本发明涉及含有环状缩酚肽和/或吡喹酮的可经皮施用的组合物， 其制备及其用于防治体内寄生虫的用途。

驱蠕虫活性化合物吡喹酮(美国专利4001411)通常口服给药，见例 如DE-A-19941024、WO98/03157、US2002/0081292A1和WO97/25976。 在局部施用杀体内寄生虫药的情况下，活性化合物必须通过皮肤进入 血流以便到达所述的体内寄生虫。因为吡喹酮不是特别适用于经皮施 药，由于可预期的困难，特别是对狗来说，此化合物的局部经皮施药 形式很少见。EP-A-267404中描述了一种用于蠕虫病的皮肤治疗的使用 吡喹酮的组合物。然而，此组合物的施用限于猫，这种情况下比例如 在狗的情况下明显更易于获得有效的经皮施用。

WO01/60380(Phoenix Scientific，Inc.)公开了用于注射或倾注施用 的杀寄生虫制剂，该制剂可含有一种吡咯烷酮溶剂，另一种溶剂和杀 寄生虫活性化合物。在所列大量活性化合物中提到了吡喹酮。

EP-A-1308163(Wyeth)公开了凝胶形式的杀体内寄生虫组合物，其 中含有莫西菌素、吡喹酮、苯甲醇、乙醇、硅胶、表面活性剂和油。

WO95/23950(Bomac Laboratories)公开了一种用于制备皮肤施用 的驱肠虫组合物的复杂方法。该组合物含有载体、乳化剂、油和稀释 剂。适宜的活性化合物优选苯并咪唑类，但其中也提到了大环内酯类 和吡喹酮。

WO02/094288描述了一种兽药，其中含有阿维菌素肟衍生物，特 别是塞拉菌素，结合吡喹酮。建议的给药途径包括局部施用；相应的 制剂含有二(C2-4-二醇)单(C1-4-烷基)醚和必要时的皮肤-友好的溶剂。

环状缩酚肽PF1022及其对体内寄生虫的作用已知于EP- A382173。

其他环状缩酚肽及其杀体内寄生虫的作用是德国专利申请EP- A626376；EP-A626375；EP-A644883的主题。

EP662326描述了含有吡喹酮或epsiprantel和环状缩酚肽的杀体内 寄生虫组合物。

WO96/38165提供的杀体内寄生虫组合物含有阿维菌素、伊维菌 素、美贝霉素结合环状缩酚肽，还有适当时的吡喹酮或epsiprantel。

WO01/62268描述了用于防治体内寄生虫的含有环状缩酚肽的可 经皮施用的组合物。

能改善药物的经皮施用的渗透或穿透增强剂通常已知于现有技 术，见例如Sinha等在Drug Development and Industrial Pharmacy，26(11)， 1131-1140(2000)；Clarys等在European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46(1998)，279-283和Dermatopharmazie (Wissenschafyliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)的第六章。

然而，现有技术的组合物的活性和/或作用的持续时间在所有的应 用领域中不完全令人满意，特别是在某些寄主的情况下，对某些生物 和/或在低施用浓度下。

由于现代的药物要满足多种要求，例如关于活性水平(例如活性化 合物的血浆浓度)、作用持续时间、活性谱、应用范围、毒性、与其他 活性化合物的组合、与制剂助剂的组合，并且由于可能存在抗性，所 以新药的研制永远不会结束，而且对于至少在某些方面比已知组合物 有优点的新组合物有不断的大量的需求。

为了能够使宠物所有人以尽可能简单的方式施用杀体内寄生虫活 性化合物，希望提供一种可经皮施用的组合物。

正如从文献中已知的那样，当局部施用时，分子量大于1000u的 分子极难透过皮肤。具有较大分子量的肽或蛋白质特别难渗透(Cevc 等，Advanced Drug Delivery Reviews 18(1996)349-378；Bauer等， Pharmazeutische Technologie，1993，p.364，Thieme Verlag；Gurny等， Dermal and Transdermal Drug Delivery，1993，p.131，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft)。但是，对于杀体内寄生虫活性化合物，渗透是前 提，因为这些活性化合物旨在对例如胃肠道内的体内寄生虫起作用。

尽管现有技术的一些出版物提出局部施用吡喹酮和/或环状缩酚 肽，但本领域技术人员已知这些活性化合物并不特别适用于此目的， 因此，已知的制剂不完全令人满意，特别是对于例如所谓的剂量推动 (dosistreibenden)蠕虫，如鞭虫狐毛尾线虫(Trichuris vulpis和/或绦虫 Taenia canis。

因此，本发明的目的是提供具有下列性能的可局部施用的杀体内 寄生虫组合物：

·在各种寄主中，特别是狗，还有对于剂量推动蠕虫(例如狐毛尾 线虫，Taenia canis)有良好的经皮活性，

·良好的皮肤相容性

·长期的稳定性

·使用者友好性

本发明提供：

含有下列成分的组合物：

·作为活性化合物的环状缩酚肽和/或吡喹酮

·吡咯烷酮溶剂

·萜穿透增强剂和/或用作穿透增强剂的脂族脂肪酸和/或用作穿透 增强剂的脂族脂肪醇。

本发明还提供上述组合物的制备及其用于防治体内寄生虫的用 途。

缩酚肽与肽相似，与后者不同之处在于一个或多个α-氨基酸结构 单元被α-羟基羧酸结构单元代替。优选的环状缩酚肽是具有18-24的环 原子，特别是24个环原子的那些。

具有18个环原子的缩酚肽包括通式(I)的化合物及其光学异构体和 外消旋体：

其中

R1、R3和R5彼此独立地代表氢，具有至多8个碳原子的直链或支 链烷基，羟基烷基，烷酰氧基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，巯基 烷基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基烷基， 烷氧基羰基烷基，芳基烷氧基羰基烷基，氨甲酰基烷基，氨基烷基， 烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，任选可被一或两个苯甲氧羰基或被 一、二、三或四个烷基取代的胍基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，9-芴基 甲氧基羰基(Fmoc)氨基烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基以及任选被 取代的芳基烷基，其中可提到的取代基是卤素、羟基、烷基和烷氧基，

R2、R4和R6彼此独立地代表氢，具有至多8个碳原子的直链或支 链烷基，羟基烷基，巯基烷基，烷酰氧基烷基，烷氧基烷基，芳氧基 烷基，烷基硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基烷 基，烷氧基羰基烷基，芳基烷氧基羰基烷基，氨甲酰基烷基，氨基烷 基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，烯基， 环烷基，环烷基烷基，任选被取代的芳基或芳基烷基，其中可提到的 取代基是卤素、羟基、烷基，烷氧基。

优选的式(I)化合物是：

其中

R1、R3和R5彼此独立地代表直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊 基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚 基、辛基、异辛基、仲辛基，羟基-C1-C6-烷基，特别是羟甲基、1-羟 基乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，特别是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧 基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基， 芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是苯甲氧基甲基、1-苯甲氧基乙 基，巯基-C1-C6-烷基，特别是巯基甲基，C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特 别是甲硫基乙基，C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基，特别是甲基亚磺酰 基乙基，C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基，特别是甲基磺酰基乙基，羧基 -C1-C6-烷基，特别是羧甲基、羧乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基， 特别是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳基烷氧基羰基- C1-C6-烷基，特别是苯甲氧基羰基甲基，氨甲酰基-C1-C6-烷基，特别是 氨甲酰基甲基、氨甲酰基乙基，氨基-C1-C6-烷基，特别是氨基丙基、 氨基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是甲基氨基丙基、甲基氨 基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是二甲基氨基丙基、二甲 基氨基丁基，胍基-C1-C6-烷基，特别是胍基丙基，C1-C4-烷氧基羰基氨 基-C1-C6-烷基，特别是叔丁氧基羰基氨基丙基，叔丁氧基羰基氨基丁 基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基，特别是9-芴基甲氧基 羰基(Fmoc)氨基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丁基，C2-C8-烯 基，特别是乙烯基、烯丙基、丁烯基，C3-C7-环烷基，特别是环戊基、 环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是环戊基甲基、环己 基甲基、环庚基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基，所述基团 可任选被由卤素特别是氟、氯、溴或碘、羟基、C1-C4-烷氧基特别是甲 氧基或乙氧基、C1-C4-烷基特别是甲基组成的组中的基团取代，

R2、R4和R6彼此独立地代表直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊 基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚 基、辛基、异辛基、仲辛基，羟基-C1-C6-烷基，特别是羟甲基、1-羟 基乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，特别是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧 基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基， 芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是苯甲氧基甲基、1-苯甲氧基乙 基，巯基-C1-C6-烷基，特别是巯基甲基，C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特 别是甲硫基乙基，C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基，特别是甲基亚磺酰 基乙基，C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基，特别是甲基磺酰基乙基，羧基 -C1-C6-烷基，特别是羧甲基、羧乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基， 特别是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳基烷氧基羰基- C1-C6-烷基，特别是苯甲氧基羰基甲基，氨甲酰基-C1-C6-烷基，特别是 氨甲酰基甲基、氨甲酰基乙基，氨基-C1-C6-烷基，特别是氨基丙基、 氨基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是甲基氨基丙基、甲基氨 基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是二甲基氨基丙基、二甲 基氨基丁基，C2-C8-烯基，特别是乙烯基、烯丙基、丁烯基，C3-C7-环 烷基，特别是环戊基、环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特 别是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，苯基，苯基-C1-C4-烷基， 特别是苯基甲基，所述基团可任选被由卤素特别是氟、氯、溴或碘、 羟基、C1-C4-烷氧基特别是甲氧基或乙氧基、C1-C4-烷基特别是甲基组 成的组中的基团取代，

及其光学异构体和外消旋体。

特别优选的式(I)化合物是，

其中

R1、R3和R5彼此独立地代表直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊 基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、 仲辛基，羟基-C1-C6-烷基，特别是羟甲基、1-羟基乙基，C1-C4-烷酰氧 基-C1-C6-烷基，特别是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基 -C1-C6-烷基，特别是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基- C1-C6-烷基，特别是苯甲氧基甲基、1-苯甲氧基乙基，C1-C4-烷氧基羰 基氨基-C1-C6-烷基，特别是叔丁氧基羰基氨基丙基、叔丁氧基羰基氨 基丁基，C2-C8-烯基，特别是乙烯基、烯丙基，C3-C7-环烷基，特别是 环戊基、环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是环戊基甲 基、环己基甲基、环庚基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基， 所述基团可任选被一个或多个相同或不同的上述那些基团取代，

R2、R4和R6彼此独立地代表直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊 基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚 基、辛基、异辛基、仲辛基，羟基-C1-C6-烷基，特别是羟甲基，芳基 -C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是苯甲氧基甲基、1-苯甲氧基乙基， 羧基-C1-C6-烷基，特别是羧甲基、羧乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6- 烷基，特别是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳基烷氧基羰 基-C1-C6-烷基，特别是苯甲氧基羰基甲基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷 基，特别是甲基氨基丙基、甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6- 烷基，特别是二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基，C2-C8-烯基，特别是 乙烯基、烯丙基、丁烯基，C3-C7-环烷基，特别是环戊基、环己基、环 庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是环戊基甲基、环己基甲基、环 庚基甲基，苯基，苯基-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基，所述基团可任 选被一个或多个相同或不同的上述那些基团取代，

及其光学异构体和外消旋体。

最特别优选的式(I)化合物是

其中

R1、R3和R5彼此独立地代表直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊 基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、 仲辛基，C2-C8-烯基，特别是烯丙基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别 是环己基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基，

R2、R4和R6彼此独立地代表直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊 基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、 仲辛基，C2-C8-烯基，特别是乙烯基、烯丙基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷 基，特别是环己基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基，所述基 团可任选被一个或多个相同或不同的上述那些基团取代，

及其光学异构体和外消旋体。

在上述发明的意义上，可以使用所有的通式(I)化合物，该化合物 可以光学活性的立体异构体形式或作为外消旋混合物存在。但是，本 发明优选使用通式(I)化合物的光学活性立体异构体形式。

具体地，可提及下列通式(I)化合物，其中的基团R1-R6如下定义：

  R2   R2   R3   R4   R5   R6   -CHMeCH2Me   -环己基   -CHMeCH2ME   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -环己基   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMMeCH2Me   -环己基   -CHMeCH2Me   -CH2-Phe   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -CH2-Phe   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -CH2-Phe   -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me   -CHMe2   -CH2-Phe   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CH2-Phe   -CHMe2   -CH2-Phe   -CHMe2   -CHMeCH2Me   -CHMe2   -CH2CHMe2   -CH2-Phe   -CH2CHMe2   -Me   -CH2CHMe2   -CH2-Phe   -(CH2)3-Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMe2   -Me   -CHMe2   -Me   -CHMe2   -Me   -CH2-Me   -Me   -CH2-Me   -Me   -CH2-Me   -Me   -(CH2)2-Me   -Me   -(CH2)2-Me   -Me   -(CH2)2-Me   -Me   -(CH2)3-Me   -Me   -(CH2)3-Me   -Me   -(CH2)3-Me   -Me   -CH2-CH＝CH2   -Me   -CH2-CH＝CH2   -Me   -(CH2)-CH＝CH2   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -CH2-Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -(CH2)2-Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CH2Me   -Me   R3   R2   R3   R4   R5   R6   -CHMeCH2Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -(CH2)2-Me   -Me   -环己基   -Me   -环己基   -Me   -环己基   -Me   -CH2CHMe2   -环己基   -CH2CHMe2   -Me   -CH2CHMe2   -环己基   -CH2CHMe2   -环己基   -CH2CHMe2   -Me   -CH2CHMe2   -Me   -CHMeCH2Me   -CHMe2   -CHMeCH2Me   -CHMe2   -CHMeCH2Me   -Me   -CH2-Phe   -Me   -CH2-Phe   -Me   -CH2-Phe   -Me   -环己基   -Me   -环己基   -Me   -环己基   -Me   -CHMe2   -CHMe2   -CHMe   -Me   -CHMe2   -Me   -CHMe2   -CHMe2   -CHMe2   -CHMe2   -CHMe2   -Me   -CH2-Me   -CHMe2   -CH2Me   -Me   -CH2-Me   -Me   -CH2-Me   -CHMe2   -CHMe2   -CHMe2   -CH2-Me   -Me   -(CH2)2-Me   -CHMe2   -(CH2)2-Me   -Me   -(CH2)2-Me   -Me   -(CH2)2-Me   -CHMe2   -(CH2)2-Me   -CHMe2   -(CH2)2-Me   -Me   -(CH2)3-Me   -CHMe2   -(CH2)3-Me   -Me   -(CH2)3-Me   -Me   -(CH2)3-Me   -CHMe2   -(CH2)3-Me   -CHMe2   -(CH2)3-Me   -Me   -CH2-CH＝CH2   -CHMe2   -CH2-CH＝CH2   -Me   -CH2-CH＝CH2   -Me   -CH2-CH＝CH2   -CHMe2   -CH2-CH＝CH2   -CHMe2   -CH2-CH＝CH2   -Me   -Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -CH2-Me   -Me   -Me   -Me   -CHMeCH2Me   -Me   -(CH2)3-Me   -Me

Me＝甲基；Phe＝苯基

另一种可提及的缩酚肽是已知于EP-A382173的下式(IIa)的化合 物PF1022：

还可提及的缩酚肽是已知于PCT申请WO 93/19053的化合物。 特别可提及的是WO 93/19053中的下式(IIb)的化合物：

其中

Z代表N-吗啉基、氨基、单-或二甲基氨基。

此外，可提及下式(IIc)的化合物：

其中

R1、R2、R3、R4彼此独立地代表氢，C1-C10-烷基或芳基，特别是 苯基，其任选被羟基、C1-C10-烷氧基或卤素取代。

通式(I)的化合物是已知的并且可通过EP-A-382173、DE- A4317432、DE-A4317457、DE-A4317458、EP-A-634408、EP-A-718293、 EP-A-872481、EP-A-685469、EP-A-626375、EP-A-664297、EP-A- 669343、EP-A-787141、EP-A-865498、EP-A-903347中所述方法得到。

具有24个环原子的环状缩酚肽还包括通式(IId)的化合物

其中

R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地代表C1-8-烷基，C1-8-卤代烷基， C3-6-环烷基，芳烷基，芳基，

R3a、R5a、R7a、R9a彼此独立地代表氢或直链或支链C1-8-烷基，其 可任选被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、 氨甲酰基、 咪 唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷硫基取代，还代表可被卤素、羟 基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基或芳烷基，

R4a、R6a、R8a、R10a彼此独立地代表氢，直链C1-5-烷基，C2-6-烯 基，C3-7-环烷基，其可任选被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、氨甲酰基、咪 唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷硫基取代，还代表可被卤素、羟基、 C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基或芳烷基，

及其光学异构体和外消旋体。

优选使用的式(IId)化合物是其中

R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地代表甲基，乙基，丙基，异丙基， 正丁基，仲丁基，叔丁基或苯基，所述基团可任选被卤素、C1-4-烷基、 OH、C1-4-烷氧基取代，并且还代表苯甲基或苯乙基，所述基团可任选 被相对于苯基提及的基团取代；

R3a至R10a如上定义。

特别优选的式(IId)化合物是其中

R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地代表甲基，乙基，丙基，异丙基 或正丁基，仲丁基，叔丁基，

R3a、R5a、R7a、R9a代表氢，直链或支链C1-8-烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，所述基团可任选被 C1-4-烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基，咪唑基，吲哚基或C1-4-烷硫基， 特别是甲硫基、乙硫基所取代，还代表苯基、苯甲基或苯乙基，所述 基团可任选被卤素，特别是氯所取代。

R4a、R6a、R8a、R10a彼此独立地代表氢，甲基，乙基，正丙基， 正丁基，乙烯基，环己基，所述基团任选被甲氧基、乙氧基、咪唑基、 吲哚基、甲硫基、乙硫基所取代，还代表异丙基，仲丁基，此外还代 表任选卤代的苯基、苯甲基或苯乙基。

式(IId)的化合物也可通过EP-A-382173、DE-A4317432、DE- A4317457、DE-A4317458、EP-A-634408、EP-A-718293、EP-A-872481、 EP-A-685469、EP-A-626375、EP-A-664297、EP-A-669343、EP-A- 787141、EP-A-865498、EP-A-903347中所述方法得到。

本发明最特别优选的缩酚肽是PF1022A(见式(IIa))和 emodepside(PF1022-221，式(IIb)化合物，其中两个基团Z都代表吗啉 基)。INN emodepside代表具有下述系统名的化合物：环[(R)-乳酰基- N-甲基-L-亮氨酰基-(R)-3-(对-吗啉苯基)乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基- (R)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-(R)-3-(对-吗啉苯基)乳酰基-N-甲基-L- 亮氨酰。

吡喹酮是很久以前就知道对体内寄生虫有效的化合物(参见例如 US4001411)；相应的产品是市场上可买到的，例如名为Droncit的产 品。

本发明的组合物可含有一种或多种上述环状缩酚肽或吡喹酮作为 活性化合物。但，优选这样的组合，即同时含有环状缩酚肽和吡喹酮， 特别是emodepside和吡喹酮的组合物。

由于为此目的特别选择的渗透增强剂，本发明组合物独特的优势 明显扩大。穿透增强剂是改善药物活性化合物的局部经皮施用的化合 物。文献中已描述了多种不同的化合物和化合物种类作为穿透增强 剂。但是，已发现这些物质会产生非常不同的结果，这取决于所用的 活性化合物和其他辅助化合物。有时，不能充分地输送通过皮肤，或 者在皮肤相容性方面有问题。

用吡喹酮和/或环状缩酚肽进行的测试表明，使用文献中所述的很 多穿透增强剂都不能获得适宜实际施用的结果，而本发明的组合物， 特别是由于特别选择的穿透增强剂，能产生极好的结果。

萜穿透增强剂描述于“Dermatopharmazie”(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)的第六章，该出版物在此特意 引用作为参考。萜穿透增强剂的典型分类是萜烃类，如苧烯、α-蒎烯 或β-蒈烯；萜醇类，如α-萜品醇、萜品-4-醇或香芹醇；萜酮类，如香 芹酮、长叶薄荷酮、薄荷酮(Piperiton)或薄荷酮(menthone)，和萜氧化 物，如苧烯氧化物、α-蒎烯氧化物、1，8-桉树脑和有关的化合物氧化环 己烯或氧化环戊烯。其中，优选萜烃类，特别是苧烯。可用的萜穿透 增强剂通常具有10个碳原子的骨架。

萜穿透增强剂通常的用量是至多25wt％，优选2-20wt％，特别是 5-15wt％。

适宜的穿透增强剂还有脂族脂肪酸；这些物质描述于 “Dermatopharmazie”(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)的第六章，该出版物在此特意引用作为参考。这些化合 物通常具有5-18个碳原子。特别有利的是液体脂肪酸，例如具有一个 或两个双键的那些。可提及的饱和脂肪酸是例如戊酸、己酸、辛酸、 癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、壬酸、异戊酸、新戊酸、新庚酸、 新壬酸、新癸酸和异硬脂酸。可提及的不饱和脂肪酸是油酸、亚油酸 和亚麻酸。特别优选亚油酸，尤其是油酸。

除脂族脂肪酸外，适用于本发明组合物的穿透增强剂是脂族脂肪 醇；这些物质也描述于例如“Dermatopharmazie”(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)的第六章，该出版物在此特意 引用作为参考。适宜的脂族脂肪醇优选具有8-18个碳原子。可提及的 实例是辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、 异硬脂醇、油酰醇(Oleoylalkohol)、亚油醇和亚麻醇。特别优选异硬脂 醇。

脂族脂肪酸和脂族脂肪醇通常的用量是至多25wt％，优选1- 20wt％，特别优选2-15wt％。

可以采用萜穿透增强剂或充当穿透增强剂的脂族脂肪酸或充当穿 透增强剂的脂族脂肪醇作为本发明组合物中的穿透增强剂。还可以施 用这些类型的穿透增强剂的组合。

优选组合使用萜穿透增强剂和脂族脂肪酸或脂族脂肪醇，这可导 致活性的意外的协同增强。最特别优选苧烯和油酸的组合。

除非另有说明，本发明组合物中各成分的所述百分比含量是基于 完成的组合物总重量的重量百分率。

在本发明的组合物中，活性化合物应以较高浓度存在，首先是为 了改善经皮活性-例如在剂量推动蠕虫的情况下，如狐毛尾线虫-， 其次是为了保持体积以便少量施用。但是，对于如此高度浓缩的组合 物，在局部施用(例如点涂)的情况下，会有活性化合物在皮毛或皮肤上 结晶的风险，这通常是有害的，并且一般会使皮肤穿透性变差。意外 的是，现已发现通过添加脂族脂肪酸，能防止活性化合物的结晶，如 此形成的制剂可长期用于经皮吸收。

本发明的组合物具有有利的恒温动物毒性，适用于防治在人和畜 牧养殖业、生产性家畜、种畜、动物园动物、实验室动物、试验所用 动物和宠物中遇到的病原性体内寄生虫。它们对抗性和通常敏感的品 种以及对害虫的所有或某些发育阶段有活性。通过防治病原性体内寄 生虫，旨在减少疾病、死亡率和生产能力下降(例如在肉、奶、羊毛、 兽皮、蛋、蜂蜜等的生产中)，因此通过使用活性化合物可以进行更经 济和简单的动物饲养。病原性体内寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫和棘 头虫(acantophales)：

吡喹酮特别防治下列体内寄生虫：

假叶目，例如：裂头绦虫属，迭宫绦虫属，Schistocephalus spp.，舌 形绦虫属，吸叶属，Diphlogonoporus属。

圆叶目，例如：中带属，裸头绦虫属，副裸头绦虫属，蒙尼茨绦 虫属，繸水体绦虫属，曲子宫绦虫属，无卵磺腺绦虫属，斯泰尔斯绦 虫属，采带绦虫属，安德里绦虫属，伯特绦虫属，带科绦虫属，棘球 绦虫属，泡尾绦虫属，代凡绦虫属，瑞立绦虫属，膜壳绦虫属，棘壳 绦虫属，棘叶绦虫属，双睾绦虫属，复孔绦虫属，乔伊绦虫属，双孔 绦虫属。

单殖亚纲，例如三代吸虫属，Dactylogyrus属，多盘吸虫属。

复殖亚纲，例如复口吸虫属，阴茎双穴吸虫属，分体吸虫属，毛 毕吸虫属，鸟毕吸虫属，奥毕吸虫属，巨毕吸虫属，白缘吸虫属，短 咽吸虫属，棘口吸虫属，棘缘吸虫属，棘隙吸虫属，低颈吸虫属，片 形吸虫属，拟片形吸虫属，姜片虫属，环肠吸虫属，盲腔吸虫属，前 后盘吸虫属，杯殖吸虫属，殖盘吸虫属，巨盘吸虫属，菲策吸虫属， 腹袋吸虫属，背孔吸虫属，下殖吸虫属，斜睾吸虫属，前殖属，双腔 吸虫属，阔盘吸虫属，隐孔吸虫属，并殖吸虫属，肛瘤吸虫属，侏形 吸虫属，后睾吸虫属，支睾吸虫属，次睾吸虫属，异形吸虫属，后殖 吸虫属。

环状缩酚肽特别防治下列体内寄生虫：

刺嘴目，例如鞭虫属，毛细属，Trichomosoides属，旋毛形线虫属。

杆形目，例如微线属，类圆线虫属。

圆形目，例如：圆型线虫属，三齿线虫属，食道齿属，毛线线虫 属，盅口辐首属，柱咽属，盆口线虫属，Cyclococerus属，杯冠线虫属， 食道口线虫属，夏伯特线虫属，冠尾线虫属，钩口线虫属，弯口线虫 属，仰口线虫属，球头线虫属，比翼线虫属，盅口线虫属，后圆线虫 属，网尾线虫属，缪勒线虫属，原圆线虫属，新圆属，囊尾属，肺圆 属，锐尾线虫属，鹿圆线虫属，副鹿圆线虫属，齿体线虫属， Paracrenosoma属，血管圆线虫属，猫圆线虫属，类丝形线虫属，类副 丝形线虫属，毛圆线虫属，血矛线虫属，奥斯特线虫属，马歇尔线虫 属，古柏线虫属，细颈线虫属，猪胃圆线虫属，剑形线虫属，裂口线 虫属，盘头线虫属。

尖尾目，例如尖尾线虫属，住肠属，栓尾线虫属，管状线虫属， 无刺线虫属，异刺线虫属。

禽蛔虫目，例如蛔虫属，弓蛔虫属，弓首蛔虫属，副蛔属，异尖 线虫属，禽蛔虫属。

旋尾目，例如：鄂口线虫属，泡翼线虫属，吸吮线虫属，筒线虫 属，丽线虫属，付柔线虫属，德拉西线虫属，龙线虫属。

丝虫目，例如冠丝虫属，副丝虫属，腹腔丝虫属，罗阿丝虫属， 恶丝虫属，棉鼠丝虫属，布鲁丝虫属，吴策线虫属，盘尾丝虫属。

巨吻目，例如细颈棘头虫属，念珠棘头虫属，巨吻棘头虫属，前 睾属。

使用适宜的活性化合物组合可以覆盖上文所列全部体内寄生虫 谱。

家畜和种畜包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、 水牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿，毛皮兽，例如水貂、灰鼠或浣熊， 鸟类，如鸡、鹅、火鸡、鸭子、鸵鸟。

实验室动物和试验动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。

宠物包括狗和猫。

给药可以是预防性和治疗性的。最特别优选向狗给药。

吡咯烷酮溶剂是衍生自吡咯烷酮的药用可接受的溶剂。优选具有 一个或多个至多4个碳原子的烷基取代基的吡咯烷酮。特别优选的吡 咯烷酮溶剂是2-吡咯烷酮，其任选在环氮原子上有含1-4个碳原子的烷 基取代基和任选在其他环位置上有另外的含1-4个碳原子的烷基取代 基。实例是1，5-二乙基-2-吡咯烷酮，N-乙基-2-吡咯烷酮。特别优选的 是任选仅在氮原子上有一个烷基取代基的2-吡咯烷酮，例如2-吡咯烷 酮，特别是N-甲基吡咯烷酮。

本发明组合物含有吡咯烷酮溶剂或其混合物，通常的用量是99- 20wt％，优选96-35wt％，特别优选90-65wt％。

特别是对于含有环状缩酚肽的组合物，使用常规的抗氧化剂如 BHA、BHT或棓酸丙酯是有利的。

本发明的组合物可另外含有增效剂或其他活性化合物，例如对病 原性体内寄生虫有活性的活性化合物。所述活性化合物是例如L- 2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，如非班太，此 外还有噻嘧啶，epsiprantel，或大环内酯类，例如阿维菌素，伊维菌素 或塞拉菌素。

现混现用的制剂通常含在所有情况下浓度为0.01-25wt％，优选 0.1-20wt％的活性化合物。

环状缩酚肽通常的用量是0.1-8wt％，优选1-6wt％。

吡喹酮通常的用量是1-25wt％，优选5-15wt％，特别优选6- 14wt％。

组合物是通过在适宜的设备中混合适当量的成分来制备的。优 选，将液体成分混合，接着添加固体成分，然后制备均匀的溶液。

一般地说，已发现本发明混合物的给药量以每天每千克体重给药 大约1-100mg活性化合物以获得有效结果是有利的。优选每千克体重 使用1-10mg活性化合物。

下面的实施例非限制性地说明了本发明。

实施例

为制备下面的制剂，先将液体成分混合，然后在搅拌条件下将固 体成分溶解于混合物中。所有的百分率都是基于完成的制剂的总重量 的重量百分率。

实施例1

4％                             PF1022

8％                             吡喹酮

79.1％                          N-甲基吡咯烷酮

4.4％                           苧烯

4.4％                           油酸

0.1％                           BHA

实施例2

4％                             emodepside

8％                             吡喹酮

79.1％                          N-甲基吡咯烷酮

4.4％                           苧烯

4.4％                           油酸

0.1％                           BHA

实施例3

4％                             emodepside

14％                            吡喹酮

68.9％                          N-甲基吡咯烷酮

5％                             苧烯

5％                             油酸

0.1％                           BHA

实施例4

4％                             emodepside

8％                             吡喹酮

72.9％                          N-甲基吡咯烷酮

5％                             苧烯

5％                                油酸

5％                                异硬脂醇

0.1％                              BHA

实施例5

4％                                emodepside

8％                                吡喹酮

67.9％                             N-甲基吡咯烷酮

5％                                苧烯

5％                                油酸

10％                               异硬脂醇

0.1％                              BHA

实施例6

4％                                emodepside

8％                                吡喹酮

77.9％                             N-甲基吡咯烷酮

10％                               异硬脂醇

0.1％                              BHA

实施例7

4％                                emodepside

8％                                吡喹酮

67.9％                             N-甲基吡咯烷酮

20％                               异硬脂醇

0.1％                              BHA

实施例8

8％                                吡喹酮

87％                               N-甲基吡咯烷酮

5％                                油酸

实施例9

4％                                emodepside

8％                                吡喹酮

70.9％                             N-甲基吡咯烷酮

5％                                苧烯

4.4％                                油酸

6.5％                                异硬脂醇

1.5％                                辛酸

0.1％                                BHA

实施例10

8％                                  吡喹酮

87％                                 N-甲基吡咯烷酮

5％                                  苧烯

实施例11

8％                                  吡喹酮

83％                                 N-甲基吡咯烷酮

4％                                  苧烯

4％                                  油酸

实施例12

4％                                  emodepside

8％                                  吡喹酮

72.9％                               N-甲基吡咯烷酮

15％                                 苧烯

0.1％                                BHA

实施例13

8％                                  吡喹酮

77％                                 N-甲基吡咯烷酮

15％                                 苧烯

实施例14

8％                                  吡喹酮

72％                                 N-甲基吡咯烷酮

20％                                 苧烯

实施例15

4％                                  emodepside

8％                                  吡喹酮

67.9％                               N-甲基吡咯烷酮

20％                                 苧烯

0.1％                                BHA

实施例16

8％                                  吡喹酮

78％                                 N-甲基吡咯烷酮

4.4％                                苧烯

4.4％                                油酸

5％                                  异硬脂醇

实施例17

4％                                  emodepside

8％                                  吡喹酮

72.9％                               N-甲基吡咯烷酮

5％                                  苧烯

5％                                  亚油酸

5％                                  异硬脂醇

0.1％                                BHA

实施例18

6％                                  emodepside

12％                                 吡喹酮

71.9％                               N-甲基吡咯烷酮

5％                                  苧烯

5％                                  油酸

0.1％                                BHA

生物实施例

将实施例2或3的溶液涂布到寄生虫感染的动物背部的表皮上。 详细情况见下表：  制剂   动物   寄生虫   处理的   动物数   剂量(每千克体重)   对线虫/绦虫   的效力  实施例2   狗   犬钩口线虫   6   12mg emodepside   24mg吡喹酮   100％   狭头钩刺线虫   6   100％   狐毛尾线虫   6   90％   犬弓首蛔虫   6   100％   绦虫属   6   100％  实施例3   狗   犬复殖孔绦虫   6   24mg吡喹酮   12mg emodepside   98％   狐毛尾线虫   6   100％