啮齿目动物用忌避剂
阅读：783发布：2020-05-11
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啮齿目动物用忌避剂
技术领域
[0001] 本发明涉及啮齿目动物用忌避剂，其含有下列式(1)所代表的(二氢)苯并噻唑化合物作为活性成分。
背景技术
[0002] 野生啮齿目动物所引起的各种问题，通常会导致生命和经济上的损失，例如，啮齿目动物侵入到农田中破坏庄稼，啮齿目动物侵入到公路和铁路中导致事故，啮齿目动物侵入到房屋和仓库中进行毁坏，啮齿目动物咬坏电缆和通信电缆网络，等等。为了防范啮齿目动物所造成的这些破坏，公开了各种忌避剂(专利文献1、2，非专利文献1、2、3)。
[0003] 另一方面，已知某些类型的苯并噻唑化合物是昆虫、螨或蜱忌避剂组合物的活性成分(专利文献3、4)。
[0004] 为了防止啮齿目动物的上述破坏，需要具有更优良性能的动物忌避剂，以及作为忌避剂的活性成分的化合物。
[0005] [文献列表]
[0006] [专利文献]
[0007] 专利文献1∶JP-A-2004-196684
[0008] 专利文献2∶JP-A-63-239206
[0009] 专利文献3∶JP-A-2002-518381
[0010] 专利文献4∶WO 2013/59364
[0011] [非专利文献]
[0012] 非专利文献1∶Journal of Chemical Ecology(1997),23(8),2049-2057页[0013] 非专利文献2∶Archives of Environmental Contamination and Toxicology(1985),14(1),111-129页
[0014] 非专利文献3∶Archives of Environmental Contamination and Toxicology(1983),12(3),355-382页
[0015] 本发明概述
[0016] 本发明解决的问题
[0017] 本发明的目的是，提供对于啮齿目动物具有优良驱避效果的忌避剂，以及驱避啮齿目动物的方法。
[0018] 解决问题的方法
[0019] 在这种情况下，本发明人研究了各种化合物，并且发现，下式(1)所代表的化合物对于啮齿目动物具有优良的驱避活性，由此完成本发明。相应地，本发明如下所述。
[0020] [1]啮齿目动物用忌避剂，其含有式(1)所代表的化合物(在下文中，还称为本发明的化合物)作为活性成分(在下文中，还称为本发明的忌避剂)∶
[0021]
[0023] R1是任选具有氟原子的C1-C4烃基团，R2是卤素原子或C1-C4烃基团，n是0至4的整数。
[0024] [2]含有式(1a)所代表的化合物作为活性成分的啮齿目动物用忌避剂∶
[0025]
[0026] 其中，R1、R2和n如上所述。
[0027] [3]含有式(1b)所代表的化合物作为活性成分的啮齿目动物用忌避剂∶
[0028]
[0029] 其中，Z1、R1、R2和n如上所述。
[0030] [4]驱避啮齿目动物的方法，所述方法包括：将式(1)所代表的化合物放置在需要驱避啮齿目动物的场所(还称为本发明的方法)。
[0031] 本发明的效果
[0032] 放置了本发明的忌避剂的场所，可以相对长期地有效驱避啮齿目动物。因此，可以防止啮齿目动物在这个场所造成破坏。
[0034] 图1是实验实施例1使用的忌避剂试验装置的概略图。
[0035] 图2是在忌避剂试验装置的试验部分中承载饵料和试验化合物的滤纸的配置的图。
[0036] 实施方案的说明
[0037] 下面详细说明本发明。
[0039] 在本说明书中，“C1-C4烃基团”是指C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C4环烷基。
[0040] C1-C4烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。作为C2-C4烯基，可以提及乙烯基和烯丙基。作为C2-C4炔基，可以提及乙炔基和炔丙基。作为C3-C4环烷基，可以提及环丙基。
[0041] 作为具有氟原子的C1-C4烃基团，可以提及三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和2-氟丙基。
[0042] 在本发明中，优选的本发明化合物如下。
[0043] (A)式(1a)所代表的化合物
[0044]
[0045] 其中，R1是C1-C4烷基，R2是卤素原子或C1-C4烷基，n是0或1。
[0046] (B)式(1a)所代表的化合物，其中，R1是甲基或三氟甲基，R2是氟原子或甲基，n是0或1。
[0047] (C)式(1a)所代表的化合物，其中，R1是甲基，R2是氟原子或甲基，n是0或1。
[0048] (D)式(1a)所代表的化合物，其中，R1是甲基或三氟甲基，(R2)n不存在，或是4-甲基或5-氟基团。
[0049] (E)式(1a)所代表的化合物，其中，R1是C1-C4烷基，n是0。
[0050] (F)式(1b)所代表的化合物
[0051]
[0052] 其中，Z1是甲基，R1是C1-C4烷基，R2是卤素原子或C1-C4烷基，n是0或1。
[0053] (G)式(1b)所代表的化合物，其中，Z1是甲基，R1是甲基或三氟甲基，R2是氟原子或甲基，n是0或1。
[0054] (H)式(1b)所代表的化合物，其中，Z1是甲基，R1是甲基，R2是氟原子或甲基，n是0或1。
[0055] (I)式(1b)所代表的化合物，其中，Z1是甲基，R1是甲基或三氟甲基，(R2)n不存在，或是4-甲基或5-氟基团。
[0056] (J)式(1b)所代表的化合物，其中，Z1是甲基，R1是C1-C4烷基，n是0。
[0057] 本发明的化合物可以是商购试剂形式的化合物，或还可以利用如下所示的已知的制备方法来制备。
[0058] 在本发明化合物当中，在室温(25℃)下是固体的化合物，可以通过重结晶来纯化，一部分化合物可以在减压条件下通过蒸馏来纯化。
[0059] 例如，利用下面制备方法1-制备方法4所描述的制备方法，可以制备本发明的化合物。
[0060] (制备方法1)
[0061] 在本发明的化合物当中，可以制备化合物(1a)，例如，按照下列反应路线制备。
[0062]
[0063] 其中，R1、R2和n如上所述。
[0064] 该反应通常在溶剂中进行。可使用的溶剂的例子包括：水；芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；醚，例如，乙醚、二异丙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等，以及这些溶剂的混合物。
[0065] 在该反应中，每1mol的化合物(2)，根据需要，使用0.1-10mol的碱，例如，氢氧化钠、三乙胺，等等。
[0066] 该反应的反应温度通常是0-200℃。该反应的反应时间通常是5分钟-几天。
[0067] 可以抽取一部分反应混合物作为样品，并对样品进行分析，例如，薄层色谱、高效液相色谱，等等，证明该反应的完成情况。反应完毕后，例如，可以通过下列操作来分离化合物(1a)：向反应混合物中加入水，用有机溶剂提取该混合物，干燥并浓缩获得的有机层，等等。还可以通过下列操作来纯化所分离的化合物(1a)：例如，硅胶柱色谱、重结晶、蒸馏，等等。
[0068] (制备方法2)
[0069] 在本发明的化合物当中，可以制备化合物(1a)，例如，按照下列反应路线制备。
[0070]
[0071] 其中，R1、R2和n如上所述。
[0072] 该反应通常在溶剂中进行，或不用溶剂。可使用的溶剂的例子包括：水；芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；酯，例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯，等等，以这些溶剂的混合物。
[0073] 在该反应中，每1mol的化合物(2)，根据需要，使用0.1-10mol的酸，例如，甲磺酸、Amberlyst(注册商标)-15，等等，或碱，例如，三氯化磷、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，等等。
[0074] 该反应的反应温度通常是0-200℃。该反应的反应时间通常是5分钟-几天。
[0075] 可以抽取一部分反应混合物作为样品，并对样品进行分析，例如，薄层色谱、高效液相色谱，等等，证明该反应的完成情况。反应完毕后，例如，可以通过下列操作来分离化合物(1a)：向反应混合物中加入水，用有机溶剂提取该混合物，干燥并浓缩获得的有机层，等等。还可以通过下列操作来纯化所分离的化合物(1a)：例如，硅胶柱色谱、重结晶、蒸馏，等等。
[0076] (制备方法3)
[0077] 在本发明的化合物当中，可以制备化合物(1a-1)，例如，按照下列反应路线制备。
[0078]
[0079] 其中，R1和n如上所述，R2a是C1-C4烃基团。
[0080] 该反应通常在溶剂中进行。可使用的溶剂的例子包括：水；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇，等等；腈，例如，乙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；醚，例如，乙醚、二异丙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等，以及这些溶剂的混合物。
[0081] 在该反应中使用的碱的例子包括：碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠，等等；碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠，等等；以及碳酸盐，例如，碳酸铯，等等。在该反应中，每1mol的化合物(5)，通常使用1-5mol的碱，优选1-3mol。
[0082] 该反应所使用的氧化剂的例子包括：六氰合铁酸钾(III)(potassium hexacyanoferrate(III))、硝酸铈(IV)铵(ammonium hexanitratocerate(IV))，等等。每
1mol的化合物(5)，通常使用1-10mol氧化剂，优选1-5mol。
1mol的化合物(5)，通常使用1-10mol氧化剂，优选1-5mol。
[0083] 该反应的反应温度通常是0-200℃。该反应的反应时间通常是5分钟-几天。
[0084] 可以抽取一部分反应混合物作为样品，并对样品进行分析，例如，薄层色谱、高效液相色谱，等等，证明该反应的完成情况。反应完毕后，例如，可以通过下列操作来分离化合物(1a-1)：向反应混合物中加入水，用有机溶剂提取该混合物，干燥并浓缩获得的有机层，等等。还可以通过下列操作来纯化所分离的化合物(1a-1)：例如，色谱、重结晶、蒸馏，等等。
[0085] (制备方法4)
[0086] 在本发明的化合物当中，可以制备化合物(1b)，例如，按照下列反应路线制备。
[0087]
[0088] 其中，Z1、R1、R2和n如上所述。
[0089] 该反应通常在没有溶剂的条件下进行，但也可以使用溶剂。可使用的溶剂的例子包括：醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等，以及这些溶剂的混合物。
[0091] 该反应的反应温度通常是0-200℃。该反应的反应时间通常是5分钟-几天。
[0092] 可以抽取一部分反应混合物作为样品，并对样品进行分析，例如，薄层色谱、高效液相色谱，等等，证明该反应的完成情况。反应完毕后，例如，可以通过下列操作来分离化合物(1b)：向反应混合物中加入水，用有机溶剂提取该混合物，干燥并浓缩获得的有机层，等等。还可以通过下列操作来纯化所分离的化合物(1b)：例如，色谱、重结晶、蒸馏，等等。
[0093] (中间体的制备方法)
[0094] 可以制备化合物(5)，例如，按照下列反应路线制备。
[0095]
[0096] 其中，R1、R2a和n如上所述。
[0097] 该反应通常在溶剂中进行。可使用的溶剂的例子包括：水；腈，例如，乙腈，等等；芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，乙醚、二异丙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等，以及这些溶剂的混合物。
[0098] 该反应所使用的硫化剂的例子包括：2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide，在下文中，有时称为Lawesson试剂)、五硫化二磷(phosphorus
pentasulfide)、硫代磷酰氯(thiophosphoryl chloride)，等等。在该反应中，每1mol的化合物(8)，通常使用0.5-2mol硫化剂，优选0.5-1mol。
pentasulfide)、硫代磷酰氯(thiophosphoryl chloride)，等等。在该反应中，每1mol的化合物(8)，通常使用0.5-2mol硫化剂，优选0.5-1mol。
[0099] 该反应的反应温度通常是在0-200℃范围内。该反应的反应时间通常是5分钟-几天。
[0100] 可以抽取一部分反应混合物作为样品，并对样品进行分析，例如，薄层色谱、高效液相色谱，等等，证明该反应的完成情况。反应完毕后，例如，可以通过下列操作来分离化合物(5)：向反应混合物中加入水，用有机溶剂提取该混合物，干燥并浓缩获得的有机层，等等。还可以通过下列操作来纯化所分离的化合物(5)：例如，色谱、重结晶、蒸馏，等等。
[0101] 当本发明的化合物用作啮齿目动物用忌避剂时，可以直接使用本发明的化合物，或可以配制为液剂、粉剂、颗粒剂、片材，等等，配制为被称为忌避剂的形式，并使用。使用制剂通常使用的添加剂，并且利用药物制备、杀虫剂、食品等等领域通常使用的已知的方法，可以制备这些制剂。
[0102] 优选，将本发明的忌避剂配制为能够长期保持本发明化合物的效果的制剂。能够长期保持效果的制剂的例子包括：杀虫剂、食品等等领域使用的已知的缓释制剂和控制释放制剂。
[0104] 上述表面活性剂的例子包括：阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和阳离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的例子包括：烷基苯磺酸盐、烷磺酸盐、烯磺酸盐，单烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸酯盐，等等。这些盐的例子包括碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等、烷醇胺盐，例如，单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，等等，等等。非离子表面活性剂的例子包括：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物，等等，其代表为壬基苯基醚和高级醇的氧化乙烯加成物。两性表面活性剂的例子包括甜菜碱型两性表面活性剂，例如，烷基甜菜碱、烷基酰胺甜菜碱、羰基甜菜碱(carbobetaine)、羟磺基甜菜碱，等等，咪唑啉型两性表面活性剂，等等。阳离子表面活性剂的例子包括铵型，例如，烷基三甲基铵盐，苄烷铵型，例如，烷基二乙基苄烷铵盐，等等。可以使用选自这些表面活性剂中的一或多种表面活性剂。
[0105] 上述溶剂的例子包括溶剂，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇和丙二醇、其聚合物(聚乙二醇和聚丙二醇)、甲基溶纤剂、溶纤剂、丁基溶纤剂、丙基溶纤剂、二乙二醇、甲基卡必醇、卡必醇、丁基卡必醇、丙基卡必醇、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丁基醚、丙二醇单丙基醚、二丙二醇、二丙二醇单甲醚、二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单丁基醚、二丙二醇单丙基醚、甘油和其衍生物、植物油，例如，大豆油、棉子油，等等，石油脂肪烃，等等。可以使用选自这些溶剂中的一种或多种溶剂。
[0106] 无机载体的例子包括载体，例如，矿物载体，例如，高岭土、凹凸棒石粘土、膨润土、蒙脱石、酸性粘土、叶蜡石、滑石粉、硅藻土、方解石，等等，无机盐，例如，碳酸钙、硫酸铵，等等，等等。可以使用选自这些无机载体中的一种或多种无机载体。
[0107] 对聚合物材料没有特别限制，只要不会削弱本发明的忌避剂的效果即可。其实例包括：橡胶材料，例如，硅橡胶、丙烯酸橡胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、天然橡胶、聚氨酯橡胶、乙烯-丙烯橡胶(EPR)、乙烯-丙烯-二烯橡胶(EPDM)和苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR、SEBR，等等)；合成聚合物，例如，聚乙烯烷基醚、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物(carboxylvinyl polymer)、乙烯基吡硌烷酮/醋酸乙烯酯烷基氨基丙烯酸共聚物、羧基甜菜碱/羧基酯共聚物(metacarboxybetaine/metacarboxy ester copolymer)、苯乙烯/马来酸共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、部分水解的乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚酰胺、聚缩醛、聚苯硫醚、聚酰亚胺、聚醚酮、聚醚亚胺、聚醚醚酮、聚丙烯腈、聚(甲基)丙烯酸烷基酯、聚环氧烷，等等；天然聚合物材料，例如，几丁质、壳聚糖、淀粉、胶原、支链淀粉、乙基纤维素、甲基纤维素、乙酰纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲纤维素，等等；等等。可以使用选自这些聚合物材料中的一种或多种聚合物材料。
[0108] 将本发明化合物溶解在上述有机溶剂中，并根据需要，加入上述表面活性剂，可以制备液体形式的本发明的忌避剂。
[0109] 将本发明的化合物与上述无机载体混合，并根据需要，加入上述表面活性剂，然后将该混合物粉碎并搅拌，可以制备粉末或颗粒形式的本发明的忌避剂。
[0110] 将本发明的化合物加入到上述聚合物材料的胶状基质中，使所述化合物充分地分散，并使其成型，可以制备片状的本发明的忌避剂。在上述聚合物材料的纤维片上承载液态的本发明的忌避剂，也可以制备片状的本发明的忌避剂。
[0111] 另外，还可以使用气雾剂形式的本发明的忌避剂。
[0112] 本发明化合物还可以浸渍在多孔物质中，或承载在多孔物质上。多孔物质的例子包括沸石、多孔硅石、纤维素、湿-热处理的淀粉、环糊精、聚氨酯泡沫体、泡沫聚苯乙烯，等等。还可以使用浸渍在、涂布在或叠层在其它基质上例如，无纺织物、石棉、泡沫尿烷、纸、棉花、毡、绳、网的本发明的化合物。
[0114] 本发明的忌避剂可有效抵御损害庄稼、森林、家畜、电缆等等的啮齿目动物，以及入侵到房屋、仓库等等中进食而破坏食品的啮齿目动物。
[0115] 啮齿目动物是还称为啮齿类动物的动物，啮齿目动物的例子包括：鼠动物(Myodonta animals)，例如，跳鼠(jerboa)、鼹鼠(mole rat)、仓鼠科的啮齿类动物(rodent of Cricetidae)、仓鼠(hamster)、水田鼠(water vole)、堤岸田鼠(bank vole)、黑鼠(black rat)、褐鼠(brown rat)、小鼠(mouse)、日本大田鼠(large Japanese field mouse)、日本小田鼠(small Japanese field mouse)、红背小鼠(red-backed mouse)、沙土鼠(gerbil)、沙鼠(sand rat)、非洲巨囊鼠(giant African pouched rat)，等等；河狸科(Castoriomorpha)动物，例如，河狸(beaver)，等等；Glirimorpha动物，例如，睡鼠(dormouse)，等等；松鼠科(Sciurida)动物，例如，松鼠(squirrel)、花栗鼠(chipmunk)，等等；以及豪猪科(Hystricognathi)动物，例如，刺鼠(spiny rat)、绒鼠(abrocome)、海狸鼠(nutria)、豚鼠(guinea pig)，等等。
[0116] 通过放置本发明的忌避剂，可以从放置忌避剂的场所和周围空间驱避啮齿目动物。
[0117] 放置本发明的忌避剂的场所的例子包括：田野、果园、森林、家畜的育种场、道路、高速公路、铁路、航空站、垃圾场、公园、庭院、花园、停车场、建筑物、仓库、房屋、厨房、浴室、阳台、棚舍、地板下面、电线杆、电缆、通信电缆、金属丝网、栅栏，等等。
[0118] 作为放置本发明的忌避剂的方法，可以使用已知的方法，例如，简单地放置本发明的忌避剂、撒播、喷涂或涂布本发明的忌避剂，等等。
[0119] 当放置本发明的忌避剂时，可以按照靶向啮齿目动物的忌避剂的种类、放置忌避剂的场所、气温、本发明的忌避剂的剂型，等等，恰当地确定本发明化合物的浓度。在本发明的忌避剂中，本发明化合物的浓度是，例如，100-0.0001wt％。实施例
[0120] 下面参照实施例，更详细地解释本发明。
[0121] 首先描述的是本发明化合物的制备实施例。
[0122] 制备实施例1
[0123] 用大约10分钟，向2-氨基苯硫酚(4.00g)和甲苯(26ml)的混合物中逐滴加入丙酰氯(2.79ml)和甲苯(14ml)的混合物。然后，搅拌该混合物，同时在回流下加热大约5小时，通过Dean-Stark分水器除去水。将反应物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，并将该混合物用乙酸乙酯(50ml)提取两次。用饱和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-乙基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物2)(2.85g)。
[0124]
[0125] 本发明的化合物2∶
[0126] 1H-NMR(CDCl3)δ:7.97(d,1H,J＝7.8Hz),7.85(d,1H,J＝7.8Hz),7.45(m,1H),7.35(m,1H),3.16(q,2H,J＝7.6Hz),1.48(t,3H,J＝7.6Hz)
[0127] 制备实施例2
[0128] 用大约10分钟，向2-氨基苯硫酚(4.00g)和甲苯(26ml)的混合物中逐滴加入异丁酰氯(3.37ml)和甲苯(14ml)的混合物。然后，搅拌该混合物，同时在回流下加热大约11小时，通过Dean-Stark分水器除去水。将反应物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，并将该混合物用乙酸乙酯(50ml)提取两次。用饱和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-异丙基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物3)(3.37g)。
[0129]
[0130] 本发明的化合物3∶
[0131] 1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(d,1H,J＝8.4Hz),7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.45(m,1H),7.34(m,1H),3.43(m,1H),1.49(d,6H,J＝6.8Hz)
[0132] 制备实施例3
[0133] 用大约10分钟，向2-氨基苯硫酚(4.00g)和甲苯(26ml)的混合物中逐滴加入戊酰基氯(3.87ml)和甲苯(14ml)的混合物。然后，搅拌该混合物，同时在回流下加热大约10小时，通过Dean-Stark分水器除去水。将反应物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，并将该混合物用乙酸乙酯(50ml)提取两次。用饱和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-丁基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物4)(3.84g)。
[0134]
[0135] 本发明的化合物4∶
[0136] 1H-NMR(CDCl3)δ:7.97(d,1H,J＝8.4Hz),7.84(d,1H,J＝8.4Hz),7.44(m,1H),7.34(m,1H),3.12(t,2H,J＝7.8Hz),1.87(m,2H),1.48(m,2H),0.98(t,3H,J＝7.2Hz)
[0137] 制备实施例4
[0138] 用大约10分钟，向2-氨基苯硫酚(3.00g)和甲苯(20ml)的混合物中逐滴加入异戊酰氯(2.89g)和甲苯(10ml)的混合物。然后，搅拌该混合物，同时在回流下加热大约10小时，通过Dean-Stark分水器除去水。将反应物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)，并将该混合物用乙酸乙酯(40ml)提取两次。用饱和盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-异丁基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物5)(3.10g)。
[0139]
[0140] 本发明的化合物5∶
[0141] 1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(d,1H,J＝8.0Hz),7.84(d,1H,J＝8.4Hz),7.44(m,1H),7.36(m,1H),2.99(d,2H,J＝7.2Hz),2.23(m,1H),1.04(d,6H,J＝6.8Hz)
[0142] 制备实施例5
[0143] 将2-氨基苯硫酚(4.27ml)和三氟乙酸(5.93ml)的混合物在70℃下搅拌大约2小时。将反应物冷却至室温，并减压浓缩。向残余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所获得的有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-三氟甲基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物6)(2.39g)。
[0144]
[0145] 本发明的化合物6∶
[0146] 1H-NMR(CDCl3)δ:8.21(d,1H,J＝8.0Hz),8.01(d,1H,J＝8.8Hz),7.60(m,2H)[0147] 制备实施例6
[0148] [步骤1]
[0149] 将一氢硫化钠(sodium monohydrogensulfide)n水合物(23.9g)和乙醇(240ml)的混合物在50℃下加热，并用大约1小时，向其中逐滴加入2-氟-3-硝基甲苯(13.2g)和乙醇(100ml)的混合物。将该混合物在相同温度下搅拌大约30分钟，冷却至室温，并减压浓缩，直到反应混合物的量变成大约三分之一为止。将水(150ml)加入到残余物中，在冰冷却下，逐滴加入浓盐酸(30ml)，液体的酸性确定之后，将该混合物在相同条件下搅拌大约20分钟。将乙酸乙酯(200ml)加入到反应物中，将不溶性物质过滤，并分配。用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到含有2-甲基-6-硝基苯硫酚的粗品。
[0150]
[0151] [步骤2]
[0152] 向步骤1所获得的2-甲基-6-硝基苯硫酚粗品中加入乙酸(100ml)和电解铁粉(electrolytic iron powder)(9.50g)，并将该混合物在回流加热下搅拌35小时。将反应物冷却至室温，加入甲醇(100ml)，通过硅藻土过滤该混合物，并将过滤的物质用甲醇(50ml)洗涤3次。将滤液和洗液合并，并减压浓缩。向残余物中加入硅胶(50g)和己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶剂(150ml)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，过滤，并将过滤的物质用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶剂(100ml)洗涤5次。将滤液和洗液合并，并减压浓缩。
[0153] 用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2,7-二甲基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物12)(2.67g)。
[0154]
[0155] 本发明的化合物12∶
[0156] 1H-NMR(CDCl3)δ:7.79(d,1H,J＝8.0Hz),7.36(m,1H),7.14(d,1H,J＝7.2Hz),2.85(s,3H),2.54(s,3H)
[0157] 制备实施例7
[0158] [步骤1]
[0159] 向2-甲基乙酰苯胺(2-acetotoluidine)(5.00g)和四氢呋喃(75ml)的混合物中加入Lawesson试剂(9.48g)，并将该混合物在回流加热下搅拌大约5小时。将反应物冷却至室温，加入水(100ml)，并将该混合物用乙酸乙酯(100ml)提取两次。用饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-(2-甲基苯基)硫代乙酰胺(6.60g)。
[0160]
[0161] [步骤2]
[0162] 向六氰合铁酸钾(III)(22.1g)和水(35ml)的混合物中加入步骤1所获得的N-(2-甲基苯基)硫代乙酰胺(6.60g)、氢氧化钠(3.69g)和水(50ml)的混合物中，并将该混合物在40℃下搅拌大约2小时。将反应物冷却至室温，并将该混合物用乙酸乙酯(50ml)提取两次。
用饱和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2,4-二甲基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物13)(2.82g)。
用饱和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2,4-二甲基-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物13)(2.82g)。
[0163]
[0164] 本发明的化合物13∶
[0165] 1H-NMR(CDCl3)δ:7.66(m,1H),7.24(m,2H),2.85(s,3H),2.73(s,3H)
[0166] 制备实施例8
[0167] 将2-氨基苯硫酚(4.27ml)、丙酮(4.42ml)和氧化铝(15g)的混合物在室温下搅拌2小时。减压过滤该反应物，并将过滤的物质用氯仿洗涤。将滤液和洗液合并，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到2,2-二甲基-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(在下文中，称为本发明的化合物14)(6.00g)。
[0168]
[0169] 本发明的化合物14∶
[0170] 1H-NMR(CDCl3)δ:7.06(d,1H,J＝6.8Hz),6.91(t,1H,J＝6.8Hz),6.76(m,1H),6.66(m,1H),3.97(br,1H),1.72(s,6H)
[0171] 本发明化合物的具体例子如下所示。
[0172] 在下面的表中，Me是甲基，Et是乙基，iPr是异丙基，Bu是丁基，iBu是异丁基。
[0173] 式(1A)所代表的化合物
[0174]
[0175] 表1
[0176]
[0177]
[0178] 式(1B)所代表的化合物
[0179]
[0180] 表2
[0181]化合物编号 R1 Z1 R2a R2b R2c R2d
14 Me Me H H H H
14 Me Me H H H H
[0182] 现在，描述本发明的忌避剂的制剂例子。
[0183] 制剂实施例1
[0184] 将任一种本发明化合物(9份)溶于二甲苯(37.5份)和N,N-二甲基甲酰胺(37.5份)中，加入聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚(10份)和十二烷基苯磺酸钙(6份)，并搅拌该混合物，得到乳剂。
[0185] 制剂实施例2
[0186] 向任一种本发明化合物(20份)中加入Sorpol 5060(TOHO Chemical Industry Co.，Ltd.，注册商标)(5份)，并将该混合物充分混合。加入CARPLEX#80(Shionogi&Co.，Ltd.，注册商标，合成的水合二氧化硅细碎粉末)(42份)和300目硅藻土(33份)，并利用果汁机(juice mixer)，将该混合物混合，得到可湿性粉剂。
[0187] 制剂实施例3
[0188] 加入任一种本发明化合物(3份)、合成的水合二氧化硅细碎粉末(5份)、十二烷基苯磺酸钠(5份)、膨润土(30份)和粘土(57份)，搅拌，充分混合，将足够数量的水加入到这些的混合物中，并将该混合物进一步搅拌，用造粒机造粒，通风干燥，得到颗粒剂。
[0189] 制剂实施例4
[0190] 将任一种本发明化合物(0.5份)溶于二氯甲烷(10份)中，与Isopar M(异链烷烃∶Exonchemical，注册商标)(89.5份)混合，得到油剂。
[0191] 制剂实施例5
[0192] 将任一种本发明化合物(0.1份)和Neothiosol(Chuo Kasei Co.，Ltd.)(49.9份)加入到气溶胶罐中，安装喷雾阀门，填充二甲醚(25份)和LPG(25份)，安装启动器，得到油性气溶胶。
[0193] 制剂实施例6
[0194] 利用密封的压力搅拌机(Moriyama Seisakusho制造)，将任一种本发明化合物(5份)和软性氯乙烯树脂(95份)熔融搅拌，利用制模机，通过压模挤压出所获得的搅拌的混合物，得到棒条形产品，长度15cm，直径3mm。
[0195] 制剂实施例7
[0196] 利用密封的压力搅拌机(Moriyama Seisakusho制造)，将任一种本发明化合物(5份)和软性氯乙烯树脂(95份)熔融搅拌，利用制模机，通过压模挤压出所获得的搅拌的混合物，同时进行热切割，得到树脂小粒。利用注模机，将树脂小粒装入金属模中，得到格子状的板状成型体。
[0197] 制剂实施例8
[0198] 将任一种本发明化合物(0.5g)均匀地浸渍在纤维素纤维滤纸(直径70mm，Advantec Toyo Kaisha，Ltd.生产)上，得到片状忌避剂。
[0199] 接下来，利用实验实施例，证明本发明化合物针对啮齿目动物的优良的驱避活性。用表1和表2中的化合物编号来表示本发明的化合物，对比所使用的化合物用表3的化合物符号来表示。
[0200] 表3
[0201]
[0202]
[0203] 实验实施例1(试验用动物∶小鼠)
[0204] <试验装置>
[0205] 使用图1所描述的忌避剂试验装置，进行忌避剂检验。该装置具有位于中间的试验动物的居住区、两端放置食品的试验区1和试验区2，试验区1和居住区通过圆筒形通路(直径0.05m，长度2.08m)连接，试验区2和居住区也通过圆筒形通路连接。试验区1和试验区2是立方体形状(0.68m x 0.40m x 0.32m)的树脂制容器，并且与通路的连接部分是开放的。居住区也是树脂制立方体形状(0.28m x 0.45m x 0.16m)，并且上部由铁网制成，使得空气可以进入。在居住区和通路之间的连接部分，安装能开的门。地板用碎屑：干净碎屑(CLEA Japan,Inc.生产)分布于居住区的底部。
[0206] <驯化操作>
[0207] 在忌避检验之前，为了使试验动物体验试验装置，进行驯化操作。
[0208] 将称重饵料(饲育繁殖用固体食物CE-2，CLEA Japan,Inc.生产)(初始饵料重量大约10g)放在试验区1和试验区2的每个区，在居住区放入一只雌性小鼠(Jcl∶ICR品系)。一天以后，将两个试验区中剩余的饵料称重，并通过下式计算进食率。当两个试验区的进食率显著地不同时，将饵料转换为新的饵料，并重复几天驯化操作，直到进食率稳定并且两个试验区的进食率几乎相同为止。
[0209] 进食率(％)＝100x进食量(g)/初始饵料重量(g)
[0210] <驱避试验>
[0211] 驯化操作完毕后，将相同饵料(饲育繁殖用固体食物CE-2，CLEA Japan,Inc.生产)(大约10g)放到两个试验区中。将居住区和通路之间的连接部分的门关闭，只在驯化操作中显示高进食率的试验区，将承载试验化合物的滤纸放置在图2所描述的位置。放置滤纸之后1小时，保持居住区和通路之间的连接部分的门关闭，而后，将门打开。从试验开始，经过一天之后，将两个试验区中剩余的饵料称重。当试验持续不少于一天时，每隔一天交换两个试验区中的饵料，并且每天将剩余的饵料称重。
[0212] 通过下列公式计算驱避率。放置了试验化合物处理的滤纸(直径70mm，Advantec Toyo Kaisha，Ltd.生产)的试验区作为处理区，没有放置滤纸的试验区作为非处理区。
[0213] 驱避率(％)＝100x(非处理区的进食量-处理区的进食量)/(非处理区的进食量+处理区的进食量)
[0214] 驱避试验的结果示于表4中。
[0215] 表4
[0216]
[0217] 注释)：药量是指一个滤纸片上所承载的试验化合物的量
[0218] 工业实用性
[0219] 按照本发明的忌避剂，可以有效地驱避啮齿目动物，并且可以防止放置本发明忌避剂的场所被啮齿目动物破坏。
[0220] 本申请基于专利申请2014-123754(在日本申请)，本文结合其全部内容。
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