选择性雄激素受体调节剂(SARM)及其应用
阅读：655发布：2020-06-15
专利汇可以提供选择性雄激素受体调节剂(SARM)及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供与雄 激素 受体结合和/或调节雄激素受体活性的式I至式II的化合物；还提供制备和使用这样的化合物的方法。还提供包含这样的化合物的组合物及制备和使用这样的组合物的方法。，下面是选择性雄激素受体调节剂(SARM)及其应用专利的具体信息内容。
1.制品，其包含：
包装材料；
在所述包装材料中的式I、II或III的化合物或者其药学可接受的盐、酯或前药：
其中：
1
R 是CF3、F或Cl，
2
R 是H或甲基，
3
R 是H或甲基，
4
R 是Cl或CF3，并且
5
R 是甲基、乙基或CF3，
其有效地调节雄激素受体的活性，或者有效地治疗、预防或改善雄激素受体介导的疾病或病症或者与雄激素受体的活性有关的疾病或病症的一种或更多种症状；
标签，其表明所述化合物或组合物用于调节雄激素受体的活性或用于治疗、预防或改善雄激素受体介导的疾病或病症或者与雄激素受体活性有关的疾病或病症的一种或更多种症状。
2.如权利要求1所述的制品，其具有式I。
3.如权利要求2所述的制品，其选自
1 2 3
其中R 是CF3，R 是H并且R 是H的化合物；
1 2 3
其中R 是CF3，R 是H并且R 是甲基的化合物；
1 2 3
其中R 是CF3，R 是甲基并且R 是氢的化合物；
1 2 3
其中R 是F，R 是H并且R 是H的化合物；
1 2 3
其中R 是F，R 是H并且R 是甲基的化合物；
1 2 3
其中R 是F，R 是甲基并且R 是氢的化合物；
1 2 3
其中R 是Cl，R 是H并且R 是H的化合物；
1 2 3
其中R 是Cl，R 是H并且R 是甲基的化合物；和
1 2 3
其中R 是Cl，R 是甲基并且R 是氢的化合物。
1 2 3
4.如权利要求3所述的制品，其中R 是CF3，R 是H，并且R 是H。
5.如权利要求1所述的制品，其具有式II。
6.如权利要求5所述的制品，其选自：
4 5
其中R 是Cl并且R 是甲基的化合物；
4 5
其中R 是Cl并且R 是乙基的化合物；
4 5
其中R 是Cl并且R 是CF3的化合物；
4 5
其中R 是CF3并且R 是甲基的化合物；
4 5
其中R 是CF3并且R 是乙基的化合物；和
4 5
其中R 是CF3并且R 是CF3的化合物。
7.如权利要求1所述的制品，其具有式III。
8.如权利要求7所述的制品，其选自：
5
其中R 是甲基的化合物；
5
其中R 是乙基的化合物；和
5
其中R 是CF3的化合物。
9.如权利要求1所述的制品，其选自：
R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
R,R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5(R)-甲基吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯苄腈；
4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯苄腈；
R,R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)-2-氯苄腈；
4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5(R)-甲基吡咯烷基)-2-氯苄腈；
R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯-3-甲基苄腈；
4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯-3-甲基苄腈；
3-甲基-4-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
3-甲基-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
3- 甲 基 -4-((2R,5R)-2-甲 基 -5-((S)-2,2,2- 三 氟 -l- 羟 基 乙 基 ) 吡 咯烷-l-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
2-氟-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)苄腈；
2-氟-3-甲基-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)-吡咯
烷-l-基)苄腈；
2-氟-3-甲基-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-苄腈；
2-氟-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)苄腈；
2-氯-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)苄腈；
2-氯-3-甲基-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)-吡咯
烷-1-基)苄腈；
2-氯-3-甲基-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-苄腈；
2-氯-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)苄腈；
(3R)-10-氯-3-甲基-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-10-氯-3-乙基-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-10-氯-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-10-氯-3-甲基-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-10-氯-3-乙基-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-10-氯-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-3-乙基 -4-(3,3,3-三氟 -2(R)-羟基 丙 基)-10-(三 氟甲 基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-3-甲 基-4-(3,3,3-三 氟-2(R)-羟 基丙 基)-10-(三 氟 甲基)-3,4- 二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-3,10-双(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-3-乙 基-4-(3,3,3-三 氟-2(S)-羟 基丙 基)-10-(三 氟 甲基)-3,4- 二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-3-甲 基-4-(3,3,3-三 氟-2(S)-羟 基丙 基)-10-(三 氟 甲基)-3,4- 二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(3R)-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-3,10-双(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
(R)-10-氯-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]-喹啉-8(7H)-酮；
(R)-10-氯-3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]-喹啉-8(7H)-酮；和
(R)-10-氯-4-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]-噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
或其药学可接受的盐、酯或前药。
10.如权利要求1所述的制品，其中式I的化合物是4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈或者其药学可接受的盐、酯或前药。
11.如权利要求1-10之一所述的制品，其中所述化合物是选择性雄激素受体调节剂。
12.如权利要求11所述的制品，中所述化合物是选择性雄激素受体激动剂。
13.如权利要求12所述的制品，其中所述化合物是选择性雄激素受体部分激动剂。
14.如权利要求12所述的制品，其中所述化合物是组织特异性雄激素受体激动剂。
15.如权利要求11所述的制品，其中所述化合物是选择性雄激素受体拮抗剂。
16.如权利要求1所述的制品，其中所述化合物是组织特异性雄激素受体拮抗剂。
17.如权利要求1-16之一所述的制品，其进一步包含一种或多于一种选自以下的活性成分：雌激素或雌激素衍生物、孕激素或孕激素衍生物、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂化合物、αγβ3整联蛋白受体拮抗剂、过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的激活剂、钙受体拮抗剂、胰岛素样生长因子、组织蛋白酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、p38蛋白激酶抑制剂、前列腺素衍生物、二膦酸盐、维生素D或维生素D衍生物、维生素K或维生素K衍生物、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、与破骨细胞受体结合的VEGF拮抗剂和降钙素。
18.如权利要求1-17之一所述的制品，其中所述标签指明所述化合物用于口服给药、直肠给药、经粘膜给药、肠给药、小肠给药、局部给药、透皮给药、鞘内给药、室内给药、腹膜内给药、鼻内给药、眼内给药或非胃肠道给药。
19.如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症由雄激素缺乏或活性减退或雄激素受体的低敏感性所致。
20.如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症对AR激动剂治疗有反应。
21.如权利要求1-20之一所述的制品，其中所述疾病或病症选自：皮肤老化；阿尔茨海默病；贫血；厌食症；关节炎；痛风；动脉硬化；动脉粥样硬化；骨病；骨损伤；骨折；牵拉骨生成术；骨量下降；骨密度下降；骨生长下降；骨弱化；肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；恶病质；乳腺癌；骨肉瘤；心脏功能障碍；心肌梗死；心脏肥大；充血性心力衰竭；心肌症；糖皮质激素的分解代谢副作用；克罗恩病；与克罗恩病相关的生长迟缓；短肠综合征；
肠易激综合征；炎性肠道疾病；溃疡性结肠炎；认知衰退；认知障碍；痴呆；短期失忆；避孕(雄性和雌性)；慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支气管炎；肺功能减退；肺气肿；男性中的性欲减退；女性中的性欲减退；抑郁症；神经质、易激惹；应激；心理能量减退和低自尊(例如，动机/自信)；血脂失调症；勃起机能障碍；虚弱；老年人中的与年龄相关的功能衰退(“ARFD”)；生长激素缺乏；造血功能障碍；激素替代(雄性和雌性)；高胆固醇血症；高胰岛素血症；高脂血症；高血压；高雄激素血症；性腺功能减退症(包括原发性和继发性)；
低体温(包括麻醉后的低体温)；阳萎；胰岛素抵抗；II型糖尿病；脂质营养不良；男性更年期；代谢综合征(综合征X)；肌肉强度减退；肌肉功能减退；肌营养不良；外科手术后肌肉减少；肌肉萎缩；神经变性病；神经肌肉病；血小板数减少；血小板聚集障碍；肥胖症；骨质疏松；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松；骨软骨发育异常；牙周病；经期前综合征；
女性绝经后期综合征；Reaven综合征；风湿病；肌肉衰减症；雄性功能障碍；雌性性功能障碍；勃起机能障碍；性冲动减退；生理上的身材矮小包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小和与肥胖症相关的生长迟缓；牙损伤；血小板减少；阴道干燥；萎缩性阴道炎；心室功能障碍；和消耗病。
22.如权利要求21所述的制品，其中所述疾病或病症选自：肌肉萎缩；骨质疏松；雄性性功能障碍；雌性性功能障碍；性腺功能减退症；虚弱；癌症恶病质；和性欲下降。
23.如权利要求1-20之一所述的制品，其中所述疾病或病症选自：刺激脉冲性生长激素释放；改善骨强度；改善肌肉强度；改善肌肉紧张性；减少个体的皮下脂肪；提高运动性能；减轻或逆转创伤后的蛋白质分解代谢反应；改善睡眠质量；矫正起因于REM睡眠期高增长和REM潜伏期降低的老年化的相对生长激素过少症；调节脂质分布；矫正雌性的雄激素缺乏；或矫正雄性的雄激素减退。
24.如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症由雄激素受体功能亢进所致。
25.如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症对AR拮抗剂治疗有反应。
26.如权利要求24或25所述的制品，其中所述疾病或病症选自：黑棘皮病；痤疮；肾上腺性雄激素过多症；雄激素性脱发(男性型秃发)；前列腺的腺瘤和瘤形成；晚期转移性前列腺癌；良性前列腺增生；乳腺癌；膀胱癌；脑癌；子宫内膜癌；肾癌；肺癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；皮肤癌；淋巴癌；神经性贪食；慢性疲劳综合征(CFS)；慢性肌痛；急性疲劳综合征；对抗先兆子痫、妊娠和早产分娩的子痫；延迟伤愈；红细胞增多症；妊娠期糖尿病；
妇女多毛症；高胰岛素血症；胰岛细胞增殖症；雄激素过多症；皮质醇增多症；库兴综合征；
多绒毛症；不孕症；月经不调；卵巢雄激素过多症；多囊性卵巢综合征；皮脂溢出；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；和内脏肥胖。
选择性雄激素受体调节剂(SARM)及其应用
[0002] 相关申请
[0003] 要求授予Lin Zhi的于2007年12月21日提交的题为"SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS(SARMs)AND USES THEREOF."的美国临时专利申请第61/008,731号的优先权。在许可的情况下，将上述申请的主题全文援引加入本文。
技术领域
[0004] 本文提供与雄激素受体结合和/或调节雄激素受体活性的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物以及制备和使用这样的化合物的方法。还提供包含这样的化合物的组合物以及制备和使用这样的组合物的方法。还提供治疗由雄激素受体介导的疾病的方法。
背景技术
[0005] 已证 明某些 细胞 内受 体(IR)调节 某些基 因的 转录(例 如，参 见R.M.Evans,Science240:889(1988))。某些这样的IR是类固醇受体，例如雄激素受体、雌激素受体、盐皮质激素受体和孕酮受体。通过这样的受体的基因调节通常需要配体与IR结合。
[0006] 在某些情况下，配体与IR结合,形成受体/配体复合物。然后这样的受体/配体复合物可以易位至细胞核，在那里其与一个或多个基因调节区的DNA结合。一旦与特定基因调节区的DNA结合，受体/配体复合物就可以调节由该特定基因编码的蛋白质的产生。在某些情况下，雄激素受体/配体复合物调节某些蛋白质的表达。在某些情况下，雄激素受体/配体复合物可以与特定基因调节区的DNA或者与其他转录因子直接相互作用。在某些情况下，这样的相互作用的结果是调节转录激活。
[0007] 雄激素疗法已被用于治疗各种男性疾病例如生殖障碍及原发性或继发性雄性腺功能减退症。已研究许多天然的或合成的AR激动剂用于治疗肌肉骨骼病症如骨病、造血功能障碍、神经肌肉病、风湿病、消耗性疾病，并用于激素替代治疗(HRT)，例如雌性雄激素缺乏。此外，AR拮抗剂如氟他胺和比卡鲁胺被用于治疗前列腺癌。类固醇受体的已知调节剂的效能常受其不期望的副作用特征的影响，特别是在长期给药期间。例如，针对女性的雄激素疗法的潜在副作用包括痤疮、体重增加、面部和体毛过多、持续性嗓音低沉，以及有害的脂质变化。在男性中，不良作用可能包括睡眠和呼吸障碍、红细胞增多症，和高密度脂蛋白抑制。因此需要不显示出不良副作用的化合物。本文的目标之一是提供调节雄激素受体活性的这样的化合物。发明内容
[0008] 本发明提供用于调节雄激素受体活性的组合物和方法中的化合物。在此提供的化合物是非甾体类选择性雄激素受体调节剂或SARM。具体地，非甾体类SARM显示出治疗益处但通常不显示出不良雄激素作用例如前列腺肥大、痤疮、妇女多毛症、和男性化(virilization、masculinization)。所述化合物选择性地调节(激动或拮抗)AR的功能例如以组织选择性的方式来调节，以产生雄激素作用，不减少或减少负面的或不期望的雄激素性质。在本文提供的化合物中有雄激素受体的激动剂。在本文提供的化合物中有雄激素受体的拮抗剂。在本文提供的化合物中有雄激素受体的部分激动剂。
[0009] 在本文提供的化合物中有组织特异性的选择性雄激素受体调节剂。它们可用于口服睾酮替代疗法。本文提供的化合物显示出激动剂活性，EC50值通常低于1μM。本文提供的化合物显示出拮抗剂活性，IC50值通常低于2μM。本文提供的SARM通常靶向合成代谢组织例如结缔组织，包括骨和肌肉，并且可用于提高对象中的结缔组织量和逆转对象中的结缔组织减少。在可治疗的病症中有肌肉萎缩、恶病质、虚弱和骨质疏松及其他肌肉和骨骼病症，包括以下列举的那些。
[0010] 本文提供的化合物具有式I或式II或式III的结构：
[0011]
[0012] 其中R1是卤素、拟卤素(pseudohalogen)、任选地被取代的低级烷基、任选地被取2
代的卤代烷基或NO2，特别是低级卤代烷基或卤素，并且具体地是CF3、F或Cl；R 是氢、卤素、
3
拟卤素、任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的低级卤代烷基，特别是氢或甲基；R 是氢、卤素、拟卤素、任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的低级卤代烷基，特别是氢或
4
低级烷基，而且具体地是氢或甲基；R 是卤素或低级卤代烷基，特别是CF3或卤素，而且具体
5
地是Cl或CF3；并且R 是低级烷基或低级卤代烷基，特别是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，而且具体地是甲基、乙基或CF3。还提供式I或式II或式III的化合物的药学可接受的盐、酯和前药。
代的卤代烷基或NO2，特别是低级卤代烷基或卤素，并且具体地是CF3、F或Cl；R 是氢、卤素、
3
拟卤素、任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的低级卤代烷基，特别是氢或甲基；R 是氢、卤素、拟卤素、任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的低级卤代烷基，特别是氢或
4
低级烷基，而且具体地是氢或甲基；R 是卤素或低级卤代烷基，特别是CF3或卤素，而且具体
5
地是Cl或CF3；并且R 是低级烷基或低级卤代烷基，特别是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，而且具体地是甲基、乙基或CF3。还提供式I或式II或式III的化合物的药学可接受的盐、酯和前药。
[0013] 在一些实施方案中，本文提供的化合物显示出组织选择性雄激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，本文提供的化合物显示出组织选择性雄激素受体拮抗剂活性。在一些实施方案中，本文提供的化合物是雄激素受体选择性结合的化合物。
[0014] 本文提供的化合物对治疗一种或更多种由雄激素受体介导的疾病或病症有效。这样的病症和疾病包括因雄激素不足所致的那些和/或经给药雄激素可改善的那些。在某些实施方案中，本文提供的化合物对治疗一种或更多种对雄激素受体激动剂有反应的疾病或病症有效。在某些实施方案中，本文提供的化合物对治疗一种或更多种其病因学涉及雄激素受体的活性减退或低敏感性的病症有效。在其他实施方案中，本文提供的化合物对治疗一种或更多种对雄激素受体拮抗剂有反应的疾病或病症有效。在其他实施方案中，本文提供的化合物对治疗一种或更多种其病因学涉及雄激素受体功能亢进的病症有效。
[0015] 在一些组织中，本文提供的化合物可显示出AR激动剂活性，并可用于治疗因雄激素缺乏或雄激素受体的活性减退或低敏感性所致的病症，或者经雄激素替代可改善的病症，或者对AR激动剂治疗有反应的病症。这样的病症包括但不限于皮肤老化(aging skin)；阿尔茨海默病；贫血例如再生障碍性贫血；厌食症；关节炎包括炎性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风；动脉硬化；动脉粥样硬化；骨病包括转移性骨病；骨损伤或骨折如起因于快速骨折修复和/或成骨细胞的刺激和/或骨重塑的刺激和/或软骨生长的刺激；牵拉骨生成术；骨量、骨密度或骨生长降低；骨弱化(bone weakening)，例如由给药糖皮质激素诱导的骨弱化；肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；恶病质；癌症，包括乳腺癌和骨肉瘤；心脏功能障碍(例如与瓣膜疾病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭有关)；心肌症；糖皮质激素的分解代谢副作用；克罗恩病；与克罗恩病相关的生长迟缓；短肠综合征(short bowel syndrome)；肠易激综合征；炎性肠道疾病；溃疡性结肠炎；认知衰退和障碍；痴呆；短期失忆；避孕(雄性和雌性)；慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支气管炎；肺功能减退；肺气肿；男性和女性中的性欲减退；抑郁症；神经质、易激惹和/或应激；心理能量减退和低自尊(例如，动机/自信)；血脂失调症；勃起机能障碍；虚弱；老年人中的与年龄相关的功能衰退(“ARFD”)；生长激素缺乏；造血功能障碍；激素替代(雄性和雌性)；高胆固醇血症；高胰岛素血症；高脂血症；高血压；高雄激素血症；性腺功能减退症(包括原发性和继发性)；低体温(包括麻醉后的低体温)；阳萎；胰岛素抵抗；II型糖尿病；脂质营养不良(包括在接受HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的对象中的脂质营养不良)；男性更年期；代谢综合征(综合征X)；肌肉强度和/或功能下降(例如，在老年人中)；肌营养不良；
外科手术后肌肉减少(例如，外科手术后康复)；肌肉萎缩(例如，起因于身体不活动、卧床或负重减轻的情况如微重力)；神经变性病；神经肌肉病；血小板数减少；血小板聚集障碍；
肥胖症；骨质疏松；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松；骨软骨-发育异常；牙周病；经期前综合征；女性绝经后期综合征；Reaven综合征；风湿病；肌肉衰减症；雄性和雌性性功能障碍(例如，勃起机能障碍、性冲动减退、性健康下降、性欲下降)；生理上的身材矮小，包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小和与肥胖症相关的生长迟缓；牙损伤(例如起因于快速牙修复或生长)；血小板减少；阴道干燥；萎缩性阴道炎；心室功能障碍；
消耗病(wasting)，包括骨折继发性消耗病和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、体重减轻、癌症性恶病质、烧伤和创伤复原、慢性分解代谢状态(例如，昏迷)、进食障碍(例如，厌食症)、化学疗法、多发性硬化或其他神经变性障碍相关的消耗病。
外科手术后肌肉减少(例如，外科手术后康复)；肌肉萎缩(例如，起因于身体不活动、卧床或负重减轻的情况如微重力)；神经变性病；神经肌肉病；血小板数减少；血小板聚集障碍；
肥胖症；骨质疏松；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松；骨软骨-发育异常；牙周病；经期前综合征；女性绝经后期综合征；Reaven综合征；风湿病；肌肉衰减症；雄性和雌性性功能障碍(例如，勃起机能障碍、性冲动减退、性健康下降、性欲下降)；生理上的身材矮小，包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小和与肥胖症相关的生长迟缓；牙损伤(例如起因于快速牙修复或生长)；血小板减少；阴道干燥；萎缩性阴道炎；心室功能障碍；
消耗病(wasting)，包括骨折继发性消耗病和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、体重减轻、癌症性恶病质、烧伤和创伤复原、慢性分解代谢状态(例如，昏迷)、进食障碍(例如，厌食症)、化学疗法、多发性硬化或其他神经变性障碍相关的消耗病。
[0016] 在一些组织中，本文提供的化合物显示出AR激动剂活性，并可用于刺激脉冲性生长激素释放；用于激素替代疗法中，例如雌性雄激素缺乏和雄性雄激素下降；用以改善骨强度、肌肉强度和紧张性；用以减少对象的皮下脂肪；用于增强骨和肌肉性能/强度；用以提高运动性能；用以减轻或逆转创伤后的蛋白质分解代谢反应(例如，逆转与外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、COPD相关的分解代谢状态)；用以改善睡眠质量和/或校正起因于REM睡眠期高增长和REM潜伏期降低的老年化的相对生长激素过少症；并用以治疗男性中的与年龄相关的睾酮水平下降。
[0017] 在一些组织中，本文提供的化合物可显示出AR拮抗剂活性，并可用于治疗其病因学涉及雄激素受体功能亢进的病症，或者对AR拮抗剂治疗有反应的病症。这样的病症包括但不限于，黑棘皮病、痤疮、肾上腺性雄激素过多症、雄激素性脱发(男性型秃发)、前列腺的腺瘤和瘤形成(例如，晚期转移性前列腺癌)、良性前列腺增生、癌症(例如，乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肺癌(非小细胞肺癌)、胰腺癌、前列腺癌包括雄激素依赖性前列腺癌，以及皮肤癌)；神经性贪食；慢性疲劳综合征(CFS)；慢性肌痛；急性疲劳综合征；避孕；对抗先兆子痫、妊娠和早产分娩的子痫；延迟伤愈；红细胞增多症；妊娠期糖尿病；妇女多毛症；高胰岛素血症，包括胰岛细胞增殖症；雄激素过多症；皮质醇增多症；库兴综合征；多绒毛症(hyperpilosity)；不孕症；含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞，例如在乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌和肾癌的情况中；月经不调；卵巢雄激素过多症；多囊性卵巢综合征；皮脂溢出；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；以及内脏肥胖。
[0018] 在某些实施方案中，本文提供的化合物对治疗前列腺癌有效。在某些实施方案中，本文提供的化合物对治疗雄激素依赖性前列腺癌有效。在某些实施方案中，本文提供的化合物对治疗雄激素非依赖性前列腺癌有效。在某些实施方案中，本文提供的化合物对治疗雄激素非依赖性雄激素受体依赖性前列腺癌有效。
[0019] 通过向对象给药本文提供的化合物来实施所述治疗方法。在某些实施方案中，本文提供通过识别需要这样治疗的对象并向所述对象给药本文提供的化合物来治疗对象的对雄激素受体调节有反应的病症的方法。在某些实施方案中，本文提供的方法是用于治疗对雄激素受体激动剂有反应的疾病或病症。在某些实施方案中，本文提供的方法是用于治疗对雄激素受体拮抗剂有反应的病症。
[0020] 在某些实施方案中，本文提供通过使雄激素受体接触至少一种本文提供的化合物来调节雄激素受体活性的方法。在某些这样的实施方案中，所述雄激素受体在细胞内。在一些实施方案中，所述调节是激动所述受体。在一些实施方案中，所述调节是拮抗所述受体。
[0021] 在某些实施方案中，本文提供通过使表达雄激素受体的细胞接触本文提供的化合物并监测所述化合物对细胞的作用来识别能够调节雄激素受体活性的化合物的方法。
[0022] 在某些实施方案中，本文提供对象的避孕方法。所述方法包括向所述对象给药有效提供避孕的量的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与选自睾酮、19-去甲睾酮、7α-甲基-l9-去甲睾酮和5α-二氢-睾酮的雄激素共同给药。在一个实施方案中，所述对象是雄性，并且以有效抑制对象中精子产生的量给药式I、II或III的化合物，由此实现对象中的避孕。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制对象中的精子发生。在一个实施方案中，所述对象是雌性，并且以有效提供对象中的避孕的量给药式I、II或III的化合物。
[0023] 在某些实施方案中，本文提供用于提供激素治疗的方法。所述方法包括向所述对象给药有效调节雄激素受体活性的量的式I、II或III的化合物，并由此实现雄激素-依赖性病症的改观。在一些组织中，所述化合物是雄激素受体激动剂。在一些组织中，所述化合物是雄激素受体拮抗剂。
[0024] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的癌症的方法，其包括向所述对象给药有效治疗所述对象的癌症的量的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在某些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、皮肤癌、乳头状肾癌、白血病、淋巴瘤、Li-Fraumeni综合征、恶性胸膜间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌、泌尿膀胱的移行细胞癌和前列腺癌。在一些实施方案中，所述化合物是以有效杀死癌细胞的量给药。在一些实施方案中，所述化合物是以有效抑制所述癌的生长和/或转移的量给药。在一些实施方案中，所述化合物与一种或更多种其他活性成分共同给药，所述其他活性成分选自抗增生药、抗肿瘤药、肾上腺皮质类固醇类、孕激素、雌激素、抗雌激素、放射性核素、毒素和细胞毒素药、化学治疗药、光动力学疗法染色剂和抗生素或其组合。
[0025] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的前列腺癌的方法。所述方法包括向所述对象以有效治疗对象的前列腺癌的量给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素非依赖性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素非依赖性但雄激素受体依赖性前列腺癌。在一些实施方案中，以有效杀死所述癌细胞的量向所述对象给药所述化合物。在一些实施方案中，以有效抑制前列腺癌细胞的生长和/或转移的量向所述对象给药所述化合物。在一些实施方案中，所述化合物与另一种活性成分共同给药，所述活性成分选自氟他胺、毒素、比卡鲁胺、尼鲁米特、抗肿瘤药、细胞毒素药、放射性核素及其组合。在一些实施方案中，所述化合物和/或任选存在的另一种活性成分通过所述化合物和/或活性成分结合至前列腺肿瘤抗原来选择性地靶向地与前列腺癌细胞反应。
[0026] 在某些实施方案中，本文提供延缓对象的前列腺癌进展的方法。所述方法包括以有效延缓所述对象的前列腺癌进展的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0027] 在某些实施方案中，本文提供改善对象的运动性能的方法。所述方法包括以有效改善对象的运动性能的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0028] 在某些实施方案中，本文提供提高对象的肌肉性能、肌肉大小和/或肌肉强度的方法。所述方法包括以有效提高对象的肌肉性能、肌肉大小和/或肌肉强度的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0029] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻止、抑制对象的肌肉萎缩或降低其发病率的方法。所述方法包括以有效治疗、预防、阻止、抑制对象的肌肉萎缩或降低其发病率的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述肌肉萎缩是因选自以下的病症所致：男性更年期综合征、脊髓性肌萎缩、肌营养不良(例如，Duchenne、Myotonic和Becker)、重症肌无力、恶病质例如AIDS恶病质、心脏恶病质和癌症性恶病质、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、糖尿病、HIV感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、脓毒症、结核病、肾衰竭、心力衰竭、心肌症、卧床、废用(disuse)、不活动、微重力、营养不良、肌肉衰减症、衰老和虚弱(例如，参见Lynch等，Pharmacology&Therapeutics113(3):461-487(2007))。
[0030] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的神经变性疾病或病症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的神经变性疾病或病症的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
[0031] 在某些实施方案中，本文提供预防对象的阿尔茨海默病发作或者延缓其进展的方法。所述方法包括以有效预防所述对象的阿尔茨海默病发作或者延缓其进展的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与有效量的抑制β-淀粉样的形成或释放的化合物共同给药。
[0032] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的认知障碍的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的认知障碍的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0033] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的抑郁的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的抑郁的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0034] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的一种或更多种绝经后病症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的一种或更多种绝经后病症的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述绝经后病症选自性欲减退、性活力下降、身体健康感下降、疲劳和热潮红。在一些实施方案中，所述化合物与选自以下的另一种活性成分共同给药：雌酮、2-羟基雌酮、2-甲氧基雌酮、4-羟基雌酮、15-α-羟基-雌酮、16-α-羟基雌酮、16-β-羟基雌酮、雌二醇(17-β-雌二醇)、2-羟基-雌二醇、2-甲氧基-雌二醇、4-羟基-雌二醇、16-氧代雌二醇、雌三醇、16-表雌三醇和17-表雌三醇及其组合。在一些实施方案中，所述化合物与选自以下的另一种活性成分共同给药：戊酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮、硫酸雌酮哌嗪盐或其酯、合成的雌激素及其组合。在一些实施方案中，所述化合物与选自以下的另一种活性成分共同给药：阿伦膦酸盐、降钙素、氯膦酸盐、氯米芬、柠檬酸氯米芬、可乐定、结合(conjugated)雌激素、天然的或合成的雌激素、炔雌醇、雌二醇、恩氯米芬、柠檬酸恩氯米芬、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸炔诺酮、帕米膦酸盐、孕酮、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、珠氯米芬、柠檬酸珠氯米芬及其组合。
[0035] 在某些实施方案中，本文提供改善对象的脂质分布的方法。所述方法包括以有效影响所述对象的脂质分布的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0036] 在某些实施方案中，本文提供降低对象的循环脂质水平的方法。所述方法包括以有效降低所述对象的循环脂质水平的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与选自以下的活性成分共同给药：β-羟基-β-甲基丁酸、乳铁蛋白、消胆胺、考来替泊、考来维仑、烟酸、一种或更多种苯氧酸类(fibric acids)(例如，吉非贝齐、非诺贝特和氯贝特)和一种或更多种HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀)及其组合。
[0037] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的动脉粥样硬化、心血管病、脑血管病、外周血管病和/或肠血管病的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的动脉粥样硬化、心血管病、脑血管病、外周血管病和/或肠血管病的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物共同给药。
[0038] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的骨质疏松、骨量减少、糖皮质激素-诱导的骨质疏松或骨折的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的骨质疏松、骨量减少、糖皮质激素-诱导的骨质疏松或骨折的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与有效量的选自以下的至少一种其他活性成分共同给药：雌激素、雌激素衍生物、孕激素、孕激素衍生物、二膦酸盐、抗雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、αγβ3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶抑制剂、质子泵抑制剂、PPARγ抑制剂、降钙素、骨保护素及其组合。
[0039] 在某些实施方案中，本文提供提高对象的骨强度或骨量的方法。所述方法包括以有效提高所述对象的骨强度或骨量的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0040] 在某些实施方案中，本文提供促进对象的骨形成的方法。所述方法包括以有效促进所述对象的骨形成的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0041] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的造血功能障碍的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的造血功能障碍的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述造血功能障碍选自贫血、白血病，以及因骨髓移植或化学疗法或放射疗法所致的造血疾病。
[0042] 在某些实施方案中，本文提供增高对象的红细胞数量的方法。所述方法包括以有效增高所述对象的红细胞数量的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0043] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的贫血、血小板减少或中性白细胞减少症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的贫血、血小板减少或中性白细胞减少症的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与治疗有效量的至少一种造血细胞因子共同给药。在一些实施方案中，所述造血细胞因子选自促红细胞生成素、粒细胞-集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子、白细胞介素-1、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-7、白细胞介素-9、白细胞介素-11、巨噬细胞集落刺激因子、干细胞因子及血栓形成素。
[0044] 在某些实施方案中，本文提供增高对象的血清促红细胞生成素(EPO)水平的方法。所述方法包括以有效增高所述对象的血清(EPO)水平的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0045] 在某些实施方案中，本文提供预防和/或治疗对象的肥胖症或肥胖症-相关的病症或疾病的方法。所述方法包括以有效预防和/或治疗所述对象的肥胖症或肥胖症-相关的病症或疾病的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0046] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的腹壁多脂症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的腹壁多脂症的量向所述对象给药作为AR激动剂的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0047] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的腹部肥胖症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的腹部肥胖症的量向所述对象给药作为AR拮抗剂的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0048] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的胰岛素抵抗的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的胰岛素抵抗的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0049] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的2型糖尿病的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的2型糖尿病的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与有效量的抗糖尿病药共同给药，所述抗糖尿病药例如(但不限于)噻唑烷二酮类药例如吡格列酮或罗格列酮，磺酰脲类药例如氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲或甲苯磺丁脲，双胍类药例如二甲双胍、艾塞那肽、阿卡波糖、瑞格列奈、那格列胺、妥拉磺脲或其组合。
[0050] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖症或血脂失调症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖症或血脂失调症的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0051] 在某些实施方案中，本文提供治疗或预防对象的关节炎或炎性病症的方法。所述方法包括以有效治疗或预防所述对象的关节炎或炎性病症的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述关节炎或炎性病症选自骨关节炎、贝切特病、滑囊炎、腱炎、CPPD沉积症、腕管综合征、埃-丹二氏综合征、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎性肠道疾病、少年关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、多动脉炎、风湿性多肌痛、银屑病性关节炎、雷诺现象、反射交感性营养不良综合征、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、硬皮病和斯耶格伦综合征。
[0052] 在某些实施方案中，本文提供治疗或预防对象的骨关节炎的方法。所述方法包括以有效治疗或预防所述对象的骨关节炎的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述化合物与皮质类固醇类、金化合物治疗(gold treatment)、甲氨蝶呤、阿司匹林、NSAID类药、COX-2抑制剂和DMARD(疾病缓解抗风湿药)共同给药。
[0053] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的性功能障碍的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的性功能障碍的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述性功能障碍是雄性勃起机能障碍。在一些实施方案中，所性功能障碍是阳萎。
[0054] 在某些实施方案中，本文提供提高对象的性欲的方法。所述方法包括以有效提高所述对象的性欲的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0055] 在某些实施方案中，本文提供治疗雄性对象的与雄激素下降相关的病症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的与雄激素下降相关的病症的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述病症选自疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起机能障碍、性腺功能减退症、骨质疏松、脱发、肥胖症、肌肉衰减症、骨量减少、良性前列腺增生、贫血、认知和情绪变化和前列腺癌。在某些实施方案中，本文提供治疗对象的肌肉衰减症的方法。
[0056] 在某些实施方案中，本文提供治疗雌性对象的与雄激素缺乏相关的病症的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的与雄激素下降相关的病症的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述病症选自性功能障碍、性欲下降、肌肉衰减症、骨量减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
[0057] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的疾病的方法。所述方法包括以有效治疗所述疾病的量向所述对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药，其中所述疾病选自心绞痛、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、综合征X、葡萄糖不耐受症、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、青光眼、高血压、高甘油三酯血症、肾病、血栓症、周围血管病、血管壁损伤、中风、血脂失调症、糖尿病性血脂失调症、混合型血脂失调症和非酒精性脂肪肝病。
[0058] 本文还提供针对适当的给药途径和工具配制的药物组合物，其包含有效浓度的一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药，或其药学可接受的衍生物，其递送量有效治疗、预防或改善受雄激素受体活性调节或影响或者与雄激素受体活性有关的疾病或病症的一种或更多种症状。所述有效量和浓度对改善任何所述疾病或病症的任何症状有效。
[0059] 在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含：i)生理学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；和ii)一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0060] 在某些实施方案中，本文提供的化合物用于检测样品如细胞、细胞匀浆和溶解产物中雄激素受体的存在、数量和/或状态。在一些实施方案中，所述样品获自对象。在某些实施方案中，所述化合物是经放射标记或同位素标记的。
[0061] 本文还提供包括以下的制品：包装材料，在所述包装材料中的一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药，或者包含一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药的组合物，其可有效调节雄激素受体的活性，或者可有效治疗、预防或改善受雄激素受体介导的疾病或病症的一种或更多种症状，或者与雄激素受体活性有关的疾病或病症，以及标签，其指明所述化合物或组合物用于调节雄激素受体活性，或者用于治疗、预防或改善受雄激素受体介导的疾病或病症的一种或更多种症状，或者与雄激素受体活性有关的疾病或病症。
具体实施方式
[0063] A.定义
[0064] B.化合物
[0065] C.所述化合物的制备
[0066] 1.方案I–式I的化合物的制备
[0067] 2.方案II和III–式II的化合物的制备
[0068] 3.方案IV–式III的化合物的制备
[0069] D.某些适应证
[0070] 1.肌肉萎缩
[0071] 2.肌肉紧张性和强度
[0072] 3.骨质疏松
[0073] 4.前列腺病和前列腺癌
[0074] 5.造血病症和造血功能障碍
[0075] 6.神经变性疾病和病症
[0076] 7.肥胖症
[0077] 8.胰岛素障碍和糖尿病
[0078] 9.性功能障碍
[0079] 10.关节炎和炎性病症
[0080] 11.调节脂质分布
[0081] 12.避孕
[0082] 13.绝经后病症
[0083] E.药物组合物的配制
[0084] 1.用于口服给药的组合物
[0085] 2.注射剂、溶液剂和乳剂
[0086] 3.冻干的散剂
[0087] 4.局部给药
[0088] 5.用于其他给药途径的组合物
[0089] F.制品
[0090] G.药盒
[0091] H.所述化合物的活性评价
[0092] 1.对肌肉的作用
[0093] 2.对骨的作用
[0094] 3.对激素依赖性肿瘤的拮抗剂活性
[0095] 4.有效性和毒性
[0096] 5.受体结合测定
[0097] 6.体内测定-Sprague-Dawley大鼠模型
[0098] I.所述化合物和组合物的使用方法
[0099] 1.治疗肌肉萎缩的方法
[0100] 2.改善肌肉性能、大小和/或强度的方法
[0101] 3.改善运动性能的方法
[0102] 4.治疗骨相关病症的方法
[0103] 5.治疗癌症的方法
[0104] 6.治疗前列腺癌的方法
[0105] 7.避孕的方法
[0106] 8.提供激素治疗的方法
[0107] 9.治疗绝经后病症的方法
[0108] 10.治疗造血功能障碍的方法
[0109] 11.治疗神经变性疾病和病症的方法
[0110] 12.治疗认知障碍的方法
[0111] 13.治疗抑郁的方法
[0112] 14.治疗肥胖症的方法
[0113] 15.治疗胰岛素抵抗和糖尿病的方法
[0114] 16.治疗性功能障碍的方法
[0115] 17.治疗关节炎和炎性病症的方法
[0116] 18.改善脂质分布的方法
[0117] 19.治疗动脉粥样硬化的方法
[0118] 20.治疗与雄激素下降相关的病症的方法
[0119] 21.治疗与雄激素缺乏相关的病症的方法
[0120] J.组合疗法
[0121] K.实施例
[0122] 本文使用的章节标题仅是出于条理性目的并不应理解为限制所述的主题。本申请中引用的所有文献或者文献的部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，特此通过引用援引加入本文。
[0123] 除非另外给出特定的定义，否则本文所述的与分析化学、合成有机化学和药物化学的用于相关实验操作和技术相关的命名是该领域已知的那些。标准方法可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及治疗对象。例如，可以依照制造商的说明书使用药盒，或者按照本领域通常操作或如本文所述实施反应和纯化技术。可以按照本领域熟知的常规方法和依照本文引用和讨论的各种通用的和更具体的参考书中所述(参见例如，Sambrook等，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))，将其援引加入本文)，通常地实施前述技术和操作。
[0124] A.定义
[0125] 除非另外定义，否则本文使用的所有科学技术术语都具有与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的含义相同的含义。除非另外指明，否则本文整个公开中引用的所有专利、专利申请、出版材料都全文援引加入本文。在对本文的术语存在多种定义的情况中，以本节中的那些定义为主。当引用URL或其他这样的标识符或地址时，应理解这样的标识符可能改变并且互联网上的特定信息可能出现和消失，但是可通过搜索互联网找到等效的信息。随附参考文献出处证明这样的信息的可得性和传播。
[0126] 应理解以上概述和以下详述均仅是示例和说明性的，而非限制权利要求的主题。在本申请中，除非另外明确说明，否则使用的单数形式包括复数。在本申请中，除非另外说明，否则使用的“或者”是指“和/或”。此外，使用的术语“包括”及其他形式都是非限制性的。
[0127] 本文使用的范围和数量可以表示为“约”为具体的数值或范围。“约”还包括确切的量。因此“约10％”是指“约10％”而且还指“10％”。
[0128] 本文使用的“任选的”或“任选地”是指其后所述事件或情况发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。例如，任选地被取代的基团是指该基团未被取代或者被取代。
[0129] 除非上下文明确地另外指出，否则本文使用的单数形式“一”(“a”,“an”和“the”)包括复数的所指物。因此，例如，提及的包含“活性成分”的组合物包括含有一种或复数种活性成分的组合物。
[0130] 本文使用的术语“靶受体”是指能够被选择性结合的化合物结合的分子或受体的部分。在某些实施方案中，靶受体是雄激素受体。
[0131] 本文使用的术语“选择性结合的化合物”是指选择性地与一种或更多种靶受体的任意部分结合的化合物。
[0132] 本文使用的术语“选择性地结合”是指选择性结合的化合物与靶受体以比其与非靶受体结合更高的亲和力结合的能力。在某些实施方案中，特异性的结合是指与靶结合的亲和力比与非靶结合的亲和力高至少2倍、5倍、10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、150倍、200倍、250倍、500倍、1000倍或更多倍。
[0133] 本文使用的术语“雄激素受体选择性结合的化合物”是指选择性地与雄激素受体以比其与非雄激素受体更高的亲和力相互作用的化合物，所述非雄激素受体是例如(但不限于)孕酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)、视黄酸受体(RAR)、rexinoid受体(RXR)、或过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)。在某些实施方案中，雄激素受体选择性结合的化合物与雄激素受体结合的亲和力比对非雄激素受体的亲和力高至少5倍、10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、150倍、200倍、250倍、500倍、1000倍或更多倍。在一些实施方案中，本文提供的化合物是雄激素受体选择性结合的化合物。
[0134] 本文使用的“治疗患有疾病或病症的对象”是指向所述对象给药本文提供的化合物、组合物或其他产品。
[0135] 本文使用的术语“治疗(treat,treating)”涵盖例如用于抑制、减缓或延迟疾病或病症的症状发作的应答性和预防性措施之一或两者，实现完全或部分地减轻症状或疾病状态，和/或减缓、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状。术语治疗还意图包括预防性治疗。
[0136] 本文使用的术语“治疗(treatment)”是指其中病症、障碍或疾病的症状得到改善或有利地改变的任何方式。因此，治疗包括预防、治疗和/或治愈。治疗还涵盖本文所述的组合物的任何药学使用。
[0137] 本文使用的术语“活性成分”是指本领域技术人员公知的常规药物和药物治疗，包括疫苗。
[0138] 本文使用的“通过治疗例如通过给药本文提供的化合物或其药物组合物或其他活性成分来改善特定疾病或病症的症状”是指可归因于给药所述组合物或活性成分或与给药所述组合物或活性成分相关的任何症状减轻，无论其是永久性的还是暂时性的，是持续性的还是瞬时性的。
[0139] 本文使用的“防止或预防”是指其中疾病或病症的发病风险得以降低的方法。预防包括降低疾病或病症的发病风险和/或防止症状恶化或疾病进展或者降低症状恶化或疾病进展的风险。
[0140] 本文使用的“治疗特定疾病的化合物或组合物的有效量”是足以改善或以某些方式减轻所述疾病的相关症状的量。这样的量可以以单剂量的形式给药，或者可按照给药方案给药，由此实现其有效性。所述量可以治愈所述疾病，但是，通常给药所述量以改善所述疾病的症状。通常需要重复给药以实现期望的症状改善。
[0141] 本文使用的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指含有至少足以产生疗效的化合物的制剂、化合物、物质或组合物。有效量是预防、治愈、改善、阻止或部分地阻止疾病或病症的症状所必需的活性成分的量。
[0142] 本文使用的“通过给药特定的化合物或药物组合物改善特定病症的症状”是指可归因于给药所述化合物或组合物或与给药所述化合物或组合物相关的任何严重性的减轻、发作的延迟、进展的减缓或持续时间的缩短，无论其是永久性的或暂时性的，是持续性的还是瞬时性的。
[0143] 本文使用的术语“调节剂”是指改变分子的活性的化合物。例如与在无调节剂的情况下的活性量值(magnitude)相比较，调节剂可以提高或降低分子的某种活性的量值。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低分子的一种或更多种活性的量值。在某些实施方案中，抑制剂完全抑制分子的一种或更多种活性。在某些实施方案中，调节剂是激活剂，其提高分子的至少一种活性的量值。在某些实施方案中，调节剂的存在产生在无调节剂的情况下不存在的活性。
[0144] 本文使用的术语“选择性调节剂”是指选择性地调节靶活性的化合物。
[0145] 本文使用的“选择性雄激素受体调节剂”或“SARM”是在一些组织中模拟天然雄激素受体配体的作用但在其他组织中并非如此的化合物。SARM是在一种或更多种靶组织(例如，肌肉和/或骨)中引起雄激素激动作用而在其他组织(例如，皮肤、前列腺)中引起拮抗作用和/或最低的激动作用或无作用的化合物。SARM显示出组织选择性雄激素激动作用。在本文提供的化合物中，有在选定的组织中显示出激动剂合成代谢性质和拮抗剂雄激素性质的属于SARM的那些化合物。所述化合物中的其他化合物是在一些组织中是AR激动剂并使AR-应答性基因的转录增加(例如，肌肉合成代谢作用)的SARM。在其他组织中，化合物是AR上的雄激素例如睾酮的竞争性抑制剂，并由此抑制天然雄激素的激动剂作用。例如，本文提供的化合物是在肌肉中具有激动剂活性而在对象的性腺中显示出拮抗剂活性的SARM。显示出这样的活性的SARM可提高对象的肌肉量并减少脂肪而不引起雄激素副作用，例如刺激皮脂腺。
[0146] 本文使用的“组织选择性雄激素受体激动作用”是指SARM化合物以比其激动非靶组织的雄激素受体更高的亲和力激动一种(或多于一种)靶组织的雄激素受体的能力。
[0147] 在某些实施方案中，“组织选择性雄激素受体激动作用”是指靶组织的AR的激动作用比非靶组织的雄激素受体的雄激素受体激动作用高至少2倍或约2倍至多于500倍或约500倍。
[0148] 在某些实施方案中，“组织选择性雄激素受体激动作用”是指靶组织的AR的激动作用比非靶组织的雄激素受体的雄激素受体激动作用高至少2倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍、60倍、75倍、100倍、125倍、150倍、175倍、200倍、225倍、250倍、275倍、300倍、350倍、400倍、450倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍或1000倍或更多倍。例如，SARM可以在肌肉组织中显示出AR受体的激动作用而在前列腺组织中显示出AR的拮抗作用。
[0149] 本文使用的“组织选择性雄激素受体拮抗作用”是指SARM化合物以比其拮抗非靶组织的雄激素受体更高的亲和力拮抗一种(或多于一种)靶组织的雄激素受体的能力。在某些实施方案中，“组织选择性雄激素受体拮抗作用”是指靶组织的AR的拮抗作用比非靶组织的雄激素受体的拮抗作用高至少2倍或约2倍至多于500倍或约500倍。在某些实施方案中，“组织选择性雄激素受体拮抗作用”是指靶组织的AR的拮抗作用比非靶组织的雄激素受体的雄激素受体激动作用高至少2倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍、60倍、75倍、100倍、125倍、150倍、175倍、200倍、225倍、250倍、275倍、300倍、350倍、400倍、
450倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍或1000倍或更多倍。例如，SARM可以对激素依赖性肿瘤显示出拮抗剂活性而对含有雄激素受体的其他非肿瘤组织显示出无活性，或者在一些情况下显示出激动剂活性。
450倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍或1000倍或更多倍。例如，SARM可以对激素依赖性肿瘤显示出拮抗剂活性而对含有雄激素受体的其他非肿瘤组织显示出无活性，或者在一些情况下显示出激动剂活性。
[0150] 本文使用的术语“选择性地调节”是指选择性调节剂比其调节非靶活性更大程度地调节靶活性的能力。在某些实施方案中，所述靶活性被选择性地调节例如2倍或约2倍至多于500倍或约500倍，在一些实施方案中，为2倍或约2倍、5倍或约5倍、10倍或约10倍、25倍或约25倍、50倍或约50倍、75倍或约75倍、100倍或约100倍、150倍或约150倍、200倍或约200倍、250倍或约250倍、300倍或约300倍、350倍或约350倍、400倍或约400倍、450倍或约450倍或多于500倍。
[0151] 本文使用的本文提供的SARM化合物的“活性”是指选择性雄激素调节剂显示出的任何活性。这样的活性可以在体内和/或体外测试，并且包括但不限于雄激素受体的激动作用或拮抗作用。可以利用公认的测定，例如通过使用共转染测定在体外或体内评价活性。表明化合物显示出活性的这样的测定的结果可以与所述化合物在体内的活性相关联，其中体内活性可被称为生物活性。测定雄激素受体调节剂(包括选择性雄激素受体调节剂化合物)的功能性或活性的测定为本领域技术人员所熟知。示例性的测定包括但不限于，荧光偏振测定、萤光素酶测定和共转染测定。在某些实施方案中，在本领域已知的“共转染”测定(又称“顺式-反式”测定)中本文提供的化合物能够调节雄激素受体的活性(参见例如，Evans等人，Science 240:889-895(1988)；美国专利第4,981,784号和第5,071,773号；以及Pathirana等人，"Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata,"Mol.Pharm.47:630-35(1995))。
[0152] 本文使用的“生物活性”是指因体内给药化合物、组合物或其他混合物产生的化合物的体内活性或生理学反应。因此，生物活性涵盖这样的化合物、组合物和混合物的疗效和药学活性。可以在设计用以测试或使用这样的活性的体外系统中观察生物活性。因此，对于本文的目的，选择性雄激素受体调节剂的生物活性涵盖雄激素受体的激动作用或拮抗作用。
[0153] 就获得化合物的活性的绝对值以及获得表征所述活性水平的指数、比率、百分比、视觉或其他值而言，本文使用的术语“评价”及其语法上的变体意图包括定量和定性测定。评价可以是直接或间接的。
[0154] 本文使用的术语“靶向试剂”是指特异性地结合细胞表面分子例如细胞表面受体(其在一些情况中可纳入结合的缀合物或其部分)的任何部分例如蛋白质或其有效部分。靶向试剂还可是促进或帮助例如缀合物的亲和分离或纯化；缀合物结合至表面；或者检测缀合物或含有缀合物的复合物的物质。
[0155] 本文使用的“分子的衍生物或类似物”是指衍生自分子的部分或分子的修饰变体。在一些实施方案中，衍生物包括但不限于，酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物和醚衍生物。在另一个实施方案中，本文提供的SARM化合物是水合物，包括半水合物、一水合物、二水合物(dehydrate)和三水合物。
[0156] 本文使用的术语“疾病”或“病症”是指因病因或病况(包括但不限于感染、后天疾病、遗传性疾病)所致并以可确认的症状为特征的生物体中的病理学病况。疾病和病症还包括因缺乏化合物例如雄激素激动剂所致的那些。
[0157] 本文使用的待治疗的“患者”或“对象”包括人类和/或非人类动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括：灵长类例如人类、黑猩猩、大猩猩和猴；家养动物例如狗、马、猫、猪、山羊、牛；以及啮齿动物如小鼠、大鼠、仓鼠和沙鼠。
[0158] 本文使用的“动物”包括任何动物，例如(但不限于)灵长类，包括人类、大猩猩和猴；啮齿类例如小鼠和大鼠；家禽，例如鸡；反刍动物，例如山羊、牛、鹿、绵羊；绵羊(ovine)，例如猪及其他动物。非人类动物是除人类之外的动物。
[0159] 本文使用的“组合”是指两个或多个项目之间的任意联合。所述联合可以是空间的或者是指为共同目的使用这两个或多个项目。
[0160] 本文使用的“组合物”是指两种或多种产品或化合物(例如，制剂、调节剂、调节物等)的任何混合物。它可以是溶液、混悬液、液体、粉末、糊、水性的或非水性的制剂或其任何组合。
[0161] 本文使用的“流体”是指可流动的任何组合物。因此，流体涵盖半固体、糊状、溶液、水性混合物、凝胶、洗剂、乳膏形式的组合物及其他这样的组合物。
[0162] 本文使用的“药盒”是指经包装的组合，其任选地包含试剂及其他产品和/或使用所述组合的要素实施方法的成分。例如提供含有本文提供的化合物以及用以包括但不限于给药、诊断和评价生物活性或性质等目的的其他项目的药盒。药盒任选地包含使用说明。
[0163] 本文使用的“制品”是制造和出售的产品。在整个本申请中使用的该术语意图涵盖容纳于包装物品中的式I、II或III的化合物。
[0164] 本文使用的术语“靶活性”是指能够受选择性调节剂调节的靶活性。某些示例性的靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关的过程，以及改善与疾病或病症相关的一种或更多种症状。
[0165] 本文使用的术语“介导”是指影响或起作用。因此，例如，由雄激素受体介导的病症是其中雄激素受体发挥作用的那些病症。已知雄激素受体在以下病症中起作用包括：例如，痤疮、皮肤老化、男性型秃发、性功能障碍、阳萎、抑郁症、消耗性疾病(wasting disease)、HIV-消耗病、虚弱、认知衰退、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、妇女多毛症、性腺功能减退症、卵巢功能早衰、炎性关节炎和关节修复、骨量减少、骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、骨折、骨整形外科手术后的骨损伤、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、再生障碍性贫血和其他造血功能障碍、肥胖症、腹壁多脂症、代谢综合征、II型糖尿病、肌营养不良、牙周病、肌肉衰减症、女性绝经后期综合征、前列腺增生、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌症性恶病质和激素依赖性癌症。
[0166] 本文使用的术语“受体介导的活性”是指直接或间接地因配体与受体结合所致的任何生物活性。
[0167] 本文使用的术语“激动剂”是指这样的化合物：因其存在产生的受体活性与因该受体的天然配体的存在产生的活性相同。雄激素受体的激动剂可与雄激素受体结合并引发该受体的特征性的生理学或药理学反应。“完全激动剂”在给定浓度下诱导雄激素受体群的完全激活。
[0168] 本文使用的术语“部分激动剂”是指这样的化合物：因其存在产生的受体的生物活性与因该受体的天然配体的存在产生的生物活性的类型相同，但是量值较低。“部分激动剂”是无论用量多少也不能诱导受体群的最大激活的激动剂。
[0169] 本文使用的术语“拮抗剂”是指其存在致使受体活性量值降低的化合物。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致受体活性的完全抑制。在另一个实施方案中，所述化合物与雄激素受体结合并阻滞或抑制通常由天然的雄激素受体配体诱导的与雄激素相关的反应。
[0170] 本文使用的IC50是指在测量这样的反应的测定中，达到最大反应(例如调节雄激素受体活性)的50％抑制时的特定测试化合物的量、浓度或剂量。IC50也指使特异性结合降低50％所需的测试化合物的浓度。IC50值可使用对数-分对数(Hill)方法测定。
[0171] 本文使用的EC50是指引起由特定测试化合物诱导、激发或增强的特定反应的最大表现的50％的剂量-依赖性反应时的特定测试化合物的剂量、浓度或量。
[0172] 本文使用的Ki值可使用Cheng-Prusoff方程，使用之前确定的甾体例如二氢睾酮的Kd值确定：
[0173] Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
[0174] 其中[L]＝标记的甾体的浓度，并且Kd＝标记的甾体的离解常数。关于计算Ki的论述参见例如，Cheng,Y.C.和Prusoff,W.H.Biochem.Pharmacol.22:3099(1973)。
[0175] 本文使用的术语“载体”是指促使另一种化合物并入细胞或组织的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是通常用以改善某些有机化合物并入细胞或组织的载体。
[0176] 本文使用的术语“药物组合物”是指能够在对象中诱导期望的疗效的化合物或组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含能诱导期望的疗效的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含前药。在某些实施方案中，药物组合物包含非活性成分例如载体和赋形剂。
[0177] 本文使用的“前药”是指在体内从活性较低的形式转化成相应的活性较高的形式的化合物。在某些实施方案中，当体内给药时，前药被化学地转变为所述化合物的在生物学上、药学上或治疗上活性更高的形式。在某些实施方案中，前药经过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成所述化合物的在生物学上、药学上或治疗上的活性的形式。为了制备前药，修饰药学活性化合物，使得当体内给药时会重新产生所述活性化合物。可设计前药以改变药物的代谢稳定性或转运特征，以掩蔽副作用或毒性，以改善药物的味道，或者改变药物的其他特征或性质。凭借关于体内药效学过程和药物代谢的知识，一旦药学活性化合物是已知的，本领域技术人员就可以设计所述化合物的前药(参见例如，Nogrady,Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,388-392页(1985))。用于选择和制备适合的前药衍生物的常规方法在例如，Design ofProdrugs,(ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)中描述，将其全文援引加入本文。用于本文的前药的非限制性实例包括促进醇类溶解的那些，例如通过在Mahfous,N.H.等人，J.Pharm.Pharmacol.53:841-848(2001)和Bundgaard,H.等人，J.Med.Chem.32:2503-2507(1989)中所述的方法，两者都全文援引加入本文。前药包括这样的化合物：其中羟基、酯、胺或巯基基团与任何当向哺乳动物对象给药时被切断而分别形成游离的羟基、酯、氨基或巯基的基团结合。前药的实例包括但不限于，本文提供的化合物中的醇官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
[0178] 本文使用的术语“酯”是指具有式-(R)n-COOR'的化学基团，其中R和R'独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)、非芳香族杂环、芳基烷基或杂芳基烷基组成的组中，并且其中n是0或1。
[0179] 本文所述化合物上的任何羟基测量都可以被酯化。为实现此目的使用的方法和具体基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在参考文献中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，John Wiley&Sons,New York,N.Y.(1999))。
[0180] 前药的实例是本文公开的化合物的“前药酯”或“酯衍生物”，其通过加入在生理条件下水解的若干酯形成基团中的任一种而形成。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基(phthalidyl)、茚满基和甲氧基甲基以及本领域已知的其他这样的基团。前药酯基团的其他实例可以在例如，T.Higuchi和V.Stella的"Prodrugs as Novel Delivery Systems",14卷，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)；和"Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application",E.B.Roche编，Pergamon Press:New York,14-21(1987)中找到。
[0181] 本文使用的术语“药学可接受的制剂”是指当向对象给药配制的化合物时不显著地消除所述化合物的生物活性、药理学活性和/或其他性质的化合物的制剂。在某些实施方案中，药学可接受的制剂不显著地刺激对象。
[0182] 本文使用的“药学可接受的衍生物”是指当向对象给药配制的化合物时不显著消除所述化合物的生物活性、药理学活性和/或其他性质的化合物的衍生物，并且包括但不限于其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。本领域技术人员利用这样的衍生化的已知方法可以容易地制备这样的衍生物。产生的化合物可以向动物或人类给药，且基本上无毒性作用，并且是药学活性的或是前药。
[0183] 本文使用的术语“药学可接受的盐”意图包括药学领域已知并使用的所有盐。药学可接受的盐包括但不限于：胺盐，例如，但不限于，氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基-乙二胺、氨、二乙醇胺及其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因、N-苄基-苯乙胺、1-对氯-苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；
过渡金属盐，例如但不限于锌；以及其他金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸氢二钠；还包括但不限于，无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。示例性的药学可接受的盐包括：乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴、硝酸甲酯、依地酸钙、硫酸甲酯、樟磺酸盐(camsylate)、黏酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、溴化物、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡萄糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、依地酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、双羟萘酸盐(embonate)、依托酸盐(estolate)、棕榈酸盐、乙磺酸盐(esylate)、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰对氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、碱式乙酸盐、海巴明、丁二酸盐、氢溴酸盐、丹宁酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐(isothionate)、三乙基碘(triethiodide)、乳酸盐、双羟萘酸盐(panoate)和戊酸盐，其可以用于改变溶解性或水解特性的剂型的形式使用，或者可用于缓释或前药制剂中。上述药学可接受的盐及其他典型的药学可接受的盐的制备在Berg等,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)中更充分地描述。
过渡金属盐，例如但不限于锌；以及其他金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸氢二钠；还包括但不限于，无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。示例性的药学可接受的盐包括：乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴、硝酸甲酯、依地酸钙、硫酸甲酯、樟磺酸盐(camsylate)、黏酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、溴化物、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡萄糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、依地酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、双羟萘酸盐(embonate)、依托酸盐(estolate)、棕榈酸盐、乙磺酸盐(esylate)、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰对氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、碱式乙酸盐、海巴明、丁二酸盐、氢溴酸盐、丹宁酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐(isothionate)、三乙基碘(triethiodide)、乳酸盐、双羟萘酸盐(panoate)和戊酸盐，其可以用于改变溶解性或水解特性的剂型的形式使用，或者可用于缓释或前药制剂中。上述药学可接受的盐及其他典型的药学可接受的盐的制备在Berg等,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)中更充分地描述。
[0184] 药学可接受的酯包括但不限于：酸基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、杂芳基酯、芳烷基酯、杂芳烷基酯、环烷基酯和杂环基酯，所述酸基团包括但不限于羧酸、磷酸、次磷酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接受的溶剂合物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子的复合物，或者1个至100或约100个，或者1个至10或约10个，或者1个至2或约2个、3或约3个或者4或约4个溶剂或水分子。
[0185] 本文使用的术语“烷基”是指直链或支链的取代的或未取代的烃基团，在一个实施方案中，具有1–40个碳原子，在另一个实施方案中，为1–20个碳原子，在另一个实施方案中，为1–10个碳原子。短语“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是“饱和的烷基”意即它不含有任何烯或炔基团，并且在某些实施方案中，烷基基团是任选地被取代的。烷基基团可以是“不饱和的烷基”意即它含有至少一个烯或炔基团。包含至少一个碳-碳双键(C＝C)的烷基基团也称为术语“烯基”，并且在某些实施方案中，烯基基团是任选地被取代的。包含至少一个碳-碳三键(C≡C)的烷基基团也称为术语“炔基”，并且在某些实施方案中，炔基基团是任选地被取代的。
[0186] 在某些实施方案中，烷基含有1–20个碳原子(尽管术语“烷基”也包括未指定碳原子数值范围的情况，但无论它出现在本文何处，数值范围例如“1–20”都是指在给定范围内的各整数；例如，“1–20个碳原子”意即烷基基团可含有仅1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多至并包括20个碳原子)。烷基可以表示为“C1-C4烷基”或相似的表示。仅作为示例，“C1-C4烷基”表示具有1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。因此“C1-C4”包括C1-C2、C1-C3、C2-C3和C2-C4烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。
[0187] 本文单独地或组合使用的术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤原子替代的烷基。在其中两个或两个以上的氢原子被卤原子替代的某些实施方案中，所述卤原子彼此全相同。在某些这样的实施方案中，所述卤原子彼此不完全相同。某些卤代烷基是饱和卤代烷基，其不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。某些卤代烷基是卤代烯，其包含一个或更多个碳-碳双键。某些卤代烷基是卤代炔，其包含一个或更多个碳-碳三键。在某些实施方案中，卤代烷基任选地被取代。
[0188] 如果未指明任何给定的取代基(例如，“卤代烷基”)的数量，则可能存在一个或更多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。例如，“卤代烷基”包括取代基CF3、CHF2和CH2F中的每个。
[0189] 本文使用的“拟卤素”是指表现基本上相似于卤化物/卤素的化合物。这样的化合物可以以与卤化物/卤素(X-，其中X是卤素，例如Cl、F或Br)相同的方式使用或处理。拟卤素包括但不限于氰化物、氰酸根、硫氰酸根、硒氰酸根、三氟甲氧基、三氟甲基和叠氮化物。
[0190] 本文使用的“环烷基”是指其中每个成环原子均是碳原子的饱和单环或多环系统。环烷基可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或多于9个碳原子形成。在一个实施方案中，所述环系统包含3–12个碳原子。在另一个实施方案中，所述环系统包含3–6个碳原子。术语“环烷基”包括含有一个或多个不饱和键的环。本文使用的术语“环烯基”和“环炔基”是不饱和环烷基环系统。环烷基可以任选地被取代。在某些实施方案中，环烷基包含一个或多个不饱和键。环烷基的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、环庚烷和环庚烯。
[0191] 本文使用的术语“芳基”是指不含有环杂原子的单环、双环或三环芳香族系统。如果所述系统不是单环的，则对于每个额外的环术语芳基包括饱和形式(全氢形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)或者最大不饱和(非芳香族)形式。在一些实施方案中，术语芳基是指其中两个环是芳香族环的双环基团以及其中仅一个环是芳香族环的双环基团。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、茚满基、1,2-二氢-萘基、1,4-二氢萘基、茚基、1,4-萘醌基和1,2,3,4-四氢萘基。
[0192] 芳基环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或多于9个碳原子形成。在一些实施方案中，芳基是指3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元芳香族单环、双环或三环系统。在一些实施方案中，芳基是指芳香族的C3-C9环。在一些实施方案中，芳基是指芳香族的C4-C8环。芳基基团可以任选地被取代。
[0193] 本文使用的术语“杂芳基”是指其中形成芳香族环的至少一个原子是杂原子的芳香族环。杂芳基环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或多于9个原子形成。杂芳基基团可以任选地被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于芳香族C3-8杂环基团，其含有1个氧或硫原子、或2个氧原子、或2个硫原子或多至4个氮原子，或者1个氧或硫原子与多至2个氮原子的组合，以及它们的取代衍生物和苯并及吡啶稠合的衍生物，例如，经由成环碳原子之一相连。在某些实施方案中，杂芳基选自噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
[0194] 在一些实施方案中，杂芳基基团选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3-噁唑基(噁唑基)、1,2-噁唑基(异噁唑基)、噁二唑基、1,3-噻唑基(噻唑基)、1,2-噻唑基(异噻唑基)、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧戊环基、吖啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩并噻吩基、1,8-萘啶基、其他萘啶基、蝶啶基或吩噻嗪。如果所述杂芳基基团包含多于1个环，则每个额外的环是饱和形式(全氢形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)或者最大不饱和(非芳香族)形式。因此，术语杂芳基包括其中2个环是芳香族环的双环基团以及其中仅1个环是芳香族环的双环基团。
杂芳基的这样的实例包括3H-二氢吲哚基、2(lH)-喹啉酮基、4-氧代-l,4-二氢喹啉基、
2H-l-氧代异喹啉基、1,2-二氢喹啉基、(2H)喹啉基N-氧化物、3,4-二氢喹啉基、1,2-二氢-异喹啉基、3,4-二氢-异喹啉基、色酮基、3,4-二氢异喹喔啉基、4-(3H)喹唑啉酮基、
4H-色烯基、4-色烷酮基、氧代吲哚基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、lH-2,3-二氢异吲哚基、2,3-二氢苯并[f]异吲哚基、1,2,3,4-四氢-苯并[g]异喹啉基、
1,2,3,4-四氢-苯并[g]异喹啉基、色烷基、异色烷酮基、2,3-二氢-色酮基、1,4-苯并-二氧六环基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基、5,6-二氢喹啉基、5,6-二氢异喹啉基、5,6-二氢喹喔啉基、5,6-二氢喹唑啉基、4,5-二氢-lH-苯并咪唑基、4,5-二氢苯并噁唑基、1,4-萘并喹啉基(naphthoquinolyl)、5,6,7,8-四氢-喹啉基、5,6,7,8-四氢-异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、4,5,6,7-四氢-lH-苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢-苯并噁唑基、lH-4-氧杂-l,5-二氮杂萘-2-酮基、1,3-二氢-咪唑并-[4,5]-吡啶-2-酮基、2,3-二氢-l,4-二萘醌基、2,3-二氢-lH-吡咯[3,4-b]喹啉基、l,2,3,4-四氢苯并[b]-[l,7]萘啶基、1,2,3,4-四氢-苯并[b][l,6]-萘啶基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基、l,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚基、2,3-二氢-lH-吡咯并[3,4-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢-氮杂卓并[3,4-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢氮杂卓并-[4,3-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢-氮杂卓并[4,5-b]吲哚基、5,6,7,8-四氢-[1,7]-萘啶基、1,2,3,4-四氢-[2,7]-萘啶基、2,3-二氢[l,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢[l,4]-二噁英并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氢-2H-l-氧杂[4,6]-二氮杂萘基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、6,7-二氢[5,8]-二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,5]-萘啶基、1,2,3,4-四氢[1,6]-萘啶基、l,2,3,4-四氢[l,7]萘啶基、l,2,3,4-四氢-[l,8]-萘啶基或l,2,3,4-四氢[2,6]萘啶基。在一些实施方案中，杂芳基基团任选地被取代。在一个实施方案中，所述一个或多个取代基各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基亚磺酰(alkylsulfenyl)、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。
杂芳基的这样的实例包括3H-二氢吲哚基、2(lH)-喹啉酮基、4-氧代-l,4-二氢喹啉基、
2H-l-氧代异喹啉基、1,2-二氢喹啉基、(2H)喹啉基N-氧化物、3,4-二氢喹啉基、1,2-二氢-异喹啉基、3,4-二氢-异喹啉基、色酮基、3,4-二氢异喹喔啉基、4-(3H)喹唑啉酮基、
4H-色烯基、4-色烷酮基、氧代吲哚基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、lH-2,3-二氢异吲哚基、2,3-二氢苯并[f]异吲哚基、1,2,3,4-四氢-苯并[g]异喹啉基、
1,2,3,4-四氢-苯并[g]异喹啉基、色烷基、异色烷酮基、2,3-二氢-色酮基、1,4-苯并-二氧六环基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基、5,6-二氢喹啉基、5,6-二氢异喹啉基、5,6-二氢喹喔啉基、5,6-二氢喹唑啉基、4,5-二氢-lH-苯并咪唑基、4,5-二氢苯并噁唑基、1,4-萘并喹啉基(naphthoquinolyl)、5,6,7,8-四氢-喹啉基、5,6,7,8-四氢-异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、4,5,6,7-四氢-lH-苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢-苯并噁唑基、lH-4-氧杂-l,5-二氮杂萘-2-酮基、1,3-二氢-咪唑并-[4,5]-吡啶-2-酮基、2,3-二氢-l,4-二萘醌基、2,3-二氢-lH-吡咯[3,4-b]喹啉基、l,2,3,4-四氢苯并[b]-[l,7]萘啶基、1,2,3,4-四氢-苯并[b][l,6]-萘啶基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基、l,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚基、2,3-二氢-lH-吡咯并[3,4-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢-氮杂卓并[3,4-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢氮杂卓并-[4,3-b]吲哚基、lH-2,3,4,5-四氢-氮杂卓并[4,5-b]吲哚基、5,6,7,8-四氢-[1,7]-萘啶基、1,2,3,4-四氢-[2,7]-萘啶基、2,3-二氢[l,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢[l,4]-二噁英并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氢-2H-l-氧杂[4,6]-二氮杂萘基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、6,7-二氢[5,8]-二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,5]-萘啶基、1,2,3,4-四氢[1,6]-萘啶基、l,2,3,4-四氢[l,7]萘啶基、l,2,3,4-四氢-[l,8]-萘啶基或l,2,3,4-四氢[2,6]萘啶基。在一些实施方案中，杂芳基基团任选地被取代。在一个实施方案中，所述一个或多个取代基各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基亚磺酰(alkylsulfenyl)、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。
[0195] 杂芳基基团的实例包括但不限于以下化合物的未取代的和单取代或二取代的衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、苯异妥因(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。在一些实施方案中，所述取代基是卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
[0196] 本文单独地或组合使用的术语“芳基烷基”是指可任选地被取代的芳基取代的烷基。
[0197] 本文单独地或组合使用的术语“杂芳基烷基”是指任选地被取代的杂芳基取代的烷基。
[0198] 本文使用的术语“任选地被取代”是指其中零个、一个或多于一个氢原子已被一个或更多个单独且独立地选自以下的基团替代的基团：烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、非芳香族杂环、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-硫代氨基甲酰基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸酯基、硫代氰酸酯基、异硫代氰酸酯基、硝基、甲硅烷基、三卤甲磺酰基，及氨基，包括单取代和二取代的氨基基团和氨基基团的被保护的衍生物。这样的保护衍生物(及可形成这样的保护衍生物的保护基团)是本领域技术人员已知的，并且可以在参考文献例如Greene和Wuts的(Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，John Wiley&Sons,New York,NY,1999)中找到，将其全文援引加入本文。在其中两个或多个氢原子已被取代的实施方案中，所述取代基团可一起形成环。
[0199] 本文使用的术语“非芳香族杂环”是指其中一个或更多个成环原子是杂原子的非芳香族环。非芳香族杂环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或多于9个原子形成。非芳香族杂环可以任选地被取代。在某些实施方案中，非芳香族杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基基团例如，含有氧代和硫代的基团。非芳香族杂环的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环二酰亚胺、环硫代二酰亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-l,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、顺丁烯二酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。
[0200] 在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的基团和化合物。
[0201] 应理解本文提供的化合物可能含有手性中心。这样的手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是其混合。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的，或者是立体异构体或非对映体的混合物。
[0202] 本文使用的“对映体”是指彼此互为镜像并且不可重合的分子实体对。可以计算(R)和(S)-对映体的混合物的对映体过量(ee)。所述ee可以定义为F(R)的摩尔分数减去F(s)的摩尔分数的绝对值。百分比ee则是F(R)的摩尔分数减去F(s)的摩尔分数的绝对值乘以100。
[0203] 本文使用的术语“基本上纯”是指通过本领域技术人员用来评价这样的纯度的标准分析方法例如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS)测定，足够均质以致于表现出不含易于检测的杂质，或者足够纯以至进一步纯化不会可检测地改变物质的物理和化学性质，例如酶活性和生物活性。因此，基本上纯的目标个体(例如，化合物)是存在的主要个体(即按摩尔计，在组合物中其比任何其他单独的个体更丰富)。在某些实施方案中，基本上纯化的级分是其中所述目标个体占存在的所有个体的至少约50％(按摩尔计)的组合物。在某些实施方案中，基本上纯的组合物应占所述组合物中存在的所有个体的高于约50％或高于50％、高于约60％或高于60％、高于约70％或高于70％、高于约80％或高于80％、高于约85％或高于85％、高于约90％或高于90％、高于约95％或高于95％或高于约99％或高于99％。在某些实施方案中，基本上纯的组合物应占所述组合物中存在的所有个体的高于约80％或高于80％、高于约85％或高于85％、高于约90％或高于90％、高于约95％或高于95％或高于约99％或高于99％。用于纯化所述化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。但是，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这样的情况中，进一步纯化可能提高所述化合物的比活性。本公开意图包括所有这样的可能的异构体以及它们的外消旋形式和旋光纯形式。旋光活性的(+)异构体和(-)异构体、(R)异构体和(S)异构体，或者(D)异构体和(L)异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规的方法例如反相HPLC来拆分。除非另外说明，否则如果本文所述的化合物含有烯双键或其他几何不对称中心，所述化合物意图包括E和Z几何异构体两者。同样地，也意图包括所有互变异构体形式。
[0204] 本文所述的化合物可以单独给药，或者与一种或多于一种其他活性成分或药物或活性成分共同给药。所述组合的单个组分可以在治疗过程中在不同时间分别给药，或者以分开的或单一的组合的形式同时给药。本文使用的术语“共同给药”是指向对象给药多于一种活性成分。在某些实施方案中，共同给药的活性成分在单一剂量单位中一起给药。在某些实施方案中，共同给药的活性成分分开地给药。在某些实施方案中，共同给药的活性成分同时给药。在某些实施方案中，共同给药的活性成分在不同时间给药。因此，本文公开的方法应理解为包括同时或交替治疗的所有这样的给药方案。
[0206] 本文使用的术语“对象”是动物，通常是哺乳动物，包括人类。
[0207] 本文使用的术语“患者”包括人类和动物对象。
[0208] 本文使用的术语“组织选择性”是指化合物与其调节另一种组织中的生物活性相比更高或更低程度上调节一种组织中的生物活性的能力。在不同组织中的生物活性可以相同或者不同。在不同组织中的生物活性可以受相同类型的靶受体介导。例如，在某些实施方案中，组织-选择性化合物可以调节一种组织中的雄激素受体介导的生物活性，而不能调节或者较低程度地调节另一种组织类型中的雄激素受体介导的生物活性。
[0209] 本文使用的术语“监测”是指观察作用或无任何作用。在某些实施方案中，在使细胞接触本文提供的化合物后监测那些细胞。可被监测的作用的实例包括但不限于在细胞表型、细胞增殖、雄激素受体活性，或者雄激素受体和天然结合配体之间的相互作用方面的变化。
[0210] 本文使用的术语“细胞表型”是指物理学或生物学上的特征。构成表型的特征的实例包括但不限于细胞大小、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、凋亡或代谢营养物的利用(例如，葡萄糖吸收)。使用本领域已知的方法易于监测在细胞表型方面的某些变化或无变化。
[0211] 本文使用的术语“接触”是指使两种或多种物质足够接近以至它们可以相互作用。在某些实施方案中，接触可以在容器例如试管、培养皿等中完成。在某些实施方案中，接触可以在额外的物质存在下进行。在某些实施方案中，接触可以在细胞存在下进行。在某些这样的实施方案中，一种或更多种被接触的物质可以在细胞内。细胞可以是活的或者可以是死的。细胞可以是完整的或不完整的。
[0212] 本文使用的“关节炎症”或“关节炎”是指其潜在病因学是关节的炎症的疾病，通常伴有疼痛，例如骨关节炎和类风湿性关节炎(Taber's Cyclopedic Medical Dictionary；第14版，1983)。本文公开的化合物可单独地或组合地用于治疗或预防关节炎。关节炎的实例包括贝切特病；滑囊炎和腱炎；CPPD沉积症；腕管综合征；埃-丹二氏综合征；纤维肌痛；痛风；感染性关节炎；炎性肠道疾病；少年关节炎；红斑狼疮；莱姆病；马方综合征；肌炎；骨关节炎；成骨不全；骨坏死；多动脉炎；风湿性多肌痛；银屑病性关节炎；雷诺现象；
反射交感性营养不良综合征；莱特尔综合征；类风湿性关节炎；硬皮病和斯耶格伦综合征。
(Bijlsma等人，Am J Reprod Immunol28(34):231-234(1992)；Cutolo等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.966:131-142(2002)；Cutolo,Rheum Dis Clin North Am26(4):881-895(2000)；
Jansson等人，Arthritis Rheum44(9):2168-2175(2001)；Merck Manual(第17版，449-451页)以及Purdie,Br Med Bull56(3):809-823(2000))。
反射交感性营养不良综合征；莱特尔综合征；类风湿性关节炎；硬皮病和斯耶格伦综合征。
(Bijlsma等人，Am J Reprod Immunol28(34):231-234(1992)；Cutolo等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.966:131-142(2002)；Cutolo,Rheum Dis Clin North Am26(4):881-895(2000)；
Jansson等人，Arthritis Rheum44(9):2168-2175(2001)；Merck Manual(第17版，449-451页)以及Purdie,Br Med Bull56(3):809-823(2000))。
[0213] 本文使用的“NSAID”是指非甾体抗炎药。这些药物显示出抗炎和镇痛作用，并且常用于减轻炎症和疼痛，包括通过减少前列腺素产生而实现。示例性的NSAID包括但不限于：阿司匹林、双氯芬酸/米索前列醇、双氯芬酸钾、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生和萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸钠和托美丁。
[0214] 本文使用的“COX-2抑制剂”是指仅抑制环氧合酶(COX)(EC1.14.99.1)的可诱导形式(称为COX-2)的药物。这些化合物是本领域熟知的(例如，参见PNAS,89:7384(1992)；Arch.Opthalmol.108:573(1990) ；FEBS Letters372:83(1995) ；Clin.
Orthop.313,:76(1995)；J.Mol.Endocrinol.16:107(1996)；Cancer Res.57:1625(1997)；
Cell 93:705(1998)；Intl.J.Mol.Med.2:715(1998)和J.Biol.Chem.274:9116(1999))。示例性的COX-2抑制剂包括但不限于塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔。
Orthop.313,:76(1995)；J.Mol.Endocrinol.16:107(1996)；Cancer Res.57:1625(1997)；
Cell 93:705(1998)；Intl.J.Mol.Med.2:715(1998)和J.Biol.Chem.274:9116(1999))。示例性的COX-2抑制剂包括但不限于塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔。
[0215] 本文使用的“DMARD(疾病缓解抗风湿药)”是指，通过作用于对象的免疫系统而起到减缓或阻止引起某些形式的炎性关节炎(包括类风湿性关节炎(RA)、关节强硬性脊椎炎和银屑病关节炎)的潜在过程的药物。已表明DMARD类药对治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎和关节强硬性脊椎炎有效，并且对于一些对象，这些药物可以阻止所述疾病的进展。示例性的DMARD类药包括但不限于：阿达木单抗、来氟米特、金诺芬、金硫苹果酸钠、氯喹、依那西普、英利昔单抗、柳氮磺吡啶、麦考酚酯、硫代苹果酸金钠、环胞素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、米诺环素、青霉胺和羟氯喹。
[0216] 本文使用的“光动力学疗法着色剂”是指用于光动力学疗法的任何结合的或非结合的着色剂或色素。所述光动力学疗法着色剂包括，卟啉类、氯、羟基茜草素类、苯并卟啉类，以及吸收特定波长光的其他着色剂和色素，由此推测通过形成纯态氧或其他破坏性化学物质而引发肿瘤坏死。光动力学疗法用于治疗癌症是本领域熟知的(例如，参见美国专利7,018,395、7,011,812、6,806,284、6,723,750、6,710,066和6,630,128)。
[0217] 本文使用的“毒素和细胞毒素药”是指，已知影响一些细胞生长和作用的化学分子，并且在一些情况下当将细胞暴露于所述化学分子时导致所述细胞死亡。示例性的毒素和细胞毒素药包括但不限于：肾上腺皮质抑制剂例如米托坦；烷基磺酸酯例如白消安；乙撑亚胺类衍生物例如塞替派；亚硝基脲类例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星；
叶酸类似物例如甲氨蝶呤；甲基肼衍生物例如丙卡巴肼；氮芥类例如氮芥、环磷酰胺、美法仑、尿嘧啶氮芥和苯丁酸氮芥；嘌呤类似物例如巯基嘌呤和硫代鸟嘌呤；嘧啶类似物例如氟尿嘧啶、阿糖胞苷和阿扎立滨；取代的脲化合物例如羟基脲；紫杉醇；三氮烯例如达卡巴嗪；以及长春花属生物碱例如长春碱和长春新碱。
叶酸类似物例如甲氨蝶呤；甲基肼衍生物例如丙卡巴肼；氮芥类例如氮芥、环磷酰胺、美法仑、尿嘧啶氮芥和苯丁酸氮芥；嘌呤类似物例如巯基嘌呤和硫代鸟嘌呤；嘧啶类似物例如氟尿嘧啶、阿糖胞苷和阿扎立滨；取代的脲化合物例如羟基脲；紫杉醇；三氮烯例如达卡巴嗪；以及长春花属生物碱例如长春碱和长春新碱。
[0218] 本文使用的“抗增生药”是指降低细胞增殖的速度和水平的任何活性成分。所述活性成分可以通过诱导凋亡、调节细胞微管结构(例如，促使微管聚合)、抑制酪氨酸激酶介导的信号转导、拮抗细胞表面受体结合(例如，EGFR和VEGFR抑制剂)、调节糖皮质激素受体功能、下调血管发生(例如，抑制VEGF功能)或诱导细胞死亡来减少增殖。
[0219] 本文使用的“抗肿瘤药”是指限制肿瘤生长或破坏肿瘤的任何活性成分，并且包括以下种类的化合物：血管发生抑制剂、DNA嵌入剂/交联剂、DNA合成抑制剂、DNA-RNA转录调节剂、酶抑制剂、基因调节剂和微管抑制剂。
[0220] 本文使用的“血管发生抑制剂”是指无论机制怎样都能抑制新血管形成的化合物。血管发生抑制剂的实例包括但不限于：酪氨酸激酶抑制剂例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂、源自表皮、成纤维细胞或血小板的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白细胞介素-12、多硫酸戊聚糖、环氧合酶抑制剂包括非甾体抗炎药类(NSAID)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔、甾体抗炎药(例如皮质类固醇类、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、甲酰胺三唑、康普瑞汀A4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管新生抑制素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))，以 及 VEGF抗 体 (参 见 Nature Biotechnology17:963-968(10月，1999)；Kim 等 人，Nature362:841-844(1993),WO 00/44777和WO 00/61186)。调节或抑制血管发生的其他活性成分包括调节或抑制凝固和纤维蛋白溶解系统的活性成分(参见Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中的综述)。调节或抑制凝固和纤维蛋白溶解途径的这样的活性成分的实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶可激活的纤维蛋白溶解作用抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(参见Thrombosis Res.101:329-354(2001))。
[0221] 本文使用的“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶的抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、
5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(参见美国专利5,273,995、4,681,893、
5,489,691和5,342,952)以及西立伐他汀，也被称为利伐他汀(rivastatin)(参见美国专利5,177,080)。这些及其他HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani"Cholesterol Lowering Drugs,"Chemistry&Industry,85-89页的第87页以及美国专利4,782,084和
4,885,314中有述。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有的药学可接受的内酯和开环酸形式(open-acid form)(即其中所述内酯环被打开以形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式。
5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(参见美国专利5,273,995、4,681,893、
5,489,691和5,342,952)以及西立伐他汀，也被称为利伐他汀(rivastatin)(参见美国专利5,177,080)。这些及其他HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani"Cholesterol Lowering Drugs,"Chemistry&Industry,85-89页的第87页以及美国专利4,782,084和
4,885,314中有述。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有的药学可接受的内酯和开环酸形式(open-acid form)(即其中所述内酯环被打开以形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式。
[0222] 本文使用的“合成雌激素”是指，当向对象给药时，显示出至少一些17β-雌二醇性质的非天然存在的化合物。示例性的合成雌激素包括炔雌醇、己烯雌酚(DES)、氯烯雌醚、己二烯雌酚、炔雌醇和炔雌醇3-环戊基醚。
[0223] 本文使用的术语“雌激素受体激动剂”是指作用于雌激素受体并且至少具有与17β-雌二醇相同的一些生物作用的化合物。作用于雌激素受体以阻滞17β-雌二醇的作用的化合物被称为“雌激素受体拮抗剂”。显示出这样的选择性的化合物被称为“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”。示例性的SERM包括：巴多昔芬、氯米芬、氟维司群、拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬。
[0224] 本文使用的术语“骨质疏松”是指其特征是骨量减少和骨结构破坏导致骨脆性增大和骨折风险增高以及骨钙化或骨密度降低的病症。骨质疏松是指因钙和骨蛋白的减少所致的伴有骨量减少的骨疏松。在骨质疏松患者中，骨强度是异常的，导致骨折的风险增高。所述骨折可以是破裂型骨折(如在髋骨折中)或者断裂型骨折(如在脊柱压迫性骨折中)。
尽管骨折也可以发生在其它骨骼区，但脊柱、髋和腕是骨质疏松诱发性骨折的常见部位。未受控制的骨质疏松可以导致姿态变化、身体异常和运动性降低。骨质疏松可以通过测量骨矿物质密度来识别。
尽管骨折也可以发生在其它骨骼区，但脊柱、髋和腕是骨质疏松诱发性骨折的常见部位。未受控制的骨质疏松可以导致姿态变化、身体异常和运动性降低。骨质疏松可以通过测量骨矿物质密度来识别。
[0225] 本文使用的“骨量减少”是指骨钙化或骨密度降低。
[0226] 本文使用的“组织蛋白酶抑制剂”是指半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶与许多疾病有关，包括关节炎、骨重塑、炎症和肿瘤转移。组织蛋白酶抑制剂可以通过抑制胶原纤维的降解来抑制破骨细胞骨吸收，因此可用于治疗骨吸收疾病例如骨质疏松。组织蛋白酶抑制剂的实例在Deaton,Current Topics in Medicinal Chemistry5(16):1639-1675(2005)，美 国 专 利 7,279,478、7,279,472、7,112,589 和7,012,075，以及WO 01/49288和WO 01/77073中有述。
[0227] 本文使用的“质子泵抑制剂”是指破骨细胞液泡ATP酶抑制剂。已报告存在于破骨细胞顶端膜上的质子ATP酶在骨吸收过程中起到重要作用，并且是设计骨吸收抑制剂的靶，因此可用于治疗和预防骨质疏松及相关的代谢疾病(例如，参见Niikura,Drug News Perspect.19(3):139-44(2006)；Visentin等人，J Clin Invest106(2):309-318(2000)；以及Niikura等人，Br J of Pharmacology142:558-566(2004))。示例性的抑制剂包括巴佛洛霉素Al、SB242784、FR167356、FR177995、FR202126、FR133605和NiK-12192[4-(5,6-二氯-lH-吲哚-2-基)-3-乙氧基-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺](Petrangolini等人，J Pharmacol Exp Ther318(3):939-946(2006)。
[0228] 本文使用的“PPARγ激活剂”是指过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的激活剂，在本领域中已知其抑制破骨细胞样细胞的形成和骨吸收(例如，参见Okazaki等人，Endocrinology140:5060-5065(1999))。示例性的PPARγ激活剂包括：格列酮类例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮，噻唑烷二酮类(参见，例如，Yki- New Eng J Med351(11):1106-1118(2004)，萘格列酮，15-脱氧-△12，14-前列腺素J2及其类似物、衍生物和药学可接受的盐。
[0229] 本文使用的“肌肉萎缩”是指肌肉组织的萎缩或减少，其可因疾病或废用(缺乏锻炼)所致。本文使用的肌肉萎缩还包括肌紧张降低和神经性萎缩。肌肉萎缩的特征是肌肉组织的衰弱、缩小和减少，通常是因收缩肌纤维蛋白肌动蛋白和肌球蛋白的降解所致(例如，参见Hasselgren等人，Int'l J of Biochemistry&Cell Biology37(10):1932(225)；Lynch等人，Pharmacology&Therapeutics113,(3):461-487(2007))。
[0230] 本文使用的“慢性肌肉萎缩”是指慢性(即长期持续)的进行性肌肉量减少和/或肌肉的慢性进行性衰弱和退化。
[0231] 本文使用的“恶病质”是指由疾病所致或者作为疾患的副作用的衰弱和体重减轻。心脏恶病质包括心肌和骨骼肌二者的肌肉蛋白消耗，其特征是充血性心力衰竭。癌症性恶病质是发生于患有实体瘤和血液恶性肿瘤的患者中的综合征，并且表现为伴有脂肪组织和瘦肌肉量两者的大量减少的体重减轻。恶病质也见于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中。
人免疫缺陷病毒(HIV)-相关的肌病，和/或肌肉衰弱/萎缩是AIDS的相对常见的临床表现。患有HIV-相关肌病或者肌肉衰弱或者萎缩的个体通常经历显著的体重减轻、全身性或者近端的肌肉衰弱、压痛(tenderness)和肌肉萎缩。
人免疫缺陷病毒(HIV)-相关的肌病，和/或肌肉衰弱/萎缩是AIDS的相对常见的临床表现。患有HIV-相关肌病或者肌肉衰弱或者萎缩的个体通常经历显著的体重减轻、全身性或者近端的肌肉衰弱、压痛(tenderness)和肌肉萎缩。
[0232] 本文使用的“肌肉衰减症”是指困扰年老患者和慢性病患者的使人虚弱的疾病，其特征是肌肉量和功能降低。
[0233] 本文使用的术语“肥胖症”是指体重远高于正常体重的状态。通常，若人的体重超出其理想体重20％，则被认为是肥胖症。肥胖症已由National Institute of Health(NIH)定义为体重指数(BMI)大于或等于30。因肥胖症所致的超重是健康问题的重要诱因。它使得许多疾病的发病风险增高，这些疾病包括例如II型糖尿病、高血压、中风、心脏病发作(心肌梗死)、心力衰竭、某些类型的癌症例如前列腺癌和结肠癌、胆石和胆囊疾病(胆囊炎)、痛风和痛风相关的关节炎、膝、髋及下背的骨关节炎(变性关节炎)、睡眠呼吸暂停和Pickwickian综合征(肥胖症、红脸(red face)、肺换气不足和困倦)。本文使用的术语“肥胖症”包括以上列举的肥胖症相关的病症和疾病中的任何一种。
[0234] 本文使用的术语“癌症”或“肿瘤疾病”是指因异常和不受控制的细胞分裂所致的一大类恶性肿瘤生长或肿瘤，并且包括癌和肉瘤(Taber's Cyclopedic Medical Dictionary,第14版，1983)。除了癌细胞不受控制的生长之外，它们还侵袭并破坏相邻组织，并且常转移至体内的新部位。
[0235] 本文使用的术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指，向患有癌症的哺乳动物施予治疗，并且是指通过杀死癌细胞而缓解癌症的作用，以及导致癌的生长和/或转移的抑制的作用。
[0236] 本文使用的术语“脂质分布”是指对象中的总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酸酯。LDL、HDL和VLDL是存在于血液中的三种类型的脂蛋白，并且它们通常代表存在于血液中的胆固醇类型(胆固醇与蛋白质和甘油三酸酯的组合)。
[0237] 本文使用的术语“贫血”是指血液中具有少于正常数量的红细胞或者少于正常量的血红蛋白的病症。由于红细胞的数量降低或者血红蛋白的数量减少，血液的载氧量降低。患有贫血的对象可能易于感到疲倦和疲劳，显得苍白，患有心慌，并且通常变得气短。有许多形式的贫血，包括再生障碍性贫血、Fanconi贫血、遗传性球形细胞增多症、缺铁性贫血、骨硬化病、恶性贫血、镰刀细胞疾病、珠蛋白生成障碍性贫血、脊髓发育不良综合征、以及各种骨髓疾病。
[0238] 本文使用的术语“抑郁症”是指涉及身体、情绪和思想的疾患，其影响人的进食和/或睡眠方式以及对自我感觉和对事物的想法。抑郁症的征兆和症状包括：失去活动兴趣、失去食欲或者饮食过度、失去情绪表达、无情绪、感觉无望、悲观、负疚或者无助、脱离社会、疲劳、睡眠障碍、难以集中精神、难以记忆或者作决定、不安、易激惹、头痛、消化疾病或者慢性疼痛。
[0239] 本文使用的术语“性功能障碍”是指与性活动相关的情感或身体反应障碍，其包括性欲障碍、性觉醒障碍、性高潮障碍和性交疼痛，其可以阻止个体进行性活动或者导致性功能不足。性功能障碍包括性欲不足、对性表现焦虑、难以激起性欲、不能达到性高潮(性快感缺失)、早泄、勃起机能障碍、阳萎、性欲冷淡、交媾困难、阴道痉挛和交媾困难(例如，参见American Society for Reproductive Medicine,"Sexual Dysfunction-Patient's Fact Sheet"(1998))。
[0240] 本文使用的术语“雄性性功能障碍”包括阳萎、性欲减退、性高潮障碍(例如，早泄或逆行射精)和勃起机能障碍。
[0241] 本文使用的术语“勃起机能障碍”是指有关雄性哺乳动物不能勃起、射精或二者的障碍。勃起机能障碍的症状包括不能勃起或不能保持勃起、不能射精、早泄或不能达到性高潮。勃起机能障碍和性功能障碍的增加可能具有许多潜在起因，包括但不限于(1)衰老，(2)潜在的身体功能障碍，例如创伤、外科手术和周围血管病,以及(3)因药物治疗、抑郁症及其他CNS疾病所致的副作用。
[0242] 本文使用的术语“雌性性功能障碍”包括与阴蒂、阴道、尿道周腺以及性功能的其他触发点的障碍相关的性欲障碍、性觉醒障碍、性感受障碍和性高潮障碍。具体地，这样的触发点的结构和功能上的改变可能使乳腺癌和女性生殖道癌患者达到性高潮的可能性降低。使用本文提供的SARM化合物治疗雌性性功能障碍可以改善血流、改善润滑、改善感觉、便于达到性高潮、缩短性高潮之间的不应期、以及增进性欲和性觉醒。
[0243] 本文使用的术语“性欲”是指性行为的欲望。
[0244] 本文使用的术语“性腺功能减退症”是指因性腺功能活动异常减少所致或以此为特征的病症，伴有性腺生长和发育迟缓。
[0245] 本文使用的术语“认知”是指认识的过程，特别是指了解、认识、思索、学习和判断的过程。本文使用的术语“情绪”是指性情或者精神状态。本文使用的术语“改变”是指在认知和/或情绪方面正面的或者负面的任何变化。
[0246] 本文使用的术语“脱发”是指脱发或秃发，例如常见类型的男性型秃发。雄性和雌性均受脱发影响。
[0247] 本文使用的“虚弱”是指不利的健康状况，主要是老年病，其特征是低机能储备、急速骨质疏松、易倦、肌肉强度下降、极易感染疾病和性欲下降(例如，参见Bandeen-Roche等 人，The Journals of Gerontology Series A:Biological Sciences and Medical Sciences61:262-266(2006))。
[0248] 本文使用的“生物利用度”是指从药物剂型中吸收活性物质或治疗组分并可被作用部位利用或到达循环系统的比率和程度。将特定药物剂型的“绝对生物利用度”与按照静脉内给药的绝对生物利用度(定义为100％)对比。通过除静脉内给药之外的其他途径的给药通常小于100％，这是由于吸收缓慢或不完全，或者代谢破坏。“良好的生物利用度”通常>50％，而“差的生物利用度”通常<20％。
[0249] 本文使用的“雄激素活性”是指在雄激素靶组织例如前列腺和精囊中雄激素受体(AR)激动剂活性。雄激素活性通常表现为前列腺和精囊的重量增加，这在本领域中被公认为雄激素活性的指标(例如，参见Lemus等人，J Steroid Biochem Mol Biol60(1-2):121-129(1997))。
[0250] 本文使用的“雄激素作用”是指产生或增强雄性特征，并且包括产生与给药甾体雄激素例如睾酮相关的副作用。这些不良雄激素作用包括以下症状，例如，前列腺肥大、痤疮、阻遏高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、妇女多毛症和男性化(virilization、masculinization)。
[0251] 本文使用的“合成代谢活性”是指增高组织例如结缔组织的质量和/或强度。肛提肌重量增加是合成代谢活性的表征，并且在本领域内被公认为合成代谢活性的可靠指标(例如，参见Antonio等人，J Appl Physiol87:2016-2019(1999))。骨和肌肉内的合成代谢活性降低对象中的骨折率。本文提供的化合物对肌肉的合成代谢活性可以通过评价在骨骼肌中MHC亚类的表达来测定(例如，参见Wright等人，J Appl Physiol.83(4):1389-96(1997))。合成代谢活性的另一个指标——骨形成速度可以通过测量骨钙蛋白水平来评价。血浆骨钙蛋白水平可以使用本领域已知的任何方法来测定(例如，参见Koyama等人，J Immunol Methods139(1):17-23(1991))。大鼠骨钙蛋白EIA试剂盒可从Biomedical Technologies Inc.(Stoughton,MA)商购。
[0252] 本文使用的“结缔组织”一般是指起源于中胚层并以富含血管的基质为特征的的组织，并且其形成身体的支持和连接结构。结缔组织包括胶原纤维、弹性纤维和网状纤维，肌肉、脂肪组织、软骨和骨。示例性的结缔组织包括：脂肪组织、蜂窝组织、血液、骨(包括骨松质(cancellous bone)、骨密质、骨皮质、骨松质(spongy bone)和骨小梁)、骨髓、软骨、胶原、皮肤、弹性组织、神经内膜、筋膜、韧带、间充质结缔组织、粘液结缔组织、肌肉、骨组织、神经束膜、肌束膜、粘膜下层和腱。
[0253] 本文使用的“骨矿物质密度”或“BMD”是指骨内的矿物质(例如钙)密度。BMD使用特殊的X-射线、计算机控制断层扫描术(CT)扫描或超声波来测定。此信息用于评估骨强度。提高骨矿物质含量使骨密度和骨强度增高。骨密度越大，骨折的可能性越低。
[0254] 本文使用的“单位剂型”是指适用于人类和动物对象的物理上分离的单位。每单位剂量包含足以产生期望疗效的预定量的治疗活性化合物，以及任选存在的药学载体、运载体(vehicle)或稀释剂。单位剂型的实例包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌非胃肠道溶液剂或混悬剂、安瓿剂和注射器，以及口服溶液剂或混悬剂和油-水乳剂。单位剂型可以按照本领域已知的分别地包装，例如包装于泡罩包装中。单位剂型可以以其一部分或倍数量给药。
[0255] 本文使用的“多剂量剂型”是指被包装在单个容器中并以分开的单位剂型给药的许多相同单位剂型。多剂量剂型的实例包括小瓶、药片或胶囊瓶、或者含有活性化合物的液体的品脱瓶或加仑瓶。因此，多剂量剂型是未分开包装的多份单位剂量。
[0256] 本文使用的“非特异性结合”是指在过量的未标记的特异性配体存在下(即在雄激素受体的情况中，1000nM未标记的二氢睾酮)仍然结合。
[0257] 本文使用的“效能”是指与参考标准相比较产生特定强度的特定作用所需的药物剂量。
[0258] 本文使用的术语“AUC”是指血浆浓度-时间曲线下的面积，并可用作暴露于药物的程度的量度。
[0259] 本文使用的术语“暴露”指AUC，术语“总暴露”指AUC0-∞。
[0260] 本文使用的术语“AUC0-∞”或“AUC0-inf”是指从零时间至无穷大在浓度-时间曲线下的面积(外推)。AUC0-∞可以计算为AUC0-t+(Ct/Kel)，其中Ct是在时间t的浓度。
[0261] 本文使用的术语“AUC0-t”是指从零时间至最后的非零(最后的可测量的)浓度的时间在浓度-时间曲线下的面积。线性梯形规则可以用于计算AUC0-t。
[0262] 本文使用的术语“AUCx”是指从零时间至给药后x小时在浓度-时间曲线下的面积。因此，AUC6是指从零时间至给药后6小时在浓度-时间曲线下的面积，而AUC24是指从零时间至给药后24小时在浓度-时间曲线下的面积。
[0263] 本文使用的术语“CMAX”是指观察到的血浆浓度的最大值(峰值)。
[0264] 本文使用的术语“CMIN”是指观察到的血浆浓度的最小值，也可称为低谷浓度。
[0265] 本文使用的术语“TMAX”是指达到观察到的血浆浓度最大值(峰值)的时间。
[0266] 本文使用的术语“表观半衰期”或“t1/2”是指代谢或排除向生物体给药的药物或其他物质的一半量所需的表观时间。
[0267] B.化合物
[0268] 本文提供具有式I或式II或式III结构的化合物及其药学可接受的盐、酯和前药：
[0269]
[0270] 其中R1是卤素、拟卤素、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的卤代烷基或NO2；R2是氢、卤素、拟卤素、任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的低级卤代烷基；R3是氢、卤素、拟卤素、任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的低级卤代烷基；R4是卤素或低级卤代烷基；且R5是低级烷基或低级卤代烷基。
[0271] 在一个实施方案中，R1是低级卤代烷基或卤素；R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基；R4是CF3或卤素；且R5是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及其药学可接受的盐、酯和前药。
[0272] 在一个实施方案中，R1是CF3、F或Cl；R2是H或甲基；R3是H或甲基；R4是Cl或CF3；且R5是甲基、乙基或CF3；以及其药学可接受的盐、酯和前药。
[0273] 对于任何及所有的实施方案，取代基可以选自列举的可选的取代基的子集。
[0274] 在某些实施方案中，R1是CF3。在某些实施方案中，R1是F或Cl。在某些实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R1是Cl。
[0275] 在某些实施方案中，R2是H。在某些实施方案中，R2是甲基。
[0276] 在某些实施方案中，R3是H。在某些实施方案中，R3是甲基。
[0277] 在某些实施方案中，R4是Cl。在某些实施方案中，R4是CF3。
[0278] 在某些实施方案中，R5是甲基或乙基。在某些实施方案中，R5是甲基。在某些实施方案中，R5是乙基。在某些实施方案中，R5是CF3。
[0279] 本文提供的化合物包括：
[0280] R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
[0281] 4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
[0282] R,R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
[0283] R,R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)-2-氯苄腈；
[0284] 4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5(R)-甲基吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈；
[0285] 4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5(R)-甲基吡咯烷基)-2-氯苄腈；
[0286] R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯苄腈；
[0287] R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯-3-甲基苄腈；
[0288] 4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯苄腈；
[0289] 4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯-3-甲基苄腈；
[0290] 3-甲基-4-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
[0291] 3-甲基-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
[0292] 3-甲基-4-((2R,5R)-2- 甲基-5-((S)-2,2,2-三 氟-l-羟 基乙 基)吡 咯烷-l-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
[0293] 2-氟-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)苄腈；
[0294] 2-氟-3-甲基-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)-吡咯烷-l-基)苄腈；
[0295] 2-氟-3-甲基-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-苄腈；
[0296] 2-氟-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)苄腈；
[0297] 2-氯-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)苄腈；
[0298] 2-氯-3-甲基-4-((2R,5R)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)-吡咯烷-1-基)苄腈；
[0299] 2-氯-3-甲基-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-l-羟基乙基)吡咯烷-l-基)-苄腈；
[0300] 2-氯-4-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)苄腈；
[0301] (3R)-10-氯-3-甲基-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0302] (3R)-10-氯-3-乙基-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0303] (3R)-10-氯-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0304] (3R)-10-氯-3-甲基-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0305] (3R)-10-氯-3-乙基-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0306] (3R)-10-氯-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0307] (3R)-3-乙基-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0308] (3R)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟-2(R)-羟基丙基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0309] (3R)-4-(3,3,3-三氟-2(R)- 羟基 丙基)-3,10-双 (三氟 甲基)-3,4- 二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0310] (3R)-3-乙基-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0311] (3R)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0312] (3R)-4-(3,3,3-三氟-2(S)- 羟基 丙基)-3,10-双 (三氟 甲基)-3,4- 二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0313] (R)-10-氯-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0314] (R)-10-氯-3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-[l,4]噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；和
[0315] (R)-10-氯-4-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]-噁嗪并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮；
[0316] 以及其药学可接受的盐、酯和/或前药。
[0317] 由于它们显示出组织选择性，因此这些化合物是SARM。在一些实施方案中，所述靶组织是结缔组织。在一些实施方案中，所述靶组织是肌肉。在一些实施方案中，所述靶组织是骨。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有合成代谢活性并且促进组织形成和/或生长。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以在结缔组织中显示出完全激动剂活性而无不良雄激素作用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以在肌肉中显示出完全激动剂活性，致使肌肉量和肌肉强度增高或改善而无不良雄激素作用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以在骨中显示出完全激动剂活性，致使骨密度和强度增大或改善而无不良雄激素作用。因此，在一些实施方案中，本文提供的SARM化合物在治疗由合成代谢活性治疗的病症(例如，逆转结缔组织减少)中具有效用。
[0318] 由于本文提供的化合物以与其结合非雄激素受体相比更高的亲和力结合雄激素受体的任何部分，因此它们还是雄激素受体选择性结合的化合物，所述非雄激素受体是例如但不限于孕酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)、视黄酸受体(RAR)、rexinoid受体(RXR)或者过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)。对雄激素受体的高选择性意味着所述化合物可能不具有非-靶受体活性。
[0319] 例如，化合物4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈(化合物102)是具有组织选择性的强效AR激动剂并且对AR受体具有高度选择性。其在包括猴在内的许多动物种中已显示出口服生物利用度，表明在人类中良好的生物利用度。根据所述化合物的血浆半衰期，其可以配制成每日给药一次或两次的药物。在多剂量毒理学研究中，所述化合物已表现出良好的耐受性和安全性。在体外测定中，所述化合物不存在遗传毒性。
[0320] 本文提供的某些化合物可以以立体异构体形式存在，包括旋光异构体。本公开意图包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及按照本领域已知的许多常规方法中的任何方法可以分离的单独的对映体。这些方法包括手性色谱法，用手性助剂衍生化其后经色谱法或结晶分离，以及非对映体盐的分步结晶。
[0321] C.所述化合物的制备
[0322] 本文提供制备式I、II和III的雄激素受体调节剂的方法。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以通过以下合成方案来合成。在每个所述方案中，其中R基团与上述定义相对应。
[0323] 1.方案I–式I的化合物的制备
[0324] 方案I描述式I的化合物的制备(如方案I中的结构3所示)。
[0325] 方案I
[0326]
[0327] 在方案I中，结构1的化合物是可商购的，或是易于经已知方法制备而得。例如，4-氟-2-(三氟甲基)-苄腈(Alfa Aesar,Ward Hill,MA,Cat.No.B20617)、2,4-二氟苄腈(Alfa Aesar,Ward Hill,MA,Cat.No.A14113)、2-氯-4-氟苄腈(Alfa Aesar,Ward Hill,MA,Cat.No.Al5478)和2,4-二氟-3-甲基苄腈(Fluorochem Ltd-Wesley Street,Old Glossop,Derbyshire SKl37RY,Cat.No.033815)是可商购的。
[0328] 2-氯-4-氟-3-甲基苄腈可以用本领域已知的方法制备。例如，在氮气下，将2-氯-4-氟苄腈(1g)和TMEDA(1.13mL)在THF(10mL)中冷却至-78℃。在20min内，加入仲丁基锂(1.3M在环己烷中，8.54mL)，并保持温度低于-70℃。然后在-78℃下搅拌此混合物2.5h。加入碘甲烷(0.5mL)，并使此混合物在35min内升温至15℃。用饱和氯化铵水溶液终止此反应，然后用乙酸乙酯提取此产物。用盐水洗涤乙酸乙酯提取液，干燥(MgSO4)，过滤，然后在减压下浓缩得到粗产物(1.28g)。
[0329] 2-氯-4-氟-3-甲基苄腈还可以通过如下方法合成：向小瓶中加入3-溴-2-氯-6-氟甲苯(173mg,0.78mmol)、氰化锌(91mg,0.78mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(27mg,23Tmol)和DMF(1mL)，密封小瓶后，在微波炉中，在200℃下辐射此混合物150sec。然后加入乙醚(30ml)，用硫酸镁(4％溶液，3x20mL)洗涤反应混合物，其后用盐水(20mL)洗涤。干燥有机层，然后蒸发。产物使用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)在硅胶上经柱色谱法进一步纯化得到白色固体。
[0330] 4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苄腈(在4-位上带有氟的方案I中的化合物1)通过本领域已知的方法合成。例如，在氮气下，将4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(1.22g,可购自Alfa Aesar,Ward Hill,MA,Cat.No.B20617)和TMEDA(1.13mL)在THF(10mL)中冷却至-78℃。在20min内加入仲丁基锂(1.3M在环己烷中，8.54mL)，并保持温度低于-70℃。
在-78℃下搅拌此混合物2.5h。加入碘甲烷(0.5mL)，并在35min内使此混合物升温至
15℃。用饱和氯化铵水溶液终止此反应，然后用乙酸乙酯提取此产物。用盐水洗涤乙酸乙酯提取物，干燥(MgSO4)，过滤，然后在减压下浓缩得到粗产物，其使用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)在硅胶上经柱色谱法进一步纯化得到白色固体。
在-78℃下搅拌此混合物2.5h。加入碘甲烷(0.5mL)，并在35min内使此混合物升温至
15℃。用饱和氯化铵水溶液终止此反应，然后用乙酸乙酯提取此产物。用盐水洗涤乙酸乙酯提取物，干燥(MgSO4)，过滤，然后在减压下浓缩得到粗产物，其使用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)在硅胶上经柱色谱法进一步纯化得到白色固体。
[0331] 结构2和4的化合物由D-脯氨酸或D-焦谷氨酸制备。例如，(R)-2,2,2-三3
氟-l-(吡咯烷-2-基)乙醇(化合物2，方案I，R ＝氢)通过氧化D-脯氨醇(化合物4，方
3
案I，R ＝氢)得到D-脯氨醛来制备的(参见例如，Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry,第6版，Wiley,NJ,2007,1715-1728页)。使所得的D-脯氨醛与CF3-TMS(三甲基(三氟甲基)-硅烷)反应得到(R)-2,2,2-三氟-l-(吡咯烷-2-基)乙醇(参见例如，Prakash等人，J.Am.Chem.Soc.111:393,1989)。
氟-l-(吡咯烷-2-基)乙醇(化合物2，方案I，R ＝氢)通过氧化D-脯氨醇(化合物4，方
3
案I，R ＝氢)得到D-脯氨醛来制备的(参见例如，Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry,第6版，Wiley,NJ,2007,1715-1728页)。使所得的D-脯氨醛与CF3-TMS(三甲基(三氟甲基)-硅烷)反应得到(R)-2,2,2-三氟-l-(吡咯烷-2-基)乙醇(参见例如，Prakash等人，J.Am.Chem.Soc.111:393,1989)。
[0332] 2,2,2-三氟-l-((2R,5R)-5-甲基吡咯烷-2-基)乙醇(化合物2，方案I，R3＝3
甲基)是通过氧化((2R,5R)-5-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(化合物4，方案I，R ＝甲基)得到所得醛(2R,5R)-5-甲基吡咯烷-2-甲醛来制备的(参见例如，Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry,第6版，Wiley,NJ,2007,1715-1728页)。使所得的醛与CF3-TMS(三甲基(三氟甲基)-硅烷)反应得到2,2,2-三氟-l-((2R,5R)-5-甲基吡咯
烷-2-基)乙醇(参见例如，Prakash等人，J.Am.Chem.Soc.111:393,1989)。
甲基)是通过氧化((2R,5R)-5-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(化合物4，方案I，R ＝甲基)得到所得醛(2R,5R)-5-甲基吡咯烷-2-甲醛来制备的(参见例如，Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry,第6版，Wiley,NJ,2007,1715-1728页)。使所得的醛与CF3-TMS(三甲基(三氟甲基)-硅烷)反应得到2,2,2-三氟-l-((2R,5R)-5-甲基吡咯
烷-2-基)乙醇(参见例如，Prakash等人，J.Am.Chem.Soc.111:393,1989)。
[0333] (R)-吡咯烷-2-基甲醇(化合物4，方案I，R3＝氢)也称为D-脯氨醇，其可 购 自Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,Cat.No.81744。(R)- 吡 咯 烷-2- 基 甲 醇 通过用LiAlH4还原D-脯氨酸来制备(参见，Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry,第 6版，Wiley,NJ,2007,1805-1806 页；还 参 见，Dei 等 人，Bioorg.Med.Chem.11:3153-3164(2003))。
[0334] ((2R,5R)-5-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(化合物4，方案I，R3＝甲基)通过用适当的保护基团例如Boc保护基团在氮原子处保护(R)-(-)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮(可购自Sigma Aldrich,Milwaukee,WI,Cat.No.366358)而得到例如(2R,5R)-叔丁基-2-甲酰基-5-甲基吡咯烷-l-甲酸酯来制备(参见例如，Wuts等人，Green's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley,NJ,2007,725-727页)。所得的化合物用MeLi或MeMgX处理，其中X是Cl或Br(参见例如，Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry,第6版，Wiley,NJ,2007,1300-1309页)，然后氢化(参见例如，Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry,第6版，Wiley,NJ,2007,1053-1062页)，接着断裂氮保护基团(参见例如，Wuts等人，Green's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley,NJ,2007,727-735页)以得到((2R,5R)-5-甲基吡咯烷-2-基)-甲醇。
[0335] 结构1的化合物和结构2的吡咯烷衍生物经钯催化的偶联反应或碱介导的置换反应得到两种非对映体混合物形式的结构3的产物，其经分离得到最终产物。或者，使用结构4在相似的反应条件下获得结构5的中间体，然后将其氧化成结构6的醛。用TMS-CF3处理此醛，其后分离此非对映体，得到式I的最终产物(如方案I中的结构3所示)。
[0336] 2.式II的化合物的制备
[0337] a.方案II-其中R4是CF3的式II的化合物
[0338] 方案II描述了其中R4是CF3的式II的化合物(如方案II中的结构15所示)的5
制备。在方案II中，结构14的中间体(R ＝Me、Et)由化合物12通过US 7,214,690中所述的已知方法制备，将其全文援引加入本文。
制备。在方案II中，结构14的中间体(R ＝Me、Et)由化合物12通过US 7,214,690中所述的已知方法制备，将其全文援引加入本文。
[0339] 方案II
[0340]
[0341] 方案II中描述的方法起始于苯二胺衍生物例如5-氯-l,3-苯二胺(结构7)与β-酮酯或其相应的水合物或半缩醛例如4,4,4-三氟乙酰基乙酸乙酯的克诺尔环化反应，得到相应的(lH)-喹啉-2-酮(参见Jones,Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Katritzky&Rees编，Pergamon,New York,第2卷，2.08章，421-426页(1984)，将其公开内容援引加入本文)。卤代基团的还原可以通过使用例如金属催化剂如10％Pd-C在氢气氛下化学还原来完成，以得到结构8的化合物。苯胺环至苯酚环的转化可以通过使用重氮化试剂例如亚硝酸钠在硫酸中处理结构8来实现，以得到结构9的化合物。在碱例如二异丙基胺存在下，使用溴化试剂如N-溴代丁二酰亚胺溴化苯酚环得到结构10的化合物(参见例如，Fujisaki等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.66:1576-1579(1993)，将其公开内容援引加入本文。
[0342] 苯酚氧的选择性保护可以通过在碱如氟化铯存在下用卤代烷如苄溴处理结构10来完成，以得到相应的醚。由碱如氟化铯介导，使用例如异丙基碘保护吡啶酮环得到相应的亚胺醚(结构11)。苯酚醚的选择性水解可以通过使用例如甲磺酸和乙酸的1:1混合物水解来完成，以得到结构12的化合物。
[0343] 结构14的化合物通过使用被保护的氨基醇13烷基化结构12的苯酚氧来制备。例如，在三信反应条件下(例如三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙基酯)，在碱例如N-甲基吗啉5
存在下，使(R)-N-t-boc-2-氨基烷基-l-醇(13,R ＝Me或Et)与结构12的化合物反应，得到相应的三信反应产物。叔丁氧羰基保护基团的脱去可以通过使用例如三氟乙酸经酸水解来完成。胺与芳香族卤代物的闭环可以通过在配体如BINAP和碱例如叔丁醇钠存在下，使用过渡金属如Pd2(dba)3处理来完成，得到结构14的化合物(参见，Wagaw等人，J.Am.Chem.Soc.119:8451-8458(1997))。
存在下，使(R)-N-t-boc-2-氨基烷基-l-醇(13,R ＝Me或Et)与结构12的化合物反应，得到相应的三信反应产物。叔丁氧羰基保护基团的脱去可以通过使用例如三氟乙酸经酸水解来完成。胺与芳香族卤代物的闭环可以通过在配体如BINAP和碱例如叔丁醇钠存在下，使用过渡金属如Pd2(dba)3处理来完成，得到结构14的化合物(参见，Wagaw等人，J.Am.Chem.Soc.119:8451-8458(1997))。
[0344] 或者，中间体14通过使用手性三氟甲基环氧化物O-烷基化化合物12，其后形成乙酸根而得到中间体16来制备。经钯催化胺化溴代芳基16，其后经分子内环化反应得到中间体14。结构14的中间体经手性三氟甲基环氧化物N-烷基化，其后经酸水解，以立体选择性的方式得到式II的最终产物(方案II中的结构15)。
[0345] b.方案III-其中R4是Cl的式II的化合物
[0346] 方案III描述了其中R4是Cl的式II的化合物(如方案III中结构20所示)的制备。在方案III中，5-氯-l,3-二氨基苯(Alfa Aesar,Ward Hill,MA,Cat.No.L06485)经丙二酸乙酯处理，其后经氢化以除去5-氯并用POCl3氯化得到中间体17。经重氮化反应，其后经水解、溴化和形成异丙基醚，得到中间体18。化合物18经O-烷基化，其后经分子内氨基偶联反应得到结构19的中间体。中间体19经手性环氧化物N-烷基化，其后经酸水解
4
得到其中R 是Cl的式II的最终产物(方案III中的结构20)。
4
得到其中R 是Cl的式II的最终产物(方案III中的结构20)。
[0347] 方案III
[0348]
[0349] 3.方案IV–式III的化合物的制备
[0350] 方案IV描述了式III的化合物(如方案IV中结构20所示)的制备。
[0351] 方案IV
[0352]
[0353] 在方案VI中，5-氯-l,3-二氨基苯(Alfa Aesar,Ward Hill,MA,Cat.No.L06485)经丙二酸乙酯处理，其后经氢化以除去5-氯以及经POCl3氯化反应得到中间体17。经重氮化反应，其后经水解，溴化反应，以及形成异丙基醚反应得到中间体18。化合物18经O-烷基化，其后经分子内氨基偶联反应得到结构19的中间体。中间体19经TFA和硼氢化钠处理产生式III的化合物(如方案IV中结构21所示)。
[0354] D.某些适应证
[0355] 雄激素疗法已用于治疗各种雄性疾病例如生殖障碍和原发性或继发性雄性性腺功能减退症。许多天然的或合成的AR激动剂已被研究用于治疗肌肉骨骼病，例如骨病、造血功能障碍、神经肌肉病、风湿病、消耗性疾病，以及用于激素替代治疗(HRT)，例如雌性雄激素缺乏。此外，AR拮抗剂，例如氟他胺和比卡鲁胺，用于治疗前列腺癌。
[0356] 雄激素疗法的发展已受限于不能区分期望的雄激素活性和不期望的或剂量限制性副作用。近期开发的选择性雄激素受体调节剂(SARM)显示出
在靶向雄激素受体中的组织选择性同时消除了不期望的副作用(例如，参见
Negro-Vilar,A.JCE&M54(10):3459-62(1999)；Reid 等 人，Investigational New Drugs17:271-284(1999))。例如，在大鼠中已证明非甾体AR拮抗剂化合物LG120907相对于其他临床使用的AR拮抗剂例如康士德具有对下丘脑轴和对性欲(生殖率)较低
的拮抗剂作用，并且已被描述为用于治疗前列腺癌的选择性雄激素受体调节剂(例如，参见Gao等人，Pharmaceutical Research23(8):1641-1658(2006))。其他SARM及其应用已为本领域认同(例如，参见美国专利申请US2007254875和美国专利7,301,026；
7,291,673；7,288,553；7,268,232；7,268,153；7,253,210；7,217,720；7,214,804；
7,214,693；7,214,690；7,205,437；7,186,838；7,026,500；7,022,870；6,998,500；
6,995,284；6,960,474；6,899,888；6,838,484；6,569,896 和 6,492,554；Thevis 等人，Rapid Commun Mass Spectrom.21(21):3477-3486(2007)；Kilbourne 等 人，Curr Opin Investig Drugs.8(10):821-829(2007)；Higuchi 等 人，Bioorg Med Chem Lett.17(19):5442-5446(2007)；Zhang等人，J Med Chem.50(16):3857-3869(2007)；Gao等人，Drug Discov Today.12(5-6):241-248(2007)；Omwancha等人，Curr Opin Investig Drugs.7(10):873-881(2006)；Kazmin 等 人，Mol Endocrinol.20(6):1201-1217(2006)；
Segal等人，Expert Opin Investig Drugs.15(4):377-387(2006)；Cadilla等人，Curr Top Med Chem.6(3):245-270(2006)；Chen 等 人，Mol Interv.5(3):173-188(2005)；
Buijsman等人，Curr Med Chem.12(9):1017-1075(2005)；Brown等人，Endocrinology1
45(12):5417-5419(2004)；Chen 等 人，J Pharmacol Exp Ther.312(2):546-553(2005)；
Marhefka等人，J Med Chem.47(4):993-998(2004)；以及Yin等人，J Pharmacol Exp Ther.304(3):1334-1340(2003))。
在靶向雄激素受体中的组织选择性同时消除了不期望的副作用(例如，参见
Negro-Vilar,A.JCE&M54(10):3459-62(1999)；Reid 等 人，Investigational New Drugs17:271-284(1999))。例如，在大鼠中已证明非甾体AR拮抗剂化合物LG120907相对于其他临床使用的AR拮抗剂例如康士德具有对下丘脑轴和对性欲(生殖率)较低
的拮抗剂作用，并且已被描述为用于治疗前列腺癌的选择性雄激素受体调节剂(例如，参见Gao等人，Pharmaceutical Research23(8):1641-1658(2006))。其他SARM及其应用已为本领域认同(例如，参见美国专利申请US2007254875和美国专利7,301,026；
7,291,673；7,288,553；7,268,232；7,268,153；7,253,210；7,217,720；7,214,804；
7,214,693；7,214,690；7,205,437；7,186,838；7,026,500；7,022,870；6,998,500；
6,995,284；6,960,474；6,899,888；6,838,484；6,569,896 和 6,492,554；Thevis 等人，Rapid Commun Mass Spectrom.21(21):3477-3486(2007)；Kilbourne 等 人，Curr Opin Investig Drugs.8(10):821-829(2007)；Higuchi 等 人，Bioorg Med Chem Lett.17(19):5442-5446(2007)；Zhang等人，J Med Chem.50(16):3857-3869(2007)；Gao等人，Drug Discov Today.12(5-6):241-248(2007)；Omwancha等人，Curr Opin Investig Drugs.7(10):873-881(2006)；Kazmin 等 人，Mol Endocrinol.20(6):1201-1217(2006)；
Segal等人，Expert Opin Investig Drugs.15(4):377-387(2006)；Cadilla等人，Curr Top Med Chem.6(3):245-270(2006)；Chen 等 人，Mol Interv.5(3):173-188(2005)；
Buijsman等人，Curr Med Chem.12(9):1017-1075(2005)；Brown等人，Endocrinology1
45(12):5417-5419(2004)；Chen 等 人，J Pharmacol Exp Ther.312(2):546-553(2005)；
Marhefka等人，J Med Chem.47(4):993-998(2004)；以及Yin等人，J Pharmacol Exp Ther.304(3):1334-1340(2003))。
[0357] 此类配体显示出比其他甾体疗法更好的药代动力学和特异性特征。具体地，非甾体SARM显示出治疗益处但不显示出与其他甾体疗法相关的雄激素作用。这些不良雄激素作用包括以下症状：例如，前列腺肥大、痤疮、阻遏高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、妇女多毛症和男性化(virilization、masculinization)。
[0358] 本文提供的化合物是SARM。本文提供的化合物显示出以组织选择性方式发挥它们对雄激素受体的活性的能力。这种组织选择性使得本文提供的化合物在一些组织中其激动剂的作用，而在其他组织中不具有作用，或者甚至具有拮抗剂作用。这种组织选择性活性的分子学基础尚未完全理解。不受限于任何特定的解释，特定的配体使核受体处于不同的构象状态。这些状态决定共激活剂、共阻遏物及其他蛋白质被核受体募集的能力。核受体、不同共激活剂、共阻遏物及其他蛋白质的组合是被认为调节组织-选择性作用的基因转录因子。一些所述SARM显示出激动剂合成代谢性质及拮抗剂雄激素性质。本文提供的化合物具有合成代谢构建活性，例如在肌肉和骨中，而无对大多数其他组织例如前列腺和皮脂腺的不期望的雄激素副作用。
[0359] 本文提供的化合物是雄激素受体的组织-选择性调节剂。在一个方面，本文提供的化合物可用于激活对象中的雄激素受体功能，而且特别地可用于激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能，并且阻滞或抑制(拮抗)雄性个体前列腺中的或雌性个体子宫中的雄激素受体功能。
[0360] 在一些实施方案中，本文提供的化合物在激素-依赖性肿瘤中显示出拮抗剂活性，而对含有雄激素受体的其他非肿瘤组织不显示活性，或者在一些实施方案中显示出激动剂活性。如下所述，这些SARM可通过抑制所述肿瘤生长同时减轻副作用例如肌肉萎缩、恶病质、性功能障碍如性欲减退、骨质疏松和男子乳腺发育而用于治疗许多雄激素受体介导的病症，包括用于治疗患者的含有AR的激素依赖性肿瘤，例如前列腺癌。
[0361] 本文提供的化合物通常显示出对雄激素受体的微摩尔或亚微摩尔结合亲和力。正如在标准AR激动剂和拮抗剂测定例如本文所述的共转染测定中它们的活性所证实的，本文提供的化合物显示出AR激动剂或拮抗剂活性。例如，本文提供的化合物在本文所述的共转染测定中显示出的效能(EC50)为1μM或低于1μM。在一些实施方案中，本文提供的化合物显示出的效能(EC50)为100nM或低于100nM。在一些实施方案中，本文提供的化合物显示出的效能(EC50)为50nM或低于50nM。在一些实施方案中，本文提供的化合物显示出的效能(EC50)为10nM或低于10nM。本文提供的化合物在标准AR激动剂测定中还显示出等于或大于50％的效能。因此，本文提供的化合物可用于治疗患有与雄激素受体功能相关的病症的哺乳动物。向所述对象给药治疗有效量的一种或更多种本文提供的化合物或其任何药学可接受的盐来治疗与雄激素受体功能相关的病症例如雄激素缺乏，可通过雄激素替代改善的病症，或者可通过雄激素替代改进的病症，或者来治疗对抗雄激素治疗反应性的病症。所述治疗通过向需要这样治疗的对象给药治疗有效量的一种或多于一种本文提供的化合物来实现。此外，这些化合物可单独地或与其他活性成分组合作为药物组合物中的成分。
[0362] 在某些实施方案中，本文提供的化合物和/或组合物用于预防、治疗或改善与雄激素受体活性相关的疾病或病症的一种或更多种的症状。治疗的疾病和病症包括因雄激素缺乏所致的那些和/或可以通过给药雄激素而改善的那些，以及病因学与雄激素受体功能亢进相关的那些和/或可以通过给药抗雄激素而改善的那些。
[0363] 因雄激素缺乏或雄激素受体的功能减退或低敏感性所致，或者可以通过雄激素替代而改善，或对AR激动剂治疗有反应的障碍、病症或疾病，包括但不限于：皮肤老化；阿尔茨海默病；贫血如再生障碍性贫血；厌食症；关节炎，包括炎性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风；动脉硬化；动脉粥样硬化；骨病，包括转移性骨病；骨损伤或骨折，如起因于快速骨折修复和/或成骨细胞的刺激和/或骨重塑的刺激和/或软骨生长的刺激；牵拉骨生成术；骨量、骨密度或骨生长降低；例如由给药糖皮质激素诱导的骨弱化；肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；恶病质；癌症，包括乳腺癌和骨肉瘤；心脏功能障碍(例如，与瓣膜有关的疾病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭)；心肌症；糖皮质激素的分解代谢副作用；克罗恩病；与克罗恩病相关的生长迟缓；短肠综合征；肠易激综合征；炎性肠道疾病；溃疡性结肠炎；认知衰退和障碍；痴呆；短期失忆；避孕(雄性和雌性)；慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支气管炎；肺功能减退；肺气肿；男性和女性中的性欲下降；抑郁症；神经质、易激惹和/或应激；心理能量减退和低自尊(例如，动机/自信)；血脂失调症；勃起机能障碍；虚弱；老年人中的与年龄相关的功能衰退("ARFD")；生长激素缺乏；造血功能障碍；激素替代(雄性和雌性)；高胆固醇血症；高胰岛素血症；高脂血症；高血压；高雄激素血症；
性腺功能减退症(包括原发性和继发性)；低体温(包括麻醉后的低体温)；阳萎；胰岛素抵抗；II型糖尿病；脂质营养不良(包括在接受HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的对象中的脂质营养不良)；男性更年期；代谢综合征(综合征X)；肌肉强度和/或功能下降(例如，在老年人中)；肌营养不良；外科手术后肌肉减少(例如，外科手术后康复)；肌肉萎缩(例如，起因于身体不活动、卧床或负重减轻的情况如微重力)；神经变性病；神经肌肉病；
血小板数减少；血小板聚集障碍；肥胖症；骨质疏松；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松；骨软骨-发育异常；牙周病；经期前综合征；女性绝经后期综合征；Reaven综合征；风湿病；肌肉衰减症；雄性和雌性性功能障碍(例如，勃起机能障碍、性冲动减退、性健康下降、性欲下降)；生理上的身材矮小，包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小以及与肥胖症相关的生长迟缓；牙损伤(例如起因于快速牙修复或生长)；血小板减少；阴道干燥；萎缩性阴道炎；心室功能障碍；消耗病，包括骨折继发性消耗病以及与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、体重减轻、癌症性恶病质、烧伤和创伤复原、慢性分解代谢状态(例如，昏迷)、进食障碍(例如，厌食症)、化学疗法、多发性硬化或其他神经变性疾病相关的消耗病。
性腺功能减退症(包括原发性和继发性)；低体温(包括麻醉后的低体温)；阳萎；胰岛素抵抗；II型糖尿病；脂质营养不良(包括在接受HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的对象中的脂质营养不良)；男性更年期；代谢综合征(综合征X)；肌肉强度和/或功能下降(例如，在老年人中)；肌营养不良；外科手术后肌肉减少(例如，外科手术后康复)；肌肉萎缩(例如，起因于身体不活动、卧床或负重减轻的情况如微重力)；神经变性病；神经肌肉病；
血小板数减少；血小板聚集障碍；肥胖症；骨质疏松；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松；骨软骨-发育异常；牙周病；经期前综合征；女性绝经后期综合征；Reaven综合征；风湿病；肌肉衰减症；雄性和雌性性功能障碍(例如，勃起机能障碍、性冲动减退、性健康下降、性欲下降)；生理上的身材矮小，包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小以及与肥胖症相关的生长迟缓；牙损伤(例如起因于快速牙修复或生长)；血小板减少；阴道干燥；萎缩性阴道炎；心室功能障碍；消耗病，包括骨折继发性消耗病以及与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、体重减轻、癌症性恶病质、烧伤和创伤复原、慢性分解代谢状态(例如，昏迷)、进食障碍(例如，厌食症)、化学疗法、多发性硬化或其他神经变性疾病相关的消耗病。
[0364] 显示出AR激动剂活性的本文提供的化合物还可以用于刺激脉冲性生长激素释放；用于改善骨强度、肌肉强度和紧张性；用于减少对象的皮下脂肪；用于增强骨和肌肉性能/强度；用于提高运动性能；用于减弱或逆转创伤后的蛋白质分解代谢反应(例如，逆转与外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、COPD相关的分解代谢状态)；用于改善睡眠质量和/或矫正起因于REM睡眠期高增长和REM潜伏期降低的老年化的相对生长激素过少症；用于治疗男性中的与年龄相关的睾酮水平下降；用于调节脂质分布；以及用于激素替代治疗，例如雌性雄激素缺乏和雄性雄激素下降。
[0365] SARM可在特定组织中用作拮抗剂，并因此可用于治疗其中高雄激素浓度或活性引发症状的疾病。显示出AR拮抗作用的本文提供的化合物可以用于治疗病因学与雄激素受体功能亢进相关的病症或者对AR拮抗剂治疗有反应的病症。这样的病症包括但不限于：黑棘皮病、痤疮、肾上腺性雄激素过多症、雄激素性脱发(男性型秃发)、前列腺的腺瘤和瘤形成(例如，晚期转移性前列腺癌)、良性前列腺增生、癌症(例如，乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肺癌(非小细胞肺癌)、胰腺癌、前列腺癌(包括雄激素依赖性前列腺癌)以及皮肤癌)；神经性贪食；慢性疲劳综合征(CFS)；慢性肌痛；急性疲劳综合征；避孕；对抗先兆子痫、妊娠和早产分娩的子痫；延迟伤愈；红细胞增多症；妊娠期糖尿病；妇女多毛症；高胰岛素血症包括胰岛细胞增殖症；雄激素过多症；皮质醇增多症；库兴综合征；多绒毛症(hyperpilosity)；不孕症；含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞，例如在乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌和肾癌的情况中；月经不调；卵巢雄激素过多症；多囊性卵巢综合征；皮脂溢出；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；以及内脏肥胖。
[0366] 在一些实施方案中，本文提供的化合物具有对肌肉和骨组织的激动剂活性，并且具有对前列腺组织的中性或拮抗剂作用。在一些实施方案中，这样的化合物用于治疗或预防选自肌肉萎缩、恶病质、虚弱、肌肉衰减症、骨量减少、骨质疏松、性腺功能减退症和性功能障碍的病症。
[0367] 在一些实施方案中，本文提供的化合物对肌肉和/或骨没有作用，并且对前列腺具有中性或拮抗剂作用。在一些实施方案中，这样的化合物用于治疗或预防选自良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌和性功能障碍的病症。
[0368] 1.肌肉萎缩
[0369] 肌肉萎缩与慢性的、神经病学的、遗传学的或感染性的病理、疾病、病症或病况相关。在一些实施方案中，所述病理、疾病、病症或病况是慢性的。在一些实施方案中，所述病理、疾病、病症或病况是遗传性的。在一些实施方案中，所述病理、疾病、病症或病况是神经病学的。在一些实施方案中，所述病理、疾病、病症或病况是感染性的。如本文所述，给药本文提供的化合物和组合物所针对的病理、疾病、病症或障碍是直接或间接使肌肉量减少的那些，或者导致肌肉萎缩的那些。
[0370] 肌肉萎缩感染性病理、疾病、病症或病况包括：获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；烧伤；恶病质、例如AIDS性恶病质、癌症性恶病质和心脏恶病质；癌症；心肌症；慢性肾衰竭或心力衰竭；慢性阻塞性肺病(COPD)；去神经；糖尿病；肺气肿；晚期肾衰竭；虚弱；HIV感染；不活动；麻风；营养不良；肌肉萎缩如脊髓灰质炎后肌肉萎缩(PPMA)或X-连锁脊髓(X-linked spinal-bulbar)肌肉萎缩(SBMA)；肌营养不良、例如Duchemie肌肉萎缩、强直性肌营养不良、Becker's肌肉萎缩(良性假肥大性肌肉萎缩)、肢带肌肉萎缩、面肩臂肌肉萎缩(FSHD)、先天性肌肉萎缩、眼咽肌肉萎缩(OPMD)、远侧肌肉萎缩和Emery-Dreifuss肌肉萎缩；骨软化症；肾病；肌肉衰减症；脓毒症；和结核病。此外，其他状况或病症与肌肉萎缩相关并可引起肌肉萎缩。这些状况或病症包括：慢性下背疼痛、年老、中枢神经系统(CNS)损伤、外周神经损伤、脊髓损伤、化学损伤、中枢神经系统(CNS)损害、微重力、外周神经损害、脊髓损害、化学损害、烧伤(bums)、废用、当肢体被固定时发生的松弛、由于疾病或损伤长期住院，以及酒精中毒。若不予减轻，肌肉萎缩可能会具有可怕的健康后果。例如，肌肉萎缩期间发生的变化可能导致对个体健康有害的虚弱的身体状态，导致更易于骨折和机能不良状态。此外，肌肉萎缩是患有恶病质和AIDS的患者中发病率和死亡率的有力预示。
[0371] 起因于传染病的肌肉萎缩包括因感染柯萨奇病毒、肠道病毒、埃泼斯坦-巴尔病毒、带状疱疹、HIV、流行性感冒、分支杆菌、立克次氏体、血吸虫、毛线虫或锥虫所致的肌肉萎缩。
[0372] 肌肉萎缩期间发生的肌肉量减少可以表征为肌肉蛋白质的分解或降解，例如由肌肉蛋白质分解代谢作用导致。蛋白质分解代谢的发生是由于非常高速的蛋白质降解、非常慢速的蛋白质合成，或者二者的组合。蛋白质分解代谢或消耗，无论是因高程度的蛋白质降解所致或是因低程度的蛋白质合成所致，都导致肌肉量减少和肌肉萎缩。
[0373] 肌肉萎缩还与年老相关。人们认为老年人中的普遍虚弱是由于肌肉萎缩。随着身体老化，越来越多比例的骨骼肌被纤维组织替代。其结果是肌肉力量、性能和耐力的显著降低。由于疾病或损伤长期住院，或者例如当肢体被固定时发生的肌肉废用，也可能导致肌肉萎缩。患有损伤、慢性病、烧伤、创伤或癌症的长期住院的患者通常显示出持久的单侧肌肉萎缩。
[0374] 已证明，在一些患有肌肉萎缩的患者中，例如在癌症患者中，给药合成代谢性的甾体能够增加体重和肌肉量。但是，给药合成代谢性甾体可能导致不期望的雄激素副作用，包括油性皮肤或痤疮的产生以及女性的男性化和男性的前列腺刺激。已证明SARM对减轻涉及一系列病症的肌肉萎缩的有效性(例如，参见，Allen等人，Endocrine32(1):41-51(2007)；Lynch等人，Pharmacology&Therapeutics113(3):461-487(2007)；Gao等人，Endocrinology146(11):4887-4897(2005)；Lynch,Expert Opinion on Emerging Drugs 9(2):345-361(2004)；美国专利申请公布20060111441和WO03049675)。
SARM一般主要显示出在肌肉和骨中的合成代谢活性，伴有在大多数其他组织中的最低的雄激素作用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗肌肉萎缩。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗肌肉衰减症。
SARM一般主要显示出在肌肉和骨中的合成代谢活性，伴有在大多数其他组织中的最低的雄激素作用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗肌肉萎缩。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗肌肉衰减症。
[0375] 2.肌紧张性和强度
[0376] 已知雄激素受体激动剂对肌紧张性和强度具有有益的作用(例如，参见Gao等 人，Endocrinology146(11):4887-4897(2005)；Jasuja 等 人，J Clin Endocrinol Metab.90(2):855-863(2005)；以 及 Ferrando 等 人，Am J Physiol Endocrinol Metab.282(3):E601-E607(2002)。在健康的性腺功能减退男性中的雄激素替代疗法导致无脂体重、肌肉大小和最大随意强度(maximal voluntary strength)增加(例如，参见Bhasin等人，J.Endocrin.170:27-38(2001))。因此，本文提供的化合物可以刺激肌肉生长并可用于治疗肌肉衰减症和虚弱。在一个实施方案中，式I、II或III的一种或更多种化合物用于提高对象的肌紧张性。在另一个实施方案中，式I、II或III的一种或更多种化合物用于改善对象的肌肉强度。
[0377] 3.骨质疏松
[0378] 骨质疏松是以低骨量和导致骨脆性和更易于髋骨折、脊柱骨折、肋骨折和腕骨折的骨组织结构变质为特征的疾病。雌激素或雄激素减少通过延长破骨细胞的寿命和缩短成骨细胞的寿命而致使骨吸收和骨形成之间的不平衡。雄激素减少还可能通过增大骨重塑速度而诱发骨质疏松(Lindberg等人，Minerva Endocrinol.30(1):15-25(2005))。在绝经后骨质疏松中雄激素对骨的有益作用在本领域中已有描述(例如，参见Hofbauer等人，Eur.J.Endocrinol.140:271286(1999)。雄激素还在男性骨代谢中具有重要作用(例如，参见Anderson等人，Bone18:171-177(1996)。在绝经后骨质疏松的大鼠模型中也已证明雄激素受体调节剂化合物改善骨强度(例如，参见Martinborough等人，J Med Chem.50(21):5049-5052(2007))。骨质疏松可能是因雄激素剥夺所致。在一个实施方案中，本文提供的化合物可以激活哺乳动物中雄激素受体的功能，特别是激活骨中的雄激素受体的功能。
[0379] 评价骨质疏松和骨量减少的方法为本领域熟知。例如，将经密度测定法测量并以2
g/cm 表示的对象的骨矿物质密度(BMD)，与“标准值”(其是性别匹配的年轻成体在他们的最大骨量的平均BMD)比较得到“T-评分”。0分意指所述对象的BMD等于健康年轻成体的标准值。对象的BMD和健康年轻成体标准值之间的差异以标准偏差单位(SD)来度量。+1至-1的T-评分被认为是正常或健康的。-1至-2.5的T-评分表明低骨量并表明骨量减少。-2.5或低于-2.5的T-评分表明骨质疏松。T-评分数值负值约低，骨质疏松的严重性越高。
g/cm 表示的对象的骨矿物质密度(BMD)，与“标准值”(其是性别匹配的年轻成体在他们的最大骨量的平均BMD)比较得到“T-评分”。0分意指所述对象的BMD等于健康年轻成体的标准值。对象的BMD和健康年轻成体标准值之间的差异以标准偏差单位(SD)来度量。+1至-1的T-评分被认为是正常或健康的。-1至-2.5的T-评分表明低骨量并表明骨量减少。-2.5或低于-2.5的T-评分表明骨质疏松。T-评分数值负值约低，骨质疏松的严重性越高。
[0380] 本文提供的化合物可作为单一治疗(monotherapy)或与骨吸收抑制剂例如二膦酸盐、雌激素、SERM、组织蛋白酶抑制剂、αγβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂组合而用于治疗女性和男性的骨质疏松。它们还可以与刺激骨形成的活性成分例如甲状旁腺激素或其类似物一起使用。
[0381] 在一个实施方案中，本文提供的化合物与有效量的选自雌激素和雌激素衍生物的至少一种骨强化剂组合给药，单独地或与孕激素或孕激素衍生物；二膦酸盐；抗雌激素；选择性雌激素受体调节剂(SERM)；αγβ3整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶抑制剂；质子泵抑制剂；PPARγ抑制剂；降钙素；及骨保护素组合。
[0382] 示例性的雌激素和雌激素衍生物包括17β-雌二醇、雌酮、结合雌激素马雌激素和17β-乙炔雌二醇。所述雌激素或雌激素衍生物可以单
独使用或者与孕激素或孕激素衍生物组合使用。示例性的孕激素衍生物包括炔诺酮和醋酸甲羟孕酮。其他雌激素受体调节剂是本领域已知的(例如，参见美国专利7,151,196、
7,157,604、7,138,426)。
独使用或者与孕激素或孕激素衍生物组合使用。示例性的孕激素衍生物包括炔诺酮和醋酸甲羟孕酮。其他雌激素受体调节剂是本领域已知的(例如，参见美国专利7,151,196、
7,157,604、7,138,426)。
[0383] 可与本文提供的化合物组合使用的示例性的二膦酸盐化合物包括：阿伦膦酸盐(参见美国专利5,510,517和5,648,491)、[(环庚基氨基)-亚甲基]-二膦酸盐(英卡膦酸盐)(参见美国专利4,970,335)；(二氯亚甲基)-二膦酸(氯膦酸)及其二钠盐(氯膦酸盐)(参见Quimby等人，J.Org.Chem32:4111-4114(1967))；(l-羟基-亚乙基)-二膦酸盐(依替膦酸盐)；[l-羟基-3-(甲基戊基-氨基)亚丙基]-二膦酸盐(伊班膦酸盐)(参见美国专利4,927,814)、(6-氨基-l-羟基-亚己基)-二膦酸盐(萘立膦酸盐)；
[3-(二甲基氨基)-l-羟基-亚丙基]-二膦酸盐(奥帕膦酸盐)；(3-氨基-1-羟基-亚
丙基)-二膦酸盐(帕米膦酸盐)；[2-(2-吡啶基)亚乙基]-二膦酸盐(吡膦酸盐)(参
见美国专利4,761,406)；[l-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-二膦酸盐(利塞膦酸盐)；
{[(4-氯苯基)-硫基]亚甲基}-二膦酸盐(替鲁膦酸盐)(参见美国专利4,876,248)；
[1-羟基-2-(lH-咪唑-l-基)-亚乙基]-二膦酸盐(唑来膦酸盐)；以及[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1,2-a)-3-基亚乙基]-二膦酸盐(米诺膦酸盐)。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，所述二膦酸盐选自：阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、萘立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐及其混合物和药学可接受的盐。
[3-(二甲基氨基)-l-羟基-亚丙基]-二膦酸盐(奥帕膦酸盐)；(3-氨基-1-羟基-亚
丙基)-二膦酸盐(帕米膦酸盐)；[2-(2-吡啶基)亚乙基]-二膦酸盐(吡膦酸盐)(参
见美国专利4,761,406)；[l-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-二膦酸盐(利塞膦酸盐)；
{[(4-氯苯基)-硫基]亚甲基}-二膦酸盐(替鲁膦酸盐)(参见美国专利4,876,248)；
[1-羟基-2-(lH-咪唑-l-基)-亚乙基]-二膦酸盐(唑来膦酸盐)；以及[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1,2-a)-3-基亚乙基]-二膦酸盐(米诺膦酸盐)。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，所述二膦酸盐选自：阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、萘立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐及其混合物和药学可接受的盐。
[0384] SERM或选择性雌激素受体调节剂是在本领域已知的通过被认为与雌激素相似的途径抑制骨吸收来预防骨质疏松的活性成分(例如，参见Goldstein等人，Human Reproduction Update6:212-224(2000)；Lufkin等 人，Rheumatic Disease Clinics of North America27:163-185(2001)；Chan,Semin Oncol.29(3 Suppl 11):129-133(2002)；Jordan,Cancer Research 61:5683-5687(2001)；以及Miller & Komm,第15章，"Targeting the Estrogen Receptor with SERMs"，Ann.Rep.Med.Chem.36:149-158(2001))。示例性的SERM包括：阿佐昔芬、氯米芬、屈洛昔芬、恩氯米芬、艾多昔芬、拉索昔芬、左美洛昔芬、萘福昔定、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、珠氯米芬及其盐(参见，例如，美国专利4,729,999、
4,894,373和5,393,763)。
4,894,373和5,393,763)。
[0385] αγβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨吸收并且可与本文提供的SARM组合用于治疗包括骨质疏松在内的骨病。αγβ3整联蛋白受体的拮抗剂是本领域已知的(例如，参见美国专利5,204,350、5,217,994、5,639,754、5,710,159、5,723,480、5,741,796、5,760,028、5,773,644、5,773,646、5,780,426、5,843,906、5,852,210、5,919,792、5,925,655、
5,929,120、5,952,281、5,952,341、5,981,546、6,008,213、6,017,925、6,017,926、
6,028,223、6,040,311、6,066,648、6,069,158、6,048,861、6,159,964、6,489,333、
6,784,190、7,056,909、7,074,930和7,153,862)。
5,929,120、5,952,281、5,952,341、5,981,546、6,008,213、6,017,925、6,017,926、
6,028,223、6,040,311、6,066,648、6,069,158、6,048,861、6,159,964、6,489,333、
6,784,190、7,056,909、7,074,930和7,153,862)。
[0386] 组织蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶并且在美国专利5,501,969和5,736,357中有述。半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶与许多疾病有关，包括关节炎、骨重塑、炎症和肿瘤转移。组织蛋白酶抑制剂可以通过抑制胶原纤维降解来抑制破骨细胞骨吸收并因此可用于治疗骨吸收疾病如骨质疏松。组织蛋白酶抑制剂的实例在Deaton,Current Topics in Medicinal Chemistry5(16):1639-1675(2005)中，在美国专利7,279,478、7,279,472、7,112,589和7,012,075中，以及在WO 01/49288和WO 01/77073中有述。
[0387] 质子泵抑制剂例如破骨细胞液泡ATP酶抑制剂可与本文提供的SARM一起使用。已报告存在于破骨细胞顶端膜上的质子ATP酶在骨吸收过程中起到重
要作用，并且是设计骨吸收抑制剂的靶，因此可用于治疗和预防骨质疏松及相关
的 代 谢 疾 病( 例 如，参 见 Niikura,Drug News Perspect.19(3):139-44(2006)；
Visentin等人，J Clin Invest106(2):309-318(2000)；以及Niikura等 人，Br J of Pharmacology142:558-566(2004))。示例性的抑制剂包括：巴佛洛霉素Al、SB242784、FR167356、FR177995、FR202126、FR133605 和 NiK-12192[4-(5,6- 二 氯 -lH- 吲哚-2-基)-3-乙氧基-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺](Petrangolini等人，J Pharmacol Exp Ther318(3):939-946(2006))。
要作用，并且是设计骨吸收抑制剂的靶，因此可用于治疗和预防骨质疏松及相关
的 代 谢 疾 病( 例 如，参 见 Niikura,Drug News Perspect.19(3):139-44(2006)；
Visentin等人，J Clin Invest106(2):309-318(2000)；以及Niikura等 人，Br J of Pharmacology142:558-566(2004))。示例性的抑制剂包括：巴佛洛霉素Al、SB242784、FR167356、FR177995、FR202126、FR133605 和 NiK-12192[4-(5,6- 二 氯 -lH- 吲哚-2-基)-3-乙氧基-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺](Petrangolini等人，J Pharmacol Exp Ther318(3):939-946(2006))。
[0388] 本领域已知过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的激活剂抑制破骨细胞样细胞形成和骨吸收(例如，参见Okazaki等人，Endocrinology140:5060-5065(1999))。示例性的PPARγ激活剂包括：格列酮类例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、和BRL 49653、噻唑烷二酮类(参见例如， New Eng JMed351(11):1106-1118(2004)、萘格列酮、15-脱氧-△12,14-前列腺素J2及其类似物、衍生物和药学可接受的盐。
[0389] 在一个实施方案中，向哺乳动物单独地给药或与另一种活性成分组合给药治疗有效量的式I、II或III的化合物来治疗选自骨质疏松、骨量减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松和骨折的病症或障碍。
[0390] 4.前列腺疾病和前列腺癌
[0391] 本文提供的化合物可用于治疗前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。在一个实施方案中，本文提供的化合物可以阻滞或抑制(拮抗)雄性个体的前列腺中的雄激素受体功能。
[0392] 对于晚期前列腺癌，标准治疗是雄激素受体-阻滞剂，通常与抑制肾上腺睾酮和睾丸睾酮二者的LHRH超激动剂组合。此方法的基本原理是早期前列腺癌的生长通常依赖于雄激素。临床使用的抗雄激素的机制被认为是通过与AR结合和/或通过干扰AR与DNA的结合来参与AR的阻滞。已证明抗-雄激素(雄激素受体拮抗剂)对治疗前列腺癌有效。例如，已发现氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特完全阻滞AR与DNA结合。非甾体抗雄激素比卡鲁胺已用于对抗前列腺癌，并且比卡鲁胺作为抗雄激素的性质和效用是本领域已知的(例如，参见Furr等人，Urology47(增刊1A):13-25(1996)和Kolvenbag等人，Urology47(增刊1A):70-79(1996))。用于治疗前列腺癌的抗雄激素的其他实例是氟他胺和尼鲁米特(例如，参见美国专利7,018,993)。这些抗雄激素的性质和效用是本领域已知的(例如，参见Neri,J.Drug Develop.1(增刊):5-9(1987)；Neri等人，Urology34(4增刊):19-21和
46-56(1989)；Neri等人，J Steroid Biochem.6(6):815-819(1975)；Neri等人，Anticancer Res.9(1):13-16(1989)；Jackson 等 人，Anticancer Res.27(3B):1483-1488(2007)；
Harris等人，Expert Opin Investig Drugs10(3):493-510(2001)；Shen等人，Endocrinology141(5):1699-1704(2000)；Harris等人，Drugs and Aging3:9-25(1993)和美国专利
7,241,753)。用于测定化合物治疗前列腺癌的有效性的动物模型是本领域已知的(例如，参见美国专利7,053,263)。
46-56(1989)；Neri等人，J Steroid Biochem.6(6):815-819(1975)；Neri等人，Anticancer Res.9(1):13-16(1989)；Jackson 等 人，Anticancer Res.27(3B):1483-1488(2007)；
Harris等人，Expert Opin Investig Drugs10(3):493-510(2001)；Shen等人，Endocrinology141(5):1699-1704(2000)；Harris等人，Drugs and Aging3:9-25(1993)和美国专利
7,241,753)。用于测定化合物治疗前列腺癌的有效性的动物模型是本领域已知的(例如，参见美国专利7,053,263)。
[0393] 在某些实施方案中，本文提供的化合物和/或组合物对治疗前列腺癌有治疗效果。在某些情况下，前列腺癌是雄激素依赖性的。这样的雄激素依赖性前列腺癌通常可接受雄激素受体拮抗剂和/或雄激素受体部分激动剂的治疗。在某些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素非依赖性前列腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素非依赖性的，但是是雄激素受体依赖性前列腺癌。
[0394] 在一些实施方案中，本文提供的化合物是组织选择性AR调节剂。在一些实施方案中，本文提供的化合物是组织选择性AR拮抗剂。本领域已知，在骨和肌肉中缺少拮抗剂作用的在前列腺中的组织选择性AR拮抗剂是治疗前列腺癌的有效活性成分，其单独地或者作为传统雄激素剥夺疗法的佐剂参见，例如，Stoch等人，J.Clin.Endocrin.Metab.86:2787-2791(2001))。因此，本文提供的在骨和肌肉中缺少拮抗剂作用的在前列腺中的组织选择性AR拮抗剂的化合物是治疗前列腺癌的有效药，其单独地或者作为传统雄激素剥夺疗法的佐剂。
[0395] 5.造血病症和造血功能障碍
[0396] 血细胞生成是其中特殊分化的血细胞例如红细胞、B和T淋巴细胞、血小板、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞由造血干细胞产生的持续过程。许多不期望的造血病症可能存在于对象中。这些包括血小板、红细胞或白细胞的生成不足或破坏增加。例如，血小板或血细胞的生成不足或破坏可以导致再生障碍性贫血、顽固性贫血、特发性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少、白血病、骨髓增生异常和白血病前期综合征、巨幼细胞贫血和血小板缺乏、骨髓增生障碍和尿毒症。造血细胞因子如促红细胞生成素已用于治疗起因于红细胞降解和重组之间的不平衡或者起因于产生不合适数量的某种血细胞的各种疾病。
[0397] 本领域已知雄激素刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)的产生。雄激素已用于治疗因慢性肾衰竭所致的贫血。此外，雄激素提高患有非严重性再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征的贫血患者中的血清EPO水平。因此，本文提供的选择性雄激素调节剂化合物可用于治疗某些造血功能障碍，包括：再生障碍性贫血、顽固性贫血、特发性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少、白血病、白血病前期/骨髓增生异常综合征、巨幼细胞贫血和血小板缺乏、骨髓增生障碍和尿毒症。在一个实施方案中，式I、II或III的化合物用于提高对象中的血细胞如红细胞和血小板的数量。
[0398] 6.神经变性疾病和病症
[0399] 本文所述的化合物可用于治疗神经变性病，例如阿尔茨海默病。本领域已教导了雄激素和选择性雄激素受体调节剂可用于预防雄性患者中的阿尔茨海默病的发病或延缓其进展(例如，参见Fuller等人，J Alzheimer's Dis.12(2):129-142(2007))。本领域已知雄激素受体激动剂在治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默病中具有治疗价值(例如，参见Hammond等人，J.Neurochem.77:1319-1326(2001))。已显示雄激素受体激动剂例如睾酮能够减少阿尔茨海默病特征性的β-淀粉样肽的分泌，并因此可以用于治疗阿尔茨海默病(Gouras等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA97:1202-1205(2000))。还已显示雄激素受体激动剂能够抑制与阿尔茨海默病进展有关的蛋白质的高度磷酸化(例如，参见Papasozomenos,Proc.Nat.Acad.Sci.USA99:1140-1145(2002))。研究已表明apoE4通过降低脑中的AR水平而促使阿尔茨海默病中的认知衰退，并且表明刺激AR-依赖性途径可以逆转apoE4-诱导的认知缺陷(例如，参见Raber等人，J Neurosci.22(12):5204-5209(2002)。因此，本文提供的化合物可用于治疗阿尔茨海默病及其他神经变性病。此外，雄激素受体调节剂可用于治疗认知障碍(参见Pfankuch等人，Brain Res.1053(1-2):88-96(2005)和Wisniewski,Horm.Res.58:150-155(2002))。研究已表明年龄相关性的睾酮水平下降与抑郁症相关并且睾酮已用于治疗抑郁症(例如，参见Carnahan等人，Drugs Aging21(6):361-376(2004)。因此，本文提供的化合物可用于治疗认知障碍和抑郁症。
[0400] 7.肥胖症
[0401] 肥胖症与雄激素分泌、运送、代谢和作用的改变相关，肥胖男性显示出随体重增加睾酮水平降低，肥胖女性，特别是患有腹部肥胖症的那些，显示出功能性雄激素过多症的病症(例如，参见Pasquali,Fertil Steril.85(5):1319-1340(2006)。本领域已证明给药雄激素减少肥胖患者的皮下和内脏脂肪(例如，参见Lovejoy等人，Int.J.Obesity19:614-624(1995) 和 Lovejoy 等 人，J.Clin.Endocrinol.
Metab.81:2198-2203(1996))。因此，本文提供的SARM可能对治疗肥胖症有益。在一个实施方案中，本文提供的AR激动剂化合物用于治疗患有腹壁多脂症的雄性对象。在一个实施方案中，本文提供的AR拮抗剂化合物用于治疗患有腹部肥胖症的雌性对象。
Metab.81:2198-2203(1996))。因此，本文提供的SARM可能对治疗肥胖症有益。在一个实施方案中，本文提供的AR激动剂化合物用于治疗患有腹壁多脂症的雄性对象。在一个实施方案中，本文提供的AR拮抗剂化合物用于治疗患有腹部肥胖症的雌性对象。
[0402] 8.胰岛素障碍和糖尿病
[0403] 体内研究已表明雄激素受体在胰岛素抵抗(其可促进II型糖尿病和心血管疾病的发病)的发病中具有重要作用(例如，参见Lin等人，Diabetes54(6):1717-1725(2005))。雄激素受体激动剂也可以对代谢综合征(胰岛素抵抗综合征、综合征X)具有治疗价值，特别是在男性中。男性中的低水平的总睾酮和游离睾酮与II型糖尿病、内脏肥胖症、胰岛素抵抗(高胰岛素血症、血脂失调症)和代谢综合征相关(例如，参见Laaksonen等人，Diabetes Care27(5):1036-1041(2004)；Marin等人，Obesity Res.1(4):245-251(1993)以及Laaksonen等人，Euro.J Endocrin149:601-608(2003))，并且，在女性中，在高雄激素水平和胰岛素抵抗之间存在相关性(例如，参见Corbould,J Endocrinol.192(3):585-594(2
007))。因此，本文提供的化合物可用于治疗胰岛素抵抗和II型糖尿病。
007))。因此，本文提供的化合物可用于治疗胰岛素抵抗和II型糖尿病。
[0404] 9.性功能障碍
[0405] 睾酮在性腺功能减退患者中用于治疗性功能障碍(Yassin等人，World Journal of Urology24:6:639(2006))。本领域已知女性中的雄激素缺乏临床上通常与性欲和能量减退相关(例如，ArIt,Eur J Endocrinol 154(1):1-11(2006)以及Rivera-Woll等人，Human Reproduction Update10(5):421(2004))。已表明低雄激素水平在许多晚育女性中促使性兴趣降低(Davis,Clin.Endocrinol.Metab.84:1886-1891(1999))。在临床试验中，经雄激素DHEA治疗的女性比接受安慰剂的女性显示出更高频率的性想法、性兴趣和性满足(例如，参见ArIt等人，N Engl.J.Med.341:1013-1020(1999)以及Miller,J.Clin.Endocrinol.Metab.86:2395-2401(2001))。男性中的雄激素缺乏与性欲减退有关(例如，参见Fine,JAOA增刊1第104卷(1):S9-S15(2004))。本领域还已知勃起反应中枢地(centrally)和周围地(peripherally)受雄激素调节。研究已表明睾酮治疗积极地影响参与勃起机制的阴茎的组织，并且表明睾酮缺乏在解剖学和生理学上削弱勃起能力，这可在雄激素替代治疗时逆转(例如，参见Gooren等人，Asian Journal of Andrology8(1):3-9(2006))。因此，本文提供的化合物可用于治疗性功能障碍。例如，本文提供的化合物可用于性腺功能减退(雄激素缺乏)男性的激素替代治疗。
[0406] 在一个实施方案中，本文提供的化合物可用于激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能，并且可用于阻滞或抑制雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能。
[0407] 在一个实施方案中，本文提供的化合物用于削弱或阻滞受AR激动剂诱导的雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体功能而不影响生长毛发的皮肤或声带。在一个实施方案中，本文提供的化合物用于激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能，但不激活控制血脂水平的器官(例如，肝)中的雄激素受体功能。
[0408] 10.关节炎和炎性病症
[0409] 本领域已知雄激素受体调节剂可用于治疗关节炎或炎性病症(例如，参见Cutolo 等 人，Ann.N.Y.Acad.Sci.966:131-142(2002)；Cutolo,Rheum Dis Clin North Am26(4):881-895(2000)；Bijlsma 等 人，Am J Reprod Immunol28(34):231-234(1992)；Jansson 等 人，Arthritis Rheum44(9):2168-2175(2001)； 以 及 Purdie,Br Med Bull56(3):809-823(2000)。还参见Merck Manual,第17版，449-451页)。
[0410] 本文提供的化合物还单独地或组合用于治疗或预防关节炎，例如贝切特病、滑囊炎、腱炎、CPPD沉积症、腕管综合征、埃-丹二氏综合征、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎性肠道疾病、少年关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、多动脉炎、风湿性多肌痛、银屑病性关节炎、雷诺现象、反射交感性营养不良综合征、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、硬皮病和斯耶格伦综合征。本文提供治疗或预防关节炎的方法，所述方法包括以对治疗或预防关节炎或炎性病症有效的量给药治疗有效量的式I、II或III的任意的化合物。在一个实施方案中，所述方法用于治疗或预防骨关节炎，其包括以对治疗或预防骨关节炎有效的量给药治疗有效量的式I、II或III的任意的化合物。
[0411] 11.调节脂质分布
[0412] 高剂量的睾酮及其他合成代谢甾体具有降低胆固醇和降低HDL的能力，通常降低多于60％、65％、70％、75％和80％。在一个实施方案中，式I、II或III的化合物用于降低总胆固醇、LDL、HDL、VLDL、和/或甘油三酸酯。在一些实施方案中，给药式I、II或III的化合物可用于降低总胆固醇、LDL、VLDL、甘油三酸酯和/或HDL的水平，而LDL/HDL比例保持在正常范围内。
[0413] 12.避孕
[0414] 激素避孕是本领域已知的。例如，激素雄性避孕方法一般通过抑制促性腺激素从而通过抑制精子产生来提供避孕(例如，参见Pasqualotto等人，Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo58(5):275-283(2003)；Ly等人，Hum Reprod.20(6):1733-1740(2005)以及Brady等人，Hum Reprod.19(11):2658-2667(2004))。这可通过单独地或与其他雄激素如19-去甲睾酮、7α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)和5α-二氢睾酮组合给药雄激素受体调节剂，或者睾酮与抗雄激素组合给药来实现(例如，参见Turner等人，J Clin Endocrinol Metab88(10):4659-4667(2003))。使用合成的雄激素通过激素介导的女性排卵抑制是本领域已知的，但是由于其具有不良作用，因此其应用受到限制，所述不良作用包括：体重增加、高密度脂蛋白胆固醇降低，以及在一些情况下，面部长毛和痤疮(例如，参见Johnson,Clin Obstet Gynecol.41:405-421(1998)以及Sulak,Am J Manag Care11:S492-S497(2005))。
本文提供的选择性雄激素调节化合物可用于避孕，同时使与甾体雄激素相关的不良副作用最小化。
本文提供的选择性雄激素调节化合物可用于避孕，同时使与甾体雄激素相关的不良副作用最小化。
[0415] 13.绝经后病症
[0416] 绝经后女性中的睾酮水平降低与性欲减退、性活动减少、身体健康感减少和疲劳相关(例如，参见Kingsberg,J Sex Med.4增刊3:227-234(2007))。本文公开的化合物在中枢神经系统中可显示出雄激素激动作用，并且可用于治疗血管舒缩症状例如热潮红及其他绝经后病症，并用于提高能量。本领域中有证据证明在经雄激素治疗的女性中热潮红减轻(例如，参见Notelovitz,Mayo Clin Proc.79(4增刊):S8-S13(2004))。组织选择性AR拮抗剂还可治疗绝经后女性的多囊性卵巢综合征(Eagleson等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.85:4047-4052(2000))。在一个实施方案中，式I、II或III的化合物用于治疗雌性对象的绝经后病症。在一个实施方案中，所述绝经后病症选自：热潮红、性欲减退、健康感降低和疲劳。在一个实施方案中，式I、II或III的化合物用于治疗雌性对象的热潮红。在一个实施方案中，式I、II或III的化合物用于治疗绝经后雌性对象的性欲减退。
[0417] E.药物组合物的配制
[0418] 式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药可以以与其他活性成分的组合的形式提供或者在药物组合物中提供。本文提供的药物组合物包含治疗有效量的一种或更多种本文提供的可用于预防、治疗或改善与雄激素受体活性相关的疾病或病症的一种或更多种症状的选择性雄激素受体活性调节剂。
[0419] 所述组合物包含一种或更多种本文提供的化合物。所述组合物被配制成适合于口服给药的药学制剂例如溶液剂、混悬剂、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂或酏剂，或者适合于非胃肠道给药的无菌溶液剂或混悬剂，以及透皮贴剂和干粉吸入剂。通常使用本领域熟知的技术和方法将上述化合物配制成药物组合物(参见，例如，Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版(1985),126)。
[0420] 在某些实施方案中，使用已知技术配制包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物，所述技术包括但不限于混合、溶解、颗粒化、制作糖衣丸、磨细、乳化、包封、截留(entrapping)或压片方法。
[0421] 在所述组合物中，将有效浓度的一种或更多种化合物或其药学可接受的衍生物与适合的药学载体或运载体混合。所述化合物可以在如上所述制剂之前被衍生化成相应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。当给药时，所述化合物在所述组合物中的浓度可有效递送能够治疗、预防或改善与雄激素活性相关或其中与雄激素活性紧密相关的疾病或病症的一种或更多种症状的量。
[0422] 通常配制所述组合物用于单剂量给药。为了配制组合物，以缓解或改善受治疗的病症的有效浓度，将重量分数的化合物溶解于、混悬于、分散于或者混合于选定的运载体中。适合于给药本文提供的化合物的药学载体或运载体包括本领域技术人员已知的适用于特定给药模式的任何这样的载体。
[0423] 此外，所述化合物可以作为所述组合物中的唯一药学活性成分配制，或者可以与其他活性成分组合。脂质体混悬剂，包括组织靶向的脂质体如肿瘤靶向的脂质体也适合作为药学可接受的载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法配制。例如，脂质体制剂可以按照美国专利4,522,811中所述配制。简言之，脂质体如多层囊泡(MLV)可以通过在烧瓶内壁上干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。加入本文提供的化合物在无二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并震摇烧瓶直至脂质薄膜被分散。洗涤所得的囊泡以除去未包封的化合物，通过离心形成小团，然后重悬浮于PBS中。
[0424] 药学可接受的载体中包含的一种或多于一种本文提供的化合物的量足以对受治疗对象发挥疗效而无不期望的副作用。
[0425] 一种或多于一种本文提供的化合物在药物组合物中的浓度应取决于所述化合物的吸收、失活和排泄速率，所述化合物的物理化学特征，给药时间表和给药量，以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送的量足以改善如本文所述的与雄激素活性相关或与雄激素活性有关的疾病或病症的一种或更多种症状。
[0426] 本文提供的化合物的有效量可由本领域技术人员确定，并且包括对于哺乳动物每日约0.05-100mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以按单剂量或以单独的分开剂量的形式给药，例如每日1–4次。应理解，针对任何具体对象的特定剂量水平和给药频率可以是不同的，并且将取决于各种因素，包括使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间，所述对象的物种、年龄、体重、整体健康状况、性别和日常饮食，给药的模式和时间，排泄速度，药物组合，以及具体病况的严重性。在一些实施方案中，本文提供的化合物日剂量可在每日每成人约0.01mg或0.01mg至约1000mg或1000mg的宽的范围内变化。例如，所述剂量可为约0.1mg/日或0.1mg/日至约200mg/日或200mg/日。在一些实施方案中，所述剂量可为每日0.2mg-20mg。在一些实施方案中，所述剂量可为每日0.5mg-10mg。
在一些实施方案中，所述日剂量可为0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、
1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、
4.75mg、5mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.25mg、7.5mg、
7.75mg、8mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg、10mg。对于口服给药，所述组合物可采用单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂或液体剂，其包含针对待治疗的对象的症状调节的约0.01mg或0.01mg至约1000mg或1000mg的活性成分，例如，0.01mg、0.05mg、
0.075mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、
10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、180mg、190mg、200mg、
225mg、250mg、300mg、400mg、500mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg和1000mg的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物可采用单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂或液体剂，其包含针对待治疗的对象的症状调节的约0.01μg或0.01μg至约1000μg或1000μg的活性成分，例如，0.01μg、0.05μg、0.075μg、0.1μg、0.25μg、0.5μg、0.75μg、1μg、
2.5μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、50μg、
75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、180μg、190μg、200μg、225μg、250μg、300μg、
350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、
900μg、950μg和1000μg的活性成分。
在一些实施方案中，所述日剂量可为0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、
1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、
4.75mg、5mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.25mg、7.5mg、
7.75mg、8mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg、10mg。对于口服给药，所述组合物可采用单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂或液体剂，其包含针对待治疗的对象的症状调节的约0.01mg或0.01mg至约1000mg或1000mg的活性成分，例如，0.01mg、0.05mg、
0.075mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、
10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、180mg、190mg、200mg、
225mg、250mg、300mg、400mg、500mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg和1000mg的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物可采用单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂或液体剂，其包含针对待治疗的对象的症状调节的约0.01μg或0.01μg至约1000μg或1000μg的活性成分，例如，0.01μg、0.05μg、0.075μg、0.1μg、0.25μg、0.5μg、0.75μg、1μg、
2.5μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、50μg、
75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、180μg、190μg、200μg、225μg、250μg、300μg、
350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、
900μg、950μg和1000μg的活性成分。
[0427] 包含一种或多于一种本文提供的化合物的药物组合物可以一次给药，或者可以分成许多较小剂量间隔给药。应理解确切的剂量和治疗持续时间随受治疗的疾病而变化，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据推断来凭经验确定。应注意浓度和剂量值还可随要缓解的病况的严重性而变化。此外，应理解，对于任何具体对象，具体的给药方案应根据个体需要和给药者或指导给药所述组合物者的专业判断随时间调节，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的，并非意图限制本文提供的化合物、组合物、方法及其他主题的范围或实施。
[0428] 药学可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂合物和前药形式。衍生物经选择使其药代动力学性质优于相应的中性化合物的。
[0429] 因此，有效浓度或有效量的一种或更多种本文所述的化合物或其药学可接受的衍生物或前药与适合于全身给药或局部给药的药学载体或运载体混合以形成药物组合物。如上所述，所包含的一种或多于一种本文提供的化合物的量可有效改善与雄激素受体活性相关或与雄激素受体活性有关的疾病或病症的一种或更多种症状，或可有效治疗与雄激素受体活性相关或与雄激素受体活性有关的疾病或病症。所述一种或多于一种化合物在组合物中的浓度将取决于所述活性化合物的吸收、失活、排泄速率，给药时间表，给药的量，具体制剂以及本领域技术人员已知的其他因素。
[0430] 所述组合物意图通过适合的途径给药，包括：以胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或包括糖浆剂在内的液体制剂的形式口服给药；非胃肠道给药，例如使用胸骨间注射或输注方法(以无菌可注射的水性(aq.)或非水的溶液剂或混悬剂的形式)皮下给药、静脉内给药、肌内给药；鼻腔给药，例如通过吸入喷雾给药；局部给药，例如以乳膏剂或软膏剂的形式给药；直肠给药，例如以栓剂的形式给药；脂质体给药；和局部给药。所述组合物可为液体、半液体或固体形式，并且以适用于各给药途径的形式配制。在某些实施方案中，所述制剂的给药包括非胃肠道和口服给药模式，在一个实施方案中，所述组合物采用口服给药。
[0431] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的本文提供的药物组合物是固体(例如，散剂、片剂和/或胶囊剂)。在某些这样的实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的固体药物组合物使用本领域已知的成分配制，所述成分包括但不限于，淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、树胶、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
[0432] 在某些实施方案中，将包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物配制成贮库制剂。某些这样的贮库制剂通常比非贮库制剂长效。在某些实施方案中，这样的制剂通过植入(例如，皮下或肌肉内植入)给药或通过肌内注射给药。在某些实施方案中，所述贮库制剂使用适合的聚合物或疏水物质(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者以微溶的衍生物的形式配制，例如以微溶的盐的形式配制。
[0433] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物包括递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括含有疏水性化合物的那些。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂例如二甲亚砜。
[0434] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物(活性成分)的药物组合物包含一种或更多种的设计用以将所述药物组合物递送至特定组织或细胞类型的组织-特异性递送分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包含包覆有组织特异性抗体的脂质体。
[0435] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物包括共溶剂系统。某些这样的共溶剂系统包含例如苄醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，这样的共溶剂系统用于疏水性化合物。这样的共溶剂系统的非限制性实例是VPD共溶剂系统，其是含有3重量/体积％苄醇、8重量/体积％非极性表TM面活性剂聚山梨醇酯80 和65重量/体积％聚乙二醇300的无水乙醇溶液。可以显著地改变这样的共溶剂系统的比例而不显著改变它们的溶解性和毒性。此外，共溶剂组分本身TM
可以改变：例如，可使用其他表面活性剂代替聚山梨醇酯80 ；可以改变聚乙二醇的分数；
可用其他生物相容的聚合物替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖类或多糖可替代右旋糖。
可以改变：例如，可使用其他表面活性剂代替聚山梨醇酯80 ；可以改变聚乙二醇的分数；
可用其他生物相容的聚合物替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖类或多糖可替代右旋糖。
[0436] 在某些实施方案中，用于非胃肠道、皮内、皮下或局部应用的溶液剂或混悬剂可包含任何以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗微生物剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和渗涨度调节剂例如氯化钠或右旋糖。非胃肠道制剂可以封装在由玻璃、塑料或其他适当材料制成的安瓿、一次性注射器或单剂量或多剂量小瓶中。
[0437] 在其中所述化合物显示出溶解性不足的情况中，可使用用于增溶化合物的方法。这样的方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用共溶剂例如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂例如包括山梨聚糖单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物例如或聚山梨醇酯表面活性剂的表面活性剂，或者溶解于碳酸氢钠水溶液中。所述化合物的衍生物，例如所述化合物的前药也可用于配制有效的药物组合物。
[0438] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物包括缓释系统。这样的缓释系统的非限制性实例是固体疏水性聚合物的半渗透性基质。在某些实施方案中，缓释系统可以在若干小时、若干天、若干周或若干月内释放化合物，这取决于它们的化学性质。
[0439] 在某些实施方案中，当混合或添加一种或更多种所述化合物时，所得混合物可以为溶液剂、混悬剂或乳剂。所得混合物的剂型取决于许多因素，包括期望的给药模式和所述化合物在选定的载体或运载体中的溶解性。有效浓度足以改善受治疗的疾病、病症或障碍的症状，并且可凭经验确定。
[0440] 为向人类和动物给药，以包含适量的所述化合物或其药学可接受的衍生物的单位剂量形式提供所述药物组合物，例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌非胃肠道溶液剂或混悬剂，和口服溶液剂或混悬剂和油-水乳剂。所述药学活性化合物及其衍生物通常以单位剂量形式配制和给药。
[0441] 除了一种或多于一种本文提供的化合物之外，所述组合物还可包含其他成分：例如但不限于稀释剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙或羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及粘合剂，例如淀粉、天然树胶如阿拉伯树胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚维酮、交联聚维酮及本领域技术人员已知的其他这样的粘合剂。液体的药学上可给药的组合物可以通过例如将如上定义的活性化合物和任选的药学佐剂在载体例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇类和乙醇中溶解、分散或混合而由此形成溶液剂或混悬剂来制备。任选地，要给药的所述药物组合物还可包含少量的无毒性的辅助物质例如湿润剂、乳化剂、或增溶剂、或者pH缓冲剂如乙酸盐或柠檬酸钠、或环糊精衍生物、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、油酸三乙醇胺。配制这样的剂型的现行方法是已知的，或者对本领域技术人员将是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第15版(1975)。在任何情况下要给药的所述组合物或制剂都将包含足以减轻受治疗对象的症状的量的所述活性化合物。
[0442] 可以配制所述剂型或组合物，使其包含0.005％-100％的一种或更多种的本文提供的化合物，其余为无毒性载体。对于口服给药，药学可接受的无毒性组合物通过掺入任何常规使用的赋形剂配制，所述赋形剂为例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这样的组合物包括溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、散剂和缓释制剂例如但不限于植入物和微胶囊化的递送系统，以及生物可降解的生物相容性聚合物例如胶原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐类、聚羟基乙酸、聚原酸酯、聚乳酸等。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期的组合物可包含0.001％-l00％的活性成分，在一个实施方案中，包含0.1％-85％的活性成分，在另一个实施方案中，包含75％-95％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含1％-10％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含10％-25％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含15％-35％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含40％-60％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含50％-75％的活性成分。在一些实施方案中，所述活性成分的含量为：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、
11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、
26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、
41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、
56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、
71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、
86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、
26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、
41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、
56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、
71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、
86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
[0443] 在某些实施方案中，所述化合物可以以适用于即释或缓释的形式给药。即释或缓释可以用适合的药物组合物实现，或者，特别是在缓释的情况中，用装置例如皮下植入物或渗透泵来实现。用于局部给药的示例性组合物包含局部用载体例如经聚乙烯凝胶化的矿物油(如 )。
[0444] 在某些实施方案中，用于所述药物组合物的本文提供的化合物可以以含有药学相容的反荷离子的药学可接受的盐的形式提供。药学相容的盐可用多种酸来形成，包括但不限于，盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、抗坏血酸、丁酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、丁二酸和戊酸。
[0445] 在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多于一种本文提供的化合物。在某些实施方案中，所述治疗有效量足以预防、缓解或改善疾病的症状或者足以延长受治疗对象的存活。本领域技术人员有能力确定治疗有效量。
[0446] 除了包含一种或多于一种本文提供的化合物之外，所述组合物还可以包含其他活性化合物以获得期望的性质组合。为了治疗或预防目的，如本文所述的本文提供的化合物或其药学可接受的衍生物或前药还可以有利地与本领域已知对治疗一种或更多种上文提及的疾病或医学状况，例如与雄激素受体活性相关或与雄激素受体活性有关的疾病或病症，有价值的另一种活性成分一起给药。应理解，这样的组合疗法构成本文提供的组合物和治疗方法的另一个方面。
[0447] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物以前药的形式配制。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更易于给药。例如，在某些情况中，前药可比其相应的活性形式更易于生物利用(例如，通过口服给药)。在某些情况中，前药可比相应的活性形式具有更好的溶解性。在某些实施方案中，所述前药是酯。在某些实施方案中，这样的前药比相应的活性形式的水溶性差。在某些情况中，这样的前药具有优越的跨细胞膜(其中水溶性对其移动性不利)递送性。在某些实施方案中，这样的前药中的酯被代谢水解成羧酸。在某些实施方案中，所述前药包含连接至酸基团的寡糖(聚氨基酸)。在某些这样的实施方案中，所述肽被代谢以形成相应的活性形式。
[0448] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物可用于治疗哺乳动物特别是人类对象中的病症或障碍。适合的给药途径包括但不限于：口服给药、直肠给药、经粘膜给药、肠给药、小肠给药、局部给药、栓剂给药、经吸入给药、鞘内给药、室内给药、腹膜内给药、鼻内给药、眼内给药和非胃肠道给药(例如，静脉内给药、肌肉内给药、髓内给药、和皮下给药)。在某些实施方案中，给药药物组合物以实现局部暴露而不是全身暴露。例如，药物组合物可直接注射入期望作用的部位(例如，在肾或心的部位内)。在其中局部给药所述药物组合物的某些实施方案中，调整给药方案以达到本文提供的化合物的期望的局部浓度。
[0449] 在某些实施方案中，包含一种或更多种本文提供的化合物的药物组合物以剂量单位形式给药(例如，片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、大丸剂)。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.01μg/kg体重或约0.01μg/kg体重至50mg/kg体重或约50mg/kg体重剂量的本文提供的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.05μg/kg体重或约0.05μg/kg体重至40mg/kg体重或约40mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.1μg/kg体重或约0.1μg/kg体重至30mg/kg体重或约30mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.5μg/kg体重或约0.5μg/kg体重至25mg/kg体重或约25mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含1μg/kg体重或约1μg/kg体重至20mg/kg体重或约20mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含2μg/kg体重或约2μg/kg体重至15mg/kg或约15mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含10μg/kg体重或约10μg/kg体重至5mg/kg体重或约5mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.01mg/kg体重或约0.01mg/kg体重至1mg/kg体重或约1mg/kg体重剂量的本文提供的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.05mg/kg体重或约0.05mg/kg体重至0.1mg/kg体重或约0.1mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。
[0450] 在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.001μg/kg体重或约0.001μg/kg体重至100μg/kg体重或约100μg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含0.01μg/kg体重或约0.01μg/kg体重至10μg/kg体重或约10μg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含
0.1μg/kg体重或约0.1μg/kg体重至1μg/kg体重或约1μg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。近似的平均成体体重为70kg。因此，对于平均体重的成体，0.1μg/kg体重的剂量相当于7μg，1μg/kg体重的剂量相当于70μg，10μg/kg体重的剂量相当于700μg或0.7mg，0.1mg/kg体重的剂量相当于7mg。
0.1μg/kg体重或约0.1μg/kg体重至1μg/kg体重或约1μg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。近似的平均成体体重为70kg。因此，对于平均体重的成体，0.1μg/kg体重的剂量相当于7μg，1μg/kg体重的剂量相当于70μg，10μg/kg体重的剂量相当于700μg或0.7mg，0.1mg/kg体重的剂量相当于7mg。
[0451] 在某些实施方案中，按照需要，每日一次、每日两次、每日三次或每日四次或更多次地给药药物组合物。本领域技术人员公认，给药的具体剂量、频率和持续时间取决于许多因素，所述因素非限制性地包括期望的生物活性、所述对象的情况，和对所述药物组合物的耐受性。
[0452] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物在持续治疗期内给药。例如，本文提供的药物组合物可在若干天、若干周、若干月或若干年内给药。
[0453] 可以调节治疗的剂量的量、给药间隔和持续时间以达到期望的作用。在某些实施方案中，调节剂量的量和给药间隔以保持对象中化合物的期望浓度。例如，在某些实施方案中，调节剂量的量和给药间隔以提供足以达到期望作用的本文提供的化合物的血浆浓度。在某些这样的实施方案中，所述血浆浓度维持在最低有效浓度(MEC)以上。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物是按照设计用以在10％-90％的时间，30％-90％的时间，或
50％-90％的时间保持其浓度在MEC以上的给药方案给药。
50％-90％的时间保持其浓度在MEC以上的给药方案给药。
[0454] 1.用于口服给药的组合物
[0455] 在某些实施方案中，口服药物剂型是固体、凝胶或液体。所述固体剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂和整装散剂(bulk powders)。口服片剂的类型包括压制片剂、咀嚼锭剂和可肠包衣、糖包衣或膜包衣的片剂。胶囊剂可以是硬明胶或软明胶胶囊剂，而颗粒剂和散剂可以与本领域技术人员已知的其他成分组合而以非泡腾或泡腾的形式提供。
[0456] 在某些实施方案中，所述制剂是固体剂型，例如胶囊剂或片剂。所述片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂及其他固体剂型可以包含任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；调味剂。
[0457] 在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶制成的推入配合(push fit)胶囊剂。某些这样的推入配合(push fit)胶囊剂包含：一种或更多种本文提供的化合物，混合有一种或更多种填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选存在的稳定剂。在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊剂。在某些软胶囊剂中，一种或更多种本文提供的化合物溶于或混悬于适合的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。
[0458] 在某些实施方案中，所述药物组合物配制用于含服。某些这样的药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。在一些实施方案中，所述组合物配制成可溶的薄膜，例如用支链淀粉制成的那些，或本领域所述的那些(例如，参见美国专利6,596,298、7,067,116、7,182,964和7,241,411)。
[0459] 用于本文提供的组合物中的粘合剂的实例包括：微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯树胶、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊剂。润滑剂包括：滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。稀释剂包括：例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括：交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸、藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、皂土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括：例如，任何获得批准的水溶性FD和C着色剂其混合物；和悬浮于水化氧化铝上的非水溶性FD和C着色剂。甜味剂包括：蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和人造甜味剂例如糖精。调味剂包括：提取自植物例如水果的天然调味剂，和产生快感的化合物(例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯)的合成混合物，包括喷雾干燥的天然和人造调味剂。湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣包括：脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化的虫胶和醋酞纤维素。薄膜包衣包括：羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酞纤维素。
[0460] 若期望口服给药，则所述化合物可以在保护其免于胃的酸性环境的组合物中提供。例如，所述组合物可以配制在保持其在胃内的完整性并在肠内释放所述活性化合物的肠包衣中。所述组合物还可以与抗酸药或其他这样的成分组合配制。
[0461] 当所述单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的物质之外，它可以包含液体载体例如脂肪油。此外，单位剂型可以包含调整单位剂型的物理形态的各种其他物质，例如，糖和其他肠包衣剂。所述化合物还可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸(wafer)、撒粉剂(sprinkle)或口香糖的组分给药。除了所述活性化合物之外，糖浆剂还可包含作为甜味剂的蔗糖、某些防腐剂、着色剂、色素和调味剂。
[0462] 所述活性材料还可与不削弱期望的作用的其他活性物质混合，或与补充期望作用的物质例如抗酸药、H2阻滞剂(解酸剂(acid reducer))和利尿药混合。
[0463] 片剂中包含的药学可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。肠包衣片，由于具有肠包衣而抵抗胃酸作用，并在呈中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣片是应用不同层的药学可接受的物质的压制片剂。膜包衣片剂是已用聚合物或其他适合的包衣剂包衣的压制片剂。多压片剂是使用前述药学可接受的物质经多于一次的压制循环制备的压制片剂。着色剂也可用于上述剂型中。调味剂和甜味剂用于压制片剂、糖包衣片剂、多压片剂和咀嚼片剂中。调味剂和甜味剂特别可用于配制咀嚼片剂和锭剂。
[0464] 液体口服剂型包括水性溶液剂、乳剂、混悬剂、从非泡腾颗粒剂复原的溶液剂和/或混悬剂，和从泡腾颗粒剂复溶的泡腾制剂。水性溶液剂包括例如酏剂和糖浆剂。乳剂是水包油的或油包水的。
[0465] 酏剂是澄清的，加有甜味剂的水醇制剂。用于酏剂中的药学可接受的载体包括溶剂。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并可包含防腐剂。乳剂是其中一种液体以小体的形式分散于整个另一种液体中的两相系统。用于乳剂中的药学可接受的载体是非水液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学可接受的助悬剂和防腐剂。用于将复溶成液体口服给药剂型的非泡腾颗粒剂中的药学可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用于将复溶成液体口服给药剂型的泡腾颗粒剂的药学可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于上述所有剂型中。
[0466] 溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆剂。防腐剂的实例包括：甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。用于乳剂中的非水液体的实例包括矿物油和棉子油。乳化剂的实例包括：明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、黄原胶、丙二醇藻酸酯、皂土和表面活性剂例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。助悬剂包括：黄原胶、羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝和阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括：蔗糖、糖浆剂、甘油和人造甜味剂例如糖精。湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何获得批准的水溶性FD和C着色剂及其混合物。调味剂包括提取自植物如水果的天然调味剂，和产生令人愉快的味觉的化合物的合成混合物。
[0467] 对于固体剂型，在例如碳酸丙二醇酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液剂或混悬剂可包封入明胶胶囊中。这样的溶液剂及其制备和包封公开于美国专利4,328,245、4,409,239和4,410,545中。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液剂，可用足量的药学可接受的液体载体如水稀释以便于定量给药。
[0468] 或者，液体或半固体口服给药制剂可通过将活性化合物或盐溶于或分散于植物油、二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙二醇酯)及其他这样的载体中，然后将这些溶液剂或混悬剂包封于硬明胶或软明胶胶囊壳中来配制。其他有用的制剂包括美国专利Re28,819和4,358,603中所述的那些。简言之，这样的制剂包括但不限于以下那些制剂：其包含本文提供的化合物；二烷基化的单烷基二醇或聚烷基二醇，包括但不限于，1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550和750意指所述聚乙二醇的近似平均分子量)；以及一种或更多种抗氧化剂，例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸盐/酯。
[0469] 其他制剂包括但不限于包含药学可接受的缩醛的醇水溶液剂。用于这些制剂的醇是任何药学可接受的含有一个或多个羟基基团的水可混溶的溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛例如乙醛二乙缩醛。
[0470] 在所有的实施方案中，片剂和胶囊剂制剂可按照本领域技术人员已知的方法包衣以调整或持续溶解所述活性成分。因此，例如，它们可以用常规的可经肠消化的包衣剂例如水杨酸苯酯、蜡和醋酞纤维素包衣。
[0471] 示例性的组合物可包含速溶的稀释剂，例如甘露醇、乳糖、蔗糖、和/或环糊精。这样的制剂中还可包含高分子量赋形剂，例如纤维素和微晶纤维素 或聚乙二醇(PEG)；促进粘膜粘附的赋形剂例如羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、和/或马来酸酐共聚物(例如， )；和控释剂，例如聚丙烯酸
共聚物(例如，卡波普 )。还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以便于制备和使用。
共聚物(例如，卡波普 )。还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以便于制备和使用。
[0472] 在某些这样的实施方案中，用于口服给药的药物组合物通过将一种或更多种本文提供的化合物与一种或更多种药学可接受的载体组合来配制。某些这样的载体能够使本文提供的化合物配制成用于经对象口服摄入的剂型，例如片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurry)和混悬剂。在某些实施方案中，用于口服施用的药物组合物通过将一种或更多种本文提供的化合物与一种或更多种固体赋形剂混合而获得。适合的赋形剂包括但不限于填充剂例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素配制物，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，这样的混合物任选地被研磨，并且任选地添加辅助剂。在某些实施方案中，配制药物组合物以获得片剂或糖衣丸剂核。在某些实施方案中，加入崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐如藻酸钠)。
[0473] 在某些实施方案中，糖衣丸剂核具有包衣。在某些这样的实施方案中，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含：阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可加至片剂或糖衣丸剂包衣中。
[0474] 在某些实施方案中，对象的日给药方案包括口服给药0.1μg-2000mg的本文提供的化合物。在某些实施方案中，对象的日给药方案包括口服给药1μg-500mg的本文提供的化合物。在某些实施方案中，对象的日给药方案包括口服给药10μg-100mg的本文提供的化合物。在某些实施方案中，对象的日给药方案包括口服给药选自以下剂量的本文提供的化合物：0.01mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、
180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、300mg、400mg、500mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg和1000mg。在某些实施方案中，日给药方案是以单独的日剂量的形式给药。在某些实施方案中，日给药方案是以两剂、三剂、四剂或多于四剂的形式给药。
180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、300mg、400mg、500mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg和1000mg。在某些实施方案中，日给药方案是以单独的日剂量的形式给药。在某些实施方案中，日给药方案是以两剂、三剂、四剂或多于四剂的形式给药。
[0475] 2.注射剂、溶液剂和乳剂
[0476] 在某些实施方案中，所述药物组合物配制用于经粘膜给药。在某些这样的实施方案中，在所述制剂中使用适用于要穿透的屏障的促渗剂。这样的促渗剂是本领域公知的。
[0477] 非胃肠道给药，通常特征为注射，皮下注射、肌肉内注射或静脉内注射也是本文所考虑的。注射剂可以配制成常规的剂型，以液体溶液剂或混悬剂的形式、注射前适合于在液体中的溶液剂或混悬剂的固体剂型的形式、或乳剂的形式。适合的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油、甘露醇、1,3-丁二醇、林格溶液、等渗氯化钠溶液或乙醇。此外，任选地，要给药的所述药物组合物还可包含少量无毒性的辅助物质，例如，湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其他这样的试剂，例如，单甘油酯或二甘油酯、脂肪酸例如油酸、醋酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。植入缓释或持续释放系统以使剂量保持在恒定水平(参见，例如，美国专利3,710,795)也是本文所考虑的。简言之，将本文提供的化合物分散于被不溶于体液的外层聚合物膜包围的固体内部基质中，所述固体内部基质是例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述聚合物膜是例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯基醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯基醇三聚物、以及乙烯/乙烯基氧基-乙醇共聚物。所述化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外层聚合物膜。在这样的非胃肠道给药组合物中包含的活性化合物的百分比很大程度上取决于其特定的性质、及所述化合物的活性和对象的需要。
[0478] 所述组合物的非胃肠道给药包括静脉内给药、皮下给药和肌肉内给药。用于非胃肠道给药的制剂包括注射用无菌溶液剂、便于就在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶产品例如冻干的散剂，包括皮下注射用片剂、便于注射的无菌混悬剂、便于就在使用前与运载体组合的无菌干燥不溶产品，以及无菌乳剂。所述溶液剂可以是水性的，或是非水性的。
[0479] 若静脉内给药，则适合的载体包括：生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)、以及包含增稠剂和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
[0480] 用于非胃肠道给药制剂的药学可接受的载体包括：水性运载体、非水性运载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂及其他药学可接受的物质。
[0481] 水性运载体的实例包括：氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸盐林格注射液。非水性的非胃肠道给药运载体包括：源自植物的不挥发性油、棉子油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂加入至包装于多份剂量的容器中的非胃肠道给药制剂中，所述抗微生物剂包括：苯酚类或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80 80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药学载体还包括：用于与水混溶的运载体的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
[0482] 调节药学活性化合物的浓度以使得注射剂提供产生期望药理学作用的有效量。正如本领域所知的，确切的剂量取决于所述对象或动物的年龄、重量和状况。
[0483] 单位剂型的非胃肠道给药制剂包装于安瓿、小瓶或具有针头的注射器中。正如本领域所知和实践的，用于非胃肠道给药的所有制剂必须是无菌的。
[0484] 作为示例，包含活性化合物的无菌含水溶液剂的静脉内或动脉内输注是有效的给药模式。另一个实施方案是按照需要注射包含活性物质的无菌的水性的或油性的溶液剂或混悬剂以产生期望的生理学作用。
[0485] 可注射剂被设计用于局部给药和全身给药。通常配制对受治疗组织治疗有效的剂量以包含至少约0.1重量％多至约90重量％或更高浓度的所述活性化合物，在一些实施方案中，包含高于1重量％浓度的所述活性化合物。所述活性成分可以一次给药，或者可以分成许多较小剂量间隔给药。确切剂量和治疗持续时间随受治疗的组织而变化，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据推断来凭经验确定。应注意浓度和剂量值还可随受治疗的个体的年龄而变化。此外，应理解，对于任何具体对象，具体的给药方案应根据个体需要和给药者或指导给药所述组合物者的专业判断随时间调节，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的，并非意图限制本文提供的制剂的范围或实施。
[0486] 所述化合物可以在任何适合的运载体中配制或者以任何适合的形式配制。例如，它们可以是微粉化的形式或其他适合的形式，和/或可以被衍生化以产生更易溶的活性产物或者产生前药，或者用于其他目的。所得混合物的剂型取决于许多因素，包括，例如，预期的给药模式和所述化合物在选定的载体或运载体中的溶解性。所述有效浓度足以改善所述疾病的症状，并且可以凭经验确定。
[0487] 在某些实施方案中，制备用于经注射给药的药物组合物，其中所述药物组合物包含载体，并且在水溶液例如水或生理学上相容的缓冲剂例如汉克斯溶液、林格溶液或生理盐水缓冲剂中配制。在某些实施方案中，包含其他成分(例如，助溶或用作防腐剂的成分)。在某些实施方案中，可注射的混悬剂使用适合的液体载体和/或助悬剂配制。用于注射的某些药物组合物采用单位剂型，例如，在安瓿中或在多剂量容器中。注射用的某些药物组合物是在油性运载体或水性运载体中的混悬剂、溶液或乳剂，并可包含配方助剂(formulatory agents)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射用的药物组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油例如芝麻油、合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酸酯，和脂质体。水性注射混悬剂可包含提高所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，这样的混悬剂还可包含适合的稳定剂或提高所述化合物溶解度的试剂以容许配制高浓度的溶液剂。
[0488] 在某些实施方案中，制备用于吸入给药的所述药物组合物。将用于吸入的某些这样的药物组合物制备成在加压包装或喷雾器中的气雾剂型的形式。某些这样的药物组合物包含气雾喷射剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在使用加压气雾剂的某些实施方案中，所述剂量单位可以用定量递送阀来确定。在某些实施方案中，可以制备用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒。某些这样的制剂包含本文提供的化合物的粉末混合物和适合的粉末基质例如乳糖或淀粉。
[0489] 在某些实施方案中，提供的所述药物组合物通过连续静脉内输注给药。在某些这样的实施方案中，每日给药0.01μg-500mg的所述组合物。
[0490] 3.冻干的散剂
[0491] 本文还涉及冻干的散剂，其可复溶用于以溶液剂、乳剂及其他混合物的形式给药。它们还可复溶和配制成固体剂或凝胶剂的形式。
[0492] 所述无菌的冻干的散剂通过将本文提供的化合物或其药学可接受的衍生物溶于适合的溶剂而制备。所述溶剂可包含改善稳定性的赋形剂或散剂或由所述散剂制备的经复溶的溶液剂的其他药理学组分。可使用的赋形剂包括但不限于：右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他适合的试剂。所述溶剂还可包含缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾，或本领域技术人员已知的通常为约中性pH的其他这样的缓冲剂。其后在本领域技术人员已知的标准条件下无菌过滤所述溶液剂，然后冻干得到期望的制剂。一般而言，为了冻干，所得溶液剂会被分装至小瓶中。在一些实施方案中，各小瓶包含10μg-1000mg的单次剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含100μg-500mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含0.1mg-50mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含0.5mg-20mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、
7mg、8mg、9mg或10mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含多剂量的所述化合物。
所述冻干的散剂可在适当的条件例如在约4℃至室温下贮存。
7mg、8mg、9mg或10mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含多剂量的所述化合物。
所述冻干的散剂可在适当的条件例如在约4℃至室温下贮存。
[0493] 用注射用水复溶此冻干的散剂，得到用于非胃肠道给药的制剂。对于复溶，每mL无菌水或其他适合的载体加入约1mg-50mg。在一些实施方案中，每mL无菌水或其他适合的载体加入5mg-35mg。在其他实施方案中，每mL无菌水或其他适合的载体加入10mg-30mg所述冻干散剂。确切的量取决于选定的化合物。这样的量可凭经验确定。
[0494] 4.局部给药
[0495] 按照局部给药和全身给药中所述配制局部用混合物。所得混合物可以是溶液剂、混悬剂、乳剂等，并且配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适用于局部给药的任何其他制剂。可用于给药本文公开的化合物的透皮贴剂包括本领域技术人员熟知的那些。
[0496] 所述化合物或其药学可接受的衍生物可以配制成用于局部施用的气雾剂，例如通过吸入施用(参见，例如，美国专利4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述了用于递送可用于治疗炎性疾病特别是哮喘的甾体的气雾剂)。用于向呼吸道给药的这些制剂可以是用于喷雾器的气雾剂或溶液剂剂型，或者作为用于吹入剂的微细散剂，其单独地或与惰性载体例如乳糖组合。在这样的情况中，所述制剂的颗粒通常将会具有小于50微米的直径，在一些实施方案中，小于10微米。
[0497] 在某些实施方案中，用于吸入给药的所述药物组合物制备成在加压包装或喷雾器中的气雾喷雾剂型。某些这样的药物组合物包含气雾喷射剂例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在使用加压气雾剂的某些实施方案中，所述剂量单位可用定量递送伐来确定。在某些实施方案中，可以制备用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒。某些这样的制剂包含本文提供的化合物的粉末混合物和适合的散剂基质例如乳糖或淀粉。
[0498] 用于鼻部给药的气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，其可包含例如，苄醇或其他适合的防腐剂、用于提高吸收和/或生物利用度的吸收促进剂、和/或其他增溶剂或分散剂例如本领域已知的那些。
[0499] 所述化合物可以配制用于局部施用，例如以凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式，用于局部施用至皮肤和粘膜，例如在眼内的粘膜，以及用于眼部施用或用于脑池内或脊柱内施用。局部给药预期用于透皮递送，还用于向眼部或粘膜给药，或者用于吸入疗法。也可以给药所述活性化合物单独的鼻用溶液剂或与其他药学可接受的赋形剂的组合的鼻用溶液剂。这些溶液剂，特别是预期眼用的那些，可以用适当的盐配制成0.01％-10％等渗溶液剂，pH约
5-7。在其中所述组合物通过局部给药的某些实施方案中，调整所述给药方案以达到期望的本文提供的化合物的局部浓度。
5-7。在其中所述组合物通过局部给药的某些实施方案中，调整所述给药方案以达到期望的本文提供的化合物的局部浓度。
[0500] 在某些实施方案中，所述药物组合物制备用于局部给药。某些这样的药物组合物包含无刺激性的保湿基底，例如软膏剂或乳膏剂。可使用本领域已知的任何软膏剂基底，包括油包水乳剂基底、水包油乳剂基底、吸收基底、油质基底和水可溶性或水可混溶的基底(例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Co.,1995)第1399-1404页)。油质的软膏剂基底通常是无水的，并且包括，例如，植物油、动物脂肪和半固体的基于石油的烃类。可乳化的软膏剂基底，也称为吸收软膏剂基底，包含少量或无水，并且包含例如，硫酸羟基甘油三硬脂酸酯、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳剂软膏基底是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，并且包括，例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、硬脂酸和不同分子量的聚乙二醇。乳膏是粘稠的液体或半固体乳剂，并且可以是水包油或油包水乳剂。乳膏基底是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和可包含脂肪醇的水相。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子型的、阴离子型的、阳离子型的或两性的表面活性剂。洗剂是无摩擦地施用于皮肤表面的制剂，并且通常包括水或醇基底，且包括乳剂且常包括固体颗粒(例如可可油或脂肪酸醇)。
[0501] 示例性的适合的软膏基底包括但不限于，矿脂、矿脂加挥发性硅酮，和羊毛脂。还可使用乳膏基底，例如，包括水、矿物油或矿脂、一种或更多种脂肪醇或脂肪酸酯、聚氧乙烯醚或酯表面活性剂或聚山梨醇酯表面活性剂的乳剂的那些。示例性的适合的乳膏基底包括但不限于，冷霜(USP)、含水羊毛脂和亲水性软膏(USP)。所述保湿基底可另外包含各种其他润肤剂、乳化剂、香料、着色剂和防腐剂。
[0502] 适合的油包水乳剂是可商购的，例如，矿脂、矿物油、地蜡、羊毛脂醇、泛醇、甘油和TM没药醇的混合物，其可购自Beiersdorf Futuro Inc.(Cincinnati,OH)，名为Aquaphor ；
水、甘油、泛醇、辛酸/癸酸甘油三酸酯、碳酸二辛基酯、辛基-十二烷醇、苯甲酸C12-15烷基酯、二甲聚硅氧烷、角鲨烷、木薯淀粉、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸甘油酯柠檬酸盐、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、丁二醇、苄醇、卡波姆、苯氧基乙醇、丙烯酰二甲基牛磺酸铵(ammonium acryloyldimethyltaurate)/VP共聚物、氢氧化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(iodopropynl butylcarbamate)的混合物，例如可购自TM
Beiersdorf Futuro Inc.(Cincinnati,OH)的Eucerin ；水、矿物油、矿脂、甘油、异十六烷、微晶蜡、羊毛脂醇、石蜡、泛醇、硫酸镁、油酸癸基酯、辛基十二烷醇、硬脂酸铝、甲基氯异噻唑烷酮、甲基异噻唑烷酮、柠檬酸和硬脂酸镁的混合物，例如可购自Beiersdorf Futuro TM
Inc.(Cincinnati,OH)的Nivea Cream。
水、甘油、泛醇、辛酸/癸酸甘油三酸酯、碳酸二辛基酯、辛基-十二烷醇、苯甲酸C12-15烷基酯、二甲聚硅氧烷、角鲨烷、木薯淀粉、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸甘油酯柠檬酸盐、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、丁二醇、苄醇、卡波姆、苯氧基乙醇、丙烯酰二甲基牛磺酸铵(ammonium acryloyldimethyltaurate)/VP共聚物、氢氧化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(iodopropynl butylcarbamate)的混合物，例如可购自TM
Beiersdorf Futuro Inc.(Cincinnati,OH)的Eucerin ；水、矿物油、矿脂、甘油、异十六烷、微晶蜡、羊毛脂醇、石蜡、泛醇、硫酸镁、油酸癸基酯、辛基十二烷醇、硬脂酸铝、甲基氯异噻唑烷酮、甲基异噻唑烷酮、柠檬酸和硬脂酸镁的混合物，例如可购自Beiersdorf Futuro TM
Inc.(Cincinnati,OH)的Nivea Cream。
[0503] 适合的水包油乳剂是可商购的，例如，水、矿物油、矿脂；山梨糖醇、硬脂酸、羊毛脂、羊毛脂醇、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯、三乙醇胺、二甲聚硅氧烷、丙二醇、微晶蜡、三(PPG-3豆蔻基醚)柠檬酸盐、依地酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、黄原胶、对羟基苯甲酸丁酯和甲基二溴戊二腈、例如可购自TMPfizer(Morris Plains,NJ)的Lubriderm Cream；纯净水、矿脂、矿物油、鲸蜡硬脂醇、丙二醇、月桂基硫酸钠、棕榈酸异丙基酯、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯TM
的混合物、例如可购自Paddock Industries,Inc.(Minneapolis,MN)的Dermabase 乳膏剂；以及纯净水、甘油、氢化聚异丙稀、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂醇醚-20、澳洲坚果油、二甲聚硅氧烷、醋酸生育酚、硬脂酰氧基三甲基甲硅烷(和)硬酯醇、泛醇、法尼醇、苄醇、苯氧基乙醇、丙烯酸/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、氢氧化钠和柠檬酸的混合物，例如可购自TM
Galderma Laboratories(Ft.Worth,TX)的Cetaphil 洗剂。
的混合物、例如可购自Paddock Industries,Inc.(Minneapolis,MN)的Dermabase 乳膏剂；以及纯净水、甘油、氢化聚异丙稀、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂醇醚-20、澳洲坚果油、二甲聚硅氧烷、醋酸生育酚、硬脂酰氧基三甲基甲硅烷(和)硬酯醇、泛醇、法尼醇、苄醇、苯氧基乙醇、丙烯酸/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、氢氧化钠和柠檬酸的混合物，例如可购自TM
Galderma Laboratories(Ft.Worth,TX)的Cetaphil 洗剂。
[0504] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物的剂型、给药途径和剂量可根据具体对象的状况进行选择(参见例如，Fingl等人，"The Pharmacological Basis of Therapeutics",第1章，第1页(1975))。在某些实施方案中，所述药物组合物以单剂形式给药。在某些实施方案中，所述药物组合物以一系列两剂或更多剂的形式在一日或多日内给药。
[0505] 5.用于其他给药途径的组合物
[0506] 在某些实施方案中，所述药物组合物制备用于局部给药例如直肠给药。用于直肠给药的药剂型包括但不限于为了全身作用的直肠栓剂、胶囊剂和片剂。在某些实施方案中，所述药剂制备用于直肠给药，例如栓剂或保留灌肠剂。某些这样的活性成分包含已知的成分，例如可可油和/或其他甘油酯。本文使用的直肠栓剂意指用于插入直肠中的在体温下融化或软化释放出一种或更多种药理学或治疗活性成分的固体。用于直肠栓剂的药学可接受的物质是提高熔点的基底或运载体和试剂。基底的实例包括可可油(可可脂)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)以及脂肪酸的甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯的适当的混合物。可使用各种基底的组合。在某些实施方案中，所述药物组合物包括保湿基底，例如软膏剂或乳膏剂。用于提高栓剂的熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压制的方法或通过模制的方法配制。直肠栓剂的通常重量为约2gm-3gm。
[0507] 用于直肠给药的片剂和胶囊剂使用与口服给药制剂相同的药学可接受的物质并通过相同的方法来制备。
[0508] F.制品
[0509] 本文提供的化合物或药学可接受的衍生物或前药或包含这样化合物的药物组合物可包装成含有包装材料的制品，在所述包装材料内中的本文提供的化合物或其药学可接受的衍生物，其可有效调节雄激素受体活性，或可有效治疗、预防或改善雄激素受体介导的疾病或病症的一种或更多种症状或者与雄激素受体活性有关的疾病或病症，以及标签，其表明所述化合物或组合物用于调节雄激素受体活性或用于治疗、预防或改善雄激素受体介导的疾病或病症的一种或更多种症状或者与雄激素受体活性有关的疾病或病症。
[0510] 本文提供的制品包含包装材料。用于包装药学产品的包装材料为本领域技术人员熟知。参见，例如，美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。药学包装材料的实例包括但不限于：泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器以及适用于选定的制剂和预期的给药和治疗模式的任何包装材料。本文提供的化合物和组合物的一系列制剂预期用于治疗雄激素受体活性作为介质或症状或病因的促成因素涉及其中的任何疾病或病症。
[0511] 在某些实施方案中，所述药物组合物可存在于包装或分配器装置中，其可容纳包含本文提供的化合物的一个或更多个单位剂型。所述包装可包含例如金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配器装置可附带给药说明书。所述包装或分配器还可附带与管理药品生产、使用或销售的政府机构规定的与容器相关的公告，此公告反映了经所述机构批准的施用于人类或兽类的药物的形式。例如，这样的公告可以是经美国食品药品管理局批准的处方药的标签，或者批准的产品插页。还可制备在相容的药学载体中配制的包含本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标示用于治疗指出的病症。
[0512] G.药盒
[0513] 本文提供的化合物和包含所提供的化合物的组合物还可以以药盒的形式提供。药盒可包含本文所述的药物组合物和用于给药的物品。例如，本文提供的选择性雄激素受体调节剂可以用给药装置例如注射器、吸入器、剂量杯、滴器或敷药器提供。所述药盒可以任选地包含施用说明(包括剂量、给药方案和给药模式说明)。药盒还可以包含本文提供的药物组合物和用于诊断的物品。例如，这样的药盒可以包含用于测量对象的雄激素受体的浓度、含量或活性的物品。
[0514] H.评价所述化合物的活性
[0515] 可获得用于测试本文提供的化合物以识别具有选择性雄激素受体调节剂活性的那些化合物的标准的生理学、药理学和生物化学方法。本领域已知的体外和体内测定可用于评价本文提供的化合物作为选择性雄激素受体调节剂的活性。示例性的测定包括但不限于荧光偏振测定、萤光素酶测定和共转染测定。例如，SARM可使用表征由配体介导激活AR的一系列体外细胞测定(例如，参见美国专利7,196,076)来鉴定。AR激动剂活性可以通过监测所述SARM化合物维持和/或刺激含有AR的组织例如前列腺和精囊生长的能力(如通过测量重量)来测定。AR拮抗剂活性可以通过监测所述SARM化合物抑制含有AR的组织生长的能力来测定。
[0516] SARM的激动剂和拮抗剂作用可以通过一系列体内大鼠模型在非肿瘤组织中测定，其中替代观察终点是通过在组织包括但不限于前列腺、精囊和肛提肌以及下丘脑轴中测定血浆黄体化激素(LH)水平来确定。所述Sprague-Dawley大鼠模型已广泛用作模型用于识别具有体内药理学活性的选择性雄激素受体调节剂(SARM)，由此识别可能是对例如增强肌肉、骨和性功能和治疗前列腺癌有效的活性成分的活性非甾体选择性雄激素受体调节剂(例如，参见Yin等人，J Pharmacol Exp Ther304(3):1334-1340(2003)；Jasuja等人，Endocrinology146(10):4472-4478(2005)；Miner等人，Endocrinology148(1):363-373(2007)；Morrissey等人，Journal of Andrology23(3):341-351(2002)；Adesanya等人，Scientific Research and Essay2(8):309-314(2007))。
[0517] 可能的SARM的激动剂或拮抗剂还可以在正常的非肿瘤细胞系中测定。正常的非肿瘤细胞系的实例包括但不限于，初生大鼠前列腺上皮和间质细胞、鼠肌肉细胞系C2C12、初生豚鼠平滑肌细胞、来自不成熟的(I-PSMC)或成体(A-PSMC)大鼠阴茎的初始平滑肌细胞、初生兔平滑肌细胞系、前列腺平滑肌细胞系PS-1、前列腺平滑肌细胞系PSMCl、小鼠骨细胞培养物和成骨细胞和初生大鼠精囊细胞系SVC-1和SCV-2(例如，参见Chen等人，FEBS Letters491:91-93(2001)；Gerdes 等 人，Endocrinology139:3569-3577(1998)；Gonzalez-Cadavid 等 人，Mol.Cell.Endocrinol.90:219-229(1993)；Nemeth 等 人，J.Andrology19:718-724(1998)；Ricciardelli I.,J.Endocrinol.140:373-383(1994)；
Sadeghi-Nejad 等 人，Int.J.Impotence Res.10:165-169(1998)；Sarah 等 人，J.Cell.Physiol.185:416-424(2000)； 和 Tajana 等 人，EMBO J.3:637-644(1984)；
Zhang 等 人，Prostate30:117-129(1997)；和Zhuang 等 人，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41:693-696(1992))。
Sadeghi-Nejad 等 人，Int.J.Impotence Res.10:165-169(1998)；Sarah 等 人，J.Cell.Physiol.185:416-424(2000)； 和 Tajana 等 人，EMBO J.3:637-644(1984)；
Zhang 等 人，Prostate30:117-129(1997)；和Zhuang 等 人，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41:693-696(1992))。
[0518] 若干替代观察终点体内测定也可用来测试潜在的SARM对AR途径的作用。这些测定测量潜在的SARM对正常雄激素依赖性组织和功能例如但不限于前列腺、精囊、肛提肌、骨、性欲、生育力和下丘脑(测定血LH水平)的作用。普遍认为这些测定与潜在的SARM对人类中的AR途径的作用具有直接的联系。示例性的替代观察终点体内测定描述于Ashby等人，J.Appl.Tox.20:35-47(2000)；Chen等 人，JPET#75424(2004)；Yamada等 人，Tox.Sciences53:289-296(2000)；Hamann 等 人，J.Med.Chem.41:623-639(1998)；Furr 等 人，Eur.Urol29:83-95(1996)；Broulik等人，Bone20:473-475(1997)；Maucher等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.119:669-674(1993)；Higuchi等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(19):5442-5446(2007)；Arjan van Oeveren 等 人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters17(6):1527-1531(2007)； 和 Vanderschueren 等 人，Endocrine Reviews25(3):389-425(2004)中。
[0519] 带有激素依赖性肿瘤的动物模型也可以用来评估潜在的SARM对所述肿瘤的拮抗剂活性，以及对动物中的含有AR的正常非肿瘤组织的激动剂或拮抗剂活性。例如，上述替代观察终点体内测定可以使用带有雄激素依赖性大鼠前列腺肿瘤例如Dunning R-3327的大鼠进行。以此方式，通过测定血浆LH水平，可以测定SARM对大鼠雄激素依赖性前列腺肿瘤的效应，同时测试所述SARM活性成分对含有AR的正常非肿瘤组织例如，但不限于，前列腺、精囊、和肛提肌的作用，以及对下丘脑轴的作用。以相似的方式，可以使用带有人类雄激素依赖性前列腺肿瘤的免疫受损的裸大鼠。以此方式，通过测定血浆中LH水平，可以测定SARM对人类雄激素依赖性前列腺肿瘤的作用，同时测试所述SARM活性成分对正常组织例如但不限于前列腺、精囊和肛提肌的作用，以及对下丘脑轴的作用。此外，体内大鼠测定可以用来测定SARM对性欲和生殖力的作用。
[0520] 在某些实施方案中，本文提供的化合物在本领域已知的“共转染”测定(又称“顺式-反式”测定)中能够调节雄激素受体的活性(参见例如，Evans等人，Science240:889-95(1988)；美国 专利4,981,784 和5,071,773；和Pathirana等人，"Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata,"Mol.Pharm.47:630-35(1995))。已表明在共转染测定中的调节活性与体内调节活性相关。因此，在某些实施方案中，这样的测定是体内活性的预测(参见，例如，Berger等人，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.41:773(1992))。本文提供的化合物的体外生物学可以使用本领域已知的任何测定来测定。例如，可以使用如本文或本领域所述的共转染测定。所述共转染测定给出表示为激动剂EC50值和拮抗剂IC50值的功能活性。
[0521] 在某些共转染测定中，制备了两种不同的共转染质粒。在第一种共转染质粒中，编码细胞内受体(例如，雄激素受体)的克隆的DNA经处理连接至组成性启动子(例如，SV40启动子)。在第二种共转染质粒中，编码受体蛋白例如萤火虫萤光素酶(LUC)的cDNA经处理连接至被受体依赖性激活因子激活的启动子。两种共转染质粒均被共转染至相同的细胞中。第一种共转染质粒的表达导致产生细胞内受体蛋白。该细胞内受体蛋白的激活(例如通过与激动剂结合)导致产生第二种共转染质粒的启动子的受体依赖性激活因子。该受体依赖性激活因子继而导致在第二种共转染质粒上编码的报告蛋白的表达。因此，报告蛋白表达与所述受体的激活相关。通常，该报告活性可方便地测定(例如，以产生的萤光素酶增加的方式)。
[0522] 某些共转染测定可用来识别细胞内受体的激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。在某些实施方案中，为了识别激动剂，将经共转染的细胞暴露于测试化合物。若所述测试化合物是激动剂或部分激动剂，则预期与不存在所述测试化合物的共转染细胞相比报告活性会增大。在某些实施方案中，为了识别拮抗剂，将所述细胞在存在和不存在测试化合物的情况下暴露于已知的激动剂(例如，所述雄激素受体的雄激素)。若所述测试化合物是拮抗剂，则预期相对于仅暴露于所述已知激动剂的细胞报告活性会降低。
[0523] 示例 性 的共 转 染测 定 是萤 光 素酶 报 告基 因 测定 (Evans,Science240:889-895(1988)；Berger等人，J Steroid Biochem Mol Biol41:733-738(1992))，可用来确定式I、II或III的化合物激活(激动剂活性)或阻遏(拮抗剂活性)人类雄激
素受体(hAR)诱导基因表达的能力的效能。含有内源表达的hAR的人类细胞系(例如，MDA-MB-453细胞，源自人类乳腺癌，American Tissue Type Culture Collection[ATCC]HTB131)可使用雄激素反应性萤光素酶报告质粒转染以测定所述化合物对其他核受体(例如糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体(ER)、盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)、类视黄醇受体(RAR)、类视黄醇X受体(RXR)、过氧化物酶体增殖体激活受体α(PPARα)、γ(PPARγ)和δ(PPARδ)、肝X受体(LXR)、法尼基X受体(FXR)和孕烷X受体(PXR))的交叉反应性水平。在所述测定中，含有萤火虫萤光素酶(LUC)的cDNA的萤光素酶报告质粒在含有由适当的核受体识别的激素应答单元的条件启动子的控制下被共转染至含有所述核受体表达质粒的细胞中。可使用本领域已知的任何适当的核受体表达质粒。示例性的这样的质粒是报告质粒MMTV-LUC，其包含小鼠乳腺肿瘤病毒(MTV)长末端重复序列(LTR)，它是含有被AR、GR、MR和PR识别的激素应答单元的条件启动子(Giguere等人，Cell46:645-652(1986))。
报告质粒MTV-ERE5-LUC包含小鼠MTV LTR，其中激素应答单元已被去除并用5份复
制的被ER识别的33-碱基对雌激素应答单元(ERE)替代(McDonnell等人，J Biol
Chem269:11945-11949(1994))。报告质粒MTV-TREp-LUC包含2份复制的被RAR识别的甲状腺激素应答单元(TRE)序列(Bissommette等人，Mol Cell Biol15(10):5576-5585(1995)；
Umesono等人，Nature336(6196):262-265(1988))。报告质粒CRBP-(2)-tk-LUC包含两份复制的来自被RXR识别的与tk启动子相连的细胞类视黄醇结合蛋白(CRBP)启动子的应答单元序列(Mangelsdorf等人，Cell66(3):555-561(1991))。启动子质粒pPREA3-tk-LUC包含来自被PPARγ识别的与tk启动子相连的酰基辅酶A氧化酶基因的应答单元序列(Kliewer等人，Nature355(6359):446-449(1992))。报告质粒LXRE-tk-LUC包含被LXR识别的与tk启动子相连的应答单元序列(Willy等人，Genes Dev9(9):1033-1045(1995))。报告质粒EcRE7-tk-LUC包含被FXR识别的与tk启动子相连的应答单元序列(Forman等人，Cell81(S):687-693(1995))。报告质粒CYP3Al-tk-LUC包含来自被PRX识别的，与tk启动子相连的CYP3A1启动子的应答单元。
素受体(hAR)诱导基因表达的能力的效能。含有内源表达的hAR的人类细胞系(例如，MDA-MB-453细胞，源自人类乳腺癌，American Tissue Type Culture Collection[ATCC]HTB131)可使用雄激素反应性萤光素酶报告质粒转染以测定所述化合物对其他核受体(例如糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体(ER)、盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)、类视黄醇受体(RAR)、类视黄醇X受体(RXR)、过氧化物酶体增殖体激活受体α(PPARα)、γ(PPARγ)和δ(PPARδ)、肝X受体(LXR)、法尼基X受体(FXR)和孕烷X受体(PXR))的交叉反应性水平。在所述测定中，含有萤火虫萤光素酶(LUC)的cDNA的萤光素酶报告质粒在含有由适当的核受体识别的激素应答单元的条件启动子的控制下被共转染至含有所述核受体表达质粒的细胞中。可使用本领域已知的任何适当的核受体表达质粒。示例性的这样的质粒是报告质粒MMTV-LUC，其包含小鼠乳腺肿瘤病毒(MTV)长末端重复序列(LTR)，它是含有被AR、GR、MR和PR识别的激素应答单元的条件启动子(Giguere等人，Cell46:645-652(1986))。
报告质粒MTV-ERE5-LUC包含小鼠MTV LTR，其中激素应答单元已被去除并用5份复
制的被ER识别的33-碱基对雌激素应答单元(ERE)替代(McDonnell等人，J Biol
Chem269:11945-11949(1994))。报告质粒MTV-TREp-LUC包含2份复制的被RAR识别的甲状腺激素应答单元(TRE)序列(Bissommette等人，Mol Cell Biol15(10):5576-5585(1995)；
Umesono等人，Nature336(6196):262-265(1988))。报告质粒CRBP-(2)-tk-LUC包含两份复制的来自被RXR识别的与tk启动子相连的细胞类视黄醇结合蛋白(CRBP)启动子的应答单元序列(Mangelsdorf等人，Cell66(3):555-561(1991))。启动子质粒pPREA3-tk-LUC包含来自被PPARγ识别的与tk启动子相连的酰基辅酶A氧化酶基因的应答单元序列(Kliewer等人，Nature355(6359):446-449(1992))。报告质粒LXRE-tk-LUC包含被LXR识别的与tk启动子相连的应答单元序列(Willy等人，Genes Dev9(9):1033-1045(1995))。报告质粒EcRE7-tk-LUC包含被FXR识别的与tk启动子相连的应答单元序列(Forman等人，Cell81(S):687-693(1995))。报告质粒CYP3Al-tk-LUC包含来自被PRX识别的，与tk启动子相连的CYP3A1启动子的应答单元。
[0524] 本领域已知的任何受体质粒表达质粒可用于所述测定。示例性的受体表达 质 粒 包 括：pRShGR(Giguere 等 人，Cell46:645-652(1986))、pRShMR(Arriza 等人，Science237:268-275(1987))、pSVhPR-B(Vegeto 等 人，Cell69:703-713(1992))、pRShRXRα(Boehm 等 人，J Med Chem37(18):2930-2941(1994))、pCMVhPPARγ(Willy 等人，Genes Dev9(9):1033-1045(1995))、pCMVGAL4hPPARα、pCMVGAL4hPPARδ、pCMV-LXRα和pCMV-FXRα(Cesario等人，Mol Endocrinol15(8):1360-1369(2001))。使用已知的方法进行所述共转染(Berger等人，J Steroid Biochem Mol Biol41:733-738(1992))。用于GR、MR、PR、PAP、RXR、PPARα、PPARγ、PPARδ、LXRα、FXRα和PXRα测定的适当的重组DNA受体表达质粒和萤光素酶报告质粒使用非脂质体制剂(例如，FuGENE6转染试剂，Roche,Indianapolis,IN,按照制造商的说明)被瞬时地转染至细胞中。
[0525] 在标准AR测定例如本文所述的共转染测定中，本文提供的组织选择性雄激素受体激动剂一般具有1μM或更小的EC50值，和大于约50％的有效性值。在一些实施方案中，所述EC50为1-1000μM。在一些实施方案中，所述EC50为1-500μM。在一些实施方案中，所述EC50为1-100μM。在一些实施方案中，所述EC50低于100μM。在一些实施方案中，所述EC50低于 75μM、70μM、65μM、60μM、55μM、50μM、45μM、40μM、35μM、30μM、25μM、20μM、15μM、10μM、5μM或1μM。在一些实施方案中，所述有效性值大于55％或大于约55％、大于50％或大于约50％、大于65％或大于约65％、大于70％或大于约70％、大于75％或大于约75％、大于80％或大于约80％、大于85％或大于约85％、大于90％或大于约90％、大于
95％或大于约95％、大于100％或大于约100％、大于105％或大于约105％、大于110％或大于约110％、大于115％或大于约115％、大于120％或大于约120％、大于125％或大于约
125％或更大。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有10μM或更小的EC50值，和大于
50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的有效性值。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有1μM或约1μM至5μM或约5μM的EC50值，和大于50％、
55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的有效性值。在一些实施方案中，本文提供的化合物在测定AR受体拮抗剂活性的测定中显示出不大于10μM，或不大于
1μM，或不大于100nM，或不大于10nM，或不大于1nM的EC50值。
95％或大于约95％、大于100％或大于约100％、大于105％或大于约105％、大于110％或大于约110％、大于115％或大于约115％、大于120％或大于约120％、大于125％或大于约
125％或更大。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有10μM或更小的EC50值，和大于
50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的有效性值。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有1μM或约1μM至5μM或约5μM的EC50值，和大于50％、
55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的有效性值。在一些实施方案中，本文提供的化合物在测定AR受体拮抗剂活性的测定中显示出不大于10μM，或不大于
1μM，或不大于100nM，或不大于10nM，或不大于1nM的EC50值。
[0526] 在标准AR测定例如本文所述的共转染测定中，本文提供的组织选择性雄激素受体拮抗剂一般具有1μM或更小的IC50值，和大于约50％的有效性值。在一些实施方案中，所述IC50为1-1000μM。在一些实施方案中，所述IC50为1-500μM。在一些实施方案中，所述IC50为1-100μM。在一些实施方案中，所述IC50低于100μM。在一些实施方案中，所述IC50低于 75μM、70μM、65μM、60μM、55μM、50μM、45μM、40μM、35μM、30μM、25μM、20μM、15μM、10μM、5μM或1μM。在一些实施方案中，所述有效性值大于55％或大于约55％、大于50％或大于约50％、大于65％或大于约65％、大于70％或大于约70％、大于75％或大于约75％、大于80％或大于约80％、大于85％或大于约85％、大于90％或大于约90％、大于95％或大于约95％、大于100％或大于约100％、大于105％或大于约105％、大于110％或大于约110％、大于115％或大于约115％、大于120％或大于约120％、大于125％或大于约125％或更大。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有10μM或更小的IC50值，和大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的有效性值。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有1μM或约1μM至5μM或约5μM的IC50值，和大于约
50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的有效性值。在一些实施方案中，在用于测定AR受体拮抗剂活性的测定中，本文提供的化合物显示不大于10μM，或不大于1μM，或不大于100nM，或不大于10nM，或不大于1nM的IC50值。
50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的有效性值。在一些实施方案中，在用于测定AR受体拮抗剂活性的测定中，本文提供的化合物显示不大于10μM，或不大于1μM，或不大于100nM，或不大于10nM，或不大于1nM的IC50值。
[0527] 本文提供的化合物高选择性地发挥它们的受体调节作用。这意味着它们不以高亲和力地与某些其他受体(除AR受体之外)结合，而是仅以大于1μM(μM)的亲和常数结合、激活或抑制其他受体的活性。在一些实施方案中，所述化合物仅以大于100μM的亲和常数结合、激活或抑制其他受体的活性。在一些实施方案中，所述化合物以大于1000μM的亲和常数仅结合、激活或抑制其他受体的活性。因为副作用通常是由于不期望的受体激活或拮抗作用导致，因此本文提供的化合物的高选择性可以降低起因于不期望地激活或拮抗其他一种或更多种其他受体的副作用的发生率。本文提供的化合物激活AR-诱导的基因表达。这在MDA-MB-453细胞内的共转染测定中已证明。
[0528] 在测定本文提供的化合物对AR的亲和力和功能性激活的测定中，式I的化合物激活AR-依赖性基因表达。例如，在结合AR蛋白方面，在功能性测定中激活AR方面，在刺激肌肉细胞中关键基因的表达方面，以及在阻遏骨细胞中的关键炎性调节剂方面，化合物102一贯地显示出比其他测试雄激素调节剂化合物更高的效能。更高的效能表示可以以较低的剂量给药物质而达到相等的治疗作用。使用较低的剂量是有益的，因为它降低口服给药剂型的大小或给药有效剂量所需的胶囊剂或片剂的数量，由此改进患者的方便性和舒适度，并且较低的剂量通过降低进行代谢(其可能产生带来脱离靶副作用的产物)的药物的量来改进药物的安全性。
[0529] 1.对肌肉的作用
[0530] 骨骼α-肌动蛋白是骨骼肌的主要成分。雄激素在增加肌肉量和强度方面起作 用(Mooradian 等 人，Endocr Rev8:1-28(1987)；Bhasin 等 人，J Clin Endocrinol Metab82:407-413(1997)；和Bhasin等人，N Engl J Med335:1-7(1996))。雄激素上调大鼠提肛骨骼肌中的α-肌动蛋白mRNA，因此AR-介导的骨骼α-肌动蛋白启动子活性的调节是研究肌肉中基因表达的雄激素调节的标记。本文提供的化合物对肌肉的作用可通过本领域已知的任何方法来测试。这样的方法包括肛提肌重量的增加，其表示合成代谢活性，并且在本领域中被公认为骨骼肌中合成代谢活性(例如，参见Antonio等人，J Appl Physiol87:2016-2019(1999))和肌球蛋白重链(MHC)亚型的表达的可靠指标。MHC是骨骼肌中的主要蛋白并且以组织-特异性和发育上调节的方式被表达(Adams等人，Am J Physiol.276(4Pt2):R954-961(1999))。MHC亚型的表达可以使用雌性大鼠的咬肌肌肉组织的RT-PCR通过Wright等人的方法来检测(J Appl Physiol.83(4):1389-96(1997))。在稳态下，mRNA表达与MHC蛋白表达的模式相当。由于MHC mRNA的转录发生在MHC蛋白翻译之前，并且RT-PCR的灵敏度比蛋白质印迹法高，因此可以检测mRNA表达的快速变化并用来分析对肌肉代谢的细微动态作用。对咬肌肌肉的合成代谢作用表明与未经处理的对照相比MHC例如MHC型的转录增加。其他测定是本领域已知的(例如，参见Miner等人，Endocrinology148(1):363-373(2007)；Eisenberg等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics99(1):38-44(1950)；Labrie等人，J Endocrinology184:427-433(2005))。
[0531] 用于测定小鼠肌肉细胞中AR-介导的基因表达的示例性的测定是人类骨骼α-肌动蛋白测定。小鼠肌肉细胞系(C2C12，得自American Type Cell
Culture(ATCC,Rockville,MD))可用于萤光素酶报告测定。SKα-肌动蛋白-LUC报告质粒通过将骨骼α-肌动蛋白启动子序列插入萤光素酶报告载体中(例如，通过克隆来自人类肝基因组DNA的人类骨骼α-肌动蛋白启动子区-77至+202bp(Clontech,Palo Alti,CA)并将所述序列插入pGL3-Basic报告质粒(Promega,Madison,WI))来构建。所述C2C12细胞系可以用人类AR表达质粒和含有萤光素酶cDNA的骨骼α-肌动蛋白启动子上游的萤光素酶报告质粒来瞬时地转染。将要测试的化合物加入至转染后的细胞，温育24小时后，细胞经含有洗涤剂的缓冲剂溶解并测定萤光素酶活性。EC50从所述化合物的浓度反应曲线测定，有效性通过与标准雄激素激动剂二氢睾酮对比来计算。
Culture(ATCC,Rockville,MD))可用于萤光素酶报告测定。SKα-肌动蛋白-LUC报告质粒通过将骨骼α-肌动蛋白启动子序列插入萤光素酶报告载体中(例如，通过克隆来自人类肝基因组DNA的人类骨骼α-肌动蛋白启动子区-77至+202bp(Clontech,Palo Alti,CA)并将所述序列插入pGL3-Basic报告质粒(Promega,Madison,WI))来构建。所述C2C12细胞系可以用人类AR表达质粒和含有萤光素酶cDNA的骨骼α-肌动蛋白启动子上游的萤光素酶报告质粒来瞬时地转染。将要测试的化合物加入至转染后的细胞，温育24小时后，细胞经含有洗涤剂的缓冲剂溶解并测定萤光素酶活性。EC50从所述化合物的浓度反应曲线测定，有效性通过与标准雄激素激动剂二氢睾酮对比来计算。
[0532] 2.对骨的作用
[0533] 本文提供的化合物对骨的合成代谢活性可通过本领域已知的任何方法来测试。这样的方法包括骨形成速度，其可通过测量骨钙蛋白水平来评价。血浆
骨钙蛋白水平可使用本领域已知的任何方法来测定(例如，参见Koyama等人，
J Immunol Methods139(1):17-23(1991))。可商购 的大鼠骨 钙蛋白EIA试剂 盒
可从Biomedical Technologies Inc.(Stoughton,MA)得 到。其 他测 定包 括骨 结节 形 成 测 定 (Vanderschueren 等 人，Endocrine Reviews25(3):389-425(2004)；
Beresford等人，45(2):163-178(2005))和使用骨质疏松的啮齿动物模型(例如，
参 见 Gowen 等 人，J Clin Invest.105:1595-604(2000)；Pietschmann 等 人，Exp Gerontol.42(11):1099-1108(2007)；和Wang等人，Bone.29(2):141-148(2001))。骨周转率标记也已证明是监测骨活性的有效的可信的工具。例如，骨碱性磷酸酶、尿羟脯氨酸、血清碱性磷酸酶、酒石酸抗性酸性磷酸酶、骨钙蛋白水平和尿钙-肌酸酐比例被用作骨周转率标记(例如，Sit等人，Adv Ther.24(S):987-995(2007)；Szulc等人，Osteoporos Int.18(11):1451-61(2007)；和Harmon等人，Cancer Treat Rev.32增刊1:7-14(2006))。
C-端肽被用作骨吸收标记(例如，参见Srivastava等人，Calcified Tissue International66(6):435-442(2000))。
骨钙蛋白水平可使用本领域已知的任何方法来测定(例如，参见Koyama等人，
J Immunol Methods139(1):17-23(1991))。可商购 的大鼠骨 钙蛋白EIA试剂 盒
可从Biomedical Technologies Inc.(Stoughton,MA)得 到。其 他测 定包 括骨 结节 形 成 测 定 (Vanderschueren 等 人，Endocrine Reviews25(3):389-425(2004)；
Beresford等人，45(2):163-178(2005))和使用骨质疏松的啮齿动物模型(例如，
参 见 Gowen 等 人，J Clin Invest.105:1595-604(2000)；Pietschmann 等 人，Exp Gerontol.42(11):1099-1108(2007)；和Wang等人，Bone.29(2):141-148(2001))。骨周转率标记也已证明是监测骨活性的有效的可信的工具。例如，骨碱性磷酸酶、尿羟脯氨酸、血清碱性磷酸酶、酒石酸抗性酸性磷酸酶、骨钙蛋白水平和尿钙-肌酸酐比例被用作骨周转率标记(例如，Sit等人，Adv Ther.24(S):987-995(2007)；Szulc等人，Osteoporos Int.18(11):1451-61(2007)；和Harmon等人，Cancer Treat Rev.32增刊1:7-14(2006))。
C-端肽被用作骨吸收标记(例如，参见Srivastava等人，Calcified Tissue International66(6):435-442(2000))。
[0534] 用于测定对骨的AR-介导的作用的示例性的共转染测定测量IL-6启动子活性的调节。IL-6是重要的骨吸收因子(Jilka等人，Science257:88-91(1992)；Bellido等人，J Clin Invest95:2886-2895(1995))。IL-6的过度表达可引起体内严重骨丢失。体外研究已表明细胞因子例如TNFα和IL-1β通过诱导NFKB强烈地刺激IL-生成(Kurokouchi等人，J Bone Mineral Res13:1290-1299(1998)；Ng等人，J Biol Chem269:19021-19027(1994))。已报告雄激素通过抑制NFKB结合其应答单元来调节IL-6mRNA(Keller等人，J Biol Chem271:26267-26275(1996))。因此，由AR-介导的IL-6启动子活性的调节为研究骨内雄激素作用提供了极好的标记。所述测定是共转染测定，其使用在人类成骨细胞中的萤光素酶报告测定来测定化合物通过来自IL-6启动子的人类雄激素受体来阻遏基因表达的能力。
[0535] 人 类 成 骨 细 胞 细 胞 系 (Saos-2，可 得 自 American Type Cell Culture(ATCC,Rockville,MD))可用于萤光素酶报告测定。IL-6-LUC报告质粒可以通过将IL-6启动子序列插入萤光素酶报告载体(例如，通过克隆来自人类肝基因组DNA的人类IL-6启动子区-232至+17bp(Clontech,Palo Alti,CA)并将所述序列插入pGL2-增强子报告质粒(Promega,Madison,WI))来构建。Saos-2细胞系可以使用人类AR表达质粒和含有萤光素酶cDNA的IL-6启动子上游的萤光素酶报告质粒来瞬时地转染。将要测试的化合物加入转染后的细胞中，温育24小时后，细胞经含有洗涤剂的缓冲剂溶解并测定萤光素酶活性。从所述化合物的浓度反应曲线测定EC50，并且对TNFα/IL-lβ诱导的抑制作用(％抑制率)可按照以下方程计算：
[0536]
[0537] 其中TNFα/IL-1β对照＝在经含有TNFα和IL-1β而无测试化合物的培养基处理的细胞中测得的平均萤光素酶应答；
[0538] 基础值＝在仅经培养基处理的细胞中测得的平均萤光素酶应答；和
[0539] 雄激素治疗值＝在经含有TNFα和IL-Iβ和测试化合物的培养基处理的细胞中测得的平均萤光素酶应答。
[0540] 3.对激素依赖性肿瘤的拮抗剂活性
[0541] 可以使用用来识别对激素依赖性肿瘤具有拮抗剂活性同时对含有雄激素受体的其他非肿瘤组织显示无活性或激动剂活性的SARM的各种方法。例如，在激素依赖性肿瘤中的拮抗剂活性可以通过体内或体外筛选所述化合物在激素依赖性肿瘤细胞系中对生长的抑制来确定。可用于筛选潜在的SARM的激素依赖性肿瘤细胞系的实例包括但不限于：人类乳腺肿瘤细胞系MDA MB453、人类乳腺肿瘤细胞系ZR-75-1、鼠科动物乳腺系Shionogi、大鼠前列腺腺癌系Dunning R-3327、人前列腺肿瘤细胞系MDA PCa 2a和PCa2b、人类前列腺细胞系LNCap、人前列腺肿瘤细胞系CWR22、人前列腺肿瘤细胞系LuCaP35和LuCaP23.12、人类前列腺细胞系LAPC-4和LAPC-9、人前列腺肿瘤细胞系PC-295、人前列腺肿瘤细胞系PC-310和人类骨肉瘤细胞系MG-63。这些人类和鼠科动物前列腺和乳腺细胞系和源于其中的肿瘤模型系统被本领域技术人员公认为人类激素依赖性肿瘤例如前列腺癌的药理学的指示。这样的模型与人类疾病状态的关系的实例在本领域中有论述(例如，参见Jacques等人，Endocrinology140:416-421(1999)；Yeap等人，Endocrinology140:3282-3291(1999)；Sharma 等 人，Oncogene18:5349-5355(1999)；Bentei 等人，In Vitro Cell Dev.Biol.35:655-662(1999)；Suzuki 等 人，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.37:559-567(1990)；Peehl,Urol.Oncol.2:100-102(1996)；Wytske等 人，Urol.Oncol.2:122-125(1996)；Leland,Urol.Oncol.2:126-128(1996)；Buhler 等 人，The Prostate43:63-70(2000)；Navone 等 人，Clin.Cancer Res.6:1190-1197(2000)；Etreby等 人，The Prostate42:99-106(2000)；Jongsma等 人，Cancer Res.60:741-748(2000)；
Jongsma 等 人，Amer.J.Path.154:543-551(1999)；Ye 等 人，Clin.Cancer
Res.5:2171-2177(1999)；Navone等人，Clin.Cancer Res.3:2493-2500(1997)；Chen等人，Cancer Res.58:2777-2783(1998)；和Craft等人，Cancer Res.59:5030-5036(1999)。
Jongsma 等 人，Amer.J.Path.154:543-551(1999)；Ye 等 人，Clin.Cancer
Res.5:2171-2177(1999)；Navone等人，Clin.Cancer Res.3:2493-2500(1997)；Chen等人，Cancer Res.58:2777-2783(1998)；和Craft等人，Cancer Res.59:5030-5036(1999)。
[0542] 4.有效性和毒性
[0543] 本文公开的化合物可以使用已知的方法来评价有效性和毒性。例如，具体化合物或共有某些化学部分的所述化合物的子集的毒理学，可以通过测定对细胞系例如细菌或哺乳动物(包括人类)细胞系的体外毒性来确定。这样的研究的结果通常预测在动物例如哺乳动物或更具体地在人类中的毒性。示例性的测定包括：细菌回复突变测定(例如，参见Ames等人，Mutation Research31:347-364(1975)；Green等人，Mutation Research38:3-32(1976)；和Maron等人，Mutation Research113:173-215(1983))，用于检测化学诱变剂的细胞学方法(Evans,Chemical Mutagens,Principles and Methods for their Detection,第4卷(Plenum Press,New York,NY(1976)))，染色体断裂测定(Galloway等人，Mutation Research312(3):241-261(1994))，遗传毒性测定(Federal Register61:18198-18202(1996)和Federal Register62:16026-16030(1997))以及细胞遗传学测定(Preston等人，Mutation Research87:143-188(1981))。
[0544] 或者，具体化合物在动物模型例如小鼠、大鼠、兔或猴中的毒性可以使用已知的方法测定。具体化合物的有效性可以使用若干公认的方法例如体外方法、动物模型或人类临床试验来确定。适当的体内动物模型的非限制性实例包括阉割的雄性大鼠或超过成熟年龄的雄性去势大鼠。在选择用于测定有效性的模型时，技术人员可根据本领域的状态指导来选择适合的模型、给药剂量和途径及给药方案。人类临床试验也可用来确定化合物在人类中的有效性。
[0545] 5.受体结合测定
[0546] 本文提供的化合物与雄激素受体的结合可以用本领域已知的任何方法来评测定。例如，包含编码人类甾体激素受体蛋白(AR、PR、GR、MR或ER)的cDNA的杆状病毒表达质粒可以使用标准技术来制备。参见例如，Allegretto等人，J.Biol.Chem.268:26625(1993)；
Srinivasan 和 Thompson,Mol.Endo.4:209(1990)； 和 D.R.O'Reilly 等 人，
"Baculovirus Expression Vectors",D.R.O'Reilly等人编，W.H.Freeman,New York,N.Y.,139-179页(1992)。在示例性方法中，将所述表达质粒与野生型苜蓿银纹夜
蛾(Autographa californica)多核型多角体病毒DNA感染入草地夜蛾(Spodopter
frugiperda)-21(Sf-21)细胞来产生包含AR cDNA的重组病毒。参见，例如，O'Reilly等人，"Regulation of expression of a baculovirus ecdysteroid UDP glucosyltransferase gene"in Baculovirus Expression Vectors,WH Freeman,NY,139-179(1992)并采集包含受体cDNA的重组病毒。
Srinivasan 和 Thompson,Mol.Endo.4:209(1990)； 和 D.R.O'Reilly 等 人，
"Baculovirus Expression Vectors",D.R.O'Reilly等人编，W.H.Freeman,New York,N.Y.,139-179页(1992)。在示例性方法中，将所述表达质粒与野生型苜蓿银纹夜
蛾(Autographa californica)多核型多角体病毒DNA感染入草地夜蛾(Spodopter
frugiperda)-21(Sf-21)细胞来产生包含AR cDNA的重组病毒。参见，例如，O'Reilly等人，"Regulation of expression of a baculovirus ecdysteroid UDP glucosyltransferase gene"in Baculovirus Expression Vectors,WH Freeman,NY,139-179(1992)并采集包含受体cDNA的重组病毒。
[0547] 然后所述重组病毒可用来感染细胞例如Sf-21细胞。将被感染的Sf-21细胞温育48小时，然后通过离心采集，重悬浮于溶胞缓冲剂中(50mM磷酸钾缓冲剂pH7.0、10mM一硫代甘油、5mM DTT、20mM钼酸钠、1mM PMSF、1μg/mL抑肽酶和10μg/mL亮肽素)并均质化处理。所得的受体溶解产物被用于结合测定中。结合测定样品可以在分开的小管中以96-孔的形式使用含有50μg受体溶解产物的受体-测定缓冲剂(10％甘油、25mM磷酸钠、10mM氟化钾、10mM钼酸钠、0.25mM CHAPS、2mM DTT和1mM EDTA(调节至pH7.5))；2-4nM(50-100Ci/
3
mmol)的[H]–甾体(二氢睾酮、孕酮、地塞米松、醛固酮或雌二醇)；和参照化合物或测试化合物来制备。测试化合物包括如本文提供的选择性雄激素受体结合化合物。参照化合物是之前已证明与甾体激素受体结合的未标记的甾体，例如二氢睾酮对于雄激素受体。各-10 -5
参照化合物和测试化合物在不同浓度下测定，例如3.2x10 至10 M，并且温育所述测定样品，例如在4℃下温育16-24小时。
3
mmol)的[H]–甾体(二氢睾酮、孕酮、地塞米松、醛固酮或雌二醇)；和参照化合物或测试化合物来制备。测试化合物包括如本文提供的选择性雄激素受体结合化合物。参照化合物是之前已证明与甾体激素受体结合的未标记的甾体，例如二氢睾酮对于雄激素受体。各-10 -5
参照化合物和测试化合物在不同浓度下测定，例如3.2x10 至10 M，并且温育所述测定样品，例如在4℃下温育16-24小时。
[0548] 温育后，将200μL的在测定缓冲剂中的6.25％羟磷灰石加入至各测定样品中来沉淀蛋白。然后离心测定样品，所得的团块用不含DTT的测定缓冲剂洗涤两次，然后通过液TM体闪烁计数器(MicroBeta ,Wallach)测定各经洗涤的团块的放射性(计数/分钟，CPM)。
[0549] 具体样品的特异性结合使用以下方程计算：
[0550] (样品CPM)-(平均非特异性的CPM)
[0551] “平均非特异性的CPM”是包含过量(例如，1000nM)的未标记甾体例如二氢睾酮的样品的放射性的量。IC50值(使特异性结合降低50％所需的测试化合物的浓度)使用对数-分对数(Hill)方法测定。
[0552] 在一些实施方案中，在AR受体结合测定中，本文提供的化合物显示Ki不大于10μM，或不大于5μM，或不大于1μM，或不大于100nM，或不大于10nM，或不大于1nM。
[0553] 6.体内测定-Sprague-Dawley大鼠模型
[0554] Sprague-Dawley大鼠模型在本领域中用于识别显示出体内药理学活性的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的模型，由此识别活性的非甾体选择性雄激素受体调节剂。在大鼠中，雄激素在骨骼肌中的作用可以通过监测肛提肌的重量来评估(Herschberger等人，Proc Soc Exp Biol Med83:175-180(1981))，其是表达高水平的雄激素受体的肌肉(Max等人，Biochem J200:77-82(1981))。经雄激素处理，肛提肌的重量显著增加，为研究在骨骼肌中雄激素的合成代谢作用提供了可靠的观察终点(Herschberger等人，Proc Soc Exp Biol Med83:175-180(1981))。
[0555] 雄激素还刺激皮肤中皮脂腺的分泌并且已与皮脂生成和痤疮增多相关联(Boudou等 人，J Clin Endocrinol Metab80(4):1158-1161(1995))。 啮 齿 动 物 中的包皮腺是变形的皮脂腺并且已被用作皮脂生成的指示物(Miyake等人，J Invest Dermatol103:721-725(1994)；Nickerson等人，Acta Anat(Basel)94:481-489(1976)；和Deplewski等人，Endocrinology138:4416-4420(1997))。补充雄激素增大皮脂腺的重量和它们的分泌。
[0556] 还已发现雄性甾体激素对骨的维护和生长至关重要。例如，骨量减少通常发生在男性性腺功能减退症中，其是导致循环睾酮水平降低的病症(Devogelaer等人，Maturitas15:17-23(1992))。骨量减少是可通过补充睾酮逆转的变性过程(Finkelstein等人，J Clin Endocrinol&Metabolism69:776-783(1989)；Behre等人，J Clin Endocrinol&Metabolism82:2386-2390(1997)；和Katznelson等人，J Clin Endocrinol&Metabolism81:4358-4365(1996))。相似的现象可以在雄性大鼠中观察到，其中起因于阉割的骨丢失可通过给药雄激素来恢复(Wakley等人，J Bone&Mineral Research6:325-330(1991))。为了测定大鼠中的骨丢失，可以测定生物化学标志物，例如血清骨钙蛋白。骨钙蛋白是通过形成骨的成骨细胞来合成和沉积的骨基质蛋白成分，并且它在经由破骨细胞的骨吸收期间从骨释放(Ivaska等人，J Biol Chem279:18361-18369(2004))。在这二种过程中，此蛋白及其降解产物都被释放至循环中，并且可用作生物化学标志物。测定大鼠血清中的循环骨钙蛋白水平可用来测定骨周转率或代谢(Vanderschueren等人，Endocrinology141(5):164
2-1647(2000)；Vanderschueren等人，Bone Miner26(2):123-131(1994)；和Hunter等人，Arthritis Res Ther10(4):R102(2008))。
2-1647(2000)；Vanderschueren等人，Bone Miner26(2):123-131(1994)；和Hunter等人，Arthritis Res Ther10(4):R102(2008))。
[0557] 通常使用约2月龄的成熟雄性Sprague-Dawley大鼠。在一周的适应期后，将它们在异氟醚麻醉下阉割。1组动物被假手术处理和用运载体处理并用作对照。外科手术后，将大鼠分组以至未观察到体重的统计学上的显著差异。治疗通常在所述外科手术的同一天在外科手术操作后开始。动物在每个早晨经运载体或不同浓度的各种化合物溶液口服给药(4ml/kg)或皮下给药(0.4mL/kg)，连续治疗14天。在最后一次给药后约24小时，大鼠被断头处死并且采集器官和血液。采集躯干血液，然后解剖出腹前列腺、精囊和肛提肌，吸干并分别称重。使血液在室温下凝结，然后血清经离心分离。然后采集血清，并冷冻保存直至被加工用来通过放射免疫测定(RIA)测定LH水平。
[0558] 将所述化合物悬浮于运载体中，例如9.995％聚乙二醇(平均分子量400；PEG-400；Sigma,St.Louis,MO)、0.005％ Tween80(聚氧 乙烯山梨聚糖单油酸 酯；
Sigma,St.Louis,MO)和90.0％的1％羧甲基纤维素(CMC；Sigma,St.Louis,MO)在
NanoPure水中的溶液的溶液。所述化合物悬浮于运载体中，并可在捣碎器中均质处理4分钟。所述悬浮液还可以被超声处理2分钟。然后用运载体稀释此高浓度的配制物来获得适当体积和浓度的给药物质。
Sigma,St.Louis,MO)和90.0％的1％羧甲基纤维素(CMC；Sigma,St.Louis,MO)在
NanoPure水中的溶液的溶液。所述化合物悬浮于运载体中，并可在捣碎器中均质处理4分钟。所述悬浮液还可以被超声处理2分钟。然后用运载体稀释此高浓度的配制物来获得适当体积和浓度的给药物质。
[0559] 将睾酮溶于PEG-400和DMSO的30:70混合物中，然后皮下给药。
[0560] 使 用 来 自 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases(NIDDK)的试剂，通过双抗血清操作来测定血清样品的LH。简言之，总体积200μL的样品和标准品(NIDDK-rLH-RP-3)与100μL的1:100,000稀释的初生抗血清(兔NIDDK-抗-rLH-S-11)一起在室温下温育2-3天。其后，将100μL稀释至
200,000-300,000cpm/ml的经碘化的LH(Covance Laboratories Inc.)加入至试管中并再继续温育24小时。结合的激素通过用特异性羊抗兔血清(GARS；Antibodies Inc)沉淀而与游离的激素分离。为此，将50μL的4％正常兔血清加入至各温育试管中，其后再加入另外的50μL的1:10GARS溶液。涡旋处理所述管，并在4℃下温育过夜。所述测定通过在离心机中在4℃和2,500rpm下离心30min终止。倾出并弃去上清液，将团块在10-通道γ-计数器上计数。所述测定的最低可检测量为0.001ng/试管，测定内和测定间的可变性低于
10％。为了使测定间的可变性最小化，来自单一研究的所有样品都在相同的测定中进行测定。
200,000-300,000cpm/ml的经碘化的LH(Covance Laboratories Inc.)加入至试管中并再继续温育24小时。结合的激素通过用特异性羊抗兔血清(GARS；Antibodies Inc)沉淀而与游离的激素分离。为此，将50μL的4％正常兔血清加入至各温育试管中，其后再加入另外的50μL的1:10GARS溶液。涡旋处理所述管，并在4℃下温育过夜。所述测定通过在离心机中在4℃和2,500rpm下离心30min终止。倾出并弃去上清液，将团块在10-通道γ-计数器上计数。所述测定的最低可检测量为0.001ng/试管，测定内和测定间的可变性低于
10％。为了使测定间的可变性最小化，来自单一研究的所有样品都在相同的测定中进行测定。
[0561] 通过分析Box-Cox变换的数据的方差来分析结果(Box和Cox,J Roy Statist Soc Series B26:211-252(1964),Box和Hill,Technometrics16:385-389(1974)和Peltier等人，J.Anim.Sci.76:847-849(1998))。对于腹前列腺和LH水平，将数据的对数用于统计学分析。精囊和肛提肌数据分别增至0.2和0.6。进行这些变换以确保组之间的方差是齐次的，并且方差模型的单因素分析的残差符合高斯(正态)分布。如果方差分析达到显著性，则数据进一步经Dunnett检验来评价。P<0.05被认为是表明统计学上有显著差异的最低标准。
[0562] 此外，有效性数据被计算为在假手术处理组中观察到的反应的百分比。在此方面，去势组、运载体处理组被认为是0％有效性，而假手术处理组代表100％有效性。此转换能够独立于具有不同对照直接比较数据，如在使用皮下给药和口服给药化合物的实验中。
[0563] 根据经变换的数据使用4-参数逻辑斯谛方程来评估效能。所述模型以对数比例来评估EC50，因为log EC50是效能的更可靠的评价(Ghosh等人，J Biopharm Stat8:645-665(1998))。所述模型还为评估值提供SE，其用来计算评估效能的95％置信限。以下方程式说明在这些研究中用于评估效能的基本的重新参数化的4-参数逻辑斯谛方程：
[0564]
[0565] 其中A是最大值，D是最小值，B是斜率，C是EC50或IC50，取决于应答的方向，x是使用的化合物剂量。
[0566] I.所述化合物和组合物的使用方法
[0567] 还提供了本文提供的化合物和组合物的使用方法。所述方法包括体外和体内使用所述化合物和组合物来改变雄激素受体活性和治疗、预防或改善由雄激素受体活性调节的或与雄激素受体活性有关的疾病或病症的一种或更多种症状。在某些实施方案中，本文提供通过给药本文提供的化合物来治疗对象的方法。在某些实施方案中，这样的对象显示出雄激素受体介导的疾病的症状或体征。在某些实施方案中，对象被预防性地治疗来降低或预防发病。
[0568] 本文提供的化合物可用于治疗各种疾病。例如，式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药可用于治疗包括但不限于以下的疾病：保持肌肉强度和功能(例如，在老年人中)；逆转或预防虚弱或老年人中的与年龄相关的功能衰退(“ARFD”)(例如，肌肉衰减症)；治疗糖皮质激素的分解代谢副作用；预防和/或治疗骨量、骨密度或骨生长下降(例如，骨质疏松和骨量减少)；治疗慢性疲劳综合征(CFS)；慢性肌痛；治疗急性疲劳综合征和非急需的外科手术(例如外科手术后康复)后的肌肉减少；加速伤口愈合；加速骨折修复(例如髋骨折患者的加速复原)；复杂性骨折的加速复原例如牵拉骨生成术；在关节置换术中；预防术后粘连形成；加速牙修复或生长；维护感官功能(例如，听觉、视觉、嗅觉和味觉)；治疗牙周病；治疗骨折继发性消耗病和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、体重减轻、癌症性恶病质、烧伤和创伤复原、慢性分解代谢状态(例如，昏迷)、进食障碍(例如，厌食症)和化学疗法相关的消耗病；治疗心肌症；治疗血小板减少；治疗与克罗恩病相关的生长迟缓；治疗短肠综合征；治疗肠易激综合征；治疗炎性肠道疾病；治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎；治疗与移植相关的并发症；治疗生理上的身材矮小包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小；治疗肥胖症和与肥胖症相关的生长迟缓；治疗厌食症(例如，与恶病质或衰老相关的厌食症)；治疗皮质醇增多症和库兴综合征；佩吉特病；治疗骨关节炎；诱导脉冲性生长激素释放；治疗骨软骨-发育异常；治疗抑郁症、神经质、易激惹和应激性；治疗心理能量减退和低自尊(例如，动机/自信)；改善认知功能(例如，治疗痴呆包括阿尔茨海默病和短期失忆)；治疗与肺功能障碍和呼吸器依赖相关的分解代谢；治疗心脏功能障碍(例如，与瓣膜有关的疾病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭)；降低血压；防护心室功能障碍或预防再灌注事件；治疗长期透析的成体；逆转或减缓衰老的分解代谢状态；减轻或逆转创伤后的蛋白分解代谢应答(例如，逆转与外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、COPD相关的分解代谢状态)；减轻起因于慢性疾病例如癌症或AIDS的恶病质和蛋白质减少；治疗高胰岛素血症包括胰岛细胞增殖症；治疗免疫抑制的对象；治疗与多发性硬化或其他神经变性病相关的消耗病；促进髓鞘修复；保持皮肤厚度；治疗代谢内环境稳定和肾内环境稳定(例如，在虚弱的老年人中)；刺激成骨细胞、骨重塑和软骨的生长；调节食物摄入；治疗哺乳动物(例如，人类)中的胰岛素抵抗，包括NIDDM；治疗心脏中的胰岛素抵抗；改善睡眠质量和矫正起因于REM睡眠期高增长和REM潜伏期降低的老年化的相对生长激素过少症；治疗低体温；治疗充血性心力衰竭；治疗脂质营养不良(例如，在接受HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的对象中)；治疗肌肉萎缩(例如，起因于身体不活动、卧床或负重减轻的情况)；治疗肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；改善总体肺功能；治疗睡眠障碍；和治疗长期病危的分解代谢状态；治疗妇女多毛症、痤疮、皮脂溢出、雄激素型脱发、贫血、多绒毛症、良性前列腺肥大、前列腺的腺瘤和瘤形成(例如，晚期转移性前列腺癌)和含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞例如在乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌和肾癌的情况中；皮肤癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结肠癌；骨肉瘤；恶性肿瘤的高钙血症；转移性骨病；治疗精子发生、子宫内膜异位和多囊性卵巢综合征；对抗先兆子痫、妊娠和早产分娩的子痫；治疗经期前综合征；治疗阴道干燥；男性中的与年龄相关的睾酮水平下降、男性更年期、性腺功能减退症、雄性激素替代、雄性和雌性性功能障碍(例如，勃起机能障碍、性冲动减退、性健康下降、性欲下降)、雄性和雌性避孕、脱发、Reaven综合征和增强骨和肌肉性能/强度。
[0569] 在某些实施方案中，提供通过给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药来治疗对象的方法。可用本文提供的选择性雄激素受体调节剂治疗的示例性的疾病包括但不限于：性腺功能减退症、消耗性疾病、癌症性恶病质、虚弱、不孕症、骨质疏松、妇女多毛症、痤疮、男性型秃发、前列腺增生，以及癌症，包括但不限于各种激素依赖性癌症，非限制性地包括前列腺和乳腺癌。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂或部分激动剂用于雄性激素替代治疗。在某些实施方案中，一种或更多种选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂被用于刺激血细胞生成。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂或部分激动剂被用作合成代谢药。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂用于改善运动性能。
[0570] 在另一个实施方案中，向对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药来治疗对AR调节剂化合物有反应的疾病。所述方法包括向患有对AR调节剂化合物有反应的疾病的对象给药治疗有效量的一种或更多种本文提供的化合物来治疗对AR调节剂化合物有反应的疾病。在一些实施方案中，所述疾病通过激动所述雄激素受体而治疗。在一些实施方案中，所述疾病通过拮抗所述雄激素受体而治疗。在各种实施方案中，受治疗的所述疾病选自：性腺功能减退症、低于正常睾酮血浆水平、不孕症、性觉醒障碍、性欲障碍、肌肉萎缩、恶病质、肌肉衰减症、虚弱、骨密度降低、情绪障碍(包括缺乏幸福感、缺乏活力、愤怒、易激惹、悲伤、疲倦、神经质和抑郁症)、认知功能障碍(包括语言流畅和空间记忆功能)、神经变性病包括阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、路易体痴呆和额颞痴呆、干眼病、代谢疾病包括血脂失调症、动脉粥样硬化和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；心血管病包括但不限于高血压、冠状动脉疾病和心肌灌注；肥胖症、贫血、前列腺癌和精神分裂症。在其他实施方案中，可向对象给药式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药来预防所述对象的病症。在各种实施方案中，预防的病症包括：骨密度降低、干眼病、代谢疾病包括血脂失调症、动脉粥样硬化和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；心血管病包括高血压、冠状动脉疾病和心肌灌注；肥胖症和前列腺癌。
[0571] 在某些实施方案中，一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药被用于治疗痤疮、男性型秃发、消耗性疾病、妇女多毛症、性腺功能减退症、骨质疏松、不孕症、阳萎、肥胖症和癌症。在某些实施方案中，一种或更多种本文提供的化合物被用来刺激血细胞生成。在某些实施方案中，一种或更多种本文提供的化合物被用于避孕。
[0572] 在某些实施方案中，本文提供治疗对象的方法，所述对象患有因雄激素缺乏所致的病症或经雄激素替代改善的病症。所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药，并由此治疗所述病症。在某些实施方案中，所述病症选自：腹部肥胖症、阿尔茨海默病、贫血、关节炎、动脉粥样硬化、良性前列腺增生(BPH)、癌症性恶病质、认知衰退、抑郁症、代谢综合征、肌肉萎缩、肥胖症、骨量减少、骨质疏松、牙周病、前列腺癌、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、II型糖尿病、骨折、虚弱、消耗病、皮肤老化、性腺功能减退症、女性绝经后综合征、雌性性功能障碍、卵巢功能早衰、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、再生障碍性贫血和其他造血功能障碍、胰腺癌、肾癌、关节炎和关节修复。
[0573] 1.治疗肌肉萎缩的方法
[0574] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻止、抑制或减少对象的肌肉萎缩的发病的方法。所述方法包括以有效治疗、预防、阻止、抑制或减少所述对象的肌肉萎缩的发病的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述肌肉萎缩因选自以下的病症所致：男性更年期综合征、脊髓性肌萎缩、肌肉萎缩、重症肌无力、AIDS恶病质、心脏恶病质、癌症性恶病质、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、糖尿病、HIV感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、脓毒症、结核病、肾衰竭、心力衰竭、心肌症、卧床、废用、不活动、微重力、营养不良、肌肉衰减症和衰老。在一些实施方案中，所述一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药经口服向所述对象给药。在一种方法中，本文提供的化合物用于治疗肌肉萎缩、肌肉衰减症和虚弱的方法中。在一个实施方案中，所述方法包括共同给药一种或多于一种本文提供的化合物以及一种或更多种选自以下的活性成分：白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-4(IL-4)、TNF抑制剂、氟化的4-氮杂甾体衍生物、神经胶质生长因子、乙酰胆碱受体诱导活性(ARIA)、调蛋白、神经鞘分化因子和神经调节蛋白(例如，参见美国专利6,444,642和7,037,888)。
[0575] 在一个实施方案中，本文提供治疗与慢性疾病相关的肌肉萎缩的方法。所述方法包括以有效治疗所述肌肉萎缩的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，本文提供预防对象的肌肉萎缩病的方法，其包括以有效预防所述对象的肌肉萎缩病的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，本文提供抑制对象的肌肉萎缩病的方法，其包括以有效抑制所述对象的肌肉萎缩病的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，本文提供减少对象的肌肉萎缩病的发病的方法，其包括以有效抑制对象的肌肉萎缩病的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0576] 识别需要治疗肌肉消耗性疾病的对象的方法是本领域已知的。例如，需要治疗肌肉消耗性疾病的对象与健康的对象相比通常会在肌肉收缩期间产生较少的电学活性，并且这可通过肌电图学来检测。可选的诊断方法包括，例如，血液测试和肌肉活组织检查。适当地可进行血液测试来测定肌肉和肌肉纤维的各种成分的水平。例如，许多肌肉消耗性疾病可以通过血液测试测量血液中肌酸酐的水平来诊断。肌酸酐是肌肉的重要成分肌酸的降解产物。可进行测定肌酸磷酸激酶(CPK，其是主要存在于心脏、脑和骨骼肌中的酶)的量的血液测试来诊断需要治疗肌肉消耗性疾病的对象。具体地，如果总CPK的水平大大增高，通常表明对心脏、脑和骨骼肌中的一个或更多个的损伤或应激。受Duchenne肌肉萎缩或Becker肌肉萎缩影响的对象可以通过测定抗肌萎缩蛋白的水平来诊断。通常，在患有Duchenne肌肉萎缩或Becker肌肉萎缩的对象中，抗肌萎缩蛋白的水平不足；但是，在患有Duchenne肌肉萎缩的对象中，所述水平更严重地不足。
[0577] 肌肉活组织检查也可以用来识别需要治疗肌肉消耗性疾病的对象。一般在肌肉活组织检查期间，经外科手术切除小块肌肉组织用于实验室分析。所述分析可以揭示肌肉中的异常，例如炎症、损伤或感染。所述对象还可以利用磁性共振成像(MRI)来诊断肌肉消耗性疾病。在MRI期间，通过磁场和无线电波产生肌肉的横截面影像。与肌肉或组织检查分析相似，由MRI产生的影像可以揭示肌肉中的异常，例如炎症、损伤或感染。
[0578] 2.改善肌肉性能、大小和/或力量的方法
[0579] 在某些实施方案中，本文提供提高对象的肌肉性能、肌肉大小、肌肉力量或其任何组合的方法。所述方法包括以有效提高所述对象的肌肉性能、肌肉大小、肌肉力量的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0580] 在一些实施方案中，本文提供激活肌肉组织中雄激素受体的功能并且阻滞或抑制雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能的方法。所述方法包括以有效激活肌肉组织中雄激素受体的功能并且阻滞或抑制雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0581] 3.改善运动性能的方法
[0582] 在某些实施方案中，一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药被用来改善运动性能。所述方法包括以改善运动性能的治疗有效量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，一种或更多种本文提供的化合物被用来例如缩短从强体力活动恢复通常所需的时间，或用来增加肌肉力量。可被给药一种或更多种本文提供的化合物的“运动员”包括但不限于马、狗和人类。在某些实施方案中，将一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药向参与专业或业余竞赛的运动员给药，所述竞赛包括但不限于举重、健美、田径运动和各种团体性运动中的任何项目。
[0583] 4.治疗骨相关的疾病的方法
[0584] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的骨质疏松、骨量减少、糖皮质激素-诱导的骨质疏松或骨折的发病的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的骨质疏松、骨量减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松或骨折的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，所述一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药与有效量的至少一种其他活性成分共同给药，所述活性成分是：例如雌激素或雌激素衍生物，其单独或与孕激素或孕激素衍生物组合；二膦酸盐；抗雌激素；选择性雌激素受体调节剂(SERM)；αγβ3整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶抑制剂；质子泵抑制剂；PPARγ抑制剂；降钙素和骨保护素。在一个实施方案中，所述方法用于治疗骨质疏松。在一个实施方案中，所述方法用于治疗骨量减少。在一个实施方案中，所述方法用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松。在一个实施方案中，所述方法用于治疗骨折。
[0585] 在一些实施方案中，本文提供激活骨组织中雄激素受体的功能并且阻滞或抑制雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能的方法。所述方法包括以有效激活骨组织中雄激素受体的功能并且阻滞或抑制雄性个体前列腺中或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0586] 在某些实施方案中，本文提供提高对象的骨强度或骨量的方法，或促进对象的骨形成的方法。所述方法包括以有效提高对象的骨强度或骨量或促进对象的骨形成的量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0587] 在一些实施方案中，本文提供预防对象的骨相关的疾病的方法，其包括以有效预防所述对象的骨相关的疾病的量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，本文提供阻滞对象的骨相关的疾病的方法，其包括以有效阻滞所述对象的骨相关的病症的量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，本文提供抑制对象的骨相关的疾病的方法，其包括以有效抑制所述对象的骨相关的疾病的量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0588] 在一个实施方案中，所述骨相关性病症是骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨相关性病症是骨量减少，在另一个实施方案中，所述骨相关性病症是骨吸收增高。在另一个实施方案中，所述骨相关性病症是骨折。在另一个实施方案中，所述骨相关性病症是骨虚弱。在另一个实施方案中，所述骨相关性病症是骨质疏松、骨量减少、骨吸收增高、骨折和骨虚弱的任何组合。
[0589] 在一个实施方案中，所述骨质疏松起因于雄激素剥夺。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是雄激素剥夺的结果。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是继发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是绝经后的骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是少年骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是特发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是老年性骨质疏松。
[0590] 5.治疗癌症的方法
[0591] 在某些实施方案中，一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药用于治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的癌症的发病率。某些示例性的癌症包括但不限于：乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头劲鳞状细胞癌、皮肤癌、乳头状肾癌、白血病、淋巴瘤、Li-Fraumeni综合征、恶性胸膜间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌、泌尿膀胱的移行细胞癌，以及前列腺癌包括但不限于前列腺增生。所述方法包括以治疗所述癌症的治疗有效量给药一种或更多种本文提供的化合物。在一个实施方案中，向患有癌症的对象给药一种或多于一种本文提供的化合物通过杀死癌细胞来减轻癌症病况。在一个实施方案中，向患有癌症的对象给药一种或多于一种本文提供的化合物导致抑制所述癌症的生长和/或转移。
[0592] 在一些实施方案中，一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药与一种或更多种其他活性成分共同给药来治疗癌症，所述其他活性成分是例如，但不限于：抗增生药，例如紫杉醇、紫杉醇衍生物、紫杉烷类和长春生物碱类；抗肿瘤药，例如丝裂霉素C或多柔比星、激素类和拮抗剂例如肾上腺皮质类固醇类(泼尼松)、孕激素类(己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)、雌激素类(己烯雌酚和炔雌醇)、抗雌激素类(他莫昔芬)以及雄激素(丙酸睾酮和氟甲睾酮)、放射性核素、毒素和细胞毒素药、硼附加物(boron addend)、化学治疗剂、光动力学疗法着色剂，和抗生素或其组合。许多毒素和细胞毒素药是本领域已知的对细胞具有细胞毒性作用的药，其中任何一种都可用于本文提供的方法中。用于本发明的方法的已知的细胞毒素药的实例列举于例如Goodman等人，"The Pharmacological Basis of Therapeutics,"第6版，A.G.Gilman等人编，Macmillan Publishing Co.,New York(1980)中。这些包括但不限于：肾上腺皮质抑制药，例如米托坦；磺酸烷基酯，例如白消安；乙撑亚胺类衍生物，例如塞替派；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星；叶酸类似物，例如甲氨蝶呤；甲基肼衍生物，例如丙卡巴肼；氮芥类，例如氮芥、环磷酰胺、美法仑、尿嘧啶氮芥和苯丁酸氮芥；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤和硫代鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、阿糖胞苷和阿扎立滨；取代的脲化合物，例如羟基脲；紫杉醇；三氮烯类，例如达卡巴嗪；以及长春生物碱类，例如长春碱和长春新碱。
[0593] 所述制剂中可包含本领域已知的任何抗生素，例如氨基糖苷类、博来霉素、头孢菌素类及其他β-内酰胺抗生素、氯霉素、克林霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、夫西地酸、大环内酯类、甲硝唑、光神霉素、丝裂霉素、莫匹罗星、青霉素类、利福霉素类、磺胺类、四环素类、甲氧苄啶和β-内酰胺抑制剂。干扰细胞内蛋白质合成的药物也可用于本文提供的方法中；这样的药物是本领域技术人员已知的，并且包括嘌罗霉素、环己米特和核糖核酸酶。
[0594] 本文提供的方法还可以包括给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药与用于光动力学疗法的着色剂的组合来治疗癌症，并且与适当的非电离辐射和电离辐射联用。卟啉类及用于光动力学疗法的其他着色剂可用于本文的方法中。用于治疗癌症的光动力学疗法是本领域熟知的(例如，参见美国专利7,018,395、7,011,812、6,806,284、6,723,750、6,710,066、6,630,128和6,622,729)。
[0595] 6.治疗前列腺癌的方法
[0596] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的前列腺癌的发病的方法。所述方法包括以治疗所述癌症的治疗有效量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素非依赖性前列腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素非依赖性的，但是是雄激素受体依赖性前列腺癌。在一些实施方案中，向患有前列腺癌的对象给药一种或多于一种本文提供的化合物通过杀死所述癌细胞来减轻前列腺癌。在一个实施方案中，向患有前列腺癌的对象给药一种或多于一种本文提供的化合物导致抑制前列腺癌的生长和/或转移。在一些实施方案中，所述一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药与其他活性成分共同给药，所述活性成分包括但不限于：氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特、抗肿瘤药例如毒素和细胞毒素药(其可通过与前列腺肿瘤抗原缀合来选择性地靶向与前列腺肿瘤反应)，以及放射性核素类。
[0597] 在某些实施方案中，本文提供延迟患有前列腺癌的对象的前列腺癌的进展的方法。所述方法包括以有效延迟所述对象的前列腺癌的进展的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0598] 7.避孕方法
[0599] 在某些实施方案中，本文提供使对象避孕的方法。所述方法包括以使所述对象有效避孕的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，本文提供使雄性对象避孕的方法。所述方法包括以有效抑制所述对象产生精子的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药，由此实现所述对象的避孕。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制对象中的精子发生。在一个实施方案中，所述方法包括共同给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及雄激素，例如19-去甲睾酮、7α-甲基-19-去甲睾酮和5α-二氢睾酮。在一个实施方案中，所述方法包括共同给药作为AR拮抗剂的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及睾酮。
[0600] 8.提供激素治疗的方法
[0601] 在某些实施方案中，本文提供向对象提供激素治疗的方法。所述方法包括以有效调节雄激素受体活性并由此改变雄激素依赖性病况的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0602] 9.治疗绝经后病症的方法
[0603] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的绝经后病症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗所述绝经后病症的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，受所述方法治疗的绝经后病症包括但不限于：性欲减退、性活力下降、身体健康感下降、疲劳和热潮红。在一个实施方案中，所述方法包括共同给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及一种或更多种雌激素，例如雌酮、2-羟基雌酮、2-甲氧基雌酮、4-羟基雌酮、15-α-羟基雌酮、16-α-羟基雌酮、16-β-羟基雌酮、雌二醇(17β-雌二醇)、2-羟基-雌二醇、2-甲氧基-雌二醇、4-羟基-雌二醇、16-氧代雌二醇、雌三醇、16-表雌三醇和17-表雌三醇或其组合。在一个实施方案中，所述方法包括共同给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及一种或更多种雌激素化合物，例如戊酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮、硫酸雌酮哌嗪盐或其酯，或合成雌激素。在一个实施方案中，所述方法包括共同给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药与一种或更多种选自以下的药剂：阿伦膦酸盐、降钙素、氯膦酸盐、氯米芬、氯米芬柠檬酸盐、可乐定、结合雌激素、天然雌激素、合成雌激素、炔雌醇、雌二醇、恩氯米芬、恩氯米芬柠檬酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸炔诺酮、帕米膦酸盐、孕酮、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、珠氯米芬、柠檬酸珠氯米芬及其组合。
[0604] 10.治疗造血功能障碍的方法
[0605] 本文还提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的造血功能障碍的发病的方法。所述方法包括以有效治疗造血功能障碍的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述造血功能障碍包括但不限于：贫血、白血病和因骨髓移植或化学治疗/放射治疗所致的造血病症。还提供增加有此需要的哺乳动物中的红细胞数量的方法。所述方法包括以有效提高对象的红细胞数量的量给药治疗有效量的一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。还提供治疗对象的贫血、血小板减少或中性白细胞减少症的方法。所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的贫血、血小板减少或中性白细胞减少症的量向有这样治疗需要的对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在这些方法的一些实施方案中，共同给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及治疗有效量的至少一种造血细胞因子。在一些实施方案中，所述造血细胞因子选自：促红细胞生成素、粒细胞-集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子、白细胞介素-1、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-7、白细胞介素-9、白细胞介素-11、巨噬细胞-集落刺激因子、干细胞因子和血栓形成素。
[0606] 还提供增高对象的血清EPO水平的方法。所述方法包括以有效增高所述对象的血清EPO水平的量给药治疗有效量的一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0607] 11.治疗神经变性疾病和病症的方法
[0608] 在一些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的神经变性疾病或病症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗神经变性疾病或病症的量向患有神经变性疾病或病症的对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述神经变性病症是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，提供预防患者的阿尔茨海默病的发作或延缓其进展的方法。所述方法包括以有效预防对象的阿尔茨海默病的发作或延缓其进展的量向对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。所述方法可包括共同给药有效量的一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及治疗有效量的抑制β-淀粉样的形成或释放的化合物。
[0609] 抑制β-淀粉样的形成或释放的任何已知的抑制剂可用于所述方法，所述抑制剂包括但不限于以下专利中所述的化合物：美国专利申请公布U.S.2002/0025955、2002/0022621和U.S.2003/0114496，以 及WO 03/018543、WO 01/53255、WO 01/66564、WO 01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO 02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 98/28268、WO 02/47671、WO 99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO
01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391和WO
02/057252。
01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391和WO
02/057252。
[0610] 12.治疗认知障碍的方法
[0611] 本文还提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的认知障碍的发病的方法。所述方法包括以有效治疗认知障碍的量向患有认知障碍的对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0612] 13.治疗抑郁症的方法
[0613] 本文还提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的抑郁症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗抑郁症的量向患有认知障碍的对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0614] 14.治疗肥胖症的方法
[0615] 本文还提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的肥胖症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗肥胖症的量向对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，将作为AR激动剂的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药用于治疗患有腹壁多脂症的雄性对象。在一个实施方案中，将作为AR拮抗剂的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药用于治疗患有腹部肥胖症的雌性对象。
[0616] 15.治疗胰岛素抵抗和糖尿病的方法
[0617] 本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的胰岛素抵抗的发病的方法。所述方法包括以有效治疗胰岛素抵抗的量向对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。本文还提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的II型糖尿病的发病的方法。所述方法包括以有效治疗II型糖尿病的量向对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，治疗糖尿病的方法包括共同给药有效量的一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及有效量的抗糖尿病药例如但不限于噻唑烷二酮类药例如吡格列酮或罗格列酮、磺酰脲类药例如氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲或甲苯磺丁脲、双胍类药例如二甲双胍、艾塞那肽、阿卡波糖、瑞格列奈、那格列胺、妥拉磺脲或其组合。
[0618] 本文还提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖或特征性地伴有胰岛素抵抗的血脂失调症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖、II型糖尿病或特征性地伴有胰岛素抵抗的血脂失调症的量向对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0619] 16.治疗性功能障碍的方法
[0620] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的性功能障碍的发病的方法。所述方法包括以有效治疗或预防所述对象的性功能障碍的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述性功能障碍是雄性勃起机能障碍。在一些实施方案中，所述性功能障碍是阳萎。
[0621] 在某些实施方案中，本文提供提高雄性或雌性对象的性欲的方法。所述方法包括以有效提高所述对象的性欲的量向有此需要的对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0622] 17.治疗关节炎和炎性病症的方法
[0623] 本文还提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低关节炎或炎性病症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗或预防关节炎或炎性病症的量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，所述关节炎或炎性病症选自：骨关节炎、贝切特病、滑囊炎、腱炎、CPPD沉积症、腕管综合征、埃-丹二氏综合征、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎性肠道疾病、少年关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、多动脉炎、风湿性多肌痛、银屑病、关节炎、雷诺现象、反射交感性营养不良综合征、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、硬皮病和斯耶格伦综合征。在一个实施方案中，所述方法用于治疗、预防、阻滞、抑制或降低骨关节炎的发病，所述方法包括以对治疗或预防骨关节炎有效的量给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在这些方法的某些实施方案中，共同给药所述一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及一种或更多种已知用来治疗或预防关节炎的药或活性成分例如皮质类固醇类、细胞毒素药(或其他疾病调节药或疾病缓解药)、金化合物治疗(gold treatment)、甲氨蝶呤、阿司匹林、NSAID、COX-2抑制剂和DMARD(疾病缓解抗风湿药)。
[0624] 示例性的DMARD包括但不限于：来氟米特、金诺芬、柳氮磺吡啶、麦考酚酯、硫代苹果酸金钠、环胞素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、米诺环素、青霉胺和羟氯喹。示例性的NSAID包括但不限于：双氯芬酸/米索前列醇、双氯芬酸钾、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生和萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸钠和托美丁。示例性的COX-2抑制剂包括但不限于：塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔。
[0625] 18.改善脂质分布的方法
[0626] 在某些实施方案中，本文提供改善对象的脂质分布的方法。所述方法包括以有效影响所述对象的脂质分布的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，共同给药所述一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药以及另一种活性成分例如抗胆固醇药或降脂药，其为例如但不限于β-羟基-β-甲基丁酸、乳铁蛋白、消胆胺、考来替泊、考来维仑、烟酸、氯贝酸类(fibric acids)(吉非贝齐、非诺贝特和氯贝特)和HMG-coA还原酶抑制剂(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀)。
[0627] 在某些实施方案中，本文提供降低对象的循环脂水平的方法。所述方法包括以有效降低所述对象的循环脂水平的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0628] 19.治疗动脉粥样硬化的方法
[0629] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低对象的动脉粥样硬化及其相关疾病包括心血管病、脑血管病、外周血管病和肠血管病的发病的方法。所述方法包括向所述对象单独地或与选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物共同给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。
[0630] 20.治疗与雄激素降低相关的病症的方法
[0631] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低例如雄性对象的与雄激素降低相关的病症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的与雄激素降低相关的病症的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述病症选自：疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起机能障碍、性腺功能减退症、骨质疏松、脱发、肥胖症、肌肉衰减症、骨量减少、良性前列腺增生、贫血、认知和情绪变化,和前列腺癌。
[0632] 21.治疗与雄激素缺乏相关的病症的方法
[0633] 在某些实施方案中，本文提供治疗、预防、阻滞、抑制或降低例如雌性对象的与雄激素缺乏相关的病症的发病的方法。所述方法包括以有效治疗所述对象的与雄激素下降相关的病症的量向所述对象给药一种或多于一种式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐或前药。在一个实施方案中，所述病症选自：性功能障碍、性欲下降、肌肉衰减症、骨量减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
[0634] J.组合疗法
[0635] 在某些实施方案中，一种或更多种本文提供的化合物或组合物可以与一种或更多种其他活性成分共同给药。在某些实施方案中，这样的一种或更多种其他活性成分设计用来治疗与所述一种或更多种本文提供的化合物或药物组合物用来治疗的疾病或病症相同的疾病或病症。在某些实施方案中，这样的一种或更多种其他活性成分设计用来治疗与所述一种或更多种本文提供的化合物或组合物用来治疗的疾病或病症不同的疾病或病症。在某些实施方案中，这样的一种或更多种其他活性成分设计用来治疗所述一种或更多种本文提供的化合物或组合物的不期望的作用。在某些实施方案中，一种或更多种本文提供的化合物或组合物与另一种活性成分共同给药来治疗所述另一种活性成分的不期望的作用。
[0636] 在某些实施方案中，本文提供的化合物或组合物与一种或更多种其他活性成分同时给药。在一些实施方案中，本文提供的化合物或组合物与一种或更多种其他活性成分在不同时间给药。在某些实施方案中，本文提供的化合物或组合物与一种或更多种其他活性成分一起制备在单一的制剂中。在某些实施方案中，本文提供的化合物或组合物与一种或更多种其他活性成分分开地制备。
[0637] 可与本文提供的化合物或组合物共同给药的活性成分的实例包括但不限于：镇痛药(例如，对乙酰氨基酚)；抗炎药包括非甾体抗炎药(例如，布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)；水杨酸盐类；抗生素；抗病毒药；抗真菌药；抗糖尿病药(例如，双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能调节剂；利尿药；激素类(例如，合成代谢甾体、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素、生长抑素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛药；抗组胺药；骨质疏松药(例如，二膦酸盐类、降钙素和雌激素类)；前列腺素类、抗肿瘤药；精神病治疗药；镇静剂；抗体和疫苗。
[0638] 在其他实施方案中，可与本文提供的化合物或组合物共同给药的活性成分包括但不限于，核激素受体的其他调节剂或对治疗上述病症有效的其他适合的活性成分，其包括：抗糖尿病药；抗骨质疏松药；抗肥胖症药；抗炎药；抗焦虑药；抗抑郁药；抗高血压药；抗血小板药；抗血栓药和溶解血栓药；强心苷类；降胆固醇/脂药；盐皮质激素受体拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；拟甲状腺素(包括甲状腺受体激动剂)；合成代谢药；HIV或AIDS治疗；用于治疗阿尔茨海默病及其他认知障碍的治疗；用于治疗睡眠障碍的治疗；抗增生药；抗肿瘤药；二膦酸盐；雌激素；SERM；抗雌激素；组织蛋白酶抑制剂；
αγβ3整联蛋白受体拮抗剂；降钙素；PPARγ抑制剂；骨保护素和质子泵抑制剂。
αγβ3整联蛋白受体拮抗剂；降钙素；PPARγ抑制剂；骨保护素和质子泵抑制剂。
[0639] K.实施例
[0640] 以下实施例，包括实验和所得结果，仅出于说明性的目的而提供，而不应理解为限制权利要求的主题。
[0641] 实施例1
[0642]
[0643] R,R-4-(2-(1-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-三氟甲基-苄腈(化合物101)和4-(2(R)-(1(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈(化合物
102)
102)
[0644] 在60℃下，将D-脯氨醇、4-氟-2-三氟甲基苄腈和三乙胺在THF中的混合物搅拌过夜。此反应混合物经标准的后处理以中等收率得到R-4-(2-羟基甲基吡咯烷基)-2-三氟甲基-苄腈。此中间体醇经三氧化硫-吡啶复合物氧化得到R-4-(2-甲酰-吡咯烷基)-2-三氟甲基-苄腈。此醛中间体经三甲基(三氟甲基)-硅烷处理得到两种非对映体的混合物。经HPLC分离产生纯形式的化合物101和102。
[0645] 化 合 物 101:1H-NMR(500MHz,CDCl3)7.59(d,J ＝ 8.8,1H),7.07(d,J＝ 2.9,1H),6.92(dd,J ＝ 8.8 和 2.9,1H),4.24(t,J ＝ 7.5,1H),3.91(t,J ＝
6.3,1H),3.63(dd,J ＝ 7.8 和 9.3,1H),3.29(td,J ＝ 6.9 和 9.7,1H),2.55(s,1H), 和
2.05-2.23(m,4H)。
6.3,1H),3.63(dd,J ＝ 7.8 和 9.3,1H),3.29(td,J ＝ 6.9 和 9.7,1H),2.55(s,1H), 和
2.05-2.23(m,4H)。
[0646] 化 合 物 102:1H-NMR(500MHz, 丙 酮 -d6)7.78(d,J ＝ 8.8,1H),7.01(d,J ＝2.9,1H),6.94(dd,J＝8.8和2.9,1H),5.68(bd,J＝3.3,1H),4.44-4.50(m,1H),4.36(d,J＝ 8.3,1H),3.64-3.77(m,1H),3.44(td,J ＝ 9.8 和 7.8,1H),2.30-2.47(m,2H) 和
2.07-2.17(m,2H)。
2.07-2.17(m,2H)。
[0647] 实施例2
[0648]
[0649] R,R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈(化合物103)和4-(2(R))-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5(R)-甲基吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈(化合物104)
[0650] 化合物103和104可以按照与实施例1中所述的方法相似的方法，通过使用D-焦谷氨酸作为起始原料来制备。
[0651] 化 合 物 103:1H-NMR(500MHz,CDCl3)7.54(d,1H,J ＝ 8.5),6.88(d,1H,J ＝2.3),6.68(dd,1H,J＝8.5和2.3),4.41-4.32(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.98-3.93(m,1H),2.79(d,1H,J＝ 5.6),2.59-2.49(m,1H),2.17-1.98(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.35(d,3H,J＝6.1)。
[0652] 化 合 物 104:1H-NMR(500MHz,CDCl3)7.62(d,1H,J ＝ 8.8),7.16(d,1H,J ＝2.3),6.99(dd,1H,J＝8.8和2.3),4.21-4.15(m,1H),3.95-3.84(m,2H),2.60(d,1H,J ＝
3.5),2.43-2.34(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.94-1.72(m,1H),1.40(d,3H,J＝6.1)。
3.5),2.43-2.34(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.94-1.72(m,1H),1.40(d,3H,J＝6.1)。
[0653] 实施例3
[0654]
[0655] R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯苄腈(化合物105)和4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯苄腈(化合物106)
[0656] 化合物105和106可以按照与实施例1中所述的方法相似的方法，通过使用2-氯-4-氟苄腈作为起始原料来制备。
[0657] 实施例4
[0658]
[0659] R,R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)-2-氯苄腈(化合物107)和4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-5(R)-甲基吡咯烷基)-2-氯苄腈(化合物108)
[0660] 化合物107和108可以按照与实施例1中所述的方法相似的方法，通过使用2-氯-4-氟苄腈作为起始原料来制备。
[0661] 化 合 物 107:1H-NMR(500MHz,CDCl3)7.39(d,1H,J ＝ 8.8),6.61(d,1H,J ＝2.3),6.46(dd,1H,J＝8.8和2.3),4.41-4.36(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.93-3.88(m,1H),2.78(d,1H,J＝ 5.6),2.55-2.49(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.33(d,3H,J＝6.4)。
[0662] 化 合 物 108:1H-NMR(500MHz,CDCl3)7.45(d,1H,J ＝ 9.1),6.89(d,1H,J ＝2.3),6.76(dd,1H,J＝9.1和2.3),4.15-4.09(m,1H),3.89-3.80(m,2H),2.66(d,1H,J ＝
2.6),2.41-2.31(m,1H),2.03-1.96(m,2H),1.82-1.69(m,1H),1.38(d,3H,J＝6.2)。
2.6),2.41-2.31(m,1H),2.03-1.96(m,2H),1.82-1.69(m,1H),1.38(d,3H,J＝6.2)。
[0663] 实施例5
[0664]
[0665] R,R-4-(2-(l-羟基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯-3-甲基-苄腈(化合物109)和4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷基)-2-氯-3-甲基苄腈(化合物110)
[0666] 化合物109和110可以按照与实施例1中所述的方法相似的方法，通过使用2-氯-4-氟-3-甲基苄腈作为起始原料来制备。
[0667] 化 合 物 109:1H-NMR(500MHz,CDCl3)7.43(d,1H,J ＝ 8.5),6.92(d,1H,J ＝8.5),4.19-4.14(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.02-2.95(m,lH),2.39(d,1H,J＝4.4),2.34(s,3H),2.32-2.21(m,1H),2.17-2.00(m,2H),1.93-1.80(m,1H)。
[0668] 化 合 物 110:1H-NMR(500MHz,CDCl3)7.45(d,1H,J ＝ 8.5),7.10(d,1H,J ＝8.5),4.30-4.25(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.10(bs,1H),2.91-2.84(m,lH),2.40(s,3H),2.43-2.32(m,1H),2.14-1.90(m,2H),1.89-1.81(m,1H)。
[0669] 实施例6-共转染测定-AR激动剂/拮抗剂活性
[0670] 使用共转染测定来测定化合物102(4-(2(R)-(l(S)-羟基-2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷基)-2-三氟甲基苄腈)激活或阻遏AR诱导基因表达的能力的能力。
[0671] 在补充有10％经碳树脂洗提的胎牛血清的Dulbecco's Modified EagleMedium(DMEM)的存在下培养CV-1细胞(非洲黑长尾猴肾成纤维细胞)，然后在转染前一天转移至96-孔微量滴定板中。
[0672] 按照Berger等人，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41:733(1992)的方法，通过磷酸钙共沉淀，用以下质粒瞬时转染此CV-1细胞：pShAR(5ng/孔)、MTV-LUC报告质粒(100ng/孔)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和填充DNA(pGEM；45ng/孔)。受体质粒pRShAR包含在SV-40启动子的组成性控制下的人类AR，正如J.A.Simental等人在"Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human andorgen receptor",J.Biol.Chem.266:510(1991)中的更详尽的描述。报告质粒MTV-LUC包含在小鼠乳腺肿瘤病毒(MTV)长末端重复序列、含有雄激素应答单元的条件启动子的控制下的萤火虫萤光素酶(LUC)的cDNA，参见例如，Berger等人，见上述。此外，pRS-β-Gal，其编码E.coli β-半乳糖苷酶(β-Gal)的组成性表达，作为内部对照被包含在内用来评价转染效率和化合物毒性。
[0673] 转染后6小时，除去培养基，然后用经磷酸盐缓冲的盐水(PBS)清洗细胞。向细胞中加入培养基，所述培养基含有浓度10-12M至10-5M的化合物102和/或参照化合物(例如，孕酮作为PR激动剂，米非司酮((11β,17β)-11-[4-(二甲基氨基)-苯基]-17-羟基-17-(l-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮：RU486；Roussel Uclaf)作为PR拮抗剂；二氢睾酮(DHT；Sigma Chemical)作为AR激动剂和2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-丙酰胺(pronanamide)的活性代谢物；Schering-Plough)作为AR拮抗剂；雌二醇(Sigma)作为ER激动剂和ICI164,384(N-丁基-3,17-二羟基-N-甲
基-(7-α,17-β)-雌-l,3,5(10)-三烯-7-十一酰胺；ICI Americas)作为ER拮抗剂；地塞米松(Sigma)作为GR激动剂和RU486作为GR拮抗剂；和醛固酮(Sigma)作为MR激动剂和螺内酯((7-α-[乙酰硫基]-17-α-羟基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-内酯；Sigma)作为MR拮抗剂)。对于每个样品，使用3-4个复制品。在Biomek1000自动实验工作站上进行转染和其后的操作。
基-(7-α,17-β)-雌-l,3,5(10)-三烯-7-十一酰胺；ICI Americas)作为ER拮抗剂；地塞米松(Sigma)作为GR激动剂和RU486作为GR拮抗剂；和醛固酮(Sigma)作为MR激动剂和螺内酯((7-α-[乙酰硫基]-17-α-羟基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-内酯；Sigma)作为MR拮抗剂)。对于每个样品，使用3-4个复制品。在Biomek1000自动实验工作站上进行转染和其后的操作。
[0674] 40小时后，用PBS洗涤细胞，用基于Triton X-100的缓冲剂溶解，然后利用发光计或分光光度计分别测定对LUC和β-Gal的活性。对于各复制样品，如下计算归一化的应答(NR)：
[0675]
[0676] 计算了NR的平均(SEM)的平均误差和标准误差。按照在剂量-反应曲线范围内所述化合物的应答与参照化合物比较，对数据作图。对于激动剂实验，量化表示了产生最大反应的50％所需的有效浓度(EC50)。激动剂有效性是LUC表达相对于由PR、AR、ER、GR或MR的参照激动剂产生的最大LUC的函数(％)。拮抗剂活性是通过在固定量的DHT(作为AR激动剂)和孕酮(作为PR激动剂)存在下，在EC50浓度下，测定LUC表达量来测定。量化表示了50％抑制由参照激动剂诱导的LUC表达的测试化合物的浓度(IC50)。此外，拮抗剂的有效性确定为最大抑制率的函数(％)。
[0677] 在具有hAR内源表达的MDA-MB-453细胞中，化合物102浓度依赖性地提高萤光素酶活性。当在EC50浓度的DHT(1nM)存在下测试时，化合物102未浓度依赖性地降低萤光素酶活性。发现化合物102是hAR的有效激活剂，当相对于AR的天然配体二氢睾酮(DHT,EC50为2nM，有效性100％)表达时，其EC50为3.1nM并且有效性为59％。还评价了化合物102激活受控于其他核受体的转录的能力。测定了激动剂相对于各核受体的适当的参照激动剂的有效性。除了非常微弱地激活hRXRα以外，化合物102不通过被评价的其他核受体(hPR-B、hGR、hMR、hERα、hRARα、hLXRα、hFRα、hPPARα、hPPARγ、hPPARδ)来反式激活(显示出激动剂活性)。化合物102拮抗hGR的由地塞米松-诱导的激活(60％，IC50为1.6μM)和hPR-B的由孕酮-诱导的激活(74％，IC50为280nM)，但是，不拮抗hERα或hMR的激活。
[0678] 实施例7-受体结合测定
[0679] 受体蛋白的制备
[0680] 使用标准技术制备包含编码人类雄激素受体(hAR)的cDNA的杆状病毒表达质粒。所述表达质粒用来转染草地夜蛾-21(Sf-21)细胞。将未经转染的Sf-21细胞的悬浮培养物生长至密度为1.2x106细胞/mL，然后用包含hARcDNA的重组病毒感染，感染复数为2。将经感染的Sf-21细胞被温育48小时，然后通过在4℃和1000xg下离心10分钟来采集。将所得的细胞团块重新悬浮于溶解缓冲剂(50mM磷酸钾缓冲剂pH7.0、10mM一硫代甘油、5mM DTT、20mM钼酸钠、1mM PMSF、1μg/mL抑肽酶和10μg/mL亮肽素)，并在冰上温育15分钟。
使用Dounce匀浆机和B杵，将此重新悬浮的细胞团块均质化。将2M KCl加入至此均质化的细胞团块直至终浓度0.4M。所得的受体溶解产物在4℃和100,000xg下离心60min，并贮藏用于结合测定。
使用Dounce匀浆机和B杵，将此重新悬浮的细胞团块均质化。将2M KCl加入至此均质化的细胞团块直至终浓度0.4M。所得的受体溶解产物在4℃和100,000xg下离心60min，并贮藏用于结合测定。
[0681] 结合测定
[0682] 在4℃下，以96-孔的形式配制在分开的小管中制备结合测定的样品。将各结合测定样品配制于250μL受体-测定缓冲剂中(10％甘油、25mM磷酸钠、10mM氟化钾、10mM钼酸钠、0.25mM CHAPS、2mM DTT和1mM EDTA,(调节至pH7.5))，其中含有50μg的受体溶解3
产物；2-4nM的[H]-二氢睾酮(50-100Ci/mmol)；以及参照化合物或测试化合物。各参照-10 -5
化合物和测试化合物在3.2x10 M至10 M的不同浓度下进行测定。对各参照化合物和各测试化合物的各浓度一式三份地进行测定。所述测定样品在4℃温育16小时。
产物；2-4nM的[H]-二氢睾酮(50-100Ci/mmol)；以及参照化合物或测试化合物。各参照-10 -5
化合物和测试化合物在3.2x10 M至10 M的不同浓度下进行测定。对各参照化合物和各测试化合物的各浓度一式三份地进行测定。所述测定样品在4℃温育16小时。
[0683] 温育后，将200μL的6.25％羟磷灰石/测定缓冲剂加入至各测定样品中以沉淀蛋白。然后离心测定样品，弃去上清液。所得的团块经不含DTT的测定缓冲剂洗涤两次。各经洗涤的团块的放射性(CPM，每分钟计数)通过液体闪烁计数器(MicroBeta(TM),Wallach)来测定。
[0684] 校正非特异性结合后，使用4-参数拟合来确定IC50值，例如可商购的曲线拟合软件中提供的4-参数拟合(例如，Xlfit曲线拟合软件，IDBS Scientific
Products,Guildford,UK)。通过使所有的4参数浮动以收敛于最佳拟合。利用之前测定的各特异性配体的Kd值，通过将Cheng-Prusoff方程式应用于IC50值来确定Ki值。
Products,Guildford,UK)。通过使所有的4参数浮动以收敛于最佳拟合。利用之前测定的各特异性配体的Kd值，通过将Cheng-Prusoff方程式应用于IC50值来确定Ki值。
[0685] 测试了化合物102及其他调节雄激素的化合物，包括R,R-2,2,2-三氟-l-[l-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙醇(LG0893410)和
S,R-2,2,2-三氟-l-[l-(4-硝 基-3-三氟 甲基-苯 基)-吡咯 烷-2-基]-乙 醇
(LG0893411)：
S,R-2,2,2-三氟-l-[l-(4-硝 基-3-三氟 甲基-苯 基)-吡咯 烷-2-基]-乙 醇
(LG0893411)：
[0686]
[0687] 与hAR结合的能力。化合物102一贯地显示出与杆状病毒表达的hAR蛋白结合的较高的效能，Ki为0.9nM，是LG0893410(Ki，2.5nM)和LG0893411(Ki,5.7nM)的3-6倍。较高的效能表明化合物102可以以较低的剂量给药来达到相等的治疗作用。
[0688] 实施例8–hAR-应答性萤光素酶报告基因的激活
[0689] 进行功能性测定，以确定测试化合物通过人类细胞系中的内源人类雄激素受体(hAR)调节基因表达的能力。利用萤光素酶报告测定来确定测试化合物在含有经含有萤火虫萤光素酶的cDNA的雄激素-应答性萤光素酶报告质粒转染的内源表达的hAR的人类细胞系(MDAMB-453细胞)中激活由hAR-调节的基因表达的能力。为了转染效率的归一化，在含有被AR(MMTV-LUC)和P-半乳糖苷酶表达质粒(pRS-(3-Gal)识别的激素应答单元的条件启动子的控制下，用含有萤火虫萤光素酶(LUC)的cDNA的质粒转染MDA-MB-453细胞。所述报告质粒MMTVLUC包含含有被hAR识别的激素应答单元的小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)长末端重复序列(LTR)条件启动子。如下计算萤光素酶应答：
[0690] 萤光素酶应答/β-gal速率
[0691] 其中
[0692] 萤光素酶应答＝相对萤光素酶单位(RLU)和
[0693] β-gal速率＝β-gal O.D.415/β–Gal孵育时间(分钟)。
[0694] 计算了在化合物的各浓度下的经归一化的应答的平均值。各化合物产生50％的最大应答的有效浓度(EC50)通过在跨越浓度应答曲线中点的两个浓度之间插值来确定。测试化合物的激动剂有效性计算为化合物的归一化的应答相对于参照激动剂DHT的最大归一化的应答的百分比。
[0695] 化合物102、LG0893410和LG0893411各自激活AR-依赖性基因表达。对于激活hAR-应答性萤光素酶报告基因，化合物102的EC50为2.8nM，是LG0893410(EC50为24.2nM)和LG0893411(EC50为35.0nM)的8.5-12.5倍。较高的效能意味着化合物102可在较低剂量下给药来达到相等的治疗效果。
[0696] 实施例9-在共转染测定中hAR的激活
[0697] 萤光素酶报告基因共转染测定还用来评价本文提供的化合物激活由hAR调节的基因表达的能力。测定了化合物102和其他雄激素受体调节剂包括LG0893410和LG0893411，以评价它们激活由hAR调节的基因表达的能力，通过用含有人类AR(pRShAR)的cDNA的表达质粒和雄激素-应答性萤光素酶报告质粒(MMTV-LUC)转染源自非洲猴肾且不含内源AR的CV-1细胞来进行。使用非-脂质体制剂FuGENE6转染试剂，将CV-1细胞用pRShAR、用于转染效率归一化的P-半乳糖苷酶表达质粒(pRS-(3-Gal)和报告质粒MMTV-LUC瞬时转染。
[0698] 计算了在化合物的各浓度下的经归一化的应答的平均值。测定了各化合物的EC50值，测试化合物的激动剂有效性计算为化合物的归一化的应答相对于参照激动剂DHT的最大归一化的应答的百分比。
[0699] 化合物102、LG0893410和LG0893411在共转染测定中各自激活hAR。对于激活hAR，化合物102的EC50为4.4nM，是LG0893410(EC50为13.0nM)和LG0893411(EC50为23.3nM)的3-5倍。较高的效能意味着化合物102可在较低剂量下给药来达到相等的治疗效果。
[0700] 实施例10–骨骼α-肌动蛋白启动子测定
[0701] 使用骨骼α-肌动蛋白启动子测定测试化合物102激活人类骨骼α-肌动蛋白的能力。小鼠肌肉细胞系(C2C12)用人类AR表达质粒和萤光素酶报告质粒(含有萤光素酶5
cDNA的骨骼α-肌动蛋白启动子上游)瞬时转染。将C2C12细胞(浓度为5x10)接种于T25烧瓶中，并培养24小时。使用胰蛋白酶采集细胞，并按6000细胞/孔接种于96-孔板中。在同一天，使用非脂质体制剂FuGENE6试剂(Roche,Indianapolis,IN)来转染细胞。向各孔中加入45.5ng的骨骼α-肌动蛋白-LUC报告质粒、4.55ng pRShAR和5ng pRS-BG作-10 -6
为载体DNA。转染后24小时，将不同浓度的所述溶剂化的化合物(10 M至10 M)一式三份地加入细胞中，并孵育细胞24小时。抽吸其中的培养基，用含有洗涤剂的缓冲剂溶解细胞。
向各孔加入萤光素酶测定缓冲剂后，利用发光计测试细胞的萤光素酶活性来确定转录激活的水平。由化合物的浓度-应答曲线通过在跨越浓度应答曲线中点的两个浓度之间插值确定产生50％的最大应答的有效浓度(EC50)。测试化合物的激动剂有效性计算为化合物的萤光素酶应答相对于参照激动剂DHT的最大萤光素酶应答的百分比。
cDNA的骨骼α-肌动蛋白启动子上游)瞬时转染。将C2C12细胞(浓度为5x10)接种于T25烧瓶中，并培养24小时。使用胰蛋白酶采集细胞，并按6000细胞/孔接种于96-孔板中。在同一天，使用非脂质体制剂FuGENE6试剂(Roche,Indianapolis,IN)来转染细胞。向各孔中加入45.5ng的骨骼α-肌动蛋白-LUC报告质粒、4.55ng pRShAR和5ng pRS-BG作-10 -6
为载体DNA。转染后24小时，将不同浓度的所述溶剂化的化合物(10 M至10 M)一式三份地加入细胞中，并孵育细胞24小时。抽吸其中的培养基，用含有洗涤剂的缓冲剂溶解细胞。
向各孔加入萤光素酶测定缓冲剂后，利用发光计测试细胞的萤光素酶活性来确定转录激活的水平。由化合物的浓度-应答曲线通过在跨越浓度应答曲线中点的两个浓度之间插值确定产生50％的最大应答的有效浓度(EC50)。测试化合物的激动剂有效性计算为化合物的萤光素酶应答相对于参照激动剂DHT的最大萤光素酶应答的百分比。
[0702] 化合物102以浓度依赖性的方式刺激骨骼α-肌动蛋白启动子活性。在1x10-7M的浓度下，与运载体对照相比，化合物102提高所述启动子活性约17.5倍。化合物102不如DHT有力(potent)，但是同等地有效(efficacious)。化合物102激活骨骼α-肌动蛋白启动子，其平均EC50为8.7nM(DHT≈1nM)并且有效性是DHT的93％。化合物102显示出对肌肉细胞中的骨骼α-肌动蛋白启动子活性的受AR-介导的强刺激，表明该化合物可能在转录水平上上调骨骼α-肌动蛋白的产生。化合物102以与DHT相似的方式刺激肌肉细胞中的α-肌动蛋白启动子活性，是高度有力的(8.7nM)和有效的(与DHT相比93％)。
[0703] 将化合物102刺激肌肉细胞的能力与其他调节雄激素的化合物包括LG0893410和LG0893411比较。发现对于刺激肌肉细胞而言，化合物102的效力是LG0893410和LG0893411的5-10倍，其EC50为8.7nM，而LG0893410为45.2nM，LG0893411为85.6nM。在刺激肌肉细胞方面，化合物102也几乎与雄激素激动剂DHT同样有效(为DHT的93％)，而在刺激肌肉细胞中α-肌动蛋白基因转录方面，LG0893410和LG0893411有效性低得多(有效性分别为43％和59％)。
[0704] 实施例11-IL-6启动子阻遏测定
[0705] IL-6是重要的骨吸收因子。IL-6的过度表达可能引起体内严重骨丢失。降低由骨细胞产生的IL-6由于减少骨吸收故因而会有治疗益处。使用共转染测定测试化合物102和雄激素受体调节剂LG0893410和LG0893411抑制Saos-2人类成骨细胞中的TNFα-IL-lβ-诱导的IL-6启动子活性的能力。人类成骨细胞细胞系(Saos-2)被人类AR表达质粒和萤光素酶报告质粒(含有萤光素酶cDNA的IL-6启动子上游)瞬时转染。将Saos-2细胞按6000细胞/孔接种于96-孔板中。在同一天，使用非脂质体制剂FuGENE6试剂(Roche,Indianapolis,IN)来转染细胞。向各孔中加入3.6μg的IL-6-LUC报告质粒和0.7μg的pCMV-hAR。转染后24小时，将在DMEM(Dulbecco's Minimal Essential -11 -6
Media)中的不同浓度的溶剂化的化合物(10 M至10 M)一式三份地加入细胞中，并温育细胞24小时。萤光素酶的表达通过细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα，10ng/mL)和白细胞介素-1β(IL-1β,1ng/mL)来刺激。抽吸其中的培养基，用含有洗涤剂的缓冲剂溶解细胞。
向各孔加入萤光素酶测定缓冲剂后，使用发光计测定细胞的萤光素酶活性，以确定转录激活的水平。产生50％的最大应答的有效浓度(EC50)从化合物的浓度-应答曲线通过在跨越浓度应答曲线中点的两个浓度之间插值来确定。测试化合物的激动剂有效性计算为化合物的萤光素酶应答相对于参照激动剂DHT的最大萤光素酶应答的百分比。
Media)中的不同浓度的溶剂化的化合物(10 M至10 M)一式三份地加入细胞中，并温育细胞24小时。萤光素酶的表达通过细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα，10ng/mL)和白细胞介素-1β(IL-1β,1ng/mL)来刺激。抽吸其中的培养基，用含有洗涤剂的缓冲剂溶解细胞。
向各孔加入萤光素酶测定缓冲剂后，使用发光计测定细胞的萤光素酶活性，以确定转录激活的水平。产生50％的最大应答的有效浓度(EC50)从化合物的浓度-应答曲线通过在跨越浓度应答曲线中点的两个浓度之间插值来确定。测试化合物的激动剂有效性计算为化合物的萤光素酶应答相对于参照激动剂DHT的最大萤光素酶应答的百分比。
[0706] 在抑制人类骨细胞产生IL-6方面，与DHT比较，所有三种测试物质均为完全激动-11 -6剂。加入10 M至10 M浓度的化合物102导致IL-6启动子活性的浓度依赖性的抑制，直至达到在不存在TNFα和IL-1β的情况下观察到的水平。化合物102显示出对Saos-2人类成骨细胞中的TNFα-IL-lβ-诱导的IL-6启动子活性的有力且有效的AR-介导的抑制。发现化合物102是强有力的，其平均IC50为0.41nM(DHT的平均IC50为0.03nM，LG0893410的平均IC50为1.20nM，LG0893411的平均IC50为1.50nM)，并且发现化合物102的有效性是DHT的97％。化合物102以与DHT相似的方式抑制IL-6启动子活性，并且其效力是LG0893410和LG0893411的3-4倍。这些结果表明化合物102在转录水平上下调IL-6的产生。由于化合物102抑制成骨细胞产生IL-6，因此预期它通过降低骨吸收来对骨产生有益的体内作用。
[0707] 实施例12-在肝微粒体中的代谢稳定性
[0708] 肝微粒体是亚细胞结构部分，其包含药物代谢酶，例如细胞色素P450、黄素单加氧酶和UDP葡糖醛酸基转移酶。如果药物的清除主要通过代谢作用发生，则代谢途径可显著地影响药物的安全性和有效性，因此影响药物的使用范围。大鼠肝微粒体是测定药物代谢的常用动物模型(例如，参见Shayeganpour等人，Drug Metab Dispos34(1):43-50(2006))。
[0709] 化合物102的代谢在大鼠肝微粒体中进行评价。所述代谢通过在37℃下将25μL的辅因子(100mM的葡萄糖-6-磷酸、20mM的NADP、20mM的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和63mM的UDPGA)加入至孔中来引发的，所述孔含有在100mM磷酸盐缓冲剂(pH7.4)中制备的50μL的5mg/mL大鼠肝微粒体和425μL的0.59mM化合物102。在0分钟、5分钟、10分钟和20分钟时，取出60μL等分量的样品。利用HPLC和质谱来测定样品中剩余的未被代谢的测试物质，并且利用曲线拟合来计算所述化合物的降解半衰期(分钟)。测得化合物102的半衰期为44.5分钟(在2次实验中测定的平均值，各次实验使用一式三份测定)，表明该化合物102具有高代谢稳定性，因为它仅缓慢地被代谢。
[0710] 高代谢稳定性提高口服给药的生物利用度，并降低给药治疗有效剂量后产生的生物异源代谢产物的负荷。对于计划用于全身给药的药物而言，高代谢稳定性是优选的，例如对于治疗以下疾病或病症而言：再生障碍性贫血；厌食症；关节炎，包括炎性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风；动脉硬化；动脉粥样硬化；骨病，包括转移性骨病；骨损伤或骨折，例如起因于加速骨折修复和/或成骨细胞的刺激和/或骨重塑的刺激和/或软骨生长的刺激；牵拉骨生成术；骨量、骨密度或骨生长下降；骨弱化，例如由给药糖皮质激素诱导的骨弱化；肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；恶病质；癌症、包括乳腺癌和骨肉瘤；心脏功能障碍(例如，与瓣膜疾病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭有关)；心肌症；糖皮质激素的分解代谢副作用；克罗恩病；与克罗恩病相关的生长迟缓；短肠综合征；肠易激综合征；炎性肠道疾病；溃疡性结肠炎；认知衰退和障碍；痴呆；短期失忆；慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支气管炎；肺功能减退；肺气肿；男性和女性中的性欲减退；抑郁症；神经质、易激惹和/或应激；心理能量减退和低自尊(例如，动机/自信)；血脂失调症；勃起机能障碍；虚弱；老年人中的与年龄相关的功能衰退(“ARFD”)；生长激素缺乏；造血功能障碍；激素替代(雄性和雌性)；高胆固醇血症；高胰岛素血症；高脂血症；高血压；高雄激素血症；性腺功能减退症(包括原发性和继发性)；低体温(包括麻醉后的低体温)；阳萎；胰岛素抵抗；II型糖尿病；脂质营养不良(包括在接受HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的对象中的脂质营养不良)；男性更年期；代谢综合征(综合征X)；肌肉强度和/或功能下降(例如，在老年人中)；肌营养不良；外科手术后肌肉减少(例如，外科手术后康复)；肌肉萎缩(例如，起因于身体不活动、卧床或负重减轻的情况如微重力)；神经变性病；神经肌肉病；血小板数减少；血小板聚集障碍；肥胖症；骨质疏松；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松；骨软骨-发育异常；牙周病；经期前综合征；女性绝经后期综合征；Reaven综合征；风湿病；肌肉衰减症；雄性和雌性性功能障碍(例如，勃起机能障碍、性冲动减退、性健康下降、性欲下降)；生理上的身材矮小，包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小和与肥胖症相关的生长迟缓；牙损伤(例如起因于快速牙修复或生长)；血小板减少；阴道干燥；萎缩性阴道炎；心室功能障碍；消耗病，包括骨折继发性消耗病和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、体重减轻、癌症性恶病质、烧伤和创伤复原、慢性分解代谢状态(例如，昏迷)、进食障碍(例如，厌食症)、化学疗法、多发性硬化或其他神经变性病相关的消耗病。
[0711] 实施例13-体内测定–去势的成熟雄性大鼠
[0712] 使用去势的雄性Sprague-Dawley大鼠模型来测定化合物102对成熟雄性大鼠的各种生殖器、促性腺激素和肌肉骨骼端点包括性附属器官、骨、血清促性腺激素水平和横纹肌的作用。
[0713] 在此测定中，使2月龄的大鼠在生态饲养箱中适应1周。在此适应期后，将大鼠在异氟醚麻醉下通过外科手术去势，并放置14天不进行治疗。14天后，将动物分组，以至未观察到平均体重的统计学上的显著差异。在外科手术之日后的第14天，大鼠开始接受治疗。经假手术处理的大鼠和被去势的大鼠，经运载体处理，用作对照。用各种剂量的化合物102(0.03mg/kg/日-100mg/kg/日，口服给药(经口给药))处理不同测试组。剂量 包 括0.03mg/kg/ 日、0.1mg/kg/日、0.3mg/kg/ 日、1mg/kg/日、3mg/kg/ 日、10mg/kg/日、30mg/kg/日和100mg/kg/日。按照与其他测试组相似的剂量给药非甾体雄激素药Ostarine(Evans等人，J Clin Oncology25:9119(2007))作为对照。在第14次给药后，在给药后0小时、1小时、2小时、4小时和6小时采集静脉血。将所述血液样品收集在含有EDTA的管中(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)。在最后一次给药后约24小时，使动物安乐死，并通过尸体解剖采集精囊重量、腹前列腺重量、肛提肌重量、包皮腺重量和血液样品。
[0714] A.采集血清和血浆
[0715] 对于血清，将全血(5mL)收集于采血管(Becton Dickinson)中，并使血液样品在室温下凝结约2小时。通过在2500rpm下离心30分钟来分离血清，收集并冷冻(-80℃)。对于血浆，通过在4℃和1000xg下离心5分钟，将全血收集于含有EDTA的管中。血浆样品在-20℃下贮存。
[0716] B.配制样品
[0717] 为了制备所有剂量的制剂，称量对应于要给药的最高浓度的合适量的测试化合物(化合物102)。将所述化合物悬浮于制剂运载体(5％ 聚山梨醇酯、90％PEG-400聚乙二醇和5％PVP-K30聚乙烯吡咯烷酮)中。超声处理此混悬剂15分钟，并使用运载体将所得制剂稀释以得到适当的给药物质的体积和浓度，以达到1mL/kg体重的剂量。
[0718] C.黄体化激素(LH)放射免疫测定
[0719] 使 用 来 自 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases(NIDDK)的试剂通过双抗血清操作来测定血清样品。总体积200μL的样品化合物和标准品(NIDDK-rLH-RP-3)与100μL的1:100,000稀释的初生抗血清(兔LH抗血清：兔NIDDK-抗-rLH-S-11)一起在室温下温育2-3天。然后，将100μL稀释至
125
200,000-300,000cpm/ml的 I-标记的LH(Covance Laboratories Madison,WI)加入至管中并再继续温育24小时。
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200,000-300,000cpm/ml的 I-标记的LH(Covance Laboratories Madison,WI)加入至管中并再继续温育24小时。
[0720] 结合的激素通过用特异性羊抗兔血清(GARS，获自Antibodies Inc.,Davis,CA)沉淀来与游离的激素分离。将等分量50μL的4％正常兔血清加入至各温育管中，其后再加入另外的50μL的1:10GARS溶液。涡旋处理所述管，并在4℃下温育过夜。
[0722] D.骨钙蛋白放射免疫测定(IRMA)
[0723] 维生素K-依赖性的钙结合蛋白血清骨钙蛋白是反映骨形成活性的生物化学标志物(Gundberg,J Clin Ligand Assay21:128-138(1998))。使用来自Immutopics,Inc.的IRMA药盒(#50-1500,San Clemente,CA)来定量测定血清骨钙蛋白。按照制造商提供的测定方案(大鼠骨钙蛋白IRMA药盒Cat.#50-1500,2005)进行测定，但使用25μL的样品，而不是使用建议的5μL样品。所述测试使用两种不同的抗体来测定血清骨钙蛋白。所述样125
品与珠-固定的羊抗体(其识别骨钙蛋白分子的C-末端部分中间区)和 I-标记的羊抗体(其识别所述分子的氨基末端部分)同时温育。存在于样品中的骨钙蛋白与固定于珠上的抗体结合，并且所述放射性标记的抗体与骨钙蛋白结合。
品与珠-固定的羊抗体(其识别骨钙蛋白分子的C-末端部分中间区)和 I-标记的羊抗体(其识别所述分子的氨基末端部分)同时温育。存在于样品中的骨钙蛋白与固定于珠上的抗体结合，并且所述放射性标记的抗体与骨钙蛋白结合。
[0724] 对于样品的稀释，将25μL的样品和400μL的零标准分配于适当标记的管中，并涡旋处理。将等分量100μL的标准样品、稀释的对照或稀释的样品分配于适当标记的管125
中。将200μL的 I-标记的大鼠骨钙蛋白抗体分配于所有的管中，然后涡旋混合。将包含羊抗体的一粒珠加入至各管中，倾斜管以免因加入此珠而溅起管的内容物。用
将管密封，在室温下温育18-24小时。在温育期后，抽吸各管的内容物，将珠留在管中。通过将2mL的洗涤溶液分配于各管中来洗涤(3次)各管中的珠，然后通过抽吸完全地除去其中的洗涤溶液。在γ计数器上计数各管1分钟并记录计数。使用试剂盒中提供的大鼠骨钙蛋白标准来产生标准曲线。稀释的对照和稀释的样品中的大鼠骨钙蛋白浓度(ng/mL)从标准曲线直接读出。
中。将200μL的 I-标记的大鼠骨钙蛋白抗体分配于所有的管中，然后涡旋混合。将包含羊抗体的一粒珠加入至各管中，倾斜管以免因加入此珠而溅起管的内容物。用
将管密封，在室温下温育18-24小时。在温育期后，抽吸各管的内容物，将珠留在管中。通过将2mL的洗涤溶液分配于各管中来洗涤(3次)各管中的珠，然后通过抽吸完全地除去其中的洗涤溶液。在γ计数器上计数各管1分钟并记录计数。使用试剂盒中提供的大鼠骨钙蛋白标准来产生标准曲线。稀释的对照和稀释的样品中的大鼠骨钙蛋白浓度(ng/mL)从标准曲线直接读出。
[0725] E.定量测定在血浆样品中的化合物102
[0726] 通过LC-MS/MS方法测定血浆浓度。将各药物的标准溶液加入至空白大鼠血浆中，从0.0001μg/mL至10μg/mL建立校正标准；并且在96孔板中用含有10ng/mL内标的250μL乙腈提取50μL的各校正标准。另外，在96孔板中用含有内标的250μL乙腈提取
50μL的血浆样品。
50μL的血浆样品。
[0727] 在负离子模式下，化合物102的Q1/Q3质量为337.1/267.3amu，并且在负离子模式下，ostarine的Q1/Q3质量为338.0/269.1amu。
[0728] F.药动学分析
[0729] 使用WinNonlin(5.0版，Pharsight WinNolin 1998-2005)，通过非房室(con-compartmental)PK方法(Gibaldi等人，Pharmokinetics(第2版，Marcel Dekker,New York,NY,271-318和409-417页(1982))来分析各动物的血浆浓度时间数据。
在此研究中，未评估清除半衰期(t1/2)，因为血浆样品是在四个时间点(给药后1小时、2小时、4小时和6小时)采集的。血浆浓度曲线下的面积(AUC)通过梯形方法来计算。0小时的血浆浓度被认为是在第14天时第24小时的血浆浓度，假定为稳态，并用于估算AUC24。
计算峰药动学(PK)参数，并四舍五入至三位小数。
在此研究中，未评估清除半衰期(t1/2)，因为血浆样品是在四个时间点(给药后1小时、2小时、4小时和6小时)采集的。血浆浓度曲线下的面积(AUC)通过梯形方法来计算。0小时的血浆浓度被认为是在第14天时第24小时的血浆浓度，假定为稳态，并用于估算AUC24。
计算峰药动学(PK)参数，并四舍五入至三位小数。
[0730] G.数据分析
[0731] 通过 分 析经 变 换的 数据 来 分析 结 果(Box等 人，J Roy Soc Series B26:211-252(1964)和Box等人，Technometrics16:385-389(1974))。需要时，进行变换以确保组之间的方差是齐次的，并且方差模型的单因素分析的残差符合高斯(正态)分布。如果方差分析达到显著性，则数据进一步经Fisher LSD检验来评价。P<0.05被认为是表明统计学上有显著差异的最低标准。当可能时，将数据拟合入变型的4-参数逻辑斯谛方程(Ghosh等人，J Biopharm Stat 8:645-665(1998))。所述模型以对数比例来评估EC50，因为log EC50是效能的更可靠的评价。所述模型还为评估值提供SE，其用来计算评估效能的
95％置信限。以下方程式说明用于这些研究中的基本的重新参数化的4-参数逻辑斯谛方程：
95％置信限。以下方程式说明用于这些研究中的基本的重新参数化的4-参数逻辑斯谛方程：
[0732] Y＝(A-D)/(1+eB·(logC-logx))+D
[0733] 其中A是最大值，D是最小值，B是斜率，C是EC50或IC50取决于应答的方向，x是使用的化合物剂量。
[0734] 结果
[0735] 此14-天大鼠模型是短期体内模型，其用来说明雄激素调节剂化合物的选择性。睾丸切除术去除大鼠中的几乎全部的内源性循环雄激素。当在约1.5mg/kg/日的水平口服给药化合物102时，化合物102能够使肛提肌重量保持在假手术-等效的水平，而相同的剂量未使腹前列腺或精囊的生长保持在假手术-等效的水平。在最高测试剂量(100mg/kg/日)下，化合物102显著地使肛提肌重量提高至假手术-等效的水平之上，但仍然仅使腹前列腺或精囊回复至假手术水平的约50％。这些结果表明，当口服给药时，化合物102可使肛提肌重量保持与完整的对应物相似或更高的水平，而使雄激素-敏感性的性副腺保持在低于完整雄性大鼠的重量。
[0736] 化合物102对血清LH具有抑制作用，并且在10mg/kg/日剂量下能够保持假手术-等效的水平。化合物102在最高测试剂量(100mg/kg/日)下使血清LH显著地降低至低于假手术-等效的水平。
[0737] 对于低于10mg/kg/日PO的所有剂量的化合物102，作为衡量皮脂腺活性的标志的包皮腺重量保持在低于运载体-等效的水平。化合物102在30mg/kg/日的剂量下使包皮腺重量增至高于假手术-等效的水平。此作用在该剂量下是统计学上显著的。
[0738] 血清骨钙蛋白随着化合物102的剂量增高而逐渐减少，但是此作用在任何测试剂量下都不是统计学上显著的。已报告睾丸切除术在外科手术后2周使雄性大鼠中血清骨钙蛋白增多(Ivaska等人，Biol Chem 279:18361-18369(2004))。
[0739] 在大多数采集的血浆样品中测定测试化合物，但是化合物102在0.03mg/kg/日和0.1mg/kg/日的剂量下在若干血浆样品中低于定量限(BLQ)。化合物102的平均PK参数如表1所示：
[0740] 表1.在第14天的药动学参数(平均值±SD)。
[0741]
[0742] *为了评估AUC24，用0hr的血浆浓度替代24hr的血浆浓度。
[0743] 通过AUC24和CMAX来量度的全身暴露随着剂量水平的增加而增加，并且大体上与剂量成比例。在给药后1-5小时之间测定峰值血浆浓度。
[0744] 药动学分析表明化合物102的暴露随着剂量多至100mg/kg/日PO而增加。相对于暴露(AUC24)而表示，肛提肌和腹前列腺重量以剂量依赖性的方式随着化合物102暴露而增加。化合物102在约0.2μg/mL的暴露下使肛提肌增至假手术等效水平。在1μg/mL或以上的暴露下，化合物102对肌肉量的刺激在假手术等效水平以上，但是对腹前列腺的恢复低于假手术等效水平的50％。Ostarine不如化合物102有效，在4μg/mL的暴露下，使肛提肌重量恢复至假手术等效水平。在10μg/mL以上的暴露下，ostarine对肌肉量的刺激在假手术水平以上，但在任何剂量下均未使腹前列腺恢复至假手术等效值。
[0745] 因此，在去势的雄性的大鼠中，化合物102显示出在肌肉骨骼端点中的正活性。化合物102具有与剂量成比例的暴露，并且在2mg/kg/日(AUC24:0.2μg/mL)剂量下使肛提肌重量保持在假手术等效水平。在使肛提肌重量保持在假手术等效水平的剂量下，化合物102在性副腺和皮脂腺中具有较低有效性(相对于假手术)。在此模型中，化合物102表现出对肌肉端点的组织选择性活性。化合物102对降低阉割大鼠中的高LH水平显示出较低的效能(≥mg/kg/日)，比较之下，增大这些动物中的低肛提肌骨骼肌量(2mg/kg/日)。化合物102在高剂量下抑制血清LH，使其低于假手术等效水平。对照化合物ostarine(已知的非甾体选择性雄激素受体调节剂(SARM))相对于化合物102具有相似的有效性并且显示出高组织选择性。
[0746] 化合物102使具有异常低肌肉量的大鼠中的肛提肌骨骼肌增加，此发现表明此化合物可用于治疗人类肌肉衰减症(例如，参见Joseph等人，Mol Aspects Med26:181-201(2005))。按照大鼠中用于恢复骨骼肌量的剂量≈2mg/kg/日(相当于
2
≈14mg/m 体表面积)，人类的治疗有效剂量目标会定为约0.1-0.5μg hr/mL的全身性暴露，例如在肌肉衰减症的患者中为0.2μg-hr/mL。
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≈14mg/m 体表面积)，人类的治疗有效剂量目标会定为约0.1-0.5μg hr/mL的全身性暴露，例如在肌肉衰减症的患者中为0.2μg-hr/mL。
[0747] 实施例14-体内测定–去势的成熟雌性大鼠
[0748] 在骨质疏松的动物模型中，雄激素提高雄性大鼠的骨密度和骨强度(Wakely等人，J Bone&Mineral Research6:325-330(1991)和 Vandenput 等 人，Calcified Tissue International70:170-175(2002))，以及雌性大鼠的骨密度和骨强度(Tobias等人，Am J Physiology267:E853-E859(1994)和Coxam等人，Bone19:107-114(1996))。此去势的成熟雌性大鼠模型用于测定口服给药本文提供的化合物例如化合物102对骨的作用，及其他有效性和副作用观察终点，包括肌肉量、脂肪量和阴蒂腺重量。
[0749] 在此测定中，使约3月龄大鼠在生态饲养箱中适应1周。适应期后，用阿佛丁将大鼠麻醉，并使用背部方法进行卵巢切除术(OVX)。对于假手术操作，按照方案进行手术操作，并对卵巢进行外置术但不除去。恢复后，在7周中，不进行进一步的实验操作，此时通过双能X-射线吸收测定仪扫描大鼠，并将其按照股骨矿物质含量(BMC)分成实验组。测试了三种剂量(0.03、0.3和3mg/kg/日PO)的化合物102。为了对比，在相同剂量下测试已知的非甾体SARM ostarine(0.03、0.3和3mg/kg/日PO)。此外，给药参照化合物雌二醇和睾酮。按照0.1mg/kg/日的剂量向一个卵巢切除术处理组皮下给药雌二醇，并且按照1mg/kg/日的剂量向另一个卵巢切除术处理组皮下给药丙酸睾酮。
[0750] 每日治疗一次，持续12周，此时使动物安乐死，并采集组织用于进一步分析。为了骨组织形态测定，动物接受皮下注射荧光染料标记。将茜素红配制成3％溶液，并在基线扫描时按照30mg/kg的剂量给药。在尸检前10天和3天给药钙黄绿素。
[0751] 在第14次给药后，在给药后0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和6小时，通过经皮颈静脉穿刺从大鼠采集约250μL静脉血。将血液样品收集在锂-肝素管(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)中。收集血浆部分用于药动学分析。在最后一次给药后约24小时，通过心脏放血杀死大鼠，并将血液收集在血清分离管(Becton Dickinson)中，并分别将腓肠肌、跖肌、子宫、阴蒂腺、阴蒂和腹股沟脂肪垫分离、吸干和称重。由于在切除卵巢过程中可能在子宫角尖处损失子宫组织，因此在经外科手术卵巢切除的大鼠中，子宫重量的测量可能不准确。为了使此变异性最小化，测量子宫角的长度，并报告相对于子宫长度归一化的子宫重量。将左股骨和腰椎L5包裹在盐水浸透的纱布中并在-20℃下贮存用于生物化学分析。收集右股骨和腰椎L3-L4，并贮存在70％乙醇中用于组织形态测定。将右胫骨收集在福尔马林中用于组织学测定。将左胫骨收集在干冰上并在-20℃下贮存用于测定碱性磷酸酶活性。
[0752] A.样品制备
[0753] 将化合物102和ostarine各自配制在含有5％Tween-80聚山梨醇酯、90％PEG-400聚乙二醇和5％聚乙烯吡咯烷酮K30的溶液中。搅拌混合物，并在水浴中超声处理30分钟直至化合物溶于溶液中。超声处理后，按9:1的比例(9份CMC/水溶液比1份PEG-400/Tween-80/PVP)将1％羧甲基纤维素(CMC)水溶液加入溶液中。按照4mL/kg的体积口服给药化合物102和ostarine。
[0754] 将参照化合物雌二醇和丙酸睾酮配制在含有70体积％聚乙二醇和30体积％DMSO(二甲亚砜)的运载体中。称量化合物并加入至适当体积的运载体中。超声处理此混合物若干分钟以确保所述化合物彻底溶解。按照0.4mL/kg的体积皮下给药此参照化合物。
[0755] B.双能X-射线吸收测定(DEXA)
[0756] 在 Norland Peripheral Dual Energy X-Ray Absorptiometer(pDEXASabre,Norland Medical Systems,Orthmetrix,White Plains,NY)上进行双X-射线吸收率测定(DEXA)。每次使用之前，使用制造商提供的2种模型(phantom)校准仪器。此仪器计算之前16次校准的变差系数来确定测量精密度。在本研究过程中用于质量控制的模型的变差系数为0.47％-0.57％。
[0757] 为了测定体内DEXA，用异氟醚(Hospira,Inc.,Lake Forrest,IL)麻醉大鼠，并将其俯卧置于扫描仪的床上。围绕腰脊柱和右股骨进行扫描和采集。在整个股骨、股骨中骨干和腰脊柱上进行区域分析。中股骨测量包括股骨长度中部任一侧3.5mm，并包括整个皮质宽度。腰脊柱被定义为L3-L5，由椎间盘界定并且包括整个脊柱宽度。对上述的每个区域测定骨矿物质含量(BMC)、突出骨面积和区域骨矿物质密度(BMD)。BMD计算为BMC除以突出骨面积。活的大鼠重复扫描的变差系数，对于BMC测定，确定为小于1.6％，且对于股骨和椎体的BMD测定，确定为2.5％。
[0758] 在实验结束时，在从动物取出整个股骨后，通过pDEXA在整个股骨上测量BMC、BMD和骨长度。模型标准的变差系数如上文体内测定中所述。对于BMC和BMD测定，分离的股骨的重复测量值的变差系数小于0.4％。
[0759] C.骨钙蛋白IRMA
[0760] 使用来自Immutopics的试剂盒(#50-1500,San Clemente,CA)，使用上文实施例13中所述的步骤定量测定血清骨钙蛋白。
[0761] D.源于胫骨骨膜的碱性磷酸酶
[0762] 手工清除整个完整胫骨的肌肉及其他附着的软组织。整个胫骨在37℃下用0.2％SigmaBlend胶原酶F型(Sigma-Aldrich)酶分解1小时。然后使用Kontes Micro Ultrasonic Cell Disrupter Model#KT50(Vineland,NJ)在30A超声处理骨膜分离物20秒。在ACE Clinical Chemistry Analyzer(Alfa Wassermann,Fairfield,NJ)上按照制造商的方案定量测定此匀浆的总碱性磷酸酶活性。
[0763] E.生物力学测试
[0764] 使用2kN测压元件(MTS,Eden Prairie,MN)，在QTest2/L材料测试系统上进行所有生物力学测试。在10Hz，从测压元件和横梁位移(crosshead displacement)采集数据，并使用设计用于材料测试的软件(TestWorks4,MTS)分析。
[0765] 收集整个股骨用于生物力学分析，并在测试之前在室温下解冻。在整个准备和测试过程中，用盐水使股骨保持湿润。使用手持数字式卡尺(Mitutoyo,Japan)来测量总股骨长度并确定股骨的中点。用卡尺测量在股骨中部的中外侧(medial-lateral)和后前部(anterior-posterior)直径。将整个股骨置于定制设计的3-点式挠度固定器(bending fixture)上，其由直径0.63mm的不锈钢钉状物(pin)组成，底部支撑物跨度15mm。在开始测试之前，在股骨中部对股骨施加5N的预负荷。用20mm/分钟的恒定横梁位移速率进行测试直至破坏(其定义为负荷量降低50％)。破坏后，使用手持数字式卡尺测量中股骨每个四分之一处的皮质厚度。从测压元件和横梁分别直接测定峰负荷量和峰位移值。从负荷量/位移曲线的线性区域的斜率计算刚度。能量吸收(EnergyToPeak)被计算为负荷量/位移曲线下的面积。所述上文列举的测量说明了结构或器官水平的性质。为了区分总体结构和几何变化与固有组织水平变化，计算了其他观察终点。这些观察终点代表相对于组织体积和几何形状经归一化的每种上述观察终点。Peal应力(σ)、张力(ε)、弹性模量(杨氏模量-E)和韧性模量使用标准方程来计算(例如，参见Turner等人，Bone 14:595-608(1993)和Gere等人，Mechanics of Materials(PWS-Kent,Boston(1984))。
[0766] 在测试之前，在室温下解冻腰椎L5，并且在整个准备和力学测试过程中，用盐水使其保持湿润。使用手持磨具/切割工具(Dremel,Mount Prospect,IL)除去侧边和背面刺状突起，并用氰基丙烯酸酯胶将椎体的颅端安装在铝板上。将残端装在低速锯子的夹子中(Isomet,Buehler Ltd.,Lake Bluff,IL)并以4mm间隔切割两平行面的切片，从椎体的末端有效地切除生长板和初生骨松质。用手持数字式卡尺在头/尾、中间/外侧和背/腹方向上测量所得圆柱形骨。将标本置于装载压印板上并在头/尾方向上按照20mm/分钟施加压力荷载直至椎体损坏。分别从测压元件和横梁直接测定峰荷载和峰位移。由荷载/位移曲线的线性区域的斜率计算刚度。能量吸收计算为荷载/位移曲线下的面积。与股骨一样，使用标准工程学方程将上述器官水平性质归一化，得到腰脊柱的材料固有性质。
[0767] F.骨组织形态测定
[0768] 将腰脊柱体修剪、脱水并嵌入聚甲基丙烯酸甲酯中。将股骨修剪成三段(近端、中间段和远端)。将它们全部在乙醇中脱水，并将远端和中间段嵌入聚甲基丙烯酸甲酯中。干燥并贮存股骨的近端部分。用精密骨锯切割椎体和股骨中间段的切片，将切片置于塑料载玻片上并用骨研磨系统将切片研磨至约30-40μm厚度。抛光切片，并在未染色切片中观测荧光染料标记。将腰椎体的切片用于网状骨的组织形态测定指数，而股骨中间段的切片用于皮质骨的组织形态测定指数。
[0769] 在股骨的中间骨干测量皮质骨的指数。在联接有荧光显微镜的BioQuant Nova Prime图像分析系统上进行测定。使用钙黄绿素标记进行所有测定。在研究将近结束时给药这些标记。进行以下测定：皮质面积、骨髓面积、骨膜和内皮质的表面周长、骨膜和内皮质的双重标记表面百分比(％dLS)、骨膜和内皮质的单标记表面的百分比(％sLS)、骨膜和内皮质的矿化表面百分比(％MS)、骨膜和内皮质的新骨面积、骨膜和内皮质的矿物质外积速率(MAR)、骨膜和内皮质的骨形成速率、表面指示物(surface referent)(BFRs)、体积指示物(BFRv)和内皮质侵蚀的表面(％ES)。在腰椎体中测定网状骨结构的指数。在两端均被初生骨松质环绕的中心区域进行测定。网状骨结构的指数包括：骨面积、骨或小梁骨体积百分比(％)、骨周长、骨表面/体积比(ration)和小梁厚度。
[0770] G.药动学分析
[0771] 药动学分析如实施例13中所述进行。
[0772] H.数据分析
[0773] 通过分析经变换或超变换的数据来分析结果(Box等人，J Roy Statist Soc Series B 26:211-252(1964)和Box等人，Technometrics 16:385-389(1974)。需要时，进行变换以确保组间的方差是齐次的，并且方差模型的单因素分析的残差符合高斯(正态)分布。如果方差分析达到显著性，则数据进一步经费氏LSD检验来评价。P<0.05被认为是表明统计学上有显著差异的最低标准。
[0774] i.体重和器官重量
[0775] 化合物102显著地提高体重、腓肠肌重量和跖肌重量，表明对骨骼肌的合成代谢活性。在测试剂量下，与运载体相比，睾酮易于使体重增长更多，但是此增长未达到统计学上的显著性。与载体相比，化合物102在所有测试剂量下均显著地使自基线起的体重增量增加。与载体相比，Ostarine在中等和高剂量水平下显著地使体重增量增加，但是在低剂量下，与载体无显著差异。在化合物102(0.3mg/kg)和ostarine(0.3mg/kg)的最大有效剂量下，体重变化增大相似(平均变化分别为+66g和+65g)。此体重增长是瘦组织量增加的结果而不是脂肪量增加的结果。将腹股沟脂肪垫重量用作代表性脂肪垫来评价药物对体脂肪的作用。腹股沟脂肪垫重量因卵巢切除术(OVX+运载体对比假手术，P<0.01)而增加，并且经雌二醇或睾酮处理使因卵巢切除术所致的高脂肪垫重量降低。但是，化合物102和ostarine在任何剂量下均未显著地影响腹股沟脂肪垫的重量。测量两种骨骼肌(腓肠肌和跖肌)的重量以评价药物对瘦体重的作用。与睾酮或ostarine相比，化合物102对肌肉端点具有相等或更高的有效性。在每种药物的最大有效剂量(0.3mg/kg化合物102或ostarine)下，腓肠肌量分别被化合物102和ostarine提高17％和10％。在此实验的给药剂量下，睾酮倾向于提高肌肉重量，但是对于腓肠肌或跖肌，此种增量未达到统计学上的显著性。
[0776] 测量阴蒂腺重量来评价药物对皮脂腺的作用。睾酮在测试剂量下显著地提高阴蒂腺重量。化合物102和ostarine在低测试剂量下均未影响阴蒂腺重量。化合物102和ostarine在高测试剂量下均提高阴蒂腺重量。在中等剂量(对于提高体重和骨骼肌量而言的最大有效剂量，0.3mg/kg)下，化合物102和ostarine具有相似的活性，仅略高于假手术水平。对于中等剂量的ostarine而言，相对于假手术相对少量的增长是统计学上显著的(P<0.05)，而对于化合物102而言，相对于假手术，在中等剂量下其增长未完全达到统计学上显著性(P>0.05)。
[0777] 测量阴蒂重量以评价药物的男性化作用。尽管对肌肉缺乏活性，但睾酮对阴蒂重量具有很大影响。化合物102和ostarine在低测试剂量下不影响阴蒂重量。化合物102和ostarine在高剂量下均显著地提高阴蒂重量，但是其程度略低于睾酮(P>0.05睾酮相对于高剂量的化合物102或ostarine)。在中等剂量(对于提高体重和骨骼肌量而言的最大有效剂量，0.3mg/kg)下，化合物102具有比睾酮显著较低的活性(P<0.01)，而ostarine与睾酮无显著差异(P>0.05)。
[0778] 由于在切除卵巢过程中可能在子宫角尖处损失子宫组织，因此在经外科手术卵巢切除的大鼠中，子宫重量的测量可能不准确。为了使此变异性最低，相对于子宫长度归一化子宫重量。化合物102和ostarine均以剂量依赖性的方式增大子宫重量比长度的比例，其高于雌激素缺乏OVX对照。在低剂量和中等剂量的化合物102下，子宫重量比长度比例均显著地(P<0.01)低于假手术对照。对于低剂量的ostarine，子宫重量比长度的比例显著地(P<0.01)低于假手术对照，但是对于中等剂量的ostarine而言并非如此(P>0.05)。化合物102在低剂量和中等剂量下均增大子宫重量比长度的比例，显著低于ostarine(P<0.01)。
化合物102和ostarine在高剂量下(3mg/kg)显著地(P<0.01)增大子宫重量比长度的比例，高于假手术水平，但是所述化合物彼此无显著差异(P>0.05高剂量的ostarine相对于高剂量的化合物102)。
化合物102和ostarine在高剂量下(3mg/kg)显著地(P<0.01)增大子宫重量比长度的比例，高于假手术水平，但是所述化合物彼此无显著差异(P>0.05高剂量的ostarine相对于高剂量的化合物102)。
[0779] ii.双能X-射线吸收测定
[0780] 化合物102在给药12周后显著地提高腰脊柱的骨矿物质密度(BMD)和骨矿物质含量(BMC)。在此实验中，在0.3mg/kg剂量下，化合物102是最有效的治疗。特别是睾酮未显著地提高腰脊柱BMD或BMC。雌二醇提高脊柱骨密度但是未改变骨矿物质含量，这与不同的作用机制相符。Ostarine相对于化合物102具有相似的活性。化合物102也对包含皮质骨和网状骨两者的股骨有效。化合物102显著地提高股骨BMD和BMC，而且在此实验测试的化合物中最有效的。Ostarine具有与化合物102相似的活性，而睾酮的有效性较低，并且不显著地使BMD或BMC高于运载体水平。与腰脊柱的结果相似，雌二醇显著地提高股骨BMD，但对于BMC并非如此。
[0781] iii.生物化学测定
[0782] 化合物102和ostarine以剂量依赖性的方式显著地抑制骨周转率的标记物血清骨钙蛋白。雌二醇和睾酮也将骨钙蛋白抑制至低于运载体处理的OVX对照的水平。化合物102和ostarine治疗显著地提高来自分离的胫骨的碱性磷酸酶活性。相反地，雌二醇显著地抑制胫骨的碱性磷酸酶活性。睾酮易于提高碱性磷酸酶活性，但是差异不具有显著的显著性。
[0783] iv.生物力学测试
[0784] 化合物102显著地提高整个股骨抗弯强度和抗弯刚度。Ostarine具有相似的活性，其以略低于化合物102的有效性提高股骨抗弯强度，但是以略高于化合物102的有效性提高抗弯刚度。在等剂量下，化合物102和ostarine之间的差异不具有显著的显著性。睾酮提高抗弯刚度但是不显著地提高抗弯强度。雌二醇对股骨的生物力学性质不具有显著作用。
[0785] 腰脊柱的压缩测试表明治疗组之间存在极小的差异。与载体对照相比，这些治疗均未显著地提高峰应力或刚度。这些发现与DEXA和组织形态测定的数据不符。之前的实验已一致地证明DEXA、组织形态测定和生物力学之间的相关性。此外，在使用此实验模式的多项研究中，观察到雌二醇对腰脊柱的抗压强度和刚度的显著作用。雌二醇在本实验中缺乏活性是反常的。
[0786] v.组织形态测定
[0787] 与单标记相反，更大比例的骨形成是用荧光染料标记物双重标记的，这表明更快速的新骨沉积。化合物102相似地提高矿物质沉积速度。中股骨的骨膜表面是此年龄大鼠的具有可忽略的骨吸收的部位；因此骨形成的增加表明合成代谢活性。Ostarine和睾酮显示出对骨膜表面的相似的合成代谢活性，但是ostarine提高皮质骨面积，而睾酮则不能。这与DEXA和生物力学测试数据相符。相反地，雌二醇抑制骨形成速度和皮质骨横切面面积。在此实验中，任何化合物对骨内表面的骨组织形态测定都具有最低的作用。存在骨内矿物质沉积速度(MAR)和骨形成速度降低的趋势；但是，双重标记的表面不足以提供用于统计学分析的定量数据。由于在整个实验组中不存在双重标记的表面，因此对这些观察终点未进行统计学比较。
[0788] 在小梁骨部位(腰脊柱)，化合物102以剂量依赖性的方式显著地抑制矿化表面和骨形成速度。此降低表明骨重塑的抑制与血清骨钙蛋白的变化相符。其净效应是用0.3mg/kg剂量的化合物102提高小梁骨体积。Ostarine和雌二醇对小梁骨重塑和骨体积具有相似的活性。睾酮定性地具有相似的作用，但是变化小，并且仅对于矿化表面测量达到统计学上的显著性。
[0789] vi.药动学参数
[0790] 化合物102和对照化合物ostarine的平均PK参数在表2中给出：
[0791] 表2.在第14天的药动学参数(n＝4的平均值±SD)
[0792]
[0793] *为了评估AUC24，用0hr的血浆浓度替代24hr的血浆浓度。
[0794] 通过AUC6、AUC24和CMAX来量度的全身暴露随着剂量水平增加而增加。Ostarine显示出比化合物102显著较高的暴露。总体上，在给药后0.5小时至3.5小时测定每种测试样品的峰值血浆浓度。
[0795] 结论
[0796] 化合物102是选择性雄激素受体调节剂，其在绝经后骨质疏松的模型中对骨和肌肉具有有益作用。当向骨质减少的雌性大鼠口服给药时，化合物102显著地增加皮质骨量、密度、强度、刚度和骨膜骨形成速率。这些变化表明，化合物102在皮质骨部位具有合成代谢活性，并且与主要抑制吸收的化合物例如雌二醇不一致。化合物102抑制网状骨周转率而提高小梁骨体积并且提高腰脊柱的骨矿物质密度。除了对骨的作用之外，化合物102还提高腓肠肌重量、跖肌重量和体重，而不影响腹股沟脂肪垫重量。化合物102表现出一些组织选择性，例如其在0.3mg/kg剂量下比睾酮对肌肉和骨更有效，然而与睾酮相比对阴蒂腺、阴蒂或子宫具有较低的活性。化合物102对骨和肌肉的作用与对照化合物ostarine相似，但是化合物102具有增强的效能，在大大低于ostarine的暴露下达到最大的有效性。数据表明化合物102在骨质疏松的动物模型中具有有益作用。
[0797] 实施例17-化合物102在Sprague Dawley大鼠中的药动学
[0798] 在Sprague-Dawley大鼠中评价重复口服给药15天后化合物102的药动学。将共计30只大鼠(15只雄性和15只雌性)分成3个剂量组(5只雄性和5只雌性)。将化合物102悬浮于运载体(2％Tween90：0.5％羧甲基纤维素(高粘度)(50:50,体积比))中，浓度为0.25mg/mL、0.75mg/mL和2.5mg/mL，并且按照1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg通过口腔管饲法每日一次地向动物给药15天。无限制地为动物提供自来水和啮齿动物饲料。
[0799] 在第1天和第15天采集血液样品。从每只动物采集约0.25mL血液，第1天通过颈静脉插管采集，并且在第15天从尾静脉采集。在给药后1hr、2hr、4hr、8hr、12hr和24hr抽取血液样品。将各血液样品收集到含有肝素锂的管中，并在离心之前保持在冰上(至多2小时)。在冷冻下离心(2℃-8℃，3000g)样品10分钟。将血浆转移至预先标记的管中(约125μL)，置于干冰上并在-70℃下冷藏直至测定。
[0800] 用250μL的乙腈提取50μL的血浆，并通过LC-MS/MS方法测定化合物102的血浆浓度。使用WinNonlin，通过非房室药动学方法分析血浆浓度时间数据。药动学的结果(平均值±SD，n＝5)示于表3(第1天)和表4(第15天)中。
[0801] 表3在第1天的药动学参数
[0802]
[0803] 表4第15天的药动力学参数
[0804]
[0805] 1:n＝4:1动物因管饲法失误导致死亡，
[0806] 2:n＝3:2动物因管饲法失误而导致死亡，
[0807] 3:n＝2:3动物因管饲法失误而导致死亡。
[0808] 化合物102在1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg剂量水平下显示出全身暴露的与剂量成比例的增长。在第1天和第15天，雌性大鼠显示出比雄性大鼠更高的全身暴露。化合物102的全身暴露不随着重复给药而降低。雄性大鼠的全身暴露在第15天时高于第1天时，而在雌性大鼠中全身暴露在第1天时和第15天时仍然相似。
[0809] 结论
[0810] 在药理学剂量(1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg)下15天中重复给药化合物102导致全身暴露的与剂量成比例的增长，以及与单剂量给药相比相似的(雌性)或更高的(雄性)全身暴露。在相等的剂量下，化合物102的全身暴露在雌性中比在雄性中高。
[0811] 实施例18-在Sprague Dawley 大鼠中口 服给药 毒性和毒 代动力 学(toxicokinetic)研究
[0812] 使用Sprague Dawley大鼠模型来研究口服给药毒性和毒代动力学。按照经设计以达到相似的组平均体重的分层随机化方案将动物分组，并随机地向各组定量给药来控制偏差。将共计154只Sprague-Dawley大鼠分成剂量组，如下表5所示。
[0813] 表5.剂量组
[0814]
[0815] 通过口腔管饲法每日一次地向所有动物给药14天。评价动物在以下方面的变化：临床体征(死亡率/发病率观察，一天两次)、笼侧(cage side)观察(总体外观和行为)、进食量(通过称重定量测定)、体重、临床病理学指数(包括血清化学、血液学、凝结和验尿)以及其他参数。在第1天和第14天的不同时间点(第6组给药后4小时；第7-10组在给药后1小时、4小时和12小时或者2小时、8小时和24小时)从第6-10组采集血液样品用于毒代动力学分析。在采血用于血清化学和收集尿前，对动物禁食至少8小时。测试的血清化学参数包括：丙氨酸转氨酶、总蛋白、天冬氨酸转氨酶、白蛋白、碱性磷酸酶、球蛋白、γ谷氨酰转移酶、白蛋白/球蛋白比、乳酸脱氢酶、葡萄糖、总胆红素、胆固醇、尿素氮、甘油三酸酯、肌酸酐、钠、钙、钾、磷和氯。分析的血液学参数包括：红细胞数、网织红细胞数、血红蛋白浓度、红细胞分布宽度、平均小体体积、平均血小板体积、平均小体血红蛋白浓度、白细胞数和分化和平均小体血红蛋白。尿分析参数包括：颜色/性状、酮、比重、胆红素、pH、隐血、蛋白、葡萄糖和显微镜观察。在第15天将主要研究动物安乐死。结束时，由经American College of Veterinary Pathologists认证的兽医病理学家进行完全尸体剖检，采集来自第1和第5组的所有组织以及来自第2-4组的靶器官(肝和肾)、防腐、处理并通过显微镜检查。
[0816] 对照运载体包含重量比为90:5:5的Peg-400(Sigma P-3265)、 80(Sigma P-8074)和PVP-K30(聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮K-30,Spectrum PN P1454)。将适量的化合物102加入对照运载体来制备均质的给药溶液剂/混悬剂。
[0817] 结果
[0818] 以10mg/kg/日、100mg/kg/日、300mg/kg/日或700mg/kg/日的剂量每日一次地持续14日通过口腔管饲法向Sprague-Dawley大鼠给药化合物102与与测试物品相关的发病率或早亡无关。仅有两只700mg/kg/日雌性动物在第3和第9天早亡，但是粗略的和显微镜观察结果表明各死亡都是在给药过程中食管穿孔的结果。
[0819] 临床观测数据表明，对于被给药化合物102的动物(特别是对于以>100mg/kg/日的剂量给药的雌性动物)，毛皮粗糙和鼻分泌物的发生率和频率增高。与对照动物相比，经给药化合物102的雄性和雌性动物，表现出更高的体重增加，这是此类化合物的预期的药理学作用。
[0820] 在≥10mg/kg/日的剂量下，归因于给药化合物102的临床病理学改变包括以下方面的最小变化：碱性磷酸酶(ALP)、磷、甘油三酸酯、钾、网织红细胞数、红细胞分布宽度、血小板数和平均血小板体积。对于以300mg/kg/日和700mg/kg/日的剂量给药化合物102的雄性和雌性动物，还观察到凝血酶原时间的最小延长。由于变化的量值小，因此这些变化均不认为是有害的。在尿分析数据中无与测试样品-相关的发现。没有被认为是与化合物102相关的宏观或微观变化。剂量依赖性的肝重量增长与肝细胞大小或肝病理学的可观增长不具有相关性。
[0821] 在第1天，在雄性和雌性大鼠中，化合物102的全身暴露均随着剂量增大而增大,直至300mg/kg/日的剂量。在700mg/kg/日的剂量下，化合物102的全身暴露未增大，表明吸收达到饱和。在第1天毒代动力学样品中存在显著的性别差异，在所有剂量水平下，雌性中的全身暴露均较高。重复给药化合物102降低全身暴露，并且全身暴露的降低在高剂量组中更为显著。
[0822] 血清化学
[0823] 在以≥10mg/kg/日的剂量给药的雌性大鼠中，碱性磷酸酶值和磷浓度最低限度地较高。这些变化未伴有胆红素或GGT的增加。由于在磷和ALP方面观察到的变化，似乎化合物102可能对骨具有作用；但是，未观察到组织学变化。因此，虽然这些变化被归因于给药化合物102，但不认为这些变化是不利的，并且可以反映化合物102的合成代谢性质。
[0824] 在以≥100mg/kg/日的剂量给药的雄性大鼠和以≥300mg/kg/日的剂量给药的雌性大鼠中,甘油三酸酯浓度最低限度地较低(变化是统计学显著的)。在以≥300mg/kg/日的剂量给药的雄性大鼠和以≥100mg/kg/日的剂量给药的雌性大鼠中钾水平最低限度地较高。不认为钾和甘油三酸酯的这些最小变化是不利的。其他血清化学参数方面的组间差异偶尔出现或者具有在进行相似研究方案的实验大鼠中常观察到的变化量值，并且不认为是与测试样品相关的。
[0825] 血液学
[0826] 经给药≥10mg/kg/日的剂量的化合物102的雌性大鼠具有较高的网织红细胞数和红细胞分布宽度。这些变化不伴有循环红细胞量的指数(即红细胞、血红蛋白或血细胞比容)降低，在雄性动物中也未观察到此种变化。而且，对于以≥100mg/kg/日的剂量给药的雌性动物和以10mg/kg/日和700mg/kg/日的剂量给药的雄性动物，血小板数统计学显著地增加。在雌性动物中也观察到平均血小板数增大(对于第3组和第5组是统计学显著的)。测试样品最低限度地提高网织红细胞数、RDW、血小板和MPV，并且不认为是有害的。血液化学参数方面的组间差异偶尔出现或者具有在进行相似研究方案的实验大鼠中常观察到的变化量值，并且不认为是与测试样品相关的。
[0827] 凝固
[0828] 对于经给药300mg/kg/日和700mg/kg/日的剂量的化合物102的雄性和雌性动物，观察到凝血酶原时间的最小延长。不认为此变化的量值是有害的。
[0829] 尿分析
[0830] 无被归因于给药化合物102的尿分析参数的变化。
[0831] 死后观察
[0832] 没有被认为与化合物102相关的宏观或微观变化。剂量依赖性的肝重量增长与肝细胞大小的可观增长无关，且肝病理学是可忽略的。相对于同时进行的对照，组平均绝对器官重量存在若干统计学显著的增长。具有剂量依赖性增长的那些绝对器官重量限于两种性别动物的肝。在每种剂量水平下，组平均体重相对于对照增高。尽管体重增加，但对于以100mg/kg/日及以上的剂量给药的雄性和雌性动物，肝比体重的比值以剂量依赖性的方式增大(在300mg/kg/日和700mg/kg/日的剂量下是统计学显著的)。肝比脑的重量比值也以剂量依赖性的方式增大。
[0833] 结论
[0834] 以10mg/kg/日、100mg/kg/日、200mg/kg/日或700mg/kg/日的剂量每日一次地持续14日通过口腔管饲法向Sprague-Dawley大鼠给药化合物102与测试物品相关的发病率或早亡无关。对于给药化合物102(在所有剂量水平下)的雌性动物，观察到进食量的统计学上显著的增长，这与这些动物的体重增加相关。雄性动物未观察到这样的变化。对于雄性和雌性动物，存在体重的剂量非依赖性的测试物品-相关的增长(在第8天和第14天之间具有统计学显著性)。对于雄性和雌性动物，高剂量组中的平均体重增加似乎低于在较低剂量组中所观察到的。不存在被认为与化合物102相关的宏观或微观的变化。剂量依赖性肝重量增长与肝细胞大小或肝病理学的可观增长无相关性。
[0835] 测试物品相关的临床体征包括，对于经给药≥100mg/kg/日的剂量的动物，观察到毛皮粗糙和鼻分泌物的增加。对于经给药化合物102的雄性和雌性动物，还观察到体重增加。在以下方面观察到与给药≥10mg/kg/日的剂量的化合物102相关的非有害临床病理学变化：碱性磷酸酶、磷、甘油三酸酯、钾、网织红细胞数、红细胞分布宽度、血小板数、平均血小板体积和凝血酶原时间。
[0836] 在第1天，在雄性和雌性大鼠中，化合物102的全身暴露均随着剂量增加而增加,直至300mg/kg/日的剂量。在700mg/kg/日的剂量下，化合物102显示出饱和吸收，全身暴露未进一步增加。在第1天的毒代动力学样品中存在显著的性别差异，在所有剂量水平下，雌性动物中的全身暴露都较高。重复给药化合物102降低全身暴露，并且这种全身暴露的降低在高剂量组中更显著。
[0837] 根据总体的结果，且由于以≥100mg/kg/日的剂量给药的动物所观察到的毛皮粗糙和鼻分泌物(应激的迹象)的临床观察与其他临床发现无关，因此认为本研究的不观察到不良作用的水平(NOAEL)为700mg/kg/日。
[0838] 实施例19–在猕猴中的第14天口服给药毒性和毒代动力学研究
[0839] 进行研究以测定当向猕猴口服给药(经鼻管饲法)至少14天时化合物102的任何潜在的毒性和毒代动力学特征。选择猕猴用于本研究是因为其是常用于非临床毒性评价的非啮齿动物物种。使用猴模型使鉴别可能发生于人类中的毒理学反应的可能性增至最大限度。在研究的第-1天，将年龄约2.5至3岁且体重约2.3kg至约2.8kg的10只未经实验的猕猴(5只雄性和5只雌性)如下表6中所示分成剂量组。
[0840] 表6.剂量组
[0841]
[0842] 连续14天向所有动物每日一次地经鼻管饲法给药。对于所有动物，给药的第1天被指定为第1天。对动物的以下方面进行评价：临床体征(评价死亡率/发病率，一天两次)、笼侧(cage side)观察和进食量(每日一次)、体重(第1天、第8天和第14天)、身体检查(第-5天和第14天13/24小时毒代动力学采集后的给药之后)、眼部检查(研究前和起因于第13天的/第14天24小时毒代动力学采集)，和临床病理学参数(血清化学、血液学和凝固，在第-3天和第14天)，在尸体剖检(第15天)期间采集尿样品用于尿分析。在第1天和第13天给药后1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时采集血液样品用于毒代动力学分析。
[0843] 在最后一次给药后1天将所有10只动物安乐死。结束时，由经American College of Veterinary Pathologists(ACVP)认证的病理学家对所有动物进行完全尸体剖检，并且采集组织、防腐、处理并通过显微镜检查。
[0844] 运载体包含PEG 80/PVP-K30(90/5/5,重量比)。将适量的化合物102加入运载体以配制向动物给药的测试化合物的混悬剂。
[0845] 在第-3天和第14天从所有动物采集用于评价血清化学、血液学和凝固参数的血液样品。在尸体剖检期间通过膀胱穿刺获得尿样品。在采集用于血清化学的血液之前使动物禁食至少8小时。血清化学参数包括：丙氨酸转氨酶(ALT)、总蛋白、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转移酶(GGT)、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比、乳酸脱氢酶(LD)、葡萄糖、总胆红素、胆固醇、尿素氮(BUN)、肌酸酐、甘油三酸酯、钠、钙、钾、磷、氯和二氧化碳。血液学参数包括：红细胞数、血红蛋白浓度、血细胞比容、平均小体体积(MCV)、平均小体血红蛋白浓度(MCHC)、平均小体血红蛋白(MCH)、红细胞分布宽度、网织红细胞数、血小板数、平均血小板体积(MPV)和白细胞数。凝固参数包括凝血酶原时间(PT)和激活部分促凝血酶原激酶时间。尿分析参数包括：颜色/性状、比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮、胆红素、隐血和显微镜观察。
[0846] 结果
[0847] 所有动物存活直至预定的尸体剖检。对于进食量不存在与化合物102相关的临床体征或作用。从第1天开始，所有研究动物都经常观察到水样的粪便。这些水样的粪便被归因于运载体的PEG400组分，已知其在摄入后产生胃肠失调，包括腹泻。
[0848] 相对于对照，在所有给药化合物102的动物中都存在体重的剂量非依赖性增长。在此研究中，认为这种增长的量值相对于各动物体重是显著的，并且与此类化合物的预期的药理学活性相符(即已知SARM产生雄性征并且提高骨量和肌肉量；参见Shalender等人，Nature Clinical Practice Endocrinology&Metabolism2:146-159(2006))。在眼部检查中未查出与化合物102相关的结果。
[0849] 血清化学
[0850] 在第14天，在接受化合物102的所有动物中血清胆固醇浓度都降低。胆固醇的降低似乎不是有害的。在给药14天后，经给药450mg/kg的剂量的雌性动物具有增高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性，而乳酸脱氢酶(LD)活性未提高。此动物在肝中还具有难以注意到的最小的单细胞肝细胞坏死。总之，这些影响高剂量动物的变化表明可能与测试物品相关。血清化学参数的其他变化包括在剂量组的若干动物中在第14天γ谷氨酰转移酶少许增加，这归因于在进行相似研究方案的实验室圈养猕猴中常观察到的生物变异性。
[0851] 血液学
[0852] 血小板数在所有化合物102剂量水平下都剂量非依赖性地降低。在5、50和150mg/kg剂量组中的雄性和雌性动物两者以及高剂量(450mg/kg)雌性动物中，在第14天，血小板数相对于第-3天较低(约14％至38％)。在第14天，相对于第-3天，高剂量和对照雄性动物的血小板数少量增加，而对照雌性动物降低约5％。虽然在第14天，相对于对照动物，8只经给药化合物102的动物中的7只血小板数较低(相对于第-3天)，但是不认为此发现的临床显著性是有害的。
[0853] 由于在第13天采集毒代动力学血液样品，因此在所有5个组中，在第14天，循环红细胞量的指示物均稍微降低(相对于第-3天)。在所有5个组中，在第14天，红细胞分布宽度和网织红细胞数均稍微增加(相对于第-3天)；这些变化反映了因在第-3天(用于临床病理学)和第1天(用于毒代动力学)采集血液所致的再生性红细胞生成。总白细胞(WBC)、中性白细胞、淋巴细胞和单核细胞数的浮动(这在第4组动物中最相符)是剂量非依赖性的并且可能是偶发性的。
[0854] 凝固
[0855] 在第14天，除了5mg/kg-剂量组雌性动物之外，化合物102-给药组中的所有动物都具有最低限度延长的凝血酶原时间(PT)(比第-3天长1.8至3.5秒)；在对照动物中，PT与第-3天相似。此种变化未显示出剂量反应并且不认为是有害的。
[0856] 尿分析
[0857] 尿分析参数不存在与化合物102相关的作用。
[0858] 宏观观察
[0859] 表明与给药化合物102的关系的粗略尸检结果限于，在150mg/kg和450mg/kg下，在全部两种性别中，胸腺大小降低以及肾上腺的褐色变色。胸腺大小降低微观上与胸腺皮质上淋巴的最低至中等的减少相关。没有与褐色肾上腺变色的微观相关性。
[0860] 组织病理学
[0861] 没有与化合物102直接相关的微观发现。在150mg/kg及以上剂量的雄性动物和在50mg/kg及以上剂量的雌性动物中存在胸腺的淋巴皮质的最低至中等的减少。但是，认为此观察是由应激间接引发的并且不是直接的毒理学作用。大部分微观发现随机地分布于对照和经给药的动物中，或者被认为是猕猴中的偶发性结果，并且相信与给药化合物102无关。
[0862] 结论
[0863] 持续14天每日给药5mg/kg、50mg/kg、150mg/kg和50mg/kg的化合物102没有导致死亡、有害的临床体征或进食量变化或组织学作用。在身体或眼部检查中或者从尿分析中未查出异常的结果。
[0864] 在5mg/kg、50mg/kg、150mg/kg和450m/kg剂量水平下，在两种性别中，均识别出与化合物102相关的作用，包括体重增加(与此类化合物的预期药理学活性一致)、血清胆固醇浓度和血小板数降低，以及凝血酶原时间延长。这些变化通常是剂量非依赖性的并且被认为是无害的。
[0865] 可能与化合物102相关的宏观(粗略尸检)观察限于，在150mg/kg和450mg/kg下，在全部两种性别中，肾上腺的褐色变色和胸腺大小降低。没有明显的与褐色肾上腺的微观相关性。在150mg/kg及以上剂量的雄性动物和在50mg/kg及以上剂量的雌性动物中胸腺的淋巴皮质的最低至中等的减少以及胸腺大小降低被认为是由应激间接引发的并且不是直接的毒理学作用。
[0866] 在全部两种性别中，化合物102的全身暴露都随着剂量增加而增加，直至450mg/kg的剂量。重复给药化合物102后，全身暴露在第13天降低(相对于第1天的暴露)，并且全身暴露的此种降低在高剂量组中更显著。在第1天和第13天的毒代动力学参数中无显著的性别差异。
[0867] 在本研究的条件下，NOAEL对于雄性为450mg/kg，对于雌性为150mg/kg(基于以下发现：在450mg/kg-给药的雌性动物中ALT和AST增高并且肝存在组织学变化)。由于在
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