyridene亚磺酰，2-硝 基-5-硫代氰基苯甲酸，5，5’-二硫代-二(2-硝基苯甲酸)，硫代硫酸甲酯的 衍生物，和2，4-二硝基苯基半胱氨酰二硫化物。在这些情况中，可以将 辅助剂，诸如过氧化氢或偶氮二羧酸的二-叔-丁基酯，用于促进二硫键的 形成。
另外，另一类巯基反应性基团与巯基基团形成硫醚键。这些基团包括， 特别是，碘乙酰胺，N-乙基马来酰亚胺和其它马来酰亚胺，包括葡聚糖马 来酰亚胺，单-溴-bimane和相关化合物，乙烯基砜，环氧化物，O-甲基- 异脲的衍生物，哌嗪，氮丙啶，和4-(氨基磺酰基-)7-氟-2，1，3-苯并噁二 唑。
增链剂
可以将官能团直接与化合物核心相连，或者将它们通过增链剂间接相 连。这些增链剂为本领域所熟知。见，例如，PCT WO97/22371，其描述 的“连接基团”适合于在本发明组合物中用作增链剂。增链剂在避免有时 与分子间直接键合的形成有关的位阻问题上是有用的。或者，可以使用增 链剂来将一些多-官能活化的化合物连接在一起形成更大的分子。在一个特 别优选的方案中，还可以使用增链剂在施用和产生的凝胶形成后改变所述 组合物的降解性质。例如，可以将增链剂参入活化的聚合物以促进水解作 用，阻碍水解作用，或提供酶降解的位点。增链剂还可以激活或抑制胺反 应性或巯基反应性基团的活性。例如，由于位阻，预期活化官能团的大的 附近基团减少结合率。预期邻近戊二酰-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应性羰 基的吸电子基团使这种羰基碳与表面氨基或巯基配偶体甚至更具有反应 性。
增链剂可以提供降解位点，即，可水解的位点。可水解增链剂的实例 包括，特别是，α-羟基酸诸如乳酸和乙醇酸(glycolic acid)；聚(内酯)诸如 己内酯，戊内酯，γ丁基内酯和p-二噁烷酮；聚(氨基酸)；聚(酸酐)诸如 戊二酸酯和琥珀酸酯；聚(原酸酯)；聚(原碳酸酯)诸如三亚甲基碳酸酯；和 聚(磷酸酯)。不可降解增链剂，包括，特别是，琥珀酰亚胺，丙酸和羧甲 基酯。见，例如PCT WO 99/07417。可以酶降解的增链剂的实例包括可以 用胶原酶进行降解的亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-丙氨酸；和可以用纤维蛋白 溶酶降解的甘氨酸-脯氨酸-赖氨酸。
合成聚合物
为了制备本发明组合物，首先必要的是提供携带两个或更多活化的官 能团，诸如琥珀酰亚胺基团或马来酰亚胺基基团的第一合成聚合物。在用 于本文时，术语“聚合物”特别指聚烷基(polypolyalkyl)，聚氨基酸和多糖。 另外，对于装置，移植物，外部的或口服施用的，所述聚合物可以是聚丙 烯酸或carbopol。
在用于本文时，术语“合成的聚合物”指不是天然存在的而是通过化 学产生的聚合物。像这样，将天然存在蛋白质诸如胶原蛋白和天然存在多 糖诸如透明质酸特别地排除在外。将合成的胶原蛋白，和合成的透明质酸 及其衍生物包括进来。将携带亲电子基团的合成聚合物在本文也称为“多 官能活化的合成聚合物”。术语“多官能活化的”(或，简单地，“活化的”) 指具有或已经经过化学修饰具有两个或更多亲电子基团的合成聚合物，所 述亲电子基团能与亲核基团反应形成共价键。多官能活化的合成聚合物的 类型包括双官能活化的，四官能活化的，和星状分枝的聚合物。
用在本发明的多官能活化的合成聚合物必须包含至少两个，更优选 地，至少三个官能团。
携带多个活化的官能团的合成聚合物
在本文将携带多个活化的官能团的合成聚合物也称为“活化的聚合 物”。对于在本发明中的使用，活化的多官能合成聚合物必须携带至少两 个，更优选地，至少三个，活化官能团和最优选地，至少四个活化的官能 团。
使用在本发明组合物中优选的活化的聚合物是携带两个或更多琥珀 酰亚胺基基团的聚合物，所述琥珀酰亚胺基基团能与其它分子上亲电子基 团形成共价键。琥珀酰亚胺基基团与携带伯氨基(-NH2)基团的物质，诸如 组织表面，聚(赖氨酸)，氨基官能化的聚合物或胶原蛋白具有高度反应性。 琥珀酰亚胺基基团与携带硫羟基(-SH)基团的物质，诸如多-硫羟PEG，组 织表面，硫羟官能化的聚合物或携带多个半胱氨酸残基的合成多肽较少具 有反应性。
在用于本文时，术语“携带两个或更多琥珀酰亚胺基基团”意欲涵盖 可通过商业途径获得的携带两个或更多琥珀酰亚胺基基团的聚合物，以及 必须经过化学衍生来包含两个或更多琥珀酰亚胺基基团的那些。在用于本 文时，术语“琥珀酰亚胺基基团”意欲涵盖磺基琥珀酰亚胺基基团和“一 般”琥珀酰亚胺基基团的其它这样的变体。磺基琥珀酰亚胺基基团上的亚 硫酸钠部分的存在提供所述聚合物溶解性的增加。
亲水性聚合物
优选亲水性聚合物和，特别地，各种聚乙二醇，使用在本发明组合物 中。在用于本文时，术语“PEG”指具有重复结构(OCH2CH2)n的聚合物。
图1到11显示一些具体的，四官能活化形式的PEG的结构。如图中 所描述的，琥珀酰亚胺基基团是表示为-N(COCH2)2的五-原子环结构。
图1显示四官能活化的PEG琥珀酰亚胺基戊二酸酯，在本文称作 SG-PEG的结构。将PEG的另一种活化形式称作PEG琥珀酰亚胺基丙酸 酯(SE-PEG)。图2显示四官能活化的SE-PEG的结构式。在所述化合物的 通用结构式中，写在下方的3被“m”所取代。在图4显示的实施方案中， m＝3，即在PEG的每一侧上有三个重复CH2基团。
图2的结构产生一种缀合物，所述缀合物包括较少遭到水解的“醚” 键。这与图1显示的其中提供酯键的缀合物的结构是截然不同的。在生理 条件下，酯键遭到水解。
另外，聚乙二醇的另一种官能活化的形式显示于图3中。
图4提供类似于图2和图3化合物的另一种官能活化的PEG。
将PEG的另一种官能活化形式称作PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰胺(显示 在图5中的SSA-PEG)。在显示于图5的结构中，m＝2；但是，还可以将 相关化合物，其中m＝1或m＝3-10，使用在本发明组合物中。
图5中的结构产生一种包括“酰胺”键的缀合物，所述“酰胺”键， 如前面描述的醚键，较少受到水解并且因此比酯键更加稳定。
另外当m＝0时，提供PEG的另一种活化形式。将这种化合物称作PEG 琥珀酰亚胺碳酸酯(SC-PEG)。图6显示四官能活化的SC-PEG的结构式。
如上讨论，优选的在本发明中使用的活化聚乙二醇衍生物携带琥珀酰 亚胺基基团作为反应性基团。但是，不同活化基团可以沿着PEG分子的 长度附着于位点。例如，PEG可以衍生形成官能活化的PEG丙醛(A-PEG)， 图7显示它的四官能活化形式。将图5显示的键称作-(CH2)m-NH-键，其中 m＝1-10。
另外，活化的聚乙二醇的另一种形式是官能活化的PEG缩水甘油醚 (E-PEG)，其中它的四官能活化的化合物显示于图8中。
聚乙二醇的另一个活化衍生物是官能活化的PEG-乙烯基砜(V-PEG)， 其显示于图9中。聚乙二醇的另一种活化衍生物是官能活化的PEG-异氰 酸酯(I-PEG)，其显示于图10中，另一种活化的聚乙二醇是官能活化的乙 烯基砜PEG，其显示于图11中。
优选在本发明组合物中使用的多官能活化的聚乙二醇是携带琥珀酰 亚胺基基团的聚乙二醇，诸如SG-PEG和SE-PEG(显示于图1-4中)，优选 地以三官能或四官能活化形式存在的。
许多上面描述的聚乙二醇的活化形式现在可以从SunBio PEG-SHOP， Anyang City，South Korea，Shearwater Polymers，Huntsville，AL，和Union Carbide，South Charleston，WV通过商业途径获得。
疏水性聚合物
还可以将疏水性聚合物用于制备本发明的组合物。优选地在本发明中 使用的疏水性聚合物携带，或可以被衍生从而携带，两个或更多亲电子基 团，诸如琥珀酰亚胺基基团，最优选地，两个，三个，或四个亲电子基团。 如用在本文时，术语“疏水性聚合物”指包含相对小比例的氧或氮原子的 聚合物。
已经携带两个或更多琥珀酰亚胺基基团的疏水性聚合物包括，但不限 于，辛二酸二琥珀酰亚胺基酯(DSS)，辛二酸二(磺基琥珀酰亚胺基)酯 (BS3)，二硫代二(丙酸琥珀酰亚胺基酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺基氧羰基 氧)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(丙酸磺基琥珀酰亚胺基 酯)(DTSPP)，和它们的类似物及衍生物。上面引用的聚合物从Pierce (Rockford，IL)，分别在Catalogue#s.21555，21579，22585，21554，和 21577下通过商业途径获得。
优选在本发明中使用的疏水性聚合物通常具有不长于约14个碳的碳 链。具有基本上长于14个碳的碳链的聚合物通常在水溶液中具有非常差 的溶解性，并且像这样，当与携带多个亲核基团的合成聚合物的水溶液混 合时，具有非常长的反应时间。
使聚合物衍生从而携带官能团
某些聚合物，诸如多酸，可以被衍生从而携带两个或更多官能团，诸 如琥珀酰亚胺基基团。在本发明中使用的多酸，包括，但不限于，基于三 羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸， 和十六烷二酸(十六碳二酸)。许多这些多酸可以从DuPont化学制品公司 (Wilmington，DE)中通过商业途径获得。
按照一般方法，多酸可以通过在N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)存在 时，与适当摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应被化学衍生从而携带两 个或更多琥珀酰亚胺基基团。
使用各种方法，可以将多元醇诸如三羟甲基丙烷和二(三羟甲基丙烷) 转变为羧酸形式，然后在DCC存在时通过与NHS的反应进一步将其衍生 分别产生三官能和四官能活化的聚合物，如在美国申请系列号08/403,358 所描述的。通过添加琥珀酰亚胺基基团，将多酸诸如庚二酸 (HOOC-(CH2)5-COOH)，辛二酸(HOOC-(CH2)6-COOH)，和十六碳二酸 (HOOC-(CH2)14-COOH)衍生以产生二官能活化的聚合物。
可以将多胺诸如乙二胺(H2N-CH2CH2-NH2)，四亚甲基二胺(H2N-(CH2)4-NH2)， 五亚甲基二胺(1，5戊二胺)(H2N-(CH2)5-NH2)，六亚甲基二胺 (H2N-(CH2)6-NH2)，二(2-羟基乙基)胺(HN-(CH2CH2OH)2)，二(2)氨基乙基) 胺(HN-(CH2CH2NH2)2)，和三(2-氨基乙基)胺(N-(CH2CH2NH2)3)化学衍生 为多酸，然后在DCC存在时，通过与适当摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺反 应可以将多酸衍生为携带两个或更多琥珀酰亚胺基基团，如在美国申请系 列号08/403,358中所描述的。许多这些多胺可商购自DuPont Chemical Company。
组合物的制备
通常，用于制备本发明组合物的活化聚合物的浓度将取决于很多因素 而变化，这些因素包括使用的特定合成的聚合物的类型和分子量以及理想 的最终用途应用。
通常，我们已经发现当使用多-琥珀酰亚胺基PEG作为合成聚合物时， 优选其在最终组合物重量的约百分之0.5到约百分之40范围的浓度上使 用。例如，具有1g(1000mg)总重的最终组合物将包含约5到约400mg的 多琥珀酰亚胺基PEG。
因为携带多个活化官能团的聚合物还具有与水反应的潜力，通常将活 化聚合物以干燥形式制备，包装和贮藏以防止由于与水反应，这些活化的 官能团丧失活性，这种反应典型地发生在将这些活化基团暴露以与水性介 质接触。制备无菌，干燥形式的携带多个亲电子(electrophylic)基团的合成 亲水性聚合物的方法见于美国申请系列号08/497,573，1995年6月30 日提交。例如，可以将干燥合成聚合物压缩模塑成薄片或膜，然后再使用 γ，或e射线辐射将其进行灭菌处理。可以将得到的干燥的膜或片剪成需 要的大小或切成尺寸更小的颗粒。
将其它组分参入所述活化的合成聚合物
可以将天然存在的蛋白质，诸如胶原蛋白，和各种天然存在的多糖的 衍生物，诸如glysoaminoglycan另外地参入本发明的组合物中。当这些其 它组分也携带将与合成聚合物上的官能团反应的官能团时，它们在第一和 第二合成聚合物的混合和/或交联过程中的存在将导致交联的合成聚合物- 天然存在的聚合物基质的形成。特别地，当这些天然存在的聚合物(蛋白质 或多糖)也携带亲核性基团诸如伯氨基基团时，第二合成聚合物上的亲电子 基团将与这些组分的伯氨基基团，以及第一合成聚合物上的亲核基团反 应，从而导致这些其它组分成为聚合物基质的部分。
通常，glysoaminoglycan必须通过脱乙酰作用，脱硫作用，或两者来 进行化学衍生从而携带可与合成聚合物分子上的亲电子基团反应的伯氨 基基团。可以按照前述方法的一种或两种被衍生的glysoaminoglycan包括 下列：透明质酸，硫酸软骨素A，硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)，硫酸软骨 素C，甲壳质(可以被衍生成脱乙酰壳多糖)，硫酸角质素，硫酸角质，和 肝素。通过脱乙酰作用和/或脱硫作用对glysoaminoglycan进行的衍生化和 得到的glysoaminoglycan衍生物与合成亲水性聚合物的共价结合在共同转 让的，1993年11月3日提交的已授权的美国专利申请系列号08/146,843 中详细描述。
相似地，在第二合成聚合物上的亲电子基团将与某些天然存在蛋白上 的赖氨酸残基上的伯氨基基团或半胱氨酸残基上的硫羟基团反应。富含赖 氨酸的蛋白质，诸如胶原蛋白和它的衍生物具有对合成聚合物上亲电子基 团的特别地反应性。在用于本文时，术语“胶原蛋白”意欲涵盖任何类型、 来自任何来源的胶原蛋白，其包括，但不限于，从组织中抽提或重组产生 的胶原蛋白，胶原蛋白类似物，胶原蛋白衍生物，修饰的胶原蛋白，和变 性的胶原蛋白诸如明胶。胶原蛋白与合成亲水性聚合物的共价结合详细描 述于共同转让的，1992年11月10日授权给Rhee等人的美国专利号 5,162,430中。
通常地，可以将任何来源的胶原蛋白使用在本发明的组合物中；例如， 可以从人或其它哺乳动物来源，诸如牛的或猪的真皮和人胎盘中抽提和纯 化胶原蛋白，或可以采用重组技术或另外方法产生胶原蛋白。来自牛皮的 纯化的、本质上非-抗原性的溶液中的胶原蛋白的制备为本领域所熟知。 1995年6月27日授权给Palefsky等人的美国专利号5,428,022公开了从人 胎盘中抽提和纯化胶原蛋白的方法。提交于1994年1月18日的U.S.申请 序列号08/183,648公开了在转基因动物，包括转基因牛的奶中生产重组人 胶原蛋白的方法。在用于本文时，术语“胶原蛋白”或“胶原蛋白物质” 指各种形式的胶原蛋白，包括已经进行处理或另外修饰过的那些。
虽然通常优选I类型，可以将包括但不限于I、II、III、IV类型或它 们的任何组合的任何类型的胶原蛋白使用在本发明组合物中。可以使用包 含atelopeptide或端肽的胶原蛋白；但是，当使用来自异源的胶原蛋白， 诸如牛胶原蛋白时，通常优选atelopeptide胶原蛋白，因为与包含端肽的 胶原蛋白相比，其免疫原性减少。
虽然可以使用先前交联的胶原蛋白，但在本发明组合物中，优选使用 先前没有通过方法诸如加热，辐射，或化学交联剂进行交联的胶原蛋白。 可通过商业途径从Inamed Aesthetics(Santa Barbara，CA)获得商标名分别为 ZYDERM I Collagen和ZYDERM II Collagen，胶原蛋白浓度为35mg/ml 和65mg/ml的非交联的atelopeptide原纤胶原蛋白。可通过商业途径从 Inamed Aesthetics获得商标名为ZYPLAST Collagen，胶原蛋白浓度为 35mg/ml的戊二醛交联的atelopeptide原纤胶原蛋白。
使用在本发明中的胶原蛋白通常以介于约20mg/ml和约120mg/ml之 间的浓度；优选地介于约30mg/ml和约90mg/ml的浓度存在于水性悬浮液 中。
虽然优选完整的胶原蛋白，在本发明组合物中还可以使用变性的，常 称作明胶的胶原蛋白。明胶可具有可降解速度比胶原蛋白快的额外优点。
因为非原纤胶原蛋白的粘性稠度，在本发明组合物中通常优选使用非 原纤胶原蛋白，倾向于将其用作生物粘附剂。术语“非原纤胶原蛋白”指 任何经过修饰的或未经修饰的胶原蛋白物质，其在pH7以基本上非原纤形 式存在，如通过胶原蛋白的水性悬浮液的光透明度所指示的。
可以在本发明组合物中使用已经以非原纤形式存在的胶原蛋白。在用 于本文时，术语“非原纤胶原蛋白”倾向于涵盖以天然形式存在的非原纤 胶原蛋白类型，以及已经过化学修饰从而在或约在中性pH以非原纤形式 存在的胶原蛋白。以天然形式存在的非原纤(或微原纤)胶原蛋白类型包括 IV、VI和VII类型。
在中性pH以非原纤形式存在的经化学修饰的胶原蛋白包括琥珀酰化 的胶原蛋白和甲基化的胶原蛋白，制备它们的方法描述于美国专利号 4,164,559，1979年8月14日授权给Miyata等人，特此将其全文并入作为 参考。如在美国申请系列号08/476,825中所公开的，由于甲基化胶原蛋白 固有的粘性，特别优选将其使用在生物粘附的组合物中。
使用在本发明交联的聚合物组合物中的胶原蛋白可以起始自原纤形 式，然后通过添加一种或多种纤维分解剂使其成为非原纤维性的。所述纤 维分解剂必须以足够量存在以使胶原蛋白在pH7时成为实质上非原纤维 性的，如上所述。使用在本发明中的纤维分解剂包括，但不限于，各种生 物相容性的醇，氨基酸，无机盐，和碳水化合物，其中生物相容性的醇是 特别优选的。优选的生物相容性的醇包括丙三醇和丙二醇。在使用于本发 明时，非生物相容性的醇，诸如乙醇，甲醇，和异丙醇不是优选的，因为 它们对吸收它们的患者的身体具有潜在的有害影响。优选的氨基酸包括精 氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。虽然碳水化合物，诸如包括蔗 糖的各种糖，可以使用于本发明的实践中，但是因为它们会在体内具有细 胞毒效应，对它们的优选不如其它类型的纤维分解剂。
因为原纤胶原蛋白是不透明的并且不如非原纤胶原蛋白的粘性，因此 其较少被优选用于生物粘附组合物中。但是，如在美国申请系列号 08/476,825中所公开的，如果不需要光透明度，可以优选原纤胶原蛋白， 或非原纤胶原蛋白与原纤胶原蛋白的混合物使用于粘附性组合物中，预期 所述组合物在体内具有长期持久性。
对于意欲使用于组织增大中的组合物来说，优选原纤胶原蛋白，因为 这种与使用非原纤胶原蛋白制备的那些比较，其倾向于形成在体内具有更 长期持久性的强度更大的交联的凝胶。
通常，将胶原蛋白添加到第一合成聚合物上，然后将胶原蛋白和第一 合成聚合物彻底混合以得到均一的组合物。然后将第二合成聚合物加入并 与胶原蛋白/第一合成聚合物的混合物混合，其中其将与第一合成聚合物上 的伯氨基基团和硫羟基基团以及胶原蛋白上的伯氨基基团共价结合，从而 形成了均一交联的网络。以与上面描述的胶原蛋白的类似方式，可以将各 种脱乙酰的和/或脱硫的glysoaminoglycan衍生物参入所述组合物中。
对于如下面讨论的在组织粘合中的使用来说，将蛋白质诸如白蛋白， 血纤维蛋白或血纤维蛋白原参入所述交联的聚合物组合物中从而促进细 胞粘合也是理想的。
此外，引入水胶体(hydrocolloids)诸如羧甲基纤维素可以促进组织粘合 和/或溶胀性。
合成聚合物组合物的施用
可以以许多不同方式施用本发明的组合物。
在一个实施方案中，活化的聚合物可以以固体被应用到需要的表面。 优选的固体以粉末形式存在。通过把所述粉末喷洒、刷涂或喷涂到表面上， 可以将活化的聚合物应用到表面上。然后，在表面是组织的情况中，固体 粉末形式的活化聚合物将缓慢水合。然后，其将容许活化的官能团与适当 的表面官能团反应。对于琥珀酰亚胺基活化的基团来说，预期这种反应将 会相对较慢，因为预期吸附的流体的pH在约7.2-7.4范围内。
在另一个实施方案中，在第二固体化合物存在时，可以将活化的聚合 物应用到所述表面。第二化合物在吸附流体并溶解后将产生碱性环境(例 如，pH＞约7.5)。这种第二固体化合物可以在应用活化的聚合物之前，同 时或之后施用。当这种活化的聚合物包括琥珀酰亚胺基基团时，碱性环境 的产生将增加活化的聚合物与其被施用到的表面的反应速度。
在另一个实施方案中，所述固体活化的粉末可以溶解在可生物接受的 溶液中。在优选的实施方案中，这种溶液是pH低于约6.5的缓冲水溶液。 该水溶液的缓冲能力可以依照具体施用的pH要求而改变。然后通过把这 种溶液刷涂、滴加或喷涂在组织上，可以将这种溶液施用到所需的表面。
在另一个实施方案中，可以在施用活化的聚合物溶液(如上所述进行制 备)之前，同时或之后施用第二生物可接受的溶液。在优选的实施方案中， 第二生物可接受溶液是一种pH大于约7.6的缓冲水溶液。
在另一个实施方案中，活化的聚合物可以以固体形式(如上所述)与 在施用固体形式的活化的聚合物之前，同时或之后施用的第二生物可接受 的溶液一起施用。在优选的实施方案中，第二生物可接受溶液是pH大于 约7.6的缓冲水溶液。
在另一个实施方案中，本发明组合物还可以包括一种粘度改进剂。在 优选的实施方案中，该粘度改进剂将增加所述组合物的溶液粘度。粘度改 进剂的实例包括，但不限于，透明质酸，聚环氧烷(例如，来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC F127)，甘油，羧甲基纤维素， 藻酸钠，脱乙酰壳多糖，葡聚糖，硫酸葡聚糖和胶原蛋白。可以对这些粘 度改进剂进行化学修饰以防止它们与所述活化的聚合物反应。还可以将本 领域已知的其它粘度改进剂结合入本发明的组合物中。
如上所述，通过刷涂到表面上，将所述表面浸入组合物中或通过将所 述组合物喷涂到表面上，可以直接应用本发明的组合物。美国申请号6,152, 943，6,15,201和6,328,229和美国公开号2002/0082636描述可以用于施用 本发明组合物的不同装置，并且特此被并入作为参考
活化的合成聚合物用于传递生物活性剂的用途
本发明的聚合物组合物还可以用于各种药物和其它生物活性剂的定 位传递。用于本文时，术语“生物活性剂”或“活性剂”指在体内发挥生 物学作用的有机分子。简而言之，在一个方面中，本发明提供处理外科手 术粘连的组合物和方法。在另一个方面，本发明提供减轻再狭窄的组合物 和方法。在另一个发面中，本发明提供抑制纤维样变性的组合物和方法。 在另一个方面中，本发明提供增加表面润滑性的组合物和方法，其中在一 个实施方案中，该表面是组织，而在另一个实施方案中，该表面是医学装 置的表面。
本发明的一个方面包括与外科手术粘连和/或再狭窄的发展和/或维持 有关的细胞和/或非-细胞过程的药理学改变和/或对与纤维样变性有关的 一个或多个过程的抑制。因此，本发明范围内的药剂包括但不限于抑制一 个或组合的过程的那些，所述过程诸如细胞分裂，细胞分泌，细胞迁移， 细胞粘连，细胞因子(例如，TNF α，IL-1，IL-6)、(或其它炎症激活物， 例如趋化因子(例如，MCP-1或IL-8)的产生和/或释放，免疫调节，血管增 生，和/或自由基形成和/或释放。
基于体外和体内(动物)模型诸如实施例8-13提供的那些，可以容易地 确定适合的抑制纤维样变性、粘连或狭窄的试剂。已经鉴定了许多抑制纤 维样变性、粘连或狭窄的治疗化合物，用于本发明的包括：
1.血管发生抑制剂
在一个实施方案中，药学活性化合物是血管发生抑制剂(例如 2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基 -(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡 喃甘露糖基-(1-2)-硫酸氢[CAS])，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮， 2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨 基-phthalidoglutarimide)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氢溴酸卤夫酮))， 或它的类似物或衍生物。
2.5-脂氧化酶抑制剂&拮抗剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是5-脂氧化酶抑制剂或拮抗剂 (例如，licofelone(ML3000))，2-uredo噻吩/2氨基噻吩，15-脱氧-前列腺素 J2，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-[CAS])， ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-(4-羟基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉 基)-，(E，Z，Z)-[CAS])，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3- 二氢-2，2-二甲基-7-苯基-[CAS])，CMI-568(脲，N-丁基-N-羟基-N’-(4-(3-(甲 磺酰基)-2-丙氧基-5-(四氢-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-， 反式-[CAS])，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α- 戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-[(5-乙基-4’- 氟-2-羟基[1，1’-二苯基]-4-基)氧]丙氧基)-2-丙基苯氧基)-[CAS])，RG- 5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，盐酸[CAS])，利洛吡司 (2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-[CAS])， L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫 代)-AS))，7-((3-(4-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并 [2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-[(1，1- 二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H- 吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基 -5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲 基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，多 西苯醌(2，5-环己二烯-1，4-二酮，2-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲 基-[CAS])，齐留通(脲，N-(1-苯并(b]噻吩-2-基乙基)-N-羟基-[CAS])，或它 的类似物或衍生物。
3.趋化因子受体拮抗剂CCR(1，3，&5)
在另一个实施方案中，药学活性化合物是趋化因子受体拮抗剂(例如， AMD-3100(Anormed)，ONO-4128(1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1- 丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-[CAS])， L-381，CT-112(L-精氨酸，L-苏氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-谷氨酰胺酰-L- 缬氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-[CAS])，AS-900004，SCH-C，ZK-811752， PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168， TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基 酰胺基]四氢-2H-吡喃-4-氯化铵]，TAK-220，KRH-1120)，或它的类似物 或衍生物。
4.细胞周期抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是细胞周期抑制剂及其类似物 或衍生物。在相关的实施方案中，细胞-周期抑制剂是紫杉烷类(例如，紫 杉醇，或它的类似物或衍生物)，抗代谢剂，烷化试剂，或长春花生物碱。 在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类似物或衍生物。 其它合适的化合物包括米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲 氨蝶呤，紫杉醇，Peloruside A-一种微管稳定剂，丝裂霉素，和CDK-2抑 制剂。
在用于本文时“ 细胞周期抑制剂”指延迟或损害分裂细胞前进通过细 胞周期和进行复制的能力的任何蛋白质，肽，化学品或其它分子。可以使 用广泛多样的方法确定化合物抑制细胞周期的能力，所述方法包括细胞 DNA内容物的单变量分析和多参数分析 (见实施例)。细菌周期抑制剂可以 在图16显示的生物学途径中的任何步骤，以及在其它生物途径中的其它 可能步骤发挥作用抑制细胞周期。此外，应该理解，当经常提到单一细胞 周期试剂，其事实上应被理解为包括两个或多个细胞周期试剂，原因在于 可以在本文描述的组合物，方法和/或装置中使用一个以上的细胞周期试剂 (例如，可以选择两个细胞周期抑制剂，其作用在图16显示的不同步骤上)。
含有载体或不含有载体(例如，聚合物或软膏或载体)可以使用广泛多 样的细胞周期抑制试剂，以治疗或预防外科手术粘连。这些试剂的代表实 例包括紫杉烷类(例如，紫杉醇(在下面更详细的讨论)和多西他塞)(Schiff 等人，Nature 277：665-667，1979；Long和Fairchid，Cancer Research 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’l cancer Inst.83(4)：288-291， 1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)：351-386，1993)，依他硝唑，尼 莫唑(B.A.Chabner 和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy and Biotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，纽约，1996， 第554页)，具有高压氧的全氟化合物，输血(transfusion)，红细胞生成 素，BW12C，烟酰胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑， WR-2721，BSO，单取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amine addition products and method of making same.美国专利号4,066,650，1978 年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazole radiosensitizers for Hypoxic tumor cells and compositions thereof.美国专利 号4,462,992，1984年7月31日)，5-取代的-4-硝咪唑(Adams等人，Int.J. 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许多上述细胞周期抑制剂还有广泛多种的类似物和衍生物，其包括， 但不限于顺铂，环磷酰胺，米索硝唑，tiripazamine，亚硝基脲，巯嘌呤， 甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，表柔比星，多柔比星，长春地辛和依托泊苷。类似 物和衍生物包括(CPA)2Pt[DOPLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choi等， Arch.PharmacalRes.22(2)：151-156，1999)，顺式-(ptCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代) 1，2，4(三唑并(1，5-a)嘧啶)2)(Navarro等，J.Med.Chem.41(3)：332-338，1998)， (Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA))·1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等， Inorg.Chem.36(25)：5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羟基铂(Tokunaga等， Pharm.Sci.3(7)：353-356，1997)，Pt(II)...Pt(II)(Pt2(NHCHN(C(CH2)(CH3)))4) (Navarro等，Inorg.Chem.35(26)：7829-7835，1996)，254-S顺铂类似物(Koga等 人，Neurol.Res.18(3)：244-247，1996)，携带顺铂类似物的邻位-苯二胺配体 (Koeckerbauer&Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)：281-298，1996)，反式，顺式 -Pt(OAc)2I2(en))(Kratochwil等，J.Med.Chem.39(13)：2499-2507，1996)，携带 顺铂类似物的雌激素的1，2-二芳基乙二胺配体(具有含硫的氨基酸和谷胱 甘肽)(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)：75，1996)，顺式-1，4-二氨基环己烷顺 铂类似物(Shamsuddin等，J.Inorg.Biochem.61(4)：291-301，1996)，顺式 -Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向同分异构体(Dunham &Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)：10702-12，1995)，携带鳌合联胺的顺铂类 似物(Koeckerbauer&Bednarski，J.Pharm.Sci.84(7)：819-23，1995)，携带1，2- 二芳基乙二胺配体的顺铂类似物(Otto等，J.CancerRes.Clin. 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在本发明的一个优选实施方案中，细胞周期抑制剂是紫杉醇，一种通 过结合微管蛋白形成异常有丝分裂的纺锤体破坏有丝分裂(M-期)的化合 物，或它的类似物或衍生物。简而言之，紫杉醇是一种高度衍生地二萜类 化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.93：2325，1971)，其从短叶紫杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收获和干燥 的树叶中和太平洋紫杉的内生真菌上获得(Stierle等，Science 60：214-216， 1993)。″紫杉醇″(其在本文应该理解为包括制剂，前体药物，类似物和衍 生物诸如例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)， TAXOTERE(Aventis Pharmaceuticals，France)，多西他赛，紫杉醇的10-去 乙酰基类似物和紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔-丁氧基羰基类似物)可 以使用本领域技术人员熟悉的技术容易地进行制备(见，例如，Schiff等， Nature 277：665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 54： 4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.83(4)：288-291，1991； Pazdur等，Cancer Treat.Rev.19(4)：351-386，1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076； WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美国专利号5,294, 637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529； 5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171； 5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637； 5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699； 4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)：9709-9712，1994； J.Med.Chem.35：4230-4237，1992；J.Med.Chem.34：992-998，1991；J.Natural Prod.57(10)：1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)：1580-1583，1994； J.Am.Chem.Soc.110：6558-6560，1988)，或从许多商业来源获得，所述商业 来源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶紫杉 (Taxus brevifolia))。
紫杉醇衍生物或类似物的代表实例包括7-脱氧-多西他赛(docetaxol)， 7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-环氧紫杉醇，6，7-修饰 的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇(来自10-去乙酰基 浆果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2- 苯二羧酸钠，10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10- 去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸 酯衍生物)，紫杉醇侧链的不对称合成，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉烷类，(13- 乙酰基-9-脱氧浆果赤霉素III，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10- 去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，含氢或乙酰基基团和羟基和叔-丁氧基 羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇 衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉 醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨 基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它的前 体药物(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β- 丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-琥珀酰紫杉醇的乙二 醇衍生物；2’戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-2(N，N-二 甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’邻位羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂肪 族的羧酸衍生物，前体药物{2’(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N- 二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基 甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基 丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘 氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨 酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰) 紫杉醇，2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-异亮 氨酰)紫杉醇，2’(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-缬氨 酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯 丙氨酰)紫杉醇，2’(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯 氨酰)紫杉醇，2’(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-赖氨 酰)紫杉醇，2’(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰) 紫杉醇，2’(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫 杉醇}，具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，泰索帝，(N-去苯 甲酰基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇，和紫杉烷类(例如，浆果 赤霉素III，cephalomannine，10-去乙酰基浆果赤霉素III，brevifoliol， yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10 去乙酰浆果赤霉素III，去苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉 醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺 化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉 醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫 杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰基化的取 代的紫杉醇衍生物，14-β-羟基-10去乙酰基浆果赤霉素III紫杉烷衍生物， C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生 物，2-去苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物，携带新C2和C4官能团的紫 杉烷和浆果赤霉素III类似物，n-酰基紫杉醇类似物，10-去乙酰基浆果赤 霉素III和衍生自10-去乙酰基紫杉醇A、10-去乙酰基紫杉醇B和10-去 乙酰基紫杉醇的10-去乙酰基浆果赤霉素III和7-保护的-10-去乙酰基浆果 赤霉素III衍生物，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类 似物，原酸酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉 醇和1-脱氧紫杉醇类似物。
在一方面，所述细胞周期抑制剂是具有如下式(C1)的紫杉烷：
其中灰色突出的部分是可以被取代的，未突出的部分是紫杉烷核心。 希望存在侧链(图中标记的“A”)以使化合物作为细胞周期抑制剂具有良 好的活性。具有这种结构的化合物的实例包括紫杉醇(Merck索引项 7117)，多西他赛(泰索帝，Merck索引项3458)和3’-去苯基-3’-(4-硝基苯 基)-N-去苯甲酰基-N-(叔-丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇。
在一方面，适当的紫杉烷类诸如紫杉醇和它的类似物和衍生物公开于 专利号5,440,056，其具有结构(C2)：
其中X可以是氧(紫杉醇)，氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基(thioacyl)或二 羟基前体；R1选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基。
其中R7选自氢，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代的或未取 代的)；R8选自氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，苯基(取代 的或未取代的)，α或β-萘基；并且R9选自氢，烷酰基，取代的烷酰基 和氨基烷酰基；其中取代基指羟基，硫氢基，allalkoxyl，羧基，卤素，硫 代烷氧基，N，N-二甲基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基和-OSO3H， 和/或可以指包含这些取代的基团；R2选自氢或含氧的基团，诸如羟基， 烷氧基(alkoyl)，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基；R3选自氢或含 氧的基团，诸如羟基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基 并且还可以是包含甲硅烷基的基团或含硫的基团；R4选自酰基，烷基，烷 酰基，氨基烷酰基，肽烷酰基和芳酰基；R5选自酰基，烷基，烷酰基， 氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R6选自氢或含氧的基团，诸如H，羟 基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基。
在一方面，在本发明中用作细胞周期抑制剂的紫杉醇类似物和衍生物 公开于PCT国际专利申请号WO 93/10076。如在该出版物中所公开，所述 类似物或衍生物应该，如下式(式4)所示，具有在C13处与紫杉烷核连接的 侧链，从而赋予紫杉烷抗肿瘤活性。
WO 93/10076公开了紫杉烷核可以在除现有的甲基基团之外的任何位 置被取代。所述取代可以包括例如，氢，烷酰氧基，链烯酰基氧基，芳酰 基氧基。此外，桥氧基可以连接在标记为2，4，9，10的碳上。同样，氧 杂环丁烷环可以连接在碳4和碳5位上。同样，环氧乙烷可以连接在标记 为4的碳上。
在一方面，美国专利号5,440,056公开了在本发明中有用的基于该紫杉 烷的细胞周期抑制剂，其公开9-脱氧紫杉烷类。这些是在上面显示(式C4) 的紫杉烷结构中的标记为9的碳上缺乏桥氧基的化合物。所述紫杉烷的环 可以在标记为1，7和10的碳上(独立地)用H，OH，O-R，或O-CO-R取 代，其中R是烷基或氨基烷基。同样，它可以在标记为2和4的碳上(独立 地)用芳酰基(aryol)，烷酰基，氨基烷酰基或烷基基团取代。式(C3)的侧链 可以在R7和R8(独立地)用苯环，取代的苯环，直链烷烃/烯烃和包含H， O或N的基团取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷酰基基团取代。
通常认为紫杉烷，特别是紫杉醇通过充当抗微管剂，更具体地作为稳 定剂来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。已经显示这些化合物在增生性病 症的治疗中是有效的，所述疾病包括非小细胞(NSC)肺癌；小细胞肺癌； 乳腺癌；前列腺癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；头部和颈部癌症。
在另一方面，细胞周期抑制剂是长春花生物碱。长春花生物碱具有下 列通用结构。它们是吲哚-二氢吲哚二聚体。
如在美国专利号4,841,045和5,030,620中所公开，R1可以是甲酰基或 甲基或备选地H。R1还可以是烷基基团或醛取代的烷基(例如，CH2CHO)。 R2典型地是CH3或NH2基团。但是，其可以用低级烷基酯备选地取代或 与二氢吲哚核连接的酯可以用其中R是NH2的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯 取代。R3典型地是C(O)CH3，CH3或H。备选地，蛋白质片段可以通过双 官能团诸如顺丁烯二酰基氨基酸来连接。还可以对R3进行取代以形成可 以被进一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或单键。R5和R6可以是H，OH或低级烷基，典型地-CH2CH3。或者R6和R7可以一起形成氧杂环丁烷 环。R7可以备选地是H。另外的取代包括其中甲基被其它烷基取代和由 此不饱和环可以通过加入侧基如烷基，烯基，炔基，卤素，酯基，酰胺基 或氨基被衍生化的分子。
示范性的长春花生物碱是具有下列结构的长春碱，长春新碱，硫酸长 春新碱，长春地辛和长春瑞滨：
R1 R2 R3 R4 R5
长春碱： CH3 CH3 C(O)CH3 OH CH2
长春新碱：CH2O CH3 C(O)CH3 OH CH2
长春地辛：CH3 NH2 H OH CH2
长春瑞滨：CH3 CH3 CH3 H 单键
类似物典型地要求侧基团(阴影区)来具有活性。认为这些化合物通常 是通过作为抗-微管剂，更具体地抑制聚合发挥作用来用作细胞周期抑制 剂。已经显示这些化合物在治疗增生性疾病中是有效的，所述疾病包括 NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；脑癌；头部和颈部癌症；成 视网膜细胞瘤；膀胱癌和阴茎癌；和软组织肉瘤。
在另一方面，细胞周期抑制剂是喜树碱，或它的类似物或衍生物。喜 树碱具有下面的通式结构：
在这个结构中，X典型地是O，但是可以是其它基团，例如，在21- 内酰胺衍生物中的NH。R1典型地是H或OH，但是可以是其它基团，例 如，末端羟基化的C1-3烷烃。R2典型地是H或包含氨基的基团诸如 (CH3)2NHCH2，但是可以是其它基团例如NO2，NH2，卤素(如例如在美国 专利号5,552,156中公开)或包含这些基团的短烷烃。R3典型地是H或短烷 基诸如C2H5。R4典型地是H但是可以是其它基团，例如具有R1的亚甲基 二氧基。
示范性的喜树碱化合物包括托泊替康，伊立替康(CPT-11)，9-氨基喜 树碱，21-内酰胺-20(S)-喜树碱，10，11-亚甲基二氧基喜树碱，SN-38，9- 硝基喜树碱，10-羟基喜树碱。示范性的化合物具有如下结构：
R1 R2 R3
喜树碱： H H H
托泊替康： OH (CH3)2NHCH2 H
SN-38： OH H C2H5
X：对于大多数类似物是O，对于21-内酰胺类似物是NH
喜树碱具有此处显示的5个环。对于最大的活性和最小的毒性来说， 标记为E的环必须是完整的(内酯而不是羧酸酯形式)。这些化合物有效作 为细胞周期抑制剂，其中它们起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的 作用。已经显示它们在增生性疾病治疗中是有效的，所述疾病包括，例如， NSC肺癌；小细胞肺癌和子宫颈癌。
在另一方面，细胞周期抑制剂是鬼臼毒素，或它的衍生物或类似物。 这种类型的示范性化合物是具有如下结构的依托泊苷或替尼泊苷：
认为这些化合物通过作为拓扑异构酶II抑制剂和/或DNA裂解试剂来 发挥细胞周期抑制剂的作用。已经显示它们作为抗增生试剂在例如，小细 胞肺癌，前列腺癌和脑癌以及成视网膜细胞瘤中是有效的。
在另一个实施方案中，细胞周期抑制剂是蒽环霉素。蒽环霉素具有下 面的通用结构，其中R基团可以是多种有机基团：
根据美国专利号5,594,158，合适的R基团是：R1是CH3或CH2OH； R2是daunosamine或H；R3和R4独立地是OH，NO2，NH2，F，Cl，Br， I，CN，H或这些衍生出的基团；R5-7都是H或R5和R6是H，R7和R8 是烷基或卤素，或反之：R7和R8是H，R5和R6是烷基或卤素。
根据美国专利号5,843,903，R2可以是共轭肽。根据美国专利号 4,215,062和4,296,105，R5可以是OH或醚连接的烷基基团。R1还可以通 过非C(O)的基团，诸如在其末端具有C(O)连接部分诸如 -CH2CH(CH2-X)C(O)-R1的烷基或分支的烷基基团，其中X是H或烷基基 团(见，例如，美国专利号4,215,062)。R2可以备选地是由官能团 ＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基团。备选 地R3可以是如下结构：
其中R9是在环平面内或外的OH，或是第二个糖部分诸如R3。R10可以是 H或与一个基团诸如芳香基团形成仲胺，所述芳香基团是携带至少一个环 氮的饱和或部分饱和的5元或6元杂环(见，美国专利号5,843,903)。备选 地，R10可以衍生自氨基酸，其具有结构-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11 是H，或与R12形成C3-4原子数的亚烷基。R12可以是H，烷基，氨基烷基， 氨基，羟基，巯基，苯基，苄基或甲硫基(见美国专利号4,296,105)。
示范性蒽环霉素是多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，吡柔 比星，佐柔比星，和卡柔比星。合适的化合物可以具有如下结构：
R1， R2， R3，
多柔比星：OCH3 CH2OH OH在环平面外
表柔比星：OCH3 CH2OH OH在环平面内
(多柔比星的4’差向异构体)
柔红霉素：OCH3 CH3 OH在环平面外
伊达比星：H CH3 OH在环平面外
吡柔比星 OCH3 OH A
佐柔比星 OCH3 ＝N-NHC(O)C6H5 B
卡柔比星 OH CH3 B
其它合适的蒽环霉素是具有如下结构的安曲霉素，米托蒽醌，美诺立 尔，诺拉霉素，阿克拉霉素A，橄榄霉素A，色霉素A3和普卡霉素：
R1 R2 R3 R4
橄榄霉素A COCH(CH3)2 CH3 COCH3 H
色霉素A3 COCH3 CH3 COCH3 CH3
普卡霉素 H H H CH3
认为这些化合物通过作为拓扑异构酶抑制剂和/或通过DNA裂解剂来 发挥作为细胞周期抑制剂的作用。已经显示它们在治疗增生性疾病中是有 效的，所述增生性疾病包括小细胞肺癌；乳腺癌；子宫内膜癌；头部和颈 部癌症；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；胰岛细胞癌；和膀胱癌；和软 组织肉瘤。
在另一方面，细胞周期抑制剂是铂化合物。一般地，合适的铂复合物 可以是Pt(II)或Pt(IV)，并且具有这种基本结构：
其中X和Y是阴离子离去基团诸如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和卤素； R1和R2是烷基，胺，氨基烷基，任何一个可以被进一步取代的，并且基 本上是惰性或桥连基团。对Pt(II)复合物来说，Z1和Z2不存在。对Pt(1V) 来说，Z1和Z2可以是阴离子的基团诸如卤素，羟基，羧酸根，酯，硫酸 根或磷酸根。见，例如，美国专利号4,588,831和4,250,189。
合适的铂复合物可以包含多个铂原子。见，例如，美国专利号5,409,915 和5,380,897。例如这种类型的双铂和三铂复合物：
示范性的铂化合物是具有如下结构的顺铂，卡铂，奥沙利铂，和米铂：
顺铂 卡铂
奥沙利 铂米铂
认为这些化合物通过结合DNA，即，通过作为DNA的烷化剂来发挥 作为细胞周期抑制剂的作用。已经显示这些化合物在治疗细胞增生性疾病 中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；子 宫颈癌；脑癌；头部和颈部癌症；食管癌；成视网膜细胞瘤癌症；肝癌； 胆管癌；膀胱癌；阴茎癌；和外阴癌和软组织肉瘤。
在另一方面中，细胞周期抑制剂是亚硝基脲。亚硝基脲具有如下通用 结构(C5)，其中在下面显示典型的R基团。
R基团：
卡莫司汀 雷莫司汀 洛莫司汀
福莫司汀 尼莫司汀 氯脲菌素 链佐星
其它合适的R基团包括环烷烃，烷烃，卤素取代的基团，糖，芳基和 杂芳基基团，膦酰基和硫酰基基团。如在美国专利号4,367,239中所公开， R可以适当地是CH2-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是下列基团中的相同 或不同成员：苯基，或被基团诸如卤素，低级烷基(C1-4)，三氟甲基，氰基， 苯基，环己基，低级烷氧基(C1-4)取代的苯基或环己基基团。Z具有如下结 构：-亚烷基-N-R1R2，其中R1和R2可以是如下基团中的相同或不同成员： 低级烷基(C1-4)和苄基，或R1和R2一起可以形成饱和的5或6元杂环诸如 吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，N-低级烷基哌嗪，其中杂环可以被低级 烷基基团任意取代。
如美国专利号6,096,923所公开，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其 中每个都可以是具有1-10个碳的取代或未取代的烃。取代可以包括烃基， 卤素，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基团。如美国专利公开号4,472,379 中所公开，式(C5)的R可以是酰胺键和吡喃糖结构(例如，甲基2’-(N-(N-(2- 氯乙基)-N-亚硝基-氨基甲酰基]-甘氨酰]氨基-2’-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖 苷)。如美国专利号4，150,146所公开，式(C5)中的R可以是2-6碳的烷基 基团并且可以被酯，硫酰基或羟基基团取代。其还可以被羧酸或CONH2基团取代。
示范性亚硝基脲是具有如下结构的BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司 莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀， 链佐星和链佐星：
认为这些亚硝基脲化合物通过结合DNA，即，通过作为DNA烷化剂 来发挥作为细胞周期抑制剂的功能。已经显示这些细胞周期抑制剂在治疗 细胞增生性疾病诸如，例如胰岛细胞癌；小细胞肺癌；黑色素瘤和脑癌中 是有效的。
在另一方面，细胞周期抑制剂是硝基咪唑，其中示范性硝基咪唑是具 有如下结构的甲硝唑，苄硝唑，依他硝唑和米索硝唑：
R1 R2 R3
甲硝唑 OH CH3 NO2
苄硝唑 C(O)NHCH2-苄基 NO2 H
依他硝唑 CONHCH2CH2OH NO2 H
适当的硝基咪唑化合物在，例如，美国专利号4,371,540和4,462,992 中公开。
在另一方面，细胞周期抑制剂是叶酸拮抗剂，诸如甲氨蝶呤或它的衍 生物或类似物，包括依达曲沙，三甲曲沙，雷替曲赛，吡曲克辛，二甲叶 酸，拓优得和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有如下通用结构：
R基团的身份可以选自有机基团，特别是在美国专利号5,166,149和 5,382,582中提出的那些基团。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)， R3和R’3可以是H或烷基，例如，CH3，R4可以是单键或NR，其中R是 H或烷基基团。R5，6，8可以是H，OCH3，或备选地，它们可以是卤素或氢 基团。R7是下列通用结构的侧链：
其中对于甲氨蝶呤n＝1，对于蝶罗呤，n＝3。侧链中的羧基基团可以 是酯化的或形成盐诸如Zn2+盐。R9和R10可以是NH2或可以由烷基取代的。
示范性的叶酸拮抗剂化合物具有如下结构：
R0 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
甲氨蝶呤 NH2 N N H N(CH3) H H A(n＝1) H
依达曲沙 NH2 N N H N(CH2CH3) H H A(n＝1) H
三甲曲沙 NH2 N C(CH3) H NH H OCH3 OCH3 OCH3
蝶罗呤 NH2 N N H N(CH3) H H A(n＝3) H
二甲叶酸 OH N N CH3 N(CH3) H H A(n＝1) H
吡曲克辛 NH2 N C(CH3)H 单键 OCH3 H H OCH3 H
拓优得
认为这些化合物通过作为叶酸的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制 剂的功能。已经显示它们在治疗细胞增生性疾病包括，例如，软组织肉瘤， 小细胞肺癌，乳腺癌，脑癌，头部和颈部癌症，膀胱癌，阴茎癌中是有效 的。
在另一方面，细胞周期抑制剂是胞苷类似物，诸如阿糖胞苷或它的衍 生物或类似物，其包括依诺他滨，FMdC((E(-2’-脱氧-2’-(氟亚甲基)胞苷)， 吉西他滨，5-阿扎胞苷，安西他滨和6-氮尿苷。示范性化合物具有如下结 构：
R1 R2 R3 R4
阿糖胞苷 H OH H CH
依诺他滨 C(O)(CH2)20CH3 OH H CH
吉西他滨 H F F CH
阿扎胞苷 H H OH N
FMdC H CH2F H CH
安西他滨 6-氮尿苷
认为这些化合物通过作为嘧啶的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制 剂的功能。已经显示这些化合物在治疗细胞增生性疾病包括，例如胰腺癌， 乳腺癌，子宫颈癌，NSC肺癌和胆管癌中是有效的。
在另一方面，细胞周期抑制剂是嘧啶类似物。在一方面，嘧啶类似物 具有如下结构：
其中糖环上的2’，3’和5’位(分别是R2，R3和R4)可以是H，羟基，磷 酰基(见，例如，美国专利号4,086,417)或酯(见，例如，美国专利号 3,894,000)。酯可以是烷基，环烷基，芳基或杂环/芳基类型的。可以在R2 或R2’处对2’碳进行羟基化，另一个基团是H。备选地，可以使用卤素例 如，氟或二氟胞苷诸如吉西他滨对2’碳进行取代。备选地，糖可以被另一 个杂环基团诸如呋喃基或烷烃，烷基醚或连接烷烃的酰胺诸如 C(O)NH(CH2)5CH3取代。2°胺可以被与酰胺连接的脂肪族酰基(R1)(见，例 如，美国专利号3,991,045)或尿烷(见，例如，美国专利号3,894,000)键进行 取代。还可以对其进行进一步的取代以形成季铵盐。在嘧啶环上的R5可 以是N或CR，其中R是H，包含卤素的基团或烷基(见，例如，美国专利 号4,086,417)。R6和R7可以一起形成桥氧基或R6＝-NH-R1和R7＝H。R8 是H或R7和R8一起形成双键或R8可以是X，其中X是
具体的嘧啶类似物公开于美国专利号3,894,000(见，例如，2’-O-十六烷 基-ara-胞苷，3’-O-苯甲酰基-ara-胞苷和多于10个的其它实例)；美国专利 号3,991,045(见，例如，N4-酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和许多如其中列出 的酰基基团衍生物，诸如棕榈酰基。
在另一方面，细胞周期抑制剂是氟-嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶，或 它的类似物或衍生物，包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟和氟 尿苷。示范性化合物具有如下结构：
R1 R2
5-氟尿嘧啶 H H
卡莫氟 C(O)NH(CH2)5CH3 H
去氧氟尿苷 A1 H
氟尿苷 A2 H
乙嘧替氟 CH2OCH2CH3 B
替加氟 C H
其它的适当的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)或它的类似 物或衍生物，包括5-碘代脱氧尿苷(5-ludR)，5-溴脱氧尿苷(5-BudR)，氟尿 苷三磷酸(5-FUTP)和氟脱氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。示范性化合物具有如 下结构：
5-氟-2’-脱氧尿苷：R＝F
5-溴-2’-脱氧尿苷：R＝Br
5-碘-2’-脱氧尿苷：R＝I
认为这些化合物通过作为嘧啶的抗代谢物来发挥作为细胞周期抑制剂 的功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是嘌呤类似物。嘌呤类似物具有如下结 构：
其中X典型地是碳，R1是H，卤素，胺或取代的苯基；R2是H，伯， 仲胺或叔胺，含硫的基团，典型地-SH，烷，环烷，杂环或糖；R3是H， 糖(典型地呋喃糖或吡喃糖结构)，取代的糖或环或杂环烷烃或芳基基团。 这种类型的化合物见，例如，美国专利号5,602,140。
在喷司他丁的情况中，X-R2是-CH2CH(OH)-。在这种情况中，将第二 个碳原子插入环上X与邻近的氮原子之间。该X-N双键成为单键。
美国专利号5,446,139描述了下式显示的类型的适当嘌呤类似物：
其中在下列条件下，N表示氮，V，W，X，Z可以是碳或氮。环A在 它的结构中可以具有0-3个氮原子。如果在环A中存在两个氮，一个必须 是在W位上。如果仅有一个存在，其必须不在Q位上。V和Q不可同时 是氮。Z和Q不可同时是氮。如果Z是氮，R3不存在。而且，R1-3独立地 是下述之一：H，卤素，C1-7烷基，C1-7烯基，羟基，巯基，C1-7烷基硫代， C1-7烷氧基，C2-7烯氧基，芳氧基，硝基，包含伯胺、仲胺或叔胺的基团。 R5-8是H或至多其中两个位置上可以独立地包含下述之一：OH，卤素， 氰基，叠氮基，取代的氨基，R5和R7可以一起形成双键。Y是H，C1-7烷 基羰基或一、二、或三磷酸酯。
示范性的适当的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤，Thiguanosine，硫咪嘌 呤，克拉屈滨，氟达拉滨，杀结核菌素，嘌罗霉素，Pentoxyfilline；其中 这些化合物可以被任意磷酸化。
示范性化合物具有如下结构：
R1 K2 R3 6-巯基嘌呤 H SH H Thioguanosine NH2 SH B1 硫咪嘌呤 NH2 A H 克拉屈滨 Cl NH2 B2 氟达拉滨 F NH2 B3 嘌罗霉素 H N(CH3)2 B4 杀结核菌素 H NH2 B1
Pentoxyfilline
认为这些化合物通过作为嘌呤的抗代谢物来发挥细胞周期抑制剂的 功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是氮芥。可以将许多已知的适合的氮芥 在本发明中用作细胞周期抑制剂。还将适当的氮芥称为环磷酰胺。
优选的氮芥具有如下通用的结构：
其中A是
或-CH3或其它的烷，或卤化的烷烃，典型地CH2CH(CH3)Cl，或多环 的基团诸如B，或取代的苯基诸如C或杂环基团诸如D。
适合的氮芥公开于美国专利号3,808,297，其中A是：
R1-2是H或CH2CH2Cl；R3是H或含氧的基团诸如氢过氧基；并且 R4可以是烷基，芳基，杂环基。
环的部分不需要是完整的。见，例如，美国专利号5,472,956，4,908,356， 4,841,085，其中描述如下结构类型：
其中R1是H或CH2CH2Cl，并且R2-6是各种取代基团。
示范性氮芥包括甲基氯乙胺，和它的类似物或衍生物，包括甲基氯乙 胺氧化物氢氯化物，新氮芥和甘露莫司汀(卤化的糖)。示范性化合物具有 如下结构：
R
甲基氯乙胺 CH3 甲基氯乙胺氧化物HCl
新氮芥 CH2CH(CH3)Cl
所述氮芥可以是环磷酰胺，异环磷酰胺，培磷酰胺，或Torofosfamide， 其中这些化合物具有如下结构：
R1 R2 R3
环磷酰胺 H CH2CH2Cl H
异环磷酰胺 CH2CH2Cl H H
培磷酰胺 CH2CH2Cl H OOH
Torofosfamide CH2CH2Cl CH2CH2Cl H
氮芥可以是雌莫司汀或它的类似物或衍生物，包括苯芥胆甾醇，泼尼 莫司汀和雌莫司汀PO4。因此，本发明的这些适当的氮芥类型的细胞周期 抑制剂具有如下结构：
R
雌莫司汀 OH
苯芥胆甾醇 C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
泼尼莫司汀
所述氮芥可以是苯丁酸氮芥或它的类似物或衍生物，包括美法仑和 Chlormaphazine。因此本发明适当的氮芥类型细胞周期抑制剂具有如下结 构：
R1 R2 R3
苯丁酸氮芥 CH2COOH H H
美法仑 COOH NH2 H
Chlormaphazine H 一起形成苯环
氮芥可以是尿嘧啶芥，其具有如下结构：
认为氮芥通过用作DNA的烷化剂来发挥作为细胞周期的功能。
本发明的细胞周期抑制剂可以是羟基脲。羟基脲具有如下通式结构：
适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号6,080,874，其中R1是：
并且R2具有1-4个碳的烷基基团，R3是H，酰基，甲基，乙基和它们的 混合物之一，诸如甲基醚。
其它适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号5,665,768中，其中R1 是环烯烃基团，例如N-(3-(5-(4-氟苯基硫)-呋喃基]-2-环戊烯-1-基]N-羟基 脲。R2是H或具有1-4个碳的烷基基团并且R3是H；X是H或阳离子。
其它适当的羟基脲公开于美国专利号4,299,778中，其中R1是被一个 或多个氟原子取代的苯基基团；R2是环丙基基团；并且R3和X是H。
其它适当的羟基脲公开于，例如，美国专利号5,066,658中，其中R2 和R3和邻近的氮一起形成
其中m是1或2，n是0-2并且Y是烷基基团。
在一方面，所述羟基脲具有如下结构：
羟基脲
认为羟基脲通过用于抑制DNA合成来发挥作为细胞周期抑制剂的功 能。
在另一方面，所述细胞周期抑制剂是博来霉素(Belomycin)，诸如博 来霉素A2，其具有如下结构
R＝末端胺
博采霉素
博来霉素A2：R＝(CH3)2S+(CH2)3NH-
认为博来霉素通过裂解DNA来发挥其作为细胞周期抑制剂的功能。 已经显示它们在治疗细胞增生性病诸如，例如阴茎癌中是有效的。
在另一个方面，所述细胞周期抑制剂是丝裂霉素，诸如丝裂霉素C， 或它的类似物或衍生物，诸如甲基丝裂霉素。适当的化合物具有如下结构：
丝裂霉素C H
甲基丝裂霉素 CH3
(N-甲基丝裂霉素C)
认为这些化合物通过用作DNA烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的 功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是烷基磺酸盐(酯)诸如白消安，或它的 类似物或衍生物，诸如曲奥舒凡，英丙舒凡，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。示 范性化合物具有如下结构：
R
白消安 单键
英丙舒凡 -CH2-NH-CH2-
哌泊舒凡
哌泊溴烷
认为这些化合物通过用作DNA烷化剂来发挥作为细胞周期抑制剂的 功能。
在另一方面，细胞周期抑制剂是苯甲酰胺。在另一个方面中，细胞周 期抑制剂是烟酰胺。这些化合物具有如下基本结构：
其中，X是O或S；A常见是NH2或其可以是OH或烷氧基基团；B 是N或C-P4，其中R4是H或连接醚的羟基化烷烃诸如OCH2CH2OH，该 烷烃可以是直链的或支链的并且可以包含一个或多个羟基基团。备选地， B可以是N-R5，在这种情况下，包括B的环上的双键是一个单键。R5可 以是H，和烷基或芳基基团(见，例如，美国专利号4,258,052)；R2是H， OR6，SR6或NHR6，其中R6是一个烷基基团；并且R3是H，低级烷基， 连接醚的低级烷基诸如-O-Me或-O-乙基(见，例如，美国专利号5,215,738)。
适当的苯甲酰胺化合物具有如下结构：
苯甲酰胺
X＝O或S
Y＝H，OR，CH3，乙酰氧基
Z＝H，OR，SR，NHR
R＝烷基基团
其中另外的化合物公开于美国专利号5,215,738(列举一些32种化合 物)。
适当的烟酰胺化合物具有如下结构：
烟酰胺
X＝O或S
Z＝H，OR，SR，NHR
R＝烷基基团
其中另外的化合物公开于美国专利号5,215,738(列举一些58种化合 物，例如，5-OH烟酰胺，5-氨基烟酰胺，5-(2，3-二羟基丙氧基)烟酰胺)，并且 化合物具有如下结构：
烟酰胺
X＝O或S(仅描述O)
A＝OH，NH2或烷氧基
B＝O
R＝烷基或芳基基团
和美国专利号4,258,052(列举一些46种化合物，例如，1-甲基-6-酮-1，6- 二氢烟酸)。
在一方面，细胞周期抑制剂是四嗪化合物，诸如替莫唑胺，或它的类 似物或衍生物，包括达卡巴嗪。适当的化合物具有如下结构：
替莫唑胺 达卡巴嗪
另一种适当的四嗪化合物是丙卡巴肼，包括HCI和HBr盐，其具有 如下结构：
丙卡巴肼
在另一方面，细胞周期抑制剂是放线菌素D，或这个家族的其它成员， 包括放线菌素D，放线菌素C1，放线菌素C2，放线菌素C3，和放线菌素 F1。适当的化合物具有如下结构：
R1 K2 K3
放线菌素D(C1) D-Val D-Val 单键
放线菌素C2 D-Val D-别异亮氨酸 O
放线菌素C3 D-别异亮氨酸 D-别异亮氨酸 O
在另一个方面中，细胞周期抑制剂是吖丙啶化合物，诸如苯佐替派， 或它的类似物或衍生物，包括美妥替哌，乌瑞替派，和卡波醌。适当的化 合物具有如下结构：
R1 R2
苯佐替派 苯基 H
美妥替哌 CH3 CH3 卡波醌
乌瑞替派 CH3 H
在另一方面，细胞周期抑制剂是卤代的糖，诸如二溴卫矛醇，或它 的类似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。适当的化合物具有如 下结构：
二溴卫矛醇 二溴甘露醇 甘露莫司汀
在另一方面，所述细胞周期抑制剂是重氮化合物，诸如偶氮丝氨酸， 或它的类似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶 (也是嘧啶类似物)。适当的化合物具有如下结构：
R1 R2
偶氮丝氨酸 O 单键
6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸 单键 CH2
按照本发明可以用作细胞周期抑制剂的其它化合物是帕折普汀；渥 曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；Buthionine sulfoxime；姜黄；姜黄素；AG337， 一种胸苷酸合酶抑制剂；左旋咪唑；香菇多糖，一种多糖；雷佐生，一种 EDTA类似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干扰素；MnBOPP；钆替沙林； 4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。
因此，在一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA烷化剂。在另一方面， 所述细胞周期抑制剂是抗-微管试剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是 拓扑异构酶抑制剂。在另一方面，所述细胞周期抑制剂是DNA裂解剂。 在另一方面，所述细胞周期抑制剂是一种抗代谢物。在另一方面，所述细 胞周期抑制剂通过抑制腺苷脱氨基酶发挥功能(例如，作为嘌呤类似物)。 在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘌呤环合成和/或作为核苷酸 互变抑制剂发挥功能(例如，作为嘌呤类似物诸如巯基嘌呤)。在另一方面， 所述细胞周期抑制剂通过抑制二氢叶酸还原和/或作为胸腺苷单磷酸阻断 物发挥功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致 DNA损伤来发挥功能(例如，博来霉素)。在另一方面，所述细胞周期抑制 剂通过作为DNA插入剂和/或RNA合成抑制作用来发挥功能(例如多柔比 星)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘧啶合成来发挥功能(例 如，N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(酯))。在另一方面，所述细胞周期抑制剂 通过抑制核糖核苷酸来发挥功能(例如，羟基脲)。在另一方面，所述细胞周 期抑制剂通过抑制胸苷单磷酸来发挥功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面， 所述细胞周期抑制剂通过抑制DNA合成来发挥功能(例如，阿糖胞苷)。在 另一方面，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA加合物的形成来发挥功能 (例如，铂化合物)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通过抑制蛋白质合 成来发挥功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述细胞周期抑制剂通 过抑制微管功能来发挥功能(例如，紫杉烷类)。在另一方面，所述细胞周期抑 制剂在图16显示的生物学途径中的一个或多个步骤起作用。
在本发明中有用的另外的细胞周期抑制剂，以及对它们作用机制的讨 论，可以见于Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.， Gilman A.G.编辑，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-Hill Health Professions Division，New York，1996，第1225-1287页。还见于美国专 利号3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548； 4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,89；4,258, 052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432； 4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085； 4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149； 5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056； 5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768； 5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561(如上所示，将所有这些全 部内容并入作为参考)。
还可以将许多多肽，蛋白质和肽，以及编码这些蛋白质的核酸在治疗 上用作细胞周期抑制剂。这可以通过由适当的载体或编码细胞周期抑制剂 的基因传递载体的传递来实现(Walther&Stein，Drugs 60(2)：249-71，2000年 8月；Kim等.，Archives of Pharmacal Res.24(1)：1-15，2001年2月；和Anwer 等，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 17(4)：377-424， 2000。编码调节细胞周期的蛋白的基因包括INK4家族的基因(US 5,889,169；US 6,033,847)，ARF-p19(US 5,723,313)，p21WAF1/CIP1和 p27KIP1(WO 95/13375；WO 98/35022)，p27KIP1(WO97/38091)，p57KIP2(US 6,025,480)，ATM/ATR(WO 99/04266)，Gadd 45(US 5,858,679)，Myt1(US 5,744,349)，Wee1(WO 99/49061)smad 3和smad 4(US 6,100,032)，14-3-3 σ(WO 9931240)，GSK3β(Stambolic，V.和Woodgett，J.R.，Biochem Journal 303：701-704，1994)，HDAC-1(Furukawa，Y等，Cytogenet.Cell Genet.73： 130-133，1996；Taunton，J.等，Science 272：408-411，1996)，PTEN(WO 99/02704)，p53(美国5,532,220)，p33ING1(美国5.986.078)，成视网膜细胞瘤 (EPO 390530)，和NF-1(WO 9200387)。
可以使用广泛多样的基因传递载体来传递和表达本文所述的蛋白，包 括例如病毒载体诸如反转录病毒载体(例如，美国专利号5,591,624， 5,716,832，5,817,491，5,856,185，5,888,502，6,013,517和6,133,029；以 及反转录病毒载体的亚类诸如慢病毒属载体(例如，PCT公开号 WO00/66759，WO 00/00600，WO 99/24465，WO 98/51810，WO 99/51754， WO 99/31251，WO 99/30742，和WO 99/15641))，基于甲病毒属的病毒系 统(例如，美国专利号5,789,245，5,814,482，5,843,723和6,015,686)，基于 腺相关病毒的系统(例如，美国专利号6,221,646，6,180,613，6,165,781， 6,156,303，6,153,436，6,093,570，6,040,183，5,989,540，5,856,152和5,587,308) 和基于腺病毒的系统(例如，美国专利号6,210,939，6,210,922，6,203,975， 6,194,191，6,140,087，6,113,913，6,080,569，6,063,622，6,040,174，6,033,908， 6,033,885，6,020,191，6,020,172，5,994,128和5,994,106)，基于疱疹病毒 的或’扩增子’的系统(例如，美国专利号5,928,913，5,501,979，5,830,727， 5,661,033，4,996,152和5,965,441)和基于“裸DNA”的系统(例如，美国专 利号5,580,859和5,910,488)(如上所示，将所有内容全部并入作为参考)。
在本发明一个方面，可以将核酶或反义序列(以及可以传递这些序列的 基因治疗载体)用作细胞周期抑制剂。将这些抑制剂的一个代表性实例公开 在PCT公开号WO 00/32765(将其，如上所示，全体并入作为参考)。
5.细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是细胞周期蛋白依赖性的蛋白 激酶抑制剂(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065， alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基 -4-哌啶基)-，顺式-(-)-[CAS])，SU-9516，AG-12275，PD-0166285， CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-(((Z)-(6，7-二氢-7-氧代-8H- 吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-烯基)甲基]氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)-[CAS])，GW-491619，靛玉红3’monoxime，GW8510)，或它的类似物 或衍生物。
6.EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是EGF(表皮生长因子)激酶抑 制剂(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧 基)-，一氢氯化物[CAS])，Viatris，癌基因抑活药(erbstatin)，BIBX-1382， gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧 基)[CAS]))，或它的类似物或衍生物。
7.弹性蛋白酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是弹性蛋白酶抑制剂(例 如，ONO-6818，西维来司他氢氧化钠(甘氨酸，N-(2-((((4-(2，2-二甲基-1-氧代 丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯甲酰基)-[CAS])，厄多司坦(乙酸，((2-氧代 -2-[(四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基]乙基)硫代)-[CAS])，MDL-100948A， MDL-104238(N-(4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基)-L-缬氨酰-N’-(3，3，4，4，4-五氟 -1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺 (Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺酰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N- [3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-[CAS])，SR-26831(噻吩并 [3，2-c]吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四 氢-5-羟基-[CAS])，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙 氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧 基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-adamantyl磺酰 基)N(ε)-琥珀酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-缬氨醛(valinal))， Ro-31-3537(N α-(1-金刚烷磺酰基)N-(4-羧基苯甲酰基)-L-赖氨酰-丙氨酰 -L-缬氨醛)，R-665，FCE-28204，((6R，7R)-2-(苄氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4- 三甲基乙酰-3-头孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮， 2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物[CAS]，L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙 酰氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰 基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-[CAS])，L-659286(四氢吡咯，1-((7-甲氧基 -8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5- 硫代(thia)-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺 式)-[CAS])，L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨 基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧)-，(S-(R*，S*)]-[CAS]))，或它的类似 物或衍生物。
8.Xa因子抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是Xa因子抑制剂(例如， CY-222，磺达肝素钠(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺基 氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脱氧 -3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α -L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脱氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氢盐)[CAS])， danaparoid sodium)，或它的类似物或衍生物。
9.法尼基转移酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是法尼基转移酶抑制剂(例如， 二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧 啶)，B-581，B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-异丙基-9-硫烷基-3(Z)， 6(E)-壬二烯酰基(nonadienoyl))-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫苏基醇(1-环己烯 -1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-[CAS]，RPR-114334，lonafarnib(1-哌啶羧酰胺， 4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶 -11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-[CAS])，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二 氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126， L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊 基)氨基)-3-甲基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-， (3S-(3R*(2R*(2R*(S*)，3S*)，3R*)))-[CAS])，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基 -3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺 酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-[CAS])，L-745631(1- 哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-[CAS])， N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基]氨基 -3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羟基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮， BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羟基-5-(7-((2-羟基-5-氧代-1- 环戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧杂二环(4.1.0)庚-3-烯 -3-基)2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-[CAS]， UCF-116-B，或它的类似物或衍生物。
10.血纤蛋白原拮抗剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是血纤蛋白原拮抗剂(例如， 2(S)-((p-甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氢-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基 -4H-吡唑并(pyrazolo)-(1，5-a)(1，4]二氮杂-2-基]羰基]-氨基]丙酸，链激酶(激 酶(活化-酶)，链霉-[CAS])，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-[CAS])，维溶酶原 激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前- 尿激酶，picotamide(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲 基)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。
11.鸟苷酸环化酶刺激物
在另一个实施方案中，药学活性化合物是鸟苷酸环化酶刺激物(例如， 异山梨醇-5-一硝酸盐(酯)(D-山梨醇，1，4：3，6-双脱水-，5-硝酸盐(酯) [CAS]，或它的类似物或衍生物。
12.热休克蛋白90拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是热休克蛋白90拮抗剂 (例如，格尔德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格尔德霉素)，利福布汀(利 福霉素XIV，1’，4-二脱氢-1-脱氧-1，4-二氢-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-[CAS])， 17AAG)，或它的类似物或衍生物。
13.HMGCoA还原酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是HMGCoA还原酶抑制 剂(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基 乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-，一钠盐，(R*，S*-(E))-(±)-[CAS])，达伐 他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯 -1-基)乙烯基)四氢)-4-羟基-，(4α，6β(E))-(+/-)-[CAS])，glenvastatin(2H- 吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四 氢-4-羟基-，(4R-(4α，6β(E)))-[CAS])，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α， 10-二甲基-8-氮杂-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀钙(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4- 氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，钙盐 (R-(R*，R*))-[CAS])，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羟基-9，9-二苯基-，甲 基酯，(R*，S*-(E))-(+/-)-[CAS])，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氢-β， δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一钠盐，(1S-(1α(βS*，δ S*)，2α，6α，8β(R*)，8a α))-[CAS])，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2- 环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5二羟基-，钙盐(2∶1)， (S-(R*，S*-(E)))-[CAS])，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H- 吡喃-2-基)乙基]-过氢-异喹啉，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基 -，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基) 乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-[CAS])， HBS-107，二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基 -8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4α，7 β，8β(2S*，4S*)，8a β))-[CAS])，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a- 六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1- 萘烯基(1S-[1α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ])-[CAS])，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲 基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基) 乙基)-1-萘烯基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-[CAS])， rosuvastatin calcium(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基 磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羟基-钙盐(2∶1)(S-(R*，S*-(E)))[CAS])，美格 鲁托(2-羟基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六 氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘烯基酯， (1S-(1.α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-[CAS]))，或它的类似物或衍生 物。
14.氢化乳清酸脱氢酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是氢化乳清酸脱氢酶抑制 剂(例如，来氟米特(4-异噁唑羧酰胺(carboxamide)，5-甲基-N-4-(三氟甲基) 苯基]-[CAS])，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-环丙基-3-羟基 -N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。
15.IKK2抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IKK2抑制剂(例 如，MLN-120B，SPC-839)，或它的类似物或衍生物。
16.IL-1，ICE和IRAK拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是IL-1，ICE((芳基)酰氧 基甲基酮)和IRAK拮抗剂(例如，VX-765(Vertex Pharmaceuticals Cambridge Inc.，MA)，VX-740(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4- 羟基-3-甲氧基-1-萘烯基)-2-甲基-，(Z)-[CAS])，CH-164，CH-172，CH-490， AMG-719，iguratimod(N-(3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯 (chromen)-7-基)甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-哒嗪并 (Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代 -3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS])， (2S-顺式)-5-(苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂并(3，2，1-hi)吲哚 -2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，Esonarimod(苯丁酸，α-((乙酰基 硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代-[CAS])，Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.，日本)， pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四 氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-， (1S，9S)-[CAS]，氨甲环酸(环己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式 -[CAS])，Win-72052，氯马扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基 -5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-[CAS])，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺 N-((苯基甲氧基)羰基)-L-缬氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2- 乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-[CAS])，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰 基-L-酪氨酰-L-缬氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-[CAS])，TA-383(1H- 咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-二苯基-，一氢氯化物，顺式-[CAS])， EI-1507-1(6a，12a-环氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氢-3，7-二羟基-8- 甲氧基-3-甲基-[CAS])，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4- 三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸盐(酯)，EI-1941-1，
TJ-114，阿那白滞素(白细胞介素1受体拮抗剂(人同工型x还原的)， N2-L-甲硫氨酰基-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。
17.IL-4激动剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是IL-4激动剂(例如，glatiramir acetate(L-谷氨酸，具有L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸酯 (盐)[CAS]))，或它的类似物或衍生物。
18.免疫调节剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是免疫调节剂(例如Biolimus， 来氟米特(1eflunamide)，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲 基氨基)磺酰基)氧基)丙基酯，西罗莫司，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基 -2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯)[CAS])，LF-15-0195，NPCl5669(L-亮氨酸， N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-[CAS])，NPC-15670(L-亮氨酸， N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-[CAS])，NPC-16570(4-(2-(芴-9- 基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氢 -2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸盐(酯)，P-氧化物[CAS]， 曲培莫司(2-(N-[4-(3-氨基丙基氨基)丁基]氨基甲酰基氧基)-N-(6-胍基己基) 乙酰胺)，4-[2-芴-9-基]乙氧基羰基氨基)-苯并-异羟肟酸，laquinimod， PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)， PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏 -pent-4-enofuranosyl)-，(Z)-[CAS])，FK-788，AVE-1726，ZK-90695， ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(DidemninA，N-(1-(2-羟基-1- 氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-[CAS])，SDZ-62-826(Ethanaminium，2-((羟基 [[1-[(八癸氧基)羰基]-3-哌啶基]甲氧基]氧膦基)氧己)-N，N，N-三甲基-，内盐 [CAS])，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲 氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-甲基-烯-24-硫代 (thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮杂双环[21.2.1]-二十六-1(25)，23(26)-双烯烃 -2，5，8，11，14，17，20-庚酮[CAS])，依维莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羟基乙 基)-[CAS])，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基亚硫酰基)-2，3-二氢-2-(4- 甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-哒嗪腈，91Y78(1H-咪唑(4，5-c)吡啶-4-胺， 1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，金诺芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6- 四乙酸根合-S)(三乙基膦)-[CAS])，27-O-去甲基雷帕霉素，替泼尼旦 (Androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羟基-17-(甲硫基)-，(11β，17 α)-[CAS])，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4- 羟基苯基)亚甲基)-[CAS])，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟[1，1’二苯基]-4- 基)乙基)-N-甲基-[CAS])，piceatannol，白藜芦醇(resveratrol)，曲安西龙丙 酮化合物(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16，17-[(1-甲基亚 乙基)双(氧)]-，(11β，16α)-[CAS]，环孢素(环孢素A-[CAS])，他克莫司 (15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxoazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)- 四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基 -3-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18- 四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))， 4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，胍立莫司(2- 庚酰胺，7-((氨基亚氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨 基)-1-羟基-2-氧代乙基)-，(+/-)-[CAS])，替可的松匹伐酯(Pregn-4-烯-3，20- 二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羟基-，(11β)-[CAS]， alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人铰合部-CH2-CH3γ1- 链)的融合蛋白，二聚体)，丙酸卤倍他索(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21- 氯-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-[CAS])， 伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔 基)-2(1H)-pentalenylidene基)-[CAS])，贝前列素(1H-环戊二烯并(b)苯并呋 喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔 基)-[CAS])，利美索龙(Androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羟基-16，17-二甲基-17-(1- 氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-[CAS])，地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20- 二酮，9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基-，(11β，16α)-[CAS])，舒林酸(顺式 -5-氟-2-甲基-1-((p-甲基亚硫酰基)亚苄基)茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚 -3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨 基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯， (+/-)-[CAS])，二丙酸阿氯米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羟基 -16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-[CAS])，吡美莫司 (15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)- 四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基 -5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-14，16-二 甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))， 4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，氢化可的松 -17-丁酸酯(盐)(Pregn-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11 β)-[CAS])，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羟基-5，8-二((2-((22-羟基乙基)氨 基)乙基)氨基)-[CAS])，咪唑立宾(1H-咪唑-4-羧酰胺，5-羟基-1-β-D-呋喃 核糖基-[CAS])，泼尼卡酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧 基)-11-羟基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-[CAS])，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2- 羧基苯基)氨基)-4-氯-[CAS])，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲酰基)-5- 甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)氨基)-2-脱氧-[CAS])，氟可龙一水合 物((6α)-氟-16α-methylpregna-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁 酯(Pregna-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羟基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6 α，11β，16α)-[CAS])，二氟泼尼酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧 基)-6，9-二氟-11-羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-[CAS])，双醋二氟拉 松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲 基-，(6α，11β，16β)-[CAS])，戊酸地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9- 氟-11，21-二羟基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-[CAS])，甲 泼尼龙，丙酸地泼罗酮(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羟基-17-(1-氧代丙氧 基)-，(11.β.)-[CAS])，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巯基-2-甲基-1-氧代丙 基)-[CAS])，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲酰基-，一钠盐，一水合物 [CAS])，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-， 羧甲基酯[CAS]))，或它的类似物或衍生物。此外，雷帕霉素的类似物包括 他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维 莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍 生物的另外代表性实例包括ABT-578，并且其它的可以见于下列PCT公开 号：WO9710502，WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282， WO9516691，WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060， WO9425022，WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010， WO9404540，WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO 9318043，WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680， WO9214737，和WO9205179。代表性的美国专利包括美国专利号 6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561, 228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799； 5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901； 5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241； 5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338； 和5,091,389。
下面提供西罗莫司，依维莫司，西罗莫司的结构： 名称 编码名称 公司 结构 依维莫司 SAR-943 Novartis 见下 西罗莫司 Rapamune 雷帕霉素 AY-22989 NSC-226080 Wyeth 见下 他克莫司 FK506 Fujusawa 见下
依维莫司
他克莫司
西罗莫司
19.肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂 (例如，麦考酚酸吗啉乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3- 氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-吗啉基)乙酯，(E)-[CAS])，利巴韦林 (1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，噻唑呋林(4-噻唑羧 酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin， 噻呋扶林)，或它的类似物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号 5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763； 6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496； 6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美国公开号2002/0040022A1， 2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1， 2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1， 2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1， 2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1， 2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1， 2003/0186974A1，2003/0186989A1和2003/0195202A1，和PCT公开号WO 00/24725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO 00/51615A1，WO 0056331A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO01/66706A1，WO 01/79246A2，WO01/81340A2，WO 01/85952A2，WO 02/16382A1，WO 02/18369A2，WO 02/51814A1，WO 02/57287A2，WO 02/57425A2，WO 02/60875A1，WO 02/60896A1，WO 02/60898A1，WO 02/68058A2，WO 03/20298A1，WO 03/37349A1，WO 03/39548A1，WO 03/45901A2，WO 03/47512A2，WO 03/53958A1，WO 03/55447A2，WO 03/59269A2，WO 03/63573A2，WO03/87071A1，WO 90/01545A1，WO97/40028A1，WO 97/41211A1，WO 98/40381A1和WO 99/55663A1中。
20.白三烯抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是白三烯抑制剂(例如， DTI-0026，CNO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己 烯基)氧基)-，(E)-[CAS])，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮杂萘-2(1H)- 酮，4-羟基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-[CAS]，Sch-40120(苯并(b)[1，8])1，5-二氮 杂萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氢-[CAS])，L-656224(4-苯并呋喃 醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-[CAS])，MAFP(methyl arachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-(2-环己基-1-(2- 吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-[CAS])，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羟 基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)-乙酯 [CAS])，SB-201993(苯甲酸，3-((((-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯 基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-[CAS])，LY-203647(乙酮，1-[2-羟 基-3-丙基-4-(4-(2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯 基]-[CAS])，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4- 甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙 基-4’-氟-2-羟基[1，1’-二苯基]-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-[CAS])， SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羟基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三 烯基]-，(E，E，E)-[CAS])，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羟基-3，5-二甲基苯 基)-3，7-二甲基-，(2E)-[CAS]))，或它的类似物或衍生物。
21.MCP-1拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是MCP-1拮抗剂(例如， nitronaproxen(2-萘烯乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-[CAS])， 宾达利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羟基维生素 D3)，或它的类似物或衍生物。
22.MMP抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是MMP抑制剂(例如， D-9120，多西环素(2-并四苯羧酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八 氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4a α，5α，5aα，6α， 12aα))-[CAS])，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基 -N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他 (N’-(2，2-二甲基-1(S)-(2-(2-吡啶基)氨基甲酰基)丙基)-N4-羟基-2(R)-异丁 基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴马司他(丁二酰胺，N4-羟基-N1-(2-(甲基氨 基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-[(2-噻吩硫基)甲基]-， (2R-(1(S*)，2R*，3S*))-[CAS]；British Biotech，UK)，CH-138，CH-5902，D-1927， D-5410，EF-13(γ-亚麻酸锂盐)，CMT-3(2-并四苯羧酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11， 12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-[CAS])，马立 马司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基)-N，3(S)-二羟基-2(R)- 异丁基琥珀酰胺，British Biotech，UK)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-缬 氨酰胺，N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁 基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-[CAS])，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺酰， N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-[CAS])，六氢-2-(2(R)-(1(RS)-(羟基氨基甲酰 基)-4-苯基丁基)壬酰基)-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-哒嗪羧酰胺， Rs-113-080，Ro-1130830，西马司他(1-哌啶丁酰胺，3-(环戊基甲基)-N-羟 基-γ-氧代-α-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-，(αR，β R)-[CAS])，5-(4’-二苯基)-5-(4-(4-硝基苯)哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羟基氨 基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-L-亮氨酰-，乙酯[CAS])，普啉司他(3- 硫代吗啉羧酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰 基)-(3R)-[CAS])，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基(1，1’-二苯基)-4- 基)b-((((3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯， (bS)-[CAS])PNU-142769(2H-异吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氢-N-羟基-α -((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(α R)-[CAS])，(S)-1-[2-((((4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨 基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙 酸，2-((1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基)-4-甲基-[CAS])，SC-77964， PNU-171829，CGS-27023A，N-羟基-2(R)-((-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲 基)氨基]-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’二苯基)-4-己酸，α-丁基- γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR*，γ S*(R*)))-[CAS])，GI-155704A，CPA-926，或它的类似物或衍生物。另外的 代表性实例包括在美国专利号5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320； 6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980； 5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508； 6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481； 6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639； 6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434； 5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047； 5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022； 5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502； 5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980； 6,352,976；5,968,7955,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314； 5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583； 6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565； 6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382； 5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898； 6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090； 6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144； 6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293； 6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611； 6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324； 6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078； 5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731, 293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152； 6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644； 6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798； 6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114, 568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827； 6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628； 6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,6274115,514 716； 5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415； 5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634； 6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636； 5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521； 6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674； 6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835； 6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885； 5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948； 6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665； 5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466； 5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。
23.NF kappa B抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NF kappa B抑制剂(例 如，Celgene(SP100030，SP100207，SP100393)，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺， 4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-[CAS])，dexlipotam，INDRA，R-氟比洛 芬(1，1’-二苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基) 苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay 11-7082，Bay11-7085，15脱氧-prostaylandin J2，bortezomib(Boronic acid， ((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁 基]-[CAS])，或它的类似物或衍生物。
24.NO激动剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是NO拮抗剂(例如， NCX-4016(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-3-((硝基氧基甲基)苯基酯[CAS])， NCX-2216，L-精氨酸，或它的类似物或衍生物。
25.P38MAP激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物P38MAP激酶抑制剂(例 如，VX-745(Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)，GW-2286， SK86002，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657， RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145， CC-8866，Ro-320-1195，Roche(3853，4507，6145，8464，0945，6257，3391， 3470，1151634，5274，5161，4194，1195)，BIX983(Boehringer Ingelheim)， PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-[CAS])， CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基亚硫 酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基]-[CAS])，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4- 氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，或它的类似 物或衍生物。另外的代表性实例包括在美国专利号6,300,347；6,316,464； 6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和 6,630,485，美国公开号2001/0044538A1；2002/0013354A1； 2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1； 2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1； 2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031A1； 2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公开号WO 00/63204A2，WO 01/21591A1，WO 01/35959A1，WO 01/74811A2，WO 02/18379A2，WO 02/064594A2，WO 02/083622A2，WO 02/094842A2，WO 02/096426A1，WO 02/101015A2，WO 02/103000A2，WO 03/008413A1，WO 03/016248A2，WO 03/020715A1，WO 03/024899A2，WO 03/031431A1，WO 03/040103A1，WO 03/053940A1，WO 03/053941A2，WO 03/063799A2，WO 03/079986A2，WO 03/080024A2，WO 03/082287A1，WO 97/44467A1，WO 99/01449A1和WO 99/58523A1中。
26.磷酸二酯酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷酸二酯酶抑制剂(例 如，CDP-840(吡啶，4((2R)-2[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙 基)-[CAS])，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪 -6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-[CAS])，D-4418(8-甲氧基喹啉 -5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))羧酰胺)，1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二 氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801， V-11294A(3-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基)-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-盐酸 嘌呤)，S，S’-亚甲基-二(2-(8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代 -3H-嘌呤))四盐酸，咯利普兰(2-吡咯烷酮，4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)- [CAS])，CP-293121，CP-353164(5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰 胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟甲基)-5，7-二甲基-4- 氧代-，乙酯[CAS])，PD-168787，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙 基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-[CAS])，氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4- 二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，灰链菌酸(α-L-talo-辛 -4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脱水-6-C-羧基-1，5-二脱氧 -[CAS])，KW-4490，KS-506，T-440，罗氟司特(苯甲酰胺，3-(环丙基甲氧 基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-[CAS])，咯利普兰，米农， triflusinal(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-4-(三氟甲基)-[CAS])，盐酸阿拉瑞尼 (咪唑(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氢-，一氢氯化物[CAS])，西 洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-(4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氢 -[CAS])，丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7- 丙基-[CAS])，枸橼酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基，2-羟基 -1，2，3-丙三羧酸盐(酯)-(1∶1)[CAS])，tadalafil(吡嗪并(1’，2’∶1，6)吡啶并 (3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢 -2-甲基-，(6R-反式)[CAS])，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代 -7-丙基咪唑(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-[CAS])， 米力农([3，4’-二吡啶]-5-腈，1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-[CAS])，依诺昔酮(2H- 咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-[CAS])，茶碱(1H-嘌呤 -2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-[CAS])，异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲 基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-[CAS]，氨茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二 氢-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-[CAS]的化合物)，醋酸溴茶碱(7H-嘌 呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二 溴苯基)甲基)氨基)环己醇(1∶1)[CAS]的化合物)，泼来妥明(丙酰胺，2-(4-氯 苯氧基)-2-甲基-N-(((4-吗啉基)甲基)氨基)羰基)-[CAS])，盐酸咯普力农(3- 吡啶腈，1，2-二氢-5-咪唑(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氢氯化物 -[CAS])，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-[CAS])，氨力农((3，4’二吡 啶]-6(1H)-酮，5-氨基-[CAS])，或它的类似物或衍生物。
27.TGF β抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是TGF β抑制剂(例如，甘露糖 -6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧 基]-N，N-二甲基-，(Z)-[CAS])，曲尼司特，或它的类似物或衍生物。
28.血栓烷A2拮抗剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是血栓烷A2拮抗剂(例如， CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺酰基)氨基)丁基)-， (.+-.)-[CAS]，奥扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯 基)-，(E)-[CAS]，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-1-氧 代-2-(((1，2，3，4-四氢-3-甲基-喹啉基)磺酰基)氨基)戊基)-4-甲基-[CAS])，雷 马曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺酰基)氨基)-1，2，3，4-四氢 -，(R)-[CAS])，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3- 甲基苯基)氨基]-[CAS])，γ亚油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸[CAS])，塞 曲司特(苯庚酸)，zeta-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1- 基)-，(+/-)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。
29.TNFa拮抗剂/TACE抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是TNFa拮抗剂/TACE抑制 剂(例如，Celgene(CC10037，CC-11049，CC-10004，CC10083)，E-5531(2-脱 氧-6-O-(2-脱氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯酰氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代 十四烷酰胺基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羟基癸 基)-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸盐(酯))，AZD-4717， glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羟基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪 唑(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶 氮)(Z)[CAS])，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β -D-木呋喃糖基-[CAS])，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十 一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲 基)-，(E)-[CAS])，N-(D，L-2-(羟基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基)-L-3-(2’-萘 基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839， ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)环庚烯-S- 基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A， cilomilast(顺式-4-氰基-4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)， GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克罗孟(乙酸，((8-氯 -3-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-，乙酯 [CAS])，沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)- [CAS])，维司力农(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代 -6-喹啉基)-[CAS])，英夫利昔单抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免 疫球蛋白G1(人γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体(人)融合蛋白 [CAS])，双醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代 -[CAS])，或它的类似物或衍生物。
30.酪氨酸激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是酪氨酸激酶抑制剂(例 如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5- 基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羟 基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9.β.，13α，14β，20α)-[CAS])，CP-127374(格尔 德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-[CAS])，CP-564959，PD-171026， CGP-52411(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-[CAS])， CGP-53716(苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯 基)-[CAS])，伊马替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐(酯))，NVP-AAK980-NX， KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-环氧-14，16-二羟基-11-(hydroyimino)-3(R)-甲基 -3，4，5，6，11，12-六氢-1H-2-苯氧杂环十四炔-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基 -4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯 基]-4-噁唑基甲基]-2，4-噁唑烷二酮，金雀异黄素，或它的类似物或衍生物。
31.玻连蛋白抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是玻连蛋白抑制剂(例 如，O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)亚肼基)-8- 苯基(e)甘菊环基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高丝氨酸2，3-二羟基丙基酯， (2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2， 5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基)-丙酸盐(酯)，Sch-221153，S-836， SC-68448(β-((2-2-(((3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙酰基] 氨基]-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的类似物或衍生物。
32.成纤维细胞生长因子抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是成纤维细胞生长因子抑 制剂(例如，CT-052923([(2H-苯并[d]1，3-dioxalan-5-甲基)氨基][4-(6，7-二甲 氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基]甲烷-1-硫酮)，或它的类似物或衍生物。
33.蛋白激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是蛋白激酶抑制剂(例 如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌 啶基]甲基]-[CAS])，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂草，六氢-1-(5-异喹啉磺酰 基)-[CAS])，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲 基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚[1，2，3-gh∶3’，2’，1’-Im]吡咯并[3，4-j] [1，7]benzodiazonin-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-[CAS])，法舒地 尔(1H-1，4-二氮杂草，六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-[CAS])，或它的类似物或 衍生物。
34.PDGF受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是PDGF受体激酶抑制剂 (例如，RPR-127963E，或它的类似物或衍生物。
35.内皮生长因子受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮生长因子受体激酶 抑制剂(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2-(氨 基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，或它的类似物或衍生物。
36.视黄酸受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是视黄酸受体拮抗剂(例 如，依他罗汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基乙烯 基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-，(E)-[CAS])，(2E，4E)-3-甲基 -5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二 烯酸，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷 基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R*(4R*，8R*)]-(±)-[CAS])，aliretinoin(视黄酸， 顺式-9，反式-13-[CAS])，贝沙罗汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五 甲基-2-萘基)乙烯基)-[CAS])，或它的类似物或衍生物。
37.血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂
在另一个实施方案中，药学活性化合物是血小板衍生的生长因子受体 激酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑羧酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯 基]-[CAS])，或它的类似物或衍生物。
38.Fibronogin拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是Fibronogin拮抗剂(例 如，吡考他胺(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])， 或它的类似物或衍生物。
39.抗真菌剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是抗真菌剂(例如，咪康唑， sulconizole，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，异康唑，氟康唑，酮康唑 (ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，联苯苄唑，克霉 唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲 基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，顺式-[CAS])，异康 唑(1-(2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黄霉素(螺(苯并呋喃 -2(3H)，1’-(2)环己烷)-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反 式)-[CAS])，联苯卡唑(1H-咪唑，1-((1，1’-二苯基)-4-基苯基甲基)-[CAS])， 硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪 唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-[CAS])，舍他 康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙 基)-[CAS])，奥莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯 基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-[CAS])，氟曲马唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯 基)苯基甲基)-[CAS])，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α -(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-[CAS])，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊 氧基)苯基)乙烯基)-，一氢氯化物，(E)-[CAS])，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯 基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-[CAS])，克霉唑(1-((2-氯苯基)二苯 基甲基]-1H-咪唑)，或它的类似物或衍生物。
40.二膦酸盐
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是二膦酸盐(例如，氯膦酸 盐，阿仑膦酸盐(alendronate)，帕米膦酸盐(pamidronate)，唑来膦酸盐 (zoledronate)，依替膦酸盐(etidronate))，或它的类似物或衍生物。
41.磷脂酶A1抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是磷脂酶Al抑制剂(例如， 氯替泼诺碳酸乙酯(Androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基]-11- 羟基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-[CAS]，或它的类似物或衍生物。
42.组胺H1/H2/H3受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是组胺H1/H2/H3受体拮 抗剂(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基) 甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基) 甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁 (Propanimidamide，3-(((2-[((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基]甲基)硫 代)-N-(氨基磺酰基)-[CAS])，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧 基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一氢氯化物[CAS])，拉呋替丁(乙 酰胺，2-((2-呋喃基甲基)亚硫酰基)-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧 基)-2-丁烯基)-，(Z)-[CAS])，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基) 甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，乙溴替丁(苯磺 酰胺，N-(((2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基) 亚甲基)-4-溴-[CAS])，rupatadine(5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11- 二氢-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三盐酸-[CAS])，非索非 那定HCl(苯乙酸，4-(1-羟基-4-(4(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二 甲基-，盐酸[CAS])，或它的类似物或衍生物。
43.大环内酯抗生素
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是大环内酯抗生素 (例如，地红霉素(红霉素，9-脱氧-11-脱氧-9，11-(亚氨基(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙烯基)氧基)-，(9S(R)))-[CAS])，氟红霉素丁二酸乙酯(红霉素，8-氟-单(乙基 丁二酸酯)(酯)-[CAS])，司丙红霉素(红霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙酰基-L- 半胱氨酸(1∶1)[CAS]的化合物)，克拉霉素(红霉素，6-O-甲基-[CAS])，阿奇 霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脱 氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12- 二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基) 丁基)亚氨基))-[CAS])，罗红霉素(红霉素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基]肟] [CAS])，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸盐(酯)3B-丙酸酯[CAS])，RV-11(红霉 素一丙酸巯基琥珀酸酯)，醋酸麦迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸盐(酯) 3，4B-二丙酸酯[CAS])，麦迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯[CAS])，交沙 霉素(白霉素V，3-乙酸盐(酯)4B-(3-甲基丁酸盐(酯))[CAS])，或它的类似物 或衍生物。
44.GP IIb IIIa受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是GP IIb IIIa受体拮抗剂 (例如，盐酸替罗非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基]-，一 盐酸-[CAS])，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亚氨基甲基)-N2-(3-巯基 -1-氧代丙基)-L-赖氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，环的 (1-＞6)-二硫化物[CAS1]，或它的类似物或衍生物。
45.内皮素受体拮抗剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是内皮素受体拮抗剂(例 如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(5-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基 苯氧基)(2，2’-二嘧啶]-4-基]-[CAS])，或它的类似物或衍生物。
46.过氧化物酶体增生物活化受体激动剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是过氧化物酶体增生物活 化受体激动剂(例如，吉非贝齐(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基 -[CAS])，非诺贝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基 酯[CAS])，环丙贝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基)-2-甲基-[CAS])， 马来酸罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯 基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)[CAS])，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二 酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氢氯化物(+/-)-[CAS])， 益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代 -7H-嘌呤-7-基)乙基酯[CAS])，依托贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2- 甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯[CAS])，克利贝特(丁酸，2，2’-(亚环己基二(4，1- 亚苯氧基))二(2-甲基-)[CAS])，苯扎贝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲酰基)氨基) 乙基)苯氧基)-2-甲基-[CAS])，比尼贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2- 甲基-1-氧代丙氧基]-1，3-propanediyl[CAS])，或它的类似物或衍生物。
47.雌激素受体试剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是雌激素受体试剂(例如， 雌二醇，17-β-雌二醇)，或它的类似物或衍生物。
48.促生长素抑制素类似物
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是促生长素抑制素或促生 长素抑制素类似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，lanretide，奥曲肽)，或它 的类似物或衍生物。
49.JNK(Jun激酶)抑制剂
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是JNK激酶抑制剂(例 如，Celgene(SP600125，SPC105，SPC23105)，AS-602801(Serono))，或它的 类似物或衍生物。
50.黑皮质素类似物
在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是黑皮质素类似物(例 如，HP228)，或它的类似物或衍生物。
51.RAF激酶抑制剂
仍在另一个实施方案中，所述药学活性化合物是raf激酶抑制剂(例如， BAY-43-9006(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4- 吡啶氧基)苯基)脲)，或它的类似物或衍生物。
52.赖氨酰羟化酶抑制剂
在另一种实施方案中，药学活性化合物是赖氨酰羟化酶抑制剂(例如， 米诺地尔)，或其类似物或衍生物。
53.IKK 1/2抑制剂
在另一种实施方案中，药学活性化合物是IKK 1/2抑制剂(例如， BMS-345541，SPC839)或其类似物或衍生物。
除了将纤维样变性-抑制剂参入制剂中或制剂上之外，还可以将另一 种生物活性剂参入制剂中或制剂上，例如抗炎剂(例如，dexamethazone或 asprin)，抗血栓剂(例如，肝素，肝素复合物，疏水性肝素衍生物，阿司匹 林，或双嘧达莫)，和/或抗生素(例如，阿莫西林，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑， 阿奇霉素，克拉霉素，阿莫西林-克拉维酸盐(酯)(clavulanate))，头孢丙烯， 头孢呋辛，头孢泊肟，或头孢地尼)。
任选的组合物特性和包装
在一方面，本发明组合物包括一个或多个防腐剂或细菌抑制剂，其以 保藏所述组合物和/或抑制组合物中的细菌生长的有效量存在，例如，三溴 酚铋，羟基苯甲酸甲酯，杆菌肽，羟苯甲酸乙酯，羟苯甲酸丙酯，红霉素， 氯甲酚，苯扎氯铵等。防腐剂的实例包括对氧苯甲酸酯，氯代丁醇，苄醇， 苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。在一方面，本发明组合物包括一种或多种 杀菌(也称作除菌剂)剂。
在一方面，本发明组合物包括一种或多种以有效量存在的抗氧化剂。 抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，α-生育酚，和抗坏血酸。
在一方面，本发明组合物包括一种或多种着色剂，也称作染料，其以 给予所述组合物，例如，凝胶可观察到的着色的有效量存在。着色剂的实 例包括适合于食物的染料诸如称作F.D.&C.染料的那些和天然着色剂诸如 葡萄皮浸出物，甜菜红粉末，β胡萝卜素，胭脂树萃，洋红，姜黄，辣椒 粉，等。
在一方面，本发明的化合物和组合物是无菌的。许多药品被制成无菌 的并且这种标准是由USP XXII<1211>所定义的。术语″USP″指美国药 典(见www.usp.org，Rockville，MD)。通过多种在产业中所接受的并且 列于USP XXII<1211>中的方法可以实现本实施方案中的灭菌，包括气体 灭菌、电离辐射，或者当适合时，过滤。可以通过也是在USPXXII<1211 >中所定义的称为asceptic处理的操作保持灭菌。用于气体灭菌的可接受的 气体包括环氧乙烷。用于电离辐射方法的可接受的射线类型包括例如来自 钴60来源和电子束的γ。γ射线的典型剂量是2.5MRad。利用合适孔大 小的，例如0.22μm的合适材料的，例如聚四氟乙烯的滤器(例如，来自 E.I.DuPont De Nemours and Company，Wilmington，DE的TEFLON)来实 现过滤。
在另一方面，本发明的组合物包含在一个包装物中，这允许它们被用 作期望的目的，即，作为一种药物组合物。重要的包装物特性是允许加入 组成介质，诸如水或其它水性介质例如盐水的空间容量，可接受的透光性， 从而防止光能损害所述包装物中的组合物(参见USPXXII<661>)，容器材 料中可提取物的可接受的限制(参见USPXXII)，对于湿度(参见USPXXII <671>)或氧气可接受的屏障能力。对于氧气渗透来说，可以通过在容器 中包括入一种正压的惰性气体，诸如高纯度的氮气，或希有气体，如氩气 来进行控制。
用于生产药品包装物的典型材料包括USPI到III型和NP型玻璃(参见 USP XXII<661>)、聚乙烯、特氟隆、硅氧烷和灰丁胶。对于肠胃外的， 优选USPI到III型的玻璃和聚乙烯。
将生物活性剂掺入组合物中
可以将生物活性剂直接掺入组合物中，或者可以将它们掺入一种次级 载体中。对于直接掺入生物活性剂，所述制剂可以或不可以包含亲核的基 团或可以与所述组合物的合成聚合物的活化的官能团反应的基团。可以将 生物活性剂作为固体与活化的聚合物一起掺入，掺入用于溶解活化聚合物 的酸性缓冲溶液中，掺入碱性溶液中，所述碱性溶液然后再与活化的聚合 物混合从而增加反应时间。在另一个实施方案中，这些方法的组合也可以 用于将生物活性剂掺入所述组合物中。在另一个实施方案中，所述生物活 性剂可以在施用活化的官能团之前，同时或之后进行施用。所述生物活性 剂上适当亲核基团的存在将容许将所述生物活性剂通过化学键掺入最终 组合物中。使用任何前述的可能方法可以将单一生物活性剂直接掺入所述 组合物中或将生物活性剂的组合掺入所述组合物中。
对于通过利用次级载体将生物活性剂掺入组合物，可以通过共价连接 到次级载体上、物理包载、吸附作用、静电相互作用、疏水相互作用、分 配效应、次级载体中的沉淀作用或这些相互作用的结合将所述生物活性剂 掺入次级载体中。然后将该生物活性剂/次级载体组合物直接掺入组合物 中。可以用来并入这些生物活性剂的次级载体包括颗粒、微粒、纳米颗粒、 纳米晶体、微球体、纳米球体、脂质体、胶束、乳剂、微乳剂、分散体、 包含配合物、非离子型表面活性剂囊泡(NISV)、泡囊(niosomes)、 proniosomes、螺旋体、免疫刺激复合物(ISCOMs)和相关复合物。在一个 实施方案中，可以利用包括来自下列单体：D-丙交酯、L-丙交酯、D，L- 丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5- 二氧杂环庚烷-2-酮的一种或多种残基单位的聚合物或共聚物来制备微粒、 纳米颗粒、或微球体。在另一个实施方案中，可以利用A-B、A-B-A或 B-A-B形式的嵌段共聚物来制备微粒、纳米颗粒、或微球体，其中A是聚 (环氧烷)(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物， 或其单烷基醚)，并且B是一种可降解的聚酯，例如包含一种或多种残基 单位的D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲 基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮的聚合物和共聚物。 胶束的制备可以利用小分子表面活性剂(例如，SDS)或聚合的组合物(例如， PLURONICS F127，PLURONICS F68，A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌 段共聚物，其中A是聚(环氧烷)(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，环氧 乙烷和环氧丙烷的共聚物，或其单烷基醚)，而B是一种可降解的聚酯， 例如包含一种或多种单体D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、 ε-己内酯、三亚甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮 的残基单位的聚合物和共聚物。还可以利用白蛋白、藻酸盐、明胶、淀粉、 胶原蛋白、脱乙酰壳多糖、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)制备这些次级载 体。脂质体组合物可以包括磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰乙醇胺以及任何 商业上可获得的的脂质(例如，可从Avanti Polar Lipids获得的脂质)。还可 以将非聚合化合物诸如蔗糖衍生物(例如，蔗糖醋酸异丁酸酯、蔗糖油酸 酯)；甾醇诸如胆甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌二醇；胆甾醇酯诸如硬脂 酸胆甾醇酯；C12-C24脂肪酸诸如月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花 生酸、山嵛酸和二十四碳酸；C18-C36单-、二-和三酰基甘油酯诸如甘油基 单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油基单二十二酸酯、 甘油基单肉豆蔻酸酯、glyceryl monodicenoate、甘油基二软脂酸酯、甘油 基二山嵛酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二癸烯酸酯、甘油基三山嵛 酸酯、甘油基三肉豆蔻酸酯、甘油基三癸烯酸酯、甘油基三硬脂酸酯及其 混合物；蔗糖脂肪酸酯诸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖软脂酸酯；脱水山梨糖 醇脂肪酸酯诸如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单软脂酸酯和脱 水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇诸如十六烷醇、肉豆蔻醇、硬脂醇 和十八醇十六醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯诸如十六烷基软脂酸酯和十 六-十八烷基(cetearyl)软脂酸酯；脂肪酸酐如硬脂酸酐；磷脂包括磷脂酰胆 碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其裂解衍生物； 鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂(spingomyelins)诸如硬脂酰、棕榈酰和二十三 酰(tricosanyl)鞘磷脂；神经酰胺如硬脂酰和棕榈酰神经酰胺；糖鞘脂；羊 毛脂和羊毛脂醇，磷酸钙也可用作次级载体组合物的部分。
可以将生物活性剂/次级载体作为固体与活化的聚合物一起掺入，掺入 用于溶解活化聚合物的酸性缓冲溶液中，掺入碱性溶液中，所述碱性溶液 然后再与活化的聚合物混合从而增加反应时间。还可以将这些方法的组合 用于将生物活性剂/次级载体并入所述组合物中。
所述生物活性剂/次级载体组合物可以包含能够或不能与起始组分的 活化基团反应的基团。在一个实施方案中，次级载体不包含能够与起始聚 合物组分反应的亲核基团，在这种情况下，所述次级载体/生物活性剂通过 物理包载、疏水作用、氢键、范德华相互作用、静电相互作用或这些相互 作用力的结合而保留于最终的组合物中。
在另一个实施方案中，所述生物活性剂/次级载体组合物可以包含能够 与起始组分的任一亲核基团反应的官能团。在这些情况下，通过共价键将 所述生物活性剂/次级载体组合物保留于最终组合物中。其它的相互作用诸 如物理包载、疏水作用、氢键、范德华相互作用、静电相互作用或这些相 互作用力的结合也可能有助于所述生物活性剂/次级载体保留于最终组合 物中。
可以将包含一种或多种下列官能团：-NH2，-SH，-OH，-PH2， -CO-NH-NH2，-CO2N(COCH2)，-CO2H，-CHO，-CHOCH2，-N＝C＝O， -SO2CH＝CH2，-N(COCH)，-S-S-(C5H4N)等的化合物掺入所述次级载体中， 由此提供具有能够与交联组合物的起始组分反应的官能团的次级载体。
可以掺入所述次级载体中以提供次级载体上的官能团的有用氨基化合 物的实例包括磷脂酰乙醇胺脂(例如，Avanti Polar Lipids，Inc.Catalogue #850757，850756，850759，850801，850758，850802，850804，850806， 850697，850699，850700，850702，850745，850705，850402，850706， 830756C，830756P，850715，850725，85T725，850755，850795，850800， 850797，870125，870122，870140，870142，856705，856715，846725)、 烷基胺、芳基胺和环烷基胺。
可以掺入所述次级载体中以提供次级载体上的官能团的有用硫醇化合 物的实例包括1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-二氧磷硫代乙醇(钠盐)(Avanti Polar Lipids，目录号870160)、烷基硫醇和芳基硫醇。
将所述组合物用于降低外科手术粘连
粘连的形成，一种在正常情况下不相连的组织生长在一起的复杂过程， 最常见于作为外科手术外伤的结果发生。可以在腹部外科手术、骨盆外科 手术、心脏外科手术、脊柱外科手术、腱外科手术、颅外科手术、外周神 经外科手术、鼻外科手术，耳外科手术或喉咙外科手术后发生粘连。这种 外科手术后粘连发生在经历大的gynacologic外科手术的60％-90％的患者 中并且代表工业化世界中肠梗阻和不育的最常见的原因之一。其它的粘连 -处理的并发病包括慢性骨盆痛、尿道梗阻和voiding机能障碍。目前，将 预防性治疗，诸如在外科手术时将由透明质酸或纤维素制作的不活动的外 科手术阻挡层置于外科手术位点，用于抑制粘连的形成。已经认可将原位 交联聚合物制剂用于心脏(来自Cohesion Technologies，Palo Alto，CA的 ADHIBIT)外科手术和腹部外科手术以及骨盆外科手术(来自Confluent Surgical，Inc.，Boston，MA的SPRAYGEL)。已经调查了预防粘连的各 种模式，包括(1)血纤维蛋白沉积的预防，(2)局部组织炎症的减少，(3)血 纤维蛋白沉积的去除。通过使用物理阻挡层来预防血纤维蛋白的沉积，所 述物理阻挡层是机械的或包含黏性溶液。虽然许多研究者使用粘连预防阻 挡层，但是存在很多技术难题。通过施用药物诸如皮质类固醇和非甾体抗 炎药来减少炎症。但是由于全身副作用带来的炎性反应的程度和剂量限 制，在动物模型中使用这些药物的结果并不是鼓舞人心的。最后，已经研 究了使用蛋白水解酶和血纤维蛋白溶酶去除血纤维蛋白沉积。这些酶临床 使用的潜在并发症是可能造成过量出血。
因此，在本发明另一方面，提供了通过向患者施用活化的聚合物组合 物来治疗和/或预防粘连的方法。该组合物还可以包括生物活性剂。上面描 述了用于这种应用中的优选的生物活性剂。类似地，上面描述了将这些生 物活性剂并入所述组合物中的各种方法。
可以利用广泛多样的动物模型从而评价特定的治疗组合物或治疗方 案。简而言之，作为严重遭受损伤的结果，在动物中发生腹膜粘连，其经 常包括两个邻近的表面。由于局部缺血，或外源物质的介入，损伤可以是 机械性的。机械性损伤包括肠的压碎(Choate等，Arch.Surg.88：249-254， 1964)和肠壁外层的去除或擦除(Gustavsson等，Acta Chir.Scand.109：327-333，1955)。主要血管与肠环的分开导致局部缺血 (James等，J.Path.Bact 90：279-287，1965)。可以介入到所述区域的外源 物质包括滑石(Green等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.133：544-550，1970)， 网状海绵(Lehman和Boys，Ann.Surg 111：427-435，1940)，毒性化学制品 (Chancy，Arch.Surg.60：1151-1153，1950)，细菌(Moin等，Am.J.Med.Sci. 250：675-679，1965)和粪便(Jackson，Surgery 44：507-518，1958)。
目前，典型粘连预防模型包括兔子宫角模型，其包括兔子宫的磨损 (Linsky等，J.Reprod.Med 32(1)：17-20，1987)，兔子宫角；去血管化 (devascularization)改造模型，其包括子宫的磨损和去血管化(Wiseman等， J.Invest Surg.7：527-532，1994)；和包括切除腹膜壁层的斑块和盲肠磨损 的兔盲肠的侧壁模型(Wiseman和Johns，Fertil. Steril.Suppl：25S，1993)。
利用本文提供的试剂，组合物和方法，可以治疗或预防广泛多样的外 科手术粘连和并发症。粘连的形成或不需要的瘢痕组织的积累和/或包囊作 用使许多外科手术程序变得复杂。如上面所描述的，外科手术粘连实际上 使在腹部和骨盆腔的任何开放的或内向的外科手术程序变得复杂。外科手 术植入物的包囊作用还使乳房重建外科手术，关节置换外科手术，疝修补 外科手术，人工血管移植外科手术，和神经外科手术变得复杂。在每一种 情况中，所述植入物被纤维结缔组织被膜包围，所述纤维结缔组织被膜损 害或损伤手术植入物(例如，乳房植入物，人工关节，外科手术网线，血管 移植物，硬脑膜的斑块)的功能。慢性炎症和结瘢也在外科手术中发生从而 矫正慢性窦炎或去除慢性炎症的其它区域(例如，异物；感染诸如真菌和分 支杆菌)。
可以以获得统计学上的有意义结果的任何方式施用本发明组合物。优 选的方法包括小管周(peritubular)施用(手术时直接施用或用内向极的，超 声波的，CT，MRI或荧光镜透视的引导)；“涂覆”所述手术植入物；和 将药物-洗提聚合的植入物置于手术位点。
在涂覆组织以在手术后防止粘连形成的一般方法中，将活化的聚合物 溶解于pH低于6.8的生物可接受缓冲液中。然后在第二种pH高于7.5的 生物可接受缓冲液存在时，将得到的溶液施用于需要的组织表面。可以通 过挤压，刷涂，喷涂或任何其它方便的方式，将这种反应混合物向该组织 位点进行施用。
在一个实施方案中，可以将多官能的羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物(例 如，四官能聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯)施用在组织表面。例如，在 一个实施方案中，所述多官能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物可以以具有 碱性pH(例如，高于8的pH)的溶液形式存在。在一个实施方案中，多官 能羟基琥珀酰亚胺基PEG衍生物不混合以任何其它组织反应性化合物和/ 或将与该衍生物反应的任何组分。
在将所述组合物施用到手术位点后，如果认为需要，可以从外科手术 部位去除任何过量的溶液。在这个时间点，使用常规方式(缝合用线，纤维 (staples)，生物粘合剂等)关闭所述手术位点。
还可以以备选方式施用所述组合物。在一个实施方案中，可以将活化 的聚合物以固体状态施用到手术位点。当所述聚合物水合后，其随后可以 与它被施用到的组织表面反应。预期与下表面的反应可能会相对较慢。可 以在施用固体活化聚合物之前和/或之后将pH高于7.5的生物可接受缓冲 液施用到所述组织上。
施用活化的合成聚合物涂覆植入物
本发明活化的聚合物组合物的另一项应用是作为合成性植入物的涂 覆材料。在涂覆合成性植入物表面的一般方法中，将活化的合成聚合物施 用到所述植入物的表面。在优选的应用中，植入物的表面具有官能团的存 在，所述官能团能与施用的聚合物的活化官能团反应。所述表面官能团可 以是在用于制备植入物的材料的组合物中固有的。通过首先处理植入物的 表面，可以将表面官能团引入所述植入物。可以使用的表面处理包括，但 不限于，用携带适当官能团的聚合物涂覆表面，氧化所述表面(例如，酸/ 高锰酸钾处理)，将包括适当官能团的聚合物移植到植入物表面上，植入物 表面的血浆处理或冠状物处理(corona treatment)，或植入物表面的辐射(例 如，γ，UV，e-射线等)。还可以使用这些表面处理方法的组合来将适当 官能团引入植入物表面。可以通过挤压，刷涂，浸涂，喷涂(如上所述)， 或通过任何方便的方式，将反应混合物应用到植入物表面上。在将所述反 应混合物施用到植入物表面上后，允许与表面官能团的反应继续进行直到 已经获得足够的反应。然后可以进一步去除任何溶剂。
虽然这种方法可以用于任何类型的合成性植入物表面的涂覆，其在减 少血栓形成(thrombogenicity)是重要考虑的植入物中是特别有用的，所述植 入物诸如人工血管和心瓣膜，血管移植物，血管斯坦固定模，导管和斯坦 固定模/移植物的组合。所述方法还可以用于涂覆可移植的手术膜(例如， 单丝聚丙烯)或网线(例如用在疝修补上)。使用上述方法，还可以涂覆乳 房移植物从而将囊状挛缩减到最少。本发明组合物还可以用于涂覆微透镜 (lenticule)，其由天然存在的聚合物或合成聚合物制作。
肿瘤切除部位
在本发明另一个方面中，提供了处理肿瘤切除部位的方法，所述方法 包括向患者施用包含抗-微管剂的活化的聚合物组合物，从而抑制癌症的 局部再发生。
最初外科手术切除肿块(mass)后的肿瘤局部再发生一直是一个重大 的临床问题。在一系列经历原发性乳腺癌的肿块切除术(Lumpectomy)的乳 腺癌患者中，几乎2/3的疾病复发的患者患有局部疾病(即，在相同乳房 上的肿瘤)，而仅有1/3的患者具有转移性疾病。其它的病理学研究已经 证实大多数局部肿瘤复发发生在最初切除缘的2cm边缘处。因此，构思解 决这个问题的处理方法是十分必需的。在脑部肿瘤的外科手术处理中，局 部复发也是一个重要问题。例如，在本发明的一个实施方案中，在切除神 经肿瘤后，可以将抗-微管组合物施用到神经肿瘤的部位，从而抑制脑部 肿瘤(良性的或恶性的)的复发。简而言之，脑部是高度功能化定位的；即， 每一个特定解剖区域是特化的从而执行特定功能。脑部肿瘤的病理学定位 经常比类型更重要。在关键分布区的相对较小的病灶远比在较不重要的分 布区上的大得多的病灶更具有破坏性。类似地，在脑部表面的病灶可以容 易地经过外科手术切除，而对于位于脑部深处的相同肿瘤则不可以(要切 除它需要经过太多的重要结构才能到达它)。并且，由于一些如下原因， 甚至良性肿瘤可以是危险的：它们可能生长在关键分布区并且造成重大损 伤；即使它们将可以通过外科手术切除被治愈，这也许不是可能的；并且 最后，如果没有被检查，它们会导致颅内压的增加。头骨是一个不能伸展 的封闭空间。因此，如果某物在一个位置生长，别的东西必须在其它位置 被压缩-结果是在头骨内增加压力或增加颅内压。如果没有处理这样的状 况，重要的结构将会被压缩，从而导致死亡。CNS(中枢神经系统)恶性肿 瘤的发病率是8-16/100,000。对脑的原发性恶性肿瘤的预测是不令人乐 观的，甚至在外科手术切除后，半数存活时间也少于一年。这些肿瘤，特 别是神经胶质瘤(gliomas)，是主要的局部疾病，被外科手术切除后其在 疾病的最初病灶的2厘米内复发。
可以使用本文描述的组合物和方法来进行治疗的脑瘤的代表性实例 包括神经胶质瘤(Glial Tumors)(诸如多形性成胶质细胞瘤，多形的成胶 质细胞瘤，纤维性星形细胞瘤，少突神经胶质细胞瘤，室管膜细胞瘤， myxopapillary室管膜细胞瘤，亚室管膜瘤，脉络丛乳头状瘤)；神经元肿 瘤(例如，成神经细胞瘤，成神经节细胞瘤，神经节瘤和成神经管细胞瘤)； 松果体腺肿瘤(例如，松果体母细胞瘤和松果体瘤)；脑脊膜的肿瘤(例如， 脑脊膜瘤，脑脊膜的血管外皮细胞瘤，脑脊膜的肉瘤)；神经鞘细胞的肿瘤 (例如，神经鞘瘤(神经鞘瘤)和神经纤维瘤)；淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤和 非霍奇金淋巴瘤(包括许多亚型，原发的和继发的)；畸形(Malformative)肿 瘤(例如颅咽管瘤，表皮样的囊肿，皮样的囊肿和胶状的囊肿)；和转移的肿 瘤(其实质上可以衍生自任何肿瘤，最常见的是肺部肿瘤，乳腺肿瘤，黑素 瘤，肾肿瘤，和胃肠道肿瘤)。
如上所注，上面详细讨论了治疗粘连的代表性药物(例如，抗-微管剂)， 并且所述药物包括紫杉烷类，秋水仙素和CI980(Allen等，Am.J.Physio. 261(4Pt.1)：L315-L321，1991；Ding等，J.Exp.Med.171(3)：715-727， 1990；Gonzalez等，Exp.Cell.Res.192(1)：10-15，1991；Stargell等， Mol.Cell.Biol.12(4)：1443-1450，1992；Garcia等，Antican.Drugs 6(4)：533-544，1995)，长春花生物碱(例如，长春碱和长春新碱)， discodermolide(ter Haar等，Biochemistry 35：243-250，1996)，以及 任何这些的类似物和衍生物。
在本发明的一个实施方案中，将所述化合物或组合物直接向肿瘤切除 部位施用(例如，通过刷，刷涂，喷涂或否则使用抗微管组合物涂覆肿瘤切 除边缘)。在本发明的特别优选实施方案中，在恶性肿瘤的肝脏切除，结肠 肿瘤切除外科手术，乳腺肿瘤肿块切除术后和在神经外科肿瘤切除外科手 术后，施用所述抗微管组合物。
对于紫杉醇，描述许多处理局部肿瘤复发的实施方案。在一个优选的 实施方案中，将1-25mg的紫杉醇充填到微球体载体上，参入活化的聚合 物组合物中并且以在一个时间周期内释放药物从而减少肿瘤复发发病率 的溶液、粉末、“糊”，“膜”，或“凝胶”形式向切除表面施用。在内向极 (内窥镜的)的方法中，将包含1-25mg的紫杉醇的微球体-活化的聚合物制 剂作为“喷药(spray)”，通过在内窥镜上的输送口(delivery ports)向切除部 位施用。在另一实施方案中，将包含10-250mg紫杉醇的腹膜外科手术冲 洗流体在外科手术时，或立即在外科手术后进行施用。
对于多西他赛，描述许多处理局部肿瘤复发的实施方案。在一个优选 的实施方案中，将0.5-15mg的多西他赛充填到微球体载体上，参入活化 的聚合物组合物中并且以在一个时间周期内释放药物从而减少肿瘤复发 发病率的溶液、粉末、“糊”，“膜”，或“凝胶”形式向切除表面施用。在 内向极(内窥镜的)的方法中，将包含0.5-15mg的多西他赛的微球体-透明 质酸制剂作为“喷药(spray)”，通过在内窥镜上的输送口(delivery ports)向 切除部位施用。在另一实施方案中，将包含10-100mg多西他赛的腹膜外 科手术冲洗流体在外科手术时，或立即在外科手术后进行施用。
活化合成聚合物的其它应用
还可以将本发明活化的聚合物组合物涂覆在生理腔的内表面上，诸如 血管或输卵管上，由此作为密封剂来在医学治疗后预防腔的狭窄和再狭 窄，所述医学治疗诸如，例如，从血管内表面去除动脉蚀斑沉积的囊导管 插入术，或从输卵管内表面去除瘢痕组织或子宫内膜组织。优选将反应混 合物的薄层施用到血管的内表面(例如，通过导管)。因为在体内本发明组 合物不容易降解，再狭窄的可能性由于涂层的降解被最小化。具有净中性 电荷的交联聚合物组合物的应用还将再狭窄的可能性进一步最小化。
还可以将本发明活化的聚合物组合物应用到表面以减少其施用表面 (例如镜子，滑雪护目镜，眼镜)的“成雾”。
还可以将本发明活化聚合物组合物应用到表面从而增加所述表面的 润滑性。这在，例如，导管或接触透镜的应用中是有效的。在涂覆医学装 置的表面的一般方法中，将活化的合成聚合物施用到所述装置的表面。在 优选的施用中，所述装置的表面具有能与施用的聚合物的活化官能团反应 的官能团。表面官能团可以是用于制备植入物的材料的组合物中固有的。 可以通过首先处理植入物表面将表面官能团引入植入物。可以使用的表面 处理包括，但不限于，使用携带适当官能团(例如，脱乙酰壳多糖，聚乙烯 亚胺)的聚合物涂覆所述表面，氧化所述表面(例如，酸/高锰酸钾处理)，将 携带适当官能团的聚合物移植到移植物表面上，移植物表面的血浆处理或 冠状物处理，或移植物表面的辐射(例如，γ，UV，或e-射线等)。还可以 使用这些表面处理的组合来将适当官能团引入植入物表面。反应混合物向 所述植入物表面的施用可以通过挤压，刷涂，浸涂，喷涂(如上所描述的)， 或通过任何其它方便的方式来进行。将该反应混合物施用到所述植入物表 面后，允许与表面官能团的反应继续进行直到已经获得充分的反应。然后 进行去除任何溶剂的进一步的步骤。
实施例
提出随后的实施例从而向本领域普通技术人员提供充分的公开和对 怎样制定所述缀合物，组合物，和装置的优选实施方案的描述并且不倾向 于限制发明者认为的发明的范围。虽然已经努力保证使用的数字(例如，数 量，温度，分子量，等)的精确度，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。 除非另外指出，份是重量份，分子量是重均分子量，温度是以摄氏度表示， 并且压力是大气压的或近大气压的压力。
实施例1
次级载体包含反应性化合物
在本发明一个方面，可以将生物活性化合物(药物)参入次级载体中， 并且将这种药物/载体组合结合以携带多个活化基团的合成聚合物。在药物 是疏水性的，并且所述载体促进所述药物的水溶解性或可分散性那些情况 中，这是特别有用的。而且，在那些所述合成聚合物(与所述药物结合的) 是可以溶解于水和/或可分散的，并且与所述表面(组织或装置表面)接触 时，将作为水性组合物的情况中，这是特别有用的。在这些情况中，使次 级载体与携带多个活化基团的合成聚合物反应可能是理想的。为了使这种 反应发生，该次级载体必须具有反应性官能团。随后的合成方案提供可以 被包括进次级载体，例如纳米球体，胶束，或类似物中的化合物。其中这 些化合物具有反应性官能团。
A.R=C17(硫羟官能性烃)
将硬脂酰氯(10mmol)缓慢加入在配备以电磁搅拌器，橡胶隔片和氮气 球的干燥50mL圆底烧瓶中的冷却的胱胺(5mmol)和三乙胺(15mmol)的25 mL二氯甲烷溶液中。将所述混合物加温到室温并且搅拌其4小时。将三 甲铵盐过滤后，用水洗涤所述有机溶液并且在Mg2SO4上进行干燥。将溶 剂蒸发从而产生通过硅胶层析法纯化的N，N’-二-硬脂酰-胱胺。在室温氮 气氛条件下使用十倍摩尔过量的二氯甲烷中的10mM三苯膦过夜来还原 二硫键。
B. R＝PEG(硫羟官能PEG)
在室温，pH4的条件下，在存在11mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳 二亚胺(EDC)时，使10mmol PEG-羧酸酯和5mmol胱胺在2小时内进行 偶联。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上经过蒸馏水进行过夜透析并且 通过冷冻干燥分离产物。通过十倍摩尔过量的10mM二硫苏糖醇在pH8.5， 氮气条件下还原二硫键。
C.R=C19(硫羟官能性烃)
在无水条件下，存在11mmol二环己基-碳二亚胺(DCC)存在时， 10mmol二十烷酸和5mmol胱胺于室温在二氯甲烷中偶联4小时以上。将 所述溶液过滤，并且在真空下蒸发溶剂。通过在甲醇中沉淀来进行纯化。 通过十倍摩尔过量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮气条件下还原二 硫键。
D.R＝C11(硫羟官能性烃)
将丙烯酸月桂酯(10mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL三氯甲烷 中，用氮气清洗并且冰浴冷却。将胱胺(5mmol)加入，并且将所述反应混 合物于室温避光搅拌过夜。将该产物在甲醇中沉淀。去除溶剂后，使用十 倍摩尔过量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮气条件下室温过夜来还 原二硫键。
E.R＝PEG(硫羟官能性PEG)
将PEG-丙烯酸酯(10mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL蒸馏水 中，用氮气清洗并且用冰浴冷却。加入胱胺(5mmol)，并且将反应混合物 避光于室温搅拌过夜。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上经过蒸馏水进 行过夜透析并且通过冷冻干燥分离产物。通过十倍摩尔过量的10mM二硫 苏糖醇在pH8.5，氮气条件下还原二硫键。
F.R＝C18(硫羟官能性烃)
或
将N，N’-二(丙烯酰)胱胺(5mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL三 氯甲烷中，用氮气清洗并且用冰浴冷却。加入十八胺和正十八烷硫醇 (10mmol)，并且将该反应混合物于室温避光搅拌过夜。将该产物在甲醇中 进行沉淀。蒸发溶剂后，使用十倍摩尔过量的在二氯甲烷中的10mM三苯 膦在氮气条件下于室温过夜来还原二硫键。
G.R＝PEG(硫羟官能性PEG)
将N，N’-二(丙烯酰)胱胺(5mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL蒸 馏水中，用氮气清洗并且用冰浴冷却。加入氨基或巯基(sulfhydril)PEG (10mmol)，并且将该反应混合物于室温避光搅拌过夜。所述溶液在1kDa 分子量的截流膜上经过蒸馏水进行过夜透析并且通过冷冻干燥分离产物。 通过十倍摩尔过量的10mM二硫苏糖醇在pH8.5，氮气条件下还原二硫键。
H.R＝PEG(硫羟官能性PEG)
氨基-PEG和五倍摩尔过量的琥珀酰亚胺基乙酰基硫代乙酸酯(SATA) 在pH为9的碳酸氢钠-磷酸钠缓冲液中于室温反应1小时。将SATA在使 用之前立即预先溶解于二甲基甲酰胺(10mg/mg)中，并在剧烈搅拌过程中 缓慢加入PEG溶液。通过在Sephadex G10柱上的凝胶过滤色谱法来分离 官能化的PEG产物。在冷冻干燥后，使用50mM羟胺在中性pH条件下去 除硫代酸酯基团。
I.R＝C18
在无水条件下，在二甲基甲酰胺中于室温使十八胺和二倍摩尔过量的 琥珀酰亚胺基乙酰基硫代酸酯键(SATA)的反应过夜。将SATA在使用前立 即预先溶解于二甲基甲酰胺中(10mg/ml)并且在剧烈搅拌过程缓慢加入烃 溶液。通过在甲醇中进行沉淀来分离该官能化的产物。使用50mM羟胺在 中性pH条件下去除硫代酸酯基团。
J.R＝PEG(硫羟官能性PEG)
与上面类似地，可以使用R-SH来产生具有硫代酸酯接头的硫羟官能 分子。例如，在pH为9的碳酸氢钠-磷酸钠缓冲液中使氨基-PEG与五倍 摩尔过量的琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(SPDP)于室温反应1小 时。将SPDP在使用前立即预先溶解于二甲基甲酰胺中(10mg/mL)，并且 在剧烈搅拌过程中缓慢加入PEG溶液。通过在Sephadex G10柱上的凝胶 过滤色谱法来分离官能化的PEG产物。冷冻干燥后，通过十倍摩尔过量 的10mM二硫苏糖醇在pH8.5，氮气条件下还原二硫键。
K.R＝C18
在无水条件下，使十八胺与等克分子的琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基硫代) 丙酸酯(SPDP)在二甲基甲酰胺中于室温反应过夜。将SPDP在使用前立即 预先溶解于二甲基甲酰胺中(10mg/mL)，并且在剧烈搅拌过程中缓慢加入 烃溶液。通过在甲醇中进行沉淀来分离该官能化的产物。使用十倍摩尔过 量的10mM二硫苏糖醇在氮气条件下，在三氯甲烷中还原二硫键。
L.R＝C11(氨基官能的PEG-烃封闭)
与上面类似地，可以使用R-SH来产生具有硫代酸酯接头的硫羟官能 分子。例如，在存在11mmol二环己基-碳二亚胺(DCC)时，使5mmol保护 的氨基-PEG-羧酸酯和5mmol月桂醇在甲苯中偶联4小时以上。过滤溶液 并且在真空下蒸发溶剂。纯化可以在硅胶柱上进行。BOC保护基团可以被 在二氯甲烷中的50％TFA去除。
M. R＝PLGA(氨基官能的PEG-PLGA封闭)
在pH4的条件下，在存在5.5mmol的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺(EDC)存在时，使5mmol保护的氨基-PEG-羧酸酯和5mmol PLGA 于室温反应2小时。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上经过蒸馏水进行 过夜透析并且通过冷冻干燥分离产物。FMOC保护基团被DMF中的20％ 哌啶去除。
N.R＝聚合物(氨基官能的PEG-聚合物嵌段)
可以以与上面实施例1M中描述的类似方式制各这种结构的化合物。
O.R＝脂质(氨基官能的PEG-脂质封闭)
可以以与上面实施例1M中描述的类似方式制备这种结构的化合物。
P.O＝CH3，引发基团OH.
对于D，L-丙交酯的开环聚合，称取40g丙交酯加入装有60g甲氧基 聚(乙二醇)(MePEG，MW＝2000)的250mL圆底烧瓶中。将该试剂真空干燥 过夜；在搅拌的同时，将所述烧瓶用氮气冲洗并且置于130℃油浴中。试 剂熔化后，加入300mg二价锡的2-乙基己酸酯以起始聚合。5小时后，把 所述聚合物倒入金属盘中固化。
Q.Q＝COOH，起始基团NH2
对于D，L-丙交酯的开环聚合，将真空下干燥过夜的25g丙交酯在 250mL圆底烧瓶中与250mg 12-氨基十一烷酸混合。将所述烧瓶用氮气冲 洗并且在搅拌的同时，将其置于130℃油浴中。试剂熔化后，加入100mg 二价锡的2-乙基己酸酯以起始聚合。2小时后，把粘滞的聚合物倒入金属 盘中固化。以类似的方式，Q可以是被保护的胺或硫醇从而产生官能的嵌 段物。
R. R＝上述的任何一种
将玻璃仪器火焰干燥并且在酯化反应过程中使用无水条件。称取干燥 的PLGA(1当量的OH)加入含有无水二氯甲烷(0.6ml/mmol)和1摩尔当量的 三乙基胺的反应烧瓶中。将此混合物用氮气清洗并且在冰浴中冷却。将酰 基氯(1.3当量的)通过注射器增量加入。加入后，将所述混合物搅拌两个 小时并且加入三倍体积的蒸馏水中。用二氯甲烷洗涤水性层并且用NaHCO3 洗涤合并的有机层。用Mg2SO4干燥并且过滤后，加入2mg的氢醌，通过真 空去除溶剂。类似地，得到的甲基丙烯酰官能团可以与丙烯酸酯经过描述 的反应。
实施例2
缓冲液pH对减少粘连的影响
样品制备和施用
称取四官能的聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG， Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)加入1mL塑料的注射 器(每个100mg)中，将其封入包含干燥剂的箔包中，并且使用γ-辐射对其 进行灭菌。通过组合不同量的0.3M碳酸钠和0.3M的磷酸二氢钠 (monobasic sodium phosphate)从而制备8，8.5和9的缓冲液。实验前 新鲜制备这些缓冲液并且通过0.22微米的注射器滤器进行过滤灭菌。将 Sprague-Dawley大鼠(每只400-500g，n＝4)使用于大鼠盲肠-壁磨损外科 手术粘连模型中进行每个pH的评价(见一般程序A)。
在灭菌条件下使用灭菌设备进行施用时，通过连接以流体分配连接器 (BBraun Medical Inc.，Kirkland，PQ)的注射器将4-臂-NHS-PEG彻底溶 解于0.5mL灭菌水中。将包含4-臂-NHS-PEG溶液的注射器和包含0.5mL 具有适当pH的缓冲液的另一个注射器连接于具有封闭剂施用器喷涂管尖 的Fibrijet外科手术封闭剂施用器(Micromedics Inc.，Eagan，MN)，并 且将这种制剂喷涂于损伤的分布区。以如使用组合物层彻底覆盖侧壁和盲 肠的方式进行喷涂。一分钟后，将动物进行手术闭合并且让其恢复。
结果
将粘连百分比和粘连韧性评分归纳于表1中。
表1 样品组 粘连百分比 粘连韧性 对照 100±0 2.18±0.07 PH 8-4-臂琥珀酰亚胺基PEG 58.7±28.69 1.09±0.52 PH 8.5-4-臂琥珀酰亚胺基PEG 70.75±14.22 1.24±0.46 PH 9-4-臂琥珀酰亚胺基PEG 56.75±40.85 1.21±0.91
这些结果说明该组合物具有在这三个不同pH(8，8.5，9)的任何一个 上减少粘连百分比和粘连严重程度的能力。
实施例3
聚合物组合物对减少粘连的影响
样品制备和施用
称取四官能的聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG， Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)加入在硅胶干燥的气 压囊(atmosbag)(Aldrich，Milwaukee，WI)内的1mL塑料的注射器(每个 注射器中放置200mg，300mg或400mg)中，将其封入包含干燥剂的箔包中， 并且使用γ-辐射对其进行灭菌。新鲜制备缓冲液(混合0.3M碳酸钠和 0.3M的磷酸二氢钠到pH9.2)并且将其通过0.22微米的注射器滤器进行过 滤灭菌。将Sprague-Dawley大鼠(每只400-500g，n＝4)使用于在一般程序 A中描述的大鼠盲肠-壁磨损外科手术粘连模型中进行每个聚合物浓度的 评价。
在灭菌条件下使用灭菌设备进行施用时，通过连接以流体分配连接器 (BBraun Medical Inc.，Kirkland，PQ)的注射器将4-臂-NHS-PEG彻底溶 解于0.5mL灭菌水中。将包含4-臂-NHS-PEG溶液的注射器和包含0.5mL 缓冲液的另一个注射器连接于空气助喷施用器(Micromedics Inc.，Eagan， MN)，并且将这种制剂喷涂于损伤的分布区。以如使用组合物层彻底覆盖 侧壁和盲肠的方式进行喷涂。一分钟后，将动物进行手术闭合并且让其恢 复。
结果
将粘连百分比和粘连韧性评分归纳于表2中。
表2 样品组 粘连百分比 粘连韧性 对照 100±0 2.12±0.06 200mg 4-臂琥珀酰亚胺基PEG 61.25±27.2 1.19±0.06 300mg 4-臂琥珀酰亚胺基PEG 43.5±43.2 0.78±0.9 400mg 4-臂琥珀酰亚胺基PEG 52.5±41.1 0.925±0.8
这些结果说明该组合物具有在这三个不同聚合物浓度(1.0mL溶液中 200mg，300mg或400mg(1∶1水∶缓冲液)的任何一个上减少粘连百分比和 粘连严重程度的能力。
实施例4
制备含有或不含有紫杉醇的微球体
A)PVA溶液制备
1.将1000ml蒸馏水和100g PVA(Aldrich 13-23K，98％水解)称重放 入1000ml烧杯中。将2-英寸搅棒置于该烧杯中。在搅拌过程中，将混悬 液加热到75-80℃。将PVA彻底溶解(应该形成透明溶液)。
2.将10％PVA溶液(w/v)冷却到室温并且通过注射器连线滤器进行过 滤。贮存于2-8℃备用。
B)制备含有或不含有紫杉醇的PLGA溶液
1.称取适当量的紫杉醇和PLGA(总重1.0g)，并且转移到20ml闪烁 管中。
2.向管瓶内加入10mLHPLC级的二氯甲烷(DCM)以溶解含有或不含 有紫杉醇的PLGA。
3.通过将该管瓶置于定轨摇床上来将含有或不含有紫杉醇的聚合物 溶解于DCM中。将定轨摇床设置于4。
直径小于25mm的微球体的制备
1.将100ml的10％PVA溶液转移到一只400ml的烧杯中。将烧杯用 双面胶带固定到通风橱上。将具有3个桨片的散播器(peddler)置于烧杯底 部上0.5cm。开始马达开到2.5(Dyna-Mix，来自Fisher Scientific)。在搅拌 过程中，将10ml PLGA/紫杉醇溶液倒入PVA溶液中。逐渐将搅拌速率上 调到5.0。保持搅拌2.5到3.0小时。
2.将获得的微球体通过一组53mm(顶部)和25mm(底部)的格筛过滤 到一只100ml的烧杯中。当过滤时用蒸馏水洗涤微球体。离心过滤的微球 体(1000rpm，10min.)并用100ml蒸馏水重悬/洗涤三次以清洁PVA。
3.用少量的蒸馏水(20-30ml)将洗涤后的微球体转移到冻干的烧杯中。 随后封闭烧杯并置于-20℃冰箱中过夜。
4.随后利用冻干机将冷冻的微球体冻干大约3天。将干燥的微球体转 移到20ml闪烁管中并保存于-20℃。
以一种与上所述相似的方式，可以将如上所述的其它生物活性剂参入 一种微球体制剂中。
实施例5
将官能团结合入微球体
使用PLGA聚合物和上面实施例1中合成的试剂之一，可以如上所述 进行微球体制剂的制备。
实施例6
装置表面涂覆-脱乙酰壳多糖底层
使用0.2％(v/v)乙酸制备1％(w/v)脱乙酰壳多糖溶液。将一段导管浸入 脱乙酰壳多糖溶液中，并且温育10分钟。移去所述导管，然后让其风干。 接着将脱乙酰壳多糖涂覆的导管浸没在新鲜制备的10％四官能聚(乙二醇) 琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)溶液(pH约为8)中达5分钟。移去所述一段导管，然后让其 风干。接着用去离子水漂洗涂覆的一段导管并且让其风干。然后所述样品 进一步在真空下进行干燥。
实施例7
装置表面涂覆-PEI底层
使用去离子水，制备5％(w/v)聚乙烯亚胺(PEI)溶液。将一段导管浸入 所述PEI溶液中，并且将其温育10分钟。移去所述一段导管，接着将其 风干。然后将PEI-涂覆的导管浸没在新鲜制备的10％四官能聚(乙二醇)琥 珀酰亚胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)溶液(pH约为8)中达5分钟。移去所述一段导管，然后让其 风干。接着用去离子水漂洗涂覆的一段导管并且让其风干。然后所述样品 进一步在真空下进行干燥。
实施例8
评估米托蒽醌对于细胞增殖的影响的筛选测试
将70-90％汇合的成纤维细胞进行胰蛋白酶消化，以600个细胞/孔重 新接种于96孔板的培养基中并且让其附着过夜。在DMSO中制备10-2M 米托蒽醌并且稀释10倍以给出一个保存浓度的范围(10-8M到10-2M)。将 药物稀释物在培养基中稀释1/1000并加至细胞中以给出200μL/孔的总 体积。每种药物浓度都在三只孔中进行测试。将含成纤维细胞和米托蒽醌 的平板在37℃温育72小时(In vitro toxicol.(1990)3：219；Biotech. Histochem.(1993)68：29；Anal.Biochem.(1993)213：426)。
通过轻轻吸出去除培养基以终止测试。将CYQUANT 400×GR染料 指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/1400稀释液加入1×细胞裂解 缓冲液中，并且将200μL的混合物加入平板的孔中。将平板于室温温育， 避光持续3-5分钟。在荧光微板读数器中于约480nm激发波长和约520nm 发射最大区读取荧光。通过取三只孔的平均值并且将平均相对荧光单位与 DMSO对照比较测定了50％的抑制性浓度(IC50)。将n＝4次重复实验的平 均值用于测定IC50值。测试的结果显示于图17中(对于人成纤维细胞的增 殖，IC50＝20nM)。
实施例9
评估米托蒽醌对于巨噬细胞产生氧化氮的影响的筛选测试
将鼠巨噬细胞细胞系RAW 264.7进行胰蛋白酶消化以从烧瓶上移除 细胞并置于6孔板的单个孔中。将大约2×106细胞置于于2mL的含有 5％热灭活胎牛血清(FBS)的培养基中。将RAW 264.7细胞于37℃温育1.5 小时使其粘附于塑料上。在DMSO中制备10-2M米托蒽醌并且连续稀释 10倍以给出一个保存浓度的范围(10-8M到10-2M)。随后去除培养基并将 细胞在含有5％FBS的新鲜培养基中的1ng/mL的重组鼠IFNγ和5ng/mL 有或无米托蒽醌的LPS中进行温育。通过直接以1/1000稀释液加入先前 制备的米托蒽醌DMSO贮存溶液向每孔细胞加入米托蒽醌。将含有IFNγ、 LPS加或减米托蒽醌的平板在37℃温育24小时(Chem.Ber.(1879)12：426； J.AOAC(1977)60-594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63：175)。
在24小时时期的最后，从细胞中收集上清液并且测试亚硝酸盐的产 生。通过在96孔板中分样50μL上清液并且加入50μL Greiss试剂A(0.5g 磺胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)和50μL Greiss试齐B(0.05g N-(1- 萘基)-乙二胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)来对每个样品测试三次。立 即在微板分光光度计上于562nm吸光度读取光学密度。在减去背景后将 三只孔上的吸光度进行平均并且由亚硝基盐标准曲线(1μM到2mM)获得 浓度值。通过将平均亚硝基盐浓度与阳性对照(用IFNγ和LPS刺激的细胞) 相比来确定50％的抑制性浓度(IC50)。将n＝4次重复实验的平均值用于测 定米托蒽醌IC50值。测试的结果显示于图18中(在RAW 264.7细胞中 Greiss测试的米托蒽醌IC50＝927nM)。
实施例10
评估BAY 11-7082对于巨噬细胞产生TNF-α的影响的筛选测试
将人巨噬细胞系，THP-1置于12孔板中，使得每孔在含有10％FCS 的2mL培养基中包含1×106细胞。通过在2mL ddH2O中重悬20mg酵 母聚糖A并且均化直到获得均一的悬浮液来制备调理酵母多糖。将均化 的酵母多糖于250g沉淀并重悬于4mL的人血清中，最终浓度为5mg/mL， 并且在37℃水浴中温育20分钟进行调理作用。在DMSO中制备10-2M Bay 11-7082并且连续稀释10倍以给出一个保存浓度的范围(10-8M到10-2M)(J. Immunol.(2000)165：411-418；J.Immunol.(2000)164：4804-4811；J.Immunol Meth.(2000)235(1-2)：33-40)。
通过加入1mg/mL调理酵母多糖刺激THP-1细胞产生TNFα。通过将 以1/1000稀释的先前制备的DMSO贮存溶液直接加入每孔中来将Bay 11-7082加入THP-1细胞中。每种药物浓度都在三只孔中进行测试。将平 板在37℃温育24小时。
在24小时的刺激之后，收集上清液以量化TNFα的产生。利用重组人 TNFα获得一种标准曲线通过ELISA来测量上清液中的TNFα浓度。用 100μL稀释于涂布缓冲液(0.1M碳酸钠pH 9.5)中的抗-人TNFα捕获抗体 涂布96孔MaxiSorb培养板于4℃过夜。所用捕获抗体的稀释液是批次特 异性的并以经验确定。随后将捕获抗体吸出并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％ Tween-20)洗涤培养板3次。用200μL/孔的测试稀释剂(PBS，10％FCS pH7. 0)于室温封闭培养板1小时。封闭后，用洗涤缓冲液洗涤培养板3次。如 下制备标准和样品稀释液：(a)将样品上清液稀释1/8和1/16；(b)制备500 pg/mL的重组人TNFα并连续稀释以产生7.8pg/mL到500pg/mL的标准 曲线。对样品上清液和标准液进行三重测试并且在加入用捕获抗体涂布的 培养板上之后于室温温育2小时。将培养板洗涤5次并与100μL工作检测 剂(生物素标记的抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRP)于室温温育1 小时。这种温育之后，将培养板洗涤7次并向培养板加入100μL底物溶 液(N-四甲基联苯胺，H2O2)并且于室温温育30分钟。随后向孔中加入终止 溶液(2N H2SO4)并且用570nm处的λ校正在450nm处读取到黄色反应。 由三重数据读值确定平均吸光度并且减去平均背景。由标准曲线获得 TNFα浓度值。通过将平均TNFα浓度与阳性对照(用调理过的酵母多糖刺 激的THP-1细胞)相比来确定50％的抑制性浓度(IC50)。将n＝4次重复实验 的平均值用于测定BAY 11-7082的IC50值。测试的结果显示于图19中(Bay 11-7082IC50＝810nM THP-1细胞产生TNFα)。
实施例11
评估纤维样变性抑制剂的兔外科手术性粘连模型
利用兔子宫角模型来评估制剂在体内抗纤维样变性的能力。将成熟新 西兰白(NZW)雌兔置于一般性麻醉之下。利用无菌预防措施，于中线打 开膜部两层以暴露子宫。将两个子宫角都提出腹腔并于导管的French Scale 上评估其大小。认为介于French Scale上#8和#14之间的角(2.5-4.5mm直 径)适于此模型。用#10解剖刀片以45°角在2.5cm长和0.4cm宽的区域 上刮擦两个子宫角和相对的腹膜壁直至观察到点断的出血。填塞刮擦表面 直至出血停止。随后将单个子宫角对着腹膜壁并用置于刮擦区域边缘2 mm外的两条缝线进行缝合。施用所述制剂并且封闭腹部三层。14天后， 对动物的粘连程度和严重性作死后评估，进行定量和定性地打分。
实施例12
评估纤维样变性抑制剂的大鼠外科手术性粘连模型
通过在密闭腔室中用5％氟烷进行麻醉诱导来准备外科手术用的 Sprague Dawley大鼠。用氟烷通过鼻锥体在整个过程中保持麻醉，并且肌 内注射Buprenorphen 0.035mg/kg。将腹部剃毛、灭菌、包裹并通过正中线 切开进入。将盲肠从腹部取出并且放置于用生理盐水浸湿的无菌纱布上。 利用一种10#解剖刀片以45°角在末端1.5cm刮擦盲肠的背面和腹面总共 45次。控制刀片角度和压力以产生点断的出血，同时避免严重的组织损伤 或撕裂。
将腹腔的左侧回缩并且外翻以暴露出最接近天然静止盲肠部位的腹膜 壁的一部分。切去1.0×1.5cm2面积的暴露的肌肉浅层(横腹肌)。切除包括 内斜肌下面的部分，由第二层留下一些完整的和一些撕裂的纤维。压塞较 小的局部出血直到得以控制。
将一种试验制剂散于受伤区域上，擦伤的侧壁上，盲肠和侧壁之间。 利用注射器喷雾系统或空气辅助注射器系统将所述制剂进行散布。随后将 擦伤的盲肠定位在侧壁伤口上并且在伤口边缘背角紧上方的四点上进行 缝合。将大肠放回和盲肠相连的天然位置。腹部切口用4-0丝缝线缝合两 层。
跟踪大鼠一周，随后通过致死性注射使其无痛性致死以进行死后检查 打分。通过独立地评估盲肠侧壁擦伤位点处、擦伤位点的边缘处粘连的韧 性和程度，以及通过评估肠附着于暴露盲肠的程度来对术后粘连的严重性 打分。随着严重性和韧性的提高，将粘连打分为0-4分。粘连的程度被打 分为包含粘连的受伤区域的百分比。
实施例13
兔子宫角模型中的外科手术粘连的抑制
使用氟烷对雌性新西兰白兔进行麻醉并且准备用作灭菌腹部外科手 术。对其进行剖腹术并且将两个子宫角由腹部取出。用外科手术刀片刮擦 每个角40次并且用纱布摩擦2.5分钟。在六个动物中，将4-臂-PEG制剂 均匀喷涂到受伤的角上。六个其它的动物未经处理。将该角放回腹腔中， 将腹部伤口在各层中闭合。所述动物恢复并且被饲养14天。在那时，用 Euthanyl的IV注射将动物处死。将腹腔打开并暴露出子宫角。沿着子宫 角记录粘连的长度。对照组中粘连的平均长度是85+/-19cm。在处理组中， 粘连的长度明显减少到34+/-46cm(p＜.05)。
将所有以上于本文提到的和/或在申请信息表中列出的美国专利，美国 专利申请出版物，美国专利申请，外国专利，外国专利申请和非专利申请 全部内容并入本文作为参考。
从前述应该理解尽管为了举例说明本文已经描述了本发明的具体实 施方案，但是在不偏离本发明范围和精神的前提下可以作出各种修改。因 此，除了附加的权利要求本发明不受限制。
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