本发明涉及新的取代的苯并咪唑，它们的制备方法和它们用作抗 寄生原生动物药的用途。

本发明进一步涉及用于防治寄生原生动物，特别是球虫的组合物 中这些化合物与聚醚抗生素或合成制备的球虫病药的混合物。

已经公开了取代的苯并咪唑及其作为杀昆虫剂，杀真菌剂和除草 剂的用途(EP-OS[欧洲公开说明书]87375，152360，181826， 239508，260744，266984，美国专利3418318，3472865，3576818， 3728994)。

已经公开了卤代苯并咪唑及其作为驱虫药，抑球虫剂和杀虫剂的 作用(DE-OS[德国公开说明书]2047369，DE-OS[德国公开说明 书]4237617)。公开了作为球虫病药的硝基取代的苯并咪唑和聚醚抗 生素的混合物(美国专利5331003)。所有情况下它们的作用仍然不令 人满意。

球虫病是单细胞寄生虫(原生动物)引起的疾病。其能引起巨大损 失，特别是在饲养家禽时。为了避免这种情况，用球虫病药预防性处理 牲畜。由于对使用的药产生抗性，在使用这种药之后不久就已经出现 了严重的问题。另一方面，通过利用从化学角度讲完全新的球虫病药， 特别是组合物，有可能控制即使多抗性的寄生虫品系。

式(I)的苯并咪唑是新的并且特别适合防治寄生原生动物 其中

X1  代表氯或溴，

R1  代表氢或C1-4-烷基，

R3  代表氟代烷基，

R2  代表基团

R4  代表烷基或取代的苯基，

R5  代表烷基。

通过下面的方法制备式(I)的苯并咪唑 其中

X1  代表氯或溴，

R1  代表氢或C1-4-烷基，

R3  代表氟代烷基，

R2  代表基团

R4  代表烷基或取代的苯基，

R5  代表烷基， 其中

如果适当在稀释剂和/或反应助剂存在下，式(II)的1H-苯并咪唑

与式(III)的烷基化试剂反应 其中

X1和R3具有上面指出的定义，

              A-CHR1R2                   (III) 其中

A代表合适的离去基团，

R1和R2具有上面指出的定义。

式(I)的化合物任选地以不同组成作为几何和/或旋光异构体或 区域异构体或者这些异构体的混合物存在，取决于取代基的类型和数 目。根据本发明要求保护了纯的异构体和异构体混合物两者。

式(I)提供了根据本发明的取代的苯并咪唑的一般定义。优选的 式(I)的化合物是那些化合物，其中

X1  代表氯或溴，

R1  代表氢或C1-4-烷基，例如甲基，乙基，异丙基，

R2  代表基团

R4  代表C1-6-烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲 丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，环己基，以及取代的苯基，这种 情况下苯环的可能的取代基是：C1-4-烷基，特别是甲基，C1-4-卤代烷基， 特别是三氟甲基，卤素，硝基，C1-4-烷氧基，特别是甲氧基，亚甲二氧 基，C1-4-卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基， 它们又可以被卤素取代，

R5  代表C1-4-烷基，特别是甲基或乙基，

R3  代表全氟-C1-4-烷基，特别是三氟甲基。

特别优选的式(I)的化合物是那些化合物，其中

X1  代表氯或溴，

R1  代表氢，

R2  代表基团

R4  代表C1-6-烷基，

R5  代表甲基或乙基，

R3  代表三氟甲基。

如果，例如，使用苯并咪唑来制备根据本发明的式(I)的化合物， 则制备方法的反应过程可以用下面的反应式表示：

式(II)提供了用作进行该方法的起始物需要的1H-苯并咪唑的一 般定义。在该式(II)中，X1和R3优选代表与描述本发明式(I)化合 物相关的对这些取代基作为优选所描述的那些基团。

式(II)的1H-苯并咪唑是已知的或者可类似于已知方法获得(参 见，例如，J.Amer.Chem.Soc.75，1292[1953]美国专利3576818)。

式(III)提供了用作进行该方法的起始物也需要的烷基化试剂的 一般定义。在该式(III)中，R1和R2优选代表与描述本发明式(I)化 合物相关的对这些取代基作为优选所描述的那些基团。

A代表烷基化试剂中的常规离去基团，优选卤素，特别是氯，溴 或碘，或代表烷基磺酰基氧基，烷氧基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基， 其各自任选地被取代，例如，特别是，甲磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧 基，甲氧基磺酰基氧基，乙氧基磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。

A还代表羟基，烷酰基氧基或烷氧基，例如乙酰氧基或甲氧基， 特别是如果要根据本发明方法制备其中R1不是氢的式(I)的化合物的 话。

式(III)的化合物一般是已知的或者可类似于已知方法获得(参 见，例如，DE-A2040175；DE-A2119518；合成(Synthesis)1973，703)。

用于进行本发明制备方法的合适的稀释剂是惰性有机溶剂。这些 特别包括脂肪族，脂环族或芳香族的、任选被卤化的烃，例如汽油， 苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，石油醚，己烷，环己烷，二氯甲烷，氯仿 或四氯化碳；醚类，例如乙醚，异丙基醚，二噁烷，四氢呋喃或乙二醇二 甲基醚和乙二醇二乙基醚；酮类，例如丙酮，丁酮或甲基异丁基酮；腈 类，例如乙腈，丙腈或苄腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二 甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺； 酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯或碱例如吡啶，或有机酸例如甲酸或 乙酸。

本发明制备方法优选在合适的反应助剂存在下进行。合适的是所 有常规无机或有机碱。这些包括，例如，碱土金属或碱金属的氢化物， 氢氧化物，氨化物，醇盐，乙酸盐，碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠，氨 化钠，二乙基氨化锂，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾， 氢氧化铵，乙酸钠，乙酸钾，乙酸钙，乙酸铵，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾， 碳酸氢钠或碳酸铵，有机锂化合物，例如正丁基锂，还有叔胺类，例如 三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，二异丙基乙基胺，四甲基胍，N，N-二甲 基苯胺，吡啶，哌啶，N-甲基哌啶，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮杂双环辛 烷(DABCO)，二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一烯(DBU)。

或者，合适的反应助剂是有机或无机酸，例如硫酸，盐酸，对甲苯 磺酸，全氟丁磺酸或强酸性离子交换剂，特别是如果在使用的式(III) 的烷基化试剂中A代表羟基，酰氧基或烷氧基。

任选地，本发明制备方法也可以在两相系统中进行，例如在水/甲 苯或水/二氯甲烷中，如果适当，在合适的相转移催化剂存在下进行。 可以提到的这样的催化剂的例子是：四丁基碘化铵，四丁基溴化铵， 四丁基氯化铵，三丁基甲基溴化磷鎓，三甲基-C13/C15-烷基氯化铵，三 甲基-C13/C15-烷基溴化铵，二苄基-二甲基-铵甲基硫酸盐，二甲基- C12/C14-烷基-苄基氯化铵，二甲基-C12/C14-烷基-苄基溴化铵，四丁基 氢氧化铵，三乙基苄基氯化铵，甲基三辛基氯化铵，三甲基苄基氯化 铵，15-冠醚-5，18-冠醚-6或三-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-胺。

进行本发明方法时，反应温度可以在相当宽的范围内变化。一般 情况下，在-70℃至200℃之间的温度下进行该反应，优选在0℃至130 ℃之间的温度下。

本发明制备方法通常在大气压下进行，但是也可以在加压或减压 下进行。

进行本发明制备方法时，对于每摩尔式(II)的1H-苯并咪唑一般 使用1.0摩尔至5.0摩尔，优选1.0至2.5摩尔的式(III)的烷基化 试剂和，如果适当，0.01摩尔至5.0摩尔，优选1.0摩尔至3.0摩尔的 反应助剂。

在一个具体的实施方案中，也可以借助于常规硅烷化方法在较早 的反应步骤中将式(II)的1H-苯并咪唑甲硅烷基化，例如使用六甲基 二硅氮烷(hexamethyldisilazane)或三甲基甲硅烷基氯，如果适当， 在合适的催化剂例如硫酸，三氟乙酸，硫酸铵，咪唑或糖精存在下，在- 20℃和+150℃之间的温度下反应，并且在下面第二阶段使获得的1- 三甲基甲硅烷基苯并咪唑根据本发明方法与式(II)的烷基化试剂反 应。在这种情况下，向烷基化反应中加入作为催化剂的四氯化锡是有 利的(参见，例如，Chem.Heterocycl.Comp.USSR 24，514[1988])。

进行反应和根据已知方法后处理并分离反应产物(参见制备实施 例)。

利用常规方法，例如通过柱色谱或通过重结晶，纯化式(I)的终产 物。

借助熔点进行表征，并且在非结晶产物情况下-特别是在区域异 构体混合物情况下-借助质子核磁共振谱(1H-NMR)进行表征。

本发明活性化合物具有有利的哺乳动物毒性，适合于防治有益动 物，饲养动物，动物园动物，实验室动物，试验中使用的动物和宠物的 情况下饲养所遇到的寄生原生动物。同时，它们抗害虫发育的所有或 一些阶段以及抗抗性和一般敏感性品种。通过防治寄生原生动物，可 以减少疾病，降低死亡率，并且避免产品量的减少(在例如肉，奶，毛， 皮革，蛋，蜂蜜的生产中)，因此由于使用本发明活性化合物使更经济 更简单的动物饲养成为可能。

寄生原生动物包括：

鞭毛纲(Mastigophora)(鞭毛虫)，例如锥虫 (Trypanosomatidae)，例如Trypanosoma b.brucei，T.b.gambiense， T.b.rhodesiense，刚果锥体虫(T.congolense)，T.cruzi，伊氏锥体 虫(T.evansi)，马锥体虫(T.equinum)，T.lewisi，鱼卢锥体虫 (T.percae)，凹形锥体虫(T.simiae)，活泼锥体虫 (T.vivax)，Leishmania brasiliensis，杜氏利什曼虫 (L.donovani)，L.tropica，例如毛滴虫(Trichomonadidae)，例如蓝 氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)，犬贾第鞭毛虫(G.canis)。

肉足鞭毛门(Sarcomastigophora)(变形虫(Rhizopoda))，例如 内变形虫(Entamoebidae)，例如痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)，Hartmanellidae，例如棘变形虫属(Acanthamoeba sp.)，Hartmanella sp.。

复顶门(Apicomplexa)(孢子虫(Sporozoa))，例如艾美虫 (Eimeridae)，例如集合艾美虫(Eimera acervulina)，E.adenoides， 阿拉巴马艾美虫(E.Alabahmensis)，E.anatis，E.anseris，阿 氏艾美虫(E.Arloingi)，E.ashata，奥本艾美虫(E.Auburnensis)， 牛艾美虫(E.Bovis)，布氏艾美虫(E.Brunetti)，E.canis，E. chinchillae，鲱艾美虫(E.Clupearum)，E.columbae，E.contorta， 槌形艾美虫(E.Crandalis)，E.debliecki，E.dispersa，椭圆艾 美虫(E.Ellipsoidales)，E.falciformis，浮氏艾美虫(E.Faurei)， E.flavescens，E.gallopavonis，哈根艾美虫(E.Hagani)，住肠 艾美虫(E.Intestinalis)，伊罗夸伊艾美虫(E.Iroquoina)，无残 艾美虫(E.Irresidua)，拉贝艾美虫(E.Labbeana)，E.leucarti， 大艾美虫(E.Magna)，最大艾美虫(E.Maxima)，中型艾美虫(E. Media)，E.meleagridis，E.meleagrimitis，和缓艾美虫(E. Mitis)，毒害艾美虫(E.Necatrix)，雅氏艾美虫(E. Ninakohlyakimovae)，E.ovis，小型艾美虫(E.Parva)，E.pavonis， 穿孔艾美虫(E.Perforans)，E.phasani，梨形艾美虫(E. Piriformis)，基前艾美虫(E.Praecox)，E.residua，E.scabra， E.spec.，兔肝型艾美虫(E.Stiedai)，E.suis，柔嫩艾美虫(E. Tenella)，E.truncata，鳟艾美虫(E.Truttae)，E.zuemii，球虫 属(Globidium spec.)，人等孢虫(Isospora belli)，犬等孢虫(I. Canis)，猫等孢虫(I.Felis)，I.ohioensis，I.rivolta，I.spec.， 猪等孢球虫(I.Suis)，Neospara caninum，Cystisospora spec.， Cryptosporidium spec.例如毒质目(Toxoplasmadidae)，例如，冈 氏弓形虫(Toxoplasma gondii)，例如肉孢子虫(Sarcocystidae)， 例如，牛猫肉孢子虫(Sarcocystis bovicanis)，牛人肉孢子虫(S. Bovihominis)，S.ovicanis，S.ovifelis，S.spec.，猪人肉孢 子虫(S.Suihominis)，例如Leucozoidae，例如，Leucozytozoon simondi，例如疟原虫(Plasmodiidae)，例如，伯氏疟原虫 (Plasmodium berghei)，P.falciparum，P.malariae，蛋形疟原 虫(P.Ovale)，P.vivax，P.spec.，例如巴贝虫属(Piroplasmea)， 例如，阿根廷巴贝虫(Babesia argentina)，牛巴贝虫(B.Bovis)，B. canis，B.spec.，小泰勒原虫(Theileria parva)，Theileria spec.， 例如Adeleina，例如，Hepatozoon canis，H.spec.，

还有小粘盘孢属(Myxospora)和微孢藻属(Microspora)，例如， 吞微孢子属(Glugea spec.)，微粒子虫属(Nosema spec.)，

还有Pneumocystis carinii，还有纤毛亚门(Ciliophora)(纤毛 纲(Ciliata))，例如，(Balantidium coli)，Ichthiophthirius spec.，车轮虫属(Trichodina spec.)，累枝虫属(Epistylis spec.)。

本发明的化合物还具有抗昆虫中的寄生虫原生动物的活性。可以 提到的是微孢子目品系的寄生虫，特别是微粒子虫属。蜜蜂情况下特 别可以提到蜂微粒子虫(Nosema apis)。

家畜和家禽包括哺乳动物，例如牛，马，绵羊，猪，山羊，骆驼，水牛， 驴，兔子，驯鹿，黇鹿，毛皮动物，例如水貂，灰鼠，浣熊，鸟类，例如鸡， 鹅，火鸡，鸭，鸽子，家中和动物园饲养的鸟类，还包括有用的鱼和观赏 鱼。

实验室和试验用动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金色仓鼠，狗和猫。

宠物包括狗和猫。

所述的鱼包括生活在淡水和咸水中所有大小的有用的、饲养的、 鱼缸中的鱼和观赏鱼。有用的和观赏鱼包括，例如，鲤鱼，鳗鱼，鲑鱼白 鲑，大麻哈鱼，乌鲂，拟鲤，红眼鱼，侧带臼齿鲤，鲽鱼，plaice，大比目 鱼，日本黄尾(Seriola quinqueradiata)，日本鳗鱼(Anguilla japonica)，红鲷(Pagurus magor)，尖吻鲈(Dicentrarchus，labrax)， 灰鲻鱼(Mugilus cephalus)，犁头鲹，隆颈愈额鲷(Sparus auratus)， 罗非鱼属，Chichlidae物种，例如Plagioscion，Channel catfish。 本发明的组合物特别适合于治疗鱼苗，例如2-4cm体长的鲤鱼。本发 明组合物还高度适合用在鳗鱼饲料中。

给药可以起预防性作用以及治疗性作用。

活性化合物被直接给药或者以合适的制剂形式，通过经肠，非经 肠胃，皮肤，鼻给药。

本发明活性化合物经肠给药，例如以粉剂，栓剂，片剂，胶囊，糊剂， 饮用剂，颗粒剂，顿服剂，巨丸剂，含药饲料或饮用水来口服。皮肤给药， 例如以浸浴，喷洒，洗浴，冲洗，涂敷和点施和撒细粉。非经肠胃给药， 例如以注射液形式(肌内，皮下，静脉内或腹膜内)或者通过埋入。

合适的制剂是：

溶液，例如注射液，口服液，用于稀释后口服给药的浓缩液，用于 皮肤或在体腔中使用的溶液，涂敷制剂，凝胶；

用于口服或皮肤给药和用于注射的乳剂和混悬剂；半固体制剂；

其中活性化合物掺入到乳膏基质或者水包油或油包水乳化物基 质中的制剂；

固体制剂，例如粉剂，预混剂或浓缩液，颗粒剂，丸剂，片剂，巨丸 剂，胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的有形物品。

注射液是静脉内，肌内和皮下给药。

通过将活性化合物溶解于合适的溶剂中，并且可以加入添加剂， 例如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧化剂，防腐剂来制备注射液。将溶液 灭菌过滤并缓冲。

可以提到的溶剂是：生理可接受溶剂，例如水，醇，例如乙醇，丁醇， 苯甲醇，甘油，烃类，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合 物。

如果合适，活性化合物也可以溶解于生理可接受的适于注射的植 物油或合成油中。

可以提到的增溶剂是：促进活性化合物溶解于主要溶剂或者防止 活性化合物沉淀的溶剂。增溶剂的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧化 蓖麻油和多乙氧基化脱水山梨糖醇酯。

防腐剂是：苯甲醇，三氯丁醇，对羟基苯甲酸酯，正丁醇。

口服液直接给药。浓缩液首先稀释再口服给药。根据上述注射液 情况下的说明制备口服液和浓缩液。不需要灭菌操作。

对皮肤施用的溶液是逐滴施用，平敷，涂揉，泼涂或喷施或者通过 浸渍，洗浴或冲洗施用。这些溶液根据上文有关注射液情况下的说明 来制备。

在制备过程中加入增稠剂是有利的。增稠剂是：无机增稠剂例如 膨润土，胶体二氧化硅，一硬脂酸铝，有机增稠剂例如纤维素衍生物， 聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。

凝胶被施用到皮肤或平敷到皮肤上或者施用到体腔内。通过将根 据对于注射液说明制备的溶液与充足的增稠剂混合形成澄清的组合 物，使具有类软膏剂稠度，来制备凝胶。使用的增稠剂是上文指出的增 稠剂。

涂敷制剂是将制剂涂敷或泼涂到有限面积的皮肤上。活性化合物 渗透皮肤而在全身起作用或者分散在皮肤表面。

通过将活性化合物溶解，悬浮在合适的为皮肤所耐受的溶剂或溶 剂混合物中或者在合适的为皮肤所耐受的溶剂或溶剂混合物中乳化， 来制备涂敷制剂。如果合适，加入其它助剂，例如着色剂，促吸收剂， 抗氧化剂，防晒剂，增粘剂。

可以提到的溶剂是：水，醇类，二醇类，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油， 芳香醇，例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯类，例如乙酸乙酯，乙 酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚类，例如亚烷基二醇烷基醚，例如二亚丙基 二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮类，例如丙酮，甲基乙基酮，芳烃 和/或脂肪烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷 酮，2，2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1，3-二氧戊环。

着色剂是能溶解或悬浮的并且证明适用于动物的所有着色剂。

促吸收剂是，例如，DMSO，涂敷油，例如十四烷酸异丙酯，壬酸二亚 丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯或脂肪醇。

抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐例如偏硫酸氢钾，抗坏血酸， 丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，生育酚。

防晒剂的例子是二苯甲酮或novantisolic acid。

增粘剂是例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚 合物例如藻酸盐或明胶。

乳剂可以口服，皮肤给药或作为注射剂给药。

乳剂可以是油包水型或水包油型。

通过将活性化合物溶解于疏水或亲水相，并且通过借助于合适的 乳化剂，用另一相的溶剂将该相匀化，并且如果合适，借助于其它助剂， 例如着色剂，促吸收剂，防腐剂，抗氧化剂，防晒剂，增粘物质，来制备 乳剂。

可以提到的疏水相(油)是：石蜡油，硅油，天然植物油，例如芝麻 油，杏仁油，蓖麻油，合成的甘油三酯，例如正辛酸/正癸酸甘油二酯， 与C8-12链长植物脂肪酸或其它特定选择的天然脂肪酸的甘油三酯混 合物，也可以包含羟基的饱和的或不饱和的脂肪酸的部分甘油酯的混 合物，和C8/C10-脂肪酸甘油一-和二酯。

脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酰基酯，月桂酸己酯， 壬酸二亚丙基二醇酯，具有中等链长支链脂肪酸与C16-C18-链长饱和 脂肪醇的酯，十四烷酸异丙酯，十六烷酸异丙酯，C12-C18-链长饱和脂 肪醇的正辛酸/正癸酸的酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸 乙酯，乳酸乙酯，蜡脂肪酸酯，例如苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯， 与后者相关的酯混合物等，特别是醇类，例如异十三碳醇，2-辛基十二 碳醇，十六烷基十八碳醇，油醇。

脂肪酸是例如油酸及其混合物。

可以提到的亲水相是：水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混 合物。

可以提到的乳化剂是：非离子表面活性剂，例如多乙氧基化蓖麻 油，多乙氧基化脱水山梨糖醇一油酸酯，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘 油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯基聚乙二醇醚；

两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷 脂；

阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，及单/ 二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺盐。阳离子表面活性剂如十六 烷基三甲基氯化铵。

可以提到的其它助剂是：提高乳剂粘度和稳定性的物质，例如羧 甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻 酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚和马 来酸酐的共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体二氧化硅，或者所列物质的混合 物。

混悬剂可以口服给药，皮肤给药或作为注射剂给药。它们通过将 活性化合物悬浮于悬浮剂中来制备，如果需要，加入其它助剂，例如湿 润剂，着色剂，促吸收剂，防腐剂，抗氧化剂和防晒剂。

可以提到的悬浮剂是所有均匀溶剂和溶剂混合物。

可以提到的湿润剂(分散剂)是上文指出的表面活性剂。

可以提到的其它助剂是上文指出的那些助剂。

半固体制剂可以口服给药或皮肤给药。其只是根据其较高的粘度 区别于上述混悬剂和乳化剂。

为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，如果合 适，加入助剂。

可以提到的赋形剂是所有的生理可接受固体惰性物质。使用的是 无机和有机物质。无机物质是例如氯化钠，碳酸盐例如碳酸钙，碳酸 氢盐，氧化铝，二氧化硅，粘土，沉积的或胶体二氧化硅，和磷酸盐。

有机物质是例如糖，纤维素，食料和动物饲料，例如奶粉，动物 粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。

助剂是上文已经提到的防腐剂，抗氧化剂和着色剂。

其它合适的助剂是润滑剂和滑动剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑 石，膨润土，崩解剂例如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，例 如淀粉，明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合剂，例如微晶纤维素。

在制剂中，活性化合物也可以与增效剂或其它活性化合物的混合 物存在。

特别强调可以给出根据本发明的化合物与聚醚抗生素或合成制 备的球虫病药的混合物。

在根据本发明的混合物中使用的可以优选提到的合成的球虫病 药或聚醚抗生素是：

安普罗铵，某些情况下与叶酸拮抗剂混合

罗贝胍

Toltrazuril

莫能星

沙利霉素

马度米星。

特别强调给出与马度米星的混合物。

即用型制剂含有浓度为10ppm至20％重量比，优选0.1-10％重量比 的活性化合物。

使用之前稀释的制剂含有0.5-90％重量比浓度的活性化合物，优 选1-50％重量比。

一般情况下，证明每天对于每千克体重大约0.5至大约50毫克， 优选1-20毫克的活性化合物的给药量对实现有效结果是有利的。

在与其它球虫病药或聚醚抗生素的混合物中，本发明的活性化合 物的比例是1比0.1-10至1比1-10。优选1比5。

本发明活性化合物也可以与食物和饮用水一起对动物给药。

饲料在与合适的可食用材料的混合物中含有0.01至250ppm，优 选0.5-100ppm的活性化合物。

这样的饲料可以用于治疗目的和预防目的。

通过将在可食用有机或无机载体的混合物中含有0.5-30％、优选 1-20％重量的活性化合物的浓缩物或预混物与常规饲料混合来制备这 样的饲料。可食用材料是，例如玉米粉或玉米和大豆粉或无机盐，其优 选含有少量可食用防起尘油，例如玉米油或豆油。然后在喂给动物之 前将用这种方法获得的预混物加入到完全饲料中。

作为例子，在球虫病中的应用可以提到：

对于治疗和预防，例如家禽，特别是母鸡，鸭，鹅和火鸡的球虫病 的治疗和预防，0.1-100ppm，优选0.5-100ppm的活性化合物与合适的 可食用材料，例如营养饲料混合。如果需要，特别是如果受者对该活性 化合物很好耐受的话，可以提高该量。相应地，可以通过饮用水进行给 药。

对于个体动物的治疗，例如在哺乳动物球虫病的治疗或弓形体病 情况下，为了实现期望的结果，每天优选施用0.5-100mg/kg体重的活 性化合物的量。此外，偶尔需要在上述量之外，特别根据试验动物的体 重或者根据给药方法的类型，而且因为动物种属及其个体对活性化合 物的反应性或制剂的性质和给药的时间和间隔。因此，在某些情况下， 用少于上述最小量就足以达到目的，而在另一些情况下会超过提到的 上限。当施用相对大的量时，在每天的给药程序中，提议分成几次给 药。

例如，在笼试验中，用下面的实验程序证明了根据本发明的化合 物的药效，其中用各个成分和用各成分的混合物治疗动物。

制备含有活性化合物的食物，使得需要量的活性化合物基本上与 营养平衡动物食物混合，例如与下面提到的鸡饲料混合。

如果要制备要在食物中最后稀释到该实验提到的值的浓缩物或 预混物，则一般大约1-30％，优选大约10-20％重量的活性化合物与可 食用有机或无机载体，例如含有少量可食用防起尘油例如玉米油或大 豆油的玉米和豆粉或无机盐混合。然后在给药之前将这样获得的该预 混物加入到完全家禽饲料中。

根据本发明的物质在家禽饲料中的用途的合适的实施例是下面 的组合物。

52.00％   主要是食用谷物粉：40％玉米，12％小麦

17.00％   豆粉提取物

5.00％    玉米面筋饲料

5.00％    小麦饲料粉

3.00％    鱼饲料

3.00％    无机混合物

3.00％    苜宿粉

2.50％    维生素预混物

2.00％    破碎的小麦胚芽

2.00％    豆油

2.00％    小麦和骨粉

1.50％    乳清粉

1.00％    糖蜜

1.00％    啤酒酵母，固定于啤酒糟

总计100.00％。

这样一种饲料每千克含有18％的粗蛋白，5％的粗纤维，1％的 钙，0.7％的磷和1200I.U.维生素A，1200I.U.维生素D3，10毫克的维 生素E，20毫克的杆菌肽锌。

球虫病/小鸡笼养实验

从感染之前(＝a.i.)3天(-3天)至感染之后(＝p.i.)8(9)天，喂养 的没有球虫的8-12天龄的公鸡(例如LSL Brinkschulte/Senden)接 受ppm级浓度的根据本发明的化合物(试验物质)饲料。每3只动物关 在一个笼中。对每一剂量使用一组或几组。利用胃管将大约100000 个小孢子化的集合艾美虫(Eimeria acervulina)的卵囊，大约30000 个最大艾美虫(E.maxima)卵囊和40000个小孢子化的柔嫩艾美虫 (E.tenella)的卵囊引入嗉囊进行感染。这些都是高强毒株。调节 精确的感染剂量，使得，如果可能，三个实验感染未治疗的小鸡中的一 只死于该种感染。对于评价药效，考虑下面的标准：从实验开始至实验 终止体重的增加，感染死亡率，对粪便显微镜评价感染后第5和7天腹 泻和便血(评价0-6)，显微镜评价肠粘膜，特别是阑尾(评价0-6)和排 出的卵囊，以及24小时内小孢子化的卵囊的比例(％)。利用McMaster 计数室测定粪便中卵囊的数目(参见Engelbrecht及其同事

“Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin and Veterinarmedizin”[医药和兽药中的寄生虫学工作方 法]，Akademie-Verlag，柏林(1965))。各发现与未治疗的未感染的对 照组相关联并且计算总评分(参见A.Haberkorn(1986)，pp.263-270， 关于鸟的球虫病的研究，L.R.McDougald，L.P.Joyner，P.L.Long，佐 治亚球虫病会议记录，1985年11月18-20，Athens/Georgia，美国)。

使用本发明组合物的实验结果以例示的方式在下面的表中给 出。与各成分相比，组合物的协同活性在卵囊排出的减少中特别明显， 而且还有这部分的发现，体重增加和更好的耐受性。

在下面的表中，“治疗”栏中的信息意思是

n.inf.contr.＝没有感染的对照组

inf.contr＝感染的对照组

1＝苯并咪唑实施例序号

“ppm”栏中，饲料中使用的活性化合物的浓度以ppm为单位表 示。

“死亡率”栏中的死亡动物百分率以％表示，该实验中使用的死亡 动物的数目以n表示。

“占没有感染对照物的重量％”栏指出了治疗的动物的体重与未 感染对照组的体重之比。

在“病倒分数”，“损伤分数”和“卵囊对照”栏中给出各详细 作用。

“药效％”栏中评价了总评分；0％表示没有作用，100％表示完全作 用

表1

用集合艾美虫，最大艾美虫和柔嫩艾美虫感染小鸡试验，Ex.1与莫

能星混合。     治疗 ppm 死亡率   占没有   感染对   照物的   重量％ 病例 分数   损伤   分数            以未感染对照          百分比表示的卵囊    总药    效％     ％      n   集合  艾美虫   最大  艾美虫   柔嫩  艾美虫   tot.  n.inf.contr.   0     0     0/6     100   0     0     0     0     0     0     100  inf.contr.   0     100     6/6     0   6     6     100     100     100     100     0  Ex.1   7.5     0     0/3     76   6     5.3     3     0     1     1.3     65  Ex.1   10     0     0/3     84   6     3.3     0     0     1     0     75  莫能星   25     33     1/3     36   6     6     98     0     100     66     45  莫能星   50     33     1/3     81   6     6     44     0     13     19     36  莫能星   100     33     1/3     30   6     6     8     0     100     36     24  Ex.1  +  莫能星   7.5   +   25     0     0/3     93   6     0     0     0     2     0.6     88  Ex.1  +  莫能星   10   +   25     33     1/3     95   3     0.5     0     0     0     0     100  Ex.1  +  莫能星   7.5   +   50     0     0/3     100   0     1.7     0     0     0     0     100  Ex.1  +  莫能星   10   +   50     0     0/3     95   0     0.7     0     0     0     0     100  Ex.1  +  莫能星   7.5   +   100     33     1/3     114   0     0     0     0     0     0     100  Ex.1  +  莫能星   10   +   100     0     0/3     99   0     0     0     0     0     0     100

表2

用集合艾美虫，最大艾美虫和柔嫩艾美虫感染小鸡试验，Ex.1与马度

米星混合。     治疗    ppm       死亡率   占没有感   染对照物   的重量％   病例   分数   损伤   分数               以未感染对照             百分比表示的卵囊  总药  效％   ％     n   集合  艾美虫   最大  艾美虫  柔嫩 艾美虫  tot. n.inf.contr.     0   0    0/6     100     0     0     0     0   0   0   100 inf.contr.     0   50    3/6     58     6     6     100     100   100   100   0 Ex.1     1   33    1/3     31     6     6     49     100   97   82   36 Ex.1     2.5   33    1/3     42     4-6     6     19     100   55   58   36 Ex.1     5   0    0/3     110     1     0     1     100   11   37   90 马度米星     1   0    0/3     93     1     2     8     100   30   46   73 马度米星     2   0    0/3     114     0     2     8     100   45   51   84 马度米星     3   0    0/3     112     0     0     1     0   3   1.3   100 Ex.1 + 马度米星     2.5     +     1   0    0/3     122     0     0     0     0   0   0   100 Ex.1 + 马度米星     5     +     1   0    0/3     119     0     0     0     0   0   0   100 Ex.1 + 马度米星     2.5     +     2   0    0/3     122     0     0     0     0   0   0   100 Ex.1 + 马度米星     5     +     2   0    0/3     105     0     0     0     0   0   0   100 Ex.1 + 马度米星     2.5     +     3   0    0/3     117     0     0     0     0   0   0   100 Ex.1 + 马度米星     1     +     3   0    0/3     121     0     0     0     0   0   0   100

表3

用集合艾美虫，最大艾美虫和柔嫩艾美虫感染小鸡试验，Ex.1与

沙利霉素混合。     治疗    ppm     死亡率   占没有感   染对照物   的重量％   病例   分数    损伤    分数             以未感染对照           百分比表示的卵囊  总药  效％   ％     n   集合  艾美虫   最大  艾美虫   柔嫩  艾美虫    tot. n.inf.contr.     0   0    0/6     100    0     0     0     0     0     0   100 inf.contr.     0   100    6/6     0    6     6     100     100     100     100   0 Ex.1     5   0    0/3     72    6     6     6     0     30     12   45 Ex.1     7.5   0    0/3     76    6     5.3     3     0     1     1.3   65 Ex.1     10   0    0/3     84    6     3.3     0     0     1     0   75 沙利霉素     15   100    3/3     T    T     T     T     T     T     T   T 沙利霉素     30   100    3/3     T    T     T     T     T     T     T   T 沙利霉素     60   0    0/3     106    6     1.3     6     0     31     12   67 Ex.1 + 沙利霉素     7.5     +     15   0    0/3     107    0     0     0     0     0     0   100 Ex.1 + 沙利霉素     10     +     15   33    1/3     103    0     0     0     0     0     0   100 Ex.1 + 沙利霉素     5     +     30   0    0/3     121    0     0     0     0     0     0   100 Ex.1 + 沙利霉素     10     +     30   33    1/3     103    0     0     0     0     0     0   100 Ex.1 + 沙利霉素     5     +     60   0    0/3     91    2     0     0     0     0     0   100 Ex.1 + 沙利霉素     10     +     60   33    1/3     97    0     0     0     0     0     0   100

下面的表中总结了使用根据本发明的化合物的药效实验的结果：

表4

抗集合艾美虫，最大艾美虫和柔嫩艾美虫的药效    化合物           以ppm表示的剂量     10     5     2.5     Ex.1     222     222     111     Ex.2     DDD     222     121     Ex.3     222     222     021     Ex.4     111     111     121     Ex.5     112     111     121     Ex.6     222     222     111     Ex.7     221     222     212     Ex.8     222     011     000     Ex.9     222     221     011

评价标准：

2＝完全作用

1＝轻微作用

0＝无作用

D＝死亡

下面的制备实施例是要详细描述而不是限制本发明：

实施例1

将39.0g(0.1mol)4-溴-6，7-四氟-6，7-二氢-2-三氟甲基-1H- [1，4]-二噁烯并[2，3-e]苯并咪唑加入到1000ml无水二氯甲烷中，加 入17.5ml(0.125mol)的三乙胺并且在20℃下滴加18.9g(0.125mol) 的N-氯甲基-N-乙基-氨基甲酸甲酯，将该混合物回流24小时。用 250ml水和250ml饱和的氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥。蒸 发后获得的残余物(54.4g)在1kg硅胶(35-70μm)上使用环己烷/乙酸 乙酯(10∶1)进行色谱。

产率：30.6g(理论量的60％)，m.p.：92-93℃。

类似于制备实施例1并且根据对于制备的一般性说明，获得下面 结构式的实施例2-12的化合物  实施例   序号  X  1  R  1          R2  R3   M.p.   [℃]   1H-NMR(CDCl3)：      δ[ppm]     2  Br  H     CH2N(Me)CO2Me  CF3     2.8(s，3H)，     6.07(s，2H)     3  Cl  H     CH2N(Me)CO2Me  CF3  72-74     4  Cl  H     CH2N(Et)CO2Me  CF3     0.97(t，3H)，     3.80(s，3H)，     7.26(s，1H)，     5  Br  H     CH2N(Bu)CO2Et  CF3     0.76(t，3H)，     3.06(q，2H)，     6.08(s，2H)，     6  Br  H     CH2N(iPr)CO2Et  CF3     1.13(d，6H)，     3.32(sept.，1H)，     6.06(s，2H)，     7  Cl  H     CH2N(iPr)CO2Et  CF3     1.15(d，6H)，     3.38(sept.，1H)     6.12(s，2H)     8  Cl  H     CH2N(2-Me-C6H4)CO2Me  CF3  134-136     9  Cl  H     CH2N(C6H11)CO2Et  CF3  85-88     10  Br  H     CH2N(2-Me-C6H4)CO2Me  CF3  135-136     11  Cl  H     CH2N(Pr)CO2Et  CF3     0.77(t，3H)     4.23(q，2H)     6.14(s，2H)

Me＝甲基

Bu＝正丁基

Et＝乙基

iPr＝异丙基

Pr＝正丙基

根据下面的说明可以进行实施例1，2，6和8的起始化合物的制备

加入1400g(6.7mol)的2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷和 7g(0.08mol)FeS(粉末)，在20-30℃下在大约4小时内滴加 1190g(7.4mol)的溴，将该反应混合物搅拌大约20小时直到气体溢出 完全。用亚硫酸钠水溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。真空蒸馏残余物。

产率：1540g(理论量的80％)，bp10：70-74℃(GC：99％)。

实施例b)

20℃下在75分钟内向273ml(98％浓度)的硝酸和293ml的浓硫酸 中滴加350g(1.2mol)的6-溴-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷，该反应混 合物在20℃下搅拌1小时，在40℃下搅拌3小时。将该混合物倒入冰 中，用二氯甲烷提取，有机相用水和用碳酸氢钠水溶液洗涤并且用硫 酸钠干燥。蒸发有机相并且作为粗产物进一步反应。

产率：396g(理论量的98％)，(粗产物，GC：99.1％)bp16：121-124 ℃，nD：20℃下1.5065。

实施例c

向1400ml的乙醇中加入396g(1.2mol)的6-溴-7-硝基-2，3-四 氟-1，4-苯并二噁烷，加入253g(4.5mol)的铁粉，该反应混合物加热 至回流。然后在回流下滴加29g浓盐酸，然后将该混合物搅拌1小时， 加热沸腾下滴加43ml水，并且将反应混合物搅拌2小时。冷却混合物， 吸滤出沉淀并且用乙醇洗涤。使母液呈碱性并蒸发。残余物溶解于二 氯甲烷并且用水洗涤两次，用硫酸钠干燥。蒸发有机相。

产率：313g(理论量的87％)，(GC：95.3％)。

实施例d

向1250ml的甲苯和500g(4.4mol)的三氟乙酸中加入 313g(1.04mol)的7-氨基-6-溴-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷，并且在 20-25℃下分批加入188g(1.3mol)的五氧化二磷。混合物结块。在80 ℃下加热1小时(不搅拌)。用500ml水处理混合物并且在80℃下再 搅拌1小时。冷却后，分离有机相并且用硫酸钠干燥。蒸发过的残余 物(340g)仍然含有50％的起始物(GC)。

残余物(340g，50％纯)又用1250ml甲苯和500g(4.4mol)三氟乙酸 处理，然后分批加入188g(1.3mol)五氧化二磷，混合物在80℃加热5 小时。倾析出有机相，用水洗涤两次，硫酸钠干燥并蒸发。

产率：273g(理论量的66％)，m.p.：79-81℃(GC：98％)

用水处理结块的反应残余物，分离出有机部分，硫酸钠干燥并蒸 发。

产率：56g(理论量的14％)，(GC：87％)

实施例e)

向2047ml浓硫酸中加入273g(0.7mol)的6-溴-7-三氟甲基羰基 氨基-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷，0℃下15分钟内滴加300g的混合酸， 并且在0-20℃下用1000ml二氯甲烷处理粘稠的糊状物。该溶液在40 ℃下搅拌2小时。将烧瓶中冷却的内含物倒入冰水中并分离沉淀物。 从母液中分离有机相并用硫酸钠干燥。蒸发残余物并且合并分离的沉 淀物。

产率：269g(理论量的88％)，m.p.：158-159℃(GC：100％)。

实施例f)

向1735ml乙醇中加入347g(0.8mol)的6-溴-8-硝基-7-三氟甲 基羰基氨基-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷，并且加入183g(3.3mol)的 铁屑和183g(3.3mol)的铁粉。回流下滴加38.5ml盐酸，将混合物搅 拌1小时，然后滴加58ml水并且将其回流15小时。吸滤冷却的混合 物，使母液呈碱性并且蒸发。残余物溶解于二氯甲烷，用水洗涤两次， 硫酸钠干燥并蒸发。残余物(170g)在1kg硅胶(35-70μm)上使用环己 烷/乙酸乙酯(5∶1)进行色谱。

产率：125g(理论量的40％)，m.p.：162-164℃。

用这种方法获得的实施例f)的化合物不用进一步纯化可以任选 地进一步进行后面的烷基化反应，生成本发明的化合物。