噻唑和噁唑激酶抑制剂
阅读：204发布：2021-01-06
专利汇可以提供噻唑和噁唑激酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及取代唑衍 生物 ，所述衍生物选择性地调整、调节和/或抑制由某些天然和/或突变的蛋白激酶介导的 信号 转导，所述蛋白激酶与多种人和动物的 疾病 （如 细胞增殖 病症、代谢病症、变应性病症和退行性病症）有关。尤其是，这些化合物中的数种为强效的选择性Flt-3 抑制剂 和/或Syk抑制剂。，下面是噻唑和噁唑激酶抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种式I的化合物：
式I
其中，式I中的取代基A、Q、X、R1、R2、R3、V和W如下定义：
A为如下基团之一：
i）N(R4)(CH2)n，其中，0
v）C(O)(CH2)n，其中，0
vii）C≡C(R5)；
R4和R5各自独立地为氢、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基；
X为CH或N；
V为O或S；
Q选自：
1
i）烷基 基团，或
1
ii）芳基 基团，或
1
iii）杂芳基 基团；
1
将烷基 基团定义为包含1-10个碳原子的直链、支链或环烷基基团，并任选用下述基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基；以及CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R和SO2NR-R′，其中，R和R′为包含
1-10个碳原子的直链或支链烷基基团，并任选用至少一个杂原子、特别是卤素（选自F、Cl、
1 1
Br或I）、氧和氮取代；以及环烷基或芳基 基团或杂芳基 基团；
1
将芳基 基团定义为苯基、或在环的任一位置上具有一个或多个取代基的任意组合的取代苯基变体，所述取代基例如：
-卤素（选自I、F、Cl或Br）；
1
-烷基 基团；
-环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团；
-三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)和氨基基团；
-NRCO-R′或NRCOO-R′或NRCONR′-R″或NRSO2-R′或NRSO2NR′-R″或CO-R或
COO-R或CONR-R′或SO2-R或SO2NRR′，其中，R、R′和R″各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团；
1
将杂芳基 基团定义为在环的任一位置上可另外具有一个或多个取代基的任意组合的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基基团等，所述取代基如：
-卤素（选自F、Cl、Br或I）；
1
-烷基 基团；
-环烷基、芳基或杂芳基基团；
-三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)和氨基基团；
-NRCO-R′或NRCOO-R′或NRCONR′-R″或NRSO2-R′或NRSO2NR′-R″或CO-R或
COO-R或CONR-R′或SO2-R或SO2NRR′，其中，R、R′和R″各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素（选自F、Cl、Br或I）、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基，所述直链或支链烷基任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R和SO2NR-R′，其中，R和R′对应于氢、烷基、芳基或杂芳基基团；
1 1
W为芳基 或杂芳基 。
2.根据权利要求1中所述的化合物，所述化合物具有式II：
式II
其中，R1、R2、R3、X、V和W具有如权利要求1中所述的含义；并且
其中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、卤素（选自F、Cl、Br或I）、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基基团，所述直链或支链烷基基团任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R和SO2NR-R′，其中，R和R′各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团。
3.根据权利要求1中所述的化合物，所述化合物具有式III：
式III
1 1 1 1
其中，Z为芳基 或杂芳基 ；R1、R2、R3、X、V、W、芳基 和杂芳基 具有如权利要求1中所述的含义。
4.根据权利要求1中所述的化合物，所述化合物具有式Ia：
式Ia
其中，A、Q、R1、R2、R3和V如权利要求1-3中所定义，并且W1选自氢、卤素（选自F、Cl、Br或I）、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基基团中的一个或多个，所述直链或支链烷基基团任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R、和SO2NR-R′，其中，R和R′各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团。
5.根据权利要求1中所述的化合物，所述化合物由下式IIa表示：
式IIa
其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10、V和W1具有如权利要求1-4中所述的含义。
6.根据权利要求1中所述的化合物，所述化合物由下式IIIa表示：
式IIIa
其中，R1、R2、R3、V、W1和Z具有如权利要求1-4中所述的含义。
7.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-苯基硫基-噁唑-5-基)-苯基]-胺；
(3-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
吡啶-2-基-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-吡啶-2-基-胺；
(6-{2-[2,6-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡
啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-噁
唑-2-基}-苯基)-甲酮；
3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯甲腈；
4-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈；
{6-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-苯基}-胺；
4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯
甲腈；
4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙基)-苯甲
腈；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁
唑-2-基}-苯磺酰胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡
啶-2-基}-胺盐酸盐；
(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡
啶-2-基}-胺盐酸盐；
(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-吡嗪-2-基-胺；
{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
[6-(2-环己基硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]噁唑-2-胺；
4-{5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮
{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
(6-{2-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
1-(2-甲氧基-乙基)-4-{5-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌
嗪-2-酮；
3-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-噁唑-5-基}-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨
基)-苯甲腈；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯
基)-胺；
{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-吗
啉-4-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基乙炔基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(2-苯并噁唑-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
E-(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙烯基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)苯基)-4-甲基吡啶-2-胺；
4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈；
4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺；
3-(5-(6-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡
啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡
啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-{2-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡
啶-2-基)-胺；
{6-[2-(2-甲氧基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
{6-[2-(2,4-二甲 氧基-苯 基)-噻 唑-5-基]-吡啶 -2-基}-(4-甲基- 吡
啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-邻甲苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
{6-[2-(2,6-二甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯甲腈；
3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈；
(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁
唑-2-基}-苯基)-甲酮；
3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺；
{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(2-呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
4-{5-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
{5-甲基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
4-{5-[3-甲基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌
嗪-2-酮；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[5-甲基-6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
1-(2-甲氧基-乙基)-4-{5-[3-甲基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
4-{5-[3-氟-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-甲
氧基-乙基)-哌嗪-2-酮；
4-{5-[3-氟-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
(5-氟-6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲
基-吡啶-2-基)-胺；
1-{5-[6-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-羧酸酰胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(2-苯 并 [b]-噻 吩-2- 基- 噻 唑 -5-基 )-吡 啶-2- 基]-(4- 甲 基- 吡啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
{6-[2-(2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
{6-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
{6-[2-(2,4-二甲 氧基- 苯基)-噻 唑-5-基]-吡 啶-2-基}-(5-甲基 -吡
啶-2-基)-胺；
3-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈；
5-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-吡咯
烷-1-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮；
5-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-吗
啉-4-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮；
[6-(2-苯并呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
3-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-胺；
{6-[2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基乙炔基}-苯甲腈；
(5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯烷-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-哌啶-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吗啉-4-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
4-{5-[6-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈；
4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-硫代吗啉-4-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
{6-[2-(4-甲 基 -哌 嗪-1- 基)-噁 唑 -5-基]- 吡 啶-2-基 }-(4-甲 基- 吡
啶-2-基)-胺；
(4-甲基-嘧啶-2-基)-[6-(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
1-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-羧酸酰
胺；
(4-甲 基- 吡啶 -2-基)-{6-[2-(2-甲 氧 基 乙 基 氨 基)噁 唑-5-基 ])-吡
啶-2-基}-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(2-吗啉基-4-基-乙基)-氨基-噁唑-5-基])-吡
啶-2-基}-胺；
1-(2-甲氧基乙基)-4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁
唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
3-{5-[6-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺；
[6-(2-环戊基-硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(3-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(3-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(3-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯烷-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
4-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
{6-[2-(4-甲 基 -哌 嗪-1- 基)-噁 唑 -5-基]- 吡 啶-2-基 }-(5-甲 基- 吡
啶-2-基)-胺；
(4-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；
(4-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(5-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；
(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯烷-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
4-{5-[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
(5-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；
(5-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基-噁唑-5-基}-吡
啶-2-基}-胺；
(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
(4,6-二 甲 基- 吡 啶-2- 基)-{6-[2-(1H- 吲 哚 -5-基 )-噁 唑 -5-基 ]- 吡啶-2-基}-胺；
(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯烷-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
4-{5-[6-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
4-{5-[6-(4-乙基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
2-{6-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；
4-{5-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
4-{5-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-[4-(2-吗
啉-4-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-胺；
(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-嘧
啶-2-基)-胺；
4-{5-[6-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
{6-[2-(4-甲 基- 哌 嗪-1- 基)-噁 唑 -5-基]- 吡 啶-2-基 }-(5-甲 基- 噻
唑-2-基)-胺；
4-{5-[6-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
{6-[2-(4-甲 基 -哌 嗪-1- 基)-噁 唑 -5-基]- 吡 啶-2-基 }-(4-甲 基- 噻
唑-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-苯基]-胺；
(3-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯基]-胺；
{3-[2-(2,4-二甲氧基-苯基)-噁唑-5-基]-苯基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
{3-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-苯基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-羧酸酰胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-吗啉-4-基-噁唑-5-基)-苯基]-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺；
[3-(2-苄基氨基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
4-{5-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-苯基}-(4-甲基-嘧啶-2-基)-胺；
(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-{3-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-苯基}-胺；
3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-苯甲
腈；
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲
腈；
4-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-三氟甲氧基-苯基]-噁唑-2-基}-哌
嗪-2-酮；
{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-5-三氟甲氧基-苯基}-(4-甲基-吡
啶-2-基)-胺；
4-{5-[4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
{5-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
4-[5-(6-间甲苯基氨基-吡啶-2-基)-噁唑-2-基]-哌嗪-2-酮；
{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-间甲苯基胺；
(6-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-间甲苯基
胺；
(4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-苯基]-胺；
(3,5-二甲基-苯基)-{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；
4-{5-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮；
(4-氯-苯基)-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺；
{6-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-间甲苯基-胺；
4-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺。
8.一种包含权利要求1-7中任一项所述的化合物的药物组合物。
9.一种包含权利要求1-7中任一项所述的化合物的、用于局部给予的化妆品组合物。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制造药物方面的用途。
11.根据权利要求10中所述的用途，所述药物用于治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症、炎性疾病、变应性疾病和/或神经疾病。
12.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述恶性血液病为急性骨髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性成淋巴母细胞性白血病（ALL）和/或慢性骨髓性白血病（CML）。
13.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述增生性病症为癌症。
14.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述自身免疫病症是多发性硬化、牛皮癣、肠道炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和多发性关节炎、局部和全身性硬皮病、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏综合征、结节性全身动脉炎、自身免疫性肠病、特应性皮炎和/或增生性肾小球肾炎。
15.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述变应性疾病是哮喘、变应性鼻炎、变应性窦炎、过敏性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、皮肤坏死性小静脉炎和虫咬性皮肤炎症和/或吸血寄生虫感染。
16.根据权利要求11中所述的用途，其中，所述神经疾病是亨廷顿氏疾病、精神分裂症、帕金森氏病和/或阿尔茨海默氏病。
17.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制造起到蛋白激酶抑制剂作用的药物方面的用途。
18.根据权利要求17中所述的用途，其中，所述蛋白激酶为Flt-3或syk。
19.一种用于治疗或预防受试者体内的蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶、更尤其是Flt-3和/或syk相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1-7中任一项所述的式I化合物。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7中任一项所述的化合物和其它分子靶向试剂有效量的组合。
21.一种用于预防或治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症和皮肤病症的方法，所述方法包括：以足够提供治疗效果的量，向有需要的人或动物受试者同时或顺序地给予与其它分子靶向试剂相组合的权利要求1-7中任一项所述的化合物。
22.权利要求1-7中任一项所述的化合物连同其它分子靶向试剂在制造药物方面的用途，所述药物用于治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症和皮肤病症。
23.一种选自如下化合物的化合物：
(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
2-溴-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶；
2-溴-6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶；
[6-(2-[1,3]二 氧 戊 环-2-基 -噻 唑-5- 基)-吡 啶-2- 基]-(4-甲 基- 吡
啶-2-基)-胺；
5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛。
噻唑和噁唑激酶抑制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及取代唑衍生物，所述衍生物选择性地调整、调节和/或抑制由某些天然和/或突变的蛋白激酶介导的信号转导，所述蛋白激酶与多种人和动物的疾病（如细胞增殖病症、代谢病症、变应性病症（allergic disorders）和退行性病症）有关。尤其是，这些化合物中的数种为强效的选择性Flt-3抑制剂和/或syk抑制剂。
背景技术
[0002] 蛋白激酶是受体型或非受体型蛋白，将ATP的末端磷酸根转移到蛋白的氨基酸残基上（如酪氨酸残基、苏氨酸残基、丝氨酸残基），由此使信号转导通路活化或失活。已知这些蛋白参与许多在被破坏的情况下导致病症（如异常的细胞增殖和迁移以及炎症）的细胞机制。
[0003] 迄今为止，已知的蛋白激酶超过了500种。所包括在内的有众所周知的Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、Axl、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、Cdk4、Cdk5、Cdk6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、Fes、Fer、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-3、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mer、MNK1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRα、PDGFRβ、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、RON、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Tyk2、VEGFR1/Flt-1、VEGFR2/Kdr、VEGFR3/Flt-4、Yes和Zap70。
[0004] 在酪氨酸激酶受体中，Flt-3引起了特别的兴趣。事实上，60%-80%的急性骨髓性白血病（AML）母细胞（blasts）表达Flt-3受体，所述Flt-3受体为Flt-3配体的受体并存在于高百分比的急性成淋巴细胞性白血病（ALL）中。配体和受体被直接识别或在U119被合作识别（Hannum等，Nature，368，pp.643-648，1994；Rosnet等，Genomics，9，pp.380-385，1991）。Flt-3介导正常造血干细胞的分化和增殖，并介导AML母细胞中的增殖和生存信号。虽然Flt-3最常见以野生型形式表达，但是30%-35%患有AML的患者的白血病克隆（Nakao等，Leukemia，12，pp.1911-1918，1996）表达包含近膜域编码序列的内部串联重复（Flt-3ITD）的Flt-3突变型。这一突变导致受体的组成性活化、以及不依赖细胞因子的自主生长。据报道，一组AML患者（~7%）在Asp835氨基酸位点附近的Flt-3活化环中含有突变（Flt-3D835）（Yamamoto等，Blood，97，pp.2434-2439，2001）。另据报道，Flt-3突变以
15%的频率存在于继发性AML中，并且可能与AML的疾病发展或复发相关。
15%的频率存在于继发性AML中，并且可能与AML的疾病发展或复发相关。
[0005] 具有Flt-3突变的患者往往预后不佳，并伴随着降低的缓解时间和无病生存率（disease free survival）。对于治疗造血功能障碍和恶性血液病（hematological malignancies）而言，天然和/或突变Flt-3激酶的特异性抑制剂表现为具有吸引力的目标。
[0006] 脾酪氨酸激酶（Syk）（胞内蛋白酪氨酸激酶）是包括B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在内的许多炎性细胞中的免疫受体信号的关键介导体（Wong Br等，（2004），Expert Opin Investig Drugs，13，743-762）。Syk还在非造血细胞样成纤维细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、肝细胞、神经元细胞和血管内皮细胞中广泛表达（Okamura S等，（1999），Oncol Res，11，281-285）。起初，Syk被认为主要在免疫受体（如Fc受体（FcR）和B细胞受体（BCR））的信号发出（signaling）中起作用。然而，近期研究显示出了Syk在多种细胞刺激物（包括IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNFα）、脂多糖、和β1-整合素）的细胞信号发出中的关键角色（Yamada T等，（2001），J Immunol，167，283-288）。例如，Syk可被TNFα活化，引起造血细胞系中的MAKP磷酸化和NF-κB转位（Takada Y和Aggarwal BB（2004），J Immunol，173，1066-1077）。鼻息肉成纤维细胞中产生IL-1诱导的趋化因子也通过Syk活化而介导（Yamada T等，（2001），J Immunol，167，283-288）。Syk已成为用于治疗变应性病症和自身免疫病症的潜在治疗靶点。
发明内容
[0007] 发明目的
[0008] 因此，本发明的主要目的是发现强效的选择性化合物，所述化合物能够抑制野生型和/或突变的蛋白激酶、尤其是野生型和/或突变的酪氨酸激酶、更尤其是野生型和/或突变的Flt-3和/或syk。
[0009] 已将许多不同的化合物描述为Flt-3酪氨酸激酶抑制剂，例如，AG1295和AG1296；来妥替尼（Cephalon）；CEP-5214和CEP-7055（Cephalon）；CHIR-258（Chiron Corp.）；
EB-IO和 IMC-EBlO（ImClone Systems Inc.）；GTP-14564（Merk Biosciences UK）；米哚妥林（Novartis AG）；MLN 608（Millennium USA）；MLN-518 和MLN-608（Millennium Pharmaceuticals Inc.）；SU-11248（Pfizer USA）；SU-11657（Pfizer USA）；SU-5416和 SU-5614；THRX-165724（Theravance Inc.）；AMI-10706（Theravance Inc.）；VX-528和VX-680（Novartis瑞士，Merck&Co USA）；和XL-999（Exelixis USA）；AC220（Ambit Biosciences Corp.USA）。如下的PCT国际申请和美国专利申请公开了另外的激酶调节剂，包括Flt-3的调节剂：WO2002032861、WO 2002092599、WO 2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690、WO 2003099771、WO2003024969、WO 2004005281、WO 2004016597、WO 2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、WO2004058749、WO 2004058749、WO 2008016665。
EB-IO和 IMC-EBlO（ImClone Systems Inc.）；GTP-14564（Merk Biosciences UK）；米哚妥林（Novartis AG）；MLN 608（Millennium USA）；MLN-518 和MLN-608（Millennium Pharmaceuticals Inc.）；SU-11248（Pfizer USA）；SU-11657（Pfizer USA）；SU-5416和 SU-5614；THRX-165724（Theravance Inc.）；AMI-10706（Theravance Inc.）；VX-528和VX-680（Novartis瑞士，Merck&Co USA）；和XL-999（Exelixis USA）；AC220（Ambit Biosciences Corp.USA）。如下的PCT国际申请和美国专利申请公开了另外的激酶调节剂，包括Flt-3的调节剂：WO2002032861、WO 2002092599、WO 2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690、WO 2003099771、WO2003024969、WO 2004005281、WO 2004016597、WO 2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、WO2004058749、WO 2004058749、WO 2008016665。
[0010] 据报道，化合物R406（Rigel Pharmaceuticals）抑制Syk（Braselmann,Taylor等，J Pharmacol Exp Ther，（2006），319(3)，998-1008）。有趣的是，继Syk后，R406以比Syk活性低约5倍的效力最为强效地抑制了Flt-3的自磷酸化（Braselmann，Taylor等，2006）。尽管不清楚Rigel抑制剂R406的确切机制，但数据显示出，对在淋巴细胞中介导存活信号发出的激酶加以抑制是临床上有益的。
[0011] 尤其是，本发明旨在提供用于对由某些天然和/或突变的蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶介导的信号转导加以选择性地调整、调节和/或抑制的方法和化合物，所述蛋白激酶、尤其是所述酪氨酸激酶与多种人和动物的疾病（如细胞增殖病症、代谢病症、变应性病症和退行性病症）有关。具体而言，这些化合物是强效的选择性Flt-3和/或Syk抑制剂。
[0012] 本发明特别是旨在提供治疗AML或ALL的方法。
[0013] 发明描述
[0014] 在抑制蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶、更尤其是Flt-3和/或Flt-3突变体（特别是Flt-3ITD）和/或Syk的能力方面，对本发明化合物进行筛选。
[0015] 关于本发明，本发明人已发现，在噁唑和噻唑衍生物中具有特定取代的化合物是天然和/或突变Flt-3的强效选择性抑制剂。这些化合物是用于治疗细胞增殖病症和/或Flt-3相关病症的良好候选物。此类病症为异常的细胞增殖和迁移以及炎症，其中Flt-3表达应被抑制，或需要选择性地调整、调节和/或抑制由某些天然和/或突变Flt-3介导的信号转导。尤其是，本发明涉及用于治疗造血功能障碍和恶性血液病的方法和化合物。此类病症包括急性骨髓性白血病和急性淋巴白血病。
[0016] 关于本发明，本发明人发现，在噁唑和噻唑衍生物中具有特定取代的化合物是强效的选择性Syk抑制剂。
具体实施方式
[0017] 因此，本发明涉及属于取代唑衍生物的化合物。这些化合物能够选择性地抑制涉及蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶、更尤其是酪氨酸磷酸激酶Flt-3及其突变体形式和/或syk的信号转导。
[0018] 在上文的描述中，对蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶的任何提及均隐含地涉及Flt-3和/或syk。在第一实施方式中，本发明针对式I的化合物，所述式I的化合物可代表物质的游离碱形式或其药学上可接受的盐：
[0019]
[0020] 式I
[0021] 其中，式I中的取代基A、Q、X、R1、R2、R3、V和W如下定义：
[0022] A为如下基团之一：
[0023] i）N(R4)(CH2)n，其中，0
[0024] ii）O(CH2)n，其中，0
[0025] iii）S(CH2)n，其中，0
[0026] iv）(CH2)n，其中，0≤n<4；
[0027] v）C(O)(CH2)n，其中，0
[0028] vi）C(R4)=C(R5)；
[0029] vii）C≡C(R5)；
[0031] X为CH或N；
[0032] V为O或S；
[0033] Q选自：
[0034] i）烷基1基团，或
[0035] ii）芳基1基团，或
[0036] iii）杂芳基1基团；
[0037] 将烷基1基团定义为包含1-10个碳原子的直链、支链或环烷基基团，并任选用下述基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基；以及CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R和SO2NR-R′，其中，R和R′为包含1-10个碳原子的直链或支链烷基基团，并任选用至少一个杂原子、特别是卤素（选自F、Cl、
1 1
Br或I）、氧和氮取代；以及环烷基或芳基 基团或杂芳基 基团；
1 1
Br或I）、氧和氮取代；以及环烷基或芳基 基团或杂芳基 基团；
[0038] 将芳基1基团定义为苯基、或在环的任一位置上具有一个或多个取代基的任意组合的取代苯基变体，所述取代基例如：
[0039] -卤素（选自I、F、Cl或Br）；
[0040] -烷基1基团；
[0041] -环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团；
[0042] -三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)和氨基基团；
[0043] -NRCO-R′或NRCOO-R′或NRCONR′-R″或NRSO2-R′或NRSO2NR′-R″或CO-R或COO-R或CONR-R′或SO2-R或SO2NRR′，其中，R、R′和R″各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团；
[0044] 将杂芳基1基团定义为在环的任一位置上可另外具有一个或多个取代基的任意组合的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基基团等，所述取代基例如：
[0045] -卤素（选自F、Cl、Br或I）；
[0046] -烷基1基团；
[0047] -环烷基、芳基或杂芳基基团；
[0048] -三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)和氨基基团；
[0049] -NRCO-R′或NRCOO-R′或NRCONR′-R″或NRSO2-R′或NRSO2NR′-R″或CO-R或COO-R或CONR-R′或SO2-R或SO2NRR′，其中，R、R′和R″各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团；
[0050] R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素（选自F、Cl、Br或I）、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基，所述直链或支链烷基任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R和SO2NR-R′，其中，R和R′各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团；
[0051] W为芳基1或杂芳基1。芳基1和杂芳基1如上文所述进行定义。
[0052] 除非另有说明（例如，通过标记烷基1、芳基1或杂芳基1），为了本发明的目的，术语“烷基基团”意味着任何直链或支链的、取代或未取代的C1-C10烷基基团，如C1-C4或C1-C6烷基基团、尤其是甲基、乙基基团、丙基基团，优选甲基。术语“环烷基基团”意味着饱和或部分不饱和的、包含所示环原子数的单环、稠合双环或桥连多环集合体（assembly）。这包括取代或未取代的环烷基基团。例如，环烷基基团可为C3-C10烷基基团，如C5或C6烷基基团、尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基基团等。环烷基基团包括通过用一个或多个氮、氧或硫原子取代环烷基基团的一个或多个碳原子而得到的杂环。包括如下文所述的环杂烷基水增溶基团（cycloheteroalkyl water-solubilizing groups）。本文所单独或组合使用的术语“烷氧基基团”包括连接至氧连接原子的烷基基团。合适的烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。术语“芳基基团”意味着取代或未取代的、包含6-10个环碳原子的单环或稠合双环状芳香环集合体。例如，芳基可为苯基或萘基，优选苯基。术语“杂芳基基团”为环成员中的一个或多个为杂原子的如上述定义的芳基基团。例如，杂芳基基团包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹噁啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
[0053] 在一些实施方式中，Q和W部分各自独立地为取代的芳基基团或杂芳基基团，其中，取代基中的至少一个为水增溶基团。本文所使用的术语“水增溶”基团为具有亲水特性的基团，该亲水特性足以改进或增加包含该基团的化合物的水溶性（与不包含该基团的类似化合物相比）。可通过任何方式实现所述亲水特性，例如通过包含在使用条件下电离形成带电部分的官能团（例如，羧酸、磺酸、磷酸、胺等）；包含永久电荷的基团（例如，季铵基团）；和/或杂原子或杂原子基团（例如，O、S、N、NH、N-(CH2)zR、N-(CH2)z-C(O)R、N-(CH2)z-C(O)OR、N-(CH2)z-S(O)2R、N-(CH2)z-S(O)2OR、N-(CH2)z-C(O)NRR′等，其中，z为0-6的整数，R和R′各自独立地选自氢、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基，所述直链或支链烷基任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br和I）、氧和氮；以及C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羟基、二(C1-6烷基)氨基；以及芳基和杂芳基基团。
[0054] 在一些实施方式中，所述水增溶基团是任选包含1-5个取代基的环杂烷基，所述取代基本身可为水增溶基团。
[0055] 在特定的实施方式中，所述水增溶基团为下式：
[0056]
[0057] 其中，L选自于由CH和N所组成的组，M选自于由如下基团所组成的组：-CH(R)-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-N(-(CH2)z-R)-、-N(-(CH2)z-CO)R)-、-N(-(CH2)z-C(O)OR)-、-N(-(CH2)z-S(O)2R)-、-N(-(CH2)z-S(O)2OR)-和-N(-(CH2)z-C(O)NRR′)-，其中，z为0-6的整数，R和R′各自独立地选自氢、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基基团，所述直链或支链烷基基团任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羟基、二(C1-6烷基)氨基；以及芳基和杂芳基基团；但L和M不能同时分别为CH和CH2。
[0058] 在另一特定实施方式中，所述水增溶基团选自于由如下基团所组成的组：吗啉代、哌啶基、(C1-C6)N-烷基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-(4-哌啶基)哌啶基、4-(l-哌啶基)哌啶基、1-吡咯烷基哌啶基、4-吗啉代哌啶基、4-(N-甲基-l-哌嗪基)哌啶基、哌嗪基、(C1-C6)N-烷基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌啶基、N-乙基哌嗪基、N-环烷基哌嗪基、N-环己基哌嗪基、吡咯烷基、N-烷基吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氮杂 基（diazepinyl）、N-乙基吡咯烷基、N-烷基氮杂 基（N-alkyl azepinyl）、N-甲基氮杂 基、N-乙基氮杂 基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基、N-乙基高哌嗪基和咪唑基等。
[0059] 术语“一个或多个”涵盖了所涉及种类的任意组合。
[0060] 本发明优选的化合物为式Ia的化合物：
[0061]
[0062] 式Ia
[0063] 其中，A、Q、R1、R2、R3和V如上文定义，并且W1选自氢、卤素（选自F、Cl、Br或I）、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基基团中的一个或多个，所述直链或支链烷基基团任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R、和SO2NR-R′，其中，R和R′各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团。
[0064] 在特定的实施方式中，V为O。在另一特定的实施方式中，V为S。
[0065] 在一个实施方式中，R1、R2、R3均为氢原子。
[0066] 在式I和式Ia中，A优选选自CH2-CH2、S、S-CH2、NH-CH2、CH=CH、C≡C或不存在。
[0067] 根据式I和式Ia的一个实施方式，Q为芳基或杂芳基基团，任选由以下基团取代：卤素（选自F、Cl、Br或I）、氰基、三氟甲基、氨基、如上定义的烷氧基基团、如上定义的烷基基团或硝基。
[0068] 根据式I和式Ia的一个实施方式，Q为环烷基，例如如上定义的环烷基，并且优选选自环己基、环戊基、环庚基和环辛基。
[0069] 在一个实施方式中，W1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述W1任选具有一个或多个取代基，所述取代基例如氮、氧或卤素（选自F、Cl、Br或I）、例如三氟甲基或三氟甲氧基、羟基、烷基胺和羟烷基。
[0070] 在特定的式I化合物中，本发明针对具有下式的化合物：
[0071]
[0072] 式II
[0073] 其中，R1、R2、R3、X、V和W具有上文所述含义；并且
[0074] 其中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、卤素（选自F、Cl、Br或I）、包含1-10个碳原子的直链或支链烷基基团，所述直链或支链烷基基团任选用以下基团取代：一个或多个杂原子，如卤素（选自F、Cl、Br或I）、氧和氮；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、CO-R、COO-R、CONR-R′、SO2-R、和SO2NR-R′，其中，R和R′各自独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基基团。
[0075] 根据本发明，式II的化合物可为包括各实施方式在内的上文所述的式Ia的化合物，其中，A-Q如下：
[0076]
[0077] 此类化合物可由下式IIa表示：
[0078]
[0079] 式IIa
[0080] 其中，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10、V以及W1具有上文所述含义。
[0081] 在特定的式I化合物中，本发明针对具有下式的化合物：
[0082]
[0083] 式III
[0084] 其中，Z为芳基1或杂芳基1。R1、R2、R3、X、V、W、芳基1和杂芳基1具有上文所述含义。
[0085] 根据本发明，式III的化合物可为包括各实施方式在内的上文所定义的式Ia的化合物，其中，A-Q为如上文定义的Z。
[0086] 此类化合物可由下式IIIa表示：
[0087]
[0088] 式IIIa
[0089] 其中，R1、R2、R3、V、W1和Z具有上文所述含义。
[0090] 可使用如下通用的实验方案来制备本发明化合物：
[0091] 运用Van Leusen等（Tetrahedron Lett.，1972，23，2369）的方法，使通式（2）的芳香醛与对甲苯磺酰基甲基异腈（TosMIC）反应，制备相应的5-芳基取代噁唑（3）。用有机金属试剂和DMF，使用文献方法由相应的溴化芳香化合物（1）引入醛基来制备非商品化的醛（Org.Lett.，2004，6，1887）。
[0092] 然后，在有必要的情况下，使用已知的钯-催化N-芳基化实验方案，用适合于各底物的配体和无机碱的组合使带有可取代原子（例如Br）的通式（3）化合物进一步官能化，从而提供N-连接的类似物（4）。通过合适的有机碱使噁唑部分去质子化，随后进行亲电氯化或碘化，将上述步骤用于制备2-氯噁唑或2-碘噁唑化合物（5）。这使得能通过由胺或硫醇亲核试剂将氯取代来得到各种分子家族，从而生成通式（6）的化合物。类似地，使用经典的钯催化偶联反应（Diederich,F.和Stang P.J.，“Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions”，WILEY-VCH，1998），将氯化或碘化的噁唑（5）用于制备C-2进一步取代的类似物（7），所述经典的钯催化偶联反应例如分别在锡烷（stannane）或芳基硼酸存在的情况下进行的Stille或Suzuki偶联（图示1）。使用Matsuyama等（Org.Lett.，2009，11，4156）的方法，通过镍催化的炔基化将化合物（4）用于制备进一步的类似物（14）。
[0093]
[0094] 图示1
[0095] 此外，还将未取代噁唑（4）用于钯催化的C-H活化反应（图示2），从而根据Besselièvre等（Synthesis，2009，20，3511；Org.Lett.，2008，10(18)，4029）的方法区域选择性地将芳香环安设在C-2位上。另外，通过类似的方法，使这些噁唑中间体（4）与大量的β-溴苯乙烯发生反应，制备相应的2-苯乙烯基噁唑（8）。使用已发表的Hunsdieker方法由相应的肉桂酸制备本文所使用的非商品化溴苯乙烯；或通过Corey-Fuchs二溴化作用，随后用三苯基膦经Hirau还原进行脱溴，由相应的醛来制备本文所使用的非商品化溴苯乙烯。或者，可通过与合适的硼酸或酯进行钯催化的交叉偶联，由卤代类似物（5）来制备噁唑（8）。如在Hudlicky，“Reductions in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1984中所述，通过由常压催化加氢对苯乙烯基噁唑（8）的双键进行还原，来制备另外的抑制剂家族（9）。
[0096]
[0097] 图示2
[0098] 通过如下方法制备通式（13）的噻唑：分别使用已知的Suzuki方法（J.Med.Chem.，2005，48，224）或Negishi方法（Tet.Lett.，2010，51，357-359）使商品化的2-溴噻唑与芳香硼酸或有机锌试剂发生反应，从而得到噻唑（10）。通过合适的有机碱使噻唑部分去质子化，随后通过亲电锡烷化（stannylation）来制备化合物（11）。接下来使用2,6-二溴吡啶进行Stille偶联反应，得到式（12）的溴代吡啶。经典的钯催化N-芳基化实验方案提供了N-连接类似物（13）。还可通过Stille偶联由化合物（11）直接得到类似物（13）（图示3）。
[0099]
[0100] 图示3
[0101] 此外，由2-[1,3]二氧戊环-2-基-5-三丁基甲锡烷基-噻唑XIV合成2-苯乙烯基噻唑（18）（J.Med.Chem.，2007，50，630）（图示4）。以类似于制备化合物（13）所述的钯催化两步骤顺序的方式得到式（16）的衍生物。然后，使二氧戊环（16）在酸性条件下脱保护，随后使用苄基三苯基鏻盐和合适的碱通过相应的醛（17）的经典Wittig反应，在用经典的色谱方法对异构体进行分离后，提供E-苯乙烯基噻唑家族（18）。
[0102]
[0103] 图示41
[0104] 在式I化合物的合成中，R 和R示意性地表示选自R1、R2和R3中的一个或多个基3 2
团；X为卤素；R 表示选自R6、R7、R8、R9和R10中的一个或多个基团。YR 表示胺基基团或硫醇基团。Ar和Ar1表示芳基或杂芳基基团。Hal表示卤素原子。
团；X为卤素；R 表示选自R6、R7、R8、R9和R10中的一个或多个基团。YR 表示胺基基团或硫醇基团。Ar和Ar1表示芳基或杂芳基基团。Hal表示卤素原子。
[0105] 本发明进一步涉及选自如下化合物的化合物：
[0106] (4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺；
[0107] [6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
[0108] [6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
[0109] 2-溴-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶；
[0110] 2-溴-6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶；
[0111] [6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
[0112] 5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛。
[0113] 这些化合物是用于合成本发明活性化合物的良好中间体。
[0114] 在第二实施方式中，本发明涉及包含上述化合物的药物组合物。
[0115] 因此，本发明涉及包含至少一种本发明化合物和可接受的药学赋形剂的药物组合物。
[0116] 如本领域技术人员所知，可使用适应于给予模式的各种形式的赋形剂，这些形式中的某些可促进活性分子的有效性，例如通过促进释放性能（release profile）使得这一活性分子整体上对于所期望的治疗来说更有效。
[0117] 因此，本发明的药物组合物能以各种形式、具体例如可注射形式、可粉化形式或可摄取形式进行给予，例如通过肌内途径、静脉内途径、皮下途径、皮内途径、口服途径、局部途径、直肠途径、阴道途径、眼部途径、鼻部途径、经皮途径或胃肠外途径。本发明特别地覆盖了本发明化合物在制造组合物、尤其是药物组合物方面的用途。
[0118] 以合适的剂量、使用本领域公知的药学上可接受的载体，可将此类药物配制成适于口服给药的药物组合物形式。此类载体使得药物组合物能够配制成如下制剂用于患者摄取：片剂、丸剂、糖衣剂（dragees）、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂（slurries）和悬浮液剂等。除活性成分外，这些药物组合物还可含有合适的药学上可接受的载体（包括赋形剂和助剂），所述载体有助于将活性化合物加工成为可在药学上使用的制剂。在最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences中可找到配制和给予技术的进一步详情（Maack Publishing Co.，Easton，Pa.）。
[0119] 本发明的组合物还可采取用于局部给予的药物组合物或化妆品组合物的形式。
[0120] 此类组合物可以如下形式呈现：凝胶剂；糊剂；软膏剂（ointment）；霜剂；乳液剂；液态水性悬浮液剂；水醇溶液或者油性溶液；或者serum型或乳液剂的分散剂；或者无水凝胶剂或亲脂凝胶剂；或者通过将脂相分散入水相中或反之得到的、奶型（milk type）的液态或半固态稠度的乳剂；或者霜剂或凝胶型的、软质半固体稠度的乳剂或悬浮液剂；或者可选地，针对离子型和/或非离子型的囊泡分散剂（vesicular dispersions）、微颗粒剂、微胶囊剂或微乳剂。根据标准方法制备这些组合物。
[0121] 本发明所述的组合物包含任何通常用于皮肤病学和化妆品中的成分。该组合物可包含选自如下成分中的至少一种：亲水胶凝剂或亲脂胶凝剂、亲水活化剂或亲脂活化剂、防腐剂、软化剂、粘度增强聚合物、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、以及填料、抗氧化剂、溶剂、香料、填料、掩蔽剂、杀菌剂、吸味剂和着色剂。
[0122] 作为可用于本发明中的油可提及：矿物油（液体石蜡）、植物油（牛油树脂的液体部分、葵花油）、动物油、合成油、硅油（环甲硅油）和氟化油。还可将脂肪醇、脂肪酸（硬脂酸）和蜡（石蜡、棕榈蜡（carnauba）、蜂蜡）用作脂类物质。
[0123] 作为可用于本发明的乳化剂，硬脂酸甘油酯、聚山梨酯60和PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇酯混合物在考虑之列。
[0124] 作为亲水胶凝剂，可提及羧乙烯聚合物（卡波姆）、丙烯酸共聚物（如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物）、聚丙烯酰胺、多糖（如羟丙基纤维素）、粘土和天然胶；作为亲脂胶凝剂，可提及改性粘土（如有机皂土）、脂肪酸的金属盐（如硬脂酸铝）和疏水性二氧化硅、或者乙基纤维素和聚乙烯。
[0126] 作为亲脂活化剂可使用：视黄醇（维生素A）及其衍生物、生育酚（维生素E）及其衍生物、必需脂肪酸、神经酰胺和精油（essential oil）。这些试剂在使用时增添了额外的保湿或软化皮肤的特征。
[0127] 另外，组合物中可包含表面活性剂，以便对能够去除肥大细胞的化合物（如酪氨酸激酶抑制剂）提供更深的穿透（penetration）。
[0128] 在所考虑的成分中，本发明包括：穿透增强剂，选自例如由矿物油、水、乙醇、三醋精、甘油和丙二醇所组成的组；凝聚剂（cohesion agent），选自例如由聚异丁烯、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇组成的组；以及增稠剂。
[0129] 增强药物局部吸收的化学方法是本领域公知的。例如，具有穿透增强特性的化合物包括十二烷基硫酸钠（Dugard,P.H.和Sheuplein,R.J.，"Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis:An Electrometric Study"，J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973）、十 二 烷 基 胺 氧 化 物（Johnson 等，US4,411,893）、氮酮（Rajadhyaksha，US 4,405,616和3,989,816）和癸甲基亚砜（Sekura,D.L. 和 Scala,J.，"The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides"，Pharmacology of the Skin，Advances In Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp.257-69，1972）。已观察到，提高两性分子中头部基团的极性使其穿透增强特性增加，但要以增加其皮肤刺激特性为代价（Cooper,E.R.和Berner,B.，"Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues:Physiochemical Aspects"，Surfactant Science Series，V.16，Reiger,M.M.编著，(Marcel Dekker,Inc.），pp.195-210,1987）。
[0130] 第二类化学增强剂通常称为共溶剂。这些材料相对易于通过各种机制进行局部吸收，对于一些药物而言实现渗透增强。在显示出使得各种化合物的吸收得以增强的能力方面，乙醇（Gale等，美国专利号4,615,699和Campbell等，美国专利号4,460,372和4,379,454）、二甲亚砜（US 3,740,420和US 3,743,727以及US 4,575,515）和甘油衍生物（US 4,322,433）为这类化合物的几个实例。
[0131] 本发明的药物组合物还可旨在用于以气雾制剂给予至患者呼吸道的目标区域。
[0132] 在US 5,906,202中公开了用于递送药物制剂气雾喷射（aerosolized bursts）的装置和方法学。制剂优选为溶液，例如水溶液、乙酸溶液、水/乙酸溶液、盐水溶液、胶态悬浮液和微晶悬浮液。例如，气雾颗粒包含上文所述活性成分和载体（例如，药学上活性的呼吸药物和载体），所述气雾颗粒通过推动制剂通过喷嘴而形成，所述喷嘴优选为柔性多孔膜的形式。所述颗粒具有足够小的尺寸，使得颗粒形成时仍然在空气中悬浮足够长的时间，从而使患者可将颗粒吸入患者的肺内。
[0133] 本发明涵盖了在US 5,556,611中描述的体系：
[0135] -悬浮气雾剂（活性物质颗粒以固态形式悬浮在液态推进相中）；
[0136] -加压的气体体系（使用压缩气体，如氮气、二氧化碳、一氧化二氮、空气）。
[0137] 因此，根据本发明所述，通过如下步骤制成药物制剂：将活性物质溶于或分散在合适的无毒介质中，并将所述溶液或分散液雾化成气雾剂，即，极其细微地分布在载气中。这在技术上是可行的，例如为如下形式：气雾剂推进气体包；泵送气雾剂；或本身已知用于液体成雾和固体雾化的其它装置，尤其是允许精确个体用量的装置。
[0138] 因此，本发明还针对包含如上所定义的化合物和此类制剂的气雾剂装置，优选具有计量的给药阀。
[0139] 本发明的药物组合物还可旨在用于鼻内给予。
[0140] 关于这一点，本领域普通技术人员将容易地明白用于向鼻粘膜表面给予化合物的药学上可接受的载体。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，1980，Arthur Osol编著中描述了这些载体，以引用的方式将其公开内容并入本文。
[0141] 对适当载体的选择取决于所考虑的特定给予类型。为了通过上呼吸道进行给予，可将所述组合物配制成溶液，例如，缓冲或无缓冲的水或等渗盐水；或配制成悬浮液，以滴剂或喷雾剂用于鼻内给予。优选地，此类溶液或悬浮液相对于鼻部分泌物而言是等渗的、并且具有相同的pH，例如约pH4.0-约pH7.4或pH6.0-pH7.0。缓冲液应该是生理上相容的，仅举一例来说包括磷酸盐缓冲液。例如，代表性的鼻减充血剂描述为缓冲至pH约6.2（Remington’s，同前，第1445页）。当然，对于鼻部和/或上呼吸道给予而言，本领域普通技术人员能够容易地确定无害的水性载体合适的pH和盐水含量。
[0142] 还可将粘度例如约10-约3000cps或约2500-6500cps以上的常见鼻内载体（包括鼻部凝胶剂、霜剂、糊剂或软膏剂）用于提供与鼻粘膜表面的更持久接触。仅以举例的方式来说，此类载体粘性制剂可基于本领域公知的烷基纤维素和/或其它高粘度的生物相容载体（参见例如，上文所引用的Remington’s）。优选的烷基纤维素例如，浓度为每100ml载体约5mg-约1000mg以上的甲基纤维素。仅以举例的方式来说，更优选的甲基纤维素浓度是每100ml载体约25mg-大约mg。
[0143] 还可包含其它成分对制剂提供额外的粘度、保湿性和合意的质地和气味，所述其它成分例如本领域已知的防腐剂、着色剂、润滑或粘性的矿物油或植物油、香料、天然或合成的植物提取物（例如芳香油）、以及保湿剂和粘度增强剂（例如甘油）。对于本发明所述的溶液或悬浮液的鼻部给予，可利用本领域用于生成液滴（drops）、雾滴（droplets）和喷雾（sprays）的各种装置。
[0144] 本发明的另一目的是，将含有滴量器（dropper）或喷雾装置的预先测定单位剂量分配器制成包含一个或多个剂量的待给予药物，所述滴量器或喷雾装置含有作为液滴或作为喷雾进行递送的溶液或悬浮液。本发明还包括准备通过添加适量水制成溶液或悬浮液的试剂盒，所述试剂盒含有一个或多个单位脱水剂量的化合物以及任何所需的盐和/或缓冲剂、防腐剂和着色剂等。
[0145] 本发明另一方面针对所述化合物在制造药物方面的用途。换句话说，本发明包括用于对与Flt-3和/或syk失调（deregulated）相关的疾病进行治疗的方法，所述方法包括向需要该治疗的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种如上所定义的化合物。
[0146] 与Flt-3和/或syk失调相关的疾病是通过调控、调节和/或抑制Flt-3和/或syk得以预防、治疗或复原（regresses）的疾病。
[0147] 有利地，可以有效量使用本发明化合物。该量通常包括在每天每千克体重0.1mg-2g本发明化合物之间。
[0148] 本发明另一方面涉及用于在细胞中对信号转导进行调控、调节和/或抑制的方法或化合物，所述信号转导由天然和/或突变的蛋白激酶、尤其是天然和/或突变的酪氨酸激酶、更尤其是天然和/或突变的Flt-3和/或syk所介导。所述方法包括向细胞给予至少一种本发明化合物。在一个实施方式中，所述细胞是具有蛋白激酶突变、尤其是酪氨酸激酶突变、更尤其是Flt-3突变的造血干细胞或AML母细胞。
[0149] 术语“本发明化合物”意味着单独或组合采用的、包括各实施方式在内的上述唑衍生物。不同变型、方面及实施方式的任意组合都在本发明的保护范围之内。
[0150] 本发明还涉及用于对与信号转导病症相关的人和动物疾病进行治疗的方法或化合物，所述信号转导由天然和/或突变的蛋白激酶、尤其是天然和/或突变的酪氨酸激酶、更尤其是天然和/或突变的Flt-3和/或syk所介导。具体而言，此类方法用于治疗增殖病症、代谢病症、变应性病症和/或退行性病症。
[0151] 所述方法包向有需要的受试者、尤其是人类患者给予有效量的至少一种本发明化合物。
[0152] 在一个实施方式中，所述受试者或患者已被诊断患有AML或ALL。
[0153] 本发明涉及用于治疗AML或ALL的方法或化合物，所述方法包括向患有AML或ALL的受试者、尤其是人类患者给予有效量的至少一种本发明化合物。
[0154] 本发明涉及用于治疗造血功能障碍和恶性血液病的方法或化合物。
[0155] 具体而言，本发明旨在针对用于治疗疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的哺乳动物给予有效量的上述化合物，所述疾病选自于由如下疾病所组成的组：自身免疫疾病、变应性疾病、骨丢失（bone loss）、癌症（如白血病和GIST）、肿瘤血管发生、病毒感染、炎性疾病、炎性肠病（IBD）、间质性膀胱炎、肥大细胞病、感染性疾病、代谢病症、纤维症、糖尿病和CNS病症。
[0156] 上述化合物可用于制造对与Flt-3和/或syk失调相关的疾病进行治疗的药物，所述疾病包括但不限于：
[0157] -肿瘤性疾病，如肥大细胞病、犬肥大细胞瘤、实体瘤、人胃肠道间质瘤（GIST）、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia）、结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、睾丸癌、胶质母细胞瘤、实体瘤和星形细胞瘤；
[0158] -肿瘤血管生成；
[0160] -变应性疾病，如哮喘、变应性鼻炎、变应性窦炎、过敏性综合征（anaphylactic syndrome）、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、皮肤坏死性小静脉炎（cutaneous necrotizing venulitis）和虫咬性皮肤炎症以及吸血寄生虫感染；
[0161] -间质性膀胱炎；
[0162] -骨丢失（骨质疏松症）；
[0164] -自身免疫疾病，如多发性硬化、牛皮癣、肠道炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和多发性关节炎、局部和全身性硬皮病、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮（cutaneous lupus）、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏综合征、结节性全身动脉炎、自身免疫性肠病以及增生性肾小球肾炎；
[0165] -在任何器官移植（包括肾、胰腺、肝、心脏、肺和骨髓）中的移植物排斥或移植物抗宿主疾病；
[0166] -本发明的慢性活动性肝炎和慢性疲劳综合征所包含的其它自身免疫疾病；
[0167] -表皮下起泡病症（subepidermal blistering disorders），如天疱疮；
[0168] -血管炎；
[0169] -病毒感染；
[0170] -细菌感染；
[0171] -黑色素细胞功能异常相关疾病，如由黑色素细胞功能异常引起的过度黑素沉着（hypermelanosis），包括着色斑（lentigines）、日光性着色斑和衰老性着色斑、Dubreuilh黑变病、痣和恶性黑色素瘤。关于这一点，本发明包含上述定义的化合物在制造用于使人类皮肤变白的药物或化妆品组合物方面的用途；
[0172] -CNS病症，如精神病症、偏头痛、疼痛、记忆丧失和神经细胞退化。具体而言，将本发明所述方法用于治疗下述病症：抑郁症，包括心境恶劣障碍、循环情感性障碍、两极型忧郁症、重度抑郁或“忧郁质”抑郁、非典型性抑郁、难治性抑郁、季节性抑郁；厌食症；贪食症；经期前综合征；绝经后综合征（post-menopause syndrome）；其它综合征，如精神迟钝（mental slowing）和注意力不集中；悲观忧虑（pessimistic worry）；激动；自我贬损（self-deprecation）；性欲降低；疼痛，包括急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛、心因性疼痛综合征；焦虑病症，包括与换气过度和心率失常相关的焦虑、恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、泛化性焦虑症；诸如惊恐发作（panic attacks）的精神病急症，包括精神异常、妄想性障碍、转换障碍（conversion disorders）、恐惧症、躁狂症、谵妄（delirium）；解离型发作（dissociative episode），包括解离型健忘症、解离型神游症和解离型认同症、人格解体、紧张症、癫痫（seizures）；重度精神病急症，包括自杀行为、自我忽视、暴力或攻击性行为、创伤、边缘型人格和急性精神异常；精神分裂症，包括类偏狂型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症和混合型精神分裂症；
[0175] -脑缺血；
[0176] -纤维症；
[0177] -Duchenne肌营养不良。
[0178] 因此，本发明涉及一种或多种本发明化合物在制造药物方面的用途，所述药物用于治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症、炎性疾病、变应性疾病和/或神经疾病。
[0179] 在实施方式中，恶性血液病为急性骨髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性成淋巴细胞性白血病（ALL）和/或慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia）（CML）。
[0180] 在实施方式中，增生性病症为癌症。
[0181] 在实施方式中，自身免疫病症是多发性硬化、牛皮癣、肠道炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和多发性关节炎、局部和全身性硬皮病、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏综合征、结节性全身动脉炎、自身免疫性肠病、特应性皮炎和/或增生性肾小球肾炎。
[0182] 在实施方式中，变应性疾病是哮喘、变应性鼻炎、变应性窦炎、过敏性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、皮肤坏死性小静脉炎和虫咬性皮肤炎症和/或吸血寄生虫感染。
[0183] 在实施方式中，神经疾病是亨廷顿氏病、精神分裂症、帕金森氏病和/或阿尔茨海默氏病。
[0184] 在实施方式中，本发明化合物用于制造起到蛋白激酶抑制剂作用的药物。
[0185] 具体而言，所述蛋白激酶为Flt-3或syk。
[0186] 本发明进一步涉及用于治疗或预防受试者体内的蛋白激酶、尤其是酪氨酸激酶、更尤其是Flt-3和/或syk相关疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的至少一种本发明化合物。
[0187] 本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明化合物和其它分子靶向试剂（molecularly targeted agent）有效量的组合。
[0188] 本发明涉及用于预防或治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症和皮肤病症的方法，所述方法包括：以足够提供治疗效果的量，向有需要的人或动物受试者同时或顺序地给予与其它分子靶向试剂相组合的至少一种本发明化合物。
[0189] 本发明涉及至少一种本发明化合物连同其它分子靶向试剂在制造药物方面的用途，所述药物用于治疗恶性血液病、骨髓增生性病症、其它增生性病症、自身免疫病症和皮肤病症。
[0190] 本发明还涉及至少一种本发明化合物在选择性抑制syk方面的用途。本发明还涉及至少一种本发明化合物在治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病和/或变应性疾病方面的用途。
[0191] 实施例
[0192] 接下来，通过代表当前优选实施方式的实施例对本发明加以阐明，所述实施例构成了本发明的一部分，但决非用以限定本发明的范围。
[0193] 对优选的式I化合物的实施例1和实施例2描述如下：
[0194] 实施例001：(4- 甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙基-噁唑-5-基 )-吡啶-2-基]-胺
[0195]
[0196] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.88(s,1H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.90-7.41(m,4H),7.43-6.96(m,6H),6.78(d,J=4.8Hz,1H),3.26-2.92(m,4H),2.33(s,3H)。(ESI+)m/z +
357(M+H)。
357(M+H)。
[0197] 实施例002：(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-苯基硫基-噁唑-5-基)-苯基]-胺[0198]1
[0199] H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.09(s,1H),8.02(d,J=5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.80+-7.25(m,8H),8.02(d,J=7.4Hz,1H),6.64(br,2H),2.24(s,3H)。(ESI+)m/z 360(M+H)。保留时间=3.28min（方法1）。
[0200] 对优选的式II化合物的实施例3-实施例7描述如下：
[0201] 实施例003：(3-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
[0202]
[0203] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.12(s,1H),8.07(d,J=5.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.80-7.60(m,4H),7.53(d,J=16.8Hz,1H),7.40-7.20(m,2H),7.05(d,J=16.8Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.62(d,J=4.9Hz,1H),3.81(s,3H),2.25(s,3H)。(ESI+)m/z +
384(M+H)。保留时间=3.34min（方法1）。
384(M+H)。保留时间=3.34min（方法1）。
[0204] 实施例004：(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
[0205]
[0206] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.77(s,1H),8.11(d,J=4.8Hz,1H),7.92-7.52(m,7H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),7.17-6.93(m,3H),6.78(d,J=4.7Hz,1H),3.81(s,3H),2.35(s,3H)。+
(ESI+)m/z 385(M+H)。
(ESI+)m/z 385(M+H)。
[0207] 实施例005：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
[0208]1
[0209] H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.78(s,1H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.84-7.72(m,4H),7.72-7.56(m,2H),7.50-7.33(m,4H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),6.78(d,J=4.9Hz+,1H),2.35(s,3H)。(ESI+)m/z 355(M+H)。
[0210] 实施例006：吡啶-2-基-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
[0211]
[0212] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.85(s,1H),8.25(d,J=4.6Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.90-7.56(m,7H),7.50-7.31(m,4H),7.25(d,J=16.4Hz,1H),6.92(m,1H)。(ESI+)m/z +341(M+H)。
[0213] 实施例007：(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-吡啶-2-基-胺
[0214]1
[0215] H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.84(s,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.86-7.49(m,7H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=16.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H)+
,6.96-6.89(m,1H),3.81(s,3H)。(ESI+)m/z 371(M+H)。
,6.96-6.89(m,1H),3.81(s,3H)。(ESI+)m/z 371(M+H)。
[0216] 对优选的式III化合物的实施例25-实施例31描述如下：
[0217] 实施例025：(6-{2-[2,6-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
[0218]
[0219] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.84(s,2H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),6.83(s,2H),6.77(d,J=5.2Hz,1H),4.16(t,J=5.7Hz,2H),3.60(t,J=4.7Hz,4H),3.33-3.29(m,4H),2.73(t,J=5.6Hz,2H),2.+34-2.21(m,9H)。(ESI+)m/z 486(M+H)。保留时间=1.96min（方法1）。
[0220] 实施例026：(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺[0221]
[0222] (400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.29(d,J=2.6Hz,1H),8.18-8.08(m,3H),7.92(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.65-7.57(m,3H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H)。(ESI+)m/z 349(M+H)+。保留时间=4.64min（方法1）。
[0223] 实施例027：(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-苯基)-甲酮
[0224]
[0225] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),8.02(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.79(s,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.69(s,1H),6.65(d,J=5.2Hz,1H),3.79-3.55(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.4+
5-2.35(m,2H),2.34-2.27(m,2H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。(ESI+)m/z 454(M+H)。保留时间=1.90min（方法1）。
5-2.35(m,2H),2.34-2.27(m,2H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。(ESI+)m/z 454(M+H)。保留时间=1.90min（方法1）。
[0226] 实施例028：3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯甲腈
[0227]
[0228] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.35-8.33(m,1H),8.31(dt,J=2.7,1.2Hz,1H),8.23-8.21(m,1H),8.16(d,J=5.0Hz,1H),7.87(d,J=1.1Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.66(dt,J=5.2,1.3Hz,1H),6.74(d,J=5.1Hz,1H),6.71(s,1H),2.28(s,3H)。(ESI+)m/z +
359(M+H)。保留时间=3.57min（方法1）。
359(M+H)。保留时间=3.57min（方法1）。
[0229] 实施例029：4-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈
[0230]
[0231] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.65(s,1H),8.20(d,J=7.1Hz,2H),8.11(s,1H),8.03-7.93(m,3H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7+.46(d,J=8.3Hz,1H),2.26(s,3H)。(APCI+)m/z 370(M+H)。保留时间=1.83min（方法2）。
[0232] 实施例030：{6-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
[0233]1
[0234] H NMR(300MHz,DMSO)δ9.73(br s,1H),8.47(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=+7.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.42(s,3H)。(APCI+)m/z 375(M+H)。保留时间=2.54min（方法
2）。
2）。
[0235] 实施 例031：(4-甲 基-吡 啶-2-基)-{3-[2-(3-三 氟甲 基-苯基 )-噁唑-5-基]-苯基}-胺
[0236]
[0237] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.36(d,J=7.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J=5.2Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.89-7.75(m,3H),7.45-7.34(m,2H),6.69+(s,1H),6.66(d,J=5.3Hz,1H),2.26(s,3H)。(ESI+)m/z 396(M+H)。保留时间=3.59min（方法1）。
[0238] 化合物合成的实施例
[0239] 通过参考下述制备实施例将更全面地理解本发明，但不应将所述制备实施例视为对本发明的范围的限定。通用内容：所有使用的化学品都是商品试剂级产品。溶剂为无水的商品级，并且无需进一步纯化而直接使用。使用前在氩气气流下新鲜蒸馏的THF。通过使用预涂硅胶60F 254（Merck TLC板）的薄层色谱对反应进程进行监测，在UV光下加以可1
视化。H NMR光谱中的多重性表示为单峰（s）、宽单峰（br s）、双峰（d）、三重峰（t）、四重峰（q）以及多重峰（m），NMR谱在Bruker300、360或400MHz光谱仪中进行。通过电喷雾电离质谱法（ESI MS）以正离子模式、或通过大气压化学电离质谱法（APCI MS）以正离子模式进行质谱。
视化。H NMR光谱中的多重性表示为单峰（s）、宽单峰（br s）、双峰（d）、三重峰（t）、四重峰（q）以及多重峰（m），NMR谱在Bruker300、360或400MHz光谱仪中进行。通过电喷雾电离质谱法（ESI MS）以正离子模式、或通过大气压化学电离质谱法（APCI MS）以正离子模式进行质谱。
[0240] LCMS方法：方法1：在连接至TQD质谱仪的超高压液相色谱（UPLC）ACQUITY Waters仪器上运行这一方法。使用的梯度为：在t=0.0min时以处于水+0.1%甲酸中的5% CH3CN+0.1%甲酸起始，直至t=0.5min；然后，从t=0.5min至t=7.0min以线性梯度达到
100%CH3CN+0.1%甲酸；然后，从t=7.0min至t=10.0min保持这一状态。使用的柱为Waters HSS C18 1.8μm，2.1×50mm。使用的检测仪器为使用ESI正离子模式的三重四极质谱仪（TQD）。
100%CH3CN+0.1%甲酸；然后，从t=7.0min至t=10.0min保持这一状态。使用的柱为Waters HSS C18 1.8μm，2.1×50mm。使用的检测仪器为使用ESI正离子模式的三重四极质谱仪（TQD）。
[0241] 方法2：在连接至ZMD质谱仪的HPLC 2695 Alliance Waters仪器上运行这一方法。使用的梯度为：在t=0.0min以处于水中的0%CH3CN+0.04%甲酸（10mM）起始；然后，以线性梯度在t=3.1min时达到100% CH3CN+0.04%甲酸；然后，保持这一状态至t=3.8min，至t=4.8min时降低至水中含0% CH3CN+0.04%甲酸。使用的柱是Sunfire2.1×50mm dp：3.5μm。使用的检测仪器为使用APCI正离子模式的三重四极质谱仪（TQD）。
[0242] 缩写：
[0243] APCI+ 大气压化学电离质谱法（正离子模式）
[0244] BINAP 2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘
[0245] CDCl3 氘代氯仿
[0246] DCM 二氯甲烷
[0247] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0248] DMSO-d6 六氘代二甲亚砜
[0249] dppbz 1,2-双(二苯基膦)苯
[0250] ESI+ 电喷雾电离质谱法（正离子模式）
[0251] EtOAc 乙酸乙酯
[0252] EtOH 乙醇
[0253] h 小时
[0254] K2CO3 碳酸钾
[0255] LiOtBu 叔丁醇锂
[0256] LiHMDS 双(三甲基硅烷)酰胺锂
[0257] MeOH 甲醇
[0258] MgSO4 硫酸镁
[0259] NaI 碘化钠
[0260] NaOtBu 叔丁醇钠
[0261] Ni(cod)2 双(环辛二烯)镍(0)
[0262] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)钯(0)
[0263] Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
[0264] SiO2 硅胶
[0265] TosMIC 对甲苯磺酰基甲基异腈
[0266] THF 四氢呋喃
[0267] 实施例008：(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0268]
[0269] 向处于甲醇（150ml）中的6-溴吡啶-2-甲醛（5.90g，31.7mmol）经搅拌溶液中添加K2CO3（5.25g，38.0mmol）和TosMIC（7.43g，38.0mmol）。在环境温度下搅拌1.5h后，将混合物在真空下浓缩，通过添加水使产物沉淀。将固体通过过滤进行收集，并在真空干燥器中于50℃下干燥，得到米色固体状的2-溴-6-噁唑-5-基吡啶化合物（6.81g，95%产率）。1
H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.48-7.37(m,1H)。
H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.48-7.37(m,1H)。
[0270] 向带有聚四氟乙烯螺旋帽的密封管内装入2-溴-6-噁唑-5-基吡啶（4.00g，17.8mmol）、2-氨 基-4- 甲 基 吡 啶（2.30g，21.3mmol）、Pd2(dba)3（320mg，0.349mmol）、(±)-BINAP（440mg，0.707mmol）、NaOtBu（2.40g，25.0mmol）和无水甲苯（80ml），并随搅拌加热至90℃下1h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下进行蒸发，然后通过SiO2柱色谱用处于环
1
己烷中的30%EtOAc洗脱来进行纯化，得到橙黄色固体状的标题化合物（1.89g，42%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=9.78(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.59(m,4H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=5.0Hz,1H),2.32(s,3H)。(ESI+)m/z 253(M+H)。
1
己烷中的30%EtOAc洗脱来进行纯化，得到橙黄色固体状的标题化合物（1.89g，42%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=9.78(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.59(m,4H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=5.0Hz,1H),2.32(s,3H)。(ESI+)m/z 253(M+H)。
[0271] 实施例009：4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈的制备
[0272]
[0273] 向密封管内装入(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺（200mg，0.793mmol）、4-(2-溴乙烯基)-苯甲腈（330mg，1.59mmol）、Pd(PPh3)4（46mg，
0.0396mmol）、LiOtBu（127mg，1.59mmol）和无水1,4-二噁烷（5ml）的混合物，并随搅拌加热至100℃下2h。将冷却后的反应混合物用水处理，并用DCM萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过SiO2柱色谱用处于环己烷中的50% EtOAc洗
1
脱来进行纯化，得到黄色固体状的标题化合物（76mg，25%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.79(s,1H),8.12(d,J=5.1Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.86-7.61(m,5H),7.46(d,J=16.3Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),6.78(d,J=4.7Hz,1H),2.35(s,3H)。
(ESI+)m/z 380(M+H)。
0.0396mmol）、LiOtBu（127mg，1.59mmol）和无水1,4-二噁烷（5ml）的混合物，并随搅拌加热至100℃下2h。将冷却后的反应混合物用水处理，并用DCM萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过SiO2柱色谱用处于环己烷中的50% EtOAc洗
1
脱来进行纯化，得到黄色固体状的标题化合物（76mg，25%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.79(s,1H),8.12(d,J=5.1Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.86-7.61(m,5H),7.46(d,J=16.3Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),6.78(d,J=4.7Hz,1H),2.35(s,3H)。
(ESI+)m/z 380(M+H)。
[0274] 实施例010：4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙基)-苯甲腈的制备
[0275]
[0276] 在环境温度和压力下，于氢气气氛中将处于MeOH和DCM（各10ml）中的4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈
（72mg，0.189mmol）和活性碳载10%钯（27mg）的混合物进行剧烈搅拌24h。添加另外的催化剂（27mg）并将混合物进一步搅拌18h。将混合物进行过滤，于减压下进行蒸发，然后用DCM/
1
戊烷进行研磨，得到浅黄色固体状的标题化合物（32mg，44%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.89-7.39(m,8H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),6.73(t,J=13.6Hz,1H),3.22(s,4H),2.31(s,3H)。(ESI+)m/z 382(M+H)。
（72mg，0.189mmol）和活性碳载10%钯（27mg）的混合物进行剧烈搅拌24h。添加另外的催化剂（27mg）并将混合物进一步搅拌18h。将混合物进行过滤，于减压下进行蒸发，然后用DCM/
1
戊烷进行研磨，得到浅黄色固体状的标题化合物（32mg，44%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.89-7.39(m,8H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),6.73(t,J=13.6Hz,1H),3.22(s,4H),2.31(s,3H)。(ESI+)m/z 382(M+H)。
[0277] 实施例011：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
[0278]
[0279] 按如 上 对4-(2-{5-[6-(4-甲基 -吡啶 -2-基氨 基)-吡 啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈所述，使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡
啶-2-基)-胺、3-溴吡啶、Pd(PPh3)4、LiOtBu和无水1,4-二噁烷进行制备，得到浅黄色
1
固体状的标题化合物（8%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.81(s,1H),9.31(s,1H),8.76(d,J=4.8Hz,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.91(s,2H),7.84-7.76(m,1H),7.69-7.52(m,2H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),6.79(d,J=5.0Hz,1H),2.36(s,3H)。(ESI+)m/z330(M+H)。
啶-2-基)-胺、3-溴吡啶、Pd(PPh3)4、LiOtBu和无水1,4-二噁烷进行制备，得到浅黄色
1
固体状的标题化合物（8%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.81(s,1H),9.31(s,1H),8.76(d,J=4.8Hz,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.91(s,2H),7.84-7.76(m,1H),7.69-7.52(m,2H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),6.79(d,J=5.0Hz,1H),2.36(s,3H)。(ESI+)m/z330(M+H)。
[0280] 实施例032：N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯磺酰胺的制备
[0281]
[0282] 按如 上 对4-(2-{5-[6-(4-甲基 -吡啶 -2-基氨 基)-吡 啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈所述，使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡
啶-2-基)-胺、3-溴-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺、Pd(PPh3)4、LiOtBu和无水
1
1,4-二噁烷进行制备，得到浅黄色固体状的标题化合物（24%）。HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.8
1(s,1H),8.45-8.34(m,2H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),8.01-7.77(m,5H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=7.4Hz,1H),6.79(d,J=5.0Hz,1H),4.83(t,J=5.5Hz,1H),3.55(q,J=5.8Hz,2H),+
3.11(t,J=5.9Hz,2H),2.81(d,J=8.0Hz,3H),2.36(s,3H)。(ESI+)m/z 466(M+H)。保留时间=2.45min（方法1）。
啶-2-基)-胺、3-溴-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺、Pd(PPh3)4、LiOtBu和无水
1
1,4-二噁烷进行制备，得到浅黄色固体状的标题化合物（24%）。HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.8
1(s,1H),8.45-8.34(m,2H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),8.01-7.77(m,5H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=7.4Hz,1H),6.79(d,J=5.0Hz,1H),4.83(t,J=5.5Hz,1H),3.55(q,J=5.8Hz,2H),+
3.11(t,J=5.9Hz,2H),2.81(d,J=8.0Hz,3H),2.36(s,3H)。(ESI+)m/z 466(M+H)。保留时间=2.45min（方法1）。
[0283] 实施例033：(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺盐酸盐的制备
[0284]
[0285] 将处于DCM（3ml）中的3-碘苯甲醇（600mg，2.56mmol）溶液用亚硫酰氯（3ml，41.3mmol）进行处理并在环境温度下搅拌18h，然后进一步添加亚硫酰氯（1ml，13.7mmol）并加热回流12h。将冷却后的溶液用50%的NaOH进行碱化、用水稀释并用DCM萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并蒸干，得到澄清的浆状物，将所述浆状物静置结晶产生白色固体状的3-碘苄基氯（650mg，定量）。
[0286] 将处于1,4二噁烷（3ml）中的3-碘苄基氯（100mg，0.396mmol）溶液用吡咯烷（0.5ml，6.02mmol）处理，并加热回流5h。将冷却后的混合物蒸干，并用EtOAc和水进行处理。将有机相分离，用MgSO4进行干燥，过滤并蒸干，得到澄清浆状的1-(3-碘-苄基)-吡咯烷（110mg，97%）。
[0287] 然后，如上对4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈所述，使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡
啶-2-基)-胺（实施例008）、1-(3-碘-苄基)-吡咯烷、Pd(PPh3)4、LiOtBu和无水1,4-二噁烷制备(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺。将分离后的材料置于EtOAc中并用HCl（2M，处于乙醚中）进行处理，在真空蒸干后，得到米色固体状的标题化合物（35%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),
11.30(s,1H),8.53-8.47(m,2H),8.33(s,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),8.07(t,J=7.9Hz,1H),
7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J=
8.3Hz,1H),7.24(d,J=6.4Hz,1H),4.48(d,J=5.6Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),2.51(s,3H),2.0
9-1.86(m,4H)。(ESI+)m/z 412(M+H)+。保留时间=1.88min（方法1）。
啶-2-基)-胺（实施例008）、1-(3-碘-苄基)-吡咯烷、Pd(PPh3)4、LiOtBu和无水1,4-二噁烷制备(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺。将分离后的材料置于EtOAc中并用HCl（2M，处于乙醚中）进行处理，在真空蒸干后，得到米色固体状的标题化合物（35%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),
11.30(s,1H),8.53-8.47(m,2H),8.33(s,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),8.07(t,J=7.9Hz,1H),
7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J=
8.3Hz,1H),7.24(d,J=6.4Hz,1H),4.48(d,J=5.6Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),2.51(s,3H),2.0
9-1.86(m,4H)。(ESI+)m/z 412(M+H)+。保留时间=1.88min（方法1）。
[0288] 实施例034：(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺盐酸盐的制备
[0289]
[0290] 按如上对1-(3-碘-苄基)-吡咯烷所述来制备4-(3-碘-苄基)-吗啉。然后，按如上对(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺盐酸盐所述，使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺（实施例008）、4-(3-碘-苄基)-吗啉、Pd(PPh3)4、LiOtBu和无水1,4-二噁烷、接下来使用HCl（2M，处于乙醚中）来制备(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吗啉-4-基甲
1
基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺，得到米色固体状的标题化合物（8%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69-11.90(m,1H),11.90-11.22(m,1H),8.51(s,1H),8.46(d,J=
5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(d,J=7.7Hz,1H),8.05(t,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.19(d,J=4.5Hz,1H),4.47(s,2H),3.95(d,J=11.8Hz,2H),3.85(t,J=11.8Hz,2H),3.27(d,J=11.8Hz+
,2H),3.20-3.10(m,2H),2.50(s,3H)。(ESI+)m/z 428(M+H)。保留时间=1.80min（方法1）。
1
基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺，得到米色固体状的标题化合物（8%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69-11.90(m,1H),11.90-11.22(m,1H),8.51(s,1H),8.46(d,J=
5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(d,J=7.7Hz,1H),8.05(t,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.19(d,J=4.5Hz,1H),4.47(s,2H),3.95(d,J=11.8Hz,2H),3.85(t,J=11.8Hz,2H),3.27(d,J=11.8Hz+
,2H),3.20-3.10(m,2H),2.50(s,3H)。(ESI+)m/z 428(M+H)。保留时间=1.80min（方法1）。
[0291] 实施例012：[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0292]
[0293] 在氩气气氛下，将处于经蒸馏的干燥THF（50ml）中的(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺（实施例008，1.00g，3.96mmol）搅拌后的溶液冷却至-78℃，然后滴加LiHMDS（1M，处于THF中）（5.96ml，5.96mmol）进行处理。在-78℃下搅拌15min后，用C2Cl6（1.41g，5.96mmol）一次性对溶液进行处理，使反应返回至环境温度下。然后，将反应冷却至-78℃，并滴加LiHMDS（1M，处于THF中）（5.96ml，5.96mmol），再用C2Cl（6 1.41g，5.96mmol）进行处理，升温至室温并搅拌1h。将混合物用水进行处理，并用DCM萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干，再通过SiO2柱色谱用处于环己烷中的30% EtOAc洗脱来进行纯化，得到灰白色固体状的标题化合物（836mg，
1
74%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.82(s,1H),8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.63(m,4H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),6.76(d,J=4.6Hz,1H),2.31(s,3H)。
1
74%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.82(s,1H),8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.63(m,4H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),6.76(d,J=4.6Hz,1H),2.31(s,3H)。
[0294] 实施例035：(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
[0295]
[0296] 通过如上述用于制备[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺（实施例012）的同样反应顺序，来制备[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡
啶-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基)-胺，最后用LiHMDS和C2Cl6进行氯化，得到期望的氯代-噁唑。
啶-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基)-胺，最后用LiHMDS和C2Cl6进行氯化，得到期望的氯代-噁唑。
[0297] 将 处 于 THF（4ml） 和 水（2ml） 中 的 [6-(2- 氯 - 噁 唑 -5- 基 )- 吡啶-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基)-胺（50mg，0.162mmol）溶液用3-噻吩硼酸（25mg，0.195mmol）、Pd(PPh3)4（19mg，0.0162mmol）和K2CO3（50mg，0.358mmol）处理后，加热至
100℃下60h。将冷却后的混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干，再通过SiO2柱色谱用处于DCM中的1%EtOH洗
1
脱来进行纯化，得到灰白色固体状的标题化合物（51mg，89%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.28(d,J=2.5Hz,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.49(d,J=8.+
3Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H)。(ESI+)m/z 355(M+H)。保留时间=4.28min（方法1）。
100℃下60h。将冷却后的混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干，再通过SiO2柱色谱用处于DCM中的1%EtOH洗
1
脱来进行纯化，得到灰白色固体状的标题化合物（51mg，89%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.28(d,J=2.5Hz,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.49(d,J=8.+
3Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H)。(ESI+)m/z 355(M+H)。保留时间=4.28min（方法1）。
[0298] 实 施 例036：{6-[2-(1H-吲 哚-5- 基)-噁 唑 -5-基]-吡 啶 -2-基}- 吡嗪-2-基-胺的制备
[0299]
[0300] 按如 上对(5-氯 -吡啶-2-基)-[6-(2- 噻吩-3-基- 噁唑-5-基)- 吡啶-2-基]-胺所述，由处于THF/水中的[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-吡
1
嗪-2-基-胺、吲哚-5-硼酸、Pd(PPh3)4和K2CO3进行制备，提供米色固体状的标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),10.08(s,1H),9.28(s,1H),8.38(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.79(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d+
,J=8.5Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),6.62(s,1H)。(ESI+)m/z 338(M+H)。保留时间=1.81min（方法1）。
1
嗪-2-基-胺、吲哚-5-硼酸、Pd(PPh3)4和K2CO3进行制备，提供米色固体状的标题化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),10.08(s,1H),9.28(s,1H),8.38(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.79(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d+
,J=8.5Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),6.62(s,1H)。(ESI+)m/z 338(M+H)。保留时间=1.81min（方法1）。
[0301] 实施例037：{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0302]
[0303] 通过Gros P.和Fort Y.的方法（J.Org.Chem.，2005，8220），由2-氯-5-甲基吡啶制备2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶。在氩气下，于-78℃下滴加处于干燥THF（4ml）中的2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶（642mg，3.10mmol），对处于干燥THF（6ml）中的n-BuLi（1.6M，处于己烷中）（2.0ml，3.30mmol）溶液进行处理，并在这一温度下搅拌30min。滴加处于干燥THF（1ml）中的DMF溶液（385μl，4.70mmol），并在-78℃下进一步搅拌45min，然后升温至环境温度。将反应用MeOH（3ml）猝灭，用水处理并用EtOAc进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干，再通过SiO2柱色谱用处于DCM中的2%EtOH洗脱来进行纯化，得到黄色固体状的6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲醛（217mg，45%）。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),2.64(s,3H)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),2.64(s,3H)。
[0304] 然后，通过如上述用于制备[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的同样反应顺序来制备[6-(2-氯-噁唑-5-基)-5-甲基-吡
啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺，最后用LiHMDS和C2Cl6进行氯化，得到期望的氯代-噁唑，所述氯代噁唑直接使用而无需进一步纯化。
啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺，最后用LiHMDS和C2Cl6进行氯化，得到期望的氯代-噁唑，所述氯代噁唑直接使用而无需进一步纯化。
[0305] 然后，按如上对(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺所述，使用处于THF/水中的(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁
唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺、吲哚-5-硼酸、Pd(PPh3)4和K2CO3来制备{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺，得到米色
固体状的{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
1
啶-2-基)-胺（32%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.62(s,1H),8.36(s,1H),
8.14(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.90(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.54(m,
2H),7.51-7.46(m,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=4.9Hz,1H),6.61(s,1H),2.51(s,3+
H),2.39(s,3H).(ESI+)m/z 382(M+H)。保留时间=2.98min（方法1）。
唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺、吲哚-5-硼酸、Pd(PPh3)4和K2CO3来制备{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺，得到米色
固体状的{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡
1
啶-2-基)-胺（32%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.62(s,1H),8.36(s,1H),
8.14(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.90(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.54(m,
2H),7.51-7.46(m,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=4.9Hz,1H),6.61(s,1H),2.51(s,3+
H),2.39(s,3H).(ESI+)m/z 382(M+H)。保留时间=2.98min（方法1）。
[0306] 实施例013：[6-(2-环己基硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0307]
[0308] 将处于iPrOH（5ml）中的[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺（50mg，0.174mmol）、K2CO3（72mg，0.523mmol）和环己烷硫醇（64μl，
0.523mmol）的混合物加热回流18h。将冷却后的混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。
将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干至黄色胶状物。将所述胶状物放置于最低量的DCM中，并用正戊烷进行沉淀，得到米色固体状的标题化合物（45mg，71%）。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.10(s,1H),7.56-7.78(m,4H),7.17(d,J=5.9Hz,1+
H),6.75(s,1H),3.71(m,1H),2.31(s,3H),2.08(m,2H),1.64(m,8H)。(ESI+)m/z 367(M+H)。
0.523mmol）的混合物加热回流18h。将冷却后的混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。
将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干至黄色胶状物。将所述胶状物放置于最低量的DCM中，并用正戊烷进行沉淀，得到米色固体状的标题化合物（45mg，71%）。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.10(s,1H),7.56-7.78(m,4H),7.17(d,J=5.9Hz,1+
H),6.75(s,1H),3.71(m,1H),2.31(s,3H),2.08(m,2H),1.64(m,8H)。(ESI+)m/z 367(M+H)。
[0309] 实施例014：5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺的制备
[0310]
[0311] 将处于iPrOH（5ml）中的[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺（50mg，0.174mmol）溶液用4-氨基甲基吡啶（53μl）进行处理，并加热回流40h。将冷却后的混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干，再通过Al2O3柱色谱（Brockman grade III，7% H2O）用处于DCM中的2% EtOH洗脱来进行纯化。用正戊烷从DCM中进行沉淀，得到浅黄固体状的标题化
1
合物（34mg，55%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.52(d,J=4.6Hz,2H),8.25(t,J=5.8Hz,1H),8.08(d,J=5.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=4.9Hz,2H),7.29(s,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=5.0Hz,1H),4.49(d,+
J=5.7Hz,2H),2.29(s,3H)。(ESI+)m/z 359(M+H)。
1
合物（34mg，55%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.52(d,J=4.6Hz,2H),8.25(t,J=5.8Hz,1H),8.08(d,J=5.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=4.9Hz,2H),7.29(s,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=5.0Hz,1H),4.49(d,+
J=5.7Hz,2H),2.29(s,3H)。(ESI+)m/z 359(M+H)。
[0312] 实施例015：N-(4-甲氧基苄基)-5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]噁唑-2-胺的制备
[0313]
[0314] 按如上对5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述，由处于iPrOH中的氯代噁唑和4-甲氧基苄基胺来制备所述化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.18-8.00(m,2H),7.75(s,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.38-7.24(m,3H),6.95-6.86(m,3H),6.73(d,J=5.0Hz,1H),4.37(d,J=5.9Hz,2H),3.72(s,3H),2.30(s,3H)。(ESI+)m/z 388(M+H)+。
[0315] 实施例038：4-{5-[6-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮的制备
[0316]
[0317] 按如上对5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述，由处于iPrOH中的[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-噻1
唑-2-基)-胺和2-氧代哌嗪来制备所述化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.14(s,1H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.16-6.97(m,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),4+
.11(s,2H),3.86-3.63(m,2H),3.43-3.32(m,2H),2.37(s,3H)。(ESI+)m/z 357(M+H)。保留时间=1.91min（方法1）。
唑-2-基)-胺和2-氧代哌嗪来制备所述化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.14(s,1H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.16-6.97(m,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),4+
.11(s,2H),3.86-3.63(m,2H),3.43-3.32(m,2H),2.37(s,3H)。(ESI+)m/z 357(M+H)。保留时间=1.91min（方法1）。
[0318] 实施例039：{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺的制备
[0319]
[0320] 按如上对5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述，由处于iPrOH中的[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(3-三氟甲
1
基-苯基)-胺和N-甲基哌嗪来制备所述化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.66(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),3.58-3.48(m,4H),2+
.46-2.37(m,4H),2.23(s,3H)。(ESI+)m/z 404(M+H)。保留时间=3.01min（方法1）。
1
基-苯基)-胺和N-甲基哌嗪来制备所述化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.66(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),3.58-3.48(m,4H),2+
.46-2.37(m,4H),2.23(s,3H)。(ESI+)m/z 404(M+H)。保留时间=3.01min（方法1）。
[0321] 实施例040：(6-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0322]
[0323] 将处于乙腈（30ml）中的N-Boc-哌嗪（1.00g，5.31mmol）溶液用K2CO3（2.20g，15.9mmol）和(2-溴乙基)甲基醚（812μl，5.84mmol）进行处理，并加热至80℃下18h。将冷却后的混合物用水进行稀释，并用DCM进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并蒸发，再将残余物通过SiO2柱色谱用处于DCM中的5%EtOH洗脱来进行纯化，得到澄
1
清油状的1-Boc-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（978mg，76%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.
41(t,J=5.8Hz,2H),3.29-3.25(m,4H),3.21(s,3H),2.45(t,J=5.8Hz,2H),2.33(t,J=5.0Hz,4H),1.38(s,9H)。
1
清油状的1-Boc-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（978mg，76%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.
41(t,J=5.8Hz,2H),3.29-3.25(m,4H),3.21(s,3H),2.45(t,J=5.8Hz,2H),2.33(t,J=5.0Hz,4H),1.38(s,9H)。
[0324] 将处于DCM（10ml）中的1-Boc-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（264mg，1.08mmol）的溶液用TFA（1ml）进行处理，并在环境温度下搅拌2h。将所述溶液蒸干，含有1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪三氟乙酸盐的粗混合物直接使用而无需进一步纯化。
[0325] 然后，按如上对5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述，由处于iPrOH中的[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺和1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪三氟乙酸盐来制备(6-{2-[4-(2-甲
1
氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)胺。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.63(t,J=8.0Hz,
1H),7.41-7.36(m,2H),7.03(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=4.9Hz,1H),3.52(t,J=4.7Hz,4H),+
3.47(t,J=5.7Hz,2H),3.25(s,3H),2.63-2.52(m,6H),2.30(s,3H)。(ESI+)m/z 395(M+H)。
保留时间=1.54min（方法1）。
1
氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)胺。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.63(t,J=8.0Hz,
1H),7.41-7.36(m,2H),7.03(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=4.9Hz,1H),3.52(t,J=4.7Hz,4H),+
3.47(t,J=5.7Hz,2H),3.25(s,3H),2.63-2.52(m,6H),2.30(s,3H)。(ESI+)m/z 395(M+H)。
保留时间=1.54min（方法1）。
[0326] 实施例041：1-(2-甲氧基-乙基)-4-{5-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮的制备
[0327]
[0328] 按如上对5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述，由处于iPrOH中的[3-(2-氯-噁唑-5-基)-苯基]-(4-甲
1
基-嘧啶-2-基)-胺和1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代哌嗪三氟乙酸盐进行制备。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=5.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.7
9-3.72(m,2H),3.58-3.46(m,6H),3.25(dd,J=2.7,2.2Hz,3H),2.38(s,3H)。(ESI+)m/z +
409(M+H)。保留时间=2.94min（方法1）。
1
基-嘧啶-2-基)-胺和1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代哌嗪三氟乙酸盐进行制备。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=5.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.7
9-3.72(m,2H),3.58-3.46(m,6H),3.25(dd,J=2.7,2.2Hz,3H),2.38(s,3H)。(ESI+)m/z +
409(M+H)。保留时间=2.94min（方法1）。
[0329] 实施例042：3-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-噁唑-5-基}-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲腈的制备
[0330]
[0331] 按如上对5-[6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-噁唑-2-胺所述，由处于iPrOH中的3-(2-氯-噁唑-5-基)-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲腈和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺进行制备。(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.
18(d,J=1.7Hz,1H),8.10(d,J=5.1Hz,1H),7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.49(t,J=1.4Hz,1H),7.4
1(s,1H),6.70(d,J=5.3Hz,1H),6.68(s,1H),3.64-3.60(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.29(s,+
3H),3.11(s,3H),2.26(s,3H)。(ESI+)m/z 364(M+H)。保留时间=2.55min（方法1）。
18(d,J=1.7Hz,1H),8.10(d,J=5.1Hz,1H),7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.49(t,J=1.4Hz,1H),7.4
1(s,1H),6.70(d,J=5.3Hz,1H),6.68(s,1H),3.64-3.60(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.29(s,+
3H),3.11(s,3H),2.26(s,3H)。(ESI+)m/z 364(M+H)。保留时间=2.55min（方法1）。
[0332] 实施例016：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
[0333]
[0334] 将处于甲苯（4ml）中的[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺（44mg，0.153mmol）、2-三正丁基甲锡烷基吡啶（68mg，0.184mmol）和Pd(PPh3)（4 18mg，0.016mmol）的混合物加热回流18h，然后在真空中浓缩。将残余物通过SiO2柱色谱用处于DCM中的5%EtOH洗脱来进行纯化，得到淡橙色固体状的标题化合物（16mg，
1
31%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=9.85(s,1H),8.76(d,J=5.0Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),8.03(t,J=7.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=8.5,1H),7.58(m,1H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),2.38(s+
,3H)。(ESI+)m/z 330(M+H)。保留时间=2.29min（方法1）。
1
31%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=9.85(s,1H),8.76(d,J=5.0Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),8.03(t,J=7.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=8.5,1H),7.58(m,1H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),2.38(s+
,3H)。(ESI+)m/z 330(M+H)。保留时间=2.29min（方法1）。
[0335] 实施例017：[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0336]
[0337] 按如上对[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺所述，由处于无水THF中的二碘乙烷、LiHMDS（1M溶液，处于THF中）和(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺来制备2-碘代噁唑衍生物，通过SiO2柱色谱用处于环己烷中的40%EtOAc洗脱来进行纯化后，产生黄色固体状的标题化合物（41%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.81(s,1H),8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.51(m,4H),7.23(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=4.6Hz,1H),2.33(s,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.81(s,1H),8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.51(m,4H),7.23(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=4.6Hz,1H),2.33(s,3H)。
[0338] 实施例018：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
[0339]
[0340] 将处于THF（4ml）和水（2ml）混合物中的[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺（46mg，0.121mmol）、苯基硼酸（30mg，0.246mmol）、K2CO（3 37mg，0.268mmol）和Pd(PPh3)（4 14mg，0.012mmol）的溶液在90℃下搅拌18h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用EtOAc进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发后，通过SiO2柱色谱用处于环己烷中的30%EtOAc洗脱来进行纯化，得
1
到淡橙色固体状的标题化合物（30mg，75%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.79(s,1H),8.1
2(m,2H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.78(m,2H),7.58(m,2H),7.40(t,J=7.0Hz+
,1H),7.33(t,J=7.0Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),2.37(s,3H)。(ESI+)m/z 329(M+H)。保留时间=2.84min（方法1）。
1
到淡橙色固体状的标题化合物（30mg，75%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.79(s,1H),8.1
2(m,2H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.78(m,2H),7.58(m,2H),7.40(t,J=7.0Hz+
,1H),7.33(t,J=7.0Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),2.37(s,3H)。(ESI+)m/z 329(M+H)。保留时间=2.84min（方法1）。
[0341] 实施例043：(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺的制备
[0342]
[0343] 按如上对(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺所述，使用处于THF和水的2:1（体积比）混合物中的[3-(2-碘-噁唑-5-基)-苯基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺、反式-2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基硼酸、K2CO3和Pd(PPh3)4来制备所述化合物，从而产生浅黄色固体状的(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[2-(3-三氟甲基-苯1
基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺（72%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26-8.94(m,1H),8.15(s,J=8.6Hz,1H),8.11-8.06(m,3H),7.76-7.63(m,5H),7.43(d,J=16.5Hz,1H),7.+
40-7.29(m,2H),6.68(s,1H),6.64(d,J=5.2Hz,1H),2.25(s,3H)。(ESI+)m/z 422(M+H)。保留时间=3.84min（方法1）。
基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺（72%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26-8.94(m,1H),8.15(s,J=8.6Hz,1H),8.11-8.06(m,3H),7.76-7.63(m,5H),7.43(d,J=16.5Hz,1H),7.+
40-7.29(m,2H),6.68(s,1H),6.64(d,J=5.2Hz,1H),2.25(s,3H)。(ESI+)m/z 422(M+H)。保留时间=3.84min（方法1）。
[0344] 实施例044：{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0345]
[0346] 按如上对(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺所述，使用处于THF和水的2:1（体积比）混合物中的[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡
啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺、2-甲氧基-吡啶-3-硼酸、K2CO3和Pd(PPh3)4进行制备，产生黄色固体状的{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.46-8.31(m,2H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.82-7.75(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.21(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),4.04(s,3H),2.33(s,3H)。(ESI+)m/z 360(M+H)+。保留时间=2.54min（方法1）。
啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺、2-甲氧基-吡啶-3-硼酸、K2CO3和Pd(PPh3)4进行制备，产生黄色固体状的{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.46-8.31(m,2H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.82-7.75(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.21(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),4.04(s,3H),2.33(s,3H)。(ESI+)m/z 360(M+H)+。保留时间=2.54min（方法1）。
[0347] 实 施 例045：3-{5-[6-(4-甲 基-吡 啶-2- 基 氨 基)- 吡 啶-2- 基]- 噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮的制备
[0348]
[0349] 将处于EtOH（10ml）中的上述{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的溶液用浓HCl（1ml）处理，并加热至80℃下3h然后至60℃下加热18h。将冷却后的混合物用水进行处理，并且沉淀出黄色固体状的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.78(s,1H),8.29-8.22(m,1H),8.11(d,J=5.0Hz,
1H),7.86(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=7.
4Hz,1H),6.77(d,J=5.0Hz,1H),6.40(t,J=6.7Hz,1H),2.35(s,3H)。(ESI+)m/z 346(M+H)+。
保留时间=2.02min（方法1）。
1H),7.86(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=7.
4Hz,1H),6.77(d,J=5.0Hz,1H),6.40(t,J=6.7Hz,1H),2.35(s,3H)。(ESI+)m/z 346(M+H)+。
保留时间=2.02min（方法1）。
[0350] 实 施 例046：3-{5-[6-(4-甲 基-吡 啶-2- 基 氨 基)- 吡 啶-2- 基]- 噁唑-2-基}-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮的制备
[0351]
[0352] 将处于DMF（6ml）中的上述3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮（60mg，0.17mmol）、1-(2-氯乙基)吗啉（36mg，0.19mmol）、K2CO3（29mg，0.21mmol）、NaI（29mg，0.19mmol）的混合物加热至50℃下18h。将混合物在真空下浓缩，并将残余物用水进行处理，再用EtOAc进行萃取。将合并后的有机相用水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过Al2O3柱色谱（Brockman grade III，7% H2O）1
用处于DCM中的2%EtOH洗脱来进行纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物（27mg，35%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.23(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.
95(dd,J=6.6,2.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.83-7.72(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=
7.4Hz,1H),6.77(d,J=5.0Hz,1H),6.43(t,J=6.9Hz,1H),4.13(t,J=6.2Hz,2H),3.56(t,J=4+
.3Hz,4H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),2.48-2.40(m,4H),2.35(s,3H)。(ESI+)m/z459(M+H)。保留时间=1.63min（方法1）。
用处于DCM中的2%EtOH洗脱来进行纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物（27mg，35%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.23(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.
95(dd,J=6.6,2.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.83-7.72(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=
7.4Hz,1H),6.77(d,J=5.0Hz,1H),6.43(t,J=6.9Hz,1H),4.13(t,J=6.2Hz,2H),3.56(t,J=4+
.3Hz,4H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),2.48-2.40(m,4H),2.35(s,3H)。(ESI+)m/z459(M+H)。保留时间=1.63min（方法1）。
[0353] 实施例047：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基乙炔基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
[0354]
[0355] 向带有聚四氟乙烯螺旋帽的密封管中装入处于干燥二噁烷（5ml）中的(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺（200mg，0.793mmol）、溴乙炔基苯（172mg，0.951mmol）、Ni(cod)2（11mg，0.040mmol）、dppbz（18mg，0.040mmol） 和 LiOtBu（127mg，1.59mmol）的混合物，并加热至100℃下2h。再向其中加入溴乙炔基苯（172mg）、Ni(cod)2（11mg）、dppbz（18mg）、LiOtBu（127mg，1.59mmol）和干燥二噁烷（2ml），并继续加热36h。将冷却后的混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过SiO2柱色谱用处于环己烷中的30%EtOAc洗脱来进1
行纯化，得到灰白色固体状的标题化合物（35mg，13%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.87(s,J=26.8Hz,1H),7.80-7.69(m,5H),7.60-7.49(m,3H),7+
.33(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=5.1Hz,1H),2.33(s,3H)。(ESI+)m/z 353(M+H)。保留时间=3.24min（方法1）。
行纯化，得到灰白色固体状的标题化合物（35mg，13%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.87(s,J=26.8Hz,1H),7.80-7.69(m,5H),7.60-7.49(m,3H),7+
.33(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=5.1Hz,1H),2.33(s,3H)。(ESI+)m/z 353(M+H)。保留时间=3.24min（方法1）。
[0356] 实施例048：[6-(2-苯并噁唑-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0357]
[0358] 向带有聚四氟乙烯螺旋帽的密封管中装入处于干燥二噁烷（5ml）中的[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺（100mg，0.264mmol）、苯并噁唑（31mg，0.264mmol）、Pd(PPh3)4（15mg，0.013mmol）和LiOtBu（42mg，0.529mmol）的混合物，并加热到100℃下24h。将冷却后的混合物用水进行处理，并用DCM进行萃取。
将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过SiO2柱色谱用处于
1
环己烷中的30% EtOAc洗脱来进行纯化，得到米色固体状的标题化合物（12mg，12%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.99-7.88(m,3H),7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),6.80(d,J=5.0Hz,1H+
),2.41(s,3H)。(ESI+)m/z 370(M+H)。保留时间=2.88min（方法1）。
将合并后的有机相用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过SiO2柱色谱用处于
1
环己烷中的30% EtOAc洗脱来进行纯化，得到米色固体状的标题化合物（12mg，12%）。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.99-7.88(m,3H),7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),6.80(d,J=5.0Hz,1H+
),2.41(s,3H)。(ESI+)m/z 370(M+H)。保留时间=2.88min（方法1）。
[0359] 实施例019：2-溴-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶的制备
[0360]
[0361] 在非活性气氛下，向在-78℃下冷却的、处于干燥THF（30mL）中的3-噻唑-2-基-吡啶（J.Med.Chem.，2005，48，224）（927mg，5.71mmol）经搅拌的溶液中滴加n-BuLi（2.5M，处于己烷中）（2.75mL，6.87mmol）。在-78℃下搅拌45min后，向其中加入三丁基氯化锡（1.86mL，6.87mmol）。使混合物在90min内升温至0℃，然后用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过使用combiflash 的SiO2柱色谱用环己烷/乙酸乙酯从100/0
至82/18洗脱来进行纯化，得到无色油状的3-(5-三丁基甲锡烷基-噻唑-2-基)-吡啶
1
（955mg，37%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.11(m,1H),8.62(dd,J=4.77-1.52Hz,1H),8.2
8(m,1H),7.90(s,1H),7.50(dd,J=8.0-4.8Hz,1H),1.52(m,6H),1.28(m,6H),1.13(m,6H),0.84(t,J=7.2Hz,9H)。
至82/18洗脱来进行纯化，得到无色油状的3-(5-三丁基甲锡烷基-噻唑-2-基)-吡啶
1
（955mg，37%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=9.11(m,1H),8.62(dd,J=4.77-1.52Hz,1H),8.2
8(m,1H),7.90(s,1H),7.50(dd,J=8.0-4.8Hz,1H),1.52(m,6H),1.28(m,6H),1.13(m,6H),0.84(t,J=7.2Hz,9H)。
[0362] 向密封管中装入2,6-二溴吡啶（269mg，1.13mmol）、3-(5-三丁基甲锡烷基-噻唑-2-基)-吡啶（511mg，1.13mmol）、Pd(PPh3)4（131mg，0.11mmol）、[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)·CH2Cl2（20mg，0.024mmol）和经脱气的无水甲苯（5ml），并随搅拌加热至110℃下36h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过使用combiflash 的SiO2柱色谱用环己烷/乙酸乙酯洗脱来进行纯化，得到白色固1
体状的标题化合物（125mg，35%）。HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.21(d,J=1.7Hz,1H),8.72(s,1H),8.70(m,1H),8.39(m,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.0；7.8Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,1H)。
体状的标题化合物（125mg，35%）。HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.21(d,J=1.7Hz,1H),8.72(s,1H),8.70(m,1H),8.39(m,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.0；7.8Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,1H)。
[0363] 实施例020：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
[0364]
[0365] 向密封管中装入2-溴-6-(2-吡啶-3-基噻唑-5-基)-吡啶（125mg，0.392mmol）、2-氨基-4-甲基吡啶（51mg，0.471mmol）、Pd(OAc)2（1.8mg，8.01μmol）、BINAP（7.4mg，
11.9μmol）、Cs2CO3（255mg，0.782mmol）和经脱气的无水甲苯（2ml），并随着搅拌加热至110℃下48h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过使用combiflash 的SiO2柱色谱用环己烷/乙酸乙酯从100/0至0/100洗脱来进
行纯化。然后，将所获得的固体在甲醇中研磨，过滤并干燥，得到黄色固体状的标题化合物。
1
H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.74(s,1H),9.15(d,J=2.1Hz,1H),8.68(m,1H),8.59(s,1H),
8.31(m,1H),8.10(d,J=5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J=8.2-7.6Hz,1H),7.66-4.40(m,+
3H),6.77(d,J=4.9Hz,1H),2.37(s,3H)。(APCI+)m/z 346(M+H)。
11.9μmol）、Cs2CO3（255mg，0.782mmol）和经脱气的无水甲苯（2ml），并随着搅拌加热至110℃下48h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过使用combiflash 的SiO2柱色谱用环己烷/乙酸乙酯从100/0至0/100洗脱来进
行纯化。然后，将所获得的固体在甲醇中研磨，过滤并干燥，得到黄色固体状的标题化合物。
1
H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.74(s,1H),9.15(d,J=2.1Hz,1H),8.68(m,1H),8.59(s,1H),
8.31(m,1H),8.10(d,J=5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J=8.2-7.6Hz,1H),7.66-4.40(m,+
3H),6.77(d,J=4.9Hz,1H),2.37(s,3H)。(APCI+)m/z 346(M+H)。
[0366] 实施例021：2-溴-6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶的制备
[0367]
[0368] 向 密 封 管 中 装 入2,6- 二 溴 吡 啶（525mg，2.21mmol）、2-[1,3] 二 氧 戊环-2-基-5-三丁基甲锡烷基-噻唑(J.Med.Chem.，2007，50，6303)（990mg，2.21mmol）、Pd(PPh3)4（256mg，0.22mmol）、[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)·CH2Cl2（30mg，0.036mmol）和经脱气的无水甲苯（8ml），并随着搅拌加热至110℃下48h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过使用combiflash 的SiO2柱色
谱用环己烷/乙酸乙酯从100/0至44/56洗脱来进行纯化，得到白色固体状的标题化合物
1
（370mg，54%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=8.55(s,1H),8.06(dd,J=7.7-0.7Hz,1H),7.85(dd,J=7.9-7.7Hz,1H),7.61(dd,J=7.9-0.7Hz,1H),6.08(s,1H),4.15-4.00(m,4H)。
谱用环己烷/乙酸乙酯从100/0至44/56洗脱来进行纯化，得到白色固体状的标题化合物
1
（370mg，54%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=8.55(s,1H),8.06(dd,J=7.7-0.7Hz,1H),7.85(dd,J=7.9-7.7Hz,1H),7.61(dd,J=7.9-0.7Hz,1H),6.08(s,1H),4.15-4.00(m,4H)。
[0369] 实施例022：[6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备
[0370]
[0371] 向密封管中装入2-溴-6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶（350mg，1.11mmol）、2-氨基-4-甲基吡啶（145mg，1.34mmol）、Pd(OAc)2（5mg，22.2μmol）、BINAP（21mg，33.7μmol）、Cs2CO3（728mg，2.23mmol）和经脱气的无水甲苯（3ml），并随着搅拌加热至110℃下24h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过使用combiflash 的SiO2柱色谱用环己烷/乙酸乙酯从100/0至20/80洗脱来进
1
行纯化，得到白色固体状的标题化合物（276mg，73%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.72(s,1H),8.44(s,1H),8.11(d,J=4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.72(dd,J=8.2-7.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.9-7.6Hz,1H),6.78(d,J=4.9Hz,1H),6.08(s,1H),4.20-4.00(m,4H),2.34(s,3H)。
1
行纯化，得到白色固体状的标题化合物（276mg，73%）。H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.72(s,1H),8.44(s,1H),8.11(d,J=4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.72(dd,J=8.2-7.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.9-7.6Hz,1H),6.78(d,J=4.9Hz,1H),6.08(s,1H),4.20-4.00(m,4H),2.34(s,3H)。
[0372] 实施例023：5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛的制备
[0373]
[0374] 向处于THF（8mL）中的[6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺（270mg，0.793mmol）经搅拌的溶液中加入2N的HCl（2mL）。将混合物在60℃下加热过夜。冷却后，向其中加入饱和NaHCO3至碱性pH，然后用乙酸乙酯萃取水相。将合并后的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，得到黄色固体状的标题化合物（220mg，94%）。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ=9.94(s,
1H),9.83(s,1H),8.87(s,1H),8.12(d,J=4.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(m,1H),7.64(d,J=7.
6Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=5.1Hz,1H),2.35(s,3H)。
1H),9.83(s,1H),8.87(s,1H),8.12(d,J=4.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(m,1H),7.64(d,J=7.
6Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=5.1Hz,1H),2.35(s,3H)。
[0375] 实施例024：E-(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙烯基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
[0376]
[0377] 在非活性气氛下，向在0℃下冷却的、处于干燥THF中的苄基三苯基溴化磷（176mg，0.406mmol）的悬浮液中加入叔丁醇钾（1.0M，处于THF中）（675μL，675μmol）。将混合物在0℃下搅拌30min，然后一次性地加入5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛。在室温下搅拌3h后，将反应混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸干，再通过使用combiflash 的SiO2柱色谱用环己烷/乙酸乙酯洗脱来进行纯化。
然后，使E-异构体进一步通过硅胶板制备色谱用处于二氯甲烷中的5%甲醇洗脱来进行纯
1
化，得到黄色固体状的标题化合物。H NMR(丙酮-d6,300MHz)：δ=8.41(s,1H),8.16(d,J=
5.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.53-7.36(m,4H),7.50(s,1H+
),6.84(d,J=5.1Hz,1H),2.47(s,3H)。(APCI+)m/z 371(M+H)。
然后，使E-异构体进一步通过硅胶板制备色谱用处于二氯甲烷中的5%甲醇洗脱来进行纯
1
化，得到黄色固体状的标题化合物。H NMR(丙酮-d6,300MHz)：δ=8.41(s,1H),8.16(d,J=
5.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.53-7.36(m,4H),7.50(s,1H+
),6.84(d,J=5.1Hz,1H),2.47(s,3H)。(APCI+)m/z 371(M+H)。
[0378] 实施例049：6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺的制备
[0379]
[0380] 向密封管中的、处于20ml二噁烷中的2-溴噻唑（0.54ml，6.00mmol）、(4-甲氧基苯基)硼酸（1.00g，6.60mmol）和K2CO3（2.50g，18.08mmol）的已脱气溶液中，加入三苯基膦钯（0.35mg，0.29mmol）。在N2下，将反应混合物在120℃下加热16h。将反应混合物冷却，并通过 进行过滤。将块状物用DCM/EtOH洗涤，并将滤液进行浓缩。将2-(4-甲氧基苯基)噻唑通过干柱快速色谱用EtOAc/环己烷10/90洗脱来进行纯化（0.96g，83%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J=7.9Hz,2H),7.93(d,J=3.3,1H),7.77(d,J=3.3,1H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),3.90(s,3H)。
[0381] 通过按照与制备实施例019实质上相同的过程，以2-(4-甲氧基苯基)噻唑（960mg，5.01mmol）起始，获得2-(4-甲氧基苯基)-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑，并通过SiO2干柱快速色谱用EtOAc/环己烷10/90洗脱来进行纯化（1.76g，80%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.79(s,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),3.84(s,
3H),1.63-1.51(m,6H),1.40-1.25(m,6H),1.21-1.12(m,6H),0.89(t,J=7.3Hz,9H)。
3H),1.63-1.51(m,6H),1.40-1.25(m,6H),1.21-1.12(m,6H),0.89(t,J=7.3Hz,9H)。
[0382] 向密封管中装入2,6-二溴吡啶（474mg，2.00mmol）、2-(4-甲氧基苯基)-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑（920mg，2.00mmol）、Pd(PPh3)4（231mg，0.20mmol）和经脱气的无水甲苯（9ml），将其随着搅拌加热至120℃下24h。将冷却后的反应混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发，再通过SiO2干柱快速色谱用EtOAc/环己烷20/80洗脱来进行纯化，产生5-(6-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑（410mg，59%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.06(d,J=7.2Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),3.83(s,3H)。
[0383] 通过按照与实施例020实质上相同的过程，以5-(6-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑（130mg，0.37mmol）起始，获得6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺，并通过SiO2薄层色谱用EtOAc/MeOH（3%）-NEt3（0.5%）洗脱来进行纯化（111mg，80%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.48(s,1H),8.12(d,J=5.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.
44(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=5.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.39(s,3H)。
(APCI+)m/z 375(M+H)+。
44(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=5.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.39(s,3H)。
(APCI+)m/z 375(M+H)+。
[0384] 实施例050：N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)苯基)-4-甲基吡啶-2-胺的制备
[0385]
[0386] 通过按照与实施例019实质上相同的过程，以1,3-二溴苯（0.250ml，2.00mmol）和2-(4-甲氧基苯基)-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑（880mg，2.00mmol）起始，获得5-(3-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯基）噻唑，并通过SiO2干柱快速色谱用EtOAc/环己烷20/80洗脱来进行纯化（406mg，58%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.96(t,J=1.8Hz,1H),7.92(d,J=8.9Hz,2H),7.72-7.67(m,1H),7.56(dd,J=4.9,4.0Hz,1H),7.42(t,J=7.9Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),3.84(s,3H)。
[0387] 通过按照与实施例020实质上相同的过程，以5-(3-溴苯基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑（130mg，0.37mmol）起始，获得N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)苯基)4-甲基吡啶-2-胺，并通过SiO2薄层色谱用EtOAc/环己烷50/50洗脱来进行纯化（26mg，18%）。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.10(br s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=5.1Hz,1H),8.01(br s,1H),7.92(d,J=8.6Hz,2H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=6.9Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),6.70-6.61(m,2H),3.83(s,3H),2.25(s,3H)。(APCI+)m/z 374(M+H)+。
[0388] 实施例051：4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈的制备
[0389]
[0390] 向密封管中的、处于75ml的CH3CN中的2-溴噻唑（0.63ml，7.00mmol）和(4-氰基苯基)硼酸（1.00g，6.80mmol）的脱气溶液中加入三苯基膦钯（0.35mg，0.29mmol）。向其中加入Na2CO3水溶液（0.4M，35ml），在N2下将反应混合物加热至90℃下24h。将反应混合物冷却，将水层分离并用EtOAc（100ml）萃取一次。将合并后的有机相用MgSO4进行干燥。在过滤和蒸发后，将4-(噻唑-2-基)苯甲腈通过干柱快速色谱用EtOAc/环己烷20/80洗
1
脱来进行纯化（1.13g，89%）。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=8.3Hz,2H),8.03(d,J=3.
2Hz,1H),8.00-7.93(m,3H)。
1
脱来进行纯化（1.13g，89%）。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=8.3Hz,2H),8.03(d,J=3.
2Hz,1H),8.00-7.93(m,3H)。
[0391] 通过按照与制备实施例019实质上相同的过程，以4-(噻唑-2-基)苯甲腈（600mg，3.22mmol）起始，获得4-(5-(三丁基甲锡烷基)噻唑-2-基)苯甲腈，并通过SiO2干
1
柱快速色谱用EtOAc/环己烷10/90洗脱来进行纯化（1.10g，79%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=8.3Hz,2H),7.99-7.92(m,3H),1.62-1.47(m,6H),1.38-1.23(m,6H),1.21-1.1
4(m,6H),0.87(t,J=7.3Hz,9H)。
1
柱快速色谱用EtOAc/环己烷10/90洗脱来进行纯化（1.10g，79%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=8.3Hz,2H),7.99-7.92(m,3H),1.62-1.47(m,6H),1.38-1.23(m,6H),1.21-1.1
4(m,6H),0.87(t,J=7.3Hz,9H)。
[0392] 通过按照与制备实施例020实质上相同的过程，以6-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺（100mg，0.38mmol）和4-(5-(三丁基甲锡烷基)噻唑-2-基)苯甲腈（328mg，0.69mmol）起始，获得4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈，并通过SiO2干柱快速色谱用EtOAc/环己烷50/50-MeOH（5%）洗脱、并通过用Et2O研磨
1
来进行纯化（51mg，37%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),8.65(s,1H),8.20-8.
10(m,3H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.93(br s,1H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1+
H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),6.80(d,J=5.1Hz,1H),2.39(s,3H).(APCI+)m/z 370(M+H)。
1
来进行纯化（51mg，37%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),8.65(s,1H),8.20-8.
10(m,3H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.93(br s,1H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1+
H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),6.80(d,J=5.1Hz,1H),2.39(s,3H).(APCI+)m/z 370(M+H)。
[0393] 实施例052：4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的制备
[0394]
[0395] 将4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈（实施例051，40mg，0.11mmol）悬浮于EtOH（8ml）中。向其中先后加入氨水（28%-30%，4ml）和H2O2（35%，1ml）。将反应混合物在40℃下搅拌2.5天。向其中加入氨水（2ml）和H2O（2 0.250ml），并将反应混合物在40℃下进一步搅拌24h。使反应在H2O（30ml）和EtOAc（70ml）中分配。
分离后，将水相再次用EtOAc（70ml）进行萃取。在蒸发并通过SiO2干柱快速色谱用EtOAc/MeOH（5%-10%）/NEt3（0.5%）洗脱来进行纯化后，得到黄色固体状的4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲酰胺（46mg，74%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(br s,1H),8.59(br s,1H),8.20-7.98(m,6H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.78-7.70(m,
1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),2.25(s,3H)。(APCI+)m/z 388(M+H)+。
分离后，将水相再次用EtOAc（70ml）进行萃取。在蒸发并通过SiO2干柱快速色谱用EtOAc/MeOH（5%-10%）/NEt3（0.5%）洗脱来进行纯化后，得到黄色固体状的4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲酰胺（46mg，74%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(br s,1H),8.59(br s,1H),8.20-7.98(m,6H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.78-7.70(m,
1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),2.25(s,3H)。(APCI+)m/z 388(M+H)+。
[0396] 实施例053：6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺的制备
[0397]
[0398] 通过按照与制备实施例050实质上相同的过程，以5-(6-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑（100mg，0.29mmol）起始，获得6-(2-(4甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(5-甲1
基吡啶-2-基)吡啶-2-胺，并通过在Et2O/DCM中进行研磨来纯化（66mg，61%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.98-7.91(m,3H),7.71(t,J=7.
9Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),3.85(s,+
3H),2.25(s,3H)。(APCI+)m/z 374(M+H)。保留时间=2.66min（方法2）。
基吡啶-2-基)吡啶-2-胺，并通过在Et2O/DCM中进行研磨来纯化（66mg，61%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.98-7.91(m,3H),7.71(t,J=7.
9Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),3.85(s,+
3H),2.25(s,3H)。(APCI+)m/z 374(M+H)。保留时间=2.66min（方法2）。
[0399] 实施例054：3-(5-(6-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈的制备
[0400]
[0401] 在非活性气氛下，向处于THF（15ml）中的NaH（60%，处于油中，1g，25.32mmol）冷却后的悬浮液中滴加处于THF（10ml）中的2-氨基-4-甲基嘧啶（980mg，8.86mmol）。将反应混合物在55℃下加热2h。将反应冷却至0℃，并向其中加入处于THF（20ml）中的2,6-二溴吡啶（2g，8.44mmol）的溶液。将反应混合物在80℃下加热5h。使反应冷却至0℃，并用水（50ml）小心地进行水解。用EtOAc（2×100ml）萃取后，将合并后的萃取物用MgSO4进行干燥。在过滤和蒸发后，得到N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺，并通过SiO2干柱快速色
1
谱用DCM/MeOH（1%）/NEt（3 0.5%）洗脱来进行纯化（0.846g，38%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(br s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.1
8(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),6.91(d,J=5.0Hz,1H),2.42(s,3H)。
1
谱用DCM/MeOH（1%）/NEt（3 0.5%）洗脱来进行纯化（0.846g，38%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(br s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.1
8(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),6.91(d,J=5.0Hz,1H),2.42(s,3H)。
[0402] 通过按照与制备实施例019实质上相同的过程，以N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺（215mg，0.81mmol）和3-(5-(三丁基甲锡烷基)噻唑-2-基)苯甲腈（656mg，1.38mmol）起始，获得3-(5-(6-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈，并通过SiO2干柱快速色谱用DCM/MeOH（5%）/NEt3（0.5%）洗脱、在DCM/MeOH中沉淀、
1
再用Et2O研磨来进行纯化（119mg，39%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(br s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.31-8.23(m,
2H),8.01-7.95(m,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),+
6.89(d,J=5.0Hz,1H),2.42(s,3H)。(APCI+)m/z 371(M+H)。
1
再用Et2O研磨来进行纯化（119mg，39%）。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(br s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.31-8.23(m,
2H),8.01-7.95(m,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),+
6.89(d,J=5.0Hz,1H),2.42(s,3H)。(APCI+)m/z 371(M+H)。
[0403] 通过使用合适的起始材料和条件重复上文所述方法，得以对表1中下述另外的类似物进行制备和表征。
[0404] 表1
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434] 体外蛋白激酶抑制试验的实施例
[0435] 过程
[0436] Flt-3WT和突变Flt-3试验
[0437] 细胞系
[0438] Ba/F3人Flt-3WT（野生型）和Flt-3 ITD（内部串联重复）细胞系源自鼠IL-3依赖性Ba/F3proB淋巴细胞。Ba/F3人Flt-3WT细胞在IL3存在的情况下得以生长，而表达人Flt-3 ITD的Ba/F3细胞的生长并不依赖细胞因子。在先已有对所述细胞系和人Flt-3构建体进行的描述（Castéran等，Cell.Mol.Biol.，40，pp.443-456，1994）。MV4-11是人白血病细胞系，其源自患有表达突变形式Flt-3ITD的AML的患者。
[0439] 基于细胞的增殖和存活力试验
[0440] 对所有的细胞系均进行了细胞存活/增殖试验（来自Promega ref.G8081的CellTiter-Blue细胞存活力试验）。
[0441] 总共将2×104细胞/孔/50μl接种于96孔板中。通过向其中加入2×的从0μM至10μM的1/2系列稀释的药物溶液，开始进行处理。使细胞在37℃下生长48h，然后在37℃下与10μl/孔的CellTiter-Blue试剂一起孵育4h。所述试验基于通过在代谢方面活化的细胞将刃天青转化为试卤灵，从而生成荧光产物。使用扫描多孔分光光度计（POLARstar Omega，BMG labtech，法国），在544nm处激发并在590nm处发射后，对荧光进行测量。将无细胞的空白孔用作本底对照，并且所有的试验均以三个平行实验重复进行至少两次。将结果表示为占不进行处理（DMSO对照）时得到的增殖作用的百分比。将所有药物均制成处于DMSO中的20mM储备溶液，并于-80℃下保存。在每次实验前，于培养基中制成新鲜的稀释液。
[0442] 免测沉淀试验和western印迹分析
[0443] 对于各试验，用所示浓度的表1化合物对5×106Ba/F3 Flt-3 ITD或MV4-11细胞处理1小时30分钟。按照Beslu等，J.Biol.Chem.，271，pp.20075-20081，1996所述，将细胞收集、裂解并进行免疫沉淀。使细胞裂解物与针对Flt-3的兔免疫血清（Santa Cruz SC-480）一起免疫沉淀。将western印迹物与4G10抗磷酸酪氨酸抗体（UBI）杂交或与抗Flt-3兔免疫血清杂交。然后，将膜与HRP缀合的山羊抗小鼠IgG抗体或与HRP缀合的山羊抗兔IgG抗体（Immunotech）进行孵育。接下来，通过与ECL试剂（Amersham）进行孵育，使所感兴趣的蛋白可见。
[0444] Syk试验
[0445] 将SYK激酶纯化为近似均一的杆状病毒系统中的全长蛋白。JAKs激酶（JAK1、JAK2
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