硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病
阅读：680发布：2020-05-20
专利汇可以提供硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及硝呋替莫在 治疗 由毛滴虫引起的 疾病 中的用途，所述疾病比如例如 组织滴虫病 ，特别是火鸡组织滴虫病。，下面是硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病专利的具体信息内容。
硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病
[0002] 硝基杂环化合物抗原生动物疾病的功效原则上是已知的(1)。
[0003] 原生动物包括其基本结构是真核细胞的单核生物体。然而，更精确的系统分类学显示各个门（Stämme）、纲、属和种的习性、形态学和生化代谢方面有大的差异。 这就是为何依赖于其靶点和作用原理的化学品通常不会对所有的原生动物都同样地起作用，而是仅仅对特定类群的原生动物起作用(2，3，4)。
[0004] 迄今为止，仅仅描述了硝呋替莫抗锥虫属的原生动物种例如布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的功效(5，DE -AS -1 170 957)。
锥虫属具有鞭毛，其最初在基体(“毛基体”，因此属于动基体目（Kinetoplastida）)上，并与基体一起发育成波动膜。锥虫属主要生长在血浆中，并由吸血的节肢动物传播。这些病原体引起人类的查加斯病(“锥虫病”)。硝呋替莫几乎是目前起抗这些病原体的作用的唯一化合物。该活性可能是基于抑制锥虫谷胱甘酰亚精胺还原酶(Trypanothione Reduktase)，一种锥虫属特异性酶。该酶在其它原生动物病原体特别是毛滴虫和组织滴虫中不存在。
锥虫属具有鞭毛，其最初在基体(“毛基体”，因此属于动基体目（Kinetoplastida）)上，并与基体一起发育成波动膜。锥虫属主要生长在血浆中，并由吸血的节肢动物传播。这些病原体引起人类的查加斯病(“锥虫病”)。硝呋替莫几乎是目前起抗这些病原体的作用的唯一化合物。该活性可能是基于抑制锥虫谷胱甘酰亚精胺还原酶(Trypanothione Reduktase)，一种锥虫属特异性酶。该酶在其它原生动物病原体特别是毛滴虫和组织滴虫中不存在。
[0005] 迄今为止，还没有描述硝呋替莫在毛滴虫目和双滴虫目之内的功效。毛滴虫目全都是寄生原生动物，对其而言，多个（通常为4至6个）鞭毛是典型的。一个显著的形态特征是生物体内的收缩杆(Kontraktiler Stab，=珊瑚肋)，其参与运动。与动基体目不同，毛滴虫目不具有线粒体，其是能量代谢的重要细胞器。取而代之，能量代谢发生在人们所说的氢酶体内。在这些细胞器中，丙酮酸氧化脱羧，伴随着ATP合成和铁氧化还原蛋白-控制的电子转移(6)。这些单细胞寄生虫通过分裂繁殖。没有发现性阶段或孢囊。毛滴虫目包括许多属(特别是毛滴虫属和组织滴虫属)和其它许多种，但是大多数这些都是无害和非病原的。然而，存在触发严重的疾病和引起动物饲养的重要经济损害的代表物。这些包括毛滴虫属(特别是加氏毛滴虫(T. gallinae)和禽毛滴虫(T. gallinarum))、三毛滴虫(Tritrichomonas)属(特别是胚胎三毛滴虫(T. foetus)和猪三毛滴虫(T. suis))和组织滴虫属(特别是火鸡组织滴虫(H. meleagridis))。
[0006] 鸽子和家禽的毛滴虫病(Trichomonosis)是一种由加氏毛滴虫(Trichomonas gallinae)和禽毛滴虫(T. gallinarum)引起的传染病。加氏毛滴虫(T. gallinae)主要寄生在咽、食道和嗉囊中。然而，在疾病期间，其它器官，主要是肝、心脏和肺也受到感染。幼小鸽子的感染最早发生在在由潜伏感染的年长动物第一次饲喂鸽乳期间。其它传染源是受感染的饮用水或饲料。该疾病被认为是幼年鸽子中最常见的疾病，引起严重损害，特别是在繁殖群中。除了高死亡率之外，观察到的症状为消化障碍、食欲不振、饮用水和食物的消耗减少和飞行能力受限。禽毛滴虫(Trichomonas gallinarum)寄生在鸡和火鸡的盲肠中。
该病引起生长迟缓、严重腹泻和肝脏坏死性炎症。
该病引起生长迟缓、严重腹泻和肝脏坏死性炎症。
[0007] 组织滴虫病是一种由火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）引起的传染病。组织滴虫是肠道寄生虫。组织滴虫病在火鸡中特别重要，其也被称为黑头病。在火鸡中，该疾病特别地是由病原体火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）引起的。除了火鸡之外，可被该病原体感染的其它动物包括鸡、珍珠鸡、孔雀、野鸡、鹧鸪和鹌鹑，其同时也是储存宿主。
[0008] 火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）感染引起盲肠和肝脏的严重炎症，因为该病原体损害肠道组织，并经由血液到达肝脏，在其中其引起坏死形成。一种该疾病的相伴症状通常是循环衰竭，其可以由赋予该疾病名称的患病动物的黑蓝色的头部来鉴定。
[0009] 在受感染的动物群例如家禽生产单位中，该疾病非常快地传播到整个群，由于其非常高的死亡率(在某些情况下高达100%)而导致严重的经济损失。
[0010] 由于其结构性鞭毛，火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）属于鞭毛虫亚门(鞭毛纲)和毛滴虫目。该鞭毛虫阶段通过分裂在盲肠中繁殖。从受感染的盲肠开始，变形虫样阶段经由血管渗透肝脏，在其中经由大面积坏死而破坏肝脏(7)。
[0011] 因为在宿主外，该组织滴虫病原体仅仅能存活很短时间，并且因为当穿过消化道时，它们中的大多数被杀死，所以，组织滴虫经由直接途径例如经口摄取含组织滴虫的新鲜粪便而传播是很少的。美国研究人员进行的试验显示在动物试验中，火鸡的感染经由泄殖腔与口服途径相比更容易发生。因为在粪便已经堆积之后，泄殖腔发生轻微的吸入，经由该途径的感染很可能在常规条件下出现，比如经由被污染的褥草。已经证实经由中间宿主的病原传播在科学上是毫无疑问的。其特别地为被称为携带者(特别地作为火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）的转运载体)的盲肠蠕虫鸡异刺线虫（Heterakis gallinarum）(蛋或幼虫)。组织滴虫可以在具胚的异刺线虫属的蛋中保持感染至多4年。其它的中间宿主可以是被异刺线虫属的蛋污染的蚯蚓和节肢动物。另外，鸡和其它家禽种类也存在潜在的危险。它们比火鸡的敏感性低，通常载有病原体，但是在临床上不易被感染；如此，它们有助于传播病原体。
[0012] 火鸡可以在任何龄期被感染；然而，所述疾病最通常出现在3至12周龄。在大多数情况下，所述疾病的感染和表现之间的时期为7 -12天。死亡率可以高达100%，在感染后第17天达到其最大值。从第8天开始，可以在盲肠中发现炎症，从第10天开始，可以在肝脏中发现炎症。
[0013] 感染的动物是反应迟钝的、疲惫的，它们的头和翅膀下垂，它们拒绝饮食。排便硫磺色的粪、腹泻和之后甚至粪便中出现血液都是典型的。与该疾病相关的循环障碍引起头部的严重带黑色的-蓝色颜色，其赋予该疾病的名称。.所述疾病的过程主要由火鸡的龄期和肠内菌丛确定。感染大肠杆菌(E. coli)、产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）或球虫（Coccidien）的另外的细菌感染可以使该过程恶化(8)。
[0015] 直到1950年，砷化合物(例如硝苯胂酸、卡巴胂、罗沙胂)是抗组织滴虫病的仅有的有效化合物。然而，众所周知砷化合物通常不能足够有效地治疗一旦已经确立的感染。一个进一步的缺点是其安全指数非常地低：甚至两倍剂量的罗沙胂就导致火鸡的运动功能受干扰。
[0016] 自从1960年，已经例如在饮食或饮用水中使用了其它的硝基咪唑类或硝基呋喃类，但是自从90年代中期，EU和USA已经逐渐禁止它们用于牲畜中和作为饲料添加剂。在1997年，地美硝唑退出了USA市场，在2001年，其被禁止在EU用作饲料添加剂。自从2003年3月31日，即使硝呋索尔，在EU仍然被许可的唯一产品，由于安全问题而不再被使用。
因此，用于治疗组织滴虫病的药物和用于预防控制组织滴虫病的制剂目前和未来都不能获得。
因此，用于治疗组织滴虫病的药物和用于预防控制组织滴虫病的制剂目前和未来都不能获得。
[0017] 避免感染所述疾病的唯一目前可获得的策略包括卫生措施、最佳化饲养密度和营养供应，和避免病原体携带。这些措施不足以且单独不能够预防感染患病。
[0018] 未能提供抗组织滴虫病的疫苗。例如，抗火鸡组织滴虫（Histomonasmeleagridis）的疫苗接种是生物学上不可能的，因为即使在感染之后也不能获得自然免疫。一旦感染，动物可能再次生病。经由减毒活疫苗赋予免疫性的尝试失败。
[0019] 因此，存在用于治疗由毛滴虫目引起的疾病比如例如组织滴虫病的活性物质的需要，其中活性物质具有好的活性和好的毒理学性质。
[0020] 令人惊奇地，我们目前发现硝呋替莫抗毛滴虫目有效，硝呋替莫也具有好的毒理学性质。迄今为止，还没有描述该活性，也没有预期其好的毒理学性质。
[0021] 本发明涉及∶硝呋替莫在制备用于治疗由毛滴虫目引起的疾病的药物中的用途。
[0022] 硝呋替莫为式(I)的化合物：任选地，可以考虑使用其常规可药用盐。此外，任选地，可以考虑使用该活性物质的水合物或其它溶剂合物，或者，任选地，使用水合物或其它溶剂合物的盐。
[0023] 所述用途都可以是预防和治疗的。毛滴虫目包括组织滴虫（Histomonas）属、毛滴虫(Trichomonas)属、三毛滴虫(Tritrichomonas)属。对于毛滴虫属，特别地可以提及加氏毛滴虫(T. gallinae)和禽毛滴虫(T. gallinarum)。对于三毛滴虫属，可以特别地提及胚胎三毛滴虫(T. foetus)、猪三毛滴虫(T. suis)和马三毛滴虫(T. equii)。对于组织滴虫属，可以特别地提及火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）。
[0024] 双滴虫目包括六鞭毛虫属(Hexamita)。对于六鞭毛虫属，可以特别地提及鸽六鞭毛虫(H. columbae)、火鸡六鞭毛虫(H. meleagridis)和鲑六鞭毛虫(H. salmonis)。
[0025] 优选地控制组织滴虫病。其由组织滴虫属物种（Histomonas spp.）引起。根据本发明，非常特别地优选地控制由火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）引起的组织滴虫病。硝呋替莫在控制组织滴虫病中的活性不仅针对病原体的肠道阶段，而且针对该病原体的肝脏阶段。
[0026] 根据本发明治疗动物。可提及的实例为哺乳动物，比如例如牛、马、猪、狗、猫。优选地治疗家禽，比如例如鸡、珍珠鸡、鹧鸪、鹌鹑、鸭、鹅、孔雀、野鸡、鸽子，特别是火鸡(Puten)(在此和火鸡(Truthähn)同义使用)。
[0027] 可以强调的疾病的实例为下述的：鸽子、火鸡或家禽的毛滴虫病是由禽毛滴虫(T. gallinarum)和/或加氏毛滴虫(T. gallinae)引起的。
[0028] 组织滴虫病出现在鸡、珍珠鸡、孔雀、野鸡、鹧鸪、鹌鹑中，特别地出现在火鸡中。火鸡的组织滴虫病(黑头病)特别地是由火鸡组织滴虫（H. meleagridis）引起的。
[0029] 活性物质直接施用或者以合适的制剂经由肠内、肠胃外或皮肤途径施用。
[0030] 活性物质的肠内给药是例如以粉末剂、栓剂、片剂、胶囊、糊剂、饮剂（Tränken）、颗粒剂、兽用顿服药、大丸剂、加药饲料或饮用水的形式口服进行的。皮肤给药是例如以浸渍、喷雾、沐浴、清洗、浇淋(Aufgieβen)（浇泼和点注）及洒粉的形式进行的。肠胃外给药是例如以注射剂(肌内、皮下、静脉内、腹膜内)或植入物的形式进行的。
[0031] 合适的制剂是∶溶液，比如注射用溶液、口服溶液、稀释之后口服给药的浓缩物、用在皮肤上或体腔中的溶液、浇淋制剂、凝胶剂；
乳剂和混悬剂，用于口服给药或皮肤给药和用于注射；半固体制剂；
其中活性物质加入到软膏基底或水包油型油乳剂基质或油包水型乳剂基底中的制
剂；
固体制剂，比如粉末剂、预混物或浓缩物、颗粒剂、丸粒、片剂、大丸剂、胶囊；气雾剂和吸入剂，包含有效物质的成型制品。
乳剂和混悬剂，用于口服给药或皮肤给药和用于注射；半固体制剂；
其中活性物质加入到软膏基底或水包油型油乳剂基质或油包水型乳剂基底中的制
剂；
固体制剂，比如粉末剂、预混物或浓缩物、颗粒剂、丸粒、片剂、大丸剂、胶囊；气雾剂和吸入剂，包含有效物质的成型制品。
[0032] 注射用溶液是例如静脉内、肌内和皮下给药。
[0033] 口服溶液剂经直接给药。浓缩物是在预先稀释至使用浓度之后口服给药。
[0034] 施用至皮肤的溶液是滴在、涂在、擦在、喷射在或通过浸渍、沐浴或清洗施加到皮肤上。
[0035] 凝胶剂是施用在皮肤或涂抹皮肤上或引入到体腔中。
[0036] 浇淋制剂是浇泼或点注在有限皮肤区域上，活性物质穿透皮肤起全身作用或分布在体表上。
[0037] 乳剂是油包水型或水包油型，可以口服、经皮或作为注射剂施用。
[0038] 混悬剂可以口服、经皮或作为注射剂施用。
[0040] 为了制备固体制剂，将活性物质与合适的赋形剂混合，任选地加入添加剂，并使得变成所需的形状。
[0041] 根据本发明特别优选的是在家禽中的用途。这优选地通过口服给药进行，特别是经由加药饲料或饮用水给药。
[0042] 所有上述的药物形式，使用的添加剂和助剂及这些药物形式的制备原则上都是技术人员已知的。
[0043] 活性物质可以与增效剂或其它活性物质组合存在。可提及的其它活性物质为：抗球虫药，比如罗贝胍或安普罗铵，在一些情况下与叶酸拮抗药(例如乙氧酰胺苯甲酯（ethopabate）、乙胺嘧啶、依匹普林)组合；
聚醚抗生素类，比如莫能菌素、盐霉素、拉沙洛西、甲基盐霉素、生度米星或马度米星；
三嗪酮类，比如托曲珠利、泊那珠利或地克珠利；
磺酰胺类(磺胺喹沙啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶)。
聚醚抗生素类，比如莫能菌素、盐霉素、拉沙洛西、甲基盐霉素、生度米星或马度米星；
三嗪酮类，比如托曲珠利、泊那珠利或地克珠利；
磺酰胺类(磺胺喹沙啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶)。
[0044] 为了长期的治疗效果，推荐在圈养之前或结束增肥期之后对动物栏消毒。
[0045] 蠕虫，特别是异刺线虫属物种(幼虫) (9)在组织滴虫的传播中充当转运载体。因此，在治疗组织滴虫病中，可能有意义的是进行与驱肠虫药的组合治疗。因此，已知当从感染时进行治疗时，驱肠虫药比如例如苯并咪唑类阿苯达唑或芬苯达唑具有体内预防活性。常用的驱肠虫治疗是从感染的时间点计14天。因此，通过与硝呋替莫和驱肠虫药的组合治疗，获得了由毛滴虫引起的疾病的改善治疗。
[0046] 可提及的驱肠虫药为苯并咪唑类比如阿苯达唑、芬苯达唑，或Probenzimidazole比如非班太尔。这些物质具有例如抗异刺线虫属物种活性，特别是抗鸡异刺线虫(Heterakis gallinarum)，已知其充当火鸡组织滴虫（Histomonas meleagridis）的转运载体(10)。
[0047] 可提及的其它药物为咪唑并噻唑类(左旋咪唑、四咪唑)，四氢嘧啶类(噻嘧啶、莫仑太尔、奥克太尔)，脒衍生物例如阿米太尔、三苯双脒(Tribendimidin)和去酰基阿米太尔衍生物Bay d 9216和氨基乙腈衍生物(参见例如，Kaminsky等人，Nature 452, 176-180 (2008年3月13日))，比如，例如 AAD 1470。
[0048] 在驱肠虫药中可提及的优选的物质是缩酚酸肽驱肠虫药。缩酚酸肽驱肠虫药比如PF1022A和Emodepsid具有抗各种动物种类中的线虫类的广谱驱肠虫药活性，所述动物种类比如鸡形目、啮齿类动物、爬行动物、狗、猫、绵羊、牛、山羊、马(11、12、13、14)。在此，已经证实PF1022A和Emodepsid具有抗Heterakoidea超家族的线虫类的活性。这些包括例如来自异刺线虫属家族，以及鸡中的鸡异刺线虫(Heterakis gallinarum)、鼠科动物线虫类海绵异刺线虫(Heterakis spumosa)。例如口服剂量50mg/kg的PF1022A具有抗后者的活性，例如剂量范围为1-10mg/kg的Emodepsid也具有抗后者的活性(13，15)。此外，已经证实例如PF1022A具有抗Heterakoidea超家族的其它代表、鸡的鸡蛔虫(Ascaridia galli)（其属于蛔虫总科家庭）的活性。在此，所述化合物起作用的剂量为2mg/kg (16)。因此，来自环状缩酚酸肽化合物类型的这些物质特别地适于预防性控制组织滴虫病。
[0049] 优选使用的缩酚酸肽-驱肠虫药是24元环状缩酚酸肽类。可提及下述的： 式(IIa)的化合物其中
Z 代表氢、N-吗啉基、NH2、单-或二甲基氨基。
Z 代表氢、N-吗啉基、NH2、单-或二甲基氨基。
[0050] 而且，可提及下式(IIb)的化合物：其中
1 2 3 4
R、R、R、R 彼此独立地代表氢、C1-C10-烷基或芳基，特别是苯基，它们任选地被羟基、C1-10烷氧基或卤素取代。
1 2 3 4
R、R、R、R 彼此独立地代表氢、C1-C10-烷基或芳基，特别是苯基，它们任选地被羟基、C1-10烷氧基或卤素取代。
[0051] 通式(IIb)的化合物是已知的，其可以通过在EP-A-382 173、DE-A 4 317 432、DE-A 4 317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903
347中描述的方法获得。
347中描述的方法获得。
[0052] 具有24个环原子的环状缩酚酸肽还包括通式(IIc)的化合物其中
R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地代表C1-8-烷基、C1-8-卤代烷基、C3-6-环烷基、芳烷基、芳基，
R3a、R5a、R7a、R9a彼此独立地代表氢或直链或支链的 C1-8-烷基，其可以任选地被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、 、甲酰胺、 、咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷硫基取代；此外，其代表芳基或芳烷基，其中所述基团可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代，
4a 6a 8a 10a
R 、R ,、R 、R 彼此独立地代表氢、直链C1-5-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-环烷基，所述基团可以任选地被下述基团取代：羟基、C1-4-烷氧基、羧基、甲酰胺、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或 C1-4-烷硫基取代；和代表芳基或芳烷基，所述基团可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代，
及其光学异构体和外消旋体。
R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地代表C1-8-烷基、C1-8-卤代烷基、C3-6-环烷基、芳烷基、芳基，
R3a、R5a、R7a、R9a彼此独立地代表氢或直链或支链的 C1-8-烷基，其可以任选地被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、 、甲酰胺、 、咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷硫基取代；此外，其代表芳基或芳烷基，其中所述基团可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代，
4a 6a 8a 10a
R 、R ,、R 、R 彼此独立地代表氢、直链C1-5-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-环烷基，所述基团可以任选地被下述基团取代：羟基、C1-4-烷氧基、羧基、甲酰胺、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或 C1-4-烷硫基取代；和代表芳基或芳烷基，所述基团可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代，
及其光学异构体和外消旋体。
[0053] 优选的式(IIc)的化合物为下述那些：其中R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正-、仲-、叔-丁基或苯基，所述基团任选地被卤素、C1-4-烷基、OH、C1-4-烷氧基取代，和代表苄基或苯基乙基，所述基团可以任选地被对于苯基所提及的基团取代；3a 10a
R 至R 具有上述含义。
R 至R 具有上述含义。
[0054] 特别优选的式(IIc)的化合物为其中 R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地代表甲基、乙基、异丙基或正-、仲-、叔-丁基的那些。
[0055] R3a、R5a、R7a、R9a代表氢、直链或支链的C1-8-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正-、仲-、叔-丁基，所述基团可以任选地被下述基团取代：C1-4烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基，或C1-4-烷硫基，特别是甲硫基、乙硫基；进一步代表苯基、苄基或苯乙基，所述基团可以任选地被卤素，特别是氯取代，4a 6a 8a 10a
R 、R 、R 、R 彼此独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯基、环己基，所述基团可以任选地被甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲硫基、乙硫基取代，和代表异丙基、仲丁基，和进一步代表任选地经卤素取代的苯基、苄基或苯基乙基。
R 、R 、R 、R 彼此独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯基、环己基，所述基团可以任选地被甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲硫基、乙硫基取代，和代表异丙基、仲丁基，和进一步代表任选地经卤素取代的苯基、苄基或苯基乙基。
[0056] 式(IIc)的化合物也可以通过在EP-A-382 173、DE-A 4 317 432、DE-A 4 317457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347中描述的方法获得。
[0057] 可提及的非常特别优选的缩酚酸肽为化合物PF 1022，其由EP-OS 382 173已知；其为其中两个取代基Z代表氢的式(IIa)的化合物。因此，PF 1022具有下式(IId)： 。
[0059] 这些化合物之中非常特别优选的是缩酚酸肽Emodepsid(PF 1022 -221)。其为其中两个基团Z代表吗啉基的式(IIa)的化合物。所述INN Emodepsid代表具有如下系统名称的化合物：环[(R)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-(R) -3-(对-吗啉代苯基)乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-(R)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-3-(对-吗啉代苯基)乳酰
基-N-甲基-L-亮氨酰]。Emodepsid描述在WO 93/19053中，具有下式：
。
基-N-甲基-L-亮氨酰]。Emodepsid描述在WO 93/19053中，具有下式：
。
[0060] 根据其结构，适于组合的上述活性物质可以以立体异构形式或立体异构体混合物例如作为对映异构体或外消旋体存在。根据本发明，立体异构体混合物和纯立体异构体都可以使用。
[0061] 此外，可以任选地使用下述的：活性物质与可药用酸或碱的盐，以及活性物质或其盐的溶剂合物，特别地是水合物。
[0062] 组合使用指硝呋替莫和第二种活性物质特别是环羧酚酸肽，可以分开使用或在时间上分阶段使用。在这种情况下，将硝呋替莫和第二种活性物质分别配制成独立的药物。
[0063] 同时使用也是可考虑的。根据适于这种情形的实施方案，将所述组合的活性物质一起配制在一种试剂中。
[0064] 即用型(Anwendungsfertig)制剂通常包含浓度为10 ppm至20重量%，优选0.1到10重量%的所述活性物质。
[0065] 在使用前稀释的制剂包含浓度为0.5至90重量%，优选5至50重量%的活性物质。在计量到饮用水中的浓缩溶液中，所述活性物质的存在浓度为例如0.5至20重量%，优选1至15重量%，特别优选2至10重量%。
[0066] 通常，据证实为了获得有效的结果，经证实有利的是给药量为约0.05至约200mg，优选0.1到100mg的活性物质/kg体重。
[0067] 在与其它抗球虫药或聚醚抗生素的混合物中，根据本发明的活性物质通常以1：0.01 -50至1：1-50的重量比存在。
[0068] 活性物质还可以与动物饲料或饮用水一起给药。
[0069] 饲料和食物包含0.005至1000ppm、优选0.05至500ppm的活性物质与合适的可食用物质的组合。
[0070] 这样的饲料和食物可用于治疗目的和预防目的。
[0071] 这样的饲料或食物是通过混合常规饲料与浓缩物或预混物制备的，所述浓缩物或预混物包含0.5至30重量%，优选1至20重量%的活性物质与含可食用有机或无机载体的混合物。可食用载体为例如玉米面或玉米和大豆粉或矿物盐，其优选地包括少量可食用防扬尘油，例如玉米油或豆油。然后，可以将如此获得的预混物加入到完全饲料中，之后将其提供给动物。
[0072] 可以举例描述在组织滴虫病中的用途：对于治疗和预防家禽，特别是鸡、鸭、鹅或火鸡中的组织滴虫病，将0.005至1000ppm，优选0.05至500ppm的活性物质与合适的可食用物质例如营养性饲料混合。如果期望，这些量可以增加，特别是当接受者良好地耐受活性物质时。相应地，可以进行经由饮用水给药。
[0073] 然而，有时可能必须偏离上述量，特别地与实验动物的体重或给药途径的类型有关，而且取决于动物种类和对活性物质的个体反映，或制剂类型和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用小于上述最低量可能是足够的，然而，在其它情况下，必须超过上述的上限。当给药更大量时，在一天期间将其分成几个单个剂量可能是合乎目的的。
[0074] 可以在例如采用下述试验设计的笼罩试验（其中用相应的活性物质处理动物）中证实根据本发明的化合物的活性。
[0076] 如果期望制备最终在实验中的饲料中稀释至上述值的浓缩物或预混物，一般方法是混合约1至30%，优选约10至20重量%的活性物质与可食用有机或无机载体，例如玉米面和大豆粉或矿物盐，其包含少量可食用防扬尘油，玉米油或豆油。然后，可以将如此获得的预混物加入到完全家禽饲料中，之后将其施予。
[0077] 用于家禽饲料中的根据本发明物质的合适的实例为下述组合物：。
[0079] 参考文献：1. Raether W., Hänel H. (2003): Nitroheterocyclic drugs with broad
spectrum activity Parasitol Res. 90:19-39。
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实施例
实施例
[0095] 加药饲料加药饲料可以通过混入浓度50、100、200和400ppm的粉状硝呋替莫到下文详述的饲料混合物中来制备。
[0096] 片剂硝呋替莫片剂是已知的，且可呈药物例如商品名Lampit®获得。
[0097] A. 生物学实施例∶笼罩试验；火鸡中的组织滴虫活性从第-4天(=感染之前4天)至第14天，无组织滴虫的10天龄雄火鸡接受以“ppm”
给出浓度的硝呋替莫或对比化合物与饲料的组合。在第0天进行感染。将10只动物饲养在每组笼中。每个剂量使用1至3个这样的组。
给出浓度的硝呋替莫或对比化合物与饲料的组合。在第0天进行感染。将10只动物饲养在每组笼中。每个剂量使用1至3个这样的组。
[0098] 所述感染是用在实验室中传代并贮存在液氮中的组织滴虫野生菌株（Histomonaden Feldstamm）进行。在第0天，在每种情况下，一个笼中5只动物(除了未感染的对照) 泄殖腔内感染在1ml 德威尔培养基中的250 000个组织滴虫(=直接感染)。
在几天之后，这些感染的动物排泄出新的组织滴虫，因而将病原体转染到笼中其余5只动物(=间接感染)。
在几天之后，这些感染的动物排泄出新的组织滴虫，因而将病原体转染到笼中其余5只动物(=间接感染)。
[0099] 为了评价活性，考虑Mc Dougald和Hu 2001 (7)的标准：- 感染引起的死亡率
- 实验开始至实验结束的增重
- 饲料消费
- 饲料转化
- 盲肠(Blinddärm)(盲肠(Caecum))和肝脏中感染相关损伤的宏观评价。在该评价中，得分0 =没有损伤，得分4=严重损伤。
- 实验开始至实验结束的增重
- 饲料消费
- 饲料转化
- 盲肠(Blinddärm)(盲肠(Caecum))和肝脏中感染相关损伤的宏观评价。在该评价中，得分0 =没有损伤，得分4=严重损伤。
[0100] 表1∶研究设计的210只动物。
[0101] 表2∶研究设计的210只动物。
[0102] 表3∶组织滴虫病引起的死亡率。
[0103] 表4∶第0天和死亡时间之间的平均增重(g)。
[0104] 表5∶第0天至第14天之间的平均饲料消耗。
[0105] 表6∶第0天至第14天之间的平均饲料转化。
[0106] 表7∶盲肠中的平均损伤。
[0107] 表8∶肝脏中感染相关的损伤
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