一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂
阅读：313发布：2021-09-30
专利汇可以提供一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 提供了一种 控释 给药 的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透 泵 制剂。所述的药芯组合物包含100重量份的两亲性 聚合物 载体Soluplus，5～200重量份的药物，0～50重量份的 表面活性剂 ，0～200重量份的起控释作用的骨架材料，100～200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和0～20重量份的其他药学上可接受的辅料，其中，所述低 水 溶性活性药物为在水中 溶解度 不超过1mg/mL的药物，其包括了溶解度不超过0.1mg/mL的在水中难溶或者不溶的药物，以及溶解度为大于0.1mg/mL且小于等于1mg/mL的在水中极微溶解的药物；所述表面活性剂为阴离子表面活性剂；所述其他药学上可接受的辅料包括选自 粘合剂 、 着色剂 和 润滑剂 的一种或多种。，下面是一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂专利的具体信息内容。
1.一种控释给药的药芯组合物，所述的药芯组合物包含
100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus，
5～200重量份的低水溶性活性药物，
阴离子表面活性剂，其重量份为0～50，且不为0，
0～200重量份的起控释作用的骨架材料，且不为0，
100～200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和
0～20重量份的其他药学上可接受的辅料，
其中，所述低水溶性活性药物为在水中溶解度不超过1mg/mL的药物，其包括了溶解度不超过0.1mg/mL的在水中难溶或者不溶的药物，以及溶解度为大于0.1mg/mL且小于等于
1mg/mL的在水中极微溶解的药物，
所述阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠，
其中，所述低水溶性活性药物与Soluplus以固体分散体形式存在，所述固体分散体通过热熔挤出法制备。
2.根据权利要求1所述的药芯组合物，其中，所述的药芯组合物包含：
100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus，
10～50重量份的低水溶性活性药物，
阴离子表面活性剂，其重量份为0～25，且不为0，
0～200重量份的起控释作用的骨架材料，且不为0，
100～200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和
0～20重量份的其他药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药芯组合物，其中，所述的药芯组合物包含：
100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus，
10～50重量份的低水溶性活性药物，
阴离子表面活性剂，其重量份为0～10，且不为0，
0～200重量份的起控释作用的骨架材料，且不为0，
100～200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和
0～20重量份的其他药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求1所述的药芯组合物，其中，所述在水中难溶或者不溶的药物为环孢素A、帕利哌酮、硝苯地平、二甲硫酸阿米三嗪、二氟尼柳、十一酸睾酮、丁酸氢化可的松、三唑仑、三磷酸腺苷二钠、已烯雌酚、己酸羟孕酮、五氟利多、比沙可啶、贝诺酯、双水杨酯、双青蒿素、双羟萘酸噻嘧啶、双氯非那胺、双嘧达莫、艾司唑仑、本芴醇、丙硫异烟胺、丙酸倍氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸睾酮、丙磺舒、左炔诺孕酮、石杉碱甲、布美他尼、布洛芬、戊酸雌二醇、扑米酮、卡马西平、卡莫司汀、卡莫氟、叶酸、甲地高辛、甲芬那酸、甲苯咪唑、甲苯磺丁脲、甲氧苄啶、甲氧氯普胺、甲氨蝶呤、甲睾酮、头孢地尼、头孢呋辛同、司坦唑醇、司帕沙星、司莫司汀、尼尔雌醇、尼莫地平、尼群地平、丝氨酸、丝裂霉素、吉非罗齐、地西泮、地高辛、地蒽酚、地塞米松、达那唑、曲安西龙、华法林钠、米非司酮、那可丁、异烟腙、异维A酸、芬布芬、苄氟噻嗪、克拉霉素、克霉唑、两性霉素B、呋喃妥英、呋塞米、吡罗昔康、吡喹酮、吲达帕胺、吲哚美辛、吲哚洛尔、利血平、利福平、阿苯达唑、阿奇霉素、阿法骨化醇、阿普唑仑、环丙沙星、环扁桃酯、青蒿素、苯丁酸氮芥、苯丙酸诺龙、苯甲酸雌二醇、苯噻啶、奋乃静、非洛地平、非诺贝特、罗红霉素、罗通定、依托红霉素、依托泊苷、依托咪酯、依诺沙星、放线菌素D，炔孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔雌醇、炔雌醚、法莫替丁、泼尼松、草乌甲素、枸橼酸他莫昔芬、柳氮磺吡啶、哈西奈德、氢化可的松、美洛昔康、洛莫司汀、洋地黄毒苷、葵氟奋乃静、盐酸尼卡地平、盐酸地芬诺酯、盐酸哌唑嗪、盐酸胺碘酮、桂利嗪、格列苯脲、格列齐特、格列喹酮、氨力农、氨苯砜、氨苯蝶啶、倍他米松、黄体酮、萘普生、萝巴新、酞丁安、维A酸、维生素A、维生素B2、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K1、琥乙红霉素、联苯双酯、联苯苄唑、棕榈氯霉素、硬脂酸红霉素、硝西泮、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、氯贝丁酯、氯法齐明、氯烯雌醚、氯硝西泮、氯硝柳胺、氯氮平、氯普噻吨、氯碘羟喹、氯磺丙脲、氯噻酮、奥沙西泮、奥沙普秦、奥美拉唑、舒必利、舒林酸、普罗布考、蒿甲醚、酮洛芬、酮康唑、碘苯酯、碘番酸、雌二醇、醋氨苯砜、醋酸去氧皮质酮、醋酸可的松、醋酸甲地孕酮、醋酸甲萘氢醌、醋酸甲羟孕酮、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、醋酸氟氢可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氯地孕酮、磺胺甲噁唑、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺嘧啶；
所述在水中极微溶解的药物是乙酰唑胺、丙谷胺、丙硫氧嘧啶、头孢哌酮、吉他霉素、灰黄霉素、托西酸舒他西林、过氧苯甲酰、曲安奈德、异戊巴比妥、红霉素、麦白霉素、苄星青霉素、吡哌酸、别嘌醇、阿昔洛韦、苯巴比妥、苯佐卡因、非诺洛芬钙、肾上腺素、泼尼松龙、茶碱、哌拉西林、氟罗沙星、氟哌啶醇、盐酸丁丙诺啡、盐酸氟桂利嗪、盐酸美克洛嗪、盐酸酚苄明、盐酸普罗帕酮、盐酸溴己新、氨鲁米特、诺氟沙星、硝酸益康唑、富马酸氯马斯汀、巯嘌呤、酪氨酸、羟甲司坦；
所述的骨架材料为聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、阿拉伯胶或其任意组合；所述的渗透压促进剂包括盐类、酸类和/或糖类，所述盐类为氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，所述酸类为抗坏血酸和/或酒石酸，所述糖类是甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖和/或蔗糖；
所述药学上可接受的辅料包括选自润滑剂、着色剂和粘合剂中的一种或者多种。
5.一种渗透泵制剂，其包含根据权利要求1至4中任意一项所述的药芯组合物。
6.根据权利要求5所述的渗透泵制剂，其为单层渗透泵制剂、双层渗透泵制剂或三层渗透泵制剂。
7.根据权利要求6所述的渗透泵制剂，其中所述单层渗透泵制剂由内至外依次包含：
药芯层，所述药芯层包含根据权利要求1至4中任意一项所述的药芯组合物；
半透膜层，在其上包含至少一个释药孔用以连接药芯层和外界环境从而使药物能够释出，所述释药孔的直径为0.2～1.2mm；和
非必须的防潮薄膜衣层。
8.根据权利要求6所述的渗透泵制剂，其中所述双层渗透泵制剂由内至外依次包含：
药芯层，所述药芯层包含含药层和助推层，其中所述含药层包含根据权利要求1至4中任意一项所述的药芯组合物，所述助推层包含起控释作用的骨架材料、渗透压促进剂和药学上可接受的其他辅料；
半透膜层，在其上包含至少一个释药孔用以连接药芯层和外界环境从而使药物能够释出，所述释药孔的直径为0.2～1.2mm；和
非必须的防潮薄膜衣层。
9.根据权利要求6所述的渗透泵制剂，其中所述三层渗透泵制剂由内至外依次包含：
药芯层，所述药芯层包含两层含药层和位于所述两层含药层之间的助推层，其中所述含药层包含根据权利要求1至4中任意一项所述的药芯组合物，所述助推层包含起控释作用的骨架材料、渗透压促进剂和药学上可接受的其他辅料；
半透膜层，在其上包含至少一个释药孔用以连接药芯层和外界环境从而使药物能够释出，所述释药孔的直径为0.2～1.2mm；和
非必须的防潮薄膜衣层。
一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵
制剂
技术领域
背景技术
[0002] 据统计，全世界有80%的新药是水难溶性的，这些药物因极低的水溶性导致口服生物利用度低，选择合适的增溶技术可以明显地改善药物的溶出和口服吸收。采用增溶技术的速释制剂，虽然能够显著地提高生物利用度，但往往也带来了比普通制剂更高的血药浓度波动现象，血药浓度快速达峰，同时也快速下降，对治疗效果不利。尤其是对于一些治疗窗窄的药物，剧烈的血药浓度波动，容易产生急性毒性，用药安全性问题突出。
[0003] 口服控释药物制剂的目的是改变药物释放速率，向患者胃肠道恒速释药或延迟释药（见“缓释与控释药物转运系统”，3-6页，JR Robinson编，Marcel Debber公司出版）。美国ALZA公司于1970年首先开发了渗透泵片，自1983年以来已经有十多个产品上市。渗透泵控释制剂是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力，口服渗透泵片因其具有零级释放特性，释药行为不受环境因素（胃肠道蠕动、pH和进食状况等）影响以及体内外相关性好等特点，受到人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种。单室渗透泵（elementary osmotic pump,EOP）是渗透泵控释片的第一代产品，多适用于水中溶解的药物（通常溶解度为5-30g/100mL），而难以用于水中溶解度低的药物。推-拉型渗透泵（push-pull osmotic pump,PPOP）的片芯不是单层片，而是由双层或三层片构成，片芯中的一层是由药物、亲水聚合物和其他辅料组成，可以称之为含药层；片芯的另外一层是由亲水性聚合物、渗透压促进剂和其它辅料组成，可以称之为助推层。片芯外包有半透膜，并在半透膜含药侧开一个或数个释药孔，药物通过释药孔与外界环境相连。当渗透泵片进入水性环境时，水分经过释药孔和半透膜进入片芯，在含药层中，低水溶性药物与亲水聚合物迅速水化形成具有一定粘度的混悬液；在助推层中，亲水聚合物吸水后体积有所膨胀，推动含药层中的混悬液从释药孔中释出，达到恒速释药的目的。（见Santus和Baker的“渗透性药物释放：专利文献综述”，Journal of Controlled Release35(1995)1-21）。
[0004] 目前，国外制药公司已经有几个难溶性药物采用PPOP技术制成一天给药一次的渗透泵型控释制剂，像拜新通（Procardia XL，硝苯地平）、瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪）都获得了良好的治疗效果。在这些制剂中使用的亲水聚合物首选都是采用聚氧乙烯（PEO）作为主要的功能性辅料。中国专利200610113725.7提出亲水聚合物可以采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或共聚物。但是这些普通的亲水聚合物对低水溶性药物都没有显著增溶作用，低水溶性药物是以混悬液形式从片芯释药，对于大剂量低水溶性药物（剂量/溶解度之比>1000mL）而言，采用上述形式的渗透泵片尽管能够实现药物从片芯中恒速释放，但是释放出的混悬液中药物在胃肠道（特别是在水含量极少的结肠部位）不能溶解，仍然无法被机体吸收，甚至重新结晶析出，导致生物利用度低。
[0005] 美国专利5874418公开了活性药物与硫代烷基醚-β-环糊精（SAB-β-CD）的物理混合物制备的固体控释制剂，在体外呈现良好控制释放的效果。但是该系统中，SAB-β-CD合成工艺复杂、辅料来源受限制，并且仅适用于对能与SAB-β-CD形成包合物的这类药物具有增溶效果。
[0006] 中国专利200510136329.1公开了一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药系统，该发明的渗透泵片可提高脂溶性药物的生物利用度，使血药浓度平稳。由于自乳化制剂为半固体制剂，室温环境下长期稳定性难以保证。
[0007] 中国专利200610089524.8公开了羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片及其制备方法，该渗透泵控释片可实现12h的恒速释药。但该发明中固体分散体所使用的载体多为普通的亲水性聚合物，对药物增溶效果有限，当负载大量难溶性药物时，固体分散体的溶出仍然受到极大的限制；且固体分散体的制备方法多使用有机溶剂法，涉及到有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。
[0008] 因此，业内需要寻找一种适用于大剂量低水溶性药物的新药芯组合物及其控释给药方法，这样的剂型可以以控制的方式释放活性药物，优选具有零级释放速率，同时尽可能避免释药出来的药物在胃肠道出现沉淀。
发明内容
[0009] 本发明的目的在于提供一种对低水溶性药物具有显著增溶作用，且可以控制释放的药芯组合物，通过在药芯组合物中使用两亲性聚合物载体Soluplus来解决低水溶性药物在水中溶解度低的问题。Soluplus是一种制剂辅料，为聚乙二醇6000、乙烯基-N-己内酰胺和醋酸乙烯酯聚合而成的接支嵌段共聚物，由德国巴斯夫公司生产。当应用于大剂量低水溶性药物时，在药芯组合物中优选将低水溶性活性药物与Soluplus以固体分散体形式存在，且在上述药芯组合物的基础上再加入少量阴离子表面活性剂，将极大地提高药物的溶出度。
[0010] 本发明的目的还在于提供一种可以在一段延长的时间内控制释放低水溶性活性药物的剂型及其制备方法，可以使每日一次或两次给药即可达到治疗效果，疗效持续10h以上，采用渗透泵给药系统传递低水溶性活性药物，使活性药物的释放达到零级药物释放速率。
[0011] 本发明提供的一种控释给药的药芯组合物，其包含：
[0012] 100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus，
[0013] 5～200重量份（优选10～50重量份）的药物，
[0014] 0～50重量份（优选0～25重量份；更优选0～10重量份，例如0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6重量份）的阴离子表面活性剂，
[0015] 0～200重量份的起控释作用的骨架材料，
[0016] 100～200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和
[0017] 0～20重量份的其他药学上可接受的辅料。
[0018] 在本发明中，所述低水溶性活性药物指的是在水中溶解度不超过1mg/mL的药物，其包括了溶解度不超过0.1mg/mL的在水中难溶或者不溶的药物，以及溶解度为大于0.1mg/mL且小于等于1mg/mL的在水中极微溶解的药物。
[0020] 所述在水中难溶或者不溶的药物的非限定性示例可以是环孢素A、帕利哌酮、硝苯地平、二甲硫酸阿米三嗪、二氟尼柳、十一酸睾酮、丁酸氢化可的松、三唑仑、三磷酸腺苷二钠、已烯雌酚、己酸羟孕酮、五氟利多、比沙可啶、贝诺酯、双水杨酯、双青蒿素、双羟萘酸噻嘧啶、双氯非那胺、双嘧达莫、艾司唑仑、本芴醇、丙硫异烟胺、丙酸倍氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸睾酮、丙磺舒、左炔诺孕酮、石杉碱甲、布美他尼、布洛芬、戊酸雌二醇、扑米酮、卡马西平、卡莫司汀、卡莫氟、叶酸、甲地高辛、甲芬那酸、甲苯咪唑、甲苯磺丁脲、甲氧苄啶、甲氧氯普胺、甲氨蝶呤、甲睾酮、头孢地尼、头孢呋辛同、司坦唑醇、司帕沙星、司莫司汀、尼尔雌醇、尼莫地平、尼群地平、丝氨酸、丝裂霉素、吉非罗齐、地西泮、地高辛、地蒽酚、地塞米松、达那唑、曲安西龙、华法林钠、米非司酮、那可丁、异烟腙、异维A酸、芬布芬、苄氟噻嗪、克拉霉素、克霉唑、两性霉素B、呋喃妥英、呋塞米、吡罗昔康、吡喹酮、吲达帕胺、吲哚美辛、吲哚洛尔、利血平、利福平、阿苯达唑、阿奇霉素、阿法骨化醇、阿普唑仑、环丙沙星、环扁桃酯、青蒿素、苯丁酸氮芥、苯丙酸诺龙、苯甲酸雌二醇、苯噻啶、奋乃静、非洛地平、非诺贝特、罗红霉素、罗通定、依托红霉素、依托泊苷、依托咪酯、依诺沙星、放线菌素D，炔孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔雌醇、炔雌醚、法莫替丁、泼尼松、草乌甲素、枸橼酸他莫昔芬、柳氮磺吡啶、哈西奈德、氢化可的松、美洛昔康、洛莫司汀、洋地黄毒苷、葵氟奋乃静、盐酸尼卡地平、盐酸地芬诺酯、盐酸哌唑嗪、盐酸胺碘酮、桂利嗪、格列苯脲、格列齐特、格列喹酮、氨力农、氨苯砜、氨苯蝶啶、倍他米松、黄体酮、萘普生、萝巴新、酞丁安、维A酸、维生素A、维生素B2、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K1、琥乙红霉素、联苯双酯、联苯苄唑、棕榈氯霉素、硬脂酸红霉素、硝西泮、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、氯贝丁酯、氯法齐明、氯烯雌醚、氯硝西泮、氯硝柳胺、氯氮平、氯普噻吨、氯碘羟喹、氯磺丙脲、氯噻酮、奥沙西泮、奥沙普秦、奥美拉唑、舒必利、舒林酸、普罗布考、蒿甲醚、酮洛芬、酮康唑、碘苯酯、碘番酸、雌二醇、醋氨苯砜、醋酸去氧皮质酮、醋酸可的松、醋酸甲地孕酮、醋酸甲萘氢醌、醋酸甲羟孕酮、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、醋酸氟氢可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氯地孕酮、磺胺甲噁唑、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺嘧啶等；优选但不限于环孢素A、他克莫司、帕利哌酮、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、盐酸尼卡地平、石杉碱甲、卡马西平、格列苯脲、格列齐特、格列喹酮。
[0021] 所述在水中极微溶解的药物的非限定性示例可以是乙酰唑胺、丙谷胺、丙硫氧嘧啶、头孢哌酮、吉他霉素、灰黄霉素、托西酸舒他西林、过氧苯甲酰、曲安奈德、异戊巴比妥、红霉素、麦白霉素、苄星青霉素、吡哌酸、别嘌醇、阿昔洛韦、苯巴比妥、苯佐卡因、非诺洛芬钙、肾上腺素、泼尼松龙、茶碱、哌拉西林、氟罗沙星、氟哌啶醇、盐酸丁丙诺啡、盐酸氟桂利嗪、盐酸美克洛嗪、盐酸酚苄明、盐酸普罗帕酮、盐酸溴己新、氨鲁米特、诺氟沙星、硝酸益康唑、富马酸氯马斯汀、巯嘌呤、酪氨酸、羟甲司坦等。
[0022] 在药芯组合物中使用两亲性聚合物Soluplus，低水溶性活性药物与两亲性聚合物载体以物理混合物或固体分散体形式存在，优选以固体分散体形式存在。药物与Soluplus制备成简单物理混合物或固体分散体形式，能够提高药物在水中溶解度和溶出速度，避免传统渗透泵控释系统中释放的药物混悬液在水中沉淀，从而提高药物的吸收。
[0023] 在药芯组合物中除使用两亲性聚合物Soluplus外，还可以使用阴离子表面活性剂。所述阴离子表面活性剂优选但不限于十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、胆盐或其任意组合，更优选为十二烷基硫酸钠。此处使用阴离子表面活性剂的原因有两个：（1）当Soluplus载体中负载大量低水溶性药物时，颗粒表面会形成一个致密的疏水层，由于Soluplus在水溶液中增溶药物的过程缓慢，药物疏水层会极大地阻碍载体的溶解和药物的溶出。此时在药芯组合物中恰当地加入阴离子表面活性剂，由于水溶性聚合物Soluplus与阴离子表面活性剂能够形成类似于“串珠模型”的复合物，即使采用极少用量也可迅速加快胶粒对药物的增溶过程，显著提高药物的溶出度。（2）两亲性聚合物本身遇水即容易形成凝胶阻碍其水化过程，且在渗透泵控释制剂中最常使用盐类作为渗透压促进剂，此时两亲性聚合物的盐析效应会进一步增加Soluplus在水化过程中的粘弹性，使其水化过程更为缓慢。此时在药芯组合物中恰当加入少量阴离子表面活性剂，由于Soluplus与阴离子表面活性剂能够形成类似于“串珠模型”的复合物，破坏Soluplus在水溶液中自组装形成的胶凝网络结构，从而有效改善Soluplus的水化性能。因此，在含有Soluplus的大剂量低水溶性药物渗透泵控释系统中添加少量阴离子表面活性剂，能够提高对药物的增溶能力和有效解决Soluplus载体的水化成团问题，从而实现药物的增溶和缓释双重效果。
[0024] 所述的骨架材料能够起到调节释放速率的作用，可以为聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、阿拉伯胶或其任意组合，优选为聚氧乙烯。所述的渗透压促进剂包括盐类、酸类和/或糖类，优选为盐类；所述盐类为氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，优选为氯化钠，酸类为抗坏血酸和/或酒石酸，糖类是甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖和/或蔗糖。
[0025] 所述药芯组合物中药学上可接受的辅料非限制性地包括润滑剂、着色剂、粘合剂中的一种或者多种，以及它们的混合物。所述润滑剂为，如微粉硅胶、硬脂酸镁等。所述着色剂为，如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁。所述粘合剂为，如聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮等。
[0026] 本发明所提供了含有上述药芯组合物的渗透泵制剂，包括单层渗透泵制剂、双层渗透泵制剂和三层渗透泵制剂。上述药芯组合物为渗透泵制剂的核心，如在渗透泵片中上述药芯组合物即为片芯。上述药芯组合物，在单层渗透泵制剂中即为均匀的一层药芯层，在双层渗透泵制剂中即分为了一个含药层和一个助推层，在三层渗透泵制剂中即分为了两个含药层和一个助推层。含有上述药芯组合物的渗透泵制剂，可以是片剂或者胶囊的形式，具有代表性的优选是片剂的形式。
[0027] 在单层渗透泵制剂的情况下，所述单层渗透泵制剂由内至外包括药芯层、半透膜层和非必须的防潮薄膜衣，且所述半透膜上至少有一个释药孔用以连接药芯层和外界环境从而使药物能够释放出。其中，所述药芯层由本发明所述的药芯组合物形成，包含100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus，5～200重量份（优选10～50重量份）的药物，0～50重量份（优选0～25重量份，更优选0～10重量份，例如0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6重量份）的阴离子表面活性剂，0～200重量份的起控释作用的骨架材料，100～200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和0～20重量份的其他药学上可接受的辅料。其中，所述半透膜层对胃肠道中的液体如水和替他体液是可以透过性的而对活性药物是不可透过性的，其所包含的组分和各组分的含量均为本领域的常规技术，例如其可包含成膜材料、增塑剂和/或致孔剂。所述成膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂或其任意组合，优选是醋酸纤维素；
所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三酯、乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯或其任意组合，优选是聚乙二醇；所述致孔剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖或其任意组合，优选为聚乙二醇。所述半透膜层增重一般为片芯的2～25重量%，优选为片芯的3～20重量%，更优选为片芯（即，药芯层）的4～15重量%。其中，所述在半透膜上的释药孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的大小能够影响药物的释放速率，所述释药孔的直径一般为0.2～1.2mm，优选为
0.4～1.1mm，更优选为0.6～1.0mm。其中，所述的非必须的防潮薄膜衣，可以起到防潮，改善制剂的外观，同时提供颜色标识等用途，其组成选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗黏剂、溶剂中的一种或者几种，或者它们的混合物。
所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三酯、乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯或其任意组合，优选是聚乙二醇；所述致孔剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖或其任意组合，优选为聚乙二醇。所述半透膜层增重一般为片芯的2～25重量%，优选为片芯的3～20重量%，更优选为片芯（即，药芯层）的4～15重量%。其中，所述在半透膜上的释药孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的大小能够影响药物的释放速率，所述释药孔的直径一般为0.2～1.2mm，优选为
0.4～1.1mm，更优选为0.6～1.0mm。其中，所述的非必须的防潮薄膜衣，可以起到防潮，改善制剂的外观，同时提供颜色标识等用途，其组成选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗黏剂、溶剂中的一种或者几种，或者它们的混合物。
[0028] 在双层渗透泵制剂的情况下，所述双层渗透泵制剂由内至外包括药芯层、半透膜层和非必须的防潮薄膜衣，且所述半透膜在含药层侧至少有一个释药孔用以连接药芯层和外界环境从而使药物能够释放出。其中，所述药芯层由本发明所述的药芯组合物形成，包含了一个含药层和一个助推层，所述含药层和助推层的重量比在4:1～1:2之间；所述含药层包含100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus，5～200重量份（优选10～50重量份）的药物，0～50重量份（优选0～25重量份，更优选0～10重量份，例如0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6重量份）的阴离子表面活性剂，0～200重量份的起控释作用的骨架材料，和0～20重量份的其他辅料。
[0029] 基于助推层的总重，所述助推层包含重量50～80重量%的起控释作用的骨架材料（例如，聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、阿拉伯胶或其任意组合），10～30重量%的渗透压促进剂（例如，盐类、酸类和/或糖类，所述盐类为氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，所述酸类为抗坏血酸和/或酒石酸，所述糖类是甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖和/或蔗糖）和0～20重量%的其他辅料（例如，选自润滑剂、着色剂和粘合剂中的一种或者多种。所述半透膜层、防潮薄膜衣层如单层渗透泵制剂中所述。
[0030] 在三层渗透泵制剂的情况下，所述三层渗透泵制剂由内至外包括药芯层、半透膜层和非必须的防潮薄膜衣，且所述半透膜在两个含药层侧均至少有一个释药孔用以连接药芯层和外界环境从而使药物能够释放出。其中，所述药芯层由本发明所述的药芯组合物形成，包含了两个含药层和一个助推层，所述含药层和助推层的重量比在4:1～1:2之间，含药层1和含药层2的重量比在2:1～1:2之间。所述半透膜层、防潮薄膜衣层如单层渗透泵制剂中所述。
[0031] 本发明还提供一种制备含有上述药芯组合物的渗透泵制剂的方法，包括以下几个步骤：①载药分散物的制备；②药芯层的制备；③片芯的压制；④包控释衣（即，半透膜包衣）；⑤包衣片打孔；⑥包非必须的防潮薄膜衣。
[0032] 首先，制备载药分散物，药物与Soluplus可以以物理混合物或者固体分散体形式存在。所述物理混合物制备方法即为药物、Soluplus和其他辅料混合均匀即可。所述固体分散体的制备方法优选为热熔挤出法，其他方法包括：冷冻干燥法、喷雾干燥法和共研磨法。热熔挤出法制备过程如下：将药物、Soluplus和其他辅料（如润滑剂）混合均匀后以一定速度加入到热熔挤出机逐段控温的机筒中，物料在设定扭矩的螺杆推进下前移，在一定的区段某温度下熔融或软化，熔融体在螺杆运动中均匀混合，挤出物在室温下冷却，固化后粉碎过60目筛，即得。挤出过程工艺参数包括加料速度、机筒各区段温度和螺杆转速应综合考虑物料性质如药物熔点，聚合物载体的玻璃转化温度和熔融粘度而设定。
[0033] 其次，制备渗透泵控释制剂。在单层渗透泵制剂中，药芯层为均匀的单层，将上述载药固体分散体过60目筛后，与表面活性剂、起控释作用的物质和药学上可接受的辅料混合后可以直接压制片芯，或者喷入黏合剂适量，制备成颗粒，充分干燥后加入润滑剂后再压制片芯。在双层或三层渗透泵制剂中，药芯层中包括了含药层和助推层，需分别制备。将处方量的含药层成分混合均匀后直接压片，或者喷入黏合剂适量，制备成颗粒，充分干燥后加入润滑剂再压片。将处方量助推层成分混合均匀后，喷入黏合剂，制备助推层颗粒，充分干燥，加入润滑剂，备用。可以通过压片机压制本品的片芯，采用高效包衣锅对片芯进行半透膜包衣，将控释衣包衣液喷涂到片芯上经干燥形成控释衣层，至所需的包衣增重，包衣后的产品经干燥除去多余的溶剂。然后在邻近含药层的一侧用机械方式或者激光打一个或多个具有适当直径和形状的释药小孔，然后，非必须地，包以防潮薄膜衣（美观外衣），干燥。半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或多种的混合物。本发明中打孔和包衣工艺为公知技术，在此不再赘述。
[0034] 本发明的优点：1）本发明制备的渗透泵片，利用包衣膜内外的渗透压差而驱动药物释放、从而实现零级释药的目的，可以克服普通制剂服用次数多、血药浓度波动大的缺点，达到每天服用1～2次，维持血药浓度稳定的效果；
[0035] 2）在普通渗透泵给药系统中，对于低水溶性药物，可能存在两方面问题，诸如：由于药物在水环境中溶解度非常低，不能及时将药物从片芯中释放出来，不易实现零级释药；或者即使药物以混悬液从片芯释放，但是药物在胃肠液中溶出极其缓慢，药物的口服吸收仍受到限制。本发明提供的在药芯组合物中加入Soluplus的新型渗透泵控释给药系统，将低水溶性药物与Soluplus制备成固体分散体，提高药物在水溶液中的溶出度和溶解度。如果在药芯中再加入少量的阴离子表面活性剂，由于与Soluplus在水溶液中自发形成复合物，则可以进一步提高药物的溶出度。本发明制备的渗透泵片有效地将增溶技术结合缓释技术，从而实现恒速释药的同时提高大剂量难溶性药物的口服吸收；
[0036] 3）由于Soluplus的玻璃转化温度（Tg）较低（约为70℃），且具有优良的熔融粘度，可以采用热熔挤出技术来制备载药固体分散体。热熔挤出技术是一种工业化大生产技术，工艺简单，自动化程度高，不使用有机溶剂，恰好弥补了传统制备固体分散体技术的不足；它独特的混合机理使药物和载体达到了分子水平的混合，通过优选载体可以使药物以无定形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中。结合热熔挤出制备固体分散体的技术和渗透泵技术容易实现大规模工业化生产。
附图说明
附图说明
[0037] 图1：环孢素A（CsA）在不同温度的两亲性聚合物Soluplus水溶液中的相平衡溶解度，其中，x为Soluplus浓度（%,w/v），y为CsA浓度（μg/mL），R为线性方程相关系数；
[0038] 图2：SDS对Soluplus增溶药物能力的影响；
[0039] 图3：实施例3～实施例8中6种渗透泵片在漏槽介质（0.2%SDS溶液）中活性药物的释放曲线；
[0040] 图4：实施例3～实施例8中6种渗透泵片在非漏槽介质（纯水）中活性药物的释放曲线；
[0041] 图5：实施例3～实施例8对应的6种渗透泵片在漏槽和非漏槽介质中释放10h后片芯中活性药物的剩余量（1为实施例3对应制剂，依次类推，6为实施例8对应制剂）；
[0042] 图6：Beagle犬单剂量分别服用含实施例8渗透泵片SP/SDS-10/1-HMEs-T、实施例3渗透泵片PVP-PMs-T和市售新山地明软胶囊（Neoral）后平均全血药物浓度～时间曲线；
[0043] 图7：含Soluplus物理混合物的载帕利哌酮三层渗透泵片在漏槽介质中平均累积药物释放曲线；
[0044] 图8：含Soluplus热熔挤出物的载硝苯地平单层渗透泵片在非漏槽介质中平均累积药物释放曲线。
[0045] 具体的实施方式
[0046] 以下结合附图详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。
[0047] 实施例1（测试例1）：相平衡溶解度的测定
[0048] 采用摇床法测定环孢素A（CsA）在不同浓度Soluplus水溶液中的溶解度。配制一系列不同浓度的Soluplus溶液，取该溶液10mL，置于15mL玻璃试管中，再加入过量药物。样品在已预热的摇床中平衡足够长一段时间（48h），温度设定分别为15、25和37℃，转速为100rpm。已平衡的样品溶液采用混合纤维素膜过滤弃去初滤液，续滤液采用纯甲醇稀释适当倍数后，取20μL，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算药物浓度。
[0049] 环孢素A在两亲性聚合物Soluplus水溶液中的相平衡溶解度见图1。Soluplus在水中自发形成胶束对环孢素A具有显著的增溶作用。
[0050] 实施例2（测试例2）：十二烷基硫酸钠（SDS）对Soluplus增溶药物能力的影响[0051] 固定Soluplus浓度（0.04%）不变，加入不同量的SDS，考察Soluplus/SDS（w/w）比例分别为50/1，20/1，10/1，5/1和4/1时对药物增溶能力的影响。其中，单独的SDS水溶液在本研究使用的最大浓度下（0.01%）并没有增加药物的平衡溶解度。在玻璃杯中分别装入100mL不同介质，37℃，机械桨转速100rpm，向各杯中分别加入相当于1mL CsA的DMSO溶液（CsA浓度为100mg/mL）。分别在0.25、1、2、4和24h时取样品溶液2mL，采用一次性有机相针式滤器快速过滤，弃去初滤液1mL，取续滤液加纯乙腈稀释适当倍数后取20μL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算药物浓度。
[0052] 结果如图2所示，当Soluplus/SDS比例为50/1时（此时SDS浓度为0.008%），即能明显加快溶液对药物的增溶过程，并有利于产生过饱和溶液。随着SDS比例的提高，溶液中形成越高过饱和的药物溶液。
[0053] 实施例3（对比例）：普通推拉式载环孢素A渗透泵片（PVP-PMs-T）处方和制备工艺[0054] （1）片芯
[0055]
[0056] 含药层直接混粉，采用等量递加法将CsA、PVP30、微粉硅胶和PolyoxWSR N80按处方量混合均匀，即得含药层。
[0057]
[0058] 助推层经过制粒，工艺：将过60目筛的PEO、HPMC、NaCL、PVP K30和铁红按处方量混合均匀后，加入处方量的95%乙醇液制软材，用24目筛制粒，45℃干燥2h，用22目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，备用。
[0059] 采用10.5#冲模打片，将含药层与助推层颗粒压制成双层片芯，打片压力在10～12kg之间。
[0060] （2）包衣
[0061]
[0062] 将处方量的醋酸纤维素、PEG4000分别溶解于丙酮和水中，完全溶解后将两种溶液混合均匀后即得包衣溶液。包衣参数：片床重量100g；床温30～32℃；包衣锅转速25～30rpm；包衣液流速约6mL/min。干燥后控释衣包衣膜增重为片芯重量的13%。
[0063] （3）打孔
[0064] 采用激光打孔的方式，在控释片含药层一侧中央采用激光打孔机打两个小孔，孔径0.7mm，打孔的深度以穿透控释衣膜为宜。
[0065] （4）释放度测定方法如下：
[0066] 取本品1片，按照《中华人民共和国药典》2010年版释放度测定法（附录XD第一法），采用溶出度测定法（附录XC第二法）的装置，释放介质500mL（以0.2%SDS的水溶液为漏槽条件介质；以纯水为非漏槽条件介质），转速为50rpm，水浴温度37℃。在2、4、6、8和10h，分别取溶液5mL，同时补充等体积同温度释放介质。在取样针前套过滤器，样品再采用离心或过滤方法去除不溶物后取上清液，作为供试溶液，采用HPLC方法测定峰面积，由测得结果代入标准曲线求得各时间点的释放量，经校正后即得累积释放百分率。
[0067] 普通推拉式载环孢素A渗透泵片(PVP-PMs-T)在漏槽介质中活性药物的释放曲线见图3，在非漏槽介质释放过程中活性药物浓度～时间曲线见图4。
[0068] 实施例4：含Soluplus物理混合物的载环孢素A渗透泵片（SP-PMs-T）的制备[0069]
[0070]
[0071] 将CsA、Soluplus、微粉硅胶和Polyox WSR N80按处方量混合均匀，即得含药层。
[0072] 助推层处方、控释衣膜包衣液组成、工艺流程及渗透泵的体外评价方法等同实施例3。干燥后控释衣包衣膜增重为片芯重量的7%。
[0073] 含Soluplus物理混合物的载环孢素A渗透泵片（SP-PMs-T）在漏槽介质中活性药物的释放曲线见图3，在非漏槽介质释放过程中活性药物浓度～时间曲线见图4。
[0074] 实施例5：含Soluplus/SDS-10/1物理混合物的载环孢素A渗透泵片（SP/SDS-10/1-PMs-T）的制备
[0075]
[0076] 将CsA、Soluplus、微粉硅胶、SDS和Polyox WSR N80按处方量混合均匀，即得含药层。
[0077] 助推层处方、控释衣膜包衣液组成、工艺流程及渗透泵的体外评价方法等同实施例3。干燥后控释衣包衣膜增重为片芯重量的10%。
[0078] 含Soluplus/SDS-10/1物理混合物的载环孢素A渗透泵片（SP/SDS-10/1-PMs-T）在漏槽介质中活性药物的释放曲线见图3，在非漏槽介质释放过程中活性药物浓度～时间曲线见图4。
[0079] 实施例6：含Soluplus物理混合物的载环孢素A渗透泵片（SP-PMs-T）的制备[0080]
[0081] 按处方比例（环孢素A/Soluplus/微粉硅胶质量比为1/4/0.04）称取药物，粉碎过80目筛后的Soluplus和微粉硅胶，过60目筛10遍混匀，待用。将混合均匀的药物与辅料的混合物，加入双螺杆热熔挤出机中，加热在160℃，30rpm下挤出，室温冷却固化。挤出物在冷却循环水浴下粉碎，过80目筛，即得载环孢素A的Soluplus热熔挤出物。将载药热熔挤出物与Polyox WSR N80按处方量混合均匀，即得含药层。
[0082] 助推层处方、控释衣膜包衣液组成、工艺流程及渗透泵的体外评价方法等同实施例3。干燥后控释衣包衣膜增重为片芯重量的4%。
[0083] 含Soluplus热熔挤出物的载环孢素A渗透泵片（SP-HMEs-T）在漏槽介质中活性药物的释放曲线见图3，在非漏槽介质释放过程中活性药物浓度～时间曲线见图4。
[0084] 实施例7：含Soluplus/SDS-10/0.5热熔挤出物的载环孢素A渗透泵片（SP/SDS-10/0.5-PMs-T）的制备
[0085]
[0086] 载环孢素A的Soluplus热熔挤出物的制备方法同实施例6，将载药热熔挤出物与SDS、Polyox WSR N80按处方量混合均匀，即得含药层。
[0087] 助推层处方、控释衣膜包衣液组成、工艺流程及渗透泵的体外评价方法等同实施例3。干燥后控释衣包衣膜增重为片芯重量的5.8%。
[0088] 含Soluplus/SDS-10/0.5热熔挤出物的载环孢素A渗透泵片（SP/SDS-10/0.5-HMEs-T）在漏槽介质中活性药物的释放曲线见图3，在非漏槽介质释放过程中活性药物浓度～时间曲线见图4。
[0089] 实施例8：含Soluplus/SDS-10/1热熔挤出物的载环孢素A渗透泵片（SP/SDS-10/1-PMs-T）的制备
[0090]
[0091] 载环孢素A的Soluplus热熔挤出物的制备方法同实施例6，将载药热熔挤出物与SDS、Polyox WSR N80按处方量混合均匀，即得含药层。
[0092] 助推层处方、控释衣膜包衣液组成、工艺流程及渗透泵的体外评价方法等同实施例3。干燥后控释衣包衣膜增重为片芯重量的7.3%。
[0093] 含Soluplus/SDS-10/1热熔挤出物的载环孢素A渗透泵片（SP/SDS-10/1-HMEs-T）在漏槽介质中活性药物的释放曲线见图3，在非漏槽介质释放过程中活性药物浓度～时间曲线见图4。
[0094] 上述结果表明，实施例1～实施例6中6种渗透泵片在漏槽条件下具有相似的体外释药行为；但在非漏槽条件下药物的溶出和沉淀行为完全不同。在实验中，通过测定实验结束后片芯内部剩余药量发现在沉淀实验中所有制剂在10h后药物从片芯中累积释放量与上述漏槽条件下最终释放量几乎一致（如图5），即药物几乎完全从片芯内部释放。但是如图4所示，各制剂在介质中药物浓度却有极其显著的区别。分析原因如下：（1）普通渗透泵片（实施例3）在纯水中浓度极低，尽管通过推拉型渗透泵系统能够顺利将药物从片芯推向介质中，但是介质对于药物的饱和溶解度限制了药物的溶解，大量药物还是以固体颗粒形式存在；（2）含Soluplus物理混合物和热熔挤出物的渗透泵片与普通渗透泵片在纯水中累积药物浓度并没有提高，在实验中我们观察到从这些片子中释放出来的内容物大量粘附于片外壁上（SP-PMs-T片外壁检测到28%药物残留，SP-HMEs-T片外壁检测到34%药物残留），因此扩散进入水中的Soluplus量较少，增溶的药物量也极少，导致该结果有两方面的原因：主要原因是在Soluplus载体中负载了大量难溶性药物，在颗粒表面难溶性药物形成疏水层阻碍了载体的溶解和药物的溶出；其次是由于Soluplus是两亲性材料，本身遇水即形成凝胶，阻碍其水化，且渗透泵片芯存在高盐环境会导致Soluplus水化过程粘弹性进一步增加，从而导致水化过程更缓慢；（3）含Soluplus/SDS-10/1物理混合物的渗透泵片累积药物浓度有所提高，一方面是由于SDS与Soluplus形成复合物可以加快溶液对药物的增溶作用，消除疏水层的屏障限制；另一方面是SDS与Soluplus形成复合物加快了Soluplus载体的水化过程；（4）含Soluplus/SDS热熔挤出物的渗透泵片累积药物浓度显著提高，说明热熔挤出的过程使药物充分均匀地分散在载体中，内容物从片芯释放后，药物随载体溶解迅速溶出，在介质中形成了过饱和的药物溶液。
[0095] 实施例9：Beagle犬进行体内药动学研究
[0096] 将实施例8制得的载环孢素A渗透泵片SP/SDS-10/1-HMEs-T、实施例3制得的载环孢素A渗透泵片PVP-PMs-T和市售新山地明软胶囊按相同剂量（100mg）用Beagle犬进行三制剂三交叉体内药动学研究。Beagle犬单剂量（100mg）服用三种制剂后全血药物浓度～时间曲线比较见图6。
[0097] 结果表明，普通环孢素A的渗透泵片（实施例3）犬口服后，在血液中的血药浓度均低于检测限，在体内几乎呈现为零吸收。环孢素A的剂量太大，水中溶解度太低，剂量体积太高（剂量/浓度>1000mL）由于以下几方面问题，导致生物利用度极低：在胃肠道上端时，低浓度的CsA受p-gp外排和CYP3A代谢酶的双重作用更明显，难以吸收；在胃肠道下端时，由于缺乏磷脂胆盐等增溶物质，且水含量更低，在肠液中溶解的CsA量极其少。鉴于以上原因，环孢素A的普通型渗透泵片的开发是不可行的。
[0098] 本研究设计并制备了含Soluplus/SDS复合物的新型环孢素A渗透泵片，由于载体的作用可以显著提高环孢素A在胃肠道中的溶解度，从而有效提高药物吸收。但是，由于缓释制剂的特殊性，释放时滞较长，在胃肠道上端转运时间短，因此导致在胃肠道上端释放药量较少，药物浓度较低，对P-gp外排蛋白和CYP3A代谢酶等更为敏感，因此在肠道上端转运过程中药物吸收量仍然较低。直至渗透泵片到达肠道下端，此时药物代谢酶的量较少，且渗透泵片在肠下端长时间滞留，药物几乎在此部位释放完全，在Soluplus/SDS复合物载体的增溶作用下，药物溶解后不断被吸收。含Soluplus/SDS复合物的新型环孢素A渗透泵片相对于市售制剂新山地明的生物利用度为85%，与普通渗透泵片相比，明显改善了药物体内吸收。
[0099] 本研究设计并制备了含Soluplus/SDS复合物的新型环孢素A渗透泵片可以明显提高普通渗透泵片在肠腔中的溶解度，特别是肠下端的溶解度，从而改善渗透泵片在肠下端的药物吸收情况。
[0100] 实施例10：含Soluplus物理混合物的载帕利哌酮三层渗透泵片的制备
[0101] （1）片芯
[0102]
[0103] 将处方量其他辅料先分别过60目筛，再混合均匀，加入95%乙醇溶液制软材，过24目筛制粒，40℃干燥5h，过22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，备用。
[0104]
[0105]
[0106] 将处方量其他辅料先分别过60目筛，再混合均匀，加入95%乙醇制软材，过24目筛制粒，40℃干燥5h，过22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，备用。
[0107]
[0108] 将助推层中处方量的PVP K30溶于95%乙醇中配制成固含量为5%的溶液作为粘合剂溶液。将处方量其他辅料先分别过60目筛，再混合均匀，加上述粘合剂溶液制软材，过24目筛制粒，40℃干燥5h，过22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，备用。
[0109] 将上述制备完成的含药第一层、含药第二层、助推层颗粒按照处方量，采用单冲压片机压制成硬度适宜的三层片；先将50mg含药第一层片芯组合物加入片槽内，进行预压，然后加入110mg助推层片芯组合物，最后加入50mg含药第二层片芯组合物压制成三层片芯。
[0110] （2）包控释衣
[0111]
[0112] 配制半透膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在45℃条件下，干燥12h，包衣增重至片芯重量的20%。
[0113] （3）包衣片打孔
[0114] 将上述检验合格的包衣片采用激光打孔机或者机械的方式，在片剂的两面各打一个直径为0.6mm的释药孔。
[0115] （4）包美观外衣
[0116]
[0117] 配制成固含量为18％的美学外衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用美学外衣包衣溶液进行包衣，45℃条件下，干燥12h，包衣增重至片芯重量的4%。
[0118] （5）释放度的测定
[0119] 取本品，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录X C）第二法装置，将片子放入小金属网篮内，加入所考察的释放介质（pH=1.2盐酸溶液）500mL，转速为每分钟50转，依法操作，经2、4、8、10、14、18、20、24h，各取溶液8mL，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质；离心（8000rpm，15min），取上清液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放量。
[0120] 含Soluplus物理混合物的载帕利哌酮三层渗透泵片在pH1.2盐酸溶液中平均累积药物释放释放曲线见图7。
[0121] 实施例11：含Soluplus热熔挤出物的载硝苯地平单层渗透泵片的制备
[0122] （1）片芯
[0123]
[0124]
[0125] 避光操作。按处方比例称取硝苯地平，粉碎过80目筛后的Soluplus和微粉硅胶，过60目筛10遍混匀，待用。将混合均匀的药物与辅料的混合物，加入双螺杆热熔挤出机中，加热在170℃，30rpm下挤出，室温冷却固化。挤出物在冷却循环水浴下粉碎，过80目筛，即得载硝苯地平的Soluplus热熔挤出物。
[0126] 将热熔挤出物与乳糖混匀，加适量5%PVP K30的95%乙醇溶液制软材，过24目筛制粒，40℃干燥5h，过22目筛整粒。将Polyox WSR1105、硬脂酸镁与上述颗粒混匀，压制成硬度适宜的单层片芯。
[0127] （2）包控释衣
[0128]
[0129] 将处方量的醋酸纤维素、PEG1500分别溶解于丙酮和水中，至完全溶解后，两溶液混合后静置，待溶液完全澄清后加柠檬酸三乙酯，即得包衣溶液。将上述检验合格的片芯用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在40℃条件下，干燥12hh，包衣增重至片芯重量的6%。
[0130] （3）包衣片打孔
[0131] 将上述检验合格的包衣片采用激光打孔机或者机械的方式，在片剂的含药层表面打成一个直径为0.7mm的释药孔。
[0132] （4）释放度的测定
[0133] 避光操作。取本品，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录X C）第二法装置，将片子放入小金属网篮内，以磷酸盐-枸橼酸缓冲液（按7.15%磷酸氢二钠-2.1%枸橼酸（77.3:22.7）配制，pH=6.8，将此缓冲液按1→10稀释后使用）900mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，每隔一段时间，各取溶液10mL，用0.45μm的微孔滤膜滤过，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上述续滤液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的累积释放量。
[0134] 含Soluplus热熔挤出物的载硝苯地平单层渗透泵片在非漏槽介质中平均累积药物释放曲线见图8。结果表明，尽管是在非漏槽条件下，但是释放的内容物仍然极大部分溶解于介质中，表明将药物制备成Soluplus固体分散体以后放入片芯中极大地增强了药物在水溶液中的溶出度和溶解度。
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