在过去的若干年内，微生物感染(如分枝杆菌、真菌以及原生动物 感染)的发病率在免疫受损的人群中显著增加。特别地，念珠菌属 (Candida)、尤其是白色念珠菌(Candida albicans)在感染人类免疫缺 陷病毒(HIV)的患者中经常为重要的病原体。另一种病原体卡氏肺孢 子虫(Pneumocystis carinii)可以引起一种被认为是导致患有AIDS的患 者死亡的主要原因之一的肺炎(PCP)。此外，非洲人类锥虫病(HAT) 已再度出现并威胁着六千多万人的生命。目前估计有350,000至450,000 人受感染。其它严重的威胁生命的微生物感染是由结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)、曲霉属(Aspergillus spp.)、隐孢子虫 (Cryptosporidium parvum)、蓝氏贾地鞭毛虫(Giardia lamblia)、疟原虫 属(Plasmodium spp.)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、茄病镰刀霉(Fusarium solani)、以及新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)引起的。
双阳离子分子的抗微生物性质从20世纪30年代开始就已有研究。 这类化合物典型地利用脒基作为阳离子部分，并且它们对包括隐孢子虫、 蓝氏贾地鞭毛虫、利什曼原虫属、疟原虫属、卡氏肺孢子虫、弓形虫、 锥虫属(Trypanosoma spp.)、白色念珠菌、曲霉属以及新型隐球菌在内 的大量病原体的活性已有报道。例如参见 King，H.等.，Ann.Trop.Med. Parasitol.1938，32，177-192； Blagburn，B.L.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1991，35，1520-1523； Bell，C.A.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1991，35，1099-1107； Bell，C.A.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1990，34，1381-1386； Kirk，R.等.，Ann.Trop.Med.Parastiol. 1940，34，181-197； Fulton，J.D.Ann.Trop.Med.Parasitol.1940，34，53-66； Ivady，V.G.等.，Monatschr.Kinderheilkd.1958，106，10-14； Boykin，D.W. 等.，J.Med.Chem.1995，38，912-916； Boykin，D.W.等.，J.Med.Chem. 1998，41，124-129； Francesconi，I.等.，J.Med.Chem.1999，42，2260-2265； Lindsay，D.S.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1991，35，1914-1916； Lourie，E.M.等.，Ann.Trop.Med.Parasitol.1939，33，289-304； Lourie，E. M.等.，Ann.Trop.Med.Parasitol.1939，33，305-312； Das，B.P.等.，J Med. Chem.1976，20，531-536； Del Poeta，M.等.，J.Antimicrob.Chemother. 1999，44，223-228； Del Poeta，M.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1998， 42，2495-2502； Del Poeta，M.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1998，42， 2503-2510。
尽管双脒类化合物表现出广泛的活性，这种化学型的化合物中只有 一种——喷他脒(pentamidine)——得以有效地临床应用。喷他脒在临 床上已用于非洲锥虫病、耐锑性利什曼病(antimony-resistant leishmaniasis)、以及卡氏肺孢子虫肺炎。例如参见Apted，F.I.C.， Pharmacol.Ther.1980，11，391-413； Bryceson，A.D.M.等.，Trans.Roy. Soc.Trop.Med.Hyg.1985，79，705-714； Hughes，W.T.等.，Antimicrob. Agents Chemother.1974，5，289-293。
因此，需要具有抗上述典型的病原体或抗其它病原体的抗微生物活 性的化合物。更具体而言，需要具有治疗非洲人类锥虫病活性的化合物， 其中所述非洲人类锥虫病是一种目前无法对其二期进行口服治疗的传染 性疾病。

本发明的主题描述了一种通式I的化合物：

其中：
X和Y各自独立地选自以下组中：CH、CH2、N、C＝O、O、S和 NR3，
其中R3选自以下组中：H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基，
且
Y可以存在或不存在；
R1和R2各自独立地选自以下组中：H、烷基、卤素、羟基、烷氧 基、芳氧基以及芳烷氧基；
m和n为0-3的整数，条件是当m为零时，R1是指氢(implied hydrogen)，而当n为零时，R2是指氢；
p和q为0-1的整数；
A和A’各自独立地选自
之一；
其中：
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自以下组中：H、烷基、 环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、 羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷 基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R5和R6一起代表C2至C10的烷基、羟基烷基、或亚烷基；
或
R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，本发明的主题涉及在药物可接受的载体中 包含通式I的化合物的药物组合物。
在一些具体实施方案中，本发明的主题涉及治疗微生物感染的方法， 其包括向有此需要的个体给药有效量的通式I的化合物。
在一些具体实施方案中，本发明的主题涉及上文所述的活性化合物 (即通式I的化合物)在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
因此，在一些具体实施方案中，本发明的主题提供可用于治疗微生 物感染的化合物。在一些具体实施方案中，本发明的主题提供可用于治 疗微生物感染的药物组合物。在一些具体实施方案中，本发明的主题提 供治疗微生物感染的方法。
本发明主题全部或部分地涉及在上文中已作陈述的本发明主题的某 些具体实施方案，随着进一步的说明，当参考所附的于下文中详细描述 的实施例时，其它具体实施方案将变得明朗。

本发明的主题现在将在下文中参照所附的其中展示了代表性的具体 实施方案的实施例进行更充分的描述。然而，本发明的主题可具体化为 不同的形式而不应该解释为局限于此处所列的具体实施方案。相反地， 提供这些具体实施方案是用以使公开内容充分和完善，并向本领域技术 人员完全传达具体实施方案的范围。
除非另有说明，此处所用的科技术语具有与本发明所属技术领域的 普通技术人员所通常理解的相同的意思。此处提及的所有出版物、专利 申请、专利、以及其它参考文献均全文并入此处作为参考。
在通篇说明书和权利要求书中，如果存在光学及立体异构体以及外 消旋混合物的话，则给定化学式和化学名应该涵盖所有的这种异构体以 及混合物。
I.定义
当用于此处时，术语“烷基”是指C1-20端值包括在内的、线性(即“直 链”)、支链、或环状、饱和或者至少部分饱和以及在某些情况下完全不 饱和(即烯基和炔基)的烃链，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、 戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔 基、庚炔基以及丙二烯基。“支链”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙 基连接到线性烷链上的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子， 即1、2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)。“高级 烷基”是指具有约10个至约20个碳原子，即10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、或20个碳原子的烷基(即C10-20烷基)。在某些具体实 施方案中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在另一些具体实施方案中，“烷 基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以被一个或多个相同或不同的烷基取代基任选地取代。术语 “烷基取代基”包括但不局限于烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳 氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基 羰基、氧基(oxo)、以及环烷基。烷链中可以任选地插入一个或多个氧、 硫、或者取代或未取代的氮原子，其中该氮取代基为氢、低级烷基(此 处也称之为“烷基氨基烷基”)，或者芳基。
术语“芳基”于此处是指芳香取代基，它可以是单一的芳环，或者是 可以稠合在一起、共价连接或者连接到诸如亚甲基、亚乙基部分的共有 基团上的多个芳环。该共有的连接基也可以是如二苯甲酮中的羰基、或 者如二苯醚中的氧或者如二苯胺中的氮。术语“芳基”特别地涵盖杂环芳 香化合物。除其它的之外，芳环可包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、 二苯胺以及二苯甲酮。在一些具体实施方案中，术语“芳基”是指包含约5 个至约10个碳原子，即5、6、7、8、9或10个碳原子的芳环基，并包含5- 和6-员的烃芳香环以及杂环芳香环。
芳基可以被一个或多个相同或不同的芳基取代基任选地取代，其中 “芳基取代基”包括烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷 氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基 羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷 基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基、以及-NR′R″，其中R′和R″可 以各自独立地为氢、烷基、芳基、以及芳烷基。
芳基的具体实例包括但不局限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、 吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、 三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
在芳基中代表键的虚线是表示该键视组成该芳环的原子数目、以及 在芳杂环的情况下视杂原子种类而定可以存在或不存在。
当芳香环或芳杂环中指定的原子定义为“不存在”时，该指定的原子 被直接的键所代替。
当用于此处时，术语“被取代的烷基”以及“被取代的芳基”包括此处 所定义的烷基和芳基，其中芳基或烷基的一个或多个原子或官能团被另 一个原子或官能团例如包括卤素、芳基、烷基、烷氧基、羟基、硝基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根(sulfate)、以及巯基所代替。
当用于此处时，术语“酰基”是指其中羧基的-OH被另一个取代基代 替的有机酸基团(即，由RCO-表示，其中R为此处所定义的烷基或芳 基)。同样地，术语“酰基”特别包括芳基酰基。酰基的具体实例包括乙酰 基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”是指含约3个至约10个碳原子，即，3、4、5、6、 7、8、9或10个碳原子的非芳香单环或多环环系(multi-cyclic ring system)。 该环烷基可任选地部分不饱和。该环烷基还可以任选地被此处所定义的 烷基取代基、氧基和/或亚烷基取代。该环烷基链中可以任选地插入一 个或多个氧、硫或者其中氮取代基为氢、低级烷基、或芳基的取代或未 取代的氮原子，从而得到杂环基。典型的单环环烷基包括环戊基、环己 基以及环庚基。多环环烷基包括金刚烷基、八氢萘基、萘烷、樟脑、莰 烷、以及降金刚烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基，其中的烷基如之前所定义。 此处所用的术语“烷氧基”可指C1-20端点包括在内的、线性、支链或环状、 饱和或不饱和的氧基-烃链，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、丁氧基、t-丁氧基、以及戊丁氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基，其中该芳基如之前所定义。此处所用的术 语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基、以及烷基、卤素或烷氧基取代的苯 氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如之前所定义。示 例性的芳烷基包括苄基、苯乙基以及萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如之前所定义。示例性的 芳烷氧基为苄氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基，其中各个R和R′独立地为之前所述的 烷基。示例性的烷基氨基包括乙基甲基氨基、二甲基氨基、以及二乙基 氨基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基。示例性的烷氧基羰基包括甲氧 基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基以及t-丁氧基羰基。烷氧基羰基可进 一步由下列的结构式表示：

其中“R”基代表上文所定义的烷基。烷氧基羰基也可指“烷基酯”基。在本 发明主题的一些具体实施方案中，R为乙基而所述烷氧基羰基构成下列通 式：

“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(＝O)-基。示例性的芳氧基羰基包括苯氧 基-羰基和萘氧基-羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(＝O)-基。示例性的芳烷氧基羰基为 苄氧基羰基。
“氨甲酰基”是指H2N-C(＝O)-基。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-C(＝O)-基，其中R和R′之一为氢，而R 和R′中的另一个为之前所述的烷基。
“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-C(＝O)-基，其中各R和R′独立为之前 所述的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基，其中酰基如之前所述。
“酰基氨基”是指酰基-NH-基，其中酰基如之前所述。
“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基，其中芳酰基如之前所述。
“亚烷基”是指含1至约20个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或 支链二价脂肪族烃基。亚烷基可以为直链、支链或环状。亚烷基还可以 为任选地不饱和和/或被一个或多个“烷基取代基”所取代。亚烷基中可 以任选地插入一个或多个氧、硫、或者取代或未取代的氮原子(此处也 称之为“烷基氨基烷基”)，其中该氮取代基为之前所述的烷基。示例性的 亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、 亚环己烷(-C6H10-)、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、 -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中各个q和r独立为0至约20的整数，即0、 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19或20，且R为氢或低级烷基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、以及亚乙二 氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以含约2到约3个碳原子并且还可以含 6-20个碳。
术语“氨基”是指-NH2基。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基。
术语“羧基”是指-C(＝O)OH基。
术语“卤代”、“卤化物”、“卤素”用于此处时是指氟、氯、溴、和碘基 团。
术语“羟基”是指-OH基。
术语“羟基烷基”是指被-OH基取代的烷基。
术语“巯基”是指-SH基。
术语“氧基”是指其中碳原子被氧原子所代替的前述化合物。
术语“硝基”是指-NO2基。
术语“硫代”是指其中碳原子被硫原子所代替的前述化合物。
术语“硫酸根”是指-SO4基。
当使用术语“独立地选择”时，所指的取代基(即R基，如R1和R2 基、或X和Y基)可以相同或不同。例如R1和R2两者都可以为被取 代的烷基，或者R1可以为氢而R2可以为被取代的烷基等。
除非另有说明，被命名的“R”、“R”、“X”、“Y”、“Y”、“A”、“A”、 “B”、“L”或“Z”基通常具有本领域公认的对应于所述命名的结构。为便于 说明，上面所列的某些代表性的“R”、“X”、“Y”以及“A”基在下文加以详 细说明。这些定义是对本领域技术人员在通读本说明书之后显然可知的 定义的补充和举例说明，而不是排除。
II.新化合物
A.通式I的化合物
在一些具体实施方案中，本发明主题提供通式I的化合物：

其中：
X和Y各自独立地选自以下组中：CH、CH2、N、C＝O、O、S和 NR3，
其中R3选自以下组中：H、烷基、芳基、烷氧基、和芳氧基，
且
Y可以存在或不存在；
R1和R2各自独立地选自以下组中：H、烷基、卤素、羟基、烷氧 基、芳氧基以及芳烷氧基；
m和n为0-3的整数，条件是当m为零时，R1是指氢，而当n 为零时，R2是指氢；
p和q为0-1的整数；
A和A’各自独立地选自
之一。
其中：
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自以下组中：H、烷基、 环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、 羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷 基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R5和R6一起代表C2至C10的烷基、羟基烷基、或亚烷基；
或
R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在通式I的化合物的一些具体实施方案中，X为CH2且Y不存在。在 这些具体实施方案中，稠环结构包括9H-芴。在一些具体实施方案中，A 和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在9H-芴环的2-位和7-位。
在一些具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实 施方案中，R4为H且R8为苯基。在一些具体实施方案中，R4为H且R8为2- 吡啶基。
在一些具体实施方案中，R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R4和R9各自为H。在一些具体实施方案中， R4为乙氧基羰基且R9为H。在一些具体实施方案中，R10为H。在一些 具体实施方案中，R10为甲基。在一些具体实施方案中，R10为异丙基。 在一些具体实施方案中，R10为甲氧基。在一些具体实施方案中，R10为 异丁氧基。
在通式I的化合物的一些具体实施方案中，X为C＝O且Y不存在。在这 些具体实施方案中，稠环结构包括9H-芴-9-酮。在一些具体实施方案中， A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在9H-芴-9-酮环的2-位和7-位。在一些 具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方案中，
R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。在一些具体实施方案中，R4为乙氧基羰基。
在通式I的化合物的一些具体实施方案中，X和Y两者都为C＝O。在这 些具体实施方案中，稠环结构包括9，10-蒽醌。在一些具体实施方案中， A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方 案中，R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。
在通式I的化合物的一些具体实施方案中，X为N且Y为CH。在这些 具体实施方案中，该稠环结构包括吖啶。在一些具体实施方案中，A和A’ 各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在吖啶环的3-位和6-位。在一些具体 实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方案中，R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。
在通式I的化合物的一些具体实施方案中，该化合物选自以下组中：
2，7-二-胍基-9H-芴；
2，7-二-胍基芴-9-酮；
2，7-二-胍基蒽醌；
3，6-二-胍基吖啶；
2，7-二-(N”-乙氧基羰基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N”-乙氧基羰基)胍基芴-9-酮；
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丙基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲氧基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丁氧基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N’-甲基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N’-异丙基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N’-甲氧基)胍基-9H-芴；
2，7-二(N’-异丁氧基)胍基-9H-芴；
2，7-二[(苯基亚氨基)氨基)]-9H-芴；以及
2，7-二[(2-吡啶基亚氨基)氨基)-9H-芴。
在一些具体实施方案中，通式I的化合物包括药物学可接受的盐。 在一些具体实施方案中，该盐为盐酸盐。
B.前药
在代表性的具体实施方案中，此处公开的化合物为前药。前药是指 在向接受者给药时能够(直接或间接)提供本发明主题化合物或其抑制 活性的代谢物或残留物的化合物。例如，当将前药向个体给药时，这些 化合物能够(例如通过使经口服给药的化合物更易吸收入血)提高本发 明主题化合物的生物利用度，或者相对于代谢物种而言可以改善母体化 合物向生物隔室中的传递。实施例2中讨论的许多化合物(如，化合物 7a、7b、7c、7d、8c和10)为前药。
C.药物学可接受的盐
此外，本发明主题的活性化合物可作为药物学可接受的盐来给药。 这种盐包括葡萄糖酸盐、乳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸 盐、硼酸盐、硝酸盐、硫酸盐、以及盐酸盐。通常，此处所述的化合物 的盐可以通过将两当量的碱性化合物与所需的酸在溶液中反应制备。当 反应完成之后，可以通过加入适量的该盐不能溶于其中的溶剂而使所述 盐自溶液中结晶。在一些具体实施方案中，该药物学可接受的盐为盐酸 盐。
III.药物组合物
通式I的化合物、其药物学可接受的盐、通式I的化合物的相应的前 药及其药物学可接受的盐在此处都称之为“活性化合物”。此处还提供了 包含上述活性化合物的药物组合物。这些药物组合物包含在药物学可接 受的载体中的此处所述的活性化合物。药物组合物可以根据以下更为详 尽的描述来制备以用于口服、静脉内或气雾剂给药。同样，本发明主题 提供了一种能够复溶形成药物学可接受的用于如通过静脉内或肌肉注射 给药的制剂的经冻干的活性化合物。
任何具体的活性化合物的治疗有效剂量的应用在此处所述具体实施 方案的范围内，该治疗有效剂量在化合物与化合物之间、患者与患者之 间将稍有不同，并将取决于患者的状态以及给药途径。一般说来，包括 使用盐的情况，约0.1mg/kg至约50mg/kg的剂量将具有治疗作用，所 有重量基于活性化合物的重量计算。包括使用盐的情况，在高剂量水平 涉及的毒性可以限制静脉内剂量至低水平，如最高为约10mg/kg，所有 重量基于活性碱的重量计算。口服给药可以使用约10mg/kg至约50 mg/kg的剂量。代表性地，肌肉内注射可以使用约0.5mg/kg至5mg/kg的 剂量。在一些具体实施方案中，静脉内或口服给药的剂量范围为1 μmol/kg至50μmol/kg的化合物。在一些具体实施方案中，静脉内或口 服给药的剂量范围为22μmol/kg至33μmol/kg的化合物。治疗的持续时 间代表性地为在二至三周内或者直至症状基本控制之前每天一次。可预 防性地应用以低频率给药的低剂量以预防或减少感染复发的发病率。
根据本发明方法，此处所述的药物活性化合物可以作为固体或液体 通过口服给药，或者作为溶液、混悬剂或乳剂通过肌肉内或静脉内给药。 或者，该化合物或盐可以作为脂质体混悬液通过吸入、静脉内、或肌肉 内给药。当通过吸入给药时，该活性化合物或盐应该采用多固体颗粒 (plurality of solid particles)或多液滴(plurality of droplets)的形式，在 一些具体实施方案中，所述颗粒或液滴的粒径约为0.5微米至约5微米， 在一些具体实施方案中，所述颗粒或液滴的粒径约为1微米至约2微米。
适于静脉内或肌肉内注射的药物组合物是此处提供的进一步的具体 实施方案。该药物组合物包含在任意药物学可接受的载体中的此处所述 的通式I的化合物、此处所述的前药或它们的药物学可接受的盐。如果 需要溶液，水是对于水溶性化合物或盐优先选择的载体。对于水溶性化 合物或盐，有机载体如甘油、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物可以是 适宜的。在后一种情况下，所述有机载体可含有大量的(substantial)水。 在任一情况下的溶液均可随后以本领域技术人员所知的适当方法、通常 通过0.22微米的过滤器过滤进行灭菌。经灭菌之后，将该溶液分装 (dispensed)于适当的容器中，例如除去热原的玻璃小瓶。当然，分装 优选为通过无菌的方法进行。然后将已灭菌的封闭物置于小瓶上，并且 如果需要可将小瓶内容物进行冻干。
除了通式I的化合物或它们的盐或前药之外，所述药物组合物可含 有其它添加剂，例如pH调节剂。具体而言，可用的pH调节剂包括酸如 盐酸、碱或缓冲剂如乳酸钠、醋酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、或 葡萄糖酸钠。此外，该药物组合物可含有抗微生物防腐剂。可用的抗微 生物防腐剂包括对苯甲酸甲酯、对苯甲酸丙酯和苄醇。当该制剂置于设 计为多剂量使用的小瓶中时通常使用抗微生物防腐剂。此处所述的药物 组合物可以使用本领域熟知的技术进行冻干。
在此处所述的主题的一些具体实施方案中，提供了一种含有通式I 的化合物或它们的盐的为密封容器中的单位剂量形式的可注射的、稳定 的、灭菌制剂。所述化合物或盐是以冻干物形式提供，它可以利用适当 的药物学可接受的载体复溶以生成适于将它们向个体注射的液体制剂。 所述单位剂量形式通常包含约10mg至约10克的所述化合物盐。当该化 合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足以将所述化合物在含水载体中 乳化的量的生理学可接受的足量的乳化剂。一种这样的可用的乳化剂为 磷脂酰胆碱。
其它药物组合物，如水基乳剂(aqueous base emulsions)，可以由此 处所述的水不溶性化合物或它们的盐制备。在这种情况下，该制剂包含 足够量的药物学可接受的乳化剂以乳化所需量的化合物或它们的盐。特 别适用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
此处提供的附加的具体实施方案包括此处所述的活性化合物的脂质 体制剂。制备脂质体混悬液的技术为本领域所知。当该化合物为水溶性 的盐时，使用常规的脂质体技术，可将其包入脂质囊(lipid vesicle)中。 在这种情况下，由于活性化合物的水溶性，该活性化合物将基本被夹带 (entrained)于脂质体的亲水性中心或核心中。所采用的脂质层可为任 意常规的组成并且可以含有胆固醇或可不含胆固醇。当所关注的活性化 合物为水不溶性时，再次使用常规的脂质体制剂技术可将该盐基本夹带 于形成脂质体结构的疏水性脂双层中。在任一种情况下，例如通过使用 标准的超声及匀化技术可以减小生成的脂质体的尺寸。
此处公开的含活性化合物的脂质体制剂可被冻干以制备冻干制剂， 该冻干制剂可以使用药物学可接受的载体如水复溶以重新形成脂质体混 悬液。
本发明还提供了适于作为气雾剂通过吸入给药的药物组合物。这些 制剂含有此处所述的所需化合物或其盐的溶液或混悬液或该化合物或盐 的多固体颗粒。所需制剂可以置于小腔中并经雾化。雾化可以通过压缩 空气或通过超声能来完成以形成含有该化合物或盐的多液滴或多固体微 粒。在一些具体实施方案中，该液滴或固体颗粒具有范围从约0.5微米 至约10微米的粒径。在一些具体实施方案中，该液滴或固体颗粒具有范 围从约0.5微米至约5微米的粒径。该固体颗粒可以通过以本领域熟知 的适当的方式如微粉化来处理固体化合物或它们的盐而得到。在一些具 体实施方案中，该固体颗粒或液滴的粒径从约1微米至约2微米。从这 方面来说，市售的喷雾器可以用于该目的。该化合物可以采用美国专利 No.5,628,984中所述的方式通过可吸入颗粒的气溶胶混悬剂(aerosol suspension)给药，其公开内容全文并入此处作为参考。
当所述药物组合物适于作为液体形式的气雾剂给药时，该制剂将在 含有于包括水的载体中的水溶性化合物。可以存在可充分降低制剂表面 张力的表面活性剂以在进行雾化时形成所需粒径范围内的液滴。
正如所指出的，本发明主题提供了水溶性和水不溶性活性化合物。 在本发明主题中所使用的术语“水溶性的”是用于定义可以约50mg/mL 或更多的量溶于水中的任何组合物。同样，在本发明主题中所使用的术 语“水不溶性”是用于定义在水中具有小于20mg/mL溶解度的任何组合 物。某些应用可能需要水溶性化合物或盐，而其它应用则可能同样需要 水不溶性化合物或盐。
因此，在某些具体实施方案中，本发明主题提供了一种药物组合物， 其包括：
(a)药物学可接受的载体；以及
(b)通式I的化合物或其药物学可接受的盐：

其中：
X和Y各自独立地选自以下组中：CH、CH2、N、C＝O、O、S和 NR3，
其中R3选自以下组中：H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基，
且
Y可以存在或不存在；
R1和R2各自独立地选自以下组中：H、烷基、卤素、羟基、烷氧 基、芳氧基、以及芳烷氧基；
m和n为0-3的整数，条件是当m为零时，R1是指氢，而当n 为零时，R2是指氢；
p和q为0至1的整数；
A和A’各自独立地选自
之一；
其中：
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自以下组中：H、烷基、 环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、 羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷 基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R5和R6一起代表C2至C10的烷基、羟基烷基、或亚烷基；
或
R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在通式I的化合物的药物组合物的一些具体实施方案中，X为CH2且Y 不存在。在该具体实施方案中，该稠环结构包括9H-芴。在一些具体实施 方案中，A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在9H-芴环的2-位和7-位。
在一些具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实 施方案中，R4为H且R8为苯基。在一些具体实施方案中，R4为H且R8为2- 吡啶基。
在一些具体实施方案中，R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R4和R9各自为H。在一些具体实施方案中， R4为乙氧基羰基且R9为H。在一些具体实施方案中，R10为H。在一些 具体实施方案中，R10为甲基。在一些具体实施方案中，R10为异丙基。 在一些具体实施方案中，R10为甲氧基。在一些具体实施方案中，R10为 异丁氧基。
在通式I的化合物的药物组合物的一些具体实施方案中，X为C＝O且 Y不存在。在该具体实施方案中，该稠环结构包括9H-芴-9-酮。在一些具 体实施方案中，A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在9H-芴-9-酮环的2-位和7-位。在一些 具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方案中， R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以及 -OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。在一些具体实施方案中，R4为乙氧基羰基。
在通式I的化合物的药物组合物的一些具体实施方案中，X和Y两者 都为C＝O。在该具体实施方案中，该稠环结构包括9，10-蒽醌。在一些具 体实施方案中，A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方 案中，R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。
在通式I的化合物的药物组合物的一些具体实施方案中，X为N且Y 为CH。在该具体实施方案中，该稠环结构包括吖啶。在一些具体实施方 案中，A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在吖啶环的3-位和6-位。在一些具体 实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方案中，R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。
在通式I的化合物的一些具体实施方案中，该化合物选自：
2，7-二-胍基-9H-芴、
2，7-二-胍基芴-9-酮、
2，7-二-胍基蒽醌、
3，6-二-胍基吖啶、
2，7-二-(N”-乙氧基羰基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基)胍基芴-9-酮、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丙基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丁氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-甲基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-异丙基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-甲氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-异丁氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二[(苯基亚氨基)氨基)]-9H-芴、以及
2，7-二[(2-吡啶基亚氨基)氨基)-9H-芴。
IV.治疗微生物感染的方法
患有微生物感染的个体可以通过此处所述的方法治疗。这些感染可 以由各种微生物，包括真菌、藻类、原生动物、细菌、以及病毒所引起。 通过本发明主题的方法可以治疗的示例性的微生物感染包括但不局限于 锥虫属(如，布氏罗得西亚锥虫)、卡氏肺孢子虫、蓝氏贾地鞭毛虫、隐 孢子虫、新型隐球菌、白色念珠菌、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、 鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、镰状疟原虫、杜氏利什曼原 虫、以及墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)所引起。本发明主题的方法可抑制这些病症的发作、发展 或传播、导致病症消退、治愈病症、或者提高患有该病症或具有感染该 病症危险的个体的全面健康状况，因此它们可用于治疗所述病症。
治疗微生物感染的方法包括向需要治疗的个体给药此处所述的活性 化合物。正如上述所述，这些活性化合物包括通式I的化合物、其相应的 前药、以及该化合物和前药的药物学可接受的盐。
就本发明所述方法具体实施方案而言，通式I的化合物定义为具有 以下结构或其药物学可接受的盐：

其中：
X和Y各自独立地选自CH、CH2、N、C＝O、O、S和NR3，
其中R3选自以下组中：H、烷基、芳基、烷氧基、和芳氧基，
且
Y可以存在或不存在；
R1和R2各自独立地选自以下组中：H、烷基、卤素、羟基、烷氧 基、芳氧基、以及芳烷氧基；
m和n为0-3的整数，条件是当m为零时，R1是指氢，而当n 为零时，R2是指氢；
p和q为0至1的整数；
A和A’各自独立地选自：
之一；
其中：
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自以下组中：H、烷基、 环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、 羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷 基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R5和R6一起代表C2至C10的烷基、羟基烷基、或亚烷基；
或
R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在通过向需要治疗的个体给药通式I的化合物以治疗微生物感染的 方法的某些具体实施方案中，X为CH2且Y不存在。在该具体实施方案中， 该稠环结构包括9H-芴。在某些具体实施方案中，A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在9H-芴环的2-位和7-位。
在一些具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实 施方案中，R4为H且R8为苯基。在一些具体实施方案中，R4为H且R8为2- 吡啶基。
在一些具体实施方案中，R8是

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R4和R9各自为H。在一些具体实施方案中，R4 为乙氧基羰基且R9为H。在一些具体实施方案中，R10为H。在一些具 体实施方案中，R10为甲基。在一些具体实施方案中，R10为异丙基。在 一些具体实施方案中，R10为甲氧基。在一些具体实施方案中，R10为异 丁氧基。
在通过向需要治疗的个体给药通式I的化合物以治疗微生物感染的 方法的某些具体实施方案中，X为C＝O且Y不存在。在该具体实施方案中， 该稠环结构包括9H-芴-9-酮。在一些具体实施方案中，A和A’各自独立地 为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在9H-芴-9-酮环的2-位和7-位。在一些 具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方案中， R8为

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。在一些具体实施方案中，R4为乙氧基羰基。
在通过向需要治疗的个体给药通式I的化合物以治疗微生物感染的 方法的某些具体实施方案中，X和Y两者都为C＝O。在该具体实施方案中， 该稠环结构包括9，10-蒽醌。在一些具体实施方案中，A和A’各自独立地 为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、 烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、 以及烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方 案中，R8是

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。
在通过向需要治疗的个体给药通式I的化合物以治疗微生物感染的 方法的一些具体实施方案中，X为N且Y为CH。在该具体实施方案中，该 稠环结构包括吖啶。在一些具体实施方案中，A和A’各自独立地为

其中：
p和q各自为1；
R4和R7各自独立地选自以下组中：H、烷基、环烷基、芳基、 芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷 氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基以及 烷氧基羰基；且
R8选自芳基和

其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，A和A’是在吖啶环的3-位和6-位。在一些具体实 施方案中，m和n两者都为零且R7为H。在一些具体实施方案中，R8为
其中：
R9和R10各自独立地选自以下组中：H、烷基、芳基以 及-OR11；且
其中：
R11选自以下组中：H、烷基以及芳基。
在一些具体实施方案中，R9和R10两者都为H。在一些具体实施方案中， R4为H。
在通过向需要治疗的个体给药通式I的化合物以治疗微生物感染的 方法的一些具体实施方案中，该方法包括选自以下组中的化合物：
2，7-二-胍基-9H-芴、
2，7-二-胍基芴-9-酮、
2，7-二-胍基蒽醌、
3，6-二-胍基吖啶、
2，7-二-(N”-乙氧基羰基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基)胍基芴-9-酮、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丙基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丁氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-甲基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-异丙基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-甲氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二(N’-异丁氧基)胍基-9H-芴、
2，7-二[(苯基亚氨基)氨基)]-9H-芴、以及
2，7-二[(2-吡啶基亚氨基)氨基)-9H-芴。
在一些具体实施方案中，通式I的化合物是以药物学可接受的盐的 形式给药。在一些具体实施方案中，该药物学可接受的盐为盐酸盐。
在一些具体实施方案中，该微生物感染选自布氏罗得西亚锥虫感染 和镰状疟原虫感染之一。
尽管本发明主题中所治疗的个体在许多具体实施方案中更适合为人 类个体，但应理解此处所述的方法可用于脊椎动物，因此脊椎动物也包 含在术语“个体”中。此处所述的方法尤其适用于治疗和/或预防恒温脊 椎动物的传染性疾病。因此，该方法可用于治疗哺乳动物和鸟类。
更具体而言，本发明提供治疗哺乳动物的方法，如人类以及那些由 于濒危而对人类具有重要意义的哺乳动物(如西伯利亚虎)、对人类具有 经济价值的哺乳动物(农场饲养的用于人类消费的动物)和/或对人类 具有社会价值的哺乳动物(宠物或动物园中的动物)，例如，除人类以 外的食肉动物(如猫和狗)、猪(家猪、肉猪、以及野猪)、反刍动物(如 牛(cattle)、公牛(ox)、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、美洲野牛或欧洲野 牛(bison)以及骆驼)和马。本发明还提供治疗鸟类的方法，包括那些 濒危鸟类、动物园内的鸟类、以及禽类，更具体而言为驯养的禽类即家 禽，如火鸡、小鸡、鸭子、鹅、珠鸡等，因为它们对人类也有经济价值。 因此，此处所述方法的具体实施方案包括对家畜的治疗，其中包括但不 局限于驯养的猪(家猪和肉猪)、反刍动物、马、家禽等。
实施例
提供下列实施例用以阐明本发明主题的实施方式。下列实施例的某 些方面是根据已发现或预期在本发明主题的实施中起良好作用的技术和 方法来描述。考虑到本发明的公开内容以及本领域的总体技术水平，本 领域技术人员可以理解，下列实施例目的仅仅是示例性的并且可以进行 许多改变、改良及变化而不偏离本发明主题的范围。
实施例1-4的方法和材料
熔点使用Thomas-Hoover(Uni-Melt_(Thomas Scientific，Swedesboro， New Jersey，United States of America))毛细管熔点测定仪进行测定并未经 校正。TLC分析采用硅胶60 F254预涂铝板并在UV光下检测。1H及13C- NMR光谱使用Varian GX400或Varian Unity Plus 300光谱仪(Varian， Inc.，Palo Alto，California，United States of America)进行测定并且化学 位移(δ)是相对于以TMS作内标的ppm。质谱使用VG Analytical 70-SE 光谱仪(VG Analytical，Ltd.，Manchester，United Kingdom)进行测定。 元素分析从Atlantic Microlab Inc.(Norcross，Georgia，United States of America)获得并在理论值的±0.4之内。以盐的形式报导的化合物通常通 过溶剂化作用的水和/或乙醇的摩尔分量(fractional moles)加以校正而 进行分析。在每种情况下1H-NMR显示指示溶剂的存在。所有的化学药 品及溶剂(包括无水溶剂)从Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin， United States of America)、Fisher Scientific(Fairlawn，New Jersey，United States of America)或Frontier Scientific(Logan，UtaH，United States of America)购买并且未进行任何处理即加以应用。乙腈(CaH2)及三乙胺 (CaH2)从指定的干燥剂蒸馏得到。二-氨基芴酮(3b)及二-氨基蒽醌 (3c)的合成按照文献如路线1所述完成。S-(2-萘基甲基)硫代亚氨逐乙 酸酯(thioacetimidate)采用报导的方法制备。
实施例1
路线1

二(N’，N”-二-BOC胍基)衍生物的制备(通法)(路线1)
2，7-二(N’，N”-二-BOC胍基)-9H-芴(4a)
向2，7-二氨基芴(3a)(0.49g，2.5mmol)的无水DMF(15mL)溶 液中加入1，3-二(叔丁氧羰基)-2-甲基异硫脲(2-methylthiopseudourea) (1.56g，5.3mmol)、三乙胺(3.23g，32mmol)并最终加入氯化汞(II) (1.57g，5.7mmol)。将该混悬液于室温下保持搅拌24h。反应液用CH2Cl2 及Na2CO3溶液稀释并通过硅藻土滤片过滤。有机层用水(3×)接着用盐 水进行洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。蒸除溶剂至干燥后将得到的残余 物从CH2Cl2/MeOH中重结晶得到浅黄色固体(1.15g，68％)，mp＞340℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.52，1.54(2s，36H)，3.91(s，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，2H)，10.43(s，2H)，11.68(s，2H)。 13C-NMR(CDCl3)：δ163.6，153.5，153.3，144.2，138.0，135.2，120.9，119.7， 118.9，83.6，79.6，37.2，28.1，28.1。分析计算为C35H48N6O8(680.79)：C％ 61.75，H％7.11，N％12.34。实测为：C％61.50，H％7.11，N％12.36。
2，7-二(N’，N”-二-BOC胍基)芴-9-酮(4b)橙色固体(1.16g，65％)， mp＞340℃。1H-NMR(CDCl3)：δ1.51，1.54(2s，36H)，7.42(d，J＝8.4Hz)， 7.77(s，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，10.46(br s，2H)，11.63(br s，2H)。 13C-NMR(CDCl3)：δ192.7，163.3，153.4，153.2，140.3，137.4，135.1，128.0， 120.5，118.5，84.0，79.9，28.1，28.0。分析计算为C35H46N6O9-0.5H2O(703.78)：C％59.73，H％6.73，N％11.94。实测为：C％59.69，H％6.76，N％12.13。
2，7-二(N’，N”-二-BOC胍基)蒽醌(4c)黄色固体(1.24g，82％)， mp＞340℃。1H-NMR(CDCl3)：δ1.56(s，36H)，8.24(s，2H)，8.30(d，J＝8.7 Hz，2H)，8.43(d，J＝8.7Hz，2H)，10.82(br s，2H)，11.62(br s，2H)。 13C-NMR(CDCl3)：δ182.5，181.2，163.1，153.2，142.3，134.4，129.4，128.9， 126.7，119.0，84.4，80.3，28.1，28.0。分析计算为C36H46N6O10-0.5CH2Cl2 (765.25)：C％57.28，H％6.19。实测为：C％57.30，H％6.09。
3，6-二(N’，N”-二-BOC胍基)吖啶(4d)淡黄色蓬松固体(0.88g， 73％)，mp＞340℃。1H-NMR(CDCl3)：δ1.53，1.55(2s，36H)，7.78(dd，J＝ 2.1Hz，J＝9.0Hz，2H)，7.9(d，J＝9.0Hz，2H)，8.45(d，J＝2.1Hz，2H)，8.6 (s，1H)，10.69(s，2H)，11.68(s，2H)。分析计算为C35H47N7O8-0.5H2O(702.79)：C％59.81，H％6.88，N％13.95。实测为：C％59.97，H％6.88，N％13.90。
N’，N”-二-BOC胍的去保护(通法)(路线1)
2，7-二-胍基-9H-芴二盐酸盐(5a)
将N’，N”-二-BOC-胍(4a)(0.25g，0.4mmol)溶于CH2Cl2(10mL)， 并用无水EtOH(15mL)稀释，将冷溶液用无水HCl(dry HCl)进行饱 和。然后将反应于室温下保持搅拌3天(干燥的试管)，至此产物逐渐形 成沉淀。蒸除溶剂至干燥，残余物用乙醚洗涤数次并在真空下于50-60℃ 干燥过夜得到二盐酸双胍(0.13g，定量)的发白的黄色固体，mp＞340℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.95(s，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，2H)， 7.58(br s，8H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，10.23(br s，2H)。13C-NMR (DMSO-d6)：δ156.1，156.1，144.5，138.6，133.8，123.3，121.4，120.9，36.8。 MS(EI)：m/z 277(M++1)(14)，252(100)。分析计算为 C15H16N6-2HCl-0.25C2H5OH(364.76)：C％51.04，H％5.39，N％23.04，Cl％19.44。实测为：C％50.74，H％5.26，N％22.99，Cl％19.87。
2，7-二-胍基芴-9-酮二盐酸盐(5b)绿色固体(0.26g，89％)，mp＞ 340℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.45(m，4H)，7.68(br s，8H)，7.86(d，J＝8.4 Hz，2H)，10.25(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ191.58，159.03，140.88， 136.54，134.62，130.77，122.36，119.86。MS(EI)：m/z 295(M++1)(23)，278 (100)。分析计算为C15H14N6O-2HCl-0.35H2O(373.53)：C％48.23，H％ 4.51，N％22.49，Cl％18.95。实测为：C％48.51，H％4.55，N％22.13，Cl％18.93。
2，7-二-胍基蒽醌二盐酸盐(5c)橙红色固体(0.22g，91％)，mp＞340℃ dec。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(s，2H)，8.06(br s， 8H)，8.24(d，J＝8.4Hz，2H)，10.87(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ 181.5，180.4，155.5，142.0，134.1，129.2，128.9，127.6，119.3。MS(EI)：m/z 290(M+)(3)。分析计算为C16H14N6O2-2HCl-1.66H2O(425.15)：C％45.20， H％4.58，N％19.77。实测为：C％45.24，H％4.58，N％19.47。
3，6-二-胍基吖啶三盐酸盐(5d)橙色固体(0.33g，85％)，mp＞340 ℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.75(dd，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝2.1Hz， 2H)，8.06(br s，8H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，10.83(br s，2H)。13C-NMR (DMSO-d6)：δ181.5，180.4，155.5，142.0，134.1，129.2，128.9，127.6，119.3。 分析计算为C15H15N7-3HCl-C2H5OH-0.33H2O(454.72)：C％44.90，H％ 4.46，N％21.56。实测为：C％45.08，H％5.10，N％21.48。
实施例2
路线2

氨甲酰基硫脲衍生物的制备(路线2)。
2，7-二(N”-乙氧基羰基硫脲)-9H-芴(6a)
向2，7-二氨基-9H-芴(3a)(1g，5.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶 液中加入异硫氰甲酸乙酯(ethyl isothiocyanatoformate)(1.47g，11.2 mmol)，并在室温下搅拌24h。经过快速色谱后，反应液用己烷稀释并收 集产生的沉淀，经干燥得到浅棕色固体状的二-氨甲酰基硫脲(2.32g，定 量)，mp＞340℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.27(t，J＝6.9Hz，6H)，3.95(s， 2H)，4.23(q，J＝6.9Hz，4H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(m，4H)，11.28(s， 2H)，11.64(s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ163.2，158.9，143.6，137.9， 135.8，123.1，121.1，119.8，59.5，36.4，28.0，14.5。MS(EI)：m/z 459(M++1， 18)，374.1(8)，328(100)，319(8)，151(12)。
2，7-二(N”-乙氧基羰基硫脲)芴-9-酮(6b)
向2，7-二氨基芴酮(3b)(0.3g，1.4mmol)的甲苯(10mL)混悬液 中加入0.41g(3.1mmol)异硫氰甲酸乙酯。将反应混合物回流10h。冷 却至室温后，将反应混合物用己烷稀释。过滤得到的橙色沉淀，用己烷 洗涤并真空干燥(0.66g，98％)，mp＞340℃ dec。1H-NMR(DMSO-d6)： δ1.26(t，J＝7.2Hz，6H)，4.22(q，J＝7.2Hz，4H)，7.69(dd，J＝1.8，8.1Hz， 2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97(d，J＝1.8Hz，2H)，11.39(s，2H)，11.60 (s，2H)。
N-取代氨甲酰基胍的制备(通法)(路线2)
2，7-二(N”-乙氧基羰基)胍基-9H-芴(7a)
将搅拌的氨甲酰基硫脲(6a)(0.58g，1.2mmol)、氨(0.5M的二氧 六环溶液)(10mL，5.0mmol)及二异丙基乙基胺(0.98g，7.5mmol) 的无水CH2Cl2(10mL)溶液冷却至0℃。加入EDCI(0.96g，5.0mmol) 并将溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(3×)，接着用盐水洗涤 并用无水Na2SO4干燥。将除去溶剂后的残余物从EtOH/水中结晶(0.45g， 84％)，mp＞340℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16(t，J＝7.2Hz，6H)，3.87(s， 2H)，3.98(q，J＝7.2Hz，4H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(s，2H)，7.75(d， J＝8.4Hz，2H)，9.31(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ163.1，159.0，143.4， 136.8，136.3，120.4，119.3，118.3，59.4，36.4，14.4。分析计算为 C21H24N6O4-0.5C2H5OH(447.48)：C％59.04，H％6.08，N％18.78。实测为： C％58.96，H％5.74，N％18.88。
2，7-二(N”-乙氧基羰基)胍基芴-9-酮(7b)砖红色固体(0.35g， 75％)，mp＞340℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q， J＝7.0Hz，4H)，7.47(dd，J＝1.8，8.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77 (d，J＝1.8Hz，2H)，9.31(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ192.9，162.5， 158.6，139.6，138.3，134.1，126.4，120.8，116.6，59.8，14.5。分析计算为 C21H24N6O5-0.15CH2Cl2(451.17)：C％56.54，H％5.08，N％18.47。实测为： C％56.30，H％4.98，N％18.62。
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲基)胍基-9H-芴(7c)
采用与制备(7a)相同的方法，将甲胺(2M的THF溶液)用于硫 脲化合物向N-取代的胍的转化。反应得到米白色固体(0.53g，93％)， mp 157-8℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，2.83(s，6H)， 3.90(s，2H)，3.94(q，J＝7.2Hz，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(s，2H)， 7.83(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ161.9，157.9，143.7，137.6， 135.9，123.1，121.0，119.9，59.9，36.4，28.3，14.5。MS(FAB，硫代甘油)：m/z 453(M++1，100)，407(39)，323(15)。分析计算为C23H28N6O4-H2O(470.52)：C％58.71，H％6.42，N％17.86。实测为：C％58.81，H％6.39，N％17.71。
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丙基)胍基-9H-芴(7d)
使用异丙胺及与(7a)相同的合成步骤，得到米色固体(0.39g，88％)， mp 142-4℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.84(t，J＝7.2Hz，6H)，1.17(m，12H)， 3.88(s，2H)，3.93(q，J＝7.2Hz，4H)，4.11(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.52(s，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ163.4，157.3， 143.5，137.3，136.2，122.9，120.9，119.7，59.6，42.3，36.4，22.5，14.5。MS (ES)：m/z 509(M++1)(19)，255(100)。分析计算为C27H36N6O4-0.25C2H5OH(520.13)：C％63.50，H％7.26，N％16.15。实测为：C％63.20，H％7.06，N％16.35。
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-甲氧基)胍基-9H-芴(7e)
采用通法并使用甲基羟胺，得到带棕褐色的白色(tan white)固体 (0.55g，87％)，mp 180-2℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.2Hz， 6H)，3.68(s，6H)，3.76(s，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，4H)，6.99(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.16(s，2H)，7.35(dd，J＝1.8，8.1Hz，2H)，8.35(s，2H)，8.70(s，2H)。
2，7-二(N”-乙氧基羰基-N’-异丁氧基)胍基-9H-芴(7f)
按照通法，使用O-异丁基羟胺制备目标化合物，得到乳白色结晶(0.8 g，93％)，mp 122-5℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.88-0.99(m，30H)，1.21(t， J＝7.2Hz，6H)，1.92-2.02(m，4H)，3.65(d，J＝6.6Hz，8H)，3.74-3.78(m， 4H)，3.85(q，J＝7.2Hz，4H)，4.11(q，J＝7.2Hz，4H)，7.00(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.17(s，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.62(m，6H)，8.19(br s，1H)， 8.21(br s，1H)，8.67(br s，1H)，8.68(br s，1H)，9.01(br s，1H)，9.02(br s， 1H)，9.10(br s，1H)，9.11(br s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ154.0，153.9， 153.3，143.4，143.3，143.1，142.9，142.9，142.3，142.2，138.8，138.6，137.9， 137.7，135.8，135.6，134.4，134.2，119.7，119.4，199.1，118.8，117.7，117.6， 116.6，114.5，79.5，79.3，61.1，60.4，36.6，36.5，36.3，27.3，27.3，19.3，14.4； MS(ESI) m/z(rel.int.)569(M++1，100)。分析计算为C29H40N6O6(568.66)： C％61.25，H％7.08。实测为：C％61.12，H％7.29。
N-取代的胍的制备(通法)(路线2)
2，7-二(N’-甲基)胍基-9H-芴(8a)
将取代的胍(7c)(0.5g，1.1mmol)混悬于EtOH(5mL)中。然 后加入1N KOH(11mL，11mmol)并将反应混合物于55-60℃温度下搅 拌过夜。蒸除溶剂至干燥，将残余物用水洗涤数次并从EtOH水溶液重 结晶得到浅橙色固体(0.24g，70％)，mp 240-2℃。1H-NMR(DMSO-d6)： δ2.6(s，6H)，3.69(s，2H)，6.70(d，J＝2.7Hz，2H)，6.90(s，2H)，7.50(d，J＝ 2.7Hz，2H)。为制备盐酸盐，将游离碱溶于无水EtOH(20mL)中并将 溶液在冰浴中冷却。通入HCl气体10min后，将反应液进行减压浓缩然 后用乙醚稀释。过滤收集生成的沉淀得到橙色固体(0.16g，65％)，mp 276-8℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.84(s，6H)，3.96(s，2H)，7.25(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.77(br s，2H)，7.89(br s，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz， 2H)，10.01(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ155.6，144.5，138.5，134.1， 123.5，121.5，120.9，36.5，28.3。MS(ES)：m/z 309(M++1)(100)，155(9)。
分析计算为 C17H20N6-2HCl-0.25C2H5OH-0.75H2O(406.33)：C％51.73，H％6.20，N％20.68。实测为：C％51.77，H％6.24，N％20.48。
2，7-二(N-异丙基)胍基-9H-芴(8b)
游离碱：以7d起始并按照通法，得到橙色(salmon orange)固体(0.17 g，79％)，mp 247-9℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.11(d，J＝5.4Hz，12H)， 3.68(s，2H)，3.85(m，2H)，4.93(br s，4H)，5.38(br s，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz， 2H)，6.89(s，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)。二盐酸盐：亮黄色结晶，mp 308-9℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18(d，J＝6.3Hz，12H)，3.94(m，4H)， 7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(s，2H)，7.71(br s，4H)，7.93(d，J＝8.4Hz， 2H)，8.06(br s，2H)，9.88(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ153.9，144.8， 138.8，134.5，123.6，121.6，121.0，43.8，22.2。分析计算为 C21H28N6-2HCl-1.5H2O(464.54)：C％54.31，H％7.16，N％18.09。实测为： C％54.51，H％6.74，N％17.79。
2，7-二(N’-甲氧基)胍基-9H-芴(8c)游离碱：使用7e作为起始原 料，得到粉红色固体(0.17g，79％)，mp 200-2℃dec。1H-NMR(DMSO-d6)： δ3.34(br s，4H)，3.74(s，2H)，5.29(s，6H)，7.20(dd，J＝1.8，8.1Hz，2H)， 7.50(m，4H)，7.75(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ151.6，143.0，139.5， 133.6，118.7，116.1，114.1，60.5，36.5。二盐酸盐：亮带棕褐色白色(shiny tan white)固体，mp 264-7℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18(d，J＝6.3Hz，12H)， 3.94(m，4H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(s，2H)，7.71(br s，4H)，7.93(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.06(br s，2H)，9.88(br s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ153.9， 144.8，138.8，134.5，123.6，121.6，121.0，43.8，22.2。分析计算为 C17H20N6O2-2HCl-0.6H2O(424.11)：C％48.14，H％5.51，N％19.80。实测 为：C％48.35，H％5.38，N％19.41。
2，7-二(N’-异丁氧基)胍基-9H-芴(8d)游离碱：以7f起始并使用 通法得到砖红色固体(0.16g，62％)，mp 198-200℃；1H-NMR(DMSO-d6) δ0.90(d，J＝6.9Hz，12H)，1.93-2.02(m，2H)，3.55(d，J＝6.9Hz，4H)，3.74 (s，2H)，5.32(br s，4H)，7.21(dd，J＝8.4，1.8Hz，2H)，7.49-7.52(m，4H)， 7.82(br s，2H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ151.5，143.1，139.4，133.8，118.8， 116.3，114.3，79.1，36.5，27.3，19.3；MS(ESI) m/z(rel.int.)425(M++1，100)， 245(10)，156(56)；MS(ESI) m/z(rel.int.)425(M++1，100)，254(10)，156 (55)。盐酸盐：粉红色固体，mp 251-2℃(dec.)；1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.91(d，J＝6.9Hz，12H)，1.97-2.06(m，2H)，3.65(d，J＝6.9Hz，4H)，3.95(s， 2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(br s，4H)，10.36(br s，2H)，11.65(br s，2H)。分析计算为C23H32N6O2-2HCl(496.21)：C％55.53，H％6.88，N％16.89。实测为：C％55.45，H％6.87，N％16.70。
实施例3
路线3

反向脒(reversed amidines)的制备(通法)(路线3)
2，7-二[(苯基亚氨基)氨基]-9H-芴(9a)
将2，7-二氨基-9H-芴(0.3g，1.5mmol)的无水MeCN(10mL)溶 液用无水EtOH(15mL)稀释并于冰水浴中冷却。然后将溶液用S-(2- 萘甲基)-thiobenzimidate氢溴酸盐(1.13g，3.2mmol)处理。游离碱： 将反应液于室温下保持搅拌24h，然后蒸干溶剂剩下油状残余物，并用 乙醚研碎得到氢溴酸盐固体。然后将该固体溶于EtOH、并用1N NaOH碱化并用EtOAc萃取游离碱。经Na2SO4干燥后，蒸干溶剂得到米白色 固体(0.45g，63％)，mp 240-2℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.83(s，2H)，6.31 (br s，4H)，6.83(m，2H)，7.04(s，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，6H)，7.71(d，J＝ 8.1Hz，2H)，7.97(d，J＝7.8Hz，4H)。13C-NMR(DMSO-d6)：δ153.9，148.4， 143.7，135.9，135.7，129.9，127.9，126.9，120.2，119.6，118.3，36.4。盐酸盐： 将游离碱在无水EtOH中的冰浴冷溶液用HCl气体处理5-10min，然后将 溶剂浓缩至几乎干燥并用乙醚稀释该混悬液得到黄色固体(0.28g)，mp 286-8℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.05(s，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68 (m，4H)，7.79(m，4H)，7.96(m，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，9.16(br s，2H)， 9.86(br s，2H)，11.67(br s，2H)。13C-NMR：δ163.0，144.9，140.1，133.7， 133.6，128.9，128.6，124.4，122.4，121.5，36.95。MS(EI)：m/z 402(M+，100)， 299(38)，197(9)，196(60)，151(7)，103(32)，77(10)。分析计算为 C27H22N4-2HCl-0.25C2H5OH-H2O(504.94)：C％65.41，H％5.49，N％ 11.09，Cl％14.04。实测为：C％65.76，H％5.40，N％10.87，Cl％14.09。
2，7-二[(2-吡啶基亚氨基)氨基]-9H-芴(9b)游离碱：亮黄色结 晶(0.70g，67％)，mp 230-2℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.74(s，2H)，6.56 (br s，4H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(s，2H)，8.41(t，J＝7.8Hz，2H)， 8.61(d，J＝8.4Hz，2H)，8.81(t，J＝7.8Hz，2H)，9.16(d，J＝7.8Hz，2H)， 8.48(d，J＝7.8Hz，2H)。盐酸盐：黄色固体(0.33g)，mp 302-4℃。1H-NMR (DMSO-d6)：δ4.08(s，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(s，2H)，7.85，(t，J ＝7.5Hz，2H)，8.16(d，J＝7.5Hz，2H)，8.21(t，J＝7.5Hz，2H)，8.58(d，J＝ 7.5Hz，2H)，8.89(d，J＝7.5Hz，2H)，9.39(br s，2H)，10.18(br s，2H)。 13C-NMR(DMSO-d6)：δ159.6，149.7，144.0，143.8，140.4，138.4，133.5， 128.6，124.9，124.2，122.9，121.8。MS(EI)：m/z 404(M+，100)，300(28)，283 (6)，196(33)，152(9)，105(28)，78(21)。分析计算为C25H20N6-3.5HCl-0.33C2H5OH-H2O(565.29)：C％54.52，H％4.89，N％14.87，Cl％21.95。实 测为：C％54.57，H％4.74，N％14.97，Cl％21.87。
脒的制备(通法)
脒通过标准方法从易于得到的二溴类似物开始制备，该二溴类似物 被转化为相应的二腈。使用Pinner法将关键中间体二-腈转化为脒。制备 脒的标准的方法参见 Das，B.P.等，J.Med.Chem.1977，20，531； Boykin， D.W.等，J.Med.Chem.1995，38，912；及 Ismail，M.等J.Med.Chem.， 2003，46，4761-4769，这些参考文献并入此处作为参考。
实施例4
表1显示通式I的某些化合物的体外数据。两个化合物(8a和5b) 显示对布氏罗得西亚锥虫(T.b.r.)的IC-50值为13nM或更小。两个化 合物(5a和8a)显示对镰状疟原虫(p.f.)的IC-50为10nM或更小。在 小鼠模型中化合物8a和8b对T.b.r.强毒STIP900菌株得到3/4和4/4的 治愈。这些化合物的前药有希望成为疟疾和人类美洲锥虫病的口服治疗 药物。

nil＝不存在；Me＝甲基；Et＝乙基；i-Pr＝异丙基；i-Bu＝异丁基；OMe＝甲氧基；
以及Oi-Bu＝异丁氧基；在芳环中的虚线表示该键或者存在或者缺失。
a)＝NHR被苯基代替；b)＝NHR被2-吡啶基代替。
应理解本发明主题内容的许多细节均可以有所改变而不偏离本发明 主题的范围。并且，上述内容仅出于示例性的目的，而并非出于限制目 的。
                     相关申请的交叉参考
本申请要求于2003年11月24日提交的第60/525,018号美国临时专 利申请的优先权，其公开内容全部并入此处作为参考。