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一种控释制剂

阅读:954发布:2021-10-23

专利汇可以提供一种控释制剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 揭示了一种性能改善的 控释 制剂。该控释制剂包括:含有药物的核芯及外覆于上述核芯的几乎不溶于 水 及胃和肠消化液的控释衣膜,上述控释衣膜含有被可溶于胃和/或肠消化液的但几乎不溶于水的 聚合物 衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物,该聚合物与该药用添加剂不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水的非气态的产物及药学上不可接受的产物,且该聚合物的量不超过该药用添加剂的量的700%。本发明还揭示了该控释制的制备方法。该控释制剂具有下列优势:药物释放重现性被提高;释药时滞被降低,释药放加快, 生物 利用度被提高;可以实现药物在胃肠道中 定位 控释释放、延时控释释放、间隙式或脉冲式控释释放;等等。,下面是一种控释制剂专利的具体信息内容。

1.一种性能改善的控释制剂,其特征在于该控释制剂包括:
a)、含有一种药物的核芯;
b)、外覆于上述核芯的控释衣膜,其中,该控释衣膜包含药学上可接受的增塑剂、药学上可接受的不溶于或几乎不溶于及胃和肠消化液的聚合物及包埋于其中的作为致孔剂的被含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物,上述可溶于水的药用添加剂与上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物在体内消化液中不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水且温度25℃下为固体或液体的产物及药学上不可接受的产物,且上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量不超过上述可溶于水的药用添加剂的用量的700%(重量/重量)。
2.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量不超过所述的可溶于水的药用添加剂的用量的
300%(重量/重量)。
3.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量为所述的可溶于水的药用添加剂的用量的2~
200%(重量/重量)。
4.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量为所述的可溶于水的药用添加剂的用量的2~
100%(重量/重量)。
5.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量为所述的可溶于水的药用添加剂的用量的3~
50%(重量/重量)。
6.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量为所述的可溶于水的药用添加剂的用量的3~
30%(重量/重量)。
7.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物在所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜中的用量为35%至100%(重量/重量),这是基于该衣膜的干总重量。
8.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物在所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜中的用量为50%至100%(重量/重量),这是基于该衣膜的干总重量。
9.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物在所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜中的用量为65%至100%(重量/重量),这是基于该衣膜的干总重量。
10.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物与所述的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物相容或完全相容。
11.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于水的药用添加剂选自可溶于水的基酸、寡肽,可溶于水的单糖及其药学上可接受的衍生物、寡糖及其药学上可接受的衍生物,可溶于水的钠、或铵离子的无机盐,可溶于水的原子数不超过6的有机酸及其可溶于水的钠、钾或铵离子盐,可溶于水的碳原子数不超过6的有机及其可溶于水的盐,可溶于水的非离子型表面活性剂,药学上可接受的可溶于水的非离子型聚合物以及它们的混合物。
12.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于水的药用添加剂选自丙氨酸,甘氨酸,丝氨酸,缬氨酸,天冬酰胺,赖氨酸,谷氨酰胺,甲硫氨酸,精氨酸,羟脯氨酸,脯氨酸,L-丙氨酰-L-谷胺酰胺,谷胱甘肽,D-赤藓糖,D-赤藓糖,赤藻糖醇,D-核糖,D-2-脱核糖,D-木糖,L-阿拉伯糖,D-核酮糖,D-木酮糖,木糖醇,葡萄糖,半乳糖,甘露醇,甘露糖,果糖,山梨糖,D-甘露庚酮糖,D-景天庚酮糖,麦芽糖,乳糖,蔗糖纤维二糖,龙胆二糖,蜜二糖,海藻二糖,异麦芽糖醇,麦芽糖,拉克替醇,海藻糖,壳聚二糖,子糖,壳聚三糖,水苏糖,脱乙酰壳聚四糖,毛蕊花糖,麦芽五糖,麦芽六糖,己二酸、反/顺丁烯二酸、苹果酸、枸橼酸、洒石酸、植酸、琥珀酸及甘醇酸以及它们可溶于水的钠、钾或铵离子盐,水溶性碱性氨基酸、葡甲胺及其可溶于水的盐,氯离子、溴离子、氟离子、磷酸根、磷酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、焦亚硫酸根、硝酸根、碳酸根、碳酸氢根及过碳酸根的钠、钾或铵离子盐,可溶于水的聚氧乙烯烷基醚类表面活性剂,可溶于水的聚氧化乙烯蓖麻油类表面活性剂,可溶于水的聚氧乙烯硬脂酸酯类表面活性剂,可溶于水的环糊精及环糊精衍生物,可溶于水的低聚糖,可溶于水的葡聚糖、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、低粘度甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、分子量为2000-20000的聚乙二醇及它们的混合物。
13.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于水的药用添加剂的平均粒径为5~250μm。
14.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于水的药用添加剂在水中的温度25℃下的溶解度不小于100mg/ml。
15.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于水的药用添加剂中还含有崩解剂。
16.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自胃溶性聚合物、肠溶性聚合物、既可肠溶又可胃溶的聚合物、生物可降解的聚合物、酶和/或微生物可降解的聚合物及它们的混合物。
17.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的胃溶性聚合物选自具有单或二取代氨基的纤维素衍生物、具有单或二取代氨基的聚乙烯衍生物、具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物、聚氨基葡糖及它们的混合物。
18.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的胃溶性聚合物选自苄基氨基甲基纤维素、二乙基氨基甲基纤维素、哌啶基乙基羟乙基纤维素、醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯、乙烯基二乙基胺-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯苄基胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙缩醋酸二乙基氨基乙烯酯、乙烯哌啶基-乙酰乙缩醛乙烯共聚物、聚二乙基氨基甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、聚氨基葡糖及它们的混合物。
19.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的胃溶性聚合物选自Eudragit E。
20.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的肠溶性聚合物选自羧烷基纤维素、具有二元酸的单酯键的纤维素衍生物、具有二元酸单酯键的聚乙烯基衍生物、来酸-乙烯其聚物、丙烯酸类聚合物及它们的混合物。
21.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的肠溶性聚合物选自羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸酯酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸甲基纤维素酯、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素酯、邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯、琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯、乙烯基聚合物的二元酸单酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸聚乙烯丁酯、乙酰基乙缩醛邻苯二甲酸聚乙烯酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、丁基乙烯醚-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit FS、虫胶及它们的混合物。
22.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的肠溶性聚合物选自Eudragit S、Eudragit FS及它们的混合物。
23.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的既可肠溶又可胃溶的聚合物选自乙烯基吡啶-丙烯酸类共聚物、具有单或二取代的氨基的羧甲基多糖、聚乙烯氨基酸类衍生物及它们的混合物。
24.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的既可肠溶又可胃溶的聚合物选自
2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲基/甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/苯乙烯共聚物、
2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酸共聚物、2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯腈共聚物、羧甲基哌啶基淀粉、羧甲基苄基氨基纤维素、聚-2-(乙烯基苯基)甘氨酸、N-乙烯基甘氨酸-苯乙烯共聚物及它们的混合物。
25.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的生物可降解的聚合物选自天然的生物降解聚合物、脂肪族聚酯类、聚氨及其共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸类、聚(3-羟基丁酸酯)及其共聚物、聚酐类、聚(甲基乙烯基醚-马来酸)、聚氨基甲酸酯类及它们的混合物。
26.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的酶和/或微生物可降解的聚合物选自含偶氮键或二硫键的聚合物。
27.根据权利要求16的控释制剂,其特征在于所述的酶和/或微生物可降解的聚合物选自果胶、右旋糖酐、半乳甘露聚糖、9-右旋葡萄糖苷酸及它们的混合物。
28.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自胃溶性的聚合物,所述的可溶于水的药用添加剂选自与上述的胃溶性的聚合物能在体内消化液中发生中和反应但不生成不溶于水且温度25℃下为固体或液体的产物及药学上不可接受的产物的可溶于水的温度25℃下为固态的药学上可接受的酸性物质;或者所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自肠溶性的聚合物,所述的可溶于水的药用添加剂选自与上述的肠溶性的聚合物能在体内消化液中发生中和反应但不生成不溶于水且温度25℃下为固体或液体的产物及药学上不可接受的产物的可溶于水的温度25℃下为固态的药学上可接受的碱性物质。
29.根据权利要求28的控释制剂,其特征在于所述的酸性物质选自可溶于水的碳原子数不超过6的温度25℃下为固态的有机酸或其呈酸性的钠、钾或铵离子的酸式盐及它们的混合物;或者所述的碱性物质选自可溶于水的钠、钾或铵离子的无机碱性盐、可溶于水的碳原子数不超过6的温度25℃下为固态的有机碱或其呈碱性的盐、可溶于水的碳原子数不超过6的有机多元酸的呈碱性的钠、钾或铵离子的盐及它们的混合物。
30.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自肠溶性的聚合物,所述的可溶于水的药用添加剂选自能与上述的肠溶性的聚合物在体内消化液中反应产生气体但不生成不溶于水且温度25℃下为固体或液体的产物及药学上不可接的产物的可溶于水的药用添加剂。
31.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自肠溶性的聚合物,所述的可溶于水的药用添加剂选自碳酸氢根的钠、钾或铵盐,碳酸根的钠、钾或铵盐,甘氨酸碳酸盐,L-赖氨酸的碳酸盐,精氨酸的碳酸盐,氨基酸钠、钾或铵碳酸盐,含钠、钾或铵糖基的碳酸盐,亚硫酸根的钠、钾或铵盐,亚硫酸氢根的钠、钾或铵盐,焦亚硫酸根的钠、钾或铵盐,钠、钾或铵的过碳酸盐,及它们的混合物。
32.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的致孔剂即被含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物在所述的控释衣膜中的用量为5%~95%(重量比或体积比),基于控释衣膜的干总重量或体积。
33.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜中还含有调节药物释放速率的酸或碱性药用添加剂。
34.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物选自不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的纤维素酯类、丙烯酸酯类聚合物、聚醋酸乙烯酯类、聚氯乙烯类及其组合物。
35.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸酯聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨基甲基丙烯酸乙酯氯化物)及其组合物。
36.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物选自醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素及它们的混合物。
37.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物选自含80~95%的聚氯乙烯、0.5~19%的聚乙烯乙酸酯及0.5~10%聚乙烯醇的三元共聚物、含50~100%的聚氯乙烯及0~50%的聚乙烯乙酸酯共聚物及它们的混合物。
38.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的控释衣膜还含有药学上可接受的聚合物的增强剂和/或增韧剂。
39.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的核芯选自规则或不规则形式的片、颗粒、丸、晶体或载药树脂
40.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的药物选自中枢兴奋药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、植物神经系统药物、拮抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、呼吸系统药物、抗酸药及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的药物、抗组胺药、过敏反应介质阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、胰岛激素及其它影响血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药物、影响机体免疫功能的药物、维生素及营养类药、减肥药或中草药提取物或其混合物。
41.根据权利要求1的控释制剂,其特征在于所述的药物选自SRA-333、阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸钾复方、阿司达莫、阿司匹林-磷酸川芎嗪复方、阿司匹林-双嘧达莫复方、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韦、扑热息痛-盐酸伪麻黄碱-顺丁烯二酸右旋溴苯吡胺复方、别嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸镁、布洛芬、醋氯芬酸、单硝酸异山梨酯-阿司匹林复方、单硝酸异山梨酯、地西泮、二甲双胍-罗格列酮复方、泛昔洛韦、非洛地平、非诺贝特、盐酸非索那定-盐酸伪麻黄碱复方、氟伐他汀钠、阿昔莫司及复方、非洛地平-酒石酸美托洛尔复方、洛伐他汀-烟酸复方、维生素B6复方、西替利嗪-盐酸伪麻黄碱复方、盐酸非索非那定-盐酸伪麻黄碱复方、愈创甘油醚-伪麻黄碱-右美沙芬复方、富马酸喹硫平、富马酸美托洛尔、富马酸依美斯汀、格列吡嗪-盐酸二甲双胍复方、格列喹酮、格列美脲-二甲双胍复方、格列齐特、枸橼酸钾、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、环丙沙星、茴拉西坦、己酮可可碱、甲硝唑、酒石酸托特罗定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦参素、雷诺嗪、利巴韦林、磷酸苯丙哌林、磷酸川芎嗪、硫普罗宁、硫酸吗啡、硫酸沙丁胺醇、氯雷他定-扑热息痛-伪麻黄碱复方、氯雷他定-伪麻黄碱复方、罗格列酮、罗红霉素、洛伐他汀、马来酸曲美布汀、马来酸依那普利-非洛地平复方、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、哌地尔、萘普生钠、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氢溴酸达非那新、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、双环醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、头孢克洛、头孢克肟、维生素C阴道控释片、维生素E烟酸酯、伪麻黄碱-萘普生钠复方、乌拉地尔、烟酸、烟酸-辛伐他汀复方、盐酸安非他酮、盐酸氨溴索、盐酸奥昔布宁、盐酸倍他司汀、盐酸二甲双胍、盐酸伐昔洛韦、盐酸环丙沙星、盐酸拉贝洛尔、盐酸尼卡地平、盐酸帕罗西汀、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸氢吗啡酮、盐酸曲马多、盐酸曲美他嗪、盐酸坦洛新、盐酸坦索罗辛、盐酸左旋沙丁胺醇、盐酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲达帕胺、愈创甘油醚、愈创甘油醚-盐酸伪麻黄碱复方、左羟丙哌嗪、苯扎贝特、吡贝地尔、茶碱、长春胺、甲磺酸二氢麦碱、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托洛尔、酒石酸双氢可待因、卡比多巴-左旋多巴复方、硫酸吗啡、硫酸庆大霉、硫酸亚氯化钾、吗多明、萘呋胺、尼莫地平、双氯芬酸钠、维拉帕米、维铁、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸普萘洛尔、格列吡嗪、盐酸地尔硫、吲哚美辛、阿西美辛、茶碱-沙丁胺醇复方、地塞米松、对乙酰氨基酚、格列齐特、琥珀酸亚铁、卡马西平、磷酸可待因、洛芬待因、马洛替酯、萘普生、碳酸锂、头孢氨苄、盐酸阿夫唑嗪、盐酸丁咯地尔、盐酸噻氯匹啶、异丁司特、右美沙芬、青藤碱、5-单硝异山梨醇酯、丙戊酸钠、多巴丝肼、硫酸庆大霉素-二氧化锆复方、马来酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑嗪、戈洛帕米、盐酸哌甲酯、盐酸羟考酮。
42.根据权利要求17至19中任意一项的控释制剂,其特征在于所述的药物选自对碱不稳定的、酸易溶的、胃或胃近端如十二指肠有吸收窗的或对胃或近胃端局部起治疗作用的药物。
43.根据权利要求17至19中任意一项的控释制剂,其特征在于所述的药物选自环丙沙星、卡托普利、速尿、熊去氧胆酸、复方消化酶、中药妇科千金、厄贝沙坦、格列美脲、来氟米特、麦迪霉素、伊贝沙坦、阿莫西林、头孢氨呋肟、头孢三嗪、头孢泊肟、克拉霉素、氯碳头孢、阿奇霉素、头孢克肟、头孢羟氨苄、阿昔洛韦、地尔硫 卡托普利、辛伐他汀、洛伐他汀、依托度酸、酮咯酸、雷尼替丁、法莫替丁、非索非那定、伪麻黄碱、苯丙醇胺、右美沙芬、右扑尔敏、溴隐亭、环孢素、巴氧芬、别嘌醇、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酸胺基苯甲醇或
3’-(2-氨基-1-羟乙基-4’-氟甲磺酸苯胺、灭吐灵、维拉必利、阿立必利、氯波必利、氨磺必利、硫必利、舒必利及其盐、特拉唑嗪、阿夫唑嗪以及它们的盐。
44.根据权利要求20至21中任意一项的控释制剂,其特征在于所述的药物选自对酸不稳定的、碱易溶的、对胃较强毒副作用的、对胃有较强刺激作用的、在肠局部直接起治疗作用的、在肠段基本吸收良好的、以肠段为基本吸收部位的或需延时释放的药物。
45.根据权利要求20至21中任意一项的控释制剂,其特征在于所述的药物选自5-氨基水杨酸及其盐、阿坎酸钙、阿雷地平、阿仑膦酸钠、阿奇霉素、阿嗪米特及其复方制剂、阿司匹林、埃索美拉唑及其盐、普拉唑、桉柠蒎、氨糖美辛、奥美拉唑及其盐、奥沙普秦、吡美拉唑、苯酰甲硝唑、比沙可啶、吡罗昔康、丙硫氧嘧啶、菠萝蛋白酶及其复方制剂、促肝细胞生长素、醋氯芬酸、头孢氨苄甲氧苄啶、大蒜素、弹性酶、胞磷胆碱钠、地红霉素、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、丁二磺酸硫代腺苷蛋氨酸、托西腺苷蛋氨酸、腺苷蛋氨酸、对氨基水杨酸钠、法罗培南钠、非诺洛芬钙、呋喃妥因、辅酶Q10、胎肝提取及其复方制剂、谷氨酰胺及其复方制剂、双炔失碳酯及其复方制剂、复合磷酸酯酶、格列吡嗪二甲双胍复方制剂、谷胱甘肽、还原型谷胱甘肽、骨肽、草酸二铵、桂美辛、环磷酰胺及其复方制剂、红霉素、己酮可可碱、甲砜霉素、吉他霉素、甲巯咪唑、甲芬那酸、精氨酸酮洛芬、克拉霉素、苦参碱、重组B亚单位/菌体霍乱菌苗复方制剂、枯草杆菌二联活菌复方制剂、双歧三联活菌、赖氨匹林、雷贝拉唑钠、雷尼替丁、硫普罗宁、硫酸庆大霉素、硫酸亚铁甘氨酸复合物、诺氟沙星、芦氟沙星、洛美沙星、氯克罗孟、柳氮磺吡啶、六甲蜜胺、罗红霉素、麦考酚钠、磷霉素及其盐、美帕曲星、美洛昔康、美他卡韦、美他环素、盐酸冬氨酸镁、帕罗西汀、米非司酮、米索前列醇、木瓜酶、萘普生、脑蛋白水解物、尼美舒利、尿嘧啶替加氟复方制剂、帕普拉唑、泮托拉唑及其盐、七叶皂苷钠、曲克芦丁脑蛋白水解物复方制剂、去羟肌苷、溶菌酶、三磷酸腺苷、三苯双脒、舍雷肽酶、司帕沙星、替米沙坦、双氯芬酸钠、酮基布洛芬、硫酸钠、细胞色素C、胸腺肽、度洛西汀、多西环素、二甲双胍、氟西汀、青藤碱、乙酰左卡尼汀、乙酰螺旋霉素、左旋咪唑、胰激肽原酶、胰酶、胰岛素、乙酰水杨酸、己酮可可碱、辛伐他汀、孢糖、胶体果胶铋、牛磺酸、小牛血去蛋白提取物、吲哚拉辛、蚓激酶、右旋酮洛芬、扎托布洛芬、中性蛋白酶、左炔诺孕酮、左炔诺孕酮炔雌醚、叶绿素钠、依立拉唑、依托度酸、青藤碱、异甘草酸镁或维生素E烟酸酯。
46.根据权利要求20至21中任意一项的控释制剂,其特征在于所述的药物选自大蒜提取物、刺五加提取物、熊胆、虫草菌丝体、龙血竭、米曲菌胰酶、至灵菌丝、华蟾素或商品名为标准桃金娘油、鼻渊舒、消炎利胆、妇痛宁、龙芪溶栓、慈丹、芙朴感冒、复方杜仲、复方黄连素、感冒康、惠血生、降酶灵、降糖甲、雷丸、沥水调脂、龙香平喘、脑脉泰、平喘抗炎、七生静、七生、心脑康、脉血康、帕朱丸、启脾、前列平、芩暴红止咳、叶下珠、益阴消渴、薏参、脂脉康、吉如心、芪龙、三七通舒、男宝、春血安、治感佳、苓桂咳喘宁、百宝丹、丹黄祛瘀、复方杜仲健骨、更年安、抗痨、六味地黄、六味木香、溶栓脑通、神安、血塞通、止咳、复方红豆杉、消栓、感冒清热、芩连、克痹骨泰、脑立清或芝肝泰的中成药。
47.根据权利要求22、26或27中任意一项的控释制剂,其特征在于所述的药物选自对消化酶敏感的、用于治疗结肠部位疾病的、对消化道上部有较强毒副作用的或有较强刺激作用的或需延时释放的药物。
48.根据权利要求22、26或27中任意一项的控释制剂,其特征在于所述的药物选自柳氮、柳氮磺吡啶、偶氮水杨酸、5-氨基水杨酸及其盐、布洛芬、氢化波尼松、地塞米松、布地缩松、倍氯米松、氟替卡松、替可的松、氢化可的松、甲硝唑、替硝唑、甲硝哒唑、环孢菌素、甲氨蝶呤、哌双咪酮、5-氟尿嘧啶、双乙酰氧苯基甲基吡啶、番泻、胸腺肽、胰岛素、后叶加压素、生长激素、菌落刺激因子、降血钙素、免疫球蛋白、格列本脲、硫氮酮、异搏定、硝苯地平、硫甲丙脯氨酸、贝那普利、依那普利、茶碱、萘普生、环氟拉嗪、阿昔洛韦、奥美拉唑、洛伐它丁、阿仑特罗、去氨加压素、二甲双胍、甲氧乙心安、西沙必利、四氢氨基吖啶或微生态调节剂。
49.根据权利要求25的控释制剂,其特征在于所述的药物选自需延时释放的药物。
50.根据权利要求25的控释制剂,其特征在于所述的药物选自吉哌隆、利塞膦酸盐、帕罗西汀及其盐、莫索尼定、a-硫辛酸及其衍生物、二甲双胍及其盐、加巴喷丁、1R,2S-甲氧胺、克拉霉素、兰索拉唑及其盐、奥美拉唑及其盐、泮托拉唑及其盐、雷贝拉唑及其盐、埃索美拉唑及其盐、泰妥拉唑及其盐。
51.根据前述权利要求中任意一项的控释制剂的制备方法,该方法包括下列基本步骤:
1)、制备含有一种药物的芯料;
2)、对所述的可溶于水的药用添加剂的颗粒物用含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物的溶液或分散液包覆所述范围内用量的衣膜;
3)、对上述含有一种药物的芯料用含有药学上可接受的增塑剂的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物的溶液或分散液包覆控释衣膜,其中,该聚合物的溶液或分散液中分散有作为致孔剂的被上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的上述的可溶于水的药用添加剂的颗粒物,该聚合物的溶液或分散液不溶解或不降解或几乎不溶解或几乎不降解所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物。
52.根据权利要求51的制备方法,其特征在于所述的方法还进一步将所述的控释衣膜包覆含有一种药物的芯料置于高于所述的控释衣膜的玻璃化转变温度的温度下愈合处理,直至该包衣芯料具有稳定的溶出特性,愈合处理终点通过比较刚结束愈合处理的包衣芯料与在40±2℃的温度及70%-80%的相对湿度下的加速贮存条件中放置3个月和/或6个月的包衣芯料的溶出特性而确定。
53.根据权利要求28至31中任意一项的控释制剂的的制备方法,其特征在于包括将被所述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的所述的可溶于水的药用添加剂的颗粒物分散并混悬于所述的含有药学上可接受的增塑剂的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物的水分散液之前,将被所述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的所述的可溶于水的药用添加剂的颗粒物置于高于所述衣膜的玻璃化转变温度的温度下愈合,直至下述的所述衣膜对水的渗透性能为0的状态终点,在该状态终点下所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物与所述的可溶于水的药用添加剂在所述的水分散液中不发生化学反应,或者至少要在对所述含有一种药物的芯料用所述的含有药学上可接受的增塑剂的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物的水分散液包覆控释衣膜的过程中不发生化学反应。
54.根据权利要求28至31中任意一项的控释制剂的的制备方法,其特征在于包括用所述的含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物的不含水的有机溶液或分散液对所述的可溶于水的药用添加剂包覆衣膜及将被所述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆所述的可溶于水的药用添加剂的颗粒物分散并混悬于所述的含有药学上可接受的增塑剂的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物的不含水的有机溶液或分散液中,该有机溶液或分散液不溶解或不降解或几乎不溶解或几乎不降解所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物。
55.根据权利要求51至54中任意一项的制备方法,其特征在于进一步把制备的控释制剂用计量设备装入胶囊、袋或合适的多剂量容器中或进一步制成片剂或进一步制备成栓剂或进一步用半球形容器或多剂量容器包装

说明书全文

一种控释制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种控释制剂。更具体地说,本发明涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂。本发明还涉及该控释制剂的制备方法。

背景技术

[0002] 一些不溶性聚合物在控释制剂,特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药物释放。由于聚合物的水不溶性,常常需要在衣膜中形成微孔来改善控释衣膜的通透性(permeability)以利于水分的渗透及药物的释放,特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时。
[0003] 至今,相关包衣膜控释制剂技术有三个典型代表:
[0004] 一是以US4629619为代表的:此类技术把可溶于水的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的有机溶剂中,通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中,此衣膜中的可溶于水的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术的缺陷之一在于制剂最终成型时使用了有机溶剂
[0005] 二是以US5472712及US5639476为代表的:此类技术把可溶于水的致孔剂溶解于含有水不溶性聚合物的水分散液(体)(Aqueous polymeric dispersion)中,通过包衣使水溶性物质存在于水不溶性聚合物的衣膜中,此衣膜中的水溶性物质在消化道中被消化液溶解形成很小的微孔。此技术的优点在于避免了使用有机溶剂。但也有诸多缺陷:水溶性致孔剂以单分子状态存在衣膜中,微孔的孔径大小受制于水溶性致孔剂的分子大小,孔径较以混悬态制备(如US4629619)的小很多,不利于分子半径较大的药物的穿透;因此,当包衣膜的通渗性可以满足实际应用要求时,特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时,其机械强度非常弱;实际可用的孔道不好控制,生产重现性较差。
[0006] 三是US6974591为代表的:此类技术一股地把不溶于水但可溶于酸性或性的消化液的致孔剂分散并混悬于含有水不溶性聚合物的水分散液(体)(Aqueous polymeric dispersion)中,通过包衣使致孔剂存在于水不溶性聚合物的衣膜中,此衣膜中的致孔剂在消化道中被消化液溶解形成较大的微孔。此技术一定程度地结合了前两类技术的优点,也一定程度地克服了前两类技术的缺点。但此技术的缺陷也不少:如微孔的形成或致孔剂的溶解受消化液的酸性或碱性的强弱或pH值的高低及消化液量的多少等体内因素影响程度较大;微孔的形成或致孔剂溶解(特别是非聚合物类的致孔剂如酒石酸)需要相对较长的时间,药物的释放表现出较高的时滞性(特别是非聚合物类的致孔剂如酒石酸氢钾)。这些因素将使药物的释放行为变得不稳定,出现体内因素药物释放稳定性或重现性变差。
[0007] 需要特别指出的是,以US4629619、US6974591为代表的技术,其中以消化液可溶性的极性的小分子物质作为一股致孔剂,以消化液不溶性的非极性聚合物为一股衣膜材料,故二者共混时会出现两相间界面能甚高,相互间的相容性及粘合甚差的问题,结果造成分散不均,粒状的致孔剂也将成为衣膜中的应力集中点,成为衣膜中的薄弱环节,使衣膜机械强度大幅降低,进而可能使控释制剂突释(dose-dumping)。这些弊端不但限制了致孔剂在衣膜中的添加量,而且还严重影响制剂产品性能,特别是用药完全性。(参见:《高分子化学及物理》,王梓杰主编,中国轻工业出版社出版,1992年04月第1版,第345页;《高聚物的表面与界面》,吴人洁主编,科学出版社(北京),第104~10页;无机填料的改性,江西化工,2001年,第4期,第17~18页)。
[0008] 此外,由于相容性甚差,特别是在湿气作用下,这些水溶性物质容易从聚合物膜中析出,出现所谓的“泛霜”现象;水溶性物质容易从聚合物膜中析出后留下微孔,微孔在表面张力及其他因素如水汽等作用下缩小甚至完全愈合,从而使药物的释放行为变得不稳定,出现体外因素药物释放稳定性或重现性变差。
[0009] 另外,US6974591为代表的技术还使用一些消化液可溶但水不溶的聚合物作为致孔剂。这些聚合物致孔剂与消化液不溶性的聚合物衣膜材料通常表现为部分相容和完全相容。当两种聚合物相互接触时,首先在界面处相互湿润,然后两相大分子链段通过热运动而相互扩散,扩散的结果,使得两种聚合物在界面两边产生明显的浓度梯度。这种具有明显浓度梯度的区域构成了两相间的界面层。界面层的厚度主要决定于两种聚合物的相容性。随着相容性的增加,扩散程度提高,相界面越来越模糊,界面层厚度越来越大,以致最终相界面完全消失,成为均相共混物,达到完全相容(参见:聚合物合金的相容性与增容,青岛大学学报,1995年5月,第10卷,第1期,第91页)。正是由于聚合物间的这种相互扩散渗透,结果大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面随时间的延长变得越来越模糊,可形成的微孔也随时间的延长变得越来越模糊,孔径大小也变得不恒定,从而使药物的释放行为变得不稳定,出现体外因素药物释放稳定性或重现性变差。
[0010] 因此,现实中还需要一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备技术,此技术既能继承或进一步发扬上述已有技术的优势,又能克服上述已有技术的诸多缺陷。
[0011] 发明目的
[0012] 本发明目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术,该技术制得的制剂药物释放稳定性或重现性被改善。
[0013] 具体地说,就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术,该控释制剂的释药微孔孔径大小在贮藏和/或生产过程中更稳定,受体外因素的影响更小,如在贮藏和/或生产过程中,该控释制剂控释膜中的水溶性致孔剂不易从聚合物膜中析出,该控释制剂中的大分子的致孔剂与控释衣膜间的界面互相扩散变得模糊而引起的释药不稳定被限制在一定可接受的范围内。
[0014] 本发明目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术,该控释制剂的释药微孔的形成受体内因素影响程度更小,具有更佳的药物体内释药性行为。
[0015] 本发明目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术,该控释制剂的释药微孔的形成所需要时间缩短,药物的溶出表现出的时滞性更小。
[0016] 本发明目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术,该控释制剂的控释衣膜机械强度被提高,不易发生突释(dose-dumping),用药完全性被提高。
[0017] 本发明目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术,该控释制剂可以实现药物在胃肠道中定位控释释放,如胃、肠、结肠控释释放,特别是肠、结肠控释释放;
[0018] 本发明目的之一就是提供一种上述性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备技术,该控释制剂可以实现药物在胃肠道中延时控释释放、间隙式或脉冲式控释释放;
[0019] 本发明的其他目的参见下列说明书

发明内容

[0020] 本发明涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂,该控释制剂包括:
[0021] a)、含有一种药物的核芯;
[0022] b)、外覆于上述核芯的控释衣膜,其中,该控释衣膜包含药学上可接受的增塑剂、药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物及包埋于其中的作为致孔剂的被含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物,上述可溶于水的药用添加剂与上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物在体内消化液中不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水且常温(25℃)下为固体或液体的产物及药学上不可接受的产物,且上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量不超过上述可溶于水的药用添加剂的用量的700%(重量/重量)。
[0023] 本发明还涉及一种性能改善的被控释衣膜包覆的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方法,该方法包含下列几个基本步骤:1)、制备含有一种药物的芯料;2)、对可溶于水的药用添加剂的颗粒物用含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物的溶液或分散液包覆衣膜,上述可溶于水的药用添加剂与上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物在体内消化液中不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水的非气态(即常温(25℃)下为固体或液体的)的产物及药学上不可接受的产物,且上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量不超过上述可溶于水的药用添加剂的用量的700%(重量/重量);3)、对上述含有一种药物的芯料用含有药学上可接受的增塑剂的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物的溶液或分散液包覆控释衣膜,其中,该聚合物的溶液或分散液中分散有作为致孔剂的被上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的上述的可溶于水的药用添加剂的颗粒物,该聚合物的溶液或分散液不溶解或不降解或几乎不溶解或几乎不降解所述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物;4)、必要时,对上述衣膜进行愈合(老化)处理。
[0024] 本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。
[0025] 本发明使用的术语“控释衣膜”是指包覆于控释制剂的核芯外表面上的含有足够量的疏水性(聚合物)材料的并具有足够机械强度维持控释制剂在置于水溶液释药过程中的不破裂的包衣膜,该包衣膜能延缓释放上述控释制剂被置于水溶液时其所含的药物或洽疗活性剂。
[0026] 本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。
[0027] 本发明使用的术语“一种”是指至少为一种,可以为只有一种,也可以为二种或多种。
[0028] 本发明涉及的“药学上可接受的”是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。
[0029] 本发明使用的术语“约”是指量的变化幅度为±30%(例如某量为p,则p的可取值范围为0.7p~1.3p),较佳地为±20%,最佳地为±10%。
[0030] 本发明使用的术语“致孔剂”是指有助于在本发明的控释衣膜中形成孔或者提高控释衣膜的通渗性或水渗透性的物质,致孔剂在应用环境中可从控释衣膜中被溶解(dissolved)、浸出(extracted)、降解(leached)和/或化学反应(生成可溶于水的产物和/或气体)掉而形成孔。

具体实施方式

[0031] 本发明的一个目的就是提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂,该控释制剂通过外层包覆的分散或包埋于其中的作为致孔剂的已被含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的药学上可接受的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物的控释衣膜来控制药物释放。该致孔剂在消化液中形成释药孔道。
[0032] 希望不完全受此原理或理论的限制,由于作为致孔剂的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的大分子聚合物颗粒中一部分空间被可溶于水的药用添加剂取代,聚合物间(即致孔剂衣膜与控释衣膜间)的相互扩散渗透被限制在一定范围内(因致孔剂聚合物与可溶于水的药用添加剂相容性差、几乎不相互扩散渗透),致孔剂聚合物颗粒中间至少有一定量的不改变的空间来形成大小相对稳定的微孔,从而使药物的释放行为在一定范围内变得相对稳定;同时,因可溶于水的药用添加剂的在水中的溶解相对较快、受体内因素影响通常相对较小,其取代致孔剂聚合物颗粒内部部分空间后,需溶解的致孔剂聚合物的量减少,药物的溶出表现出的时滞性将会相对变小,药物释放受体内因素影响也将相对变小。此外,致孔剂聚合物包覆可溶于水的药用添加剂后,也能防止可溶于水的药用添加剂在潮湿环境下从控释聚合物衣膜中析出(“泛霜”)。因从,药物释放的稳定性或重现性被改善。
[0033] 可溶于水的药用添加剂通常具有非常高的极性,而控释衣膜的聚合物通常为疏水性的,故二者间相容性甚差;可溶于水的药用添加剂某些机械性能较差,如较大的脆性,而可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的致孔剂聚合物通常(相对于疏水性的控释衣膜材料聚合物)有一定量的酸性和/或碱性等极性基团,故二者有相对较好的相容性;另外,可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的致孔剂聚合物与疏水性的控释衣膜材料聚合物的亲合性通常大于可溶于水的药用添加剂与疏水性的控释衣膜材料聚合物的亲合性,因可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的致孔剂聚合物常含有较多的疏水性基因。因此,可溶于水的药用添加剂被可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物包覆后能改善控释衣膜的机械性能。
[0034] 特别需要进一步指出的是,作为致孔剂的大分子聚合物颗粒中一部分空间被可溶于水的药用添加剂取代后,作为致孔剂的大分子聚合物颗粒需被溶解或降解径距(其含义由下列“Δr”所定义)大大减少,胃肠液只需溶蚀薄层中的一小部分衣膜聚合物就可以快速溶蚀衣膜里面的可溶于水的药用添加剂,可溶于水的药用添加剂快速溶蚀完后,更大量聚合物衣膜的表面暴露于胃肠液中,从而聚合物衣膜溶蚀速度大大加快,药物溶出表现出的时滞性也随之大大变小,药物溶出速度大大加快,聚合物衣膜溶蚀受体内因素影响也随之大大减少,药物释放的重现性或稳定性大大改善。以下以一数学模型作说明,假设可溶于水的药用添加剂与可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜聚合物二者的密度分别为ρ1、ρ2,二者粒径(半径)分别为r1、r2,二者重量分别为W1、W2,则二者重量与粒径间存在如下关系:
[0035]
[0036] 由上式可得可溶于水的药用添加剂包衣增重W2/W1与颗粒物的粒径增加Δr/r1的关系为:
[0037]
[0038] 当上述的可溶于水的药用添加剂与可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜聚合物二者的密度比ρ1/ρ2近似为1时,通过上式可以求得不同可溶于水的药用添加剂包衣增重W2/W1下颗粒物的粒径增加Δr/r1值,详见下表:
[0039]W2/W1 Δr/r1(近似)
7 100.0%
6 91.3%
5 81.7%
4 71.0%
3 58.7%
2 44.2%
1 26.0%
[0040]0.8 21.6%
0.5 14.5%
0.4 11.9%
0.3 9.14%
0.2 6.27%
0.1 3.23%
0.05 1.64%
0.03 0.990%
0.02 0.662%
0.01 0.332%
[0041] 从表中数据可得,可溶于水的药用添加剂被可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜聚合物包覆增重较多时,而粒径增幅非常小,通常不到聚合物包覆增重幅度的三分之一。
[0042] 另外特别指出的是,药物释放时间的提前,药物溶出表现出的时滞性减小,对定位控释释药的控释制剂特别有利。定位控释释药的控释制剂在特定的部位滞留的时间有限,如小肠定位控释释药,尤其是胃定位控释释药较短,特别是结肠定位控释释药特别短,而且控释制剂释药的时间相对常规制剂要长,因而,药物释放时间的提前,相当于有效释药的时间的延长,从而有利于药物疗效的发挥,有利于提药物高生物利用度。
[0043] 根据上表列出的数据,用于本发明的上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜在致孔剂中的用量通常不超过上述可溶于水的药用添加剂包衣前的用量的(或者说“可溶于水的药用添加剂包衣增重至”)700%(重量/重量),较佳不超过上述的可溶于水的药用添加剂包衣前的用量的300%(重量/重量),更佳地约2~约200%(重量/重量),更佳地约2~约100%(重量/重量),更佳地约3~约50%(重量/重量),最佳地约3~约30%(重量/重量)(此外术语“约”是指量的变化幅度为±30%(例如某量为p,则p的可取值范围为0.7p~1.3p),较佳地为±20%,最佳地为±10%,未特别标明其他处含义均同此)。通常较少的包衣增重不利于形成完整的衣膜,较多的增重将降低预期效果。
[0044] 本发明所用的术语“可溶于水的药用添加剂”是指在水中的溶解度(温度25℃)不小于33mg/ml,较佳地不小于50mg/ml,更佳地不小于100mg/ml,更佳地不小于500mg/ml,最佳地不小于1000mg/ml的、平均粒径通常为1~500μm,较佳地为5~250μm,更佳地为10~150μm,最佳地为25~100μm的且与可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物(及含有此聚合物的衣膜中其他成分)在体内消化液中不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水的非气态的产物及药学上不可接受的产物的可作药用助剂的无机物或有机物,未特别标明其他处含义均同此。过小的溶解度不利于形成孔。
过大或过小的粒径可能在生产引起生产重现性、物释放的重现性或稳定性较差等难以预测的问题。
[0045] 可用于本发明的可溶于水的药用添加剂实例包括但不限于可溶于水的基酸、寡肽(2-10肽),可溶于水的单糖及其药学上可接受的衍生物、寡聚糖(2-6糖)及其药学上可接受的衍生物,可溶于水的钠、钾或铵离子的无机盐,可溶于水的原子数不超过6的有机酸及其可溶于水的钠、钾或铵离子盐,可溶于水的碳原子数不超过6的有机碱及其可溶于水的盐,可溶于水的非离子型表面活性剂,可溶于水的药学上可接受的非离子型聚合物(较佳地为可溶于水的、低粘度的(此处术语“低粘度”是指2%的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa·s),未特别标明含义均同此),以及它们的混合物。
[0046] 可用于本发明的可溶于水的氨基酸或寡肽的实例如,但不限于此:丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽。
[0047] 可用的可溶于水的单糖及其药学上可接受的衍生物包括,但不限于左旋和/或右旋的单糖及其糖醇,其实例如,但不限于此:丙糖(如D-甘油和二羟基丙)、丁糖(如D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、赤藻糖醇)、戊糖(如D-核糖、D-2-脱核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖)、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇)、己糖(如葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖)、己酮糖(如果糖、山梨糖))、庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖)。
[0048] 可用的可溶于水的寡聚糖及其药学上可接受的衍生物的实例如,但不限于此:双糖(如麦芽糖、乳糖、蔗糖纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、海藻二糖、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、海藻糖、壳聚二糖),三糖(如子糖、壳聚三糖)、四糖(如水苏糖、脱乙酰壳聚四糖)、五糖(如毛蕊花糖、麦芽五糖)、六糖(如麦芽六糖)。
[0049] 可用的可溶于水的钠、钾或铵离子的无机盐的实例如,但不限于此:卤素平衡离子如溴、氟、碘和氯化物的可溶于水的钠、钾或铵离子的盐,磷酸根、磷酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、焦亚硫酸根、硝酸根、碳酸根、碳酸氢根及过碳酸根的可溶于水的钠、钾或铵离子的盐。
[0050] 可用的可溶于水的碳原子数不超过6的有机酸及其可溶于水的钠、钾或铵离子盐的实例如,但不限于此:己二酸、反/顺丁烯二酸、苹果酸、枸橼酸、洒石酸、植酸、琥珀酸、甘醇酸以及其钠盐、钾盐、铵盐。
[0051] 可用的可溶于水的碳原子数不超过6的有机碱的实例如,但不限于此:水溶性碱性氨基酸、葡甲胺以及及其可溶于水的盐。
[0052] 可用的可溶于水的非离子型表面活性剂的实例如,但不限于此:可溶于水的聚氧乙烯烷基醚类表面活性剂(如Brij 35,Brij 98,Cremophor A6,Cremophor A25,Ethylan2560,Ritox 35,Ritox 721,Texofor A1P,Texofor A10,Texofor A14,Texofor A30,Texofor A45,Texofor A60,Volpo S10,Volpo S20,Volpo S20,Volpo CS10,Volpo CS20,Volpo L4,Volpo L23),可溶于水的聚氧化乙烯蓖麻油类表面活性剂(如Jeechem CA-200,Jeechem CAH-60,Jeechem CAH-100,Jeechem CAH-200,Lipocol HCO-60),Polysorbate
61,Polysorbate65,可溶于水的聚氧乙烯硬脂酸酯类表面活性剂(如Polyoxyl 150 distearate,Polyoxyl 32distearate,Polyoxyl 100stearate,Polyoxyl 50stearate)。
[0053] 可用的药学上可接受的可溶于水的、非离子型聚合物的实例如,但不限于此:可溶于水的环糊精及环糊精衍生物(如α-环糊精、γ-环糊精、2,6二甲基-β-环糊精、羟丙/乙基-β-环糊精、支链-β-环糊精、糖基-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、可溶于水的低分子量环糊精聚合物(如分子量3000-6000)),葡聚糖结合剂(Dextrates),可溶于水的药学上可接受的低聚糖(聚合度7-20)(如低聚果糖(聚合度7-20)、低聚异麦芽糖(聚合度7-20))、可溶于水的葡聚糖(如分子量为1200-2000的葡聚糖),羟乙基纤维素(如商品名如下的低粘度的产品:WP 02、WP and QP 09、WP and QP 3、WP and QP 40、WP and QP300),羟乙基甲基纤维素,羟丙基纤维素(如商品名如下的低粘度的产品:Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF),羟丙甲基纤维素(如商品名如下的低粘度的产品:Methocel K100 Premium LVEP、Methocel F50 Premium、Methocel E3Premium LV、Methocel E5 Premium LV、MethocelE6 Premium LV、Methocel E15Premium LV、Methocel E50 Premium LV、低粘度级Metolose60SH、低粘度级Metolose 65SH、低粘度级Metolose 90SH),低粘度甲基纤维素(如商品名如下的产品:A15-LV),聚乙烯醇,聚维酮(如商品名如下的低粘度的产品:K-11/14、K-16/18、K-24/27、K-28/32、K-85/95),分子量为2000-20000的PEG(聚乙二醇)。
[0054] 可用于本发明的可溶于水的药用添加剂较佳地选自溶解基本不受消化液中的酸、碱影响而变慢的,更佳地还基本不受消化液中的酶和微生物的影响而变慢的可溶于水的药用添加剂,从而使药物释放受体内酸、碱、酶和微生物等体内因素影响大大减小。合适的溶解基本不胃肠受消化液中的酸、碱影响而变慢的可溶于水的药用添加剂实例包括但不限于:可溶于水的单糖、双糖、糖醇及由它们组成的可溶于水的寡聚糖(2-6糖)或低聚糖(聚合度7-20),可溶于水的中性无机盐,可溶于水的非离子型表面活性剂,药学上可接受的可溶于水的、非离子化型聚合物(较佳地为可溶于水的、低粘度的(此处术语“低粘度”是指2%的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa·s),未特别标明其他处含义均同此)、药学上可接受的聚合物),以及它们的混合物。
[0055] 上述可用的溶解基本不受消化液中的酸、碱、酶和微生物的影响而变慢的可溶于水的单糖、双糖、糖醇及由它们组成的可溶于水的寡糖(3-6糖)实例如,但不限于此:丙糖(如D-甘油醛和二羟基丙酮),丁糖(如D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、赤藻糖醇),戊糖(如D-核糖、D-2-脱氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇),己糖(葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖、己酮糖(如果糖、山梨糖)),庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖),双糖(如麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、海藻二糖、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、海藻糖),三糖(如棉子糖)、四糖(如水苏糖)、五糖(如毛蕊花糖、麦芽五糖)、六糖(如麦芽六糖)。
[0056] 上述可用的溶解基本不受消化液中的酸、碱、酶和微生物的影响而变慢的可溶于水的中性无机盐实例如,但不限于此:中性可溶于水的卤素平衡离子的盐如氯化物的钠、钾盐;中性可溶于水的阴离子物质,如硝酸根的钠、钾盐。
[0057] 上述可用的溶解基本不受消化液中的酸、碱、酶和微生物的影响而变慢的可溶于水的非离子型表面活性剂的实例如,但不限于此:可溶于水的聚氧乙烯烷基醚(如Brij35,Brij 98,Cremophor A6,Cremophor A25,Ethylan 2560,Ritox 35,Ritox 721,Texofor A1P,TexoforA10,Texofor A14,Texofor A30,Texofor A45,Texofor A60,Volpo S10,Volpo S20,VolpoS20,Volpo CS10,Volpo CS20,Volpo L4,Volpo L23),可溶于水的聚氧化乙烯蓖麻油类表面活性剂(如Jeechem CA-200,Jeechem CAH-60,Jeechem CAH-100,Jeechem CAH-200,Lipocol HCO-60),Polysorbate 61,Polysorbate 65,可溶于水的聚氧乙烯硬脂酸酯(如Polyoxyl 150distearate,Polyoxyl 32distearate,Polyoxyl 100stearate,Polyoxyl 50 stearate)。
[0058] 上述可用的溶解基本不受消化液中的酸、碱、酶和微生物的影响而变慢的药学上可接受的可溶于水的非离子型聚合物的实例如,但不限于此:可溶于水的环糊精及非离子型环糊精衍生物(如α-环糊精、γ-环糊精、2,6二甲基-β-环糊精、羟丙/乙基-β-环糊精、支链-β-环糊精、糖基-环糊精、可溶于水的非离子型低分子量环糊精聚合物(如分子量3000-6000)),葡聚糖结合剂(Dextrates),可溶于水的药学上可接受的低聚糖(聚合度7-20)(如低聚果糖(聚合度7-20)、低聚异麦芽糖(聚合度7-20))、可溶于水的葡聚糖(如分子量为1200-2000的葡聚糖),羟乙基纤维素(如商品名如下的低粘度的产品:WP 02、WP andQP 09、WP and QP 3、WP and QP 40、WP and QP 300),羟丙基纤维素(如商品名如下的低粘度的产品:Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF),羟乙基甲基纤维素,羟丙甲基纤维素(如商品名如下的低粘度的产品:Methocel K100 Premium LVEP、Methocel F50 Premium、Methocel E3 Premium LV、Methocel E5 Premium LV、Methocel E6 Premium LV、Methocel E15Premium LV、Methocel E50 Premium LV、低粘度级Metolose 60SH、低粘度级Metolose 65SH、低粘度级Metolose 90SH),低粘度甲基纤维素(如商品名如下的产品:
A15-LV),聚乙烯醇,聚维酮(如商品名如下的低粘度的产品:K-11/14、K-16/18、K-24/27、K-28/32、K-85/95),分子量为2000-20000的PEG(聚乙二醇)。
[0059] 较佳地,可溶于水的药用添加剂含有或加有崩解剂,以利于可溶于水的药用添加剂的分散与溶解,更充分发挥其作用。可用于本发明的崩解剂是本领域技术人员熟知的,并更具体地描述于Journal of Pharmaceutical Sciences(85卷,No.11,1996年11月)。优选用于本发明的崩解剂包括但不限于,低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或、纤维素纤维、交联聚丙烯酸、交联琥石树脂、藻酸盐、羧甲基淀粉或微晶淀粉、微晶纤维素及其混合物。以微晶纤维素为优选。一个可用的可溶于水的药用添加剂实例为含有结晶纤维素和乳糖的球形颗粒产物,例如Freund Industrial Co.,Ltd.(日本)制造的商品名为Nonpareil系列产品,100~200μm且含有结晶纤维素(3份)和乳糖(7份)的球形颗粒产物Nonpareil 105(70-140)、100~200μm且含有结晶纤维素(4.5份)和乳糖(5.5份)的球形颗粒产物Nonpareil 105T(70-140);150~250μm且含有结晶纤维素(3份)和乳糖(7份)的球形颗粒产物Nonpareil NP-7∶3、150~250μm且含有结晶纤维素((5份)和乳糖(5份)的球形颗粒产物Nonpareil NP-5∶5,等等。
[0060] 崩解剂的用量为可溶于水的药用添加剂的用量的5~50%(重量/重量),较佳的10~40%。崩解剂在可溶于水的药用添加剂中的用量不适过高,尤其是高效能的超级崩解剂。因其膨胀幅度过大可能损害控释衣膜。
[0061] 在本发明所用的术语“可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物”是指主要由在水中的溶解度(温度25℃)不大于30mg/ml,较佳地不大于10mg/ml,更佳地不大于1mg/ml,最佳地不大于0.1mg/ml的但能被胃和/或肠消化液中的酸、碱、酶和/或微生物等溶解或降解的药学上可接受的聚合物,未特别标明其他处含义均同此。可用于本发明的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜材料包括但不限于胃溶性聚合物、肠溶性聚合物、既可肠溶又可胃溶的聚合物、酶和/或微生物可降解的聚合物、生物可降解的聚合物及它们的混合物。
[0062] 胃溶性和/或肠溶性的聚合物通常为含有酸性和/或碱性基团的聚合物。
[0063] 适用于本发明的胃溶性聚合物,通常为在pH6或更低值的水中可溶解的及具有成膜性的高分子物质,包括包括但不限于(a)具有单或二取代氨基的纤维素衍生物,(b)具有单或二取代氨基的聚乙烯衍生物,(c)具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物,(d)其他类聚氨基葡糖(Chitosan)及它们的混合物。(a)的特别例子包括但不限于,苄基氨基甲基纤维素,二乙基氨基甲基纤维素,哌啶基乙基羟乙基纤维素,醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯及它们的混合物;(b)的特别例子包括但不限于乙烯基二乙基胺-醋酸乙烯酯共聚物,乙烯苄基胺-醋酸乙烯酯共聚物,聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯,乙烯哌啶基-乙酰乙缩醛乙烯共聚物,聚二乙基氨基甲基苯乙烯及它们的混合物;(c)的特别例子包括但不限于Eudragit E(Rohm-Pharma的商品名,即甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物),聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物;(d)其他类特别例子包括但不限于聚氨基葡糖(Chitosan)。其中,较优选的胃溶性聚合物为聚乙缩醛二乙基氨基醋酸乙烯酯或EudragitE。
[0064] 适用于本发明的肠溶聚合物,通常为具有成膜性和可在pH5或更高些的水中溶解的聚合物,包括但不限于(1)羧烷基纤维素,(2)具有二元酸的单酯键的纤维素衍生物,(3)具有二元酸单酯键的聚乙烯基衍生物,(4)来酸-乙烯其聚物,(5)丙烯酸类聚合物,(6)其他类及它们的混合物。(1)的特别例子包括但不限于羧甲基纤维素,羧甲基乙基纤维素(CMEC)及它们的混合物,(2)的特别例子包括但不限于邻苯二甲酸酯酸纤维素,琥珀酸醋酸纤维素酯,邻苯二甲酸甲基纤维素酯,邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素酯,邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯,琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯及类似物及它们的混合物;(3)的特别例子包括但不限于乙烯基聚合物的二元酸单酯,例如邻苯二甲酸聚乙烯醇酯,邻苯二甲酸聚乙烯丁酯,乙酰基乙缩醛邻苯二甲酸聚乙烯酯及类似物及它们的混合物;(4)的特别例子包括但不限于醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物,丁基乙烯醚-马来酸酐共聚物,苯乙烯-马来酸单酯共聚物及它们的混合物;(5)的特别例子包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物,苯乙烯-丙烯酸共聚物,丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物,Eudragit L和S,Eudragit FS(结肠定位用)及它们的混合物;(6)其他类特别例子包括但不限于虫胶。其中较优选的肠溶性聚合物为羧甲基纤维素,羧甲基乙基纤维素,邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯,琥珀酸羟丙基甲基醋酸纤维素酯,Eudragit L、Eudragit S、Eudragit FS或虫胶。
[0065] 适用于本发明的既可肠溶又可胃溶的聚合物,通常为具有成膜性和在pH4.5或更低些的水以及pH6或更高些的水中能溶解的聚合物,包括但不限于乙烯基吡啶-丙烯酸类共聚物,具有单或二取代的氨基的羧甲基多糖或聚乙烯氨基酸类衍生物及它们的混合物。乙烯基吡啶-丙烯酸共聚物特别的例子包括但不限于2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲基/甲基丙烯酸共聚物,2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物,2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/苯乙烯共聚物,2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酸共聚物,2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物,2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯腈共聚物及它们的混合物。具有单或二取代的氨基的羧甲基多糖的特别例子包括但不限于羧甲基哌啶基淀粉,羧甲基苄基氨基纤维素及它们的混合物。聚乙烯基氨基酸类衍生物的特别例子包括但不限于聚-2-(乙烯基苯基)甘氨酸,N-乙烯基甘氨酸-苯乙烯共聚物及它们的混合物。
[0066] 合适的生物可降解的聚合物的实例包括但不限于天然的生物降解聚合物(如纤维蛋白及胶原)、脂肪族聚酯类(如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-聚乙交酯、聚己内酯、聚丙交酯-己内酯)、聚氨及其共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸类、poly(3-hydroxybutyrate)及其共聚物、polyanhydries、poly(methyl vinyl ether-maleic acid)、聚氨基甲酸酯类、生物溶蚀型水凝胶(如以N-乙烯基吡咯酮或丙烯酰胺与N,N′-亚甲基对丙烯酰胺共聚形成的水凝胶聚合物,以不饱和二酸与低分子量二元醇缩合得到含有乙烯基的不饱和预聚物后,用乙烯吡咯烷酮(VP)使之交联即得到主链水解的溶蚀型水凝胶)及它们的混合物。
[0067] 合适的酶和/或微生物可降解的聚合物的实例包括但不限于含偶氮键或二硫键的聚合物(如由丙烯酸树脂和偶氮芳香交联基团组成的聚合物,由不同包衣材料(或乙烯类单体)通过与含偶氮芳香基团的聚合单体(如由丙烯酸树脂和能被偶氮还原配降解的偶氮芳香交联基团组取代的或未取代的二乙烯基偶氮芳香基苯乙烯)交联或共聚制得的聚合物)、能被肠细菌产生的特殊多糖酶(如糖苷酶)分解但不溶水的或不能被小肠消化酶消化的且不溶水的多糖(如果胶、右旋糖酐、半乳甘露聚糖、9-右旋葡萄糖苷酸等)及它们的混合物。
[0068] 可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜材料的(种类)选择除了考虑与控释衣膜聚合物的相容性外,通常根据药物的性质及药物释放要求、临床应用等决定。如对于适合在胃中或近胃端吸收的(如在对碱不稳定的、酸易溶的、胃或胃近端如十二指肠有吸收窗的或对胃或近胃端局部起治疗作用的)药物适选择胃溶性聚合物;对于适合在肠中吸收的(如对酸不稳定的、碱易溶的、对胃较强毒副作用的如对胃有较强刺激作用的、在肠局部直接起治疗作用的、在肠段基本吸收良好的、以肠段为基本吸收部位的或需延时释放的)药物适选择肠溶性聚合物;对于适合在结肠中吸收的(如对消化酶敏感的(如肽、蛋白质类)、用于(局部、直接)治疗结肠部位疾病的、对消化道上部(如胃、小肠)有较强毒副作用的如有较强刺激作用的或需延时释放的)药物适选Eudragit S、Eudragit FS、结肠中酶和/或微生物可降解的等聚合物。再如药物需要服用后过一定时间再被吸收发挥作用(即药物释放需时滞性,即延时释放)的制剂可选择衣膜溶解或降解缓慢的聚合物如生物可降解的聚合物(如脂肪族聚酯类聚合物)、消化酶和/或消化道微生物降解缓慢的聚合物(如多糖类,果胶,桃胶)。其中,对于适合在肠中吸收的(如对酸不稳定的、碱易溶的、对胃较强毒副作用的如对胃有较强刺激作用的、在肠局部直接起治疗作用的、在肠段基本吸收良好的、以肠段为基本吸收部位的或需延时释放的)药物适选择肠溶性聚合物在本发明为最优选。
[0069] 通常,上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物与上述可溶于水的药用添加剂在体内消化液中不能发生化学反应或者能发生化学反应但不生成不溶于水的非气态(即常温(25℃)下为固体或液体的)的产物及药学上不可接受的产物,这是因为若有不溶于水且常温(25℃)下为固体或液体的产物生成,它们将附着或沉积于已生成的释药小孔中,从而使释药受阻,速度变慢。
[0070] 此外,利用可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜的不同厚度(如衣膜厚度的递增)及衣膜材料的种类、药物释放速率调节物质的种类及其不同用量(药物释放速率调节物质用量的递增或的递减,详见下文)等可获得间隔不同时间释放药物的丸或片,它们组合在一起(如装胶囊或粘接在一起)可获得脉冲式或间隙式药物释放体系。
[0071] 本发明一个优选的致孔剂即被上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物实例为,可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自含有酸性和/或碱性基团的能溶于消化液的水不溶的聚合物材料即肠溶性和/或胃溶性的聚合物,被其包覆的可溶于水的药用添加剂选自与聚合物的酸碱性正好相反的且在体内消化液中与之发生中和反应但不生成不溶于水的非气态(即常温(25℃)下为固体或液体)的产物及药学上不可接受的产物的可溶于水的常温(25℃)下固态的药学上可接受的碱性物质或酸性物质,上述可用的碱性物质选自,但不限于:可溶于水的钠、钾的或铵离子的无机碱性盐、可溶于水的碳原子数不超过6的常温(25℃)下固态的有机碱(如己二胺、萄甲胺)及其呈碱性的盐、可溶于水的碳原子数不超过6的有机多元酸的呈碱性的钠、钾的或铵离子的盐及它们的混合物,上述可用的酸性物质选自,但不限于:可溶于水的碳原子数不超过6的常温(25℃)下固态的有机酸(如己二酸、反/顺丁烯二酸、苹果酸、枸橼酸、洒石酸、植酸、琥珀酸)及其呈酸性的钠、钾的或铵离子的酸式盐。因酸性或碱性的可溶于水的药用添加剂与酸碱性与之相反的聚合物在衣膜中有较强的结合力,有利于提高衣膜机械性能,而且对此聚合物的溶解或降解有良好的促进作用,药物释放时间被更早地提前,药物溶出表现出的时滞性更大的减小。
[0072] 本发明一个更优选的致孔剂即被上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物实例为,可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自含有酸性基团的能溶于消化液的水不溶的聚合物材料即肠溶性的聚合物,被其包覆的可溶于水的药用添加剂为能在体内消化液中与之反应产生气体(包括但不限于CO2、SO2、O2、Cl2)但不生成不溶于水且常温(25℃)下为固体或液体的产物及药学上不可接的产物的可溶于水的药用添加剂,这类可溶于水的药用添加剂可选用的实例如碳酸氢根的钠、钾或铵盐,碳酸根的钠、钾或铵盐,甘氨酸碳酸盐,L-赖氨酸的碳酸盐,精氨酸的碳酸盐,氨基酸的钠、钾或铵碳酸盐,含钠、钾或铵糖基的碳酸盐,亚硫酸根的钠、钾或铵盐,亚硫酸氢根的钠、钾或铵盐,焦亚硫酸根的钠、钾或铵,钠、钾或铵的过碳酸盐,及它们的混合物。它们不仅与酸性的聚合物在衣膜中有较强的结合力,有利于提高衣膜机械性能,而且对此聚合物的溶解或降解有更强的促进作用,这是因为,二者相互作用的主要产物为可溶于水的聚合物盐及特别有用的气体如二氧化碳、二氧化硫等,而其他产物为水或水溶性小分子盐,故特别有利于可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物的溶解,因而特别有利于释药微孔的快速形成,药物释放时间被更大幅地提前,更大幅地减少溶出时滞,促使药物快速溶出,提高药物生物利用度。
[0073] 在上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜(干)中,可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物有用量较佳地为35%~100%重量比,更佳地50%~100%重量比,最佳地65%~100%重量比,这是基于上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的干总重量。必要时,该衣膜中可加入增塑剂及其他可加入的通用添加剂,详见下文。
[0074] 被上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂的颗粒物(即致孔剂,胃和/或肠溶包衣+水溶芯料)在分散液(体)混悬包衣液中的用量由此技术领域中技能熟练的技术人员依据药物的性质及所期望的释药速率决定。致孔剂的用量通常依其粒径、控释衣膜聚合物的种类及其用量、药物的性质、所希望的释药速率等决定,通常为5%~95%(重量比或体积比),较佳地为25%~90%,更佳地为40%~85%,这是基于控释衣膜组分的干总重量或体积。通常相对较高含量的致孔剂有利于提高控释衣膜的机械性能。
[0075] 由于致孔剂的用量是影响或决定控释衣膜的孔隙率的主要因素,因此,控释衣膜的孔隙率通常位于5%~95%,较佳地位于25%~90%,更佳地位于40%~85%。此处所用的术语“孔隙率”是指控释衣膜中的致孔剂溶解或降解后所留下的空间占原完整控释衣膜的体积的比例,未特别标明其他处含义均同此。为了简便计算,且因致孔剂的溶解或降解并不影响原控释衣膜内在或外在的尺寸大小,“孔隙率”也可以用控释衣膜中的致孔剂的重量占整个原控释衣膜的重量的比例近似地表示。故“孔隙率”在本发明可用下列两种计算公式计算:
[0076] 公式1:
[0077]
[0078]
[0079] 公式2:
[0080]
[0081] 为了延缓上述可溶于消化液但不溶于水的衣膜的溶解或降解,调控药物释放速率,可在衣膜加入酸或碱性药用添加剂等药物释放速率调节物质,如一实施例可在衣膜加入与可溶于消化液但不溶于水的聚合物的碱性或酸性正好相反的酸或碱等物质来延缓药物释放速率。又如一实施例,在胃溶性聚合物衣膜中加入有机酸如枸橼酸促进衣膜溶解,或加入有机碱如碱性氨基酸、葡甲胺等延缓衣膜溶解。再如一实施例,在肠溶性聚合物衣膜中加入有机酸如枸橼酸延缓衣膜溶解。如又一实施例,在生物可降解的聚合物衣膜中,如脂肪族聚酯类(如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-聚乙交酯、聚己内酯、聚丙交酯-己内酯)、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯,加入有机碱如碱性氨基酸、葡甲胺等或有机酸如枸橼酸等促进衣膜溶解。可用于此的酸、碱为不会与可溶于消化液但不溶于水的衣膜聚合物反应生成水不溶性的产物的常温(25℃)下固态的碱性物质或酸性物质,合适可用于本发明的碱性物质选自,但不限于:可溶于水的钠、钾或铵离子的无机碱性盐、可溶于水的碳原子数不超过6的常温(25℃)下固态的有机碱及其呈碱性的盐、可溶于水的碳原子数不超过6的有机多元酸的呈碱性的钠、钾或铵离子的盐及它们的混合物,上述可用的碱性物质选自,但不限于:酸性物质选自可溶于水的碳原子数不超过6的常温(25℃)下固态的有机酸及其呈酸性的钠、钾或铵离子的酸式盐。这些物质在可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜中的用量及种类由此技术领域中技能熟练的技术人员依据衣膜材料的性质及所期望的释药速率等决定,通常为1%~50%(重量比),较佳地为3%~30%,更佳地为5%~20%,这是基于控释衣膜组分的干重量。为了防止上述在制备过程中被水溶解,可衣膜外再包一薄层可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣,或者采用非水包衣技术。衣层厚度通常为内层衣的厚度的1%~100%,较佳地为2%~50%,更佳地为3%~30%。
[0082] 为了获得控释衣膜更高的机能性能,较佳地,可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜聚合物选用与控释衣膜聚合物完全相溶或部分相容即非完全不相容的聚合物,特别是完全相溶的聚合物。更佳地,为了进一步获得控释衣膜较好的药物释放稳定性,可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜聚合物与控释衣膜聚合物相溶性愈高,上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量较可溶于水的药用添加剂包衣前的用量愈低;例如,当可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜聚合物选用与控释衣膜聚合物完全相溶的聚合物时,上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量为上述可溶于水的药用添加剂包衣前的用量为3~50%(重量),较佳地5~30%(重量);当可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜聚合物选用与控释衣膜聚合物部分相溶的聚合物时,上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜的用量与上述可溶于水的药用添加剂包衣前的用量相比可以相对较多,如为可溶于水的药用添加剂包衣前的用量的5~80%(重量),较佳地10~50%(重量),更佳地15~30%(重量)。
[0083] 下面介绍聚合物间相容性的判断方法。聚合物间相容性也存在“相似相容”原则,因而可以用来评价聚合物共混物的相容性。如Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S、EudragitFS与Eudragit RL、Eudragit RS有良好的相容性。
[0084] 由于溶解度参数能表征聚合物分子间内聚力的大小,因而可以用来评价聚合物共混物的相容性。通常情况下,尤其对于非极性无定形聚合物共混物,当两聚合物的溶度参数之差小于0.5或聚合物与有机溶剂的溶度参数之差小于1.5时,二者便能以任意比例混容,体系就有很好的相容性。对于含有结晶聚合物的共混体系或者聚合物分子具有很强的极性及能形成氢键时,可以采用二维或三维溶解度参数来判断体系的相容性(参见:Shaw M.T.,J Appl Polym Sci,1974,18:449)。
[0085] 本发明推荐应用下列较简便的方法来证明或预测聚合物与聚合物间的相容性:1)、共同溶剂法,把两种高分子分别溶解到同一种溶剂中,然后相混合,根据两溶液混合情况来判断高分子相容性大小。2)、显微镜法,用相差显微镜法特别是电子显微镜法可直接观察其混相容程度。3)、溶液粘度法,溶液的粘度可以揭示共混聚合物溶液的相容程度,在不同聚合物浓度下,以粘度对聚合物的百分组成作图,如其关系成线性,表明聚合物间达到分子水平的完全相容;如其关系成非线性,则是部分相容;当是完全不相容共混体系,则其关系呈S型曲线。4)、热方法及动态力学分析方法(测玻璃化温度Tg),本发明特别推荐此方法,聚合物合金体系会出现三种Tg变化趋势,假设二元合金体系中两种聚合物的Tg分别为Tg1和Tg2(Tg1<Tg2),(1)、完全相容体系:只出现一个Tg,Tg1<Tg<Tg2;(2)、完全不相容体系:出现二个Tg,分别为Tg1及Tg2;(3)、部分相容体系:出现二个Tg1′、Tg2′,Tg1<Tg1′<Tg2′<Tg2。
[0086] 更多或更为详细的聚合物与衣膜聚合物间的相容性的评价或预测方法可参考相关文献,如,聚合物合金相容性的预测和表征,叶佳佳等,工程塑料应用,2007年,第35卷,第12期,第81~83页;改善聚合物共混材料界面相容性的研究进展,董萌等,涂料涂装与电,2006年10月,第4卷第5期,第24~29页;高分子合金膜的聚合物间相容性预测及表征,谷晓昱等,高分子材料科学与工程,2004年1月,第20卷第1期,第5~8页;聚合物共混:II.聚合物的相容性,姜胶东,高分子通报,1993年9月,第3期,第178~184页;聚合物共混的相容性及其理论计算,吕飞杰等,热带农业科学,1985年02期,第15~19页。
[0087] 适合用于本发明的控释衣膜的聚合物可以为药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的嵌段聚合物或共聚物,通常为疏水性聚合物。合适的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物可选自但不限于不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的纤维素酯类、丙烯酸(酯)类聚合物、聚醋酸乙烯酯类、聚氯乙烯类及其组合物。优选的示例的合适的聚合物实例包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙烯-乙烯乙酸酯共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯、poly(ethylacrylate,methylmetacrylate,trimethylamonioethylmetacrylatchloride)及其组合物。
[0088] 可采用上述聚合物商业上可供应的胶乳、伪胶乳及乳状液包控释衣膜,如乙基纤维素(EC)有: 和 ,丙烯酸树脂有: RS30D、 RE30D及 RL30D,醋酸纤维索(CA)有:CA398-10胶乳,聚醋酸乙烯酯有:Kollicoat SR
30D及KOLLIDON SR。
[0089] 另一个可采用的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物实例为US4557925所提供的含80~95%的聚氯乙烯、0.5~19%的聚乙烯乙酸酯及0.5~10%聚乙烯醇的三元共聚物的水分散液(体)包衣液。
[0090] 另一个可用的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物实例为含50~100%的聚氯乙烯及0~50%的聚乙烯乙酸酯共聚物的水分散液(体)包衣液。
[0091] 控释衣膜聚合物在干衣中的比例依所选择的聚合物的种类、致孔剂的种类及其用量、药物的性质、所选择的剂型及其所希望的释药模式等决定,通常为5%~95%重量比,较佳地10%~75%,更佳地15%~60%,这是基于控释衣膜组分的干重量。该衣膜中可加入的其他通用添加剂见下文。
[0092] 为了提高或增强控释衣膜的机械性能及药物释放稳定性,尤其是提高温度低于其玻璃化转变温度(Tg)时聚合物出现的玻璃态的韧性及抗冲击能力和/或提高温度高于其玻璃化转变温度(Tg)时聚合物出现的高弹态的尺寸稳定性及强度,本发明可在控释衣膜加入聚合物的增强剂和/或增韧剂等机械性能改善剂。
[0093] 机械性能改善剂通常用量0.5%~40%(重量比),较佳地1%~25%,更佳地2%~15%,这是基于衣膜组分的干重量。
[0094] 为了获得优异性能的衣膜,本发明可以添加二种或二种以上水不溶性聚合物作为混合膜形成剂。为了使这些成膜聚合物有较好的相容性,使之聚合物间粘接力增大,形成稳定的结构,使分散相和连续相均匀,不易发生相分离,本发明可以在包衣液中添加通过嵌段或接枝等作用相容的相容剂。相容剂的通常用量是成膜聚合物的重量的0.1%~40%,较佳地0.5%~25%,更佳地1%~10%。
[0095] 在本发明涉及的包衣液中可以添加通用添加剂材料。通用添加剂材料在药物包衣层中的加入量和应用是专业人员熟悉的。通用的添加剂包括但不限于抗粘着剂(分离剂)、稳定剂、颜料、消泡剂、抗氧化剂、促渗透剂、光泽剂、香料或调味剂。它们用作加工助剂,并应该保证安全和可重现的制备方法以及长时间贮存稳定性或赋予药物剂型附加的有利特性。它们在加工前加入配制的聚合物中,能影响衣层的渗透性,这同样可以用作附加的调节参数。
[0096] 可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜及控释衣膜中常用的添加剂的介绍如下。
[0097] ·增塑剂
[0098] 为改进衣膜的质量,常在包衣处方中添加增塑剂以降低聚合物的玻璃化转变温度(Tg)至合适的范围内,并提高包衣材料的成膜能力,增强衣膜的柔韧性和强度,改善衣膜对底物的粘附状态。合适的玻璃化转变温度(Tg)范围通常为0~70℃,较佳地为10~50℃,最佳地为佳地为15~40℃。
[0099] 必要时可利用不同性质的增塑剂例如可溶于水的、水中难溶或水中不溶的增塑剂来调节控释衣膜的释药速率。
[0100] 增塑剂一股地为高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子(Mr约为150~800,较佳地为300~500)的液体物质或低熔点的固体物质。可用增塑剂的实例如生理学相容的由C6~C40(优选C6~C30、特别优选C10~C16)脂肪族或芳香族一至三元羧酸与C1~C8(优选C2~C6、特别优选C2~C5)脂肪族醇形成的亲脂性的酯。这种增塑剂的实例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙基酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基葵二酸酯、脱水山梨醇酯、蔗糖酯。其他可用增塑剂的实例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油。
[0101] 增塑剂的用量依据所期望衣膜的性质,如玻璃化转变温度、机械性能等,增塑剂的种类,成膜剂(即水不溶性成膜聚合物)的种类、用量等而定,通常用量为5~50%(重量比),优选10~40%(重量比),特别优选10~30%(重量比),这是基于衣膜组分的干重量。
[0102] ·抗粘着剂(分离剂)
[0103] 抗粘着剂(分离剂)通常为有益的疏水材料,一股加入喷射悬浮液中。它们阻止成膜期间核的聚集。优选使用滑石,硬脂酸镁或硬脂酸钙,研细的酸,高岭土或HLB值为3~8的非离子型乳化剂。在本发明的衣层中的通常用量为聚合物的0.5~100%(重量比)。在特别有利的实施方案中,分离剂以浓缩形式作为最终涂层加入。涂覆以粉末形式或由5~30%固含量的悬浮液通过喷涂而进行。需要量比加工入聚合物层中时的用量少,占药物剂型重量的0.1~2%。
[0104] ·稳定剂
[0105] 稳定剂优选为乳化剂或表面活性剂,即有一定界面活性物质,对分散液(体)起稳定作用。合适的稳定剂实例如有二乙醇胺、单乙醇胺、三乙醇胺、脂肪酸类、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、壬苯醇醚、辛苯昔醇、油酸、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸类(Polyoxyl fatty acid)、聚乙二醇烷基醚(Polyoxyl hydrocarbon ether)、聚山梨醇酯(Tween)、脱水山梨糖醇酯(Span)、脂肪酸盐类、聚维酮、月桂基硫酸钠、十六烷基硬脂基硫酸钠、蔗糖硬脂酸脂、多乙氧基醚及其混合物。稳定剂的含量为1~15%(重量比),优选5~10%(重量比),这是基于分散液(体)包衣液组分的湿重量。
[0106] ·颜料
[0107] 通常用于控释衣膜中。很少以可溶性颜料形式加入。一股将氧化或氧化颜料分散加入。二氧化用作白色颜料。在本发明的衣层中颜料的加入量为聚合物混合物的20~60%(重量比)。然而由于颜料结合能力高,加入量也可以高至100%(重量比)。
[0108] ·消泡剂
[0109] 消泡剂一股地为二甲基硅油。
[0110] 衣膜中所有使用的添加剂原则上必须是药学上可接受的,是无毒的,在药物中对病人没有危险。
[0111] 下面就芯料作说明。
[0112] 可用于本发明的包衣的芯料包括但不限于规则或不规则形式的片、颗粒、丸、晶体、载药树脂。颗粒、丸或晶体的尺寸通常为0.01~2.5mm,片的尺寸通常在2.5~30mm。它们通常含有最高达95%的生物活性物质(或活性物质)以及最高达99.9%(重量比)的其它制药助剂。
[0113] 用于本发明的活性成分(或药物或生物活性物质)通常没有特别的限制。作为本发明所用的活性成分,可以是上述的任何药学上的或营养学上的具有治疗作用的或预防作用的物质。可用于本发明的活性成分如下:中枢兴奋药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、植物神经系统药物、钙拈抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、呼吸系统药物、抗酸药及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的药物、抗组胺药、过敏反应介质阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、胰岛激素及其它影响血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药物、影响机体免疫功能的药物、维生素及营养类药、减肥药或中草药提取物。
[0114] 由于,渗透型制剂能同步地把中草药提取物中的各种成分推出制剂,不存在因成分性质不一样而出现的活性成分释放不同步的问题,因此,本发明特别适用于需要控释中草药提取物的控释制剂,特别是渗透泵型制剂制剂。
[0115] 在本发明特别适合制成胃溶性膜控控释制剂的药物实例包括但不限于环丙沙星、卡托普利、速尿、熊去氧胆酸、复方消化酶、中药妇科千金、厄贝沙坦、格列美脲、来氟米特、麦迪霉素、伊贝沙坦、阿莫西林、头孢氨呋肟、头孢三嗪、头孢泊肟、克拉霉素、氯碳头孢、阿奇霉素、头孢克肟、头孢羟氨苄、阿昔洛韦、地尔硫 、卡托普利、辛伐他汀、洛伐他汀、依托度酸、酮咯酸、雷尼替丁、法莫替丁、非索非那定、伪麻黄碱、苯丙醇胺、右美沙芬、右扑尔敏、溴隐亭、环孢素、巴氧芬、别嘌醇、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酸胺基苯甲醇(专利申请EP842148实施例3.6公开的)或3’-(2-氨基-1-羟乙基-4’-氟甲磺酸苯胺(NS49)。其他实例如苯甲酰胺类,具体例子如灭吐灵、维拉必利、阿立必利、氯波必利,更特别地是氨磺必利、硫必利、舒必利及其盐;此外,还有α1-拈抗剂,具体例子如特拉唑嗪和阿夫唑嗪以及它们的盐,尤其是盐酸阿夫唑嗪。
[0116] 在本发明特别适合制成肠溶性膜控控释制剂的药物实例包括但不限于:5-氨基水杨酸及其盐如锌盐,阿坎酸钙,阿雷地平,阿仑膦酸钠,阿奇霉素,阿嗪米特及其复方制剂,阿司匹林,埃索美拉唑及其盐如镁盐、钠盐、锶盐,普拉唑,桉柠蒎,氨糖美辛,奥美拉唑及其盐如镁盐、钠盐,奥沙普秦,吡美拉唑,苯酰甲硝唑,比沙可啶,吡罗昔康,丙硫氧嘧啶,菠萝蛋白酶及其复方制剂,促肝细胞生长素,醋氯芬酸,头孢氨苄甲氧苄啶,大蒜素,弹性酶,胞磷胆碱钠,地红霉素,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,丁二磺酸硫代腺苷蛋氨酸,托西腺苷蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,对氨基水杨酸钠,法罗培南钠,非诺洛芬钙,呋喃妥因,辅酶Q10,,胎肝提取及其复方制剂,谷氨酰胺及其复方制剂,双炔失碳酯及其复方制剂,复合磷酸酯酶,格列吡嗪二甲双胍复方制剂,谷胱甘肽,还原型谷胱甘肽,骨肽,草酸二铵,桂美辛,环磷酰胺及其复方制剂,红霉素,己酮可可碱,甲砜霉素,吉他霉素,甲巯咪唑,甲芬那酸,精氨酸酮洛芬,克拉霉素,苦参碱,重组B亚单位/菌体霍乱菌苗复方制剂,枯草杆菌二联活菌复方制剂,双歧三联活菌,赖氨匹林,雷贝拉唑钠,雷尼替丁,硫普罗宁,硫酸庆大霉素,硫酸亚铁甘氨酸复合物,诺氟沙星,芦氟沙星,洛美沙星,氯克罗孟,柳氮磺吡啶,六甲蜜胺,罗红霉素,麦考酚钠,磷霉素及其盐如钙盐,美帕曲星,美洛昔康,美他卡韦,美他环素,盐酸冬氨酸镁,帕罗西汀,米非司酮,米索前列醇,木瓜酶,普生,脑蛋白水解物,尼美舒利,尿嘧啶替加氟复方制剂,帕普拉唑,泮托拉唑及其盐如钠盐,七叶皂苷钠,曲克芦丁脑蛋白水解物复方制剂,去羟肌苷,溶菌酶,三磷酸腺苷,三苯双脒,舍雷肽酶,司帕沙星,替米沙坦,双氯芬酸钠,酮基布洛芬,硫酸钠,细胞色素C,胸腺肽,度洛西汀,多西环素,二甲双胍,氟西汀,青藤碱,乙酰左卡尼汀,乙酰螺旋霉素,左旋咪唑,胰激肽原酶,胰酶,胰岛素,乙酰水杨酸,己酮可可碱,辛伐他汀,孢糖,胶体果胶铋,牛磺酸,小牛血去蛋白提取物,吲哚拉辛,蚓激酶,右旋酮洛芬,扎托布洛芬,中性蛋白酶,左炔诺孕酮,左炔诺孕酮炔雌醚,叶绿素钠,依立拉唑,依托度酸,异甘草酸镁,维生素E烟酸酯。
[0117] 在本发明特别适合制成肠溶性膜控控释制剂的中药制剂实例包括但不限于:大蒜提取物、刺五加提取物、熊胆、虫草菌丝体、龙血竭、米曲菌胰酶(慷彼申)、至灵菌丝、桃金娘油、华蟾素或商品名为鼻渊舒、消炎利胆、妇痛宁、龙芪溶栓、慈丹、芙朴感冒、复方杜仲、复方黄连素、感冒康、惠血生、降酶灵、降糖甲、雷丸、沥水调脂、龙香平喘、脑脉泰、平喘抗炎、七生静、七生力、心脑康、脉血康、帕朱丸、启脾、前列平、芩暴红止咳、叶下珠、益阴消渴、薏参、脂脉康、吉如心、芪龙、三七通舒、男宝、春血安、治感佳、苓桂咳喘宁、百宝丹、丹黄祛瘀、复方杜仲健骨、更年安、抗痨、六味地黄、六味木香、溶栓脑通、神安、血塞通、止咳、复方红豆杉、消栓、感冒清热、芩连、克痹骨泰、脑立清或芝肝泰的中成药。
[0118] 在本发明特别适合制成结肠溶性膜控控释制剂的药物有代表性的例子包括但不限于:巴柳氮,柳氮磺吡啶,偶氮水杨酸,5-氨基水杨酸及其盐如锌盐,布洛芬,氢化波尼松,地塞米松,布地缩松,倍氯米松,氟替卡松,替可的松(tioxocortal),氢化可的松,甲硝唑,替硝唑,甲硝哒唑,环饱菌素,甲氨蝶呤,哌双咪酮,5-氟尿嘧啶,双乙酰氧苯基甲基吡啶,番泻(senna),胸腺肽,胰岛素,后叶加压素,生长激素,菌落刺激因子,降血钙素,免疫球蛋白,格列本脲,硫氮酮,异搏定,硝苯地平,硫甲丙脯氨酸,贝那普利,依那普利,茶碱,萘普生,环氟拉嗪,阿昔洛韦,奥美拉唑,洛伐它丁,阿仑特罗,去氨加压素,二甲双胍,甲氧乙心安,西沙必利,四氢氨基吖啶,它们的混合物和微生态调节剂(probiotics)。
[0119] 在本发明特别适合制成延时释放的控控释制剂的药物实例包括但不限于吉哌隆(Gepirone)、利塞膦酸盐、帕罗西汀及其盐、莫索尼定、a-硫辛酸及其衍生物、双胍类(如二甲双胍及其盐)药物、加巴喷丁、1R,2S-甲氧胺、克拉霉素、质子泵抑制剂及其盐(如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑)。
[0120] 用于本发明活性物包括以下活性成分其药学上可选用的盐形式、游离酸形式、游离碱形式、水合物、光学异构体及各种晶型。
[0121] 芯料除了活性物质还可以含有其它制药助剂,如缓控释材料、致孔剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂(包括助流剂、抗粘着剂)、渗透压活性物质(即渗透压促进剂)、促渗透聚合物(助渗剂)等基本成分。此外,还可以包含增溶剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、色素、吸收剂及表面活性剂(如起润湿、分散、增溶、乳化等作用)。制药助剂及其用量由此领域技术熟练的技术人员根据实际情况如药物的性质、所希望的释药速率等选择。
[0122] 控释制剂的制备方法
[0123] 本发明的另一目的就是涉及一种性能改善的控释制剂的制备方法,下面就控释制剂的制备方法中的各个基本步骤作详细说明。
[0124] 1)、制备含有一种药物的芯料
[0125] 制备含有一种药物的芯料的方法没有特别的限制。通常制备方法是将药用活性物质、制药助剂等成分通过直接挤压方法,干、湿或烧结颗粒的挤压方法,挤出和随后倒圆,湿或干态造粒或直接造丸(例如在圆盘上)或将粉末(粉末层)粘结到无活性物质的球(粒子)或含活性物质的颗粒上,或者进一步对上述颗粒以一定方式如压制制成片。
[0126] 2)、制备致孔剂-即对可溶于水的药用添加剂的颗粒物包覆含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜
[0127] 在一实施例中,将可溶于水的药用添加剂分散并混悬于含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物的(有机或水)溶液或(有机或水)分散液(其中,所述聚合物在有机分散液中的粒度通常应与聚合物在水分散液的粒度相当或更细)中(必要时,可加入衣膜其他添加剂,如增塑剂),混合均匀。利用上述所得的溶液或混悬液通过浇铸、浸醮、涂刷或喷涂等涂层方法对芯料制备衣层。较佳地采用喷涂方式进行。
[0128] 在另一实施例中,使可溶于水的药用添加剂悬浮于空中,对该悬浮的颗粒物喷含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物的(有机或水)溶液或(有机或水)分散液(必要时,可加入衣膜其他添加剂,如增塑剂),采用喷涂方式进行包衣。
[0129] 在一特别的实施例中,可溶于水的药用添加剂与包覆其的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物能在水或体内消化液发生化学反应,此等情况下,采用非水(不含水)的有机溶剂作为该聚合物的溶剂或分散剂,再进行上述的操作,否则,二者提前反应于水性介质中。
[0130] 聚合物在(有机或水)溶液中的含量通常为1~15%,较佳地2~10%,更佳地3~8%。聚合物在(有机或水)分散液(体)中的含量通常为2~30%,较佳地5~20%,更佳地8~15%。水分散液(体)还可含有一定量的有机溶剂,其含量常为1~20%,较佳地1~10%,更佳地2~5%。聚合物在分散液特别是在有机分散液中的粒度通常应不大于50μm,一股地不大于10μm,较佳地不大于1μm,更佳地不大于300nm,更佳地不大于
100nm,更佳地不大于30nm,最佳地不大于10nm。
[0131] 对可溶于水的药用添加剂的颗粒物包覆上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜是否完整包覆取决于二者能否在水或体内消化液发生化学反应及下面的控释衣膜包覆过程中是否用到水性介质,即如果二者能在水或体内消化液发生化学反应及所述控释衣膜包覆过程采用水作为控释衣膜聚合物的分散剂或含水的有机溶剂作控释衣膜聚合物的溶剂或分散剂,则通常要求对可溶于水的药用添加剂的颗粒物包覆的上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜必须完整,该衣膜对水的通透性必须为0,如通过下面所述的愈合处理,否则,二者提前反应于水性介质中;如果所述控释衣膜包覆过程采用非水的有机溶剂作为控释衣膜聚合物的溶剂或分散剂,通常不要求对可溶于水的药用添加剂的颗粒物包覆上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜必须完整。
[0132] 成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行,可以通过对流(热)、辐射(红外或微波)或传导来完成。由此将为涂覆而作为溶剂或悬浮剂使用的溶剂蒸发掉,必要的话也可能应用真空加速蒸发。此过程需要较高干燥效率,因此本发明常采用高效率包衣设备(如流化床)。
[0133] 可溶于水的药用添加剂用上述含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物的溶液或分散液包覆后,该聚合物衣膜的用量通常不超过可溶于水的药用添加剂包衣前的用量的700%(重量/重量),较佳地不超过可溶于水的药用添加剂包衣前的用量的300%(重量/重量),更佳地约2~约200%(重量/重量),更佳地约2~约100%(重量/重量),更佳地约3~约50%(重量/重量),最佳地约3~约30%(重量/重量)。
[0134] 包衣用的温度应高于聚合物的最低成膜温度(MFT)(最低成膜温度是指聚合物形成连续性衣膜的最低温度,在最低成膜温度以下,聚合物粒子不能变形融合而成膜)。包衣用的温度通常高出最低成膜温度10~20℃。若温度过低,可能使衣膜出现裂缝;温度过高则过分软化聚合物,导致衣膜粘连。
[0135] 包衣时,通常预热至20~90℃,较佳地30~70℃,更佳地30~50℃,先以较低喷液速率包衣,至芯料表面已包覆一薄层衣膜后,再提高喷液速率至包衣结束。
[0136] 最合适或较合适的工艺参数由此领域技术熟练的技术人员根据包衣材料和芯料性质及实验结果等确定。例如流化床包衣,其包衣温度、流化风量、雾化压力和喷液速率等工艺条件均可根据实际情况优化定量控制。
[0137] 3)、包覆控释衣膜
[0138] 在一优选实施例中,将致孔剂即被上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的上述可溶于水的药用添加剂的颗粒物分散并混悬于上述含有药学上可接受的增塑剂或不含有增塑剂的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物的(有机或水)分散液(体),特别是水分散液(体)中,必要时还可以把其它控释衣膜添加剂基至部分药物加入该分散液(体)中,混合均匀。上述水分散液(体)的pH值应在该致孔剂包衣膜不溶解或降解或几乎不溶解或降解的pH值范围内,故该水分散液(体)的pH值通常应在致孔剂加入前调节至致孔剂包衣膜不溶解或降解的pH值范围内。上述不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物在分散液(体)中的含量通常为2~30%,较佳地5~20%,更佳地8~15%。分散液(体)还可含有一定量的不能溶解可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的衣膜的其他溶剂,其含量常为1~20%,较佳地1~10%,更佳地2~5%。上述有机分散液(体)应不溶解或不降解或几乎不溶解或几乎不降解上述的致孔剂包衣膜即上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜。
[0139] 利用上述所得的分散液(体)的混悬液通过浇铸、浸蘸、涂刷或喷涂等涂层方法对芯料制备衣层。较佳地采用喷涂方式进行。成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行。这可以通过对流(热)、辐射(红外或微波)或传导来完成。由此将为涂覆而作为悬浮剂使用的水蒸发掉,必要的话也可能应用真空加速蒸发。此过程需要较高干燥效率,因此本发明常采用高效率包衣设备(如流化床、高效包衣锅)。
[0140] 在另一实施例中,控释衣膜聚合物可溶解于适当的有机溶剂中,并加入增塑剂(必要时,可加入衣膜其他添加剂),依上述方法制备控释衣膜,需要特别指出的是,该溶剂应不溶解或不降解或几乎不溶解或几乎不降解上述的致孔剂包衣膜即上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜。
[0141] 在一特别的实施例中,对于上述芯料物质可以与包覆其的聚合物在水液中发生化学反应的致孔剂,较佳地分散其于上述控释衣膜聚合物的不含水的有机溶剂或分散剂中,且该不含水的有机溶剂或分散剂不溶解或不降解或几乎不溶解或几乎不降解上述的致孔剂包衣膜即上述的可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜。
[0142] 控释衣膜材料的用量通常为芯料包衣前的用量的0.5~50%(重量),较佳为5~30%(重量),最佳地10~20%(重量);包衣层厚度通常为5~500μm,较佳为50~
300μm,更佳地100~200μm。
[0143] 包衣时芯料表面温度应高于分散液(体)最低成膜温度(MFT)(最低成膜温度是指分散液(体)形成连续性衣膜的最低温度,在最低成膜温度以下,聚合物粒子不能变形融合而成膜)。芯料表面温度在本发明通常高出最低成膜温度10~20℃。若芯料表面温度过低,可能使衣膜出现裂缝,影响制剂释药特性;芯料表面温度过高则过分软化聚合物,导致衣膜粘连。
[0144] 水分散液(体)包衣时,芯料通常预热至20~90℃,较佳地30~70℃,更佳地30~50℃,先以较低喷液速率包衣,至芯料表面已包覆一薄层衣膜后,再提高喷液速率至包衣结束,此操作可避免水分渗入芯料内部,造成储存过程芯料性质发生变化。
[0145] 水分散液(体)包衣前,根据实际还可对芯料进行隔离层包衣,这有助于:①避免水敏感性药物在包衣过程中水解;②避免水溶性药物随水分蒸发而迁移至衣膜;③提高芯料的表面平整性,减小孔隙率,保证衣膜连续性;④改善芯料表面疏水性,以利于水性包衣液的铺展;⑤改善芯料脆碎度,避免包衣过程中的破碎现象。根据实际情况,可选择水溶性材料(如如羟丙基甲基纤维素溶液和羟丙基纤溶液)或聚合物有机溶液进行隔离层包衣。然而,此任一包衣都应充分薄,以免妨制剂的释药性能。
[0146] 最合适或较合适的工艺参数由此领域技术熟练的技术人员根据包衣材料和芯料性质及实验结果等确定。以流化床包衣为倒,包衣温度、流化风量、雾化压力和喷液速率等工艺条件均可根据实际情况优化定量控制。
[0147] 4)、愈合(老化)处理控释衣膜
[0148] 在上述两次包衣结束后,衣膜中聚合物粒子往往未完全融合,还具有一定的通透性。这特别对于上述芯料物质可以与包覆其的聚合物在水液中发生化学反应的致孔剂在下一步用水分散液(体)包控释衣膜时不利,因水分可能渗于其中,使它们在制备过程反应,失去其应有作用。
[0149] 控释衣膜存放过程中发生进一步融合现象。据信,在聚合物-空气间的界面张力产生的微孔附加压(ΔP)作用下,这些极小的微孔自动缓缓缩小,存放过程中发生融合现象,使衣膜的通透性发生不断的改变,从而使制剂的药物释放行为变得不稳定。
[0150] 因此,在本发明中,在包衣完成后进行愈合处理。
[0151] 在本发明中,对于控释衣膜的愈合处理(curing treating)包括下列过程:上述控释衣膜中溶剂或分散剂基本蒸发后,在封闭环境中,将上述已包覆控释聚合物衣膜的芯料置于高于上述衣膜的玻璃化转变温度的温度下足够长时间直至终点,使上述制剂控释衣膜中的聚合物粒子融合完全或基本完全,消除或基本消除包衣过程中形成的极小微孔并形成完整致密或基本完整致密的衣膜,上述控释衣膜的渗透性能或者说释药性能达到稳定的状态或者说基本不变的状态。更具体地说,就是在高于上述控释衣膜的玻璃化点的温度下愈合处理上述控释包衣制剂直至制剂在例如约40±2℃的温度及70%至80%的相对湿度下的加速贮存条件下放置3个月和/或6个月或更长其溶出特性基本上不受影响为止。或者换言之,将刚愈合处理后的生物活性物质的体外溶出与在约40±2℃的温度及70%至80%的相对湿度下的加速贮存条件下被放置3个月和/或6个月的生物活性物质的体外溶出相比,愈合处理的包衣制剂具有稳定的溶出特性。此外术语“稳定的”的意思是与刚固化结束的、固化包衣制剂的溶出特性比较,其体外溶出处于可接受的限度内,可接受的限度由管理机构,如中国药品食品管理监督局、美国食品和药品管理局等确定。基本不受加速贮存条件影响的稳定的溶出特性。
[0152] 在本发明一个特别的实施例中,对于上述芯料物质可以与包覆其的聚合物在水液中发生化学反应的致孔剂,在下一步用含有该致孔剂的控释衣膜的聚合物的水分散液(体)包控释衣膜前,该致孔剂的衣膜应愈合处理(curing treating)至上述致孔剂的衣膜对水的渗透性能为0的状态终点,该愈合处理包括下列过程:上述致孔剂的衣膜的中溶剂或分散剂基本蒸发后,在封闭环境中,将上述致孔剂(即被上述可溶于胃和/或肠消化液的但不溶于或几乎不溶于水的聚合物衣膜包覆的可溶于水的药用添加剂)置于高于上述衣膜的玻璃化转变温度的温度下足够长时间直至上述致孔剂衣膜对水的渗透性能为0的状态终点,使上述致孔剂衣膜中的聚合物粒子融合完全,消除包衣过程中形成的极小微孔并形成完整致密的衣膜,在上述状态终点下,上述致孔剂在上述的不溶于或几乎不溶于水及胃和肠消化液的聚合物的水分散液(体)中不发生化学反应,至少要在接下来的整个用水分散液(体)包覆控释衣膜的过程中不发生化学反应。
[0153] 在本发明,愈合处理所需的时间通常为数十小时甚至更长。愈合处理所选择的温度应高于衣膜玻璃化转变温度,较佳地高于衣膜玻璃化转变温度10℃以上,更佳地高于衣膜玻璃化转变温度20~30℃,愈合处理所选择的温度且应以不使包衣物料中的成分完全软化或熔化或不发生衣膜粘连为度。愈合处理时较佳地使用一定的湿度,因控释衣膜在水分或湿气的作用下,其玻璃化转变温度会显著下降,从而有利于加速愈合处理。
[0154] 愈合处理可以以烘箱和流化床等热处理方式进行。流化床热处理具有高效、省时等特点,可在同一设备中完成包衣和热处理操作,产业化适用性较高。包衣结束后升高系统温度,物料在同一流化床设备中继续流化干燥,短时间内可促进膜愈合平衡。但与烘箱方式相比,流化床方式对丧膜机械性能的要求较高,且热处理后膜愈合程度相对较低。故本发明较佳地采用烘箱热处理方式。
[0155] 在较高热处理温度下,为了防止低熔点药物(如布洛芬)可能迁移进入衣膜中,造成制剂释药加快现象、衣膜机械性能下降等问题,可对载药芯料进行隔离层包衣,或者降低热处理温度。
[0156] 最合适或较合适的工艺参数,如愈合温度、湿度、时间由此领域技术熟练的技术人员根据实验结果等确定。
[0157] 如果在包衣过程中衣膜已愈合完全,可不进行愈合(老化)处理,如用Surelease(EC)水分散液(体)包衣的制剂。
[0158] 用上述任一方法制备的制剂都可以包上一薄层包衣材料以改善制剂的表面整体性或防止在贮存过程中制剂相互粘结。合适的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麦芽糖糊精和果胶、和纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素,然而,任一包衣都应充分薄并且是可溶于水的,以免妨碍制剂的释药性能。
[0159] 用上述任一方法制备的药物剂型基本上可直接使用,如直接口服。用上述方法制备的小片、丸或颗粒等也可用计量设备装入如胶囊、袋(小药囊)或合适的多计量容器中。可能的话,用上述方法制备的丸或颗粒等在与其它助剂混合后通过适宜方法如压制得到新的制剂如片剂,该制剂在服用后分解,大部分或全部包覆的小单元释放出来。同样可以考虑将由上述方法制备的控释制剂包埋入聚乙二醇或脂质或其他基质中以制备栓剂或阴道用药物剂型。包覆的片剂用半球形容器或多剂量容器包装,病人服用前直接取出。
[0160] 由此已详细地描述了本发明,对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种改变,本发明并不受说明书所述的限制。
[0161] 本发明相对以往技术具有下列技术优势:
[0162] 1)、药物释放重现性或稳定性提高;
[0163] 2)、体内因素对药物释放影响减轻;
[0164] 3)、体外因素对药物释放影响减轻,如可防止水溶性物质容易从聚合物膜中析出,克服“泛霜”现象;
[0165] 4)、药物释放的时滞性降低,药物释放提前,药物释放加快,生物利用度提高;
[0166] 5)、控释衣膜机械性能增强;
[0167] 6)、可以实现药物在胃肠道中定位控释释放,如胃、肠、结肠控释释放;
[0168] 7)、可以实现药物在胃肠道中延时控释释放、间隙式或脉冲式控释释放。附图说明
[0169] 图1实施例1及对照品1辛伐他汀体外释放测试结果
[0170] 图2实施例2及对照品3盐酸地尔硫卓体外释放测试结果
[0171] 图3实施例3及对照品5盐酸二甲双胍体外释放测试结果
[0172] 图4实施例4及对照品7布地奈德体外释放测试结果
[0173] 图5实施例5及对照品8双氯芬酸钠体外释放测试结果
[0174] 图6实施例6及对照品9曲匹地尔外释放测试结果实施例
[0175] 以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
[0176] 实施例1及对照例1-2
[0177] 1、制备样品及照用样品
[0178] 1)、按下列处方及工艺制备片芯:
[0179]
[0180] 将辛伐他汀、CABBOPOL 974P、磨碎的二水枸橼酸钠、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀,用含水10%(按重量计)的乙醇溶液(含所需的BHA)进行造粒;将湿的粒状物料强制过18目筛并干燥24小时;整粒后,加入硬脂酸镁混匀,用一个1/4英寸的标准的凹形圆形冲模压制片,所用的压制力为800~1000磅。压制后片剂的厚度为3.89mm,硬度为8~10kg。
[0181] 2)、制备肠溶衣膜包衣颗粒
[0182] 包衣液处方
[0183]
[0184] 说明,#:经测试羧甲基乙基纤维素与下列控释衣膜聚合物醋酸纤维素相容。
[0185] 按上述包衣液处方配制羧甲基乙基纤维素的包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入碳酸氢钠颗粒(粒径300~400目,38~48μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在60~80℃和30~40℃,用上述制备的喷雾液喷涂碳酸氢钠粉,碳酸氢钠颗粒增重约100%。干燥并愈合(温度为55℃,愈合时间不低于72小时,直至其中的钠离子不渗出,不渗水发生中和化学反应为至)后所得颗粒经240目圆形筛(61μm)和300目圆形筛(48μm)筛分,得到含有碳酸氢钠核芯的肠溶衣膜包衣颗粒(粒径48~61μm)。
[0186] 3)、制备控释衣膜包衣液:
[0187] 将醋酸纤维素加入乙酸乙醋-乙醇(95∶5)中制得5%的溶液作为油相,以3mg/ml的十二烷基硫酸钠水溶液为水相;用高速乳匀机,在搅拌速度不小于3000转/分钟的条件下把水相缓缓滴加入油相中形成W/O型乳剂,继续滴加直至形成O/W型的初乳。将初乳通过高压匀质机,反复6次。使用旋转蒸发仪在40℃,减压条件下将有机溶剂从所得乳剂中除去。
[0188] 4)、包控释衣膜:
[0189] 片芯包控释衣膜前、后包隔湿保护涂层。隔湿保护涂层用的包衣料为含4.5%羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat,603/ShinEtsu)、0.52%的PEG 400及1.5%微粉化的滑石的混悬液。包衣条件参数:喷洒时间约20秒,鼓风时间约30~40秒,鼓风温度50~55℃,片芯温度30~40℃。隔湿保护涂层包衣增重约为1%。
[0190] 在上述制得的醋酸纤维素加水分散液(体)中加入肠溶衣膜包衣颗粒及作增塑剂用的二乙酸甘油酯,其中醋酸纤维素∶肠溶衣膜包衣颗粒∶二乙酸甘油酯为1∶2∶1(重量比),用水稀释至含3%的醋酸纤维素混悬液制得包衣液,必要时,预先调节醋酸纤维素混悬液的pH值至3.5~4.0。用制得的包衣液对片芯包控释衣膜。控释衣膜包衣增重为16%。
[0191] 用定时自动薄膜包衣机包衣,包衣条件参数为:喷洒时间约20秒,鼓风时间约30~40秒,鼓风温度50~70℃,片芯温度40~50℃。
[0192] 5)、愈合控释衣膜
[0193] 愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为65℃,愈合时间为30小时。
[0194] 6)、制备对照例
[0195] 在上述制得的醋酸纤维素加水分散液(体)中加入羧甲基乙基纤维素的颗粒(粒径48~61μm)及作增塑剂用的二乙酸甘油酯,其中,醋酸纤维素∶羧甲基乙基纤维素颗粒∶二乙酸甘油酯为1∶2∶1(重量比),用水稀释至含3%的醋酸纤维素混悬液制得包衣液。然后,按上述的方法制备控释衣膜含有羧甲基乙基纤维素颗粒的对照例1。
[0196] 在醋酸纤维素的丙酮溶液中加分别加入碳酸氢钠颗粒(粒径48~61μm)及作增塑剂用的二乙酸甘油酯,其中,醋酸纤维素∶碳酸氢钠∶二乙酸甘油酯为1∶2∶1(重量比),用丙酮稀释至含3%的醋酸纤维素混悬液制得包衣液。然后,按上述的方法制备控释衣膜含有碳酸氢钠颗粒的对照例2。
[0197] 2、体外释放度试验
[0198] 采用中国药典2005年版桨法测定。转速为50r/min,温度为(37±1)℃,递质分别用人工胃液(pH1.2盐酸液)及含0.4%十二烷基硫酸钠的人工肠液(pH6.0磷酸盐缓冲液)、含0.4%十二烷基硫酸钠的人工肠液(pH7.4磷酸盐缓冲液)各900mL。用流过型(flow-through)紫外分光光度计监视药物的释放情况。图1显示出了药物从控释包衣片剂及对照例1释放的情况。
[0199] 结果显示,实施例样品中药物在人工肠液中释放较快,受酸碱度的影响较小,时滞性也较小,而对照例中药物在人工肠液中释放相对较慢,受酸碱度的影响相对较大,时滞性也相对较大;二者中药物均在人工胃液中基本不释放。
[0200] 实施例2及对照例3-4
[0201] 1)、按下列处方及工艺制备片芯:
[0202]
[0203] 将盐酸地尔硫卓、柠檬酸二氢钠和聚维酮混合均匀,用无水乙醇溶液进行造粒;将湿的粒状物料强制穿过一个18目的筛子并干燥24小时;整粒后,加入硬脂酸镁混匀,用一个12mm的标准的凹形圆形冲模压制片,所用的压制力为1200~2000kg,压制时间1~2s。硬度为6~10kg。
[0204] 2)、制备胃溶衣膜包衣颗粒
[0205] 包衣液处方
[0206]
[0207]
[0208] 说明,*:经测试EUDRAGIT E100与下列控释衣膜聚合物 RS 30 D、RL 30 D部分相容,相容程度较高。
[0209] 按上述包衣液处方配制EUDRAGIT E100的溶液。用喷雾干燥机(TCSD:日本车辆),以入口温度80℃、热风流量34~38mmH2O、喷雾速度2g/min,喷雾干燥该液,蒸馏除去溶剂,颗粒增重约50%,干燥并愈合(温度为45℃,愈合时间不低于60小时,直至其中的钠离子不渗出,不渗水发生中和化学反应为至)后的颗粒过230及270目的筛,得到胃溶衣膜包覆的柠檬酸二氢钠核芯的胃溶衣膜包衣颗粒(粒径53~62μm)。
[0210] 3)、对片芯按下列处方及工艺包衣:
[0211] 包衣液处方(1000片用量):
[0212]
[0213] 水分散液(体)的固体含量为16(重量)%。
[0214] 将片芯在Hicoater/Fruend包衣机上包衣。包衣条件参数:入口温度,50~60℃;出口温度,30~35℃;片芯温度31~36℃;片芯增重12.63%。
[0215] 4)、愈合控释衣膜
[0216] 愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为45℃,愈合时间为24小时。
[0217] 5)、制备对照用品。
[0218] 把包衣液处方中的胃溶衣膜包覆的柠檬酸二氢钠丸换成包衣的EUDRAGIT E100的颗粒(粒径53~62μm)或未包衣的柠檬酸二氢钠颗粒(粒径53~62μm),按上述方法及条件制备对照用品3或4。
[0219] 2、体外释放度试验
[0220] 采用中国药典2005年版桨法测定。转速为100r/min,温度为(37±1)℃,递质用人工胃液I(pH2.0的盐酸液)、人工胃液II(pH4.0的盐酸液)及人工肠液(pH7.5磷酸盐缓冲液)各1000mL。将实施例2及对照用3样品分别直接投入溶出杯中,每隔一定时间取样5mL,并补充同体积溶出递质。用0.8μm微孔滤膜过滤,取续滤液,用水稀释制成每1ml中约含8μg的溶液。另精密称取经105℃干燥2小时的盐酸地尔硫卓对照品适量,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含8μg的溶液。取上述两种溶液,照分光光度法(中国药典2005年版附录ⅣA),在240nm的波长处分别测定吸收度,计算出每片在不同时间的溶出量。
结果见附图2。
[0221] 结果显示,实施例样品中药物在人工胃液中释放较快,受酸碱度的影响较小,时滞性也较小,而对照例中药物在人工胃液中释放较慢,受酸碱度的影响较大,时滞性也较大;二者中药物在人工肠液中基本释放。
[0222] 实施例3及对照例5-6
[0223] 1、制备样品及照用样品
[0224] 1)、按下列处方及工艺制备片芯:
[0225]
[0226] 聚维酮*,分子量为1,000,000;动力粘度(10%w/v,20℃)为300~700mPas.[0227] 将盐酸二甲双胍和十二烷基硫酸钠反复过40目筛,混匀;将聚维酮K-90-F溶解于纯水中;把盐酸二甲双胍和十二烷基硫酸钠的混合粉置入流化床中;喷入聚维酮的溶液造粒;入口温度50~70℃,气压1~3bars,喷速10~100ml/min。颗粒干燥后过18目筛,加入硬脂酸镁混匀,用一个12mm的标准的凹形圆形冲模压制片,所用的压制力为1200~2000kg,压制时间1~2s。硬度为6~10kg。
[0228] 2)、制备胃肠两溶衣膜包衣颗粒
[0229] 包衣液处方:
[0230]
[0231]
[0232] 说明,※:经测试2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲基/甲基丙烯酸共聚物与下列控释衣膜聚合物聚乙烯乙酸几乎完全相容。
[0233] 按上述包衣液处方配制胃肠两溶衣膜包覆颗粒包衣混悬液。将得到的包衣混悬液用喷雾干燥机(TCSD:日本车辆)喷雾干燥,颗粒增重约80%,得到胃肠两溶衣膜包覆的甘露醇颗粒(粒径18~30μm)。
[0234] 3)、包控释衣膜:
[0235] 片芯包衣液处方(1000片用量):
[0236]
[0237] 按上述处方配制包衣液,必要时,调节pH值至5左右。将片芯在Hicoater/Fruend包衣机上包衣。包衣条件参数:入口温度,50~60℃;出口温度,35~37℃;片芯温度36~38℃;片芯增重13.96%。
[0238] 3)、愈合控释衣膜
[0239] 愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为45℃,愈合时间为24小时。
[0240] 4)、制备对照用品。
[0241] 把包衣液处方中的胃肠两溶衣膜包覆的颗粒换成2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲基/甲基丙烯酸共聚物颗粒(粒径18~30μm),按上述方法及条件制备含共聚物的对照用品5。
[0242] 用下列包衣液对上述片芯按上述方法及条件制备含甘露醇的对照用品6。包衣液处方:1000片用量:聚乙烯乙酸酯30g,甘露醇颗粒(粒径18~30μm)45g,三乙酸甘油酯1.8g,二氧化钛(粒径20nm)2g,乙醇1000ml。
[0243] 2、体外释放度试验
[0244] 采用中国药典2005年版桨法测定。转速为75r/min,温度为(37±1)℃,递质用pH3.0盐酸液及pH7.4磷酸盐缓冲液各1000mL。将实施例及对照例分别直接投入溶出杯中,每隔一定时间取样5mL,并补充同体积溶出递质。用分光光度法在235nm的波长处测定吸收度,并计算出释放度。结果见附图3。
[0245] 结果显示,实施例样品中药物的释放较快,时滞性也较小;对照例中药物的释放相对较慢,时滞性也相对较大。
[0246] 实施例4及对照例7
[0247] 1)、按下列处方及工艺制备片芯:
[0248]
[0249] 将布地奈德(微粉化)分散于含有乙酰基柠檬酸三丁酯及聚山梨酯80的Aquacoat ECD 30水分散液(体)中,混匀,制得包衣液;把糖丸置入流化床中;喷入上述的包衣液造粒。颗粒干燥后,加入乳糖、聚氧化乙烯、硬脂酸镁及微粉硅胶混匀,用一个12mm的标准的凹形圆形冲模压制片,所用的压制力为1200~2000kg,压制时间1~2s。硬度为
6~10kg。
[0250] 2)、制备结肠溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0251] 结肠溶衣膜包衣液处方:
[0252]
[0253]
[0254] 按上述包衣液处方配制果胶-瓜耳胶的溶液,用Na2CO3调节pH值至8。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入蔗糖丸(粒径80~113μm,含20%微晶纤维素)。用上述制备的喷雾液喷涂蔗糖粉,蔗糖丸增约10%。随后干燥,所得颗粒经175目圆形筛(孔径86μm)和120目(孔径120μm)圆形筛筛分,得到120~175目的具有结肠溶衣膜包衣的糖芯的颗粒。
[0255] 3)、对片芯按下列处方及工艺包控释衣膜:
[0256] 包衣液处方:
[0257]
[0258] 用制得的包衣液对片芯包控释衣膜。采用一个Freund型HCT微型高性能涂覆机((8英寸盘),用所的包衣液给片剂涂上一个厚度为250微米的涂层。
[0259] 5)、制备对照用品
[0260] 用上述配制的果胶-瓜耳胶的溶液在聚四氟乙烯板上浇铸制成厚度250~500μm的薄膜,干燥后在温度-40~-30℃下粉碎,所得颗粒经175目圆形筛和120目圆形筛筛分,得到120~175目的果胶-瓜耳胶的颗粒。
[0261] 用所得的果胶-瓜耳胶的颗粒按上述方法及条件制备含果胶-瓜耳胶的颗粒对照用品7。
[0262] 2、体外释放度试验
[0263] 采用中国药典2005年版桨法测定。转速为75r/min,温度为(37±1)℃,递质分别★ ★★ ★★★用人工胃液(SGF) 、人工肠液(SIF) 及人工结肠液(SCF) 1000mL。将实施例及对照例分别直接投入溶出杯中,样品在SGF中保持2小时后换成SIF,在SIF中保持4小时换成SCF,然后在SCF中进行释放度测试,每隔一定时间取样5mL,并补充同体积溶出递质。应用HPLC(HP-1100,Hewlett-Packard,柱:μBondapak C-18)测定布地缩松的释放。结果如图
4所示。
[0264] 结果显示,实施例样品中药物的释放较快,时滞性也较小;对照例中药物的释放较慢,时滞性也较大。
[0265] 附注:人工胃液(SGF)★:此处指一种pH1.2的溶液,每1000ml此溶液含2gNaCl、3.2g胃蛋白酶溶解及适量(约7ml)HCl。
[0266] 人工肠液(SIF)★★:此处指一种pH7.5的含0.1%的胰液素的磷酸钾缓冲液,此溶液制备过程如下,将6.8g单价碱的磷酸钾溶解在250ml水中,然后加入190ml 0.2N NaOH,400ml水和10g胰液素,最后加入0.2N NaOH,将pH调节至7.5,然后用水稀释至1000ml。
[0267] 人工结肠液(SCF)★★★:此处指一种含有50mM磷酸盐、26pg/ml Pectinex Ultra SPL(NovoNordisk)和20unit/ml半乳甘露聚糖酶(Novo Nordisk)的缓冲液。
[0268] 实施例5及对照例8
[0269] 1)、按下列处方及工艺制备片芯:
[0270]
[0271] 将双氯芬酸钠、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和聚维酮混合均匀,用无水乙醇溶液进行造粒;将湿的粒状物料强制穿过一个18目的筛子并干燥24小时;整粒后,加入硬脂酸镁及胶体二氧化硅,混匀,用一个9mm的标准的凹形圆形冲模压制片,所用的压制力为200~2000kg,压制时间1~2s。硬度为5~10kg。
[0272] 2)、制备结肠溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0273] 结肠溶衣膜包覆颗粒包衣液处方:
[0274]
[0275]
[0276] 按上述包衣液处方配制结肠溶衣膜包覆颗粒包衣混悬液。向离心流化包衣制粒机(PowrexCorp.(日本)制造,MP-10)加入蔗糖粉(粒径48~58μm)。用上述制备的包衣液喷涂蔗糖粉,蔗糖粉增重约20%。干燥后所得颗粒经270目圆形筛(53μm)和230目圆形筛(62μm)筛分,得到230-270目的含有糖粉核芯的粉末(粒径53~62μm)。
[0277] 3)、对片芯按下列处方及工艺包衣:
[0278] 包衣液处方:
[0279]
[0280] 按上述处方配制包衣液,必要时调节pH值至5~5.5。水分散液(体)的固体含量为16(重量)%。
[0281] 将片芯在Hicoater/Fruend包衣机上包衣。包衣条件参数:入口温度,50~60℃;出口温度,40~42℃;片芯温度40℃;片芯增重12%。片芯包衣后不热愈合处理。
[0282] 在包上述控释衣膜前包一水溶性薄膜衣。包水溶性薄膜衣用的包衣料为含4.5%羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat,603/ShinEtsu)、0.52%的PEG 400及1.5%微粉化的滑石的水溶液。包衣条件参数入口温度,55℃;出口温度,30℃。水溶性薄膜衣包衣增重约为1%。
[0283] 6)、制备对照用品
[0284] 用上述配制的虫胶包衣液在聚四氟乙烯板上浇铸制成厚度250~500μm的薄膜,干燥后在温度-40~-30℃下粉碎,所得颗粒经270目圆形筛(53μm)和230目圆形筛(62μm)筛分,得到53~62μm的颗粒。
[0285] 用所得的颗粒按上述方法及条件制备含虫胶的颗粒对照用品8。
[0286] 2、体外释放度试验
[0287] 采用中国药典2005年版桨法测定。转速为100r/min,温度为(37±1)℃,递质分别用人工胃液(pH1.2的盐酸溶液,无酶)、人工肠液(pH6.8的磷酸钾缓冲液,无酶)及磷酸盐缓冲液(pH7.8)1000mL。将实施例及对照例分别直接投入溶出杯中,样品在人工胃液中保持2小时后换成人工肠液,在人工肠液中保持4小时后换成磷酸盐缓冲液(pH7.8),然后在磷酸盐缓冲液(pH7.8)中进行释放度测试。用分光光度法,在287nm的波长处分别测定吸收度,计算出每片在不同时间的溶出量。结果如图5所示。
[0288] 结果显示,实施例样品中药物的释放较快,时滞性也较小;对照例中药物的释放较慢,时滞性也较大。
[0289] 实施例6及对照例9
[0290] 1)、按下列处方及工艺制备片芯:
[0291]
[0292] 将曲匹地尔、羟丙基甲基纤维素和甘露醇混合均匀,用聚维酮的乙醇溶液进行造粒;将湿的粒状物料强制穿过一个25目的筛子并干燥24小时;整粒后,加入硬脂酸镁及胶体二氧化硅,混匀,用一个9mm的标准的凹形圆形冲模压制片,所用的压制力为1200~2000kg,压制时间1~2s。硬度为6~10kg。
[0293] 2)、制备延时释放衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0294] 延时释放衣膜包衣液处方(内层衣):
[0295]
[0296] 肠溶衣膜包衣液处方(外层衣):
[0297]
[0298] 按上述包衣液处方配制聚合物poly(ε-caprolactone)及HP-50的溶液。将蔗糖粉(粒径:53~61μm)放进离心流化成粒器中翻滚,在吹热空气的同时,对其先喷洒上述的poly(ε-caprolactone)的溶液的溶液,衣层厚度为27~29μm(颗粒增重约700%);再喷洒上述的HP-50的溶液的溶液,衣层厚度约为1μm(颗粒增重约5%)。在干燥之后,得到包延时释放衣膜的糖丸。
[0299] 3)、包控释衣膜:
[0300] 控释衣膜包衣前、后均包隔湿保护涂层。隔湿保护涂层用的包衣料为含4.5%羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat,603/ShinEtsu)、0.52%的PEG 400及1.5%微粉化的滑石的混悬液。包衣条件参数:喷洒时间约20秒,鼓风时间约30~40秒,鼓风温度50~55℃,片芯温度30~40℃。包衣前隔湿保护涂层包衣增重约为1%,包衣后隔湿保护涂层包衣增重约为2%。
[0301] 在按实施例1的方法制得的醋酸纤维素加水分散液(体)中加入包延时释放衣膜的糖丸及作增塑剂用的二乙酸甘油酯,其中醋酸纤维素∶包延时释放衣膜的糖丸∶二乙酸甘油酯为1∶2∶1(重量比),用水稀释至含3%的醋酸纤维素混悬液制得包衣液,必要时调节醋酸纤维素混悬液的pH值至4.0~4.5。用制得的包衣液对片芯包控释衣膜。控释衣膜包衣增重为16%。
[0302] 用定时自动薄膜包衣机包衣,包衣条件参数为:喷洒时间约20秒,鼓风时间约30~40秒,鼓风温度50~70℃,片芯温度40~50℃。
[0303] 5)、愈合控释衣膜
[0304] 愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为65℃,愈合时间为30小时。
[0305] 6)、制备对照用品
[0306] 用上述配制的poly(ε-caprolactone)包衣液在聚四氟乙烯板上浇铸制成厚度250~500μm的薄膜,干燥后在温度-40~-30℃下粉碎,所得颗粒经180目圆形筛(80μm)和170目圆形筛(90μm)筛分,制备80~90μm的颗粒,再用上述工艺喷洒上述的HP-50的溶液的溶液,衣层厚度约为1μm(颗粒增重约5%)。用所得的颗粒按上述方法及条件制备含poly(ε-caprolactone)的颗粒对照用品9。
[0307] 2、体外释放度试验
[0308] 采用中国药典2005年版桨法测定。转速为100r/min,温度为(37±1)℃,递质用人工肠液(pH6.8的磷酸钾缓冲液,无酶)1000mL。将实施例及对照例分别直接投入溶出杯中。用分光光度法(中国药典2005年版附录ⅣA),在300nm的波长处测定吸收度,计算出每片在不同时间的溶出量。结果如图6所示。
[0309] 结果显示,实施例样品释药较快,时滞适当,可实现5~6小时的延时释放,可以满足临床的需要;而对照品释药极慢,时滞过长,需30-32才始释药,以不能临床应用。
[0310] 实施例7
[0311] 实施例1中的碳酸氢钠颗粒(粒径300~400目,38~48μm)增重约300%,同法干燥并愈合后所得颗粒经200目圆形筛(75μm)和240目圆形筛(61μm)筛分,得到含有碳酸氢钠核芯的颗粒(粒径61~75μm)。用上述得到的颗粒(粒径61~75μm)按实施例1所述的处方及工艺制备实施7。
[0312] 实施例8
[0313] 实施例1中的碳酸氢钠颗粒(粒径300~400目,38~48μm)增重约700%,同法干燥并愈合后所得颗粒经160目圆形筛(96μm)和200目圆形筛(75μm)筛分,得到含有碳酸氢钠核芯的颗粒(粒径75~96μm)。用上述得到的颗粒(粒径75~96μm)按实施例1所述的处方及工艺制备实施8。
[0314] 实施例9
[0315] 实施例3中的甘露醇颗粒(粒径15~25μm)增重约200%,制得到胃肠两溶衣膜包覆的颗粒(粒径23~38μm)。用上述得到的颗粒(粒径23~38μm)按实施例3所述的处方及工艺制备实施9。
[0316] 实施例10
[0317] 实施例4中的蔗糖丸增重约2%。其他不变,用上述得到的颗粒按实施例4所述的处方及工艺制备实施10。
[0318] 实施例11及对照例10
[0319] 按下列处方及工艺制备肠溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0320] 包衣液处方
[0321]
[0322] 说明,#:经测试Eudragit L与控释衣膜聚合物醋酸纤维素部分相容。
[0323] 按上述包衣液处方配制Eudragit L的包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入碳酸钠颗粒(粒径240~150目,61~106μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在60~80℃和30~40℃,用上述制备的喷雾液喷涂碳酸钠粉,碳酸钠颗粒增重约100%。干燥并愈合(温度为45℃,愈合时间不低于60小时,直至其中的钠离子不渗出,不渗水发生中和化学反应为至)后所得颗粒经200目圆形筛(75μm)和115目圆形筛(125μm)筛分,得到含有碳酸钠核芯的肠溶衣膜包衣颗粒(粒径75~125μm)。
[0324] 其余按实施例1及对照例1的处方及工艺制备实施例11及对照例10,其中,实施例11包控释衣膜中醋酸纤维素∶肠溶衣膜包衣颗粒∶二乙酸甘油酯为1∶1.5∶1(重量比),对照例10包控释衣膜中醋酸纤维素∶Eudragit L颗粒(粒径75~125μm)∶二乙酸甘油酯为1∶1.5∶1(重量比)
[0325] 实施例12及对照例11
[0326] 按下列处方及工艺制备肠溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0327] 包衣液处方
[0328]
[0329] 按上述包衣液处方配制醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物的包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入葡萄糖颗粒(粒径300~400目,38~48μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在60~80℃和30~40℃,用上述制备的喷雾液喷涂葡萄糖颗粒,葡萄糖颗粒增重约100%,所得颗粒经240目圆形筛(61μm)和
300目圆形筛(48μm)筛分,得到含葡萄糖核芯的肠溶衣膜包衣颗粒(粒径48~61μm)。
[0330] 其他按实施例1的处方及工艺制备实施例12;把对照例1中的羧甲基乙基纤维素颗粒(粒径48~61μm)换成醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物颗粒(粒径48~61μm),其他不变,按对照例1的处方及工艺制备其中对照例11。
[0331] 实施例13及对照例12
[0332] 按下列处方及工艺制备肠溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0333] 包衣液处方
[0334]
[0335] 按上述包衣液处方配制邻苯二甲酸聚乙烯醇酯的包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入柠檬酸三钠颗粒(粒径150~100目,106~150μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在60~80℃和30~40℃,用上述制备的喷雾液喷涂柠檬酸三钠颗粒,柠檬酸三钠颗粒增重约80%。干燥并愈合(温度为55℃,愈合时间不低于72小时,直至其中的钠离子不渗出,不渗水发生中和化学反应为至)后所得颗粒经115目圆形筛(125μm)和80目圆形筛(180μm)筛分,得到含有柠檬酸三钠核芯的肠溶衣膜包衣颗粒(粒径125~180μm)。
[0336] 其余按实施例3及对照例5的处方及工艺制备实施例13及对照例12,其中对照例5包控释衣膜中的2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲基/甲基丙烯酸共聚物颗粒(粒径18~30μm)换成邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(粒径125~180μm),其他不变。
[0337] 实施例14及对照例13
[0338] 1)、按实施例2片芯的处方及工艺制备片芯
[0339] 2)、按下列处方及工艺制备胃溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0340] 包衣液处方
[0341]
[0342] 按上述包衣液处方配制醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯的包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入枸橼酸颗粒(粒径300~400目,38~48μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在60~80℃和30~40℃,用上述制备的喷雾液喷涂枸橼酸颗粒,枸橼酸颗粒增重约100%。干燥并愈合(温度为55℃,愈合时间不低于72小时,直至不渗水发生中和化学反应为至)后所得颗粒经240目圆形筛(61μm)和
300目圆形筛(48μm)筛分,得到含有枸橼酸核芯的颗粒(粒径48~61μm)。
[0343] 3)、在按实施例1的方法制得的醋酸纤维素加水分散液(体)中加入上述胃溶衣膜包覆的枸橼酸颗粒及作增塑剂用的二乙酸甘油酯,其中醋酸纤维素∶胃溶衣膜包覆的枸橼酸颗粒∶二乙酸甘油酯为1∶2∶1(重量比),用水稀释至含3%的醋酸纤维素混悬液制得包衣液,必要时调节醋酸纤维素混悬液的pH值至6.5-7.8。用制得的包衣液对上述片芯包控释衣膜。控释衣膜包衣增重为16%。
[0344] 用定时自动薄膜包衣机包衣,包衣条件参数为:喷洒时间约20秒,鼓风时间约30~40秒,鼓风温度50~70℃,片芯温度40~50℃。
[0345] 5)、愈合控释衣膜
[0346] 愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为65℃,愈合时间为36小时。
[0347] 6)、按上述方法制备对照例13,其中胃溶衣膜包覆的枸橼酸颗粒换成醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯(粒径48~61μm),其他不变。
[0348] 实施例15及对照例14
[0349] 1)、按实施例2片芯的处方及工艺制备片芯
[0350] 2)、按下列处方及工艺制备胃溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0351] 包衣液处方
[0352]
[0353] 按上述包衣液处方配制乙烯哌啶基-乙酰乙缩醛乙烯共聚物的包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入蔗糖颗粒(粒径150~100目,106~150μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在60~80℃和30~40℃,用上述制备的喷雾液喷涂蔗糖颗粒,蔗糖颗粒增重约80%,所得颗粒经115目圆形筛(125μm)和80目圆形筛(180μm)筛分,得到含有蔗糖核芯的乙烯哌啶基-乙酰乙缩醛乙烯共聚物包衣颗粒(粒径125~180μm)。
[0354] 3)、包控释衣膜:
[0355] 片芯包衣液处方(1000片用量):
[0356]
[0357] 按上述处方配制包衣液,必要时,调节pH值至5左右。将片芯在Hicoater/Fruend包衣机上包衣。包衣条件参数:入口温度,50~60℃;出口温度,35~37℃;片芯温度36~38℃;片芯增重13.96%。
[0358] 3)、愈合控释衣膜
[0359] 愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为45℃,愈合时间为36小时。
[0360] 6)、按上述方法制备对照例14,其中胃溶衣膜包覆的蔗糖颗粒换成乙烯哌啶基-乙酰乙缩醛乙烯共聚物(粒径48~61μm),其他不变。
[0361] 实施例16及对照例15
[0362] 按下列处方及工艺制备胃肠两溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0363] 包衣液处方
[0364]
[0365] 按上述包衣液处方配制羧甲基苄基氨基纤维素的包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入山梨糖颗粒(粒径300~400目,38~48μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在60~80℃和30~40℃,用上述制备的喷雾液喷涂山梨糖颗粒,山梨糖颗粒增重约100%,所得颗粒经240目圆形筛(61μm)和300目圆形筛(48μm)筛分,得到含有山梨糖核芯的颗粒(粒径48~61μm)。
[0366] 其他按实施例3的处方及工艺制备实施例16;把对照例5中的羧甲基乙基纤维素颗粒(粒径48~61μm)换成羧甲基苄基氨基纤维素颗粒(粒径48~61μm),其他不变,按对照例1的处方及工艺制备其中对照例15。
[0367] 实施例17及对照例13
[0368] 1)、按实施例2片芯的处方及工艺制备片芯
[0369] 2)、按下列处方及工艺制备胃溶衣膜包覆的水溶性的细颗粒
[0370] 包衣液处方
[0371]
[0372] 按上述包衣液处方配制聚氨基葡糖(Chitosan)的混悬包衣液。向离心流化包衣制粒机(Powrex Corp.(日本)制造,MP-10)加入枸橼酸颗粒(粒径300~400目,38~48μm)。分别将入口气体温度和出口气温度控制在70~80℃和40~50℃,用上述制备的喷雾液喷涂枸橼酸颗粒,枸橼酸颗粒增重约100%。所得颗粒经240目圆形筛(61μm)和
300目圆形筛(48μm)筛分,得到含有枸橼酸核芯的颗粒(粒径48~61μm)。
[0373] 3)、对片芯按下列处方及工艺包控释衣膜:
[0374] 包衣液处方:
[0375]
[0376] 用制得的包衣液对片芯包控释衣膜。采用一个Freund型HCT微型高性能涂覆机((8英寸盘),用所的包衣液给片剂涂上一个厚度为250微米的涂层。
[0377] 测试例1药物释放稳定性测试
[0378] 下面就实施例1~6中的样品及对照品进行稳定性考查。体外释放度试验按各实施例中的方法进行。结果见表1~6。
[0379] 表1实施例1样品及对照用品pH值6.8时的药物释放量
[0380]
[0381]
[0382] ※表示温度25℃,相对湿度90%的环境(以下相同);
[0383] #表示温度40℃,相对湿度50%的环境(以下相同)。
[0384] 表2实施例2样品及对照用品pH值2.5时的药物释放量
[0385]
[0386] 表3实施例3样品及对照用品(pH6.8)的药物释放量
[0387]
[0388]
[0389] 表4实施例4样品及对照用品的药物释放量
[0390]
[0391] 表5实施例5样品及对照用品的药物释放量
[0392]
[0393] 试验结果显示,含有被消化液可溶的但水不溶的聚合物包覆的水溶性颗粒的实施例样品均有较好的药物释放稳定性,相对于控释衣膜中含有未包衣的水溶性颗粒及消化液可溶的但水不溶的聚合物的对照品,实施例的药物释放稳定性被改善。
[0394] 另外,在相对湿度90%的环境下稳定性考查中,结果观察到控释衣膜含未包衣的水溶性的颗粒的对照品(2、4、6)均有部分样品出现了“泛霜”现象,即水溶性致孔物质从控释衣膜中析出;实施例样品未观察到此现象。
[0395] 测试例2控释衣膜机械性能测试
[0396] 用实施例1-3及对照品2、4、6中配制的控释膜包衣液在聚四氟乙烯板上浇铸制成厚度为150μm的薄膜,把薄膜切成1×7cm的大小。然后在INSTRON抗张强度测试器下测定抗张强度。结果见表7。
[0397] 表7聚合物膜抗张强度测定结果
[0398]
[0399] 结果表明,实施例机械性能优于对照品,控释膜包衣液中的水溶性颗粒(致孔剂)被聚合物包衣后相对于未包衣的颗粒,控释膜衣膜的机械性能被改善。
[0400] 测试例3体内药物释放测试
[0401] 12名雄性健康受试者,随机交叉一次口服实施例(1-3,7-9)样品和对照例样品(1、3、5)各1片,进行体内药物释放测试(生物利用度研究),血药浓度用液相色谱法(HPLC)或液-质联用法HPLC-MS/MS)测定。结果见表8、9、10。
[0402] 表8辛伐他汀体内释放测试结果(平均值±SD,n=6)
[0403]
[0404]
[0405] 表9盐酸地尔硫卓体内释放测试结果(平均值±SD,n=6)
[0406]
[0407] 表10盐酸二甲双胍体内释放测试结果(平均值±SD,n=6)
[0408]
[0409] 结果表明,实施例体内释药性行为优于对照品,在体内受影响程度低于对照品;实施例药物溶出时滞更小,特别是含可在体内反应的致孔剂。
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