抗菌组合物及其用途
专利汇可以提供抗菌组合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及医药技术领域，具体一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或 溶剂 化合物、或其立体异构体，以及至少一种β-内酰胺类抗生素或其衍 生物 ，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构。同时还涉及所述药物产品在用于制备 治疗 和/或 预防 细菌感染性 疾病 药物中的用途，优选地，所述细菌具有由β-内酰胺酶引起的耐药性。，下面是抗菌组合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β-内酰胺类抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构，
其中，
R1为-SO3M，-OSO3M，-SO2NH2，-PO3M，-OPO3M，-CH2CO2M，-CF2CO2M或-CF3；
M选自H或药学上可接受的阳离子；
环A选自任选被取代基取代的下列基团：5-15元桥环基，5-15元螺环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠环基，5-15元桥环基，5-15元螺环基，3-
8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-8元杂芳基，5-15元稠杂芳基，4-15元稠杂环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基。
2.权利要求1的药物产品，所述化合物(a)具有式(II)所示的结构，
其中，R1、R2、环A如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的药物产品，所述化合物(a)具有式(III)所示的结构，
其中，
环A选自任选被取代基取代的下列基团：5-15元螺环基，5-15元含氮桥杂环基或5-15元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，4-10元稠环基，5-10元桥环基，5-10元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，4-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；
M选自H，钠离子，钾离子，钙离子，镁离子，锌离子，铵根离子，或四(C1-6烷基)季铵离子。
4.权利要求1-3任一项的药物产品，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的下列基团：7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含
氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-9元稠杂环基，6-9元桥杂环基或6-9元螺杂环基；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。
5.权利要求1-4任一项的药物产品，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的下列基团：7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含
氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰基，卤代C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，3-6元环烷基，3-6元环烷基-C1-4烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4烷基；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子；
优选地，所述环A通过环碳原子与化合物(a)中酰胺基团的氮原子相连接。
6.权利要求1-5任一项的药物产品，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，
3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯基，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基，6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯基或螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基或吗啉基。
7.权利要求1-6任一项的药物产品，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基或螺[3.3]庚烷基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
优选地，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；
优选地，M选自H，钠离子，钾离子。
8.权利要求1-7任一项的药物产品，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
优选地，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；
优选地，M选自H，钠离子，钾离子。
9.权利要求1-8任一项的药物产品，所述化合物(a)具有式(IV)所示的结构：
其中，R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子；
优选地，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；
优选地，M选自H，钠离子，钾离子。
10.权利要求1-9任一项的药物产品，所述化合物(a)选自：
优选地，所述化合物(a)选自
11.权利要求1-10任一项的药物产品，所述的β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类；
所述的青霉素类抗生素选自青霉素G，青霉素G钾，青霉素G钠，青霉素V，长效西林，苯唑西林，氯唑西林，甲氧西林，苯唑西林，萘夫西林，氟氯西林，双氯西林，氨苄西林、阿莫西林、海他西林、美坦西林，酞氨西林，匹氨西林，巴氨西林，羧苄西林，哌拉西林，磺苄西林，呋苄西林，替卡西林，阿洛西林，美洛西林，阿帕西林，美西林，匹美西林，替莫西林或其任意组合；
所述头孢类抗生素选自：头孢唑啉，头孢噻林，头孢屈洛，头孢帕罗，头孢罗替，头孢硫咪，头孢克洛，头孢来星，头孢吡啉，头孢曲秦，头孢替唑，头孢卡奈，头孢西酮头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢洛仑，头孢乙睛，头孢沙定，头孢拉定，头孢三氟唑，头孢三唑，头孢噻吩，头孢呋辛，氯碳头孢，头孢卡奈，头孢丙烯，头孢克洛，头孢达肟，头孢美唑，头孢拉宗，头孢替坦，头孢替安，头孢胺唑，头孢尼西，头孢孟多，头孢西丁，头孢呋汀，头孢曲松，头孢噻肟，头孢他啶，头孢克肟，头孢泊肟，头孢噻呋，头孢米诺，头孢哌酮，头孢维星，头孢唑南，头孢噻氧，头孢噻林，头孢舒米，头孢匹胺，头孢雷特，头孢维曲，头孢三唑，头孢替考，拉氧头孢，头孢布烯，头孢咪唑，头孢磺啶，头孢地尼，头孢地嗪，头孢甲肟，头孢唑肟，头孢卡品，头孢他美，头孢特仑，头孢妥仑，头孢吡肟，头孢克定，头孢喹肟，头孢喹酮，头孢唑兰，头孢匹罗，氟氧头孢，头孢瑞南，头孢噻利，头孢吡酮，头孢洛林酯，头孢吡普或其任意组合；
所述的碳青霉烯类抗生素选自：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；
所述的单环β-内酰胺类抗生素选自：氨曲南，卡芦莫南或其组合；
优选地，所述β-内酰胺类抗生素的衍生物选自所述β-内酰胺类抗生素的酯、药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化合物、复合物或代谢物。
12.权利要求1-11任一项的药物产品，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体与β-内酰胺类抗生素或其衍生物的重量比为：0.5～50:0.5～
50；例如0.5～10:0.5～50、10～20:0.5～50、20～30:0.5～50、30～40:0.5～50、40～50:
0.5～50、0.5～50:0.5～10、0.5～50:10～20、0.5～50:20～30、0.5～50:30～40、0.5～50:
40～50、0.5～10:0.5～10、10～20:10～20、0.5～20:0.5～20、20～30:20～30、30～40:30～40、40～50:40～50、1～10:1～10、1～10:1～20、1～20:1～10、1:0.5～50、1:1～32、1:
0.5～16、1:1～20、0.5～20:1或0.5～16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、
0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、
0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、
0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:
18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、
0.5:23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:
27.5、0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、
0.5:32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:
37、0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、
0.5:42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:
46.5、0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:
0.5、3:0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5:0.5、8:
0.5、8.5:0.5、9:0.5、9.5:0.5、10:0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5:0.5、13:
0.5、13.5:0.5、14:0.5、14.5:0.5、15:0.5、15.5:0.5、16:0.5、16.5:0.5、17:0.5、17.5:0.5、
18:0.5、18.5:0.5、19:0.5、19.5:0.5、20:0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5:
0.5、23:0.5、23.5:0.5、24:0.5、24.5:0.5、25:0.5、25.5:0.5、26:0.5、26.5:0.5、27:0.5、
27.5:0.5、28:0.5、28.5:0.5、29:0.5、29.5:0.5、30:0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:
0.5、32.5:0.5、33:0.5、33.5:0.5、34:0.5、34.5:0.5、35:0.5、35.5:0.5、36:0.5、36.5:0.5、
37:0.5、37.5:0.5、38:0.5、38.5:0.5、39:0.5、39.5:0.5、40:0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:
0.5、42:0.5、42.5:0.5、43:0.5、43.5:0.5、44:0.5、44.5:0.5、45:0.5、45.5:0.5、46:0.5、
46.5:0.5、47:0.5、47.5:0.5、48:0.5、48.5:0.5、49:0.5、49.5:0.5或50:0.5；
优选地，所述药物产品中，每1克β-内酰胺类抗生素，化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体以0.02g～50g(例如0.02g～0.1g、0.1g～10g、0.125g～8g、0.25g～4g、0.5g～2g、1g～2g、1g～10g、10g～20g、20g～30g、30g～40g、或40g～50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.11g、0.12g、0.13g、
0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、
0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、0.37g、0.38g、0.39g、
0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、0.5g、0.51g、0.52g、
0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、0.63g、0.64g、0.65g、
0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、0.76g、0.77g、0.78g、
0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、0.89g、0.9g、0.91g、
0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、
10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、
29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、
48g、49g或50g)的量存在；
例如地，所述药物产品包含：
(1)0.0625g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及2gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(2)0.125g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及2gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(3)0.25g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及
2gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(4)0.33g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及
2gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(5)0.5g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及
2gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(6)1g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及2gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(7)2g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及2gβ内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(8)0.03125g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及1gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(9)0.0625g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及1gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(10)0.125g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及1gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(11)0.167g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及1gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(12)0.25g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及1gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(13)0.5g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及
1gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(14)1g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及1gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(15)0.015625g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构
体，以及0.5gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(16)0.03125g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及0.5gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(17)0.0625g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及0.5gβ内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(18)0.125g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及0.5gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(19)0.25g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及0.5gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；或者
(20)0.5g化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及
0.5gβ-内酰胺类抗生素或其衍生物；
任选地，所述药物产品还包括一种或多种治疗活性剂，所述治疗活性剂选自抗细菌剂、β-内酰胺酶抑制剂、抗厌氧菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管过度增殖化合物或其任意组合；
优选地，所述抗细菌剂选自妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、替加环素、替吉环素或其任意组合；
优选地，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦或其任意组合；
优选地，所述抗厌氧菌剂为甲硝唑，所述抗真菌剂为粘菌素；
优选地，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体、所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物和任选的治疗活性剂分开存在于所述药物产品中，例如存在于不同的制剂中；
优选地，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体和所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物以药物组合物的形式存在于所述药物产品中；
优选地，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体与所述治疗活性剂以药物组合物的形式存在于所述药物产品中；
优选地，所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物与所述治疗活性剂以药物组合物的形式存在于所述药物产品中；
优选地，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体、所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物与所述治疗活性剂以药物组合物的形式存在于所述药物产品中；
优选地，所述药物产品还包括一种或多种药用载体。
13.权利要求1-10任一项定义的化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体和β-内酰胺类抗生素或其衍生物在制备预防和/或治疗受试者中由细菌引起的感染性疾病的药物产品中的用途；
优选地，所述细菌具有由β-内酰胺酶引起的耐药性；
优选地，所述β-内酰胺酶选自：A类β-内酰胺酶、B类金属β-内酰胺酶、C类β-内酰胺酶、D类β-内酰胺酶或其任意组合；
优选地，所述β-内酰胺酶为B类金属β-内酰胺酶；
优选地，所述β-内酰胺酶选自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA、超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)或其任意组合；
优选地，所述细菌选自革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌或其任意组合；
优选地，所述细菌为革兰氏阴性菌；
优选地，所述革兰氏阳性菌选自：金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌、艰难梭菌或其任意组合；
优选地，所述革兰氏阴性菌选自：枸橼酸杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、志贺式杆菌、铜绿假单胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不动杆菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、霍氏肠杆菌、产酸克雷伯菌或其任意组合；
优选地，所述由细菌引起的感染性疾病选自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、复杂性尿道感染和其他尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染、热性嗜中性粒细胞减少患者的感染或其任意组合；
优选地，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
抗菌组合物及其用途
技术领域
疗细菌引起的感染性疾病药物中的用途。
背景技术
抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素、头孢
菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等。该几种药物仍然属于可用于对抗细菌感染的最广
泛、安全、有效的药物，然而随着抗生素的不断使用和研发的逐渐深入，该β-内酰胺类抗生
素易被致病菌产生的β-内酰胺酶水解而产生日益严重的耐药性。解决耐药性的途径之一是
采用β-内酰胺酶抑制剂，降低或抑制β-内酰胺酶的活性，恢复抗生素原有的抗菌活性和抗
菌谱，提高其临床疗效。
床应用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸(Clavulanic acid)、舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴
坦(Tazobactam)。
酶(例如AmpC)或D类酶(例如OXA)等引发的耐药，联用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦主要
改善了部分C类(例如AmpC)、D类(例如OXA)等酶的抑制作用，但是对于新产生的A类β-内酰
胺酶(例如KPC)和B类金属酶(例如IMP，NDM-1，VIM)依然没有很好的抑制活性。阿维巴坦
(Avibactam，AVI)和MK-7655均为二氮杂双环辛酮化合物，结构如下所示。与克拉维酸、舒巴
坦和他唑巴坦相比，阿维巴坦具有长效的酶抑制作用，且解决了部分由A类β-内酰胺酶(例
如KPC)介导的耐药问题，但仍不能有效解决B类金属酶引起的耐药性，其临床应用受到限
制。MK-7655的抗菌谱更广，但同样对产B类金属酶的菌株没有表现出良好的药效。此外，阿
维巴坦和MK-7655的半衰期(T1/2)较短，不能与抗生素的半衰期有效吻合，限制其在临床上
应用。
有效解决一种或多种β-内酰胺酶所导致的细菌耐药性问题，尤其是B类金属酶所介导的耐
药性问题，有效弥补了同类药物的不足，具有非常迫切及现实的临床需求。
发明内容
化合物和β-内酰胺类抗生素的药物产品，其可用于预防和/或治疗细菌感染性疾病。
基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基。
的5-15元桥杂环基。在某些实施方案中，环A为任选被取代基取代的5-15元螺杂环基。
杂环基-C1-6烷基，4-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；
代的7-9元含氮螺杂环基。
2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂双
环[3.2.1]辛-6-烯基，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺
[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，6-
氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基，6-氮杂螺
[3.4]辛-7-烯基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯基或螺[3.3]
庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
杂螺[3.5]壬烷基或螺[3.3]庚烷基；
中的头孢曲松，可以是指其游离碱化合物，也可以是指其钠盐。
亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合，或者单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南。
亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合，或者单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南。
素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合，或者单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南。
10:0.5～50、10～20:0.5～50、20～30:0.5～50、30～40:0.5～50、40～50:0.5～50、0.5～
50:0.5～10、0.5～50:10～20、0.5～50:20～30、0.5～50:30～40、0.5～50:40～50、0.5～
10:0.5～10、10～20:10～20、0.5～20:0.5～20、20～30:20～30、30～40:30～40、40～50:
40～50、1～10:1～10、1～10:1～20、1～20:1～10、1:0.5～50、1:1～32、1:0.5～16、1:1～
20、0.5～20:1或0.5～16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:
3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、
0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:
13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、
0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:
23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:27.5、
0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、0.5:
32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:37、
0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、0.5:
42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:46.5、
0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:0.5、3:
0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5:0.5、8:0.5、
8.5:0.5、9:0.5、9.5:0.5、10:0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5:0.5、13:0.5、
13.5:0.5、14:0.5、14.5:0.5、15:0.5、15.5:0.5、16:0.5、16.5:0.5、17:0.5、17.5:0.5、18:
0.5、18.5:0.5、19:0.5、19.5:0.5、20:0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5:0.5、
23:0.5、23.5:0.5、24:0.5、24.5:0.5、25:0.5、25.5:0.5、26:0.5、26.5:0.5、27:0.5、27.5:
0.5、28:0.5、28.5:0.5、29:0.5、29.5:0.5、30:0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:0.5、
32.5:0.5、33:0.5、33.5:0.5、34:0.5、34.5:0.5、35:0.5、35.5:0.5、36:0.5、36.5:0.5、37:
0.5、37.5:0.5、38:0.5、38.5:0.5、39:0.5、39.5:0.5、40:0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:0.5、
42:0.5、42.5:0.5、43:0.5、43.5:0.5、44:0.5、44.5:0.5、45:0.5、45.5:0.5、46:0.5、46.5:
0.5、47:0.5、47.5:0.5、48:0.5、48.5:0.5、49:0.5、49.5:0.5或50:0.5。可选的，所述的β-内酰胺类抗生素为选自：头孢他啶，头孢曲松，头孢吡肟，头孢唑兰，头孢噻肟，头孢哌酮，头孢洛林酯或其组合物。可选的，所述的β-内酰胺类抗生素为选自：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合。可选的，所述β-内酰胺类抗生素为选自：氨曲南。
0.1g～10g、0.125g～8g、0.25g～4g、0.5g～2g、1g～2g、1g～10g、10g～20g、20g～30g、30g～40g、或40g～50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、
0.11g、0.12g、0.13g、0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、
0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、
0.37g、0.38g、0.39g、0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、
0.5g、0.51g、0.52g、0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、
0.63g、0.64g、0.65g、0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、
0.76g、0.77g、0.78g、0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、
0.89g、0.9g、0.91g、0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、
5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、
25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、
44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g)的量存在。可选的，所述的β-内酰胺类抗生素为选自：头孢他啶，头孢曲松，头孢吡肟，头孢唑兰，头孢噻肟，头孢哌酮，头孢洛林酯或其组合物。可选的，所述的β-内酰胺类抗生素为选自：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合。可选的，所述β-内酰胺类抗生素为选自：氨曲南。
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南；或者
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
孢噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
头孢噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
头孢噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
孢噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
孢噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
孢噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)；或者
噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢洛林酯；例如碳青霉烯类抗生素，例如：百纳培南、亚胺培
南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南、泰吡培南或其任意组
合；例如单环β-内酰胺类抗生素，例如氨曲南)。
物产品中，例如存在于不同的制剂中。在某些实施方案中，所述不同的制剂具有相同或不同
的剂型。
的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体，所述第二制剂的活性成分为所述β-内酰胺类抗生
素或其衍生物。例如，所述药物产品包含第一制剂、第二制剂和第三组制剂，所述第一制剂
的活性成分为所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体，
所述第二制剂的活性成分为所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物，所述第三制剂的活性成分
为所述治疗活性剂。
时，所述制剂为口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。所述口服制剂还可包含适宜的填充剂、粘合
剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述所述制剂可以为注射剂，包括注射液、注
射用无菌粉末与注射用浓溶液。对于注射剂，可采用现有制药领域中的常规方法来进行生
产。当配制注射剂时，所述制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加
剂。当用于直肠给药时，所述制剂可以为栓剂等。用于经肺给药时，所述制剂可以为吸入剂
或喷雾剂等。在本申请中，优选的给药方式为静脉给药、肌肉给药或口服给药。
产品中。在某些实施方案中，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体与所述治疗活性剂以药物组合物的形式存在于所述药物产品中。在某些实施方
案中，所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物与所述治疗活性剂以药物组合物的形式存在于所
述药物产品中。在某些实施方案中，所述化合物(a)、或药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体、所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物与所述治疗活性剂以药物组合物的形
式存在于所述药物产品中。
给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒
剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物组合物还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药
物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，
所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药
物组合物中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药
时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾
剂等。在本申请中，优选的给药方式为静脉给药、肌肉给药或口服给药。
由细菌引起的感染性疾病的药物产品中的用途。
属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜
血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、霍氏肠杆菌、产酸克雷伯菌或其任意组合。
染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血
症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管
炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器
相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺
炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜
炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染、热性嗜中性粒细胞减少患者的感染或其任意组合。
接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β-内酰胺类抗生素或其衍生物。
用于受试者，例如，可以在施用所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体之前、同时或之后，施用治疗活性剂。例如，可以在施用所述β-内酰胺类抗生
素或其衍生物之前、同时或之后，施用治疗活性剂。
试者。在某些实施方案中，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体与治疗活性剂以药物组合物的形式被同时施用于受试者。在某些实施方案中，所
述β-内酰胺类抗生素或其衍生物与治疗活性剂以药物组合物的形式被同时施用于受试者。
在某些实施方案中，所述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异
构体、所述β-内酰胺类抗生素或其衍生物与治疗活性剂以药物组合物的形式被同时施用于
受试者。
述化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体按照每天给药1、2、
3或4次的方式被施用于受试者。
每天给药1、2、3或4次的方式被施用于受试者。
受试者。
温度为25℃，优选的反应时间为12-20h，反应结束后，经纯化处理得中间体1。
再加入有机酸和/或有机酸盐进行酸化，室温反应数小时，反应结束后，纯化处理得化合物
(a)。
醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇和丙三醇等；酮类溶剂，选自丙酮、甲基丁基酮和甲基异丁基酮等；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯等。
解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不
一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-
4个碳原子的具体实例。
4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
离子(H4N)上的四个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。
二价金属阳离子，例如Na 、K、Ca 、Mg 、Zn 、Fe ；还可以是铵根离子或含氮有机阳离子，
所述的含氮有机阳离子包括以下几种：(1)多个C1-6烷基取代铵根离子的氢所形成的(C1-6烷
基)4N+，所述的多个C1-6烷基可以相同也可以不同，其定义如前文所述，优选(C1-4烷基)4N+；
(2)含氮有机杂环或杂芳环所形成的有机阳离子，优选3-8元含氮杂环阳离子以及5-6元含
氮杂芳环阳离子，例如可以是
等。
包括但不仅限于：萘基、蒽基、菲基等。所述的“6-10元稠芳基”是指6-15元稠芳基中环原子
个数为6-10个的具体实例。
稠环基”、“5-10元稠环基”、“6-11元稠环基”、“5-9元稠环基”、“7-10元稠环基”、“4-12元稠环基”、“8-9元稠环基”、“9-10元稠环基”等，任选地，环状结构中的碳原子可以被氧代。其实例包括但不限于：
代。“5-15元螺环基”包括例如“4-11元螺环基”、“6-11元螺环基”、“5-10元螺环基”、“7-10元螺环基”、“6-9元螺环基”、“7-9元螺环基”、“7-8元螺环基”、“9-10元螺环基”等。具体实例包括但不仅限于：
被氧代。“5-15元桥环基”包括例如“5-11元桥环基”、“6-11元桥环基”、“5-10元桥环基”、“7-
10元桥环基”、“6-9元桥环基”、“7-9元桥环基”、“7-8元桥环基”、“9-10元桥环基”等。具体实例包括但不仅限于：
状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-8元杂环基”包括例如
“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-8元含氧杂环基”、“3-6元含氧杂环基”、“5-6元含氧杂环基”、“5-6元饱和含氧杂环基”、“3-8元含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等，优选为“5-6元杂环基”。具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷
基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧
杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯
烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩
基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、
2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-
噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃
基等。所述“5-6元杂环基”是指3-8元杂环基中含有5-6个环原子的具体实例。
原子或硫原子)的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)
可以被氧代。“4-15元稠杂环基”包括例如“4-12元稠杂环基”、“4-10元稠杂环基”、“5-10元稠杂环基”、“5-9元稠杂环基”、“6-11元稠杂环基”、“7-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”、“4-15元含氮稠杂环基”、“4-10元含氮稠杂环基”、“5-12元含氮稠杂环基”、“5-10元含氮稠杂环基”、“6-10元含氮稠杂环基”、“7-9元含氮稠杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷
基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢
咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊
烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮
基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-
1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,
4-d]咪唑基、苯并咪唑烷基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋
喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、二
氢异吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、
4H-1,3-苯并噁嗪基等。
或硫原子)的饱和或部分饱和环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子
或硫原子)可以被氧代。“5-15元螺杂环基”包括例如“5-11元螺杂环基”、“6-11元螺杂环
基”、“5-10元螺杂环基”、“6-9元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“9-10元螺杂环基”、“7-9元饱和螺杂环基”、“5-15元含氮螺环基”、“5-10元含氮螺杂环基”、“7-11元含氮螺杂环基”、“7-9元含氮螺杂环基”、“7-9元饱和含氮螺杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：
个环原子为氮原子的具体实例。
子、氧原子或硫原子)的饱和或部分饱和环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原
子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元桥杂环基”包括例如“5-10元桥杂环基”、“6-11元桥杂环基”、“6-10元桥杂环基”、“6-9元桥杂环基”、“7-10元桥杂环基”、“7-9元桥杂环基”、“7-9元饱和桥杂环基”、“5-15元含氮桥杂环基”、“5-9元含氮桥杂环基”、“7-9元含氮桥杂环基”、“7-8元含氮桥杂环基”、“7-9元饱和含氮桥杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：
9元含氮桥杂环基”是指5-15元桥杂环基中含有7-9个环原子、并且其中至少一个环原子为
氮原子的具体实例。
原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元杂芳基”包括例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”等。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,
3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-
吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳
基中含有5-6个环原子的具体实例。
原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳
原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元稠杂芳基”包括例如“5-10元稠杂芳基”、“7-10元稠杂芳基”、“9-10元稠杂芳基”等。具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。所述“5-10元稠杂芳基”是指5-14元稠杂芳基中含有5-10个环原子的具体实例。
金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物(a)中存在的碱性官能团(例
如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸
等)形成的盐。
酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可发生水解反应生成相应的酸或醇。
转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常
见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“旋光
异构体(对映异构体)”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋
体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化
合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包
括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的
化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述
的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接
点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本
发明的化合物中。所有化合物(a)的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反
异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均为要求保护的范围，均包括
在本发明范围中。
全部种类，例如醇类、醚类、酯类、芳香烃类或脂肪烃类等。
用药用分子改善化合物的结晶性质、制剂性质等得到的物质。
也可能不具有生物活性。
酰胺酶，可分为“A类”、“B类”、“C类”、“D类”β-内酰胺酶。具体参见Waley,The Chemistry ofβ-lactamase,Page Ed.,Chapman&Hall,London,(1992)198-228中所描述的酶的种类。本发
明重点涉及的β-内酰胺酶包括绿脓假单胞菌(Pesudomonas pyocyaneum)、弗氏柠檬酸杆菌
或阴沟肠杆菌(Eenterbacter cloacae)产生的C类β-内酰胺酶；脆弱拟杆菌(CcrA)、肺炎克
雷伯菌、大肠埃希菌(大肠杆菌)、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、蜡样芽孢杆菌(BcⅡ)或嗜
麦芽窄食单胞菌(L1)产生的B类金属β-内酰胺酶；产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希
菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌或霍氏肠杆菌产生的A类β-内酰胺酶；以及肺炎克雷伯菌
或大肠埃希菌产生的D类β-内酰胺酶。
或种群翻倍所需的时间)。优选的抗生素是能够增加至少约10倍或更多(例如，在总细胞死
亡中，至少约100倍或甚至是无限的)传代时间的抗生素。本发明所用的抗生素还包括抗微
生物剂、抑菌剂或杀菌剂。适合用于本发明的抗生素的实例包括β-内酰胺类，优选青霉素
类、头孢类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类。
菌性感染相关的疾病)的发生的量；治疗疾病有效量是指，足以治愈或至少部分阻止患者的
疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内，如可以
通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外试验来判断。对于治疗用途有效的量将取
决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的个性特征(例如年
龄，体重和性别)、药物的施用方式以及同时施用的其他治疗等等。对于预防性治疗，预防有
效量为将有效预防细菌感染的量。
或其衍生物)，所述两种或两种以上主要成分可以分开存在，例如被分离地包装以单独的制
剂存在，或者相互混合，以药物组合物的形式存在。
的感染性疾病具有优良的治疗效果；
β-内酰胺酶的细菌(例如脆弱拟杆菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌或阴沟肠杆菌、弗
氏柠檬酸杆菌、蜡样芽孢杆菌(BcⅡ)或嗜麦芽窄食单胞菌(L1)等)引起的耐药性的疾病，减
少由耐药性细菌引起的感染所导致的更长时间的停留、更高的死亡率和更多的治疗费用；
等，且各组分的药学性质可以良好地吻合，本申请的药物产品具有良好的临床应用价值；
素联用具有协同增效作用。当其作为β-内酰胺酶抑制剂时，可以抑制全部或部分β-内酰胺
酶，有效提高β-内酰胺类抗生素的抗菌浓度，增强其药效活性；当其作为抗生素时，具有杀
死细菌或抑制细菌生长的作用，其可与β-内酰胺类抗生素协同增强抗菌活性。化合物(a)、
其药学上可接受的盐、酯、溶剂化合物、或其立体异构体所具备的技术效果在不同的菌株上
可以同时存在或单独存在。
具体实施方式
围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修
改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
(Clinical And Laboratory Standards Institute,2013)，计算最小抑菌浓度(MIC，
minimum inhibitory concentration,μg/mL)。
药性问题，说明化合物(a)可以解决由β-内酰胺酶引起的抗生素耐药问题；针对以上供试菌
株有较好的抗菌活性，说明化合物(a)或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体
异构体具有较好的临床应用潜力。
β-内酰胺酶抑制剂会抑制酶对Nitrocefin的水解作用，降低水解的速率。通过测定不同抑
制剂浓度下相同反应体系内的反应速率，计算出抑制剂的IC50(half maximal inhibitory
concentration)。
6.10nM，1.53nM，0.381nM，0.095nM。(EDTA-Na2作为NDM-1测试的对照起始终浓度为20mM)。
(ceftazidime,CAZ)，购买自南京生利德生物科技有限公司。
(Clinical And Laboratory Standards Institute,2013)，固定化合物的浓度，计算最小
抑菌浓度(MIC，minimum inhibitory concentration,μg/mL)。
啶的组合物、和/或MK-7655与头孢他啶的组合物，尤其对产B类金属酶的细菌，可以使头孢
他啶的有效浓度降低达1000多倍。
物、和/或MK-7655与头孢他啶的组合物的抗菌效果，尤其对产B类金属酶的细菌，有效降低
了头孢他啶的有效浓度。本发明不同比例的组合物中，化合物与头孢他啶的比例为1:1时，
抗菌效果最好，即头孢他啶的有效浓度越低。
较好的临床应用潜力。
共12个梯度外，其他四个抗生素与酶抑制剂联用时浓度范围为0.03～32μg/ml四个抗生素，
共11个梯度。
入1280μg/ml的药液2ml(酶抑制剂则加入第一管中的2ml药液)，混匀取2ml放置第三个试管
中，以此进行二倍稀释，最后一个管混匀后，取出2ml弃去，其最低浓度为0.3μg/ml；
稀释10倍，其中酶抑制剂单用组的最终浓度为从高到低依次为64，32，16，8，4，2，1，0.5，
0.25，0.125，0.06，0.03μg/ml，抗生素单用组的最终浓度为从高到低依次为128，64，32，16，
8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.06，0.03μg/ml。
好的(55℃)MH琼脂培养基18ml，边加边混匀。每个平皿中药液被稀释10倍，如以头孢曲松
钠/化合物6以固定配比2:1联用为例，化合物的最终浓度为从高到低依次为32(16)，16(8)，
8(4)，4(2)，2(1)，1(0.5)，0.5(0.25)，0.25(0.125)，0.125(0.06)，0.06(0.03)，0.03
(0.015)μg/ml。
BAA-2452TM 肺炎克雷伯菌 NDM-1
BAA-2524TM 肺炎克雷伯菌 OXA-48
BAA-2523TM 肺炎克雷伯菌 OXA-48
BAA-2340TM 大肠埃希菌 KPC
BAA-196TM 大肠埃希菌 TEM-10
BAA-2146TM 大肠埃希菌 NDM-1
TM
BAA-2341 大肠埃希菌 KPC
BAA-1900TM 阴沟肠杆菌 KPC
BAA-2468TM 阴沟肠杆菌 NDM-1
ATCC-51983TM 霍氏肠杆菌 SHV-5
TM
BAA-2082 产酸克雷伯菌 KPC
以上，而阿维巴坦对产B类金属酶的细菌的MIC浓度>8μg/ml。
分别与化合物(a)以例如1:1、2:1、4:1、6:1和8:1的比例方式联用后，其MIC显著降低，优于
单用的效果可达64倍以上，例如头孢曲松钠与化合物2或化合物6以1:1比例联用针对BAA-
2523TM的MIC值降低至0.5μg/ml，相比头孢曲松钠单用的MIC(128μg/ml)改进约256倍；头孢
曲松钠与化合物2或化合物6以1:1比例联用针对BAA-2341TM的MIC值降低至1μg/ml，相比头
孢曲松钠单用的MIC(64μg/ml)改进约64倍；上述各头孢类抗生素与本申请化合物(a)的联
用效果较上述各头孢类抗生素分别与阿维巴坦的联用后的抗菌效果更优或相当。
效果约4～128倍，且优于上述各头孢类抗生素分别与阿维巴坦联用后的抗菌效果约2～8
倍，尤其在低比例范围(头孢类抗生素比化合物(a)1:1～4:1)内，本发明组合物的抗菌效果
最佳。
发粒细胞减少。
(V/V)混合混匀后使用，具体配制浓度如下表所示：
内)。在治疗开始后24小时从所有动物收获大腿，未能存活24小时的小鼠在断气时收获。所
有研究小鼠的收获均颈椎脱臼处死。处死后，将大腿取出，剔去腿骨，并每只腿肌肉单独在
生理盐水中制匀浆。将大腿肌肉匀浆进行梯度稀释，然后取所需稀释液在营养琼脂上进行
铺板，用于CFU测定。除上文提到的治疗组和溶媒对照组以外，在给药开始时收获另一组3只
感染的未治疗的小鼠，在t＝0h，将3只小鼠人道地处死，以测定治疗前即刻的初始接种物。
药物效果测定为t＝24h与t＝0h时log10[cfu/thigh]值之间的差异(3只鼠的平均值)，表示
为“Mean(logCFU/thigh)change”。结果如表17-19所示。
物，特别是对产B类金属酶(NDM-1、IMP、VIM)的细菌抑制作用显著优于阿维巴坦(AVI)钠盐
与头孢他啶组合物。
孢他啶单组分、化合物单组分、和/或头孢他啶-阿维巴坦钠盐组合物；其中，头孢他啶+化合
物2的体内药效活性呈配比依赖性增大，其以4:1及以上联用对治疗上述菌株所致感染更有
优势；头孢他啶+化合物6以4:1联用的药效活性虽较弱于同等配比的头孢他啶+化合物2的
活性，但明显优于头孢他啶单用的药效活性。
合物的药效活性优于头孢他啶单组分、化合物单组分、和/或头孢他啶-阿维巴坦钠盐的组
合物；其中头孢他啶+化合物2的体内药效活性呈配比依赖性增大，并且随着给药频率的增
加而增强，其以4:1及以上联用对治疗上述菌株所致感染更有优势；头孢他啶+化合物6的药
效活性明显优于头孢他啶单用的药效活性。
单组分、和/或头孢他啶-阿维巴坦钠盐的组合物；其中头孢他啶+化合物2以2:1联用对治疗
上述菌株所致感染更有优势。
分18组。
护作用即可达到100％。
的试验方案和效果可以有效指导该组合物的临床试验方案并预测临床试验效果。
(Clinical And Laboratory Standards Institute,2013)
属酶的细菌取得了良好的抑菌效果，有效降低了美罗培南的MIC浓度，说明本发明化合物具
有解决碳青霉烯类抗生素耐药问题的潜力。
(Clinical And Laboratory Standards Institute,2013)
的细菌取得了良好的抑菌效果，有效降低了氨曲南的MIC浓度，且本发明化合物与氨曲南联
用时在低比例(如本发明化合物：氨曲南＝1:1～2)时具有更好的抑菌活性，说明本发明化
合物具有解决该类抗生素耐药问题的潜力。
发明的范围。
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