包含在非水性溶剂中NSAID和抗生素的用于治疗乳腺炎的可注射组合物
阅读：1003发布：2020-12-20
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1.用于治疗动物乳腺中微生物感染的可注射非水性的组合物，其中，所述组合物包含a.非甾体抗炎药物；
b.选自β-内酰胺抗生素和大环内酯抗生素的抗生素；
c.载体，
其特征在于：
所述组合物包含至少两种非水性溶剂，
其中至少一种非水性溶剂是增溶剂，且为甘油缩甲醛或N-甲基-2-吡咯烷酮；并且至少一种非水性溶剂是载体，且为丙二醇，
其中所述组合物中载体的量大于所述组合物中增溶剂的量，
其中所述增溶剂具有比载体更易于溶解所述非甾体抗炎药物和/或抗生素的性质；和其中所述非甾体抗炎药物和抗生素溶解于所述至少两种非水性溶剂中。
2.权利要求1的组合物，其中所述非水性溶剂具有以下特征中的一个或多个：
a)25℃下大于30的介电点，
b)高于100℃的沸点，和/或
c)是偶极非质子性溶剂。
3.权利要求1的组合物，其中所述非甾体抗炎药物选自卡洛芬、甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、酮基布洛芬、比洛昔康、二氯芬酸、依托度酸、氟尼克辛、Feracoxib、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔及它们的组合。
4.权利要求1的组合物，其中所述非甾体抗炎药物选自氟尼克辛、美洛昔康、卡洛芬、酮基布洛芬及它们的组合。
5.权利要求1的组合物，其中所述非甾体抗炎药物以1-15％w/v的浓度存在。
6.权利要求4的组合物，其中所述氟尼克辛的浓度为7.3％w/v，美洛昔康的浓度为
1.0％w/v，卡洛芬的浓度为3.0％w/v或酮基布洛芬的浓度为4-10％w/v。
7.权利要求1的组合物，其中所述大环内酯类抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素A、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素/麦迪霉素乙酸盐、竹桃霉素、螺旋霉素、三乙酰竹桃霉素和泰乐菌素及它们的组合。
8.权利要求1的组合物，其中所述大环内酯抗生素是泰乐菌素。
9.权利要求1的组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是喷沙西林。
10.权利要求1的组合物，其中所述抗生素以10-35％w/v的浓度存在。
11.权利要求1的组合物，其中所述抗生素以20.0％w/v的浓度存在。
12.权利要求1的组合物，其中所述组合物中非甾体抗炎药物与抗生素的比例为1:3w/v。
13.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少一种抗氧化剂。
14.权利要求13的组合物，其中所述抗氧化剂选自次硫酸甲醛钠或丁基羟基甲苯及它们的组合。
15.权利要求13的组合物，其中所述抗氧化剂以0.01-0.3％w/v的浓度存在于所述组合物中。
16.权利要求1的组合物在制备用于治疗动物乳腺中微生物感染的药物中的用途。
17.制备用于治疗动物乳腺中微生物感染的非水性的组合物的方法，所述组合物包含非甾体抗炎药物和选自大环内酯和β-内酰胺抗生素的抗生素，
其特征在于
a)向所述组合物加入至少两种非水性溶剂，其中至少一种非水性溶剂是增溶剂，并且至少一种非水性溶剂是载体，其中所述增溶剂为甘油缩甲醛或N-甲基-2-吡咯烷酮，并且所述载体为丙二醇，其中所述组合物中载体的量大于所述组合物中增溶剂的量，b)将所述非甾体抗炎药物和抗生素溶解在所述至少两种非水性溶剂中。
18.权利要求17的方法，其中所述组合物中的非甾体抗炎药物增大至对应的水性组合物将在室温下存放不稳定的浓度(％w/v)。
19.权利要求17的方法，其中所述非甾体抗炎药物是酮基布洛芬，并且其中酮基布洛芬的浓度大于4％w/v。
20.权利要求17的方法，其中在加入所述非甾体抗炎药物或抗生素前，将所述至少两种非水性溶剂加入混合容器中。
21.权利要求17的方法，其中在加入所述非甾体抗炎药物或抗生素前，将所述载体加入所述增溶剂中。
22.权利要求17的方法，其中将所述组合物的温度保持在60℃-80℃，直至所述非甾体抗炎药物和所述抗生素已基本上溶解在所述至少两种非水性溶剂中。
23.权利要求17的方法，其中在加入所述非甾体抗炎药物前，将所述抗生素加入所述至少两种非水性溶剂并溶解。
24.权利要求17的方法，其中将所述非甾体抗炎药物加入并溶解在经溶解的抗生素和至少两种非水性溶剂的混合物中。
25.权利要求17的方法，其中将包含经溶解的非甾体抗炎药物和抗生素的组合物冷却至30℃，然后用非水性溶剂补加至最终体积，并混合10分钟。
包含在非水性溶剂中NSAID和抗生素的用于治疗乳腺炎的可
注射组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及用于感染治疗的组合物，并且尽管非特定地、但其最优选用于乳腺炎的治疗。
背景技术
[0002] 本发明将讨论一种方法，通过该方法可治疗动物中的感染。
[0003] 尽管遍及本说明书应涉及家畜，例如乳牛的治疗，但应理解的是，本发明背后的原理可应用于其他动物，包括人类。遍及本说明书，提供了与乳腺炎的治疗相关的具体实例。还应理解的是，本发明范围不限于乳腺炎，并可涉及基本上任何形式的动物中的细菌性感染。
[0004] 遍及本说明书在此应是指性质为细菌性的感染，并且特别涉及由该细菌性感染产生的乳腺炎。
[0006] 给药抗生素的需求是昂贵的。
[0007] 首先，药物本身是昂贵的。
[0008] 其次，在例如不利地影响奶乳生产的乳腺炎的情况中，存在停奶期(milk withholding time)，其中动物奶乳生产通过弃置受污染的奶乳而被浪费。在牛群中，这可导致每年数千美元的损失。相似地，存在这样的法规，其控制将来自近期已使用抗生素治疗的动物的动物产品引入食物链(禽蛋或肉)。
[0009] 因此，如果可提供对于细菌性感染有效并对于弃置的奶乳而言具有最短的停工期的抗生素治疗，则将是理想的。
[0011] 需要寻找更方便地给药，并且仍是有效的新疗法。这可产生更好的依从性和更好的治疗结果(治愈率)。
[0012] 倘若达到足够高浓度的活性物以治疗致病细菌，相对于仅治疗一个乳区的乳房内治疗，可注射的抗生素具有治疗全部四个乳区(quarters of the udder)的优点。
[0013] 抑制特定细菌所需的抗生素的最小抑制浓度(MIC)表示用于乳腺炎治疗产品的目标浓度。不能达到理想的MIC的产品可能不能治愈乳腺炎感染。
[0014] 例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)可造成难以治愈的乳腺炎，并且对此而常规开列含泰乐菌素的产品的处方。但是，国际上还没有进行建立对于泰乐菌素对金黄色葡萄球菌的MIC的工作。大多数MIC使用红霉素建立，其较不常用于乳腺炎的治疗。
[0015] 已报道红霉素对金黄色葡萄球菌的MIC为0.5μg/ml，而泰乐菌素对金黄色葡萄球菌的MIC为2μg/ml。基本上，这表明需要有效治疗金黄色葡萄球菌的泰乐菌素的浓度为红霉素所需的约4倍。
[0016] 实际上，药代动力学研究已显示在治疗过程中20%的泰乐菌素可注射制剂仅达到约1.4μg/ml的峰值浓度，由此不能达到所需的治疗浓度(MIC)。由此，需要给药更大剂量和/或更高浓度的活性物(>20%)以达到高于MIC的奶乳浓度。
[0017] 因此，需要研发改进的抗生素治疗(不仅对于泰乐菌素，而且对于其他抗生素)以帮助避免对更大剂量或更高浓度的活性物(>20%)的需求，以达到不仅对于金黄色葡萄球菌，而且还对于其它细菌感染的原因所必要的MIC。
[0018] 此外，需要研发组合物，其中包含赋形剂或额外的活性物以帮助抗生素在治疗细菌性感染时更有效地起作用。
[0019] 过去，已发现NSAID与抗生素治疗的共同给药在改进抗生素响应上是有效的。但是，将这些活性物组合在稳定的组合物中有困难，这已导致通常将两种活性物单独递送。这通常是不方便的，并且将优选提供包含NSAID和抗生素的单一组合物。
[0021] US 2005/0277634公开了NSAID(美洛昔康)和抗生素(喷沙西林)组合于注射用混悬制剂中以治疗乳腺炎。它们讨论了NSAID和抗生素之间的协同反应，其产生需要更低含量的抗生素而达到高于MIC的含量的效果。优选地，组合物中NSAID的浓度越高，抗生素显示出的作用越好。
[0022] 但是，对于混悬制剂存在明显的缺点。这些缺点包括可能结块、使用前的分散性问题、递送困难、注射后部位反应/疼痛和活性物不佳的吸收。由此，将优选提供NSAID和抗生素组合作为稳定的溶液组合物。此外，提供负载NSAID以改进抗生素的有效性的溶液组合物将是有益的。但是，由于例如如上讨论的那些明显的问题，这还未实现。
[0023] 通常，与许多可注射的组合物相关的明显问题可能是在肌肉内或皮下递送时对于动物造成的出现部位反应和/或疼痛。
[0024] 该注射时的部位反应和疼痛通常可归因于活性剂，例如抗生素泰乐菌素。但是，该问题可被组合物中的其他赋形剂，通常是起活性剂的载体或增溶剂作用的溶剂而加重。该问题详细记载于综述文章中,Strickley等人,Pharmaceutical Research,Vol.,21No.22004年2月，题目为“Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations”。
[0025] 为此原因，兽医化学师常旨在开发作为溶液，并在可注射组合物中具有尽可能低的浓度和/或体积的溶剂的组合物。其结果是，这可降低达到较高浓度的活性剂的能力，降低组合物总体上的稳定性，并最终降低动物可能的治疗成功性。
[0026] 因此，兽医化学师已优选使用水性组合物以避免注射时的部位反应和疼痛。
[0027] 虽然这在减少副作用，例如递送时的部位反应/疼痛上是有效的，但是水性组合物又会导致活性剂的不稳定，造成组合物较短的存放期限(以及最终的生物利用率)。它还会限制保持较高的活性剂浓度的能力。然后如US 2005/0277634中讨论的，可能需要将其恢复为混悬剂。
[0028] WO 02/41899(WO’899)公开了包含都溶于溶剂的抗生素和镇痛剂的浇泼(pour-on)或可注射组合物。但是，示例类型的抗生素(氟苯尼考、庆大霉素和土霉素)与本发明所关注的组合物，即β-内酰胺和大环内酯不同。
[0029] 实际上，已知β-内酰胺和大环内酯抗生素是特别不稳定的，并且易于与NSAID，例如氟尼克辛反应。尽管难以将β-内酰胺和大环内酯抗生素与NSAID组合，但是该抗生素在治疗如乳腺炎中所发现的微生物感染中是非常有效的。
[0030] WO’899中并未提供的这样的稳定性数据，即暗示许多组合物，特别是具有较高活性剂浓度的那些组合物(如实施例4中的组合物)将不是储存稳定的。实际上，本发明人进行的研究已显示相似的组合物是不稳定的。
[0031] 本发明的目的是解决以上问题或至少向公众提供有效的选择。
[0032] 将本说明书中述及的所有文献，包括任何专利或专利申请援引并入本文。不承诺任何文献构成现有技术。文献讨论表明它们的作者所声称的，并且本申请人保留质疑所述文献的准确性和确切性的权利。可清楚理解地是，尽管本文参照一些现有技术公开，该文献不构成对于这些文献中的任一个在新西兰或在任何其他国家构成现有技术中的公知常识的部分的承诺。
[0033] 遍及本说明书，用语“包含/括”或其变型将理解为表示包涵所述要素、整数或步骤、或要素、整数或步骤的组合，但不包涵任何其他要素、整数或步骤、或要素、整数或步骤的组合。
[0034] 本发明的其他方面和优点从以下仅以示例方式提供的描述将显得清楚。
发明内容
[0035] 根据本发明的第一方面，提供当用于治疗动物的乳腺中的微生物感染时的可注射组合物，
[0036] 其中，所述组合物包含
[0037] a.非甾体抗炎药物(NSAID)；
[0038] b.选自β-内酰胺抗生素和大环内酯抗生素的抗生素；
[0039] 其特征在于：
[0040] 所述组合物包含非水性溶剂，并且
[0041] 所述组合物中的NSAID和抗生素溶于所述非水性溶剂。
[0042] 根据本发明的另一方面，提供了治疗动物的内部微生物感染的方法，[0043] 其特征在于
[0044] 通过注射给药基本上如上所述的组合物。
[0045] 根据本发明的另一方面，提供了基本上如上所述的组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途。
[0046] 制备基本上如上所述的药物的方法，特征在于向所述组合物加入至少一种非水性溶剂。
[0047] 本发明提供的优点的讨论
[0048] 本发明人已发现感染部位处及周围的明显的炎症可阻碍抗生素的有效性，因为这降低了达到并作用于细菌的能力。
[0049] 过去，已更多地给药NSAID以治疗炎症和/或疼痛。本发明人已发现在单一的可注射的组合物中通过将NSAID和抗生素一起给药的重要的协同效果。该协同效果可使此抗生素相比于将此抗生素单独给药更有效。相似地，本发明人已发现在单一制剂中NSAID和抗生素的组合具有增强的协同效果，如果在两个单独的制剂中用NSAID和抗生素治疗动物，则其不存在。这可能部分地归因于在稳定的组合物中一起提供两种活性物的能力。
[0050] 本发明人考虑到不限于提出的作用模式，协同相互作用可产生于NSAID降低感染部位处及周围(在乳腺炎的情况中在乳腺处)的炎症，使得NSAID能使抗生素有效的分布在其他炎症部分。
[0051] 此外，协同效果可部分地归因于NSAID结合内毒素(内毒素血症)，本发明人另外发现其阻碍抗生素的有效性。
[0052] 例如，产生内毒素的革兰氏阴性细菌与乳腺炎相关。该细菌可造成全身性的疾病(发热和内毒素血症)。尽管在新西兰目前这是相对不常见的(低于1%的发病率)，但是饲料垫(feed-pads)和兽群房(herd homes)增多的使用可能造成更高的由革兰氏阴性病原体造成的乳腺炎的发病率。由此，希望本发明的制剂在未来成为感染，例如乳腺炎的治疗方案中的重要一员。
[0053] 此外，由于NSAID可作用而减少发烧(发热)以使得抗生素的有效性和动物的安全性/舒适性更好，所以协同效果可以进一步增强。
[0054] 在某些NSAID和抗生素试验过程中，本发明人记载了如上讨论的协同效果。在进行以上的实验，并确定有利效果之后，本领域技术人员将清楚该协同效果可预期用于常用类型的抗生素，而不仅是测试的那些特定实例。例如，将预期所有的β-内酰胺和大环内酯抗生素在与NSAID组合时将显示出相同的协同效果。已知这两种类型的抗生素具有相似的作用模式(细胞蛋白合成抑制)。
[0055] 本发明人发现的该组合的另一重要优点可以是NSAID能够改善动物的幸福感，这归因于减少可能由内部感染，例如乳腺炎产生的疼痛和炎症。
[0056] 此外，能够在一个组合制剂中提供两种不同的活性物可有助于克服多个组合物递送、组合物储存、成本、包装等的需求。本发明人能够发现有助于两种活性物组合的特定溶剂类型，而这两种活性物之前已发现非常难以在稳定的溶液中组合。过去使用混悬剂将该活性物组合于单一组合物中。
[0057] 如下所讨论的，本发明人发现由于NSAID的浓度增大导致的这两种活性物之间的另外的不可预期的协同效果。
[0058] 提高NSAID浓度的目的是改善本发明人最初发现的协同效果以协助改善感染部位的抗生素有效性。
[0059] 活性剂具有根据已设立为有效的推荐剂量。由此，当组合两种活性剂时，该组合应提供各活性剂的合适剂量。例如，对于一种特定抗生素(例如泰乐菌素,10mg/kg)的推荐剂量，20%的泰乐菌素浓度常用于组合物。该高浓度的泰乐菌素通常可能是该组合物中的限制因素，因为它可能造成注射时的明显刺激。为了提供NSAID(例如酮基布洛芬)的相伴剂量，优选6%w/v的浓度。实际上，所使用的多种活性物之间的剂量方案的相容性可能是当给药时活性组合物成功地提供正确的活性物量的一个重要方面。
[0060] 但是，当本发明人尝试提供含6%酮基布洛芬的组合物时，具有水性溶剂的组合物不稳定。对于其他测试的NSAID，如果以反映推荐剂量的所需浓度下包含NSAID，则在水性组合物中相似地发现不佳的稳定性。
[0061] 不希望恢复至混悬剂，本发明人需要考虑其他途径。
[0062] 为了弥补NSAID增大的浓度，本发明人使用非水溶剂体系以尝试提供在各种条件(例如高于4℃的温度)下的溶液中稳定的组合物。但是，如本领域中通常理解的，预期恢复至非水溶剂将导致在递送时相对于水性组合物增大的部位反应和/或疼痛。
[0063] 但出人意料地是，从本发明人的研究中发现该部位反应/疼痛没有增大至超过市售组合物(水性组合物，例如Tylan和Ketofen)中发现的。
[0064] 不希望受限于特定的作用模式，考虑到增大的NSAID协同地帮助缓解注射部位局部的炎症/疼痛。因此，NSAID的额外量可能反作用于通常将增大注射时的部位反应和疼痛的更刺激性的溶剂。
[0065] 因此，不可预期地是，本发明人发现抗生素和NSAID可一起包含在稳定的溶液组合物中，具有比与水性体系组合时通常可达到的更大的增大的NSAID浓度。重要的是，这可实现而不造成相对于工业标准物(Tylan和Ketofen)在递送时增大的部位反应或疼痛。
[0066] 该发现的下游效果是可增大NSAID、甚至是抗生素的浓度(和最终剂量)而不造成递送时额外的部位反应/疼痛。就感染而言，还可增强该协同效果，改善总体治疗结果。
[0067] 组合物的优选实施方案
[0068] 提供本发明的组合物作为可注射的液体制剂。遍及本说明书，术语“液体制剂”应理解为表示具有“可注射”稠度的任何治疗制剂。这是许多农民和兽医优选的给药模式，特别是当治疗感染部位，例如乳腺(乳腺炎)时，NSAID的局部施用可具有非常大的效果。优选地，液体制剂在较低的温度下具有可注射的粘度。
[0069] 该液体制剂是溶液。这应表示其中所有的赋形剂和活性剂基本上溶于溶液中而不在混悬剂的组合物。如前讨论的，溶剂提供许多优于混悬剂的优点。例如，不存在结块、重新混悬或注射困难的问题。
[0070] 该溶液可具有一个或多个相。
[0071] 非甾体抗炎药物
[0072] 遍及本说明书，术语“非甾体抗炎药物”(NSAID)应表示不使用甾体化合物的具有消炎效果的任何药物或活性化合物。
[0073] 存在许多现有技术中已知的不同类型的NSAID。在本发明的范围中应理解使用已知的NSAID的任一种或组合或将来发现的那些。
[0075] 最优选地，NSAID选自氟尼克辛、卡洛芬、酮基布洛芬及它们的组合。
[0076] 本发明人发现当与所要求保护的抗生素组合时，这些NSAID显示出最大的协同效果。此外，这些NSAID从药效和安全性角度全部都显示出是牛药中的有效消炎剂。
[0077] 优选地，NSAID以1-15%w/v的浓度存在于液体制剂中。如前讨论的，可优选的是提高NSAID的浓度以改善两种活性物之间的协同效果。尽管这样的优点将是非常期待的，但是只要无法实现这样的溶液中稳定组合物的组合，更不用说所述组合物相比于水性组合物在递送时不显示出较大的部位反应/疼痛。
[0078] 优选地，NSAID氟尼克辛葡甲胺以约7.3%w/v的浓度存在于组合物中。这可提供组合物中约4.4%的氟尼克辛。这是按照与泰乐菌素组合的剂量率。
[0079] 各NSAID优选的大致浓度还可取决于其消炎药效和安全性概况、以及组合物中使用的抗生素浓度。
[0080] 优选地，NSAID美洛昔康以约1%w/v的浓度存在于组合物中。
[0081] 优选地，NSAID卡洛芬以约3%w/v的浓度存在于组合物中。
[0082] 优选地，NSAID酮基布洛芬以约4%-10%w/v的浓度存在于组合物中。例如，当抗生素泰乐菌素的浓度在组合物中为20%w/v时，相应的酮基布洛芬的浓度优选为6%w/v。如果泰乐菌素的浓度增大至30%w/v，酮基布洛芬的优选浓度为9%w/v。
[0083] 可选地，NSAID选自天然形式的抗炎剂。例如，这些可包括青口贝提取物、ω3等。
[0084] 抗生素
[0085] 遍及本说明书，术语抗生素应表示杀灭细菌的(杀菌的)和/或抑制细菌生长的(抑菌的)物质或化合物，无论是天然、合成或半合成的。
[0086] 组合物中的抗生素选自大环内酯和β-内酰胺抗生素。
[0087] 遍及本说明书，术语“大环内酯”抗生素应表示因存在可连接一个或多个去氧糖，通常是克拉定糖和去氧糖胺的大环内酯环而具有活性的任何抗生素。内酯环通常是14、15或16元环。
[0088] 大环内酯类抗生素通常用于兽药中，并认为具有相同的作用模式。据认为，大环内酯抗生素的作用模式包括例如通过阻碍核糖体的翻译而干扰蛋白质合成。
[0089] 优选地，大环内酯类抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素A、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素/麦迪霉素乙酸盐、竹桃霉素、螺旋霉素、三乙酰竹桃霉素和泰乐菌素(tylosin/tylocine)。
[0090] 最优选地，大环内酯抗生素是泰乐菌素。
[0091] 泰乐菌素是一种大环内酯类抗生素，用于兽药中以治疗大范围物种中的细菌性感染，并具有高的安全边际。泰乐菌素的另一优点在于它在新西兰被许可用于乳腺炎的治疗。
[0092] 泰乐菌素具有广谱的针对抗革兰氏阳性细菌的活性，包括葡萄球菌(Staphylococci)、链球菌(Streptococci)、棒状菌(Corynebacteria)和丹毒丝菌(Erysipelothrix)。它还具有针对革兰氏阴性的大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)和一些螺旋体(spirochaetes)的活性。它还对支原体(Mycoplasma)物种具有活性。
[0093] 可注射的泰乐菌素制剂可造成注射部位周围的疼痛、炎症和瘙痒。因此，重要的是能够降低注射泰乐菌素时的以上副作用。一起提供抗生素如泰乐菌素与NSAID具有额外的优点，NSAID可有助于避免泰乐菌素的副作用。通过NSAID和抗生素在一个制剂中给药时之间的协同效果可帮助该副作用的降低。遍及本说明书，术语“β-内酰胺”抗生素应表示包含在其结构中β-内酰胺环的任何抗生素。例如，这可以包括青霉素衍生物(青霉烷)、头孢菌素(头孢烯)、单菌霉素和碳青霉烯。
[0094] 据认为β-内酰胺抗生素的作用模式包括攻击细菌的细胞壁。β-内酰胺抗生素可与β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸一起提供。
[0095] 优选地，β-内酰胺抗生素是喷沙西林。在近期研究中，发现喷沙西林具有与泰乐菌素相似的药效(特别优选的用于本发明的抗生素类型)。
[0096] β-内酰胺和大环内酯抗生素优于其他抗生素类型的共同优点是这两种类型的抗生素都是弱碱，并且是亲脂性的。这可在体液如奶乳中产生比血浆中更高的浓度。由此，它们比不亲脂的化合物更易于达到高于最低抑制浓度(MIC)的浓度。
[0097] 不可预期地是，这些抗生素类型似乎与NSAID显示出协同效果。但是对其他抗生素类型未观察到该协同效果。优选地，抗生素以10-35%w/v，并且最优选以约20.0-30.0%w/v的浓度存在于液体制剂中。
[0098] 通常，较高抗生素浓度将造成单位剂量需给药的抗生素体积更少，其可对于农民更方便，并且使小型动物更舒服。通过提高组合物中的NSAID的水平，还可提高组合物中的抗生素浓度，而不提高递送时的部位反应(与本发明恢复至非水性溶剂时发现的效果相似，其也预期造成增大的部位反应/疼痛)。
[0099] 例如，本发明人知晓如果治疗是对于金黄色葡萄球菌的，则抗生素(例如泰乐菌素)的量可提高至60%w/v以达到最低抑制浓度(MIC)。
[0100] 优选地，液体制剂中NSAID与抗生素(w/v)的比例分别为约1:3。如果NSAID是氟尼克辛，则这可以是特别适用的比例。但如果NSAID是不同类型的NSAID，例如美洛昔康或卡洛芬，则该比例可变化。
[0101] 溶剂
[0102] 遍及本说明书，术语“溶剂”应表示存在于组合物中的任何溶剂或不同溶剂的组合。
[0103] 优选地，所述溶剂具有一个或多个以下性质：
[0104] -非水性；
[0105] -25℃下大于30的介电点(dielectric point)；
[0106] -高于100℃的沸点；和/或
[0107] -归类为偶极非质子性溶剂。
[0108] 最优选地，所述组合物是完全非水性的。本发明人测试了各种不同的水性组合物，发现它们在高温情况下，并且通常甚至在室温下非常不稳定。例如，发现泰乐菌素与NSAID在水性制剂中组合时特别不稳定。但是如果NSAID和抗生素的组合联用于基于非水性溶剂的体系中，则该组合物保持稳定，特别在较低的温度下(例如2-15℃)。
[0109] 发现将水性组合物变为仅包含非水性溶剂的组合物可最有效地提供溶液中稳定的组合物。此外，完全非水性的溶剂组合物使得本发明人将NSAID的浓度增大至超过水性体系中通常可能的浓度。尽管增大部位反应不可预期，但这在本发明人进行的研究中没有出现。
[0110] 25℃下的介电点大于30的非水性溶剂还显示出对于组合物的稳定性是有利的。非水性溶剂，例如乙醇(具有25的介电点)对于本发明是不佳的溶剂，并且不提供与介电点大于30的溶剂相同水平的溶解度/稳定性。预期相似类型的溶剂将具有相似的有益效果。
[0111] 最优选地，非水性溶剂具有30-50的介电点。发现丙二醇(32.1)、NMP(32.2)、DMSO(46.7)和DMA(38)都改善活性物的稳定性。出人意料地是，与水性组合物相比没有发现该溶剂增大递送时的部位反应/疼痛(可能是由于以上讨论的第二级协同效果)。预期相似类型的溶剂将具有相似的有益效果。
[0112] 相似地，另外发现沸点高于100℃的非水性溶剂提供改善的稳定性，并且还不增大递送时的部位反应。再者，乙醇和水都是不佳的溶剂。反之发现溶剂，例如丙二醇(BP=188℃)、甘油缩甲醛(BP=190-195℃)、NMP(BP=202-204℃)、DMSO(BP=189℃)、DMA(BP=164-166℃)具有以上讨论的优点。预期相似类型的溶剂将具有相似的有益效果。
[0113] 此外，发现包含广义分类为偶极非质子性溶剂的至少一种非水性溶剂是特别有利的。例如，发现NMP对于改善稳定性而不增大部位反应是非常有效的溶剂，尽管它被认为是刺激性溶剂，并且造成注射时的部位反应。优选地，非水性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甘油缩甲醛、丙二醇和苯甲醇。
[0114] 在稳定组合物和使NSAID浓度增大上被发现特别有效的溶剂例如NMP和丙二醇也同样已知是注射时的高刺激物。因此，特别出人意料地是发现当注射组合物时，这些溶剂不造成增大的部位反应。
[0115] 优选地，液体制剂包含至少两种不同的非水性溶剂。
[0116] 更优选地，所述液体制剂包含第一和第二非水性溶剂，其中第一溶剂起着增溶剂的作用，并且其中第二溶剂起着载体溶剂的作用。
[0117] 例如，本发明人已发现NMP和丙二醇的组合在制剂中提供特别稳定的活性物。包含的NMP、甘油缩甲醛和/或苯甲醇可用作对于活性物的增溶剂，而溶剂，例如丙二醇可在组合物中用作载体以提供改善的稳定性。
[0118] 优选地，仅使用最少量的增溶剂，例如NMP。增溶剂的量可根据组合物中活性剂的类型和溶解度而变化。
[0119] 优选地，组合物中增溶剂的量低于40%w/v。
[0120] 更优选地，组合物中增溶剂的量为约30%w/v。
[0121] 在本发明中，优选NMP仅以最少量使用，并且仅作为增溶剂。这与WO 02/41899(WO’899)中的实施例1-4相反，其中主溶剂是NMP，并且组合物用NMP加至体积(在大部分情况中在最终组合物中等于约60%w/v或更大)。将NMP简单用作主溶剂(公开于WO’899的第4页，高达最终组合物的95%w/v)体现出所使用的抗生素，即非β-内酰胺或大环内酯类抗生素。
[0122] 优选地，组合物中载体溶剂的量为至少30%w/v。更优选地，制剂中载体溶剂的量为至少40%w/v。
[0123] 优选地，第一溶剂与第二溶剂的比值在1:10-1:1之间。更优选地，第一溶剂与第二溶剂的比值约在1:2-1:1之间。
[0124] 载体溶剂如丙二醇作为溶剂更为刺激，并且理解其造成比NMP在注射时更多的部位反应。基于现有技术中通常理解的，这可能也是例如WO’899的公开中没有教导读者使用载体溶剂如丙二醇，而相反地主要依赖于大量的NMP的另一原因。
[0125] 认为本发明的该载体溶剂有助于提供组合物中β-内酰胺/大环内酯抗生素和NSAID的良好稳定性。WO’899没有以任何方式教导使用载体溶剂的特征，也没有教导本发明中使用的抗生素类型。
[0126] 此外，WO’899中公开的溶剂组合物不会提供与本发明的溶剂组合物相同的稳定性效果，即使将大环内酯/β-内酰胺抗生素替代WO’899中示例的更稳定的抗生素/NSAID组合。
[0127] 如本发明人已知的，熟知β-内酰胺和大环内酯抗生素与氟尼克辛(WO’899中关注NSAID)不稳定。在本发明人进行的研究中，与WO’899中公开的那些组合物相似的组合物显示出不佳的稳定性。
[0128] 相反的，限于大环内酯/β-内酰胺抗生素的本发明组合物显示出在一定范围的条件下良好稳定性(参见最佳实施方式部分的实施例6)。
[0129] 优选的，非水性溶剂占组合物超过10%w/v。
[0130] 更优选的，非水性溶剂占组合物的30%w/v-80%w/v。如前讨论的，这样高的非水溶剂含量(并且特别是相对于增溶剂的载体溶剂)在提供更稳定的组合物和增大的NSAID/抗生素浓度上是有益的，而且预期其相对于水性组合物产生显著增大的部位反应和疼痛。但是，这并未发现。
[0131] 抗氧化剂
[0132] 优选地，液体制剂包含至少一种抗氧化剂。
[0134] 优选地，抗氧化剂以0.01-0.3%w/v，并且最优选以约0.05%w/v的浓度存在于液体制剂中。
[0135] 特别优选的制剂实例具体描述于本说明书的最佳实施方案部分。
[0136] 治疗方法的优选实施方案
[0137] 遍及本说明书，术语“给药”应表示通过来自局部或全身性施用(即基本上遍及动物的血流和身体)将组合物中的活性物递送至感染部位。
[0139] 优选地，所述组合物以全身性地给药。全身性给药的实例可包括通过注射、大丸剂或灌药，其中活性物可随后通过动物血流分布至感染和/或炎症部位。
[0140] 最优选地，所述组合物通过注射给药。应注意注射可在靠近感染部位或在感染部位处局部进行，但仍然产生良好的活性物全身性递送。
[0141] 所述组合物可皮下注射或肌肉内注射。
[0142] 优选地，所述组合物用以处理临床乳腺炎。但在一些实施方案中，可将组合物用于预防早期乳腺炎。在组合物中使用NSAID治疗乳腺炎是新思路，其具有遍及本说明书讨论的显著优点。
[0143] 但是，本发明人认为所述组合物可用以治疗基本上任何类型的内部微生物感染和/或相关的炎症/疼痛。
[0145] 剂量方案的优选实施方案
[0146] 优选地，所述组合物以5-20mg/kg/天(基于药物重量/动物重量)的抗生素和0.2mg-4mg/kg/天的NSAID的剂量给药。
[0147] 在初步试验中，该剂量显示出提供泰乐菌素所需的MIC(2μg/ml)，使得提供抗生素的治疗含量。但是，由于抗生素和NSAID之间发现的协同效果，抗生素可以比常规的更有效，使得只需要更低含量的抗生素，却仍有效地治疗细菌感染。
[0148] 本发明人发现NSAID的量将取决于类型而变化。例如，各NSAID优选的大致剂量可取决于其抗炎药效和安全分布。
[0149] 优选地，氟尼克辛的剂量为1-3mg/kg/天之间。最优选地，氟尼克辛的剂量为约2.2mg/kg/天。
[0150] 优选地，美洛昔康的剂量为0.1-1mg/kg/天之间。最优选地，美洛昔康的剂量为约0.5mg/kg/天。
[0151] 优选地，酮基布洛芬的剂量为2-4mg/kg/天之间。最优选地，酮基布洛芬的剂量为约3mg/kg/天。
[0152] 优选地，卡洛芬的剂量为0.5-2.5mg/kg/天之间。最优选地，卡洛芬的剂量为约1.4mg/kg/天。
[0153] 所述治疗方法可使用灵活的剂量方案以能够根据类型和严重程度在治疗疾病中进行调整。例如，本发明人注意到灵活包装(flexipack)对于使用该灵活的剂量方案是特别有效的。灵活包装通常是由高和低密度聚乙烯混合物制成的容器。该包装可容易地从许多制造商购得。
[0154] 制备方法的优选实施方案
[0155] 如本说明书中已讨论的，使用非水性溶剂的主要优点是可增大组合物中的活性物浓度。这具有许多优点，包括能够向动物以较低体积给药较大量的活性物。这可有助于减少给药时间和注射时的动物不适。
[0156] 此外，较低的体积剂量对于存放是有利的，由于它占较少空间。
[0157] 优选地，将组合物中的NSAID提高至在对应的水性组合物中，在室温下将不能稳定存放的浓度(%w/v)。
[0158] 优选地，NSAID是酮基布洛芬，并且其中酮基布洛芬的浓度高于4%w/v。
[0159] 以下将讨论制备方法的优选方面。
[0160] 优选地，在加入NSAID或抗生素之前，将第一和第二非水性溶剂加入混合容器中。
[0161] 所选的第一和第二非水溶剂可取决于制剂中使用的NSAID和抗生素的类型、数量或浓度。第一和第二非水性溶剂的实例在最佳实施方案部分提供。但是，这些实例并非意在限制。
[0162] 在一些实施方案中，可加入额外的非水性溶剂。可选地，可合适地仅包含一种非水性溶剂。
[0163] 优选地，在加入NSAID或抗生素之前，将非水性溶剂加热至约55-80℃。所使用的温度可取决于组合物中使用的特定活性物。
[0164] 优选地，在加入NSAID之前，将抗生素加入非水性溶剂并溶解。然后可将NSAID加入并溶解于经溶解的抗生素和非水性溶剂的混合物中。本发明人发现该分步加入溶剂、抗生素和最后加入NSAID提供改进的组合物溶解度和稳定性。
[0165] 优选地，在将NSAID和抗生素向制剂分步加入整个期间，将温度维持在55-80℃。
[0166] 然后将含NSAID和抗生素的组合物冷却至约室温(例如20-30℃)，然后用非水性溶剂加至最终体积(适量)，并混合约10-20分钟。
[0167] 然后可将组合物在给药前保存在约4℃下。
[0168] 本发明的一些优点包括：
[0169] -可使NSAID和抗生素间有协同关系(NSAID改善抗生素的有效性)。
[0170] -使用非水性溶剂有助于克服活性物之间不相容，并且特别是许多抗生素不稳定的问题。
[0171] -使用非水性溶剂能够使组合物提供作为在一些存放条件下稳定的溶液中的组合物(非混悬剂)。
[0172] -溶液避免结块，递送前对于组合物再混悬的需求和注射相关的问题(针头堵塞和颗粒物可能产生的动物疼痛)。
[0173] -使用非水性溶剂能够将NSAID的浓度提高至超过水性组合物中可得的水平。尽管预期因已知的非水性溶剂的特征在递送时的部位反应和疼痛的增大，但未发现这些副反应的提高。
[0174] -所得NSAID的增大还可有助于降低不仅由溶剂，而且由抗生素(泰乐菌素是已知的刺激物)造成的部位反应。可能地，组合物的泰乐菌素的浓度可因注射时更少的部位反应而增大。
[0175] -通过使组合物中NSAID的浓度增大，在感染部位处的两种活性物之间发现的协同性增大。通过提高抗生素的有效性，可潜在地将更低浓度的抗生素用以提供相同结果。
[0176] -避免组合物中含水防止了将组合物调节至理想的pH的需求，消除制备方法中的额外步骤。
[0177] -减少内部感染可能相关的疼痛和炎症。
[0178] -改善给药效率(与两种组合物相反，仅用一种组合物)。例如，在单一产品中的抗生素(例如泰乐菌素)和NSAID的组合消除了多次注射的需求，并将更易于给药而具有良好的依从性和改善的治疗结果。
[0179] -灵活的递送选择。
[0180] -优选的给药(注射)能够改善药物分布
[0181] -NSAID改善动物幸福感，同时抗生素起作用。
[0182] -除了减少疼痛和发热，NSAID可与内毒素(革兰氏阴性细菌)结合，改善治疗结果，并由此将成为未来的乳腺炎治疗方案的重要组成。
[0183] -制剂似乎在治疗革兰氏阴性乳腺炎中特别有效，乳腺炎预期在将来几年在新西兰的流行率将提高。
[0184] 本发明的最佳实施方式
[0185] 实施例1
[0186] 下表1显示了根据本发明的由发明人试验的多个初始制剂。
[0187] 以下是对试验制剂的适用性的评价。
[0188] 表1:泰乐菌素/氟尼克辛组合
[0189]
[0190] **加入2%过量
[0191] ***用于(8-9.5)之间的pH调节
[0192] F1 ACVM注册的泰乐菌素碱注射液的现有制剂。
[0193] F2 ACVM注册的氟尼克辛注射液(商标名：Fluxamine注射液)的现有制剂。
[0194] F3 室温下在48小时内产品颜色变为暗棕色。
[0195] F4 用20%的氢氧化钠达到pH调节。产品颜色在4-40℃下保持稳定。
[0196] F5 为了避免pH问题，使用甘油缩甲醛+丙二醇配制产品。产品颜色在4-40℃下保持稳定。
[0197] F6 抗氧化剂由次硫酸甲醛钠替代变为BHT。产品颜色在4-40℃下保持稳定。
[0198] F7 掺入经稳定的甘油缩甲醛以稳定制剂。产品颜色在4-40℃下保持稳定。
[0199] F8 产品颜色在4-40℃下保持稳定。
[0200] 总结
[0201] 制剂F5显示出更稳定的泰乐菌素/氟尼克辛制剂。制备F5制剂的方法提供如下。
[0202] 制剂F5的制备步骤
[0203] 在干净且干燥的制备容器中：
[0204] 1.加载所需量的经稳定的甘油缩甲醛。
[0205] 2.加入并混合25%的丙二醇。
[0206] 3.将混合物加热至70-80℃。
[0207] 4.加入并溶解泰乐菌素碱，并且充分混合(保持在70-80℃的温度)。
[0208] 5.加入并溶解氟尼克辛葡甲胺，并充分混合(保持在70-80℃的温度)。
[0209] 6.将物料冷却至低于30℃。
[0210] 7.用丙二醇加至最终体积，并充分混合10分钟。
[0211] 实施例2
[0212] 试验两种其他制剂(F9和F10)，其包含泰乐菌素和卡洛芬或美洛昔康。以下提供这些制剂和制备步骤。
[0213] 表2:泰乐菌素/卡洛芬和泰乐菌素/美洛昔康的组合
[0214]
[0215] **加入5%过量
[0216] 用于F9和F10的制备步骤
[0217] 1.在干净且干燥的制备容器中：
[0218] 2.加载所需量的NMP。
[0219] 3.加入并混合苯甲醇。
[0220] 4.加入并混合(35%)丙二醇。
[0221] 5.将混合物加热至70-80℃。
[0222] 6.加入并溶解泰乐菌素碱，并充分混合(保持在70-80℃的温度)。
[0223] 7.加入并溶解美洛昔康/卡洛芬，并充分混合(保持在70-80℃的温度)。
[0224] 8.将物料冷却至低于30℃。
[0225] 9.用丙二醇加至最终体积，并充分混合10分钟。
[0226] 实施例3
[0227] 本发明人随后试验包含泰乐菌素/酮基布洛芬的组合物。
[0228]
[0229] 在该水性组合物中，泰乐菌素/酮基布洛芬是稳定的。但是，当本发明人将酮基布洛芬的浓度提高至大于4%w/v时，组合物失去在水性组合物中的稳定性。
[0230] 用于F11的制备步骤
[0231] 1.在干净且干燥的制备容器中加载所需量的丙二醇、苯甲醇，并充分混合。
[0232] 2.将混合物加热至60-70℃。
[0233] 3.加入并溶解泰乐菌素碱，并充分混合(保持在60-70℃的温度)。
[0234] 检查溶液的澄清性。
[0235] 4.加入酮基布洛芬并溶解，并充分混合。将物料冷却至室温。
[0236] 5.检查pH，它应在8.8-9.5之间。如需要，使用10%w/v的氢氧化钠溶液或5%w/v的盐酸将pH调节至8.8-9.5之间。
[0237] 6.用水加至最终体积，并充分混合10-15分钟。
[0238] 7.检查pH。它应在8.8-9.5之间。
[0239] 实施例4
[0240] 本发明人旨在提供包含比实施例3中可见的更高含量的NSAID酮基布洛芬与泰乐菌素的组合物。基本原理是增大的NSAID量将协同性地帮助感染部位处的抗生素有效性，并同时向动物提供提高的疼痛缓解。
[0241] 不希望恢复至混悬剂，本发明需要试验更强的(非水性)溶剂以在高加载量下稳定NSAID。成功地实现了溶液中稳定的组合物。但是，使用非水性溶剂预期造成组合物产生更强的部位反应和注射时的疼痛。
[0242]
[0243] 用于F12的制备步骤
[0244] 1.在干净且干燥的制备容器中加载所需量的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
[0245] 2.向容器中加载所需量的苯甲醇，并充分混合。
[0246] 3.向容器中加载丙二醇(釜尺寸的35%)，并充分混合。
[0247] 4.将物料加热至55-65℃。
[0248] 5.混合加入丁基羟基甲苯(BHT)并溶解。
[0249] 6.混合加入泰乐菌素碱并溶解(保持在55-65℃的温度)。
[0250] 7.混合加入酮基布洛芬并溶解。
[0251] 8.检查溶液的澄清度。
[0252] 9.用丙二醇加至釜尺寸的98%体积，并充分混合。
[0253] 10.将物料冷却至25-30℃并混合。
[0254] 11.用丙二醇加至最终体积，并充分混合。
[0255] 实施例5:初步动物研究以测试注射时的部位反应
[0256] 进行研究以比较包含20%的泰乐菌素和6%的酮基布洛芬的测试组合物和工业标准物之间的治疗等效性和副作用(递送时的副反应和疼痛)。
[0257] 当共同施用入产奶奶牛的肌肉中时，工业标准物是Tylan(Elanco Animal Health,Auckland,新西兰)和Ketofen(Merial New Zealand,Auckland,新西兰)。Tylan含有20%w/v的泰乐菌素；处方剂量为10mg/kg体重。Ketofen含有10%w/v的酮基布洛芬，处方剂量为3mg/kg。Tylan和Ketofen都是水性组合物。
[0258] 从约1200头牛的牛群中选择4岁-6岁的各哺乳阶段的20头牛。
[0259] 将动物成对划组，并随机分配成组1或组2。该研究是双交叉研究，其中各组在研究的动物段过程中用两个处理剂各自处理，由此提供治疗经各治疗时段治疗的20只动物。两个组之间的剂量保持恒定，即对于泰乐菌素为10mg/kg，对于酮基布洛芬为3mg/kg。
[0260] 在第0天挤奶后，根据各自的实际重量处理牛。在11个时间点收集血样，并实时记录24小时。
[0261] 如下所示，研究显示测试组合物和工业标准物质间的生物等效性。
[0262]
[0263] 实线表示实施例4的测试组合物的泰乐菌素血浆浓度。虚线表示使用Tylan的泰乐菌素血浆浓度。
[0264]
[0265] 实线表示实施例4的测试组合物的酮基布洛芬血浆浓度。虚线表示使用Ketofen的酮基布洛芬血浆浓度。
[0266] 总之，研究结果表明当剂量保持稳定时两个组合物之间相似的生物等效性水平。这表明经组合的组合物具有相比单独给药的工业标准物而言良好的生物利用率。就其本身而言，这是主要优点。
[0267] 从该研究中发现的另一主要优点是与预期相反的，相对于工业标准物(Tylan和Ketofen)，测试组合物不显示出任何增加的不利反应(对动物的部位反应或疼痛)。
[0268] 这是不可预期的，因为实施例4中的测试组合物中使用的非水性溶剂被认为在注射时造成不利的副作用。考虑到研究中组1和组2的剂量保持相同，可以预期可能实现大于3mg/kg的NSAID(例如酮基布洛芬)的增大剂量，同时相对于目前可得的组合物，避免增大的(或甚至降低的)部位反应/疼痛。可实现通过提高NSAID的浓度而增大剂量，这是因为将非水性溶剂用于使活性物稳定在组合物中。
[0269] 实施例6:稳定性试验
[0270] 对实施例4中示例的三个4.5L批料进行稳定性研究。
[0271] 将批料填入100ml玻璃琥珀色小瓶中，并在25℃/60&RH、30℃/65%RH和40℃/75%RH的设定储存条件下存放。
[0272] 如ACVM推荐的以规定间隔记录产品的物理和化学性质。
[0273] 如下表所示，组合物在25℃/60%RH和30℃/65%RH下经过至少6个月是稳定的。
[0274] 存放条件:25℃/60%RH
[0275]
[0276] 存放条件:30℃/65%RH
[0277]
[0278]
[0279] 存放条件:40℃/75%RH
[0280]
[0281] 存放条件:25℃/60%RH
[0282]
[0283] 存放条件:30℃/65%RH
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