调控HSP90活性的三唑化合物
阅读：257发布：2021-10-27
专利汇可以提供调控HSP90活性的三唑化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 是关于经取代的三唑化合物与包括经取代的三唑化合物的组成物。本发明进一步是关于在有需要的个体中抑制Hsp90的活性的方法以及供在有需要的个体中 预防 或 治疗 过渡增生性失调(例如癌症)之用的方法，其包括投药至该个体本发明的经取代的三唑化合物、或包括如此化合物的组成物。，下面是调控HSP90活性的三唑化合物专利的具体信息内容。
1.一种由以下结构式所代表的化合物，
或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中，
R1、R2与R3独立地为-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2，其条件为R1、R2与R3之至少一者为OP(O)(OH)2；
R5是-X20R50、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
R7与R8(每次出现)独立地是，-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
R10与R11(每次出现)独立地是-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；或R10与R11(与其等所接附的氮原子一起)形成视需要经取代的杂环基或视需要经取代的杂芳基；
R26是低碳数烷基；
R50是视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基；
X20是C1-C4烷基、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、或S(O)p；
Z是一取代基；
p(每次出现)独立地是，1或2；
m每次出现，独立地是1、2、3、或4；且
n是0、1、2、或3；且
其前提为该化合物非为3-羟-4-(5-巯基-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)
苯基二氢磷酸酯。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表：
其中：
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
q是零或从1到7的整数。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中：
q是零或从1到5的整数；且
u是零或从1到5的整数。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表：
其中：
R33是卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数卤烷基、低碳数卤烷氧基、与低碳数烷基硫烷基；
R34是H、低碳数烷基、或低碳数烷基羰基；且
环B与环C是视需要地以一或多个取代基取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下所组成的群组，
与
其中，
+
X6(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X6基团是独立地选自CH与CR9；
+
X7(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X7基团是独立地选自CH与CR9；
X8(每次出现)独立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9(每次出现)独立地是N或CH；
+
X10(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少一个X10是选自CH与CR9；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于其中R5是视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的苯并咪唑基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的3H-吲唑基、视需要经取代的吲哚嗪基(indolizinyl)、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要经取代的苯并恶唑基、视需要经取代的苯并[1，3]二恶唑基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取代的苯并[d]异恶唑基、视需要经取代的苯并[d]异噻唑基、视需要经取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、视需要经取代的苯并三唑基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、视需要经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的吡啶并嗒嗪基、与视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基视需要经取代的环五咪唑基(cyclopentaimidazolyl)、视需要经取代的环五三唑基(cyclopentatriazolyl)、视需要经取代的吡咯并吡唑基、视需要经取代的吡咯并咪唑基、视需要经取代的吡咯并三唑基、或视需要经取代的苯并(b)噻吩基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下者所组成的群组，其中，
X11(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X12基团是独立地选自CH与CR9；
X13(每次出现)独立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是烷基或芳烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于其中R5是
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于其中R9是视需要经取代的杂环基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R5是
其中R27(每次出现)独立地是选自由H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的
烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R27基团与其等所接附的碳原子一起形成视需要经取代的环烷基或视需要经取代的杂环基环。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R5是X20R50。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于其中X20是C1-C4烷基且R50是视需要经取代的苯基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于其中Z(每次出现)独立地
是视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于其中Z是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、
C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫烷基或C3-C6环烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于其中n是1。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于其中n是O。
17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于其中R1、R2、或R3之一是OP(O)(OH)2。
18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于其中R1与R3各自独立地是OH、-SH、或-NHR7。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于其中R1与R3皆是OH。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其是由以下结构式所代表，
其中R6是视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、
氰基、卤素、硝基、视需要经取代的环烷基、卤烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳 烷 基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
q是零或从1到7的整数。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
q是零或从1到5的整数；且
u是零或从1到5的整数。
23.如权利要求20所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
R33是卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数卤烷基、低碳数卤烷氧基、与低碳数烷基硫烷基；
R34是H、低碳数烷基、或低碳数烷基羰基；且
环B与环C是视需要地以一或多个取代基取代。
24.如权利要求20所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下者所组成的群组，与
其中，
+
X6(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X6基团是独立地选自CH与CR9；
+
X7(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X7基团是独立地选自CH与CR9；
X8(每次出现)独立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9(每次出现)独立地是N或CH；
+
X10(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少一个X10是选自CH与CR9；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于其中R5是视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的苯并咪唑基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的3H-吲唑基、视需要经取代的吲哚嗪基、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要经取代的苯并恶唑基、视需要经取代的苯并[1，3]二恶唑基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取代的苯并[d]异恶唑基、视需要经取代的苯并[d]异噻唑基、视需要经取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、视需要经取代的苯并三唑基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、视需要经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的吡啶并嗒嗪基、与视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基视需要经取代的环五咪唑基、视需要经取代的环五三唑基、视需要经取代的吡咯并吡唑基、视需要经取代的吡咯并咪唑基、视需要经取代的吡咯并三唑基、或视需要经取代的苯并(b)噻吩基。
26.如权利要求20所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下者所组成的群组，其中，
X11(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X12基团是独立地选自CH与CR9；
X13(每次出现)独立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是烷基或芳烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于其中R5是
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于其中R9是视需要经取代的杂环基。
29.如权利要求20所述的化合物，其特征在于其中R5是
其中R27(每次出现)独立地是选自由H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的
烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R27基团与其等所接附的碳原子一起形成视需要经取代的环烷基或视需要经取代的杂环基环。
30.如权利要求20所述的化合物，其特征在于其中R5是X20R50。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于其中X20是C1-C4烷基且R50是视需要经取代的苯基。
32.如权利要求20-31中任一项所述的化合物，其特征在于其中R6是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫烷基或C3-C6环烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于其中R6是选自由甲基、乙基、异丙基、与环丙基所组成的群组。
34.如权利要求20-31中任一项所述的化合物，其特征在于其中R1、R2、或R3之一是OP(O)(OH)2。
35.如权利要求20-31中任一项所述的化合物，其特征在于其中R1与R3各自独立地是OH、-SH、或-NHR7。
36.如权利要求35所述的化合物，其特征在于其中R1与R3皆为OH。
37.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其是由以下结构式所代表，
38.如权利要求37所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
q是零或从1到7的整数。
39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
q是零或从1到5的整数；且
u是零或从1到5的整数。
40.如权利要求37所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
R33是卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数卤烷基、低碳数卤烷氧基、与低碳数烷基硫烷基；
R34是H、低碳数烷基、或低碳数烷基羰基；且
环B与环C是视需要地以一或多个取代基取代。
41.如权利要求37所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下者所组成的群组，与，
其中，
+
X6(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X6基团是独立地选自CH与CR9；
+
X7(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X7基团是独立地选自CH与CR9；
X8(每次出现)独立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9(每次出现)独立地是N或CH；
+
X10(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少一个X10是选自CH与CR9；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于其中R5是视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的苯并咪唑基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的3H-吲唑基、视需要经取代的吲哚嗪基、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要经取代的苯并恶唑基、视需要经取代的苯并[1，3]二恶唑基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取代的苯并[d]异恶唑基、视需要经取代的苯并[d]异噻唑基、视需要经取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、视需要经取代的苯并三唑基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、视需要经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的吡啶并嗒嗪基、与视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基视需要经取代的环五咪唑基、视需要经取代的环五三唑基、视需要经取代的吡咯并吡唑基、视需要经取代的吡咯并咪唑基、视需要经取代的吡咯并三唑基、或视需要经取代的苯并(b)噻吩基。
43.如权利要求37所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下者所组成的群组，其中，
X11(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
X12(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X12基团是独立地选自CH与CR9；
X13(每次出现)独立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是烷基或芳烷基。
44.如权利要求43所述的化合物，其特征在于其中R5是
45.如权利要求44所述的化合物，其特征在于其中R9是视需要经取代的杂环基。
46.如权利要求37所述的化合物，其特征在于其中R5是
其中R27(每次出现)独立地是选自由H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的
烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R27基团与其等所接附的碳原子一起形成视需要经取代的环烷基或视需要经取代的杂环基环。
47.如权利要求37所述的化合物，其特征在于其中R5是X20R50。
48.如权利要求47所述的化合物，其特征在于其中X20是C1-C4烷基且R50是视需要经取代的苯基。
49.如权利要求37至48中任一项所述的化合物，其特征在于其中R6是C1-C6烷基、
C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫烷基或C3-C6环烷基。
50.如权利要求49所述的化合物，其特征在于其中R6是选自由甲基、乙基、异丙基、与环丙基所组成的群组。
51.如权利要求37至48中任一项所述的化合物，其中R1与R3各自独立地是-OH、-SH、或-NHR7。
52.如权利要求51所述的化合物，其特征在于其中R1与R3皆是OH。
53.如权利要求37所述的化合物，其特征在于其是由以下结构式所代表，
54.如权利要求53所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
q是零或从1到7的整数。
55.如权利要求54所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
q是零或从1到5的整数；且
u是零或从1到5的整数。
56.如权利要求53所述的化合物，其特征在于其中R5是由以下式所代表，
其中，
R33是卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数卤烷基、低碳数卤烷氧基、与低碳数烷基硫烷基；
R34是H、低碳数烷基、或低碳数烷基羰基；且
环B与环C是视需要地以一或多个取代基取代。
57.如权利要求53所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下者所组成的群组，与，
其中，
+
X6(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X6基团是独立地选自CH与CR9；
+
X7(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少三个X7基团是独立地选自CH与CR9；
X8(每次出现)独立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
X9(每次出现)独立地是N或CH；
+
X10(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少一个X10是选自CH与CR9；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
58.如权利要求57所述的化合物，其特征在于其中R5是视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的苯并咪唑基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的3H-吲唑基、视需要经取代的吲哚嗪基、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要经取代的苯并恶唑基、视需要经取代的苯并[1，3]二恶唑基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取代的苯并[d]异恶唑基、视需要经取代的苯并[d]异噻唑基、视需要经取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、视需要经取代的苯并三唑基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、视需要经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的吡啶并嗒嗪基、与视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基视需要经取代的环五咪唑基、视需要经取代的环五三唑基、视需要经取代的吡咯并吡唑基、视需要经取代的吡咯并咪唑基、视需要经取代的吡咯并三唑基、或视需要经取代的苯并(b)噻吩基。
59.如权利要求53所述的化合物，其特征在于其中R5是选自由以下者所组成的群组，其中，
+
X11(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、或N(R17)；
+
X12(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N(R17)，其条件为至少一个X12基团是独立地选自CH与CR9；
X13(每次出现)独立地是O、S、S(O)p、NR7、或NR17；
R9(每次出现)独立地是选自由视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 或 -S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、 或 -SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
R17(每次出现)独立地是烷基或芳烷基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中R5是
61.如权利要求60所述的化合物，其特征在于其中R9是视需要经取代的杂环基。
62.如权利要求53所述的化合物，其特征在于其中R5是
其中R27(每次出现)独立地是选自由H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的
烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2所组成的群组的取代基；
或两个R27基团与其等所接附的碳原子一起形成视需要经取代的环烷基或视需要经取代的杂环基环。
63.如权利要求53所述的化合物，其特征在于其中R5是X20R50。
64.如权利要求63所述的化合物，其特征在于其中X20是C1-C4烷基且R50是视需要经取代的苯基。
65.如权利要求53-64中任一项所述的化合物，其特征在于其中R6是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫烷基或C3-C6环烷基。
66.如权利要求65所述的化合物，其特征在于其中R6是选自由甲基、乙基、异丙基、与环丙基所组成的群组。
67.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其是由以下结构式所代表，
其中，
X41是O、S、或NR42；
X42是CR44或N；
Y40是N或CR43；
Y41是N或CR45；
Y42(每次出现)独立地是N、C或CR46；
R41是视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、氰
基、卤素、硝基、视需要经取代的环烷基、卤烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳 烷 基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7；
R42是-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；
R43与R44(独立地)是-H、-OH、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或R43与R44与其等所接附的碳原子一起形成视需要经取代的环烯基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂环基、或视需要经取代的杂芳基；
R45 是 -H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；且R46(每次出现)独立地是选自由H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11所组成的群组。
68.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中X41是NR42且X42是CR44。
69.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中X41是NR42且X42是N。
70.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中R41是选自由低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数环烷基、与低碳数环烷氧所组成的群组。
71.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中R41是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、与环丙氧基所组成的群组。
72.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中X41是NR42，且R42是选自由-H、低碳数烷基、低碳数环烷基、-C(O)N(R27)2、与-C(O)OH所组成的群组，其中每个R27独立地是-H或低碳数烷基。
73.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中X41是NR42，且R42是选自由-H、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、环丙基、n-丁基、第二-丁基、第三-丁基、n-戊基、n-己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、与-C(O)N(CH3)2所组成的群组。
74.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中R43与R44(独立地)是选自由-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、与环丙氧基所组成的群组。
75.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其中X42是CR44；Y40是CR43；且R43与R44与其等所接附的碳原子一起形成环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基环。
76.如权利要求75所述的化合物，其特征在于其中R43与R44与其等所接附的碳原子一起形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
77.如权 利要 求75所述 的化 合物，其特征 在于 其中R45或 CR45是选 自
由-H、-OH、-SH、-NH2、低碳数烷氧基、低碳数烷基胺基、与低碳数二烷基胺基所组成的群组。
78.如权利要求77所述的化合物，其特征在于其中R45是选自由-H、-OH、甲氧基与乙氧基所组成的群组。
79.如权利要求75所述的化合物，其特征在于其中X41是O。
80.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其是由以下结构式所代表，
81.如权利要求80所述的化合物，其特征在于其中X42是CR44，且R43与R44(独立地)是选自由-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、与环丙氧基所组成的群组。
82.如权利要求80所述的化合物，其特征在于其中X42是CR44，且R43与R44(与其等所接附的碳原子一起)形成环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基环。
83.如权利要求82所述的化合物，其特征在于其中R43与R44(与其等所接附的碳原子一起)形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
84.如权利要求80所述的化合物，其特征在于其中X42是CR44。
85.如权利要求80所述的化合物，其特征在于其中X42是N。
86.如权利要求80所述的化合物，其特征在于其是由以下结构式所代表，
其中，
X45是CR54或N；
R52是 选 自 由-H、甲 基、乙 基、n-丙 基、异 丙 基、n-丁 基、n- 戊 基、n- 己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、与-C(O)N(CH3)2所组成的群组；
R53与R54各自(独立地)是H、甲基、乙基、或异丙基；或R53与R54与其等所接附的碳原子一起形成苯基、环己烯基、或环辛烯基环；R55是选自由-H、-OH、OCH3、与OCH2CH3所组成的群组；且
R56是选自由甲基、乙基、异丙基、与环丙基所组成的群组。
87.如权利要求67所述的化合物，其特征在于其是由以下结构式所代表，
88.如权利要求87所述的化合物，其特征在于其中R41是选自由低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数环烷基、与低碳数环烷氧所组成的群组。
89.如权利要求88所述的化合物，其特征在于其中R41是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、与环丙氧基所组成的群组。
90.如权利要求89所述的化合物，其特征在于其中R42是H或视需要经取代的低碳数烷基。
91.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中该化合物是选自由以下者所组成的群组，
4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯
基二氢磷酸酯；
5-羟-4-(5-羟-4-(6-吗福林吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基
二氢磷酸酯；
5-羟-4-(5-羟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯
基二氢磷酸酯；
5-羟-4-(5-羟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯
基磷酸酯钠；
2-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-4-异丙基苯
基二氢磷酸酯；
4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羟-5-异丙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基二氢磷酸酯；
4-(4-(1′，3′-二氢螺[[1，3]二氧五圜(di oxol ane)-2，2′-茚]-5′-基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-5-羟-4-(5-羟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，
4-三唑-3-基)苯基二氢磷酸酯；
4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(苯基胺基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
5-羟-2-异丙基-4-(5-巯基-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基二氢
磷酸酯；
5-羟-4-(5-羟-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基二氢磷
酸酯；
4-(4-((2，3-二 氢苯 并[b][1，4] 二恶 嗪-6- 基)甲 基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
4-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-羟苯基二氢磷酸酯；
或
4-(4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基-5-羟
苯基二氢磷酸酯；
或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物、或前药。
92.一种在细胞中抑制Hsp90的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至
91中任一项所述的化合物投药至该细胞。
93.一种在哺乳类动物中治疗或预防增生性失调的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
94.一种在哺乳类动物中治疗癌症的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求
1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
95.一种在哺乳类动物中诱发c-kit蛋白质之降解的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
96.一种在哺乳类动物中治疗c-kit相关性癌症的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
97.一种在哺乳类动物中诱发Bcr-Abl蛋白质的降解的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
98.一种在哺乳类动物中治疗Bcr-Abl相关性癌症的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
99.一种在哺乳类动物中诱发FLT3蛋白质的降解的方法，其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
100.一种在哺乳类动物中治疗FLT3相关性癌症的方法，其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
101.一种在哺乳类动物中诱发EGFR蛋白质的降解的方法，其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
102.一种在哺乳类动物中治疗EGFR相关性癌症的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该哺乳类动物。
103.一种在需要治疗或抑制血管生成的个体中治疗或抑制血管生成的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至该个体。
104.一种在新血管是中封阻、堵塞、或否则中断血流之用的医药品的方法，其特征在于其包括将该新血管是与如权利要求1至91中任一项所述的化合物接触。
105.如权利要求104所述的方法，其特征在于其中该新血管是是在个体中且在个体中新血管是中的血流是藉由将有效量的该化合物投药至该个体而封阻、堵塞、或否则中断。
106.如权利要求105所述的方法，其特征在于其中该个体是人类。
107.一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该哺乳类动物。
108.如权利要求107所述的方法，其特征在于其中该非霍奇金氏淋巴瘤是B细胞非霍奇金氏淋巴瘤。
109.如权利要求108所述的方法，其特征在于其中该B细胞非霍奇金氏淋巴瘤是选
自由伯奇氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、滤泡淋巴瘤、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、节结(nodal)边缘区B细胞淋巴瘤、浆细胞赘瘤、小型淋巴球性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病、套膜细胞淋巴瘤、与淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症所组成的群组。
110.如权利要求107所述的方法，其特征在于其中该非霍奇金氏淋巴瘤是T细胞非霍奇金氏淋巴瘤。
111.如权利要求110所述的方法，其特征在于其中该T细胞非霍奇金氏淋巴瘤是选自由退行性大型细胞淋巴瘤、前驱T细胞淋巴胚细胞白血病/淋巴瘤、非特指外周T细胞淋巴瘤(unspecified peripheral T-celllyphoma)、与血管免疫胚细胞T细胞淋巴瘤所组成的群组。
112.一种在个体中治疗或或预防感染的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
113.一种在个体中治疗或预防真菌感染的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至
91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
114.一种在个体中治疗或预防细菌感染的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至
91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
115.一种在个体中治疗或预防病毒感染的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至
91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
116.一种在个体中治疗或预防寄生虫感染的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
117.如权利要求112至116所述的方法，其特征在于其中该化合物是与其他的治疗剂一起投药。
118.一种在个体中抑制拓朴异构酶II的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至
91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
119.一种在细胞中调节糖皮质素受体的活性的方法，其特征在于其包括将有效量的如权利要求1至91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该细胞。
120.一种在个体中治疗或预防炎性失调的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至
91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
121.一种在个体中治疗或预防免疫失调的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至
91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
122.一种在需要抑制免疫系统的个体中抑制免疫系统的方法，其特征在于其包括将如权利要求1至91中任一项所述的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药投药至该个体。
123.一种医药组成物，其特征在于其包含医药上可接受的载剂与如权利要求1至91中任一项所述的化合物。
124.如权利要求123所述的医药组成物，其特征在于其进一步包含一种或多种其他的治疗剂。
125.一种将如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至哺乳类动物的方法，其特征在于其包括利用具有在5至7的pH范围且含有1mg/mL在15mM磷酸盐缓冲溶液中的该化合物的给药溶液。
126.如权利要求125所述的方法，其特征在于其中该溶液的渗透压是在353mOsm/kg至
390mOsm/kg的范围。
127.如权利要求126所述的方法，其特征在于其中该溶液的渗透压是大约353mOsm/kg。
128.如权利要求125所述的方法，其特征在于其中该pH是大约7。
129.一种将如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至哺乳类动物的方法，其特征在于其包括利用具有在5至7的pH范围且含有6mg/mL在15mM磷酸盐缓冲溶液中的该化合物的给药溶液。
130.如权利要求129所述的方法，其特征在于其中该溶液的渗透压是在353mOsm/kg至
390mOsm/kg的范围。
131.如权利要求130所述的方法，其特征在于其中该溶液的渗透压是大约390mOsm/kg。
132.如权利要求129所述的方法，其特征在于其中该pH是大约5。
133.一种将如权利要求1至91中任一项所述的化合物投药至哺乳类动物的方法，其特征在于其包括利用具有在5至7的pH范围且含有3mg/mL在Plasmalyte 148注射USP中的该化合物的给药溶液。
134.如权利要求133所述的方法，其特征在于其中pH是使用NaOH调整。
调控HSP90活性的三唑化合物
[0001] 相关申请
[0002] 本发明主张美国临时申请案第60/964,447号(申请日期2007年8月13日)的利益。以上申请案的完整教示是以引用方式纳入本文中。
[0003] 发明背景
[0004] 虽然在阐明会造成恶性癌细胞的基因组异常方面已有极大的进展，目前可利用的化学治疗法仍然是不足的，且对大多数被诊断为具有癌症的患者的预后仍然是令人沮丧的。大多数化学治疗剂是作用在被认为涉及恶性表现型的发展的特殊分子标靶上。然而，发讯途径的复杂网路调节细胞增殖，而大多数恶性癌症由在此等途径中的多重基因异常所促进。因此，不太可能一个作用在一个分子标靶的治疗剂在治愈具有癌症的患者方面会完全有效。
[0005] 热休克蛋白(heat shock protein，HSP)是一类陪伴蛋白(chaperone)蛋白质，其会对提高的温度与其他环境压力(例如紫外光、营养耗尽、与氧耗尽)反应而被向上调节。HSP扮演其他细胞蛋白质(称为客体(client)蛋白质))的陪伴蛋白，并促进彼等的适当折叠与修复，以及帮助被错误折叠的客体蛋白质的再折叠。存在有许多已知的HSP家族，其等每一者具有其各自的客体蛋白质组合。Hsp90家族是数量最大的HSP家族之一，其在不处于压力下的细胞中大约占蛋白质的1-2％，且在处于压力下的细胞中增加至大约4-6％。抑制Hsp90会导致其客体蛋白质的降解，此是通过泛蛋白蛋白酶体途径。不像其他的陪伴蛋白蛋白质，Hsp90的客体蛋白质大部分是涉及信号转导的蛋白质激酶或转录因子，而一些其客体蛋白质已被显示是涉及癌症的进展。已被提出涉及癌症的进展的Hsp90客体蛋白质的实例是于以下叙述。
[0006] Her-2是一种跨膜酪胺酸激酶细胞表面生长因子受体，其是表现在正常上皮细胞中。Her2具有一个与细胞外生长因子交互作用的细胞外功能域，以及一个将外部生长信号传送至细胞的细胞核之内部酪胺酸激酶部分。Her2在很大比例的恶性肿瘤(例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌、与胃癌)中是过度表现的，且典型地是与不佳的预后相关。
[0007] Akt激酶是一种为磷酸肌醇3-激酶之下游效应分子的丝胺酸/苏胺酸激酶，且涉及保护细胞免于凋亡。Akt激酶被认为是涉及癌症的进展，因为其刺激细胞增殖并抑制凋亡。
[0009] 原致 癌基 因(proto-oncogene)的Raf家 族(A-raf、B-raf与C-raf)是 在C-raf(raf-1)由于其与v-raf(小鼠肉瘤病毒3611的转形基因)的同源性而被发现时首次被确认。A-raf是之后藉由在低度严格条件下使用v-raf探针筛检cDNA文库而被发现，而B-raf是由于其与C-Rmil(鸟类反转录病毒Mill Hill No.2中的转形基因)的同源性而
被发现。蛋白质的Raf家族涉及于Ras/Raf/MEK/ERK途径中，而Ras/Raf/MEK/ERK途径本文称为「MAP激酶途径」(MEK代表「MAPK/ERK激酶(MAPK/ERK kinase)」而ERK代表「细胞外调节性激酶(extracellularly regulated kinases)」)，其已被推断通过向上调控制细胞分裂与增殖与许多人类癌症的起源与进展相关。所有raf蛋白质皆为丝胺酸/苏胺酸激酶，其能够活化MAP激酶途径。然而，B-raf于活化此途径方面远比A-raf或C-raf有效，且在编码B-raf的基因的突变在癌症中更常见。例如，B-raf突变已于60％至70％的恶性黑色素瘤、83％的退行性甲状腺癌、35％至69％的乳突状甲状腺癌、4％至16％的结肠癌症、
63％的低级卵巢癌、15％的巴瑞特氏(Barrett’s)食道癌、4％的急性髓性白血病、3-4.8％的头颈鳞状细胞癌、2％-3％的非小型细胞肺脏癌症、2％的胃癌、2％的非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)中确认，且已在神经胶瘤、肉瘤、乳房癌症、胆管癌、与肝脏癌症被报导。大多已经在人类癌症中发现的B-raf突变为发生在激酶功能域的点突变，且群集在基因含有许多调控性磷酸化位置(S446、S447、D448、D449、T599、与S602)的之外显子11至15(Beeram，等人，Journal of Clinical Oncology(2005)，23(27)：6771-6790)。最流行的突变为T1799A易位突变，其占在BRAF基因中的突变的大于80％且在B-raf造成V600E
突变。由于在GenBank核苷酸序列NM 004333中的错误，V600E之前被命名为V599E(基因突变被命名为T1796A)。经更正GenBank序列为NT 007914且将蛋白质突变命名为V600E
而将基因突变命名为T1799A。此更正编号将在本文中使用。此突变被视为会模拟在经
活化B-raf的节段的磷酸化，因为其将带负电的残基插入两个活化磷酸化位置(T599与
S602)附近，并因此以Ras独立性形式造成构成性活化B-raf(Xing，M.，Endocrine-Related Cancer(2005)，12：245-262)。
被发现。蛋白质的Raf家族涉及于Ras/Raf/MEK/ERK途径中，而Ras/Raf/MEK/ERK途径本文称为「MAP激酶途径」(MEK代表「MAPK/ERK激酶(MAPK/ERK kinase)」而ERK代表「细胞外调节性激酶(extracellularly regulated kinases)」)，其已被推断通过向上调控制细胞分裂与增殖与许多人类癌症的起源与进展相关。所有raf蛋白质皆为丝胺酸/苏胺酸激酶，其能够活化MAP激酶途径。然而，B-raf于活化此途径方面远比A-raf或C-raf有效，且在编码B-raf的基因的突变在癌症中更常见。例如，B-raf突变已于60％至70％的恶性黑色素瘤、83％的退行性甲状腺癌、35％至69％的乳突状甲状腺癌、4％至16％的结肠癌症、
63％的低级卵巢癌、15％的巴瑞特氏(Barrett’s)食道癌、4％的急性髓性白血病、3-4.8％的头颈鳞状细胞癌、2％-3％的非小型细胞肺脏癌症、2％的胃癌、2％的非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)中确认，且已在神经胶瘤、肉瘤、乳房癌症、胆管癌、与肝脏癌症被报导。大多已经在人类癌症中发现的B-raf突变为发生在激酶功能域的点突变，且群集在基因含有许多调控性磷酸化位置(S446、S447、D448、D449、T599、与S602)的之外显子11至15(Beeram，等人，Journal of Clinical Oncology(2005)，23(27)：6771-6790)。最流行的突变为T1799A易位突变，其占在BRAF基因中的突变的大于80％且在B-raf造成V600E
突变。由于在GenBank核苷酸序列NM 004333中的错误，V600E之前被命名为V599E(基因突变被命名为T1796A)。经更正GenBank序列为NT 007914且将蛋白质突变命名为V600E
而将基因突变命名为T1799A。此更正编号将在本文中使用。此突变被视为会模拟在经
活化B-raf的节段的磷酸化，因为其将带负电的残基插入两个活化磷酸化位置(T599与
S602)附近，并因此以Ras独立性形式造成构成性活化B-raf(Xing，M.，Endocrine-Related Cancer(2005)，12：245-262)。
[0010] 以17AAG(一种Hsp90抑制剂)治疗癌症细胞已被显示会刺激B-raf的降解，且B-raf的突变形式已被显示会比野生型对降解更敏感。例如，当黑色素瘤细胞是A375(其含有V600E突变)以17AAG处理时，B-raf比在CHL细胞(其含有野生型B-raf)中降解更
快。其他B-raf突变(例如，V600D、G469A、G469E、G596R、G466V、和G594V)被发现当转殖入COS细胞中时较野生型B-raf降解更快。然而，当细胞以17AAG处理时，B-raf突变E586K和L597V对降解不敏感。因此，咸相信野生型B-raf在其经活化形式为Hsp90的客体蛋白质，且大部分B-raf的突变形式比野生型蛋白质更依赖Hsp90以折叠、稳定、及/或发挥功能(Dias，等人，癌症Res.(2005)，65(23)：10686-10691)。
快。其他B-raf突变(例如，V600D、G469A、G469E、G596R、G466V、和G594V)被发现当转殖入COS细胞中时较野生型B-raf降解更快。然而，当细胞以17AAG处理时，B-raf突变E586K和L597V对降解不敏感。因此，咸相信野生型B-raf在其经活化形式为Hsp90的客体蛋白质，且大部分B-raf的突变形式比野生型蛋白质更依赖Hsp90以折叠、稳定、及/或发挥功能(Dias，等人，癌症Res.(2005)，65(23)：10686-10691)。
[0011] Raf-1是一种MAP 3-激酶(MAP 3-kinase，MAP3K)，其当被活化时可磷酸化并活化丝胺酸/苏胺酸专一性蛋白质激酶ERK1与ERK2。经活化的ERK在涉及细胞分裂周期、凋亡、细胞分化、与细胞移动的基因表现的控制中扮演重要的角色。
[0012] 退行性大型细胞淋巴瘤(Anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)是一种非霍奇金氏淋巴瘤，其特征在于CD30/Ki-1抗原之表现。ALCL正常是自T细胞形成，然而，一次组的病例具有无标志淋巴细胞或B细胞表现型。自B细胞形成的病例有时被归类为
弥漫性大型B细胞淋巴瘤。大约60％表现CD30/Ki-1抗原的ALCL病例亦具有染色体易
位t(2；5)(p23；q35)，其将核质蛋白(nucleophosmin，NPM/B23)基因与退行性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因融合并造成具有酪胺酸激酶活性的致癌性融合蛋白质NPM-ALK。在ALCL的特殊次类型中，ALK重排已以以下百分比被观察到：1)30％至50％的多形性ALCL，2)大于80％的单形性ALCL，3)75％至100％的小型细胞病例，与
4)60％至100％的淋巴组织细胞ALCL。NPM-ALK能够转形成成纤维细胞、造血性、与原代骨髓细胞系，且被认为会通过RAS途径与通过活化磷脂酶C迦玛(phospholipase C-gamma，PLC-gamma)刺激有丝分裂，且会通过其活化磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol
3 kinase，PI-3 kinase)存活途径而保护免于凋亡。(Duyster，等人，Oncogene(2001)，
20：5623-5637)。NPM-ALK已被显示会与Hsp90联结，且以苯醌袢霉素(benzoquinone
ansamycin，17AAG)培养NPM-ALK表现性ALCL细胞已被显示会瓦解此联结并造成NPM-ALK降解增加与诱发细胞周期遏止与凋亡。(Georgakis，等人，Exp.Hematology(2006)，34(12)：
1670-1679；Bonvini，等人，Cancer Research(2002)，62：1559-1566)。
弥漫性大型B细胞淋巴瘤。大约60％表现CD30/Ki-1抗原的ALCL病例亦具有染色体易
位t(2；5)(p23；q35)，其将核质蛋白(nucleophosmin，NPM/B23)基因与退行性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因融合并造成具有酪胺酸激酶活性的致癌性融合蛋白质NPM-ALK。在ALCL的特殊次类型中，ALK重排已以以下百分比被观察到：1)30％至50％的多形性ALCL，2)大于80％的单形性ALCL，3)75％至100％的小型细胞病例，与
4)60％至100％的淋巴组织细胞ALCL。NPM-ALK能够转形成成纤维细胞、造血性、与原代骨髓细胞系，且被认为会通过RAS途径与通过活化磷脂酶C迦玛(phospholipase C-gamma，PLC-gamma)刺激有丝分裂，且会通过其活化磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol
3 kinase，PI-3 kinase)存活途径而保护免于凋亡。(Duyster，等人，Oncogene(2001)，
20：5623-5637)。NPM-ALK已被显示会与Hsp90联结，且以苯醌袢霉素(benzoquinone
ansamycin，17AAG)培养NPM-ALK表现性ALCL细胞已被显示会瓦解此联结并造成NPM-ALK降解增加与诱发细胞周期遏止与凋亡。(Georgakis，等人，Exp.Hematology(2006)，34(12)：
1670-1679；Bonvini，等人，Cancer Research(2002)，62：1559-1566)。
[0013] 劳斯肉瘤病毒(Rous sacroma virus)的转型性蛋白质(v-src)是一种致癌基因家族的原型，而该家族会藉由非调节性激酶活性诱发细胞转型(即，成肿瘤)。Hsp90已被显示会与v-scr复合并抑制它的降解。
[0014] Hsp90对将类固醇激素受体维持于一个能够以高亲合力结合激素的结构方面是需要的。抑制Hsp90的作用因此被预期会在治疗与激素相关性恶性肿瘤(例如乳癌)中有用。
[0015] p53是一种肿瘤抑制子蛋白质，其会造成细胞周期中止与凋亡。p53基因的突变在大约所有人类癌症中的一半中发现，使其成为在癌性细胞中最常发现的基因改变之一。此外，p53突变与差的预后相关。野生型p53已被显示会与Hsp90交互作用，但突变的p53由于其错误折叠的结构，而比野生型p53形成更稳定的结合。与Hsp90的较强的交互作用会保护突变的蛋白质免于受到正常蛋白水解性降解并延长它的半生期。在对突变的与野生型p53为异型合子的细胞中，抑制Hsp90的稳定化功效会造成突变的p53被降解并回复野生型p53的正常的转录活性。
[0016] Hif-1α是一种缺氧-诱发性转录因子，其在低氧条件下被向上调节。在正常氧条件下，Hif-1α与Von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制子蛋白质结合并被降解。低氧条件会抑制此结合并使得Hif-1α可累积并与Hif-1β复合以形成活性转录复合物，其与缺氧反应元件结合并活化血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的转录。增加的Hif-1α是与增加的转移与不佳的预后相关联。
[0017] 存有二种类的PK：蛋白质酪胺酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)，其催化酪胺酸激酶残基的磷酸化，以及丝胺酸-苏胺酸激酶(serine-threonine kinase，STK)，其催化丝胺酸或苏胺酸残基的磷酸化。具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪胺酸激酶。受体酪胺酸激酶是一个被紧密地调节的酵素的家族，而该家族各种成员的异常活化是癌症的一个特征。受体酪胺酸激酶家族可被区分成次组，其在激酶功能域内具有类似的结构性组织与序列相似性。
[0018] 表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)是生长因子受体的受体酪胺酸激酶家族的一个类型1次组的成员，其在细胞生长、分化、与存活方面扮演关键的角色。此等受体的活化典型地是通过特殊的配体结合而发生，其会导致受体家族成员间的异元或同元二聚化，其接着自磷酸化酪胺酸激酶功能域。结合至EGFR的特殊的配体包括表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)、转型生长因子α(transforminggrowth factor α，TGF α)、双调节素(amphiregulin)、与一些病毒生长因子。活化EGFR会触发涉及细胞性增殖(ras/raf/MAP激酶途径)与存活(PI3激酶/Akt途径)两者的细胞内发讯途径的级联。此家族的成员，包括EGFR与HER2，已被直接指出地涉及细胞转型。
[0019] 一些人类恶性肿瘤是与EGFR的异常或过度表现及/或其特殊配体的过度表现有 关 (Gullick，Br.Med.Bull.(1991)，47：87-98；Modijtahedi 与 Dean，Int.J.Oncol.(1994)，4：277-96；Salomon，等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.(1995)；19：183-232，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。EGFR的异常或过度表现已被指出与在一些人类癌症(包括头颈癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(例如，NSCLC、腺癌、与鳞状肺癌)、卵巢癌、胃肠癌(胃癌、结肠癌、胰脏癌)、肾细胞癌症、膀胱癌、神经胶瘤、妇科癌、与前列腺癌)中不利的预后有关。在一些实例中，肿瘤EGFR的过度表现已被指出与化学抗性以及不佳的预后两者相关(Lei，等人，Anticancer Res.(1999)，19：221-8；Veale，等人，Br.J.Cancer(1993)；68：162-5，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0020] Gefitinib(会抑制EGFR活性的化学治疗剂)已被发现在EGFR的酪胺酸激酶功能域具有突变的肺癌患者的次组中是高度有效的。在EGF存在下，此等突变型展现比野生型EGFR高二至三倍的活性。此外，野生型EGFR在15分钟后会被细胞内化并向下调节，而突变的EGFR的内化较慢且持续保持活化达三个小时(Lynch，等人，The New England Journal of Medicine(2006)，350：2129-2139，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0021] 神经胶瘤是特征为EGFR基因的扩增及/或突变的另一种类型的癌症。一个在EGFR基因中最常见的突变之一是删除外显子2-7，其导致截短形式的EGFR，其中胞外功能域的胺基酸6-273被以单一甘胺酸残基置换。此突变被称为EGFRv III且是表现于所有神经胶母细胞瘤的大约一半中。EGERv III无法结合EGF与TGF α，且具有构成性、配体独立性酪胺酸激酶活性。Hsp90会与EGFRv III被共纯化，此象征Hsp90与EGFRvIII复合。此外，Hsp90抑制子格尔德霉素(geldanamycin)、苯醌袢霉素(benzoquinoneansamycin)抗生素能够减少EGFRvIII表现，此象征与Hsp90的交互作用对维持EGFRvIII的高表现水平是根本的(Lavictoire，等人，Journal ofBiological Chemistry(2003)，278(7)：5292-5299，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。此等结果显示抑制Hsp90活性对治疗与不适当的EGFR活性相关的癌症是一种有效的策略。
[0022] 受体酪胺酸激酶的类型III群组的成员包括血小板衍生性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)受体(PDGF受体α与β)、群落刺激性因子
(colony-stimulating factor，CSF-1)受体(CSF-1R，c-Fms)、类Fms酪胺酸激酶(Fms-like tyrosine kinase，FLT3)、与干细胞因子受体(c-kit)。F1LT3主要是表现在未成熟的造血性祖细胞上并调节彼等的增殖与存活。
(colony-stimulating factor，CSF-1)受体(CSF-1R，c-Fms)、类Fms酪胺酸激酶(Fms-like tyrosine kinase，FLT3)、与干细胞因子受体(c-kit)。F1LT3主要是表现在未成熟的造血性祖细胞上并调节彼等的增殖与存活。
[0023] 血液学癌症(亦称为血液学或造血性恶性肿瘤)，是血液或骨髓的癌症；其包括白血病与淋巴瘤。急性髓性白血病(Acute myelogenous leukemia，AML)是一种殖系(clonal)性造血性干细胞白血病，其在成人中大约占所有急性白血病的90％而发生率为每100,000人3.9人(参见例如，Lowenberg等人，N.Eng.J.Med.341：1051-62(1999)与LopesdeMenezes，等人，Clin.Cancer Res.(2005)，11(14)：5281-5291，二引证文献的完整教示皆以引用方式纳入本文中)。虽然化学治疗法可导致完全的缓解，AML的长期无疾病存活率是大约14％，而在美国每年大约有7,400人死于AML。大约70％的AML母细胞表现野生型FLT3而大约25％至大约35％表现FLT3激酶受体突变，其导致构成性活性FLT3。在AML患者
中已鉴定出两种类型的活化性突变：内部的串联二重复(internal tandem duplication，ITD)与在激酶功能域活化环的点突变。在AML患者中的FLT3-ITD突变对存活的不佳的预后为指示性的，且在缓解的患者中，FLT3-ITD突变是不利地影响复发率的最重大的因子，而具有此突变的患者中64％在5年内复发(参见Current Pharmaceutical Design(2005)，
11：3449-3457，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。FLT3突变在临床研究的预后重要性暗示FLT3在AML中扮演驱动性角色，且对疾病的发展与维持可能是必须的。
中已鉴定出两种类型的活化性突变：内部的串联二重复(internal tandem duplication，ITD)与在激酶功能域活化环的点突变。在AML患者中的FLT3-ITD突变对存活的不佳的预后为指示性的，且在缓解的患者中，FLT3-ITD突变是不利地影响复发率的最重大的因子，而具有此突变的患者中64％在5年内复发(参见Current Pharmaceutical Design(2005)，
11：3449-3457，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。FLT3突变在临床研究的预后重要性暗示FLT3在AML中扮演驱动性角色，且对疾病的发展与维持可能是必须的。
[0024] 混合品是白血病(Mixed Lineage leukemia，MLL)涉及染色体11色带(band)q23(11q23)的易位，并发生在大约80％的幼儿血液学恶性肿瘤与10％的成人急性白血病中。虽然某些11q23易位已被显示在试管内对永生化造血性祖细胞是根本的，第二遗传毒性事件(secondary genotoxicevent)对发展成白血病仍是需要的。在FLT3与MLL融合基因表现间有强的一致性，而在MLL最固定地过度表现的基因是FLT3。此外，已显示经活化FLT3加上MLL融合基因表现会诱发急性白血病且具有短的潜伏期(参见Ono，等人，J.of Clinical Investigation(2005)，115：919-929，其完整教示是以引用方式纳入)。因此，咸相性FLT3在信号上涉及MLL的发展与维持(参见Armstrong，等人，Cancer cell(2003)，
3：173-183，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。
3：173-183，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0025] FLT3-ITD突变亦出现在大约3％成人骨髓发育不良症候群(myelodysplasticsyndrome)的病例中以及一些急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)的病例中(Current PharmaceuticalDesign(2005)，11：3449-3457)。
[0026] FLT3已被显示是Hsp90的客体蛋白质，而17AAG(一种抑制Hsp90活性的苯醌袢霉素抗生素)已被显示会中断Flt3与Hsp90的结合。表现野生型FLT3或FLT3-ITD突变
的白血病细胞的生长皆被发现可藉由以17AAG处理而抑制(Yao，等人，Clinical Cancer Research(2003)，9：4483-4493，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。
的白血病细胞的生长皆被发现可藉由以17AAG处理而抑制(Yao，等人，Clinical Cancer Research(2003)，9：4483-4493，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0027] c-Kit是一个类型III受体蛋白质酪胺酸激酶的成员，其会结合干细胞因子(Stem Cell Factor，SCF)至其胞外功能域。c-Kit具有酪胺酸激酶活性且对正常造血作用是所需的。然而，在c-kit中的突变可导致配体独立性酪胺酸激酶活性、自磷酸化、以及不受控制的细胞增殖。c-Kit的异常表现及/或活化已在各种病理学的状态中被指出。例如，c-Kit对瘤病变的贡献的证据包括它与白血病以及肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌症、睾丸癌、与一些胃肠道以及中枢神经系统癌症相关联。此外，c-Kit已被指出在神经外胚层来源的女性生殖道肉瘤的癌形成，以及与神经纤维瘤病相关的许旺氏细胞赘瘤形成中扮演某种角色(Yang等人，J Clin Invest.(2003)，112：1851-1861；Viskochil，J Clin Invest.(2003)，112：1791-1793，此等引证文献的每一者的完整教示皆以引用方式纳入本文中)。c-Kit已被显示是一种Hsp90客体蛋白质，而Hsp90抑制子17AAG(一种苯醌袢霉素)已被显示会在Kasumi-1细胞(一种在c-kit怀有突变的急性髓性白血病细胞系)中诱发凋亡。
[0028] c-Met是一种受体酪胺酸激酶，其是Hsp90的客体蛋白质且是由Met原致癌基因编码。肝细胞生长(Hepatocyte growth factor，HGF)(亦称为分散因子(scatter factor))是c-Met的天然配体，其结合c-Met并导致各种各样的细胞性反应，例如增殖、存活、血管生成、创伤治愈、组织重建、分散、运动性、侵入与分支形态发生(Ma等人，Cancer and MetastasisReviews(2003)，22：309-325)。c-Met和HGF被表现在许多的组织中，虽然其等的表现正常(各自地)是主要限制在上皮性与间叶性来源的细胞。c-Met和HGF对正常哺乳类动物发育是需要的，且已被显示在细胞迁移、细胞增殖和存活、形态发生分化、和立体管状结构(例如，肾脏管状细胞、腺体形成、等等)的组织具有重要性。然而，c-Met及/或HGF的调节异常被认为在许多人类癌症中对肿瘤生长、散布和侵入有贡献。c-Met及/或HGF在许多癌症是被高度表现的，且其等的表现与差的预后有关(Christensen，等人，Cancer Research(2003)，63：7345-7355)。例如，c-Met受体突变已被显示会在一些人类癌症(包括遗传性和偶发性人类乳突状肾脏癌、卵巢癌症、幼年肝细胞癌、转移性头颈鳞状细胞癌、食道癌症和胃癌症)中表现。Met基因放大和c-Met的过度表现已被显示与非小型细胞肺脏癌症(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小型细胞肺脏癌症(small celllung cancer，SCLC)两者、以及直肠结肠癌症有关，且Tpr/Met融合蛋白质已被显示会在人类原骨肉瘤和胃癌症中出现。具有会活化c-Met激酶的胚(germine)突变的家族有倾向会得到多发性肾脏肿瘤以及在其他组织的肿瘤。许多研究已经显示c-Met及/或HGF的表现与不同种类的癌症(包括肺脏、结肠、乳房、前列腺、肝脏、胰脏、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤、和骨骼癌症)的疾病进展的状态有关。
[0029] 靶定在人类癌症中被异常调节的受体酪胺酸激酶(receptor tyrosinekinases，RTK)的效力是藉由以下者的成功而阐明：靶定在慢性骨髓性白血病中的Bcr-Ab1与在胃肠基质肿瘤中的c-Kit的Gleevec、在Her-2过度表现性乳房癌症中的Herceptin、和在选择具有异常调节的EGFR的NSCLC的Iressa。对在治疗人类癌症中靶定c-Met而言存在令人信服的证据，而许多会抑制c-Met的小型药物分子目前正在开发中。然而，靶定特殊RTK的治疗法往往对治疗癌症最初功效良好，但最终却由于允许RTK在药物存在下维持其活性的额外突变而失败。此外，选择性c-Met抑制剂SU11274(尽管对野生型c-Met和c-Met的一些突变高度有效)已被显示会对其他c-Met突变无效(Berthou，等人，Oncogene(2004)，23：
5387-5393)。因此，对于开发通过不同于直接抑制c-Met的治疗法机制而减低c-Met的表现及/或活性的新抗癌症治疗法存在需要。
5387-5393)。因此，对于开发通过不同于直接抑制c-Met的治疗法机制而减低c-Met的表现及/或活性的新抗癌症治疗法存在需要。
[0030] BCR-ABL是一种具有酪胺酸激酶活性的致癌蛋白质，且已被指出与慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)有关，与一次组具有急性淋巴球性白血病(ALL)的患者有关，以及一次组具有急性髓性白血病(AML)的患者有关。事实上，BCR-ABL致癌基因已在至少90-95％的具有CML的患者、20％具有ALL的成人、5％具有ALL的儿童、以及在大约2％具有AML的成人中被发现。BCR-ABL致癌蛋白质是由来自在染色体9上的c-ABL蛋白质酪胺酸激酶的基因序列易位至在染色体22上的BCR序列，产生费城染色体
而产生。BCR-ABL基因已被显示会产生至少三种择一性的嵌合性蛋白质，p230 Bcr-Ab1、p210Bcr-Ab1、与p190Bcr-Ab1，且其等具有不受调节的酪胺酸激酶活性。p210 Bcr-Ab1融合蛋白质最常与CML相关，而p190Bcr-Ab1融合蛋白质最常与ALL相关。Bcr-Ab1亦已被
指出与各种其他的血液学恶性肿瘤相关，包括颗粒性细胞增殖、髓性单核球性白血病、淋巴瘤、与类红血球性白血病。
而产生。BCR-ABL基因已被显示会产生至少三种择一性的嵌合性蛋白质，p230 Bcr-Ab1、p210Bcr-Ab1、与p190Bcr-Ab1，且其等具有不受调节的酪胺酸激酶活性。p210 Bcr-Ab1融合蛋白质最常与CML相关，而p190Bcr-Ab1融合蛋白质最常与ALL相关。Bcr-Ab1亦已被
指出与各种其他的血液学恶性肿瘤相关，包括颗粒性细胞增殖、髓性单核球性白血病、淋巴瘤、与类红血球性白血病。
[0031] 研究已显示降低Bcr-Ab1的表现或活性在治疗Bcr-Ab1-阳性白血病中是有效的。例如，降低Bcr-Ab1表现的剂(例如As2O3)已被显示对Bcr-Ab1白血病会是高度有
效的。此外，藉由Imatinib(亦称为STI571与Gleevic)抑制Bcr-Ab1酪胺酸激酶活性
在活体内与试管内皆会诱发Bcr-Ab1阳性白血病细胞的分化与凋亡，并造成根除。在具有于慢性期以及在急性转化期(blast crisis)的CML的患者中，使用Imatinib治疗典
型地会诱发缓解。然而，在许多病例中(尤其是在彼等在缓解前处于急性转化期的患者中)，缓解并非持久的，因为Bcr-Ab1融合蛋白质发展出造成使其对Imatinib有抗性的突变(参见Nimmanapalli，等人，Cancer Research(2001)，61：1799-1804；与Gorre，等人，Blood(2002)，100：3041-3044，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。
效的。此外，藉由Imatinib(亦称为STI571与Gleevic)抑制Bcr-Ab1酪胺酸激酶活性
在活体内与试管内皆会诱发Bcr-Ab1阳性白血病细胞的分化与凋亡，并造成根除。在具有于慢性期以及在急性转化期(blast crisis)的CML的患者中，使用Imatinib治疗典
型地会诱发缓解。然而，在许多病例中(尤其是在彼等在缓解前处于急性转化期的患者中)，缓解并非持久的，因为Bcr-Ab1融合蛋白质发展出造成使其对Imatinib有抗性的突变(参见Nimmanapalli，等人，Cancer Research(2001)，61：1799-1804；与Gorre，等人，Blood(2002)，100：3041-3044，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0032] Bcr-Ab1融合蛋白质以与Hsp90的复合物的形式存在，且当Hsp90的作用被抑制时被快速地降解。已显示格尔德霉素(一种中断Bcr-Ab1与Hsp90的结合的苯醌袢霉素抗生素)在Bcr-Ab1白血病细胞中会导致Bcr-Ab1的蛋白酶体降解并诱发凋亡。
[0033] Hsp90已藉由突变分析被显示对正常真核细胞的存活是必须的。然而，Hsp90于许多肿瘤类型中被过度表现，暗示其在癌细胞的存活中可能扮演重要的角色，以及癌细胞对抑制Hsp90可能比正常细胞更敏感。例如，癌细胞典型地具有大量的突变的与过度表现的致癌蛋白质，且其等依赖Hsp90以折叠。此外，因为肿瘤的环境典型地由于缺氧、营养耗尽、酸性过多、等等而是不友善的，所以肿瘤细胞可能格外地依赖Hsp90以存活。此外，抑制Hsp90造成同时抑制一些致癌蛋白质、以及激素受体、与转录因子，使其成为用于抗癌症剂的有吸引力的标靶。事实上，苯醌袢霉素(抑制Hsp90的天然产物的家族)已显示在临床试验中的治疗性活性的证据。
[0034] 虽然苯醌袢霉素是有前途的，苯醌袢霉素(与彼等的衍生物)却有一些限制。例如，其等有低的口服生物可利用性，且彼等受限的溶解度使其等难以调配。此外，其等被多型性细胞色素(polymorphic cytochrome)P450 CYP3A4代谢，且是涉及产生多重抗药性的P-糖蛋白输出泵的基质。因此，存在有一个对新治疗法的需要，其改善癌症患者预后且其减少或克服目前所使用的抗癌症剂的限制。
[0035] HSP在微生物和哺乳类动物间是高度保守的。当病原体侵入宿主时，病原体和宿主两者皆会增加HSP制造。HSP似乎在感染程序中扮演各种角色。例如，Hsp90已被显示在吞噬细胞中会于涉及于摄入及/或杀死细菌的途径扮演某种角色。Yan，L.等人，Eukaryotic Cell，567-578，3(3)，2004。Hsp90亦已被显示对真核细胞摄入二元肌动蛋白ADP-核糖化毒素为根本的。Haug，G.，Infection and Immunity，12，3066-3068，2004。此外，Hsp90已被确认在一些病毒(包括流行性感冒病毒、牛痘病毒、第I型单纯疱疹病毒、和HIV-1病毒)中于病毒增殖扮演某种角色。Momose，F，等人，J.Biol.Chem.，45306-45314，277(47)，2002；Hung，J.，等人，J.Virology，1379-1390，76(3)，2002；Li，Y.，等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy，867-872，48(3)；O’Keefe，B.，等 人，J.Biol.Chem.，279-287，275(1)，
2000。
2000。
[0036] 对抗真菌药物有抗性的机会性真菌感染已变成渐渐增加的问题(特别是在免疫受损的患者中)。Hsp90已被显示在真菌中会于抗药性的演化中扮演某种角色。Cowen，L.等人，Eukaryotic Cell，2184-2188，5(12)，2006；Cowen，L.等人，Science，309：2185-2189，2005。
发明内容
[0037] 本发明提供会抑制Hsp90之活性且有用于治疗增生性失调(例如癌症)的化合物。
[0038] 在一个具体态样中，本发明提供由结构式(I)所代表的化合物：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] R1、R2 与 R3 独 立 地 为 -OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC (NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2，其条件为R1、R2与R3之为至少一者是个-OP(O)(OH)2；
[0042] R5是-X20R50、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
[0043] R7与R8(每次出现)独立地是，-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
[0044] R10与R11(每次出现)独立地是-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；或R10与R11(与其等所接附的氮原子一起)形成视需要经取代的杂环基或视需要经取代的杂芳基；
[0046] R50是视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基；
[0047] X20是C1-C4烷基、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、或S(O)p；
[0048] Z是一取代基；
[0049] p(每次出现)独立地是，1或2；
[0050] m每次出现，独立地是1、2、3、或4；且
[0051] n是0、1、2、或3；
[0052] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药。
[0053] 在一个由式(I)所代表的化合物的具体态样中，该化合物非为3-羟-4-(5-巯基-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基二氢磷酸酯。
[0054] 在表1所示的化合物或本文的任何式的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物、水合物、多形体(polymorph)或前药，会抑制Hsp90的活性，并因此促进Hsp90客体蛋白质的降解。Hsp90对正常真核细胞的存活是必须的。然而，Hsp90在许多肿瘤类型被过度表现，象征其在癌细胞的存活中可能扮演重要的角色，以及癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。因此，在表1所示的化合物或本文的任何式的化合物、或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物、水合物、多形体、或前药，在治疗过度增生性失调(例如癌症)是有用的。
[0055] 虽然化学治疗剂最初会造成肿瘤退化，大多目前用于治疗癌症的剂仅靶定一种肿瘤进展途径。因此，在许多实例中，在以一种或多种化学治疗剂治疗后，肿瘤发展出多重抗药性且不再对治疗阳性地反应。抑制Hsp90活性的优点之一是许多Hsp90的客体蛋白质(其大部分系涉及讯号转导的蛋白质激酶或转录因子)已被显示是涉及癌症的进展。因此，抑制Hsp90提供一种同时地使许多用于肿瘤进展的途径短路的方法。因此，使用本发明的Hsp90抑制子治疗肿瘤，无论是单独地或是与其他化学治疗剂结合，比其他目前可得的治疗法更可能导致肿瘤的退化或根除，且较不可能会导致产生更强烈的多重抗药性肿瘤。
附图说明
附图说明
[0056] 图1是一测定化合物#3对人类多发性骨髓瘤肿瘤细胞系RPMI8226的活体内生长速率的功效的SCID小鼠异种移植研究。
[0057] 图2是一测定化合物#3对犬骨肉瘤肿瘤细胞系D17的活体内生长速率的功效的SCID小鼠异种移植研究。
具体实施方式
[0058] 本发明提供本文所揭示的化合物以及使用该等化合物以抑制Hsp90活性以及以治疗增殖性失调(例如癌症)。特别地，本发明涵盖在一个个体(较佳该个体为哺乳类动物)中使用本发明的化合物，以减慢或停止癌性细胞之生长或以缩小或根除癌性细胞。
[0059] 在某些具体态样中，本发明的化合物可与其他化学治疗剂结合使用，且可在哺乳类动物中帮助预防或减少发展出多重抗药性癌性细胞。在此具体态样中，本发明的化合物可使给药至哺乳类动物的第二化学治疗剂之有效量减少，因为本发明的化合物应会抑制发展出多重抗药性癌性细胞。
[0060] 在某些具体态样中，本发明的化合物可用于在新血管系中封阻、堵塞、或否则中断血流。
[0061] 在其他具体态样中，本发明的化合物可用于在需要治疗或抑制血管生成的个体中治疗或抑制血管生成。
[0062] 本发明亦关于会抑制拓朴异构酶II之活性的化合物。
[0063] 本发明亦关于以下发现：以Hsp90抑制子治疗已以发炎性刺激(例如INFγ/LPS或SAC)刺激的细胞(例如周边血液单核细胞(peripheral bloodmononuclear cell，PMBC)会减少GR在PMBC中的表现且会减少发炎性细胞介素之生产。
[0064] 本发明亦关于会抑制Hsp90之活性且有用于治疗或预防感染的化合物。
[0065] 在另一个具体态样中，本发明是关于在需要治疗或或预防真菌抗药性的哺乳类动物中治疗或或预防真菌抗药性的方法。该方法包括投药至该哺乳类动物有效量的本文所揭示的Hsp90抑制剂。
[0066] 在另一个具体态样中，本发明是关于投药本发明的化合物的剂量溶液至哺乳类动物的方法。
[0067] A.定义
[0068] 除非另加指出，用于本文的以下术语是定义如下：
[0069] 用于本文，术语「烷基」意指一种饱和的直链或支链的非环状羟，其具有从1个至10个碳原子。代表性的饱和的直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、与正癸基；而饱和的支链烷基包括异丙基、第二-丁基、异丁基、第三-丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，
4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，
2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、
2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、
2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基、以及类似者。术语「(C1-C6)烷基」意指饱和的直链或分支非环状碳水化合物，其具有从1个至6个碳原子。代表性的(C1-C6)烷基基团系彼等以上所示且具有从1个至6个碳原子者。包括于本发明的化合物中的烷基基团可视需要经一个或多个取代基取代。
4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，
2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、
2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、
2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基、以及类似者。术语「(C1-C6)烷基」意指饱和的直链或分支非环状碳水化合物，其具有从1个至6个碳原子。代表性的(C1-C6)烷基基团系彼等以上所示且具有从1个至6个碳原子者。包括于本发明的化合物中的烷基基团可视需要经一个或多个取代基取代。
[0070] 用于本文，术语「烯基」意指饱和的直链或分支非环状羟，其具有从2个至10个碳原子且具有至少一个碳-碳双键。代表性的直链与支链(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、以及类似者。烯基基团可视需要经一个或多个取代基取代。
[0071] 用于本文，术语「炔基」意指饱和的直链或支链的羟，其具有从2个至10个碳原子且具有至少一个碳-碳三键。代表性的直链与支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基、以及类似者。炔基基团可视需要经一个或多个取代基取代。
[0072] 用于本文，术语「环烷基」意指一种饱和的、单环-或多环的烷基化学基，其具有从3个至20个碳原子。代表性的环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、-环癸基、八氢并环戊二烯基(octahydro-pentalenyl)、以及类似者。环烷基基团可视需要经一个或多个取代基取代。
[0073] 用于本文，术语「环烯基」意指一种单环或多环非芳香族烷基化学基，其在环系统中具有至少一个碳-碳双键与从3个至20个碳原子。代表性的环烯基包括环戊烯基、环戊二烯、环己烯基、环己二烯、环庚烯基、环庚二烯、环庚三烯、环辛烯基、环辛二烯、环辛三烯、环辛四烯、环壬烯基、环壬二烯、环癸烯基、环癸二烯、1，2，3，4，5，8-六氢萘基(1，2，3，4，5，8-hexahydronaphthalenyl)、以及类似者。环烯基基团可视需要经一个或多个取代基取代。
[0074] 用于本发明，术语「卤烷基」意指一种烷基基团，其中一个或多个(包括所有)氢基是以卤基基团取代，其中每个卤基基团是独立地选自-F、-Cl、-Br、与-I。术语「卤甲基」意指一种甲基，其中一个至三个氢基已被以卤基基团取代。代表性的卤烷基基团包括三氟甲基、溴甲基、1，2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基、以及类似者。
[0075] 用于本文，术语「烷氧基」是一种烷基基团，其通过一个氧连接子连接至另一个部分。
[0076] 用于本文，术语「卤烷氧基」是一种卤烷基基团，其通过一个氧连接子连接至另一个部分。
[0077] 用于本文，术语「芳香环」或「芳基」意指一种单环的或多环的羟基，其中至少一个环是芳香者。适合的芳基基团的实例包括(但不限于)苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基(azulenyl)、与萘基，以及苯并稠合碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基基团可视需要地以一个或多个取代基取代。在一个具体态样中，芳基基团是单环的环，其中该环包括6个碳原子，于本文中称为「(C6)芳基」。
[0078] 用于本文，术语「芳烷基」意指一种芳基基团，其通过一个(C1-C6)伸烷基基团连接至另一个基团。代表性的芳烷基基团包括苄基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基、以及类似者。芳烷基基团可视需要地以一个或多个取代基取代。
[0079] 用于本文，术语「伸烷基」意指一种烷基基团，其具有两个连接点。术语「(C1-C6)伸烷基」意指一种伸烷基基团，其具有一至六个碳原子。直链(C1-C6)伸烷基基团是较佳的。伸烷基基团的非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、正伸丙基(-CH2CH2CH2-)、异伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、以及类似者。伸烷基基团可视需要地以一个或多个取代基取代。
[0080] 用于本文，术语「杂环基」意指一种单环的(典型地具有3-至10-原)或多环的(典型地具有7-至20-原)杂环环系统，其是饱和的环或不饱和的非芳香环。3-至10-原杂环可包括达5个杂原子；而7-至20-原杂环可包括达7个杂原子。典型地，杂环具有至少一个碳原子环成员。每个杂原子是独立地选自氮，其可以是氧化的(例如N(O))或季铵化的；氧；以及硫，包括亚砜与砜。杂环可藉由任何杂原子或碳原子连接。代表性的杂环包括吗福林基、硫代吗福林基、吡咯啶酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、海因基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢哌喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代哌喃基、以及类似者。杂原子可经本发明所属的技术领域中具有通常知识者已知的保护基团取代，例如，在一个氮原子上的氢可经一个第三-丁氧基羰基基团取代。此外，杂环基可以是视需要经一个或多个取代基取代的。此定义只考虑如此经取代的杂环基团的稳定的异构物。
[0081] 用于本文，术语「杂芳香的」、「杂芳基」、或类似术语意指一种包括碳原子环成员与一个或多个杂原子环成员的单环的或多环的杂芳香环。每个杂原子是独立地选自氮，其可以是氧化的(例如N(O))或季铵化的、氧、以及硫，包括亚砜与砜。代表性的杂芳基基团包括吡啶基、1-氧基(oxo)-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二恶唑基、苯并[1，4]二恶嗪基噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、与苯并噻吩基。在一个具体态样中，杂芳香环是选自5-8员单环杂芳基环。杂芳香或杂芳基环的连接点可以是杂芳香或杂芳环的碳原子或杂原子。杂芳基基团可视需要地以一个或多个取代基取代。
[0082] 用于本文，术语「(C5)杂芳基」意指一种5员的芳香杂环，其中至少一个环的碳原子以杂原子(例如，氧、硫、或氮)置换。代表性的(C5)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基、以及类似者。
[0083] 用于本文，术语「(C6)杂芳基」意指一种6员的芳香杂环，其中至少一个环的碳原子以杂原子(例如，氧、硫、或氮)置换。代表性的(C6)杂芳基包括吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、以及类似者。
[0084] 用于本文，术语「杂芳烷基」意指一种杂芳基基团，其通过一个(C1-C6)伸烷基连接至另一个基团。代表性的杂芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基-甲基、以及类似者。杂芳烷基基团可视需要地以一个或多个取代基取代。
[0085] 用于本文，术语「卤素」或「卤基」意指-F、-Cl、-Br、或-I。
[0086] 用于本文，术语「杂烷基」意指线性直链或支链烷基基团，其中链中的一个或多个内部碳原子是藉由杂原子(例如，O、N、或S)取代，例如，-[CH2]x-O-[CH2]y[CH3]，其中x是正整数且y是0或正整数，且其中取代碳原子不会造成不稳定的化合物。
[0087] 适用于烷基、伸烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、与杂芳烷基基团的取代基包括该等形成本发明的稳定化合物而不会显著地不利地影响本发明的化合物的反应性或生物活性的取代基。用于烷基、伸烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、与杂芳基烷基的取代基的实例包括视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、视需要经取代的卤烷基、视需要经取代的杂烷基、视需要经取代的烷氧基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR33C(O)R31、-NR33C(S)R31、-NR33C(NR32)R31、卤 基、-OR33、氰 基、硝 基、卤 烷 氧基、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(NR32)R33、-NR28R29、-C(O)OR33、-C(S)OR33、-C(NR32)OR33、-OC(O)R33、-OC(S)R33、-OC(NR32)R33、-NR30C(O)NR28R29、-NR33C(S)NR28R29、-NR33C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR33C(O)OR31、-NR33C(S)OR31、-NR33C(NR32)OR31、-S(O)hR33、-OS(O)pR33、-NR33S(O)pR33、-S(O)pNR28R29、-OS(O)pNR28R29、或 -NR33S(O)pNR28R29 胍 基(guanadino)、-C(O)SR31、-C(S)SR31、-C(NR32)SR31、-OC(O)OR31、-OC(S)OR31、-OC(NR32)OR31、-SC(O)R33、-SC(O)OR31、-SC(NR32)OR31、-SC(S)R33、-SC(S)OR31、-SC(O)NR28R29、-SC(NR32)NR28R28、-SC(S)NR28R29、-SC(NR32)R33、-OS(O)pOR31、-S(O)pOR31、-NR30S(O)pOR31、-SS(O)pR33、-SS(O)pOR31、-SS(O)pNR28R29、-OP(O)(OR31)2、或-SP(O)(OR31)2，(较佳地烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、烷氧基、杂芳烷基、与卤烷基是未经取代的)；其中R28与R29(每次出现)独立地是，H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基(较佳地烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、与杂芳烷基是未经取代的)；
[0088] R33与R31每次出现独立地是，H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基(较佳地烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、与杂芳烷基是未经取代的)；且
[0089] R32(每次出现)独立地是，H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、-C(O)R33、-C(O)NR28R29、-S(O)pR33、或-S(O)pNR28R29(较佳地烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、与杂芳烷基是未经取代的)；
[0090] p是0、1、或2；且
[0091] h是0、1、或2。
[0092] 此外，烷基、环烷基、伸烷基、杂环基、与任何烯基、环烯基、炔基、芳烷基、与杂芳烷基基团的饱和部分，亦可以＝O、＝S、＝N-R32取代。
[0093] 当杂环基、杂芳基、或杂芳烷基基团包含氮原子时，其可以是经取代的或未经取代的。当在杂芳基基团的芳香环的氮原子具有取代基时，氮可以是四级氮。
[0094] 用于本文，术语「个体」、「患者」、与「哺乳类动物」是可交替地使用。术语「个体」、与「患者」意指一种动物(例如，鸟(如鸡、鹌鹑、或火鸡)或哺乳类动物)，较佳是哺乳类动物，包括非灵长动物(例如，牛、猪、马、绵羊、兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗、与小鼠)以及灵长动物(例如，猴、黑猩猩、与人类)，且更佳是人类。在一个具体态样中，个体是非人类动物例如农场动物(例如，马、牛、猪、或绵羊)，或宠物(例如，狗、猫、天竺鼠、或兔)。在一个较佳的具体态样中，个体是人类。
[0095] 用于本文，术语「低碳数」意指具有最多达四个碳原子的基团。例如，「低碳数烷基」意指一种烷基，其具有从1个至4个碳原子，「低碳数烷氧基」意指「-O-(C1-C4)烷基」，而「低碳数烯基」或「低碳数炔基」各自意指具有从2个至4个碳原子的烯基或炔基。
[0096] 除非另加指出，包含反应性官能基(例如(非限制)羧基、羟基、巯基、与胺基部分)的本发明的化合物亦包括其经保护的衍生物。「经保护的衍生物」是彼等其中一个或多个反应性位置被以一个或多个保护性基团封阻的化合物。用于羟基基团的适合的保护性基团的实例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲硅基、第三-丁基二甲硅基、乙酸、以及类似者。适合的胺保护性基团的实例包括苄氧羰基、第三-丁氧羰基、第三-丁基、苯甲基、与茀甲氧基-羰基(fluorenylmethyloxy-carbonyl，Fmoc)。适合的巯基保护性基团的实例包括苯甲基、第三-丁基、乙酰基、甲氧甲基以及类似者。其他适合的保护性基团对彼等所属技术领域中具有通常知识者是广为人知的，且包括彼等于T.W.Greene，Protecting Groups于OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981.中所找到者。
[0097] 用于本文，术语「本发明的化合物」以及类似的术语意指式(I)-(VIII)、或表1的化合物、或其医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物、水合物、多形体、或前药，且亦包括其经保护的衍生物。
[0098] 本发明的化合物可含有一个或多个对掌性中心及/或双键且，因此，以立体异构物存在，例如双键异构物(即，几何异构物)、镜像异构物、或非镜像立体异构物。根据本发明，本文中所描述的化学结构(包括本发明的化合物)涵盖所有相对应的化合物的镜像异构物、非镜像立体异构物、与几何异构物，即，立体化学性纯的形式(例如，几何异构性纯的、镜像异构性纯的、或非镜像立体异构性纯的)与异构物混合物(例如，镜像异构性、非镜像立体异构性、与几何异构性混合物)两者。在一些实例中，一种镜像异构物、非镜像立体异构物、或几何异构物与其他异构物相较，会具有较高的活性或改善的毒性或动力学特性。在该等实例中，本发明的化合物的如此镜像异构物、非镜像立体异构物、与几何异购物是较佳的。
[0099] 用于本文，术语「多形体」意指本发明的化合物或其错合物的固体结晶形式。相同化合物的不同多形体可展现不同的物理、化学及/或光谱特性。不同的物理特性包括，但不限于稳定性(例如，对热或光的)、压缩性和密度(在调配和产物制造中很重要)、和溶解率(其可影响生物可利用性)。在稳定性中的差异可起因于在化学反应性(例如，差异性氧化，使得当一剂量形式由一种多形体构成时相较于当由另一种多形体构成时褪色更快)或机械特性(例如，在储存中当动力学偏好的多形体转变为热力学更稳定的多形体时，锭剂会粉碎)或两者(例如，一种多形体的锭剂在高湿度中更易崩解)的改变。多形体的不同的物理特性可影响其等的加工。例如，一种多形体可能由于(例如)其颗粒的形状或尺寸分布而相较于另一种多形体更可能形成溶剂合物或更难以过滤或洗涤以去除杂质。
[0100] 用于本文，术语「水合物」意指本发明的化合物或其盐，其进一步包括化学计量的或非化学计量的由非共价分子力结合的水。
[0101] 用于本文，术语「晶笼化合物」意指本发明的化合物或其盐，其呈含有具有客体分子(例如，溶剂或水)陷于其中的空间(例如、通道)的晶格。
[0102] 用于本文，且除非另加指出，术语「前药」意指一种一个化合物的衍生物，其可在生物条件(试管内或活体内)下水解、氧化、或否则反应，以提供本发明的化合物。前药可在生物条件下于发生此等反应后成为活性，或其等可于其等的未经反应形式具有活性。本发明所考虑的前药的实例包括(但不限于)式(I)-(VIII)与表1的化合物的类似物或衍生物，其包括生物可水解性部分，例如生物可水解性酰胺、生物可水解性酯、生物可水解性胺基甲酸酯、生物可水解性碳酸酯、生物可水解性脲酸酯(ureide)、与生物可水解性磷酸酯类似物。前药的其他实例包括式(I)-(VIII)与表1的化合物的衍生物，其包括-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分。前药可典型地使用已被熟知的方法制备，例如该等1 BURGER’S MEDICINAL thCHEMISTRY ANDDRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5 ed)所叙述者。
[0103] 用于本文且除非另加指出，术语「生物可水解性酰胺」、「生物可水解性酯」、「生物可水解性胺基甲酸酯」、「生物可水解性碳酸酯」、「生物可水解性脲酸酯」、与「生物可水解性磷酸酯类似物」分别地意指一种酰胺、酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲酸酯、或磷酸酯类似物，其：1)不破坏化合物的生物活性并给予该化合物活体内的有益特性，例如改善水溶解度、改善在血液中的循环半生期(例如，因为减少前药的代谢)、改善摄取、改善作用持续期间、或改善作用的开始；或2)本身是生物性地不活性但于活体内转变成生物活性的化合物。生物可水解性酰胺的实例包括(但不限于)低碳数烷基酰胺、α-胺基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺、与烷基胺基烷基羰基酰胺。生物可水解性酯的实例包括(但不限于)低碳数烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基胺基烷基酯、与胆碱酯。生物可水解性胺基甲酸酯的实例包括(但不限于)低碳数烷基胺、经取代的伸乙基二胺、胺基酸、羟基烷基胺、杂环的与杂芳香胺、与聚醚胺。
[0104] 用于本文，「Hsp90」包括具有大约90-千道尔顿质量的热休克蛋白家族的每个成员。例如，在人类中高度保守的Hsp90家族包括细胞溶质Hsp90α与Hsp90β异构物、以及GRP94，其是在内质网中找到、以及HSP75/TRAP1，其是在粒腺体基质中找到。
[0105] c-Met是一种在正常和恶性细胞中表现的受体酪胺酸激酶，且已被确认为一原致癌基因。HGF/c-Met发讯会引发被认为在早期胚胎发育中为不可缺的，但当被异常调节时可藉由尚未完全了解的机制造成恶性生长、运动性、迁移和侵入的侵入性生长程序。人类Met基因是位于染色体7色带7q21-q31，且跨越大于120kb(Ma，等人，Cancer and Metastasis Reviews(2003)，22：309-325)。野生型细胞中，c-Met由一胞外α-次单元和一β-次单元构成的异元二聚体，其具有大型胞外功能域、跨膜节段和胞内酪胺酸激酶功能域。c-Met的功能性结构和功能域包括1)位于N端的Sema功能域，其包括MRS富半胱胺酸区域；2)PSI功能域，其亦于plexin、semaphorin和整连蛋白(integrin)中找到；3)IPT重复，其于免疫球蛋白、plexin和转译因子中找到；4)跨膜功能域；5)近膜功能域；以及6)位于C端的胞内酪胺酸激酶功能域。
[0106] c-Met发讯的活化是依赖于c-Met上多个残基的磷酸化。在HGF结合之后，c-Met立即在酪胺酸激酶功能域的活化环中的Y1230、Y1234、和Y1235经历自磷酸化，其活化c-Met的激酶活性。Y1313亦可反应HGF结合而被磷酸化，且在涉及原存活发讯的结合PI3-K中为重要。位于c-Met之C端的Y1349和Y1356的磷酸化活化多受质讯号转导子停泊位置，其已被推断与Met介导性讯号转导相关且介导SHC、Src、和Gab1的交互作用，而Grb2、PI3-K、PLC-γ和SHP2的征募是依赖于仅仅Y1356的磷酸化。细胞形态发生的调节是藉由Y1365介导。在近膜功能域中的Y1003残基的磷酸化介导c-Cb1的结合。c-Cb1藉由促进
c-Met的聚泛蛋白化(其导致降解)而扮演c-Met的负调节子蛋白质。
c-Met的聚泛蛋白化(其导致降解)而扮演c-Met的负调节子蛋白质。
[0107] HGF/c-Met发讯的调节异常可起因于1)HGF表现增加；2)活化性突变，其典型地c-Met的酪胺酸激酶功能域或近膜功能域发生且赋予构成性激酶活性；3)Met基因的染色体内扩大和c-Met的过度表现；4)染色体易位，例如在Trp/Met融合蛋白质中，其造成近膜功能域的丧失且导致构成性活化；以及5)可变剪接变体c-Met mRNA，其导致近膜功能域丧失且亦导致构成性活化。
[0108] 在c-Met的酪胺酸激酶功能域中或近膜功能域中导致酪胺酸激酶活性的活化增加的活化性突变已在遗传性和偶发性乳突状肾脏癌、卵巢癌症、肝细胞癌、转移性头颈鳞状细胞癌、NSCLC、SCLC、神经胶瘤、乳房癌症、和胃癌症中观察到。在体乳突状肾脏细胞癌中，活化突变已经于从下胺基酸残基中发现：M1268(例如，M1268T)、Y1248(例如，Y1248D、Y1248H)、Y1246(例如，Y1246H)、Y1230(例如，Y1230C)、L1213(例如，L1213V)、H1124(例如，H1124D、H1112L、和H1112Y)、和V1110(V1110I)。在生殖是乳突状肾脏细胞癌中，活化突变已在以下胺基酸残基中找到：Y1248(例如，Y1248C)、Y1246(例如，Y1246N)、V1238(例如，V1238I)、Y1230(例如，Y1230C和Y1230H)、V1206(例如，V1206L)、M1149(例如，M1149T)、和H1112(例如，H1112R)。在肝细胞癌中，活化突变已在以下胺基酸残基中找到：M1268(例如，M1268I)、K1262(例如，K1262R)、和T1191(例如，T1191I)。在头颈鳞状细胞癌中，活化突变已在以下胺基酸残基中找到：Y1253(例如，Y1253D)、Y1235(例如，Y1235D)、和Y1230(例如，Y1230C和Y1230D)。在神经胶瘤中活化突变已在以下胺基酸残基中找到：G1137(例如，G1137V)。在NSCLC中，活化突变已在以下胺基酸残基中找到：T1010(例如，T1010I)。在SCLC中，活化突变已在以下胺基酸残基中找到：R988(例如，R988C)和T1010(例如，T1010I)。在乳房癌症中，活化突变已在以下胺基酸残基中找到：T1010(例如，T1010I)。在胃癌症中，活化突变已在以下胺基酸残基中找到：P1009(例如，P1009S)。对于c-Met列于本文的胺基酸是如Schmit，等人，Onogene(1999)，18：2343-2350编号。本发明的化合物造成c-Met的降解，且可单独使用或结合其他抗癌治疗法使用，以治疗在c-Met的酪胺酸激酶功能域中或近膜功能域中具有活化突变的癌症的患者。
[0109] 受体酪胺酸激酶的近膜已被显示会抑制催化性功能，且在近膜中的突变会减轻此抑制并可导致肿瘤形成。Tpr/Met融合蛋白质导因于以会提供两个强二聚体化模体(motif)的Tpr取代Met基因的5’区域。二聚体化会活化Met激酶活性，并造成转形和转移性特性。Tpr/Met融合蛋白质已在胃癌症中发现，且会造成Met激酶活性增加。此外，Met mRNA的可变剪接形式已在小型细胞肺脏癌症中发现，其会造成跳过近膜功能域。近膜功能域的丧失会导致Met激酶活性增加和肿瘤形成。本发明的化合物造成c-Met的降解，且可单独使用或结合其他抗癌治疗使用以治疗具有在c-Met中有近膜突变或缺失的癌症的患者。
[0110] Met基因的放大和c-Me t的过度表现已在许多种类的癌症(包括胃癌症、食道癌症、小型细胞肺脏癌症、非小型细胞肺脏癌症、乳房癌症、多发性骨髓瘤、和直肠结肠癌症转移)中发现。本发明的化合物会造成c-Met的降解，并可单独使用或结合其他抗癌治疗使用以治疗具有有Met基因放大及/或c-Met过度表现的癌症的患者。
[0111] Met放大和突变亦已被指出涉及某些癌症藉其变得对治疗(例如，化学治疗或放射性治疗)有抗性的策略。例如，某些非小型细胞肺脏癌症在受体酪胺酸激酶EGFR中含有活化突变，其造成肿瘤形成。大多EGFR突变NSCLC最初地对EGFR抑制剂(例如Iressa和Tarceva)反应，但大多数此等肿瘤最终变得对药物有抗性。此等抗性癌症的一次组已被显示会具有放大的Met，且咸认为Met放大是一获得性抗性的机制，且特别是对激酶抑制剂(例如Iressa和Tarceva(EGFR抑制剂)、Gleevec(一Bcr-Ab1、PDGF、和c-Kit抑制剂))
的获得性抗性的机制(Engelman等人，Sciencexpress，www.sciencexpres s.org/26 April
2007/page 1/10.1126/science.1141478)。本发明的化合物造成c-Met的降解，且可单独使用或结合其他抗癌治疗(例如使用激酶抑制剂治疗)使用以治疗具有已变得对其他抗癌治疗有抗性的癌症的患者。
的获得性抗性的机制(Engelman等人，Sciencexpress，www.sciencexpres s.org/26 April
2007/page 1/10.1126/science.1141478)。本发明的化合物造成c-Met的降解，且可单独使用或结合其他抗癌治疗(例如使用激酶抑制剂治疗)使用以治疗具有已变得对其他抗癌治疗有抗性的癌症的患者。
[0112] 用于本文，「c-Met相关性癌症」意指任何种类的恶性生长或转移，其起因于在HGF/c-Met发讯中的调节异常或藉由其被加强。
[0113] B-raf是一种丝胺酸/苏胺酸激酶，其涉及MAP激酶途径且由位于染色体7q32上的基因编码。目前已确认出十种B-raf的同功型，其为剪接变体的结果。术语「B-raf」意指所有如此剪接变体。B-raf具有三个保守的区域(conserved region，CR)：1)CR1，其含有富半胱胺酸功能域(cysteinerich domain，CRD)和大部分的Ras结合功能域(Ras binding domain，RBD)，并且促进B-raf结合到Ras和征募至细胞膜；2)CR2，其富含丝胺酸和苏胺酸且包括为抑制性磷酸化位置的S365残基；和3)CR3，其含有包括G环GXGXXG模体、活化节段和调控性磷酸化位置S446、S447、D448、D449、T599和S602的激酶功能域。B-raf被易位至细胞膜并藉由和GTP结合性Ras结合而活化。B-raf是藉由在其结构中的改变而调节，且当活化节段由于和P环的疏水交互作用而被保持在失活结构时失活。在活化节段的磷酸化造成变动成B-raf的活性结构。有趣地，彼此交互作用并且将活化节段抑制在失活结构中的活化节段和P环，是大部分B-raf致癌突变群集之处。此暗示由于B-raf突变，失活B-raf结构被不稳定化，藉此促进活性B-raf结构。(Berram，等人，Journal of Clinical Oncology(2005)，23(27)：6771-6790)。
[0114] B-raf相关性癌症是其中不适当的B-raf活性被侦测到的癌症。在一个具体态样中，B-raf相关性癌症具有增加的B-raf活性，例如在激酶功能域具有赋予相对于野生型B-raf者增加的活性的突变的B-raf及/或构成性活性B-raf(例如，具有不依赖与Ras的交互作用的活性的B-raf)。在激酶功能域中的活化突变包括V600E、V600D、G596R、G594V、G469A、G469E、G466V、和G464V突变。B-raf相关性癌症的实例包括恶性黑色素瘤、退行性甲状腺癌、乳突状甲状腺癌、滤泡甲状腺癌症、滤泡旁C细胞衍生性髓性甲状腺癌症、结肠癌症、卵巢癌、巴瑞特氏食道癌、急性骨髓的白血病、头颈鳞状细胞癌、非小型细胞肺脏癌症、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、神经胶瘤、肉瘤、乳房癌症、胆管癌、和肝脏癌症，其中不适当的B-raf活性可被侦测到，例如相较于野生型B-raf者B-raf的突变形式的增加的B-raf活性或B-raf构成性活性。
[0115] 用于本文，「NPM-ALK」意指一种融合蛋白质，其是导因于NPM/B23核仁蛋白质的基因序列t(2；5)(p23；q35)易位至编码酪胺酸激酶ALK的序列。典型地，NPM-ALK融合蛋白质含有NPM的胺端之首117个胺基酸和ALK之C端残基1058至1620。对于NPM-ALK的概要代表图，参见Duyster，等人，Oncogene(2001)，20：5623-5637的图1，该文献的完整教示是以引用方式纳入本文中。
[0116] 术语「NPM-ALK相关性癌症」意指其中NPM-ALK融合蛋白质被表现的癌症，例如ALCL和弥漫性大型B细胞淋巴瘤。
[0117] 术语「c-kit」或「c-kit激酶」意指一种膜受体蛋白酪胺酸激酶，其较佳地在干细胞因子(stem cell factor，SCF)结合至它的细胞外功能域时被活化(Yarden等人，1987；Qiu等人，1988)。c-kit激酶的全长胺基酸序列较佳是于Yarden，等人，1987，EMBO J.，11：
3341-3351；以及Qiu，等人，1988，EMBO J.，7：1003-1011中所揭示者，彼等是以其全部内容(包括任何图式)以引用方式纳入。c-kit激酶的突变版本被术语「c-kit」或「c-kit激酶」所涵盖，且包括落入以下两个种类者：(1)在人类c-kit激酶的密码子816(或其在其他物种的相等位置)具有单一胺基酸取代(Ma等人，1999，J.Invest Dermatol.，112：165-170)，以及(2)具有涉及蛋白质的推定的近膜z-螺旋的突变者(Ma，等人，1999，J.Biol.Chem.，
274：13399-13402)。此二刊物皆以其全文(包括任何图式)以引用方式纳入本文中。
3341-3351；以及Qiu，等人，1988，EMBO J.，7：1003-1011中所揭示者，彼等是以其全部内容(包括任何图式)以引用方式纳入。c-kit激酶的突变版本被术语「c-kit」或「c-kit激酶」所涵盖，且包括落入以下两个种类者：(1)在人类c-kit激酶的密码子816(或其在其他物种的相等位置)具有单一胺基酸取代(Ma等人，1999，J.Invest Dermatol.，112：165-170)，以及(2)具有涉及蛋白质的推定的近膜z-螺旋的突变者(Ma，等人，1999，J.Biol.Chem.，
274：13399-13402)。此二刊物皆以其全文(包括任何图式)以引用方式纳入本文中。
[0118] 用于本文，「Bcr-Ab1」是一种融合蛋白质，其导因于来自在染色体9上的c-ABL蛋白质酪胺酸激酶的基因序列易位至在染色体22上的BCR序列而产生费城染色体。人类Bcr、Ab1、与Bcr-Ab1的概要图像可参见美国专利申请案序号第10/193,651号(提申日期2002年7月，其完整教示是以引用方式纳入本文中)的图1。依据Bcr基因的断点，Bcr-Ab1融合蛋白质的尺寸大小可在185-230kDa变化，但其等必须至少包含来自Bcr的OLI功能
域以及来自Ab1的TK功能域以具有转型活性。在人类最常找到的Bcr-Ab1基因产物是
P230Bcr-Ab1、P210Bcr-Ab1、与P190Bcr-Ab1。P210Bcr-Ab是CML的特征，而P190 Bcr-Ab1是ALL的特征。
域以及来自Ab1的TK功能域以具有转型活性。在人类最常找到的Bcr-Ab1基因产物是
P230Bcr-Ab1、P210Bcr-Ab1、与P190Bcr-Ab1。P210Bcr-Ab是CML的特征，而P190 Bcr-Ab1是ALL的特征。
[0119] FLT3激酶是一种涉及细胞增殖的调节与刺激的酪胺酸激酶受体(参见Gilliland等人，Blood (2002)，100：1532-42，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。FLT3激酶在其细胞外区域具有五个类免疫球功能域，以及在其细胞质功能域中间具有75-100个胺基酸的插入区域。当FLT3配体结合时(其造成受体二聚化)时FLT3激酶被活化。由FLT3配体造成的FLT3激酶的二聚化会活化细胞内激酶活性以及下游基质(包括Stat5、Ras、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)、PLCγ、Erk2、Akt、MAPK、SHC、SHP2、与SHIP)的级联(参见Rosnet等人，Acta Haematol.(1996)，95：218；Hayakawa等人，Oncogene(2000)，19：624；Mizuki等人，Blood(2000)，96：3907；以及Gilliand等人，Curr.Opin.Hematol.(2002)，9：274-81，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。膜结合与可溶性FLT3配体两者皆结合、二聚化、与随后活化FLT3激酶。
[0120] 表现FLT3激酶的正常细胞包括未成熟的造血性细胞，典型地为CD34+细胞、胎盘、生殖腺、与脑(参见Rosnet，等人，Blood(1993)，82：1110-19；Small等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1994)，91：459-63；与Rosnet等人，Leukemia(1996)，10：238-48，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。然而，通过FLT3激酶的增殖的有效的刺激典型地需要其他造血性生长因子或介白素。FLT3激酶通过它对树突细胞增殖与分化的调节亦在免疫功能中扮演重要的角色(参见McKenna等人，Blood(2000)，95：3489-97，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0121] 为数众多的血液学恶性肿瘤会表现FLT3激酶，而在其中AML最显著(参见Yokota等人，Leukemia(1997)，11：1605-09，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。其他FLT3表现性恶性肿瘤包括B-前趋细胞急性淋巴母细胞白血病、骨髓发育不良性白血病、T-细胞急性淋巴母细胞白血病、与慢性骨髓性白血病(参见Rasko等人，Leukemia(1995)，9：2058-66，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0122] 与血液学恶性肿瘤相关的FLT3激酶突变是活化性突变。换句话说，FLT3激酶被构成性地活化而不需要被FLT3配体结合及二聚化，并因此刺激细胞持续生长。已鉴定出两种类型的活化性突变：内部的串联二重复(internaltandem duplecation，ITD)与在激酶功能域的活化环的点突变。用于本文，术语「FLT3激酶」意指野生型FLT3激酶与突变的FLT3激酶(例如具有活化性突变的FLT3激酶)两者。
[0123] 本文所提供的化合物是有用于治疗特征是不适当的FLT3活性的病况，例如增生性失调。不适当的FLT3活性包括(但不限于)导因于在细胞中FLT3的增加的或重新表现的提高的FLT3活性、增加的FLT3表现或活性、以及造成构成性活化的FLT3突变。不适当的或异常的FLT3配体与FLT3水平或活性的存在，可使用技术领域中广为人知的方法测定。
例如，异常高的FLT3水平可使用商业可购得的ELISA套组测定。FLT3水平可使用流式细胞计数分析、免疫组织化学分析、以及原位杂合技术测定。
例如，异常高的FLT3水平可使用商业可购得的ELISA套组测定。FLT3水平可使用流式细胞计数分析、免疫组织化学分析、以及原位杂合技术测定。
[0124] 用于本文，「表皮生长因子受体」或「EGFR」意指，任何具有表皮生长因子受体(epidemal growth factor receptor，EGFR)或EGFR家族(例如、HER1、HER2、HER3、及/或HER4)活性的EGFR蛋白质、胜肽、或多肽(例如在于2004年8月20日提申的美国专利申请案编号10/923,354(其完整教示是以引用方式纳入本文中)的表I中所显示的EGFR
Genbank编号所编码者)，或任何其他衍生自EGFR基因及/或由EGFR易位所产生的EGFR
转录物。术语「EGFR」亦意欲包括其他衍生自EGFR异构物(例如、HER1、HER2、HER3、及/或HER4)、突变的EGFR基因、EGFR基因的剪切变异物、与EGFR因多形性的EGFR蛋白质、胜肽、或多肽。
Genbank编号所编码者)，或任何其他衍生自EGFR基因及/或由EGFR易位所产生的EGFR
转录物。术语「EGFR」亦意欲包括其他衍生自EGFR异构物(例如、HER1、HER2、HER3、及/或HER4)、突变的EGFR基因、EGFR基因的剪切变异物、与EGFR因多形性的EGFR蛋白质、胜肽、或多肽。
[0125] 用于本文，「增生性失调」或「过度增生性失调」以及其他的相等的术语意指一种涉及细胞的病理性生长的疾病或医学病况。增生性失调包括癌症、平滑肌细胞增生、全身性硬化、肝硬化症、成人呼吸窘迫症候群、特发性心肌病变、红斑性狼疮、视网膜病变，例如糖尿病性视网膜病变或其他视网膜病变、心组织增生、生殖系统相关性失调症，例如良性前列腺增生与卵巢囊肿、肺纤维化、子宫内膜异位、纤维瘤病、缺陷瘤(harma toma)、淋巴管瘤病、类肉瘤病、与纤维样瘤。
[0126] 平滑肌细胞增生包括在血管系中的细胞的过度增生，例如，内膜平滑肌细胞增生、再狭窄、与血管闭塞，特别是生物性或物理性介导的血管损伤之后的狭窄，例如，与血管修复术相关的血管损伤。此外，内膜平滑肌细胞增生可包括在血管系之外的平滑肌的增生，例如，胆管封闭、在有气喘的患者的肺的支气管空气道、在具有肾间质纤维化的患者的肾、以及类似者。
[0127] 非癌症性增生性失调亦包括于皮肤的细胞的过度增生，例如银屑病与其各种临床的形式、Reiter氏症候群、毛发红糠疹(pityriasis rubrapilaris)、以及角质形成失调症的过度增生变体(例如，光化性角化病、老年性角化病)、硬皮病、以及类似者。
[0128] 在一个较佳的具体态样中，增生性失调系癌症。可藉由本发明的方法治疗或预防的癌症包括(但不限于)人类肉瘤与癌瘤，例如，纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、Ewing氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、胰脏癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌瘤、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓质癌、气管原癌、肾脏细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胎性癌、Wilms氏瘤、子宫颈癌、睾丸的肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶瘤、星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、寡树突胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经胚细胞瘤、视网膜母细胞瘤；白血病，例如，急性淋巴细胞白血病与急性骨髓性白血病(骨髓胚细胞性、前骨髓细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性、红白血病)；慢性白血病(慢性骨髓细胞性(颗粒细胞性)白血病与慢性淋巴细胞白血病)；以及真性红血球增多症、淋巴瘤(霍奇金氏疾病与非霍奇金氏疾病)、多发性骨髓瘤、Waldenstrobm氏巨球蛋白血症、以及重链病。
[0129] 白血病的其他实例包括急性及/或慢性白血病，例如，淋巴细胞白血病(例如，如p388(鼠类)细胞是所例示者)、大颗粒淋巴细胞白血病、与淋巴胚细胞白血病；T细胞白血病，例如，T细胞白血病(例如，如CEM、Jurkat、与HSB-2(急性)、YAC-1(鼠类)细胞是所例示者)、T-淋巴细胞白血病、与T-淋巴胚细胞白血病；B细胞白血病(例如，如SB(急性)细胞是所例示者)、与B-淋巴细胞白血病；混合细胞白血病，例如，B与T细胞白血病以及B与T淋巴细胞白血病；骨髓性白血病，例如，颗粒细胞白血病、骨髓细胞白血病(例如，如HL-60(原骨髓细胞)细胞是所例示者)、与骨髓母细胞白血病(例如，如K562(慢性)细胞是所例示者)；嗜中性白血球白血病；嗜曙红白血球白血病；单核细胞白血病(例如，如THP-1(急性)细胞是所例示者)；骨髓单核细胞白血病；Naegeli形髓性白血病；与非淋巴细胞白血病。其他白血病的实例是叙述于The ChemotherapySourcebook，Michael C.Perry Ed.，Williams&Williams(1992)第60章与Holland Frie Cancer Medicine 5th Ed.，Bast等人Eds.，B.C.DeckerInc.(2000)第36节。前述引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中。
[0130] 在一个具体态样中，所揭示的方法被认为是尤其有效于治疗具有非固体肿瘤(例如多发性骨髓瘤)的个体。在另一个具体态样中，所揭示的方法被认为对T-白血病(例如，由Jurkat与CEM细胞是所例示者)、B-白血病(例如，由SB细胞是所例示者)、前骨髓细胞(promyelocyte，例如，由HL-60细胞是所例示者)、子宫肉瘤(例如，由MES-SA细胞是所例示者)、单核细胞性白血病(例如，由THP-1(急性)细胞是所例示者)、以及淋巴瘤(例如，由U937细胞是所例示者)是尤其有效。
[0131] 在一个具体态样中，所揭示的方法被认为于治疗具有非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的个体是尤其有效的。淋巴瘤是基因性地被分类为霍奇金氏病(Hodgkin’s疾病，HD)或非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。NHL与HD的差别在于缺少
Reed-Sternberg细胞。NHL的进程与HD相比较不可预测，且更可能散布至淋巴节以外的区域。NHL可进一步被区分成B细胞NHL与T细胞NHL，两者各自可再进一步分类成各种不同的次类型。例如，B细胞NHL包括伯奇氏(Burkitt′s)淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、节结(nodal)边缘区B细胞淋巴瘤、浆细胞赘瘤、小型淋巴球性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病、套膜细胞淋巴瘤、结节外边缘区域B细胞淋巴瘤、与淋巴浆细胞性淋巴瘤(淋巴浆细胞性淋巴瘤)/Waldenstrom巨球蛋白血症。T细胞NHL包括退行性大型细胞
淋巴瘤、前趋T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、非特指外周T细胞淋巴瘤(unspecified peripheral T-细胞lyphoma)、急性淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、血管免疫胚细胞T细胞淋巴瘤、与蕈状肉芽肿(mycosisfungoides)。
Reed-Sternberg细胞。NHL的进程与HD相比较不可预测，且更可能散布至淋巴节以外的区域。NHL可进一步被区分成B细胞NHL与T细胞NHL，两者各自可再进一步分类成各种不同的次类型。例如，B细胞NHL包括伯奇氏(Burkitt′s)淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、节结(nodal)边缘区B细胞淋巴瘤、浆细胞赘瘤、小型淋巴球性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病、套膜细胞淋巴瘤、结节外边缘区域B细胞淋巴瘤、与淋巴浆细胞性淋巴瘤(淋巴浆细胞性淋巴瘤)/Waldenstrom巨球蛋白血症。T细胞NHL包括退行性大型细胞
淋巴瘤、前趋T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、非特指外周T细胞淋巴瘤(unspecified peripheral T-细胞lyphoma)、急性淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、血管免疫胚细胞T细胞淋巴瘤、与蕈状肉芽肿(mycosisfungoides)。
[0132] 无意受限于任何理论，咸相信本发明的化合物是有用于治疗NHL，包括B细胞与T细胞NHL，其是因为Hsp90在许多NHL中是向上调节的。特别地，在一个在B细胞NHL中对412个NHL病例的调查中，Hsp90被发现在所有的巴克斯氏氏淋巴瘤(5/5，100％)、以及在一次组的滤泡性淋巴瘤(17/28，61％)、弥漫性大型B细胞淋巴瘤(27/46，59％)、结节边缘区域B细胞淋巴瘤(6/16，38％)、浆细胞赘瘤(14/39，36％)、小型淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病(3/9，33％)、套膜细胞淋巴瘤(12/38，32％)、以及淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症(3/10，30％)中，是适度地至强烈地过度表现。此外，在T细胞NHL中，Hsp90被发现在一次组的退行性大型细胞淋巴瘤(14/24，58％)、前趋T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(20/65，31％)、非指定性周边T细胞淋巴瘤(8/43，23％)、以及血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(2/17，12％)中，适度地至强烈地过度表现。(参见Valbuena，等人，Modern Pathology(2005)、18：1343-1349，其完整教示是以引用方式纳入本文中。)[0133] 一些所揭示的方法可尤其有效于治疗其癌症已变成「多重抗药性」的个体。当一种抗癌症药物不再有效于治疗具有癌症的个体时，最初对该抗癌症药物会反应的该癌症变成对该抗癌症药物有抗性。例如，许多肿瘤起初会以尺寸减小或甚至变成解缓的方式对使用某种抗癌症药物的治疗反应，以发展出对该药物的抗性。药物抗性肿瘤的特征为在已似乎转为解缓后又再恢复其等的生长及/或再出现，即使投药增加剂量的该抗癌症药物亦如此。已发展出对二种或多种抗癌症药物的抗性的癌症称为「多重抗药性的」。例如，癌症转变成对三种或多种抗癌症剂有抗性是常见的，其往往是对五种或多种抗癌症剂具有抗性，且有时对十种或多种抗癌症剂具有抗性。
[0134] 用于本文，术语「c-kit相关性癌症」意指一种癌症，其具有c-kit的异常表现及/或活性。c-Kit相关性癌症包括白血病、肥胖细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、一些胃肠道与一些中枢神经系统的癌症。此外，c-kit已被指出在女性生殖道(Inoue，等人，1994，Cancer Res.，54(11)：3049-3053)、来自神经外胚层的肉瘤(Ricotti，等人，1998，Blood，91：2397-2405)、与和神经纤维瘤病相关的许旺氏细胞赘瘤形成(Ryan，等人，1994，J.Neuro.Res.，37：415-432)的癌形成扮演某种角色。
[0135] 在一个具体态样中，本发明的化合物是血管靶定剂。在一方面，本发明的化合物是有效于在「新血管系」中封阻、阻塞、或否则中断血流。在一方面，本发明提供一种用于减少涉及新血管(「新血管系」)的生长的疾病的新颖治疗法，而该疾病包括，但不限于：癌症、感染性疾病、自体免疫失调、良性肿瘤，例如血管瘤、听神经神经瘤、神经纤维瘤、沙眼、与化脓性肉芽肿、关节硬化斑块、眼部成血管性疾病，例如，糖尿病视网膜病变、早熟的视网膜病变、黄斑变性、角膜移植排斥、新血管系青光眼、晶状体后纤维组织增生、发红、视网膜母细胞瘤、持续性过度增生性玻璃体症候群、脉络膜新血管系化、眼部的葡萄膜炎与翼状胬肉(不正常血管生长)、类风湿性关节炎、银屑病、疣、过敏性皮炎、水疱性疾病、Karposi氏肉瘤、延迟的创伤愈合、子宫内膜异位症、子宫出血、卵巢囊肿、卵巢过度刺激、血管发生、肉芽发生、肥大性瘢痕(瘢痕瘤)、接合不全性骨折、硬皮病、沙眼、血管黏连、血管畸形、DiGeorge氏症候群、HHT、移植动脉病、再狭窄、肥胖、心肌血管生成、冠状动脉侧枝、脑侧枝、动静脉畸形、缺血性四肢血管生成、原肺高血压、气喘、鼻息肉、发炎性肠疾病、牙周病、腹水、腹膜黏连、Osler-Webber氏症候群、斑块新血管系化、毛细血管扩张症、血友病性关节炎、滑膜炎、骨髓炎、骨赘形成、血管纤维瘤、纤维肌性发育不良、创伤肉芽、Crohn氏疾病、与动脉粥样硬化。
[0136] 血管靶定可藉由任何对熟习该项技术者是已知的方法显示，例如叙述于本文中实施例E与F的方法。
[0137] 用于本文，术语「血管生成(angiogenesis)」意指一种在组织或器官中产生新血管的基础过程。血管生成是涉及许多疾病或病况或与许多疾病或病况相关，其包括，但不限于：癌症、眼新血管系疾病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病、角膜移植排斥、新血管系青光眼、晶状体后纤维组织增生、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜配戴过渡、特异性角膜炎(atopic keratitis)、上轮部角膜炎(superior limbic keratitis)、翼状角膜炎干燥症(pterygium keratitissicca)、鸠氏症(sjogrens)、痤疮、疣、湿疹、泡性角膜炎(phylectenulosis)、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生生物性感染、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、Mooren氏溃疡、Terrien氏边缘变性、边缘角质层分离、风湿性关节炎、全身性狼疮、多发性动脉炎、创伤、Wegener氏类肉瘤病、巩膜炎、Stevens-Johnson氏病、天疱疮(pemphigoid)、放射角膜切开术(radial keratotomy)、角膜移植排斥、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、镰形血球贫血症、肉状瘤、梅毒、弹性假黄瘤(pseudoxanthomaelasticum)、Paget氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性眼色素层炎/vitritis、分枝杆菌性感染、Lyme氏病、全身性红斑性狼疮、早熟的视网膜病、Eales氏病、Behcet氏病、造成视网膜炎或脉络膜炎的感染、假定的眼组织浆菌症、Best氏病、近视、视盘小凹(optic pit)、Stargardt氏病、睫状体扁平部炎(pars planitis)；慢性视网膜脱落、黏性过大症候群、弓虫病、创伤与雷射手术后并发症、与发红(rubeosis，眼眦(angle)的新血管系化)相关的疾病、纤维小管或纤维状组织的异常增殖所造成的疾病，包括所有形式的增殖性玻璃体视网膜病、风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、巴东体症、动脉粥样硬化、Osler-Weber-Rendu氏病、遗传性出血性毛细管扩张症、肺血管瘤病、初期子巅(pre-eclampsia)、子宫内膜组织异位形成、肝脏与肾脏的纤维化、发育异常(器官发生)、皮肤褪色(discloloration，例如，血管瘤、焰色痣(nevus flammeus)、或简单痣(nevus simplex))、创伤痊愈、肥大性疤，即，瘢痕瘤、创伤肉芽发生、血管黏着、猫抓病(cat scratchdisease，Rochele ninalia quintosa)、溃疡(幽门螺旋杆菌)、角膜结膜炎、齿龈炎、牙周病、龈瘤、肝炎、扁桃腺炎、肥胖、鼻炎、喉炎、气管炎、枝气管炎、细支气管炎、肺炎、间质性肺纤维化、、神经性皮炎、甲状腺炎、甲状腺肿大、子宫内膜组织异位形成、肾小球性肾炎、胃炎、发炎性骨与软骨破坏、血栓栓塞性疾病、以及Buerger氏病。
[0138] 于本文，术语「感染」是以其最广的概念使用且意指任何感染，例如病毒性感染或由微生物所造成者：细菌性感染、真菌性感染、或寄生虫性感染(例如原虫性、变形虫性、或蠕虫)。如此感染的实例可于一些为人熟知的教科书中找到，该等教
科书为例 如「医疗微生物 学(MedicalMicrobiology)」(Greenwood，D.，Slack，R.，Peutherer，J.，CHurchillLivingstone Press，2002)；「Mims氏感染性疾病的发病机制(Mims’Pathogenesis of Infectious Disease)」(Mims，C.，Nash，A.，Stephen，J.，Academic Press，2000)；「野外」病毒学(″Fields″Virology.)(Fields，B.N.，Knipe，D.M.，Howley，P.M.，Lippincott Williamsand Wilkins，2001)；与「Sanford抗菌治疗指南(The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy)」，第26版，J.P.Sanford等人(AntimicrobialTherapy，Inc.，1996)，其等的完整内容皆以引用方式纳入本文中。
科书为例 如「医疗微生物 学(MedicalMicrobiology)」(Greenwood，D.，Slack，R.，Peutherer，J.，CHurchillLivingstone Press，2002)；「Mims氏感染性疾病的发病机制(Mims’Pathogenesis of Infectious Disease)」(Mims，C.，Nash，A.，Stephen，J.，Academic Press，2000)；「野外」病毒学(″Fields″Virology.)(Fields，B.N.，Knipe，D.M.，Howley，P.M.，Lippincott Williamsand Wilkins，2001)；与「Sanford抗菌治疗指南(The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy)」，第26版，J.P.Sanford等人(AntimicrobialTherapy，Inc.，1996)，其等的完整内容皆以引用方式纳入本文中。
[0139] 「细菌性感染」包括(但不限于)由以下者所造成的感染：革蓝氏阳性细菌，包括仙人掌芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、肉毒
芽胞梭菌(Clostridium botulinum)、难养芽胞梭菌(Clostridium difficile)、破伤
风芽孢梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、肠球菌属(Enterococcus)(链球菌
属(Streptococcus)D)、单核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、肺炎球菌
属感染(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))、葡萄球菌属感染、与链球菌属
感染；革蓝氏阴性细菌细菌，包括非病原性肠杆菌属(Bacteroide)、百日咳嗜血杆菌
(Bordetella pertussis)、布氏杆菌属(Brucella)、弧形菌属感染(Campylobacter)、肠出血性大肠杆菌(enterohaemorrhagic Escherichia coli，EHEC/大肠杆菌O157:H7)
肠侵入性大肠杆菌(enteroinvasive Escherichia coli，EIEC)、肠产毒素性大肠
杆菌(enterotoxigenic Escherichia coli，ETEC)、流行性感冒杆菌(Haemophilus
influenzae)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、克留氏肺炎杆菌(Klebsiella
pneumoniae)、退伍军人病菌(Legionella)物种、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病双球菌(Neisseriagonnorrhoeae)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、
变形杆菌属(Proteus)物种、绣色假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙门氏菌
(Salmonella)物种、志贺氏杆菌(Shigella)物种、霍乱弧菌(Vibriocholera)与耶氏杆菌(Yersinia)；耐酸菌，包括结核分枝杆菌(Mycobacterium结核病)、胞内禽结核分枝杆菌(Mycobacterium avium-intracellulare)、Myobacterium johnei、麻疯分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、非典型的细菌、披衣菌属(Chlamydia)、霉浆菌属(Mycoplasma)、立克次体属(Rickettsia)、螺旋体(Spirochetes)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、莱姆病原菌(Borreliaburgdorfii)、与出血性黄疸螺旋体(Leptospira icterohemorrhagiae)；或其他各种各样的细菌，包括放线菌属(Actinomyces)与土壤丝菌属(Nocardia)。
芽胞梭菌(Clostridium botulinum)、难养芽胞梭菌(Clostridium difficile)、破伤
风芽孢梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、肠球菌属(Enterococcus)(链球菌
属(Streptococcus)D)、单核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、肺炎球菌
属感染(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))、葡萄球菌属感染、与链球菌属
感染；革蓝氏阴性细菌细菌，包括非病原性肠杆菌属(Bacteroide)、百日咳嗜血杆菌
(Bordetella pertussis)、布氏杆菌属(Brucella)、弧形菌属感染(Campylobacter)、肠出血性大肠杆菌(enterohaemorrhagic Escherichia coli，EHEC/大肠杆菌O157:H7)
肠侵入性大肠杆菌(enteroinvasive Escherichia coli，EIEC)、肠产毒素性大肠
杆菌(enterotoxigenic Escherichia coli，ETEC)、流行性感冒杆菌(Haemophilus
influenzae)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、克留氏肺炎杆菌(Klebsiella
pneumoniae)、退伍军人病菌(Legionella)物种、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病双球菌(Neisseriagonnorrhoeae)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、
变形杆菌属(Proteus)物种、绣色假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙门氏菌
(Salmonella)物种、志贺氏杆菌(Shigella)物种、霍乱弧菌(Vibriocholera)与耶氏杆菌(Yersinia)；耐酸菌，包括结核分枝杆菌(Mycobacterium结核病)、胞内禽结核分枝杆菌(Mycobacterium avium-intracellulare)、Myobacterium johnei、麻疯分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、非典型的细菌、披衣菌属(Chlamydia)、霉浆菌属(Mycoplasma)、立克次体属(Rickettsia)、螺旋体(Spirochetes)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、莱姆病原菌(Borreliaburgdorfii)、与出血性黄疸螺旋体(Leptospira icterohemorrhagiae)；或其他各种各样的细菌，包括放线菌属(Actinomyces)与土壤丝菌属(Nocardia)。
[0140] 术语「真菌」或「真菌的」意指一有区分的真核细胞的、形成孢子的生物群组，其具有有吸引力的营养且缺乏叶绿素。其包括蕈类、霉菌、与酵母菌。
[0141] 「真菌性感染」包括(但不限于)由以下者所造成的感染：烟草赤星病菌(Alternaria alternata)、黄荧光曲菌(Aspergillus flavus)、熏烟色曲菌(Aspergillus fumigatus)、小巢状曲菌(Aspergillusnidulans)、黑曲菌(Aspergillus niger)、杂
色 曲 菌(Aspergillusversicolor)、皮 炎 芽 生 菌 (Blastomyces dermatiditis)、白色念珠菌(Candida albicans)、都柏林念珠菌(Candida dubliensis)、克鲁氏念珠
菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、Candida glabrata、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、新型隐球
菌(Cryptococcus neoformans)、絮 状 表 皮 癣 菌(Epidermophyton floccosum)、荚膜组织 浆菌(Histoplasmacapsulatum)、糠加 疹小芽胞 菌(Malassezia furfur)、
犬 小 芽 胞 菌(Microsporum canis)、白 霉 菌 属(Mucor)物 种、巴 西 副 球 霉 菌(Paracoccidioides brasiliensis)、吗尔内菲青霉菌(Penicilliummarneffei)、环
状皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale)、非卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、申
克孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、红色发癣菌(Trichophytonrubrum)、指间发癣
菌(Trichophytoninterdigitale)、毛芽孢子菌(Trichosporon beigelii)、红酵母属
(Rhodotorula)物种、克劳森酒香酵母菌(Brettanomyces clausenii)、卡斯酒香酵母菌(Brettanomyces custerii)、异酒香酵母菌(Brettanomycesanomalous)、Brettanomyces naardenensis、Candida himilis、间型念珠菌(Candida intermedia)、清酒念珠菌
(Candida saki)、马铃薯念珠菌(Candida solani)、热带念珠菌、易变念珠菌(Candida versatilis)、比奇念珠菌(Candida bechii)、无名念珠菌(Candida famata)、解脂念珠菌(Candida lipolytica)、星形念珠菌(Candida stellata)、酸酒念珠菌(Candida vini)、汉氏德巴利氏酵母菌(Debaromyces hansenii)、中间德巴利氏酵母菌(Dekkera intermedia)、布鲁塞尔德克酵母菌(Dekkerabruxellensis)、念珠状地丝菌(Geotrichium sandidum)、费比恩汉逊酵母菌(Hansenula fabiani)、Hanseniaspora uvarum、异常汉逊酵母菌(Hansenula anomala)、季也蒙有孢汉逊酵母菌(Hanseniasporaguillermondii)Hanseniaspora vinae、乳酸克鲁维斯酵母菌(Kluyveromyces lactis)、柠檬形克勒克酵母菌(Kloekera apiculata)、马克斯克鲁维酵母菌(Kluveromyces marxianus)、脆壁克鲁维酵母菌(Kluyveromyees fragilis)、美极梅奇酵母菌(Metschikowiapulcherrima)、季氏毕赤酵母菌(Pichia guilliermodii)、东方毕赤酵母(Pichia orientalis)、发酵毕赤酵母菌(Pichia fermentans)、膜醭毕赤酵母菌(Pichia memranefaciens)、红酵
母属贝酵母菌(Saccharomyces bayanus)、啤酒酿母菌(Saccharomyces cerevisiae)、大连酿母菌(Saccharomyces dairiensis)少孢酿母菌(Saccharomycesexigus)、单
孢酿母菌(Saccharomyces uinsporus)、葡萄汁酵母菌(Saccharomyces uvarum)、油
脂酿母菌(Saccharomyces oleaginosus)、Saccharomyces boulardii、路德类酿母菌
(Saccharomycodies ludwigii)、粟酒裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pombe)、戴尔有孢圆酵母菌(Torulaspora delbruekii)、星形球拟酵母菌(Torulopsis stellata)、Zygoaccharomyces bailli与鲁氏接合酵母菌(Zygosaccharomycesrouxii)。
色 曲 菌(Aspergillusversicolor)、皮 炎 芽 生 菌 (Blastomyces dermatiditis)、白色念珠菌(Candida albicans)、都柏林念珠菌(Candida dubliensis)、克鲁氏念珠
菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、Candida glabrata、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、新型隐球
菌(Cryptococcus neoformans)、絮 状 表 皮 癣 菌(Epidermophyton floccosum)、荚膜组织 浆菌(Histoplasmacapsulatum)、糠加 疹小芽胞 菌(Malassezia furfur)、
犬 小 芽 胞 菌(Microsporum canis)、白 霉 菌 属(Mucor)物 种、巴 西 副 球 霉 菌(Paracoccidioides brasiliensis)、吗尔内菲青霉菌(Penicilliummarneffei)、环
状皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale)、非卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、申
克孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、红色发癣菌(Trichophytonrubrum)、指间发癣
菌(Trichophytoninterdigitale)、毛芽孢子菌(Trichosporon beigelii)、红酵母属
(Rhodotorula)物种、克劳森酒香酵母菌(Brettanomyces clausenii)、卡斯酒香酵母菌(Brettanomyces custerii)、异酒香酵母菌(Brettanomycesanomalous)、Brettanomyces naardenensis、Candida himilis、间型念珠菌(Candida intermedia)、清酒念珠菌
(Candida saki)、马铃薯念珠菌(Candida solani)、热带念珠菌、易变念珠菌(Candida versatilis)、比奇念珠菌(Candida bechii)、无名念珠菌(Candida famata)、解脂念珠菌(Candida lipolytica)、星形念珠菌(Candida stellata)、酸酒念珠菌(Candida vini)、汉氏德巴利氏酵母菌(Debaromyces hansenii)、中间德巴利氏酵母菌(Dekkera intermedia)、布鲁塞尔德克酵母菌(Dekkerabruxellensis)、念珠状地丝菌(Geotrichium sandidum)、费比恩汉逊酵母菌(Hansenula fabiani)、Hanseniaspora uvarum、异常汉逊酵母菌(Hansenula anomala)、季也蒙有孢汉逊酵母菌(Hanseniasporaguillermondii)Hanseniaspora vinae、乳酸克鲁维斯酵母菌(Kluyveromyces lactis)、柠檬形克勒克酵母菌(Kloekera apiculata)、马克斯克鲁维酵母菌(Kluveromyces marxianus)、脆壁克鲁维酵母菌(Kluyveromyees fragilis)、美极梅奇酵母菌(Metschikowiapulcherrima)、季氏毕赤酵母菌(Pichia guilliermodii)、东方毕赤酵母(Pichia orientalis)、发酵毕赤酵母菌(Pichia fermentans)、膜醭毕赤酵母菌(Pichia memranefaciens)、红酵
母属贝酵母菌(Saccharomyces bayanus)、啤酒酿母菌(Saccharomyces cerevisiae)、大连酿母菌(Saccharomyces dairiensis)少孢酿母菌(Saccharomycesexigus)、单
孢酿母菌(Saccharomyces uinsporus)、葡萄汁酵母菌(Saccharomyces uvarum)、油
脂酿母菌(Saccharomyces oleaginosus)、Saccharomyces boulardii、路德类酿母菌
(Saccharomycodies ludwigii)、粟酒裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pombe)、戴尔有孢圆酵母菌(Torulaspora delbruekii)、星形球拟酵母菌(Torulopsis stellata)、Zygoaccharomyces bailli与鲁氏接合酵母菌(Zygosaccharomycesrouxii)。
[0142] 在真菌的抗药性特征在于抗真菌治疗无法控制真菌感染。用于本文，「抗真菌抗性」意指固有的或原发的(在暴露至抗真菌剂的前存在)和继发的或后天的(在暴露至抗真菌剂之后发展出)两者。Hsp90已被显示在真菌中会于抗药性的演化扮演某种角
色。Cowen，L.等人，Eukaryotic Cell，2184-2188，5(12)，2006；Cowen，L.等人，Science，
309：2185-2189，2005。已经显示Hsp90依赖性唑抗性的关键介导子是钙调神经磷酸酶(calcineurin，一种Hsp90的客体蛋白质)。钙调神经磷酸酶对于容忍藉由唑药物所施加的膜压力而言是必须的。Hsp90使钙调神经磷酸酶维持稳定并稳定活化。此外，已显示Hsp90对于针对唑和echinocandin的抗药性的浮现和持续而言是必须的。
色。Cowen，L.等人，Eukaryotic Cell，2184-2188，5(12)，2006；Cowen，L.等人，Science，
309：2185-2189，2005。已经显示Hsp90依赖性唑抗性的关键介导子是钙调神经磷酸酶(calcineurin，一种Hsp90的客体蛋白质)。钙调神经磷酸酶对于容忍藉由唑药物所施加的膜压力而言是必须的。Hsp90使钙调神经磷酸酶维持稳定并稳定活化。此外，已显示Hsp90对于针对唑和echinocandin的抗药性的浮现和持续而言是必须的。
[0143] 「寄生虫性感染」包括(但不限于)感染由以下者所造成者：利什曼原虫属(Leishmania)、弓虫属(Toxoplasma)、疟原虫(Plasmodia)、泰勒原虫属(Theileria)、棘状变形虫(Acanthamoeba)、边虫属(Anaplasma)、梨形鞭毛虫属(Giardia)、滴虫属
(Trichomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、球虫目(Coccidia)、与焦虫(Babesia)。
(Trichomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、球虫目(Coccidia)、与焦虫(Babesia)。
[0144] 例如，寄生虫性感染包括该等由以下者所造成者：克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、盲肠型球虫(Eimeria tenella)、恶性虐原虫(Plasmodium falciparum)、
间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、微小隐孢子
虫(Cryptosporidium parvum)、变形纤毛虫(Naegleria fowleri)、溶组织内阿米
巴(Entamoebahistolytica)、Balamuthia mandrillaris、溶组织内阿米巴、曼森氏住血吸虫(Schistostoma mansoni)、恶性虐原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫(P.ovale)
三日疟原虫(P.malariae)、啮齿疟原虫(P.berghei)、杜氏利什曼原虫(Leishmania
donovani)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、恰加斯利什曼原虫(L.chagasi)、墨西哥
利什曼原虫(L.mexicana)、亚玛逊利什曼原虫(L.amazonensis)、委瑞内拉利什曼原
虫(L.venezuelensis)、热带利什曼原虫(L.tropics)、大型利什曼原虫(L.major)、
小型利什曼原虫(L.minor)、埃塞俄比利什曼原虫(L.aethiopica)、巴西利什曼原
虫(L.Biana braziliensis)、圭亚那利什曼原虫(L.(V.)guyanensis)、巴拿马利什曼
原虫(L.(V.)panamensis)、秘鲁利什曼原虫(L.(V.)peruviana)、布氏罗得西亚锥虫
(Trypanosomabrucei rhodesiense)、布氏冈比亚锥虫(T brucei gambiense)、肠梨形鞭毛虫(Giardia intestinalis)、梨形鞭毛虫(G.lambda)、弓虫(Toxoplasma gondii)、阴道滴虫(Trichomonas vaginalis)、肺胞囊虫(Pneumocystis carinii)、Acanthamoeba castellani A.culbertsoni、A.polyphaga、A.healyi、(A.astronyxis)、A.hatchetti、A.rhysodes、与旋毛虫(Trichinella spiralis)。
间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、微小隐孢子
虫(Cryptosporidium parvum)、变形纤毛虫(Naegleria fowleri)、溶组织内阿米
巴(Entamoebahistolytica)、Balamuthia mandrillaris、溶组织内阿米巴、曼森氏住血吸虫(Schistostoma mansoni)、恶性虐原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫(P.ovale)
三日疟原虫(P.malariae)、啮齿疟原虫(P.berghei)、杜氏利什曼原虫(Leishmania
donovani)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、恰加斯利什曼原虫(L.chagasi)、墨西哥
利什曼原虫(L.mexicana)、亚玛逊利什曼原虫(L.amazonensis)、委瑞内拉利什曼原
虫(L.venezuelensis)、热带利什曼原虫(L.tropics)、大型利什曼原虫(L.major)、
小型利什曼原虫(L.minor)、埃塞俄比利什曼原虫(L.aethiopica)、巴西利什曼原
虫(L.Biana braziliensis)、圭亚那利什曼原虫(L.(V.)guyanensis)、巴拿马利什曼
原虫(L.(V.)panamensis)、秘鲁利什曼原虫(L.(V.)peruviana)、布氏罗得西亚锥虫
(Trypanosomabrucei rhodesiense)、布氏冈比亚锥虫(T brucei gambiense)、肠梨形鞭毛虫(Giardia intestinalis)、梨形鞭毛虫(G.lambda)、弓虫(Toxoplasma gondii)、阴道滴虫(Trichomonas vaginalis)、肺胞囊虫(Pneumocystis carinii)、Acanthamoeba castellani A.culbertsoni、A.polyphaga、A.healyi、(A.astronyxis)、A.hatchetti、A.rhysodes、与旋毛虫(Trichinella spiralis)。
[0145] 用于本文，术语「病毒性感染」意指任何病毒性感染阶段，包括孵育(incubation)期、潜伏(latent)或休眠(dormant)期、急性(acute)期、与针对病毒的免疫力之发展与维持。因此，术语「治疗」意欲包括产生或恢复患者免疫系统的免疫力的方面，以及压制或抑制病毒复制的方面。
[0146] 病毒性感染包括，但不限于该等由以下者所造成者：腺病毒、赖萨热(Lassa fever)病毒(沙状病毒)、星状病毒、汉他病毒、裂谷热(RiftValley Fever)病毒(Phlebovirus)、杯状病毒、伊波拉(Ebola)病毒、马堡(Marburg)病毒、日本脑炎病毒、登革病毒、黄热病病毒、C型肝炎病毒、G型肝炎病毒、B型肝炎病毒、D型肝炎病毒、第1型单纯疱疹病毒、第2型单纯疱疹病毒、细胞巨大病毒、艾波斯坦-巴尔二氏(Epstein Barr)病毒、水痘带状疱状病毒、第7型人类疱疹病毒、第8型人类疱疹病毒、流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、德国麻疹病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、呼吸道融合性病毒、乳头状瘤病毒、JC病毒(多瘤病毒)、BK病毒(多瘤病毒)、小病毒、柯萨奇病毒(A型与B型)、A型肝炎病毒、小儿麻痹病毒、鼻病毒、呼肠病毒、狂犬病病毒(Lyssa病毒)、第1型与第2型人类免疫不全病毒、人类T细胞白血病病毒。
[0147] 病毒性感染的实例包括腺病毒急性呼吸疾病、赖萨热、星状病毒肠炎、汉他病毒肺症候群、裂谷热、E型肝炎、腹泻、伊波拉出血热、马堡出血热、日本脑炎、登革热、黄热病、C型肝炎、G型肝炎、B型肝炎、D型肝炎、唇泡疹(Cold sores)、生殖器泡疹(Genital sores)、细胞巨大病毒感染、单核白血球增多症、鸡痘、带状疱疹、人类疱疹病毒感染7、卡波西氏肉瘤、流行性感冒、细枝气管炎、德国麻疹、腮腺炎、麻疹(红疹)、麻疹、细枝气管炎、乳头状瘤(疣)、子宫颈癌、进行性多处脑白质病、肾脏疾病、传染性红斑、病毒性心肌炎、脑膜炎、肠炎、肝炎、小儿麻痹、着凉、腹泻、狂犬病、AIDS、与白血病。
[0148] DNA拓朴异构酶是在所有细胞中出现的酵素，其催化于DNA中的拓朴学改变。拓朴异构酶II(「topo II 」)在DNA复制、染色体分离、与真核细胞中细胞核骨架的维持扮演重要的角色。酵素藉由在DNA中创造破裂，藉此允许DNA股解开并分离而作用。由于该酵素在分裂细胞的重要角色，该酵素对化学治疗剂而言是高度有吸引力的目标(尤其是在人类癌症)。化合物抑制topo II的能力可藉由任何技术领域中已知的方法如实施例K测定。
[0149] 糖皮质素受体是类固醇激素细胞核受体家族(其包括糖皮质素受体(glucocorticoid receptor，GR)、雄性激素受体(androgen receptor，AR)、矿物性皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)、雌性激素受体(estrogen receptor，ER)、与助孕素受体(progesteronereceptor，PR))的成员。糖皮质素受体结合糖皮质素，例如皮质醇、皮质固酮、与皮质酮。
[0150] 「免疫抑制」意指削弱免疫系统的任何组成要件，其造成免疫功能减少。此削弱可藉由任何常见的方法测量，包括淋巴球功能的全血分析、淋巴球增生的侦测、与T细胞表面抗原的表现的评估。抗绵羊红血球(sheepred blood cell，SRBC)一级(IgM)抗体反应分析(通常称做斑块(plaque)分析)是一种特别的方法。此与其他方法是于
Luster，M.I.，Portier，C.，Pait，D.G.，White，K.L.，Jr.，Gennings，C.，Munson，A.E.，与Rosenthal，G.J.(1992).「在免疫毒理学的风险评估I：免疫试验的敏感性与可预测性(Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity andPredictability of Immune Tests)」Fundam.Appl.Toxicol.，18，200-210中叙述。测量针对T细胞依赖性免疫原的免疫反应是另一种特别有用的分析(Dean，J.H.，House，R.V.，与Luster，M.I.(2001)。「免疫毒理学：药物与化学品的功效与针对其等的反应(Immunotoxicology：Effects of，and Responses to，Drugs and Chemicals)」，于免疫毒理学的原则与方法(Principles and Methods of Toxicology)：第四版(A.W.Hayes，Ed.)，pp.1415-1450，Taylor&Francis，Philadelphia，Pennsylvania。在一个具体态样中，于PBMC中在糖皮质素受体的表现的减少象征免疫功能的削弱。需要免疫抑制的患者是落入医师的判断，且可包括有免疫或发炎性失调的患者。在一个具体态样中，已经历或会经历器官、组织、骨髓、或干细胞移植的患者需要免疫抑制，以预防发炎及/或对所移植器官或组织的排斥。
Luster，M.I.，Portier，C.，Pait，D.G.，White，K.L.，Jr.，Gennings，C.，Munson，A.E.，与Rosenthal，G.J.(1992).「在免疫毒理学的风险评估I：免疫试验的敏感性与可预测性(Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity andPredictability of Immune Tests)」Fundam.Appl.Toxicol.，18，200-210中叙述。测量针对T细胞依赖性免疫原的免疫反应是另一种特别有用的分析(Dean，J.H.，House，R.V.，与Luster，M.I.(2001)。「免疫毒理学：药物与化学品的功效与针对其等的反应(Immunotoxicology：Effects of，and Responses to，Drugs and Chemicals)」，于免疫毒理学的原则与方法(Principles and Methods of Toxicology)：第四版(A.W.Hayes，Ed.)，pp.1415-1450，Taylor&Francis，Philadelphia，Pennsylvania。在一个具体态样中，于PBMC中在糖皮质素受体的表现的减少象征免疫功能的削弱。需要免疫抑制的患者是落入医师的判断，且可包括有免疫或发炎性失调的患者。在一个具体态样中，已经历或会经历器官、组织、骨髓、或干细胞移植的患者需要免疫抑制，以预防发炎及/或对所移植器官或组织的排斥。
[0151] 本发明的化合物可用以治疗具有免疫失调的个体。用于本文，术语「免疫失调」与类似的术语意指由动物的免疫系统所造成的疾病、失调、或病况，包括自体免疫失调。免疫失调包括该等具有免疫组成要件与该等实质上或完全由免疫系统-介导的疾病、失调、或病况。自体免疫失调是该等其中动物自己的免疫系统错误地攻击自己，藉此靶定动物自己身体的细胞、组织、及/或器官。例如，自体免疫反应在多发性硬化是针对神经系统且在克隆氏(Crohn’s)病系针对肠。在其他自体免疫失调(例如全身性红斑性狼疮(狼疮))，被影响的组织与器官可在具有相同疾病的个体间变化。一个具有狼疮的人可具有受影响的皮肤与关节，而另一个人可具有受影响的皮肤、肾脏、与肺脏。最后，有免疫系统所造成的对某些组织的损害可为持久的，如在第1型糖尿病中胰脏的胰岛素制造性细胞的破坏。可使用本发明的化合物与方法改善的特殊自体免疫失调包括(但不限于)神经系统的自体免疫失调(例如，多发性硬化、重症肌无力、自体免疫神经变性病，例如Guillain-Barré、与自体免疫葡萄膜炎)、血液的自体免疫失调(例如，自体免疫溶血性贫血、致命性贫血、与自体免疫血小板减少症)、血管的自体免疫失调(例如，暂存的动脉炎、抗磷脂症候群、脉管炎，例如华格纳氏(Wegener′s)肉芽肿病、与Behcet氏疾病)、皮肤的自体免疫失调(例如，牛皮癣、泡疹样皮炎、寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)、与白斑病)、胃肠系统自体免疫失调(例如，克隆氏病、溃疡性结肠炎、初级胆硬化、与自体免疫肝炎)、内分泌腺的自体免疫失调(例如，第1型或免疫介导性糖尿病、Grave氏病、Hashimoto氏甲状腺炎、自体免疫卵巢炎与睾丸炎、与肾上腺的自体免疫失调)；与多重器官的自体免疫失调(包括结缔组织与肌肉骨骼系统疾病)(例如，类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、脊椎关节病，例如关节黏连脊椎炎、与鸠氏(Sjogren’s)症候群)。此外，其他免疫系统介导的疾病，例如移植物对抗宿主疾病与过敏性失调，亦包括在本文的免疫失调的定义内。因为一些免疫失调是由发炎造成，被视为免疫失调的失调与发炎性失调间有一些重迭。为了本发明的目的，在如此重迭的失调的例子中，其可视为免疫失调或发炎性失调两者。于本文中「治疗免疫失调」意指投药由任何本文所揭示的式所代表的化合物至个体，其具有免疫失调、如此疾病的征候、或对如此疾病的倾向，其目的为治愈、缓和、改变、影响、或预防自体免疫失调、其征候、或对其倾向。
[0152] 用于本文，术语「过敏性失调」意指一种有与针对正常无害的物质过敏性反应相关的疾病、病况、或失调。此等物质可在环境中(例如室内空气污染物与空气过敏原)找到或其等可为非环境性(例如该等造成皮肤学或食物过敏者)。过敏原可通过一些途径(包括藉由吸入、摄取、与皮肤接触、或注射(包括藉由昆虫咬))进入身体。许多过敏性失调与特异反应(atopy，一种产生过敏性抗体IgE的倾向)有关。因为IgE能够在身体中任何地方敏感化肥大细胞，特异反应性个体往往在多于一个器官表现疾病。为了本发明的目的，过敏性失调包括任何过敏，其在再次暴露至敏感化性过敏原后发生，其随即造成发炎介导子的释放。过敏性失调包括(但不限于)过敏性鼻炎(例如，花粉热)、窦炎、鼻窦炎、慢性或复发性中耳炎、药物反应、昆虫咬反应、乳胶反应、结膜炎、风疹块、敏感性与类过敏性反应、特异反应性皮炎、气喘、与食物过敏。
[0153] 用于本文，术语「气喘」意指一种肺的疾病、失调、或病况，其特征在于可逆性呼吸道阻塞、呼吸道发炎、与增加的对各种刺激的呼吸道反应性。
[0154] 由任何本文中揭示的式所代表的化合物可用于预防或治疗具有发炎性失调的个体。用于本文，「发炎性失调」意指一种疾病、失调、或病况，其特征在于身体组织的发炎或具有发炎性组成要件。此等包括局部的发炎反应与全身性发炎。如此发炎性失调的实例包括：移植排斥，包括皮肤移植物排斥；关节的慢性发炎性失调，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、与和骨骼再吸收增加有关的骨骼疾病；发炎性肠疾病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏(Barrett′s)症候群、与克隆氏病；发炎性肺脏失调，例如气喘、成人呼吸窘迫症候群、与慢性阻塞性呼吸道疾病；眼睛的发炎性失调，包括角膜营养不良、沙眼、蟠尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经眼炎与眼内炎；齿龈的慢性发炎性失调，包括齿龈炎与牙周炎；结核病；麻疯；肾脏的发炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球性肾炎、与肾病；皮肤的发炎性失调，包括硬化性皮炎(sclerodermatitis)、牛皮癣、与湿疹；中枢神经系统的发炎性疾病，包括神经系统的慢性髓鞘脱失性疾病、多发性硬化、AIDS相关性神经退化与阿兹海默氏(Alzheimer′s)症、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏(Parkinson′s)症、亨丁顿氏(Huntington′s)症、肌萎缩性偏侧硬化症与病毒性或自体免疫脑炎；自体免疫失调、免疫复合性(immune-complex)脉管炎、全身性狼疮与红斑(erythematodes)；全身性红斑性狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)；与心脏的发炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏疾病高胆固醇血症、动脉粥状硬化；以及各种其他具有显著的发炎组成要件的疾病，包括初期子巅(preeclampsia)；慢性肝脏衰竭、脑与脊髓创伤。亦可有身体的全身性发炎，实例为革蓝氏阳性或革蓝氏阴性休克、出血性或过敏性休克、或对原发炎性细胞介素反应而由癌症化学治疗诱发的休克，例如，与原发炎性细胞介素相关的休克。如此休克可藉由(例如)用于癌症化学治疗的化学治疗剂诱发。本文「治疗发炎性失调」意指投药本发明的化合物或组成物至个体，其具有发炎性失调、如此失调的征候或对如此失调的倾向，其目的为治愈、缓和、改变、影响、或预防发炎性失调、其之征候、或对倾向其倾向。
[0155] 用于本文，术语「医药上可接受的盐」是一种(例如)自一种式(I)-(VIII)与表1的化合物的一种酸与碱基团所形成的盐。例示性盐包括，但不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、柳酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、苯磺酸盐(besylate)、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-对甲苯磺酸盐、与pamoate(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。
术语「医药上可接受的盐」亦意指一种制备自任何具有一个酸性官能性基团(例如羧酸官能性基团)的式(I)-(VIII)与表1的化合物与一个医药上可接受的无机的或有机碱的盐。
适合的碱包括(但不限于)碱金属(例如钠、钾、与锂)的氢氧化物；碱土金属(例如钙与镁)的氢氧化物；其他金属(例如铝与锌)的氢氧化物；氨、与有机的胺，例如未经取代的或经羟基取代的单-、双-、或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-、或参-(2-羟基-低碳数烷基胺)，例如单-、双-、或参-(2-羟基乙基)-胺、2-羟基-第三-丁基胺、或参-(羟基甲基)甲基胺、N，N，-二-低碳数烷
基-N-(羟基低碳数烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺、或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-还原葡萄糖胺(glucamine)；以及胺基酸，例如精胺酸、离胺酸、以及类似者。术语「医药上可接受的盐」亦意指一种制备自任何具有一个碱性官能性基团(例如胺基官能性基团)的式(I)-(VIII)与表1的化合物与一个医药上可接受的无机的或有机
的酸的盐。适合的酸包括(但不限于)氢硫酸、柠檬酸、醋酸、草酸、氢氯酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硝酸、二硫化氢(hydrogen bisulfide)、磷酸、乳酸、柳酸、酒石酸、二酒石酸(bitartratic acid)、抗坏血酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、麸胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、与p-对甲苯磺酸。
术语「医药上可接受的盐」亦意指一种制备自任何具有一个酸性官能性基团(例如羧酸官能性基团)的式(I)-(VIII)与表1的化合物与一个医药上可接受的无机的或有机碱的盐。
适合的碱包括(但不限于)碱金属(例如钠、钾、与锂)的氢氧化物；碱土金属(例如钙与镁)的氢氧化物；其他金属(例如铝与锌)的氢氧化物；氨、与有机的胺，例如未经取代的或经羟基取代的单-、双-、或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-、或参-(2-羟基-低碳数烷基胺)，例如单-、双-、或参-(2-羟基乙基)-胺、2-羟基-第三-丁基胺、或参-(羟基甲基)甲基胺、N，N，-二-低碳数烷
基-N-(羟基低碳数烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺、或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-还原葡萄糖胺(glucamine)；以及胺基酸，例如精胺酸、离胺酸、以及类似者。术语「医药上可接受的盐」亦意指一种制备自任何具有一个碱性官能性基团(例如胺基官能性基团)的式(I)-(VIII)与表1的化合物与一个医药上可接受的无机的或有机
的酸的盐。适合的酸包括(但不限于)氢硫酸、柠檬酸、醋酸、草酸、氢氯酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硝酸、二硫化氢(hydrogen bisulfide)、磷酸、乳酸、柳酸、酒石酸、二酒石酸(bitartratic acid)、抗坏血酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、麸胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、与p-对甲苯磺酸。
[0156] 用于本文，术语「医药上可接受的溶剂合物」是一种由一种或多种溶剂分子与一种或多种任何式(I)-(VIII)与表1的化合物之分子的结合而形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物(例如，半(hemi)水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物、以及类似者)。
[0157] 医药上可接受的载剂可包含不会过度地抑制化合物的生物活性的惰性成分。医药上可接受的载剂应是生物可相容的，即，非毒性的、非发炎性的、非致免疫性的，并且投药至个体后没有其他不欲的反应。可运用标准的医药调配技术，例如彼等于Remington′s Pharmaceutical Sciences(如上)所述者。用于非经肠投药的适合的医药载剂包括(例如)无菌水、生理食盐水、抑菌食盐水(包含大约0.9％mg/ml苄基醇的食盐水)、经磷酸盐缓冲的食盐水、Hank氏溶液、Ringer氏乳酸盐、以及类似者。用于将组成物封入胶囊中(例如于硬明胶或环葡聚糖的涂层中)的方法在技术领域中是已知的(Baker，等人，″Controlled Release of Biological ActiveAgents″，John Wiley and Sons，1986)。
[0158] 用于本文，术语「有效量」意指一种本发明的化合物之量，其足以减轻或改善疾病或失调(例如，增生性失调)的严重性、持续期、进展、或开始、预防疾病或失调(例如，增生性失调)的进展、造成疾病或失调(例如，增生性失调)的退化、预防与疾病或失调(例如，增生性失调)相关的症状的复发、发展、开始或进展、或提高或改善另一种治疗法的预防性或治疗性功效。投药至个体的化合物的确切量会依据投药模式、疾病或病况的类型与严重性、以及个体的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重、与对药物的耐受性。其亦会依据细胞增殖的程度、严重性、与类型、以及投药模式。熟习该项技术者会能够依据此等与其他因子决定适当的剂量。当与其他剂共投药时，例如，当与抗癌剂共投药时，第二剂的「有效量」会依据所使用的药物之类型。对已核准的剂之适合的剂量是已知的，且可由熟习该项技术者根据个体的状况、欲治疗之病况的类型、以及所使用的本发明的化合物的量而调整。若量未明显地注记，应假定为有效量。
[0159] 本文以下提供本发明的化合物的有效量的非限制性实例。在一个特殊的具体态样中，本发明提供一种预防、治疗、管理、或改善增生性失调或其一种或多种症状的方法，该方法包含每天一次投药至需要预防、治疗、管理、或改善增生性失调或其一种或多种症状的个体一剂至少150μg/kg，较佳至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg、或至少200mg/kg或更多的一种或多种本发明的化合物，较佳是每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每两周一次、每三周一次、每月一次。
[0160] 除了本发明的化合物的化学治疗剂(其已被或目前正被用于预防、治疗、控制、或改善增生性失调或一种或多种其症状)的剂量，可被用于本发明的组合疗法中。较佳地，低于彼等已被或目前正被用以预防、治疗、控制、或改善增生性失调或一种或多种其症状的剂量，是用于本发明的组合疗法中。目前用于预防、治疗、控制、或改善增生性失调或一种或多种其症状之剂的建议剂量，可获自任何技术领域中的参考文献，包括(但不 限 于)Hardman 等 人，eds.，1996，Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis thOf Basis Of Therapeutics 9 Ed，Mc-Graw-Hill，New York；Physician’s Desk
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Reference(PDR)57 Ed.，2003，MedicalEconomics Co.，Inc.，Montvale，NJ，其全文是以引用方式纳入本文中。
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Reference(PDR)57 Ed.，2003，MedicalEconomics Co.，Inc.，Montvale，NJ，其全文是以引用方式纳入本文中。
[0161] 用于本文，术语「治疗」意指减小或改善增生性失调的进展、严重性、及/或持续期、或改善疾病或失调(例如，增生性失调)之一种或多种症状(较佳地，一种或多种可辨别的症状)，其导因于投药一种或多种治疗法(例如，一种或多种治疗性剂，例如本发明的化合物)。在特殊的具体态样中，术语「治疗」意指改善至少一种疾病或失调(例如，增生性失调)之可测量的物理参数，例如肿瘤的生长，不必须可藉由患者辨别。在其他具体态样中，术语「治疗」意指抑制疾病或失调(例如，增生性失调)的进展，其是物理地藉由(例如)稳定可辨别症状、生理地藉由(例如)稳定物理参数、或两者。在其他具体态样中，术语「治疗」意指减小或稳定肿瘤尺寸或癌性细胞数目。
[0162] 用于本文，术语「预防」意指减小获得或发展出给定疾病或失调(例如，增生性失调)的风险、或减小或抑制疾病或失调(例如，增生性失调)的复发。在一个具体态样中，本发明的化合物被以作为预防性方法而投药至具有得到任何本文所述失调症之基因倾向的患者，较佳地是人类。
[0163] 用于本文，术语「治疗性剂」意指任何剂，其可用于治疗、控制、或改善疾病或失调(例如，增生性失调)或一种或多种其症状。在某些具体态样中，术语「治疗性剂」意指本发明的化合物。在某些其他具体态样中，术语「治疗性剂」并非意指本发明的化合物。较佳地，治疗性剂是一种剂，其已知是有用于或已被或目前正被用于治疗、控制、预防、或改善疾病或失调(例如，增生性失调)或一种或多种其症状。
[0164] 用于本文，术语「协同性」意指本发明的化合物与另一种治疗法(例如，预防性或治疗性剂)的组合，其比该等治疗法的加成功效更有效。治疗法之组合(例如，预防性或治疗性剂之组合)的协同性功效，使可以使用较低剂量的一种或多种治疗法及/或较低频率频率投药该治疗法至具有疾病或失调(例如，增生性失调)的个体。使用较低剂量的治疗法(例如，预防性或治疗性剂)及/或投药该治疗法较不频繁之能力，会减少与投药该治疗法至个体相关之毒性，而不降低该治疗法在预防、控制、或治疗疾病或失调(例如，增生性失调)之功效。此外，协同性功效可导致剂在预防、控制、或治疗疾病或失调(例如，增生性失调)之改善功效。最后，治疗法之组合(例如，预防性或治疗性剂之组合)的协同性功效可避免或减少与单独使用治疗法之一相关的不利的或不欲的副作用。
[0165] 用于本文，术语「副作用」涵盖治疗法(例如预防性或治疗性剂)的不欲的与不利的功效。副作用总是不欲的，但是不欲的功效并非一定是不利的。来自治疗法(例如，预防性或治疗性剂)的不利的功效可以是有害的或令人不舒服的或有危险的。副作用包括(但不限于)发烧、发冷、昏睡、胃肠毒性(包括胃与肠溃疡与腐蚀)、恶心、呕吐、神经毒性、是肾毒性(nephrotoxicity)、肾毒性(包括例如乳头坏死与慢性间质性肾炎的病况)、肝毒性(包括提高的血清肝脏酵素水平)、髓毒性(包括白血球减少、髓抑制、血小板减少、与贫血)、口乾、金属味、怀孕延长、虚弱、困倦、痛苦(包括肌肉痛、骨痛、与头痛)、掉发、无力、头昏、椎体外症候群(extra-pyramidal symptoms)、静坐不能、心血管障碍、与性障碍。
[0166] 用于本文，术语「结合」意指使用多于一种治疗法(例如，一种或多种预防性及/或治疗性剂)。术语「结合」的用途并不限于治疗法(例如，预防性及/或治疗性剂)被投药至具有增生性失调之个体的次序。一个第一治疗法(例如，预防性或治疗性剂，例如本发明的化合物)可在投药一个第二治疗法(例如，预防性或治疗性剂，例如抗癌症剂)至具有增生性失调(例如癌症)的个体前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、
8周、或12周之前)、同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、
4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、
8周、或12周之后)投药。
8周、或12周之前)、同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、
4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、
8周、或12周之后)投药。
[0167] 用于本文，术语「治疗法」可意指任何程序(protocol)、方法、及/或剂，其可用于预防、治疗、控制、或改善疾病或失调(例如，增生性失调)或一种或多种其症状。
[0168] 用于本文，术语「程序」包括给药时间表与给药摄生法。本文的程序是使用的方法且包括预防性与治疗性程序。
[0169] 用于本文，术语「控制」意指个体自治疗法(例如，预防性或治疗性剂)所得到的有益功效，其不会导致疾病的治愈。在某些具体态样中，个体被投予一种或多种治疗法(例如，一种或多种预防性或治疗性剂)以「控制」疾病以便预防疾病的进展或恶化。
[0170] 用于本文，「实质上地」包括一化合物的组成物意指该组成物包含大于大约80重量％，更佳地，大于大约90重量％，甚至更佳地，大于大约95重量％，且最较地大于大约97重量％的该化合物。
[0171] 用于本文，「实质上完全的」反应意指该反应包含大于大约80重量％的所欲产物，更佳地，大于大约90重量％的所欲产物，甚至更佳地，大于大约95重量％所欲的产物，以及最佳地大于大约97重量％的产物。
[0172] 用于本文，外消旋性混合物意指大约50％是一种镜像异构物与大约50％是相对于在该分子中的一个对掌性中心的对应的镜像异构物。本发明涵盖本发明化合物的所有镜像异构性纯的、镜像异构性较多的、非镜像立体异构性纯的、非镜像立体异构性较多的、以及外消旋性混合物。
[0173] 镜像异构物与非镜像立体异构物混合物可藉由以广为人知的方法解晰为其等的组分镜像异构物或非镜像立体异构物，例如对掌性相(chiralphase)气相色层分析法、对掌性相高效能液相色层分析法、将化合物结晶为掌性盐错合物、或将化合物于掌性溶剂结晶。镜像异构物与非镜像立体异构物亦可藉由自非镜像立体异构性或镜像异构性纯的中间物、试剂，并使用广为人知的非对称合成方法催化而获得。
[0174] 本发明的化合物于本文中是以其等的化学结构及/或化学名称定义。当一个化合物是以化学结构与化学名称两者指出，且该化学结构与该化学名称矛盾时，是由化学结构决定化合物的身分。
[0175] 当投药至一个患者(例如，至一个非人类动物以供兽医用途或用于改善家畜，或至一个人类以供临床用途)时，本发明的化合物典型地是以经分离的形式或在一个医药组成物中以经分离的形式投药。用于本文，「经分离的」意指本发明的化合物是与以下者的其他成份分开(a)天然来源，例如植物或细胞，较佳地是细菌培养物，或(b)合成的有机化学反应混合物。较佳地，是通过惯例的技术纯化本发明的化合物。用于本文，「经纯化」意指当经分离时，经分离物含有至少95重量％，较佳是至少98重量％的本发明的化合物，其为立体异构物混合物或为非镜像立体异构性或镜像立体异构性纯的经分离物。
[0176] 用于本文，「实质上不含」一化合物的组成物意指该组成物含有少于大约20重量％，更佳地少于大约10重量％，甚至更佳地少于大约5重量％，以及最佳是少于大约3重量％的该化合物。
[0177] 本发明只考虑该等导致稳定的结构的取代基的选择与组合。此等选择与组合对本发明所属的技术领域中具有通常知识者会是显而易知的且不需过度实验即可测定。
[0178] 本发明可藉由参照以下详细叙述与例示的实施例而更完全地了解，该等实施例是意欲用以例示本发明的非限制性具体态样。
[0179] B.本发明的化合物
[0180] 本发明涵盖具有式(I)-(VIII)的化合物，以及该等于表1提出者和其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物、水合物、多形体和前药。
[0181] 式(I)-(VIII)的化合物，会抑制Hsp90的活性且是特别有用于治疗或预防增生性失调，例如癌症。此外，式(I)-(VIII)的化合物，当结合其他抗癌剂给药时，是特别有用于治疗癌症。
[0182] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(I)的化合物：
[0183]
[0184] 其中：
[0185] R1、R2与R3独立地为-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2，其条件为R1、R2与R3至少一个是-OP(O)(OH)2；
[0186] R5是-X20R50、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
[0187] R7与R8(每次出现)独立地是，-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
[0188] R10与R11(每次出现)独立地是-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；或R10与R11(与其等所接附的氮原子一起)形成视需要经取代的杂环基或视需要经取代的杂芳基；
[0189] R26是低碳数烷基；
[0190] R50是视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基；
[0191] X20是C1-C4烷基、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、或S(O)p；
[0192] Z是一取代基；
[0193] p(每次出现)独立地是，1或2；
[0194] m每次出现，独立地是1、2、3、或4；且
[0195] n是0、1、2、或3；
[0196] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药。
[0197] 在一个由式(I)所代表的化合物的具体态样中，该化合物非为3-羟-4-(5-巯基-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基二氢磷酸酯。
[0198] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(II)的化合物：
[0199]
[0200] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中R6是视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、氰基、卤素、硝基、视需要经取代的环烷基、卤烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7；且R1、R2、R3、和R5是如对式所定义的(I)。
[0201] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(III)的化合物：
[0202]
[0203] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中R1、R3、和R5是如对式(I)所定义的且R6是如对式(II)所定义的。
[0204] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(IV)的化合物：
[0205]
[0206] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中R5是如对式(I)所定义的且R6是如对式(II)所定义的。
[0207] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(V)的化合物：
[0208]
[0209] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中
[0210] X41是O、S、或NR42；
[0211] X42是CR44或N；
[0212] Y40是N或CR43；
[0213] Y41是N或CR45；
[0214] Y42(每次出现)独立地是N、C或CR46；
[0215] R41是视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、氰基、卤素、硝基、视需要经取代的环烷基、卤烷基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂
芳 烷 基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7；
芳 烷 基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7；
[0216] R42是-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；
[0217] R43与R44(独立地)是-H、-OH、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或R43与R44与其等所接附的碳原子一起形成视需要经取代的环烯基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂环基、或视需要经取代的杂芳基；
[0218] R45是-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；且[0219] R46(每次出现)独立地是选自由H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11所组成的群组。
[0220] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(VI)的化合物：
[0221]
[0222] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中R41、R42、R43、R45、和X42是如对式(V)所定义的。
[0223] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(VII)的化合物：
[0224]
[0225] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中
[0226] X45是CR54或N；
[0227] R52是选自由以下者所组成的群组-H、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、-(CH2)2OCH3，-CH2C(O)OH、与-C(O)N(CH3)2；
[0228] R53与R54各自(独立地)是-H、甲基、乙基、或异丙基；或R53与R54与其等所接附的碳原子一起形成苯基、环己烯基、或环辛烯基环；
[0229] R55是选自由-H、-OH、-OCH3、和-OCH2CH3所组成的群组；且
[0230] R56是选自由甲基、乙基、异丙基、与环丙基所组成的群组。
[0231] 在一个具体态样中，本发明提供如以下所提出的式(VIII)的化合物：
[0232]
[0233] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药，其中R41和R42是如对式(V)所定义的。
[0234] 在一个由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，
[0235] R5是由以下式所代表：
[0236]
[0237] 其中：
[0238] R9(每次出现)独立地是选自由以下者所组成的群组的取代基：视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、or-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
[0239] 或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
[0240] q是零或从1到7的整数。
[0241] 在一个由由式(I)、(II)、(III)或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是由以下式所代表：
[0242]
[0243] 其中：
[0244] q是零或从1到5的整数；且
[0245] u是零或从1到5的整数。
[0246] 在一个由由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是由以下式所代表：
[0247]
[0248] 其中：
[0249] R33是卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数卤烷基、低碳数卤烷氧基、与低碳数烷基硫基；
[0250] R34是H、低碳数烷基、或低碳数烷基羰基；且
[0251] 环B与环C是视需要地以一或多个取代基取代。
[0252] 在一个由由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是选自由以下者所组成的群组：
[0253]
[0254] 和
[0255] 其中：
[0256] X6(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少三个X6基团是独立地选自CH与CR9；
[0257] X7(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少三个X7基团是独立地选自CH与CR9；
[0258] X8(每次出现)独立地是CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7、或NR17；
[0259] X9(每次出现)独立地是N或CH；
[0260] X10(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X10是选自CH与CR9；
[0261] R9(每次出现)独立地是选自由以下者所组成的群组的取代基：视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、or-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、or-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
[0262] 或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
[0263] R17(每次出现)独立地是-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
[0264] 在一个由由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的苯并咪唑基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的3H-吲唑基、视需要经取代的吲哚嗪基、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要经取代的苯并恶唑基、视需要经取代的苯并[1，3]二恶唑基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取代的苯并[d]异恶唑基、视需要经取代的苯并[d]异噻唑基、视需要经取代的噻唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-c]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的恶唑并[5，4-b]吡啶基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、视需要经取代的苯并三唑基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的咪唑并[4，5-a]吡啶基、视需要经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、视需要经取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、视需要经取代的吡啶并嗒嗪基、与视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基视需要经取代的环五咪唑基(cyclopentaimidazolyl)、视需要经取代的环五三唑基(cyclopentatriazolyl)、视需要经取代的吡咯并吡唑基、视需要经取代的吡咯并咪唑基、视需要经取代的吡咯并三唑基、或视需要经取代的苯并(b)噻吩基。
[0265] 在一个由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是选自由以下者所组成的群组：
[0266]
[0267] 其中：
[0268] X11(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)；
[0269] X12(每次出现)独立地是CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其条件为至少一个X12基团是独立地选自CH与CR9；
[0270] X13(每次出现)独立地是O、S、S(O)p、NR7、或MR17；
[0271] R9(每次出现)独立地是选自由以下者所组成的群组的取代基：视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
[0272] 或两个R9基团与其等所接附的碳原子一起形成稠和环；且
[0273] R17(每次出现)独立地是烷基或芳烷基。
[0274] 在一个由由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是[0275]
[0276] 在一方面，R9是视需要经取代的杂环基。
[0277] 在一个由由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是[0278]
[0279] 其中R27(每次出现)独立地是选自由以下者所组成的群组的取代基：-H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、羟烷基、烷氧烷基、卤烷基、杂烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；
[0280] 或两个R27基团与其等所接附的碳原子一起形成视需要经取代的环烷基或视需要经取代的杂环基环。
[0281] 在一个由式(I)、(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R5是X20R50。在一方面，X20是C1-C4烷基且R50是视需要经取代的苯基。
[0282] 在一个由式(I)、(II)、或(III)所代表的化合物的具体态样中，R1与R3各自独立地是-OH、-SH、或-NHR7。在一方面，R1与R3皆是-OH。在一方面，R1是-OH。在一方面，R1是-SH。
[0283] 在一个由式(I)或(II)所代表的化合物的具体态样中，R1、R2、或R3之一是-OP(O)(OH)2。
[0284] 在一个由式(I)或(II)所代表的化合物的具体态样中，R1、R2、或R3中两者是-OP(O)(OH)2。
[0285] 在一个由式(I)或(II)所代表的化合物的具体态样中，R1、R2、和R3每一者皆为-OP(O)(OH)2。
[0286] 在一个由式(I)所代表的化合物的具体态样中，Z(每次出现)独立地是视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤素、氰基、硝基、胍基、卤烷基、杂烷基、烷氧基、卤烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。在一方面，Z是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C6环烷基。在一方面，Z是选自由甲基、乙基、异丙基、与环丙基所组成的群组。
[0287] 在一个由式(I)所代表的化合物的具体态样中，n是1。
[0288] 在一个由式(I)所代表的化合物的具体态样中，n是O。
[0289] 在一个由式(I)所代表的化合物的具体态样中，n是2。
[0290] 在一个由式(II)、(III)、或(IV)所代表的化合物的具体态样中，R6是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C6环烷基。在一方面，R6是选自由甲基、乙基、异丙基、和环丙基所组成的群组。
[0291] 在一个由式(V)、(VI)、或(VII)所代表的化合物的具体态样中，R41是选自由低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数环烷基、和低碳数环烷氧所组成的群组。在一方面，R41是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、与环丙氧基所组成的群组。
[0292] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，X41是NR42且X42是CR44。
[0293] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，X41是NR42且X42是N。
[0294] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，X41是NR42，且R42是选自由-H、低碳数烷基、低碳数环烷基、-C(O)N(R27)2、与-C(O)OH所组成的群组，其中各个R27独立地是-H或低碳数烷基。
[0295] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，X41是NR42，且R42是选自由-H、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、环丙基、n-丁基、第二-丁基、第三-丁基、n-戊基、n-己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、与-C(O)N(CH3)2所组成的群组。
[0296] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，形式R43与R44(独立地)是选自由-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、与环丙氧基所组成的群组。
[0297] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，X42是CR44；Y40是CR43；且R43与R44与其等所接附的碳原子一起形成环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基环。
[0298] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，R43与R44与其等所接附的碳原子一起形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
[0299] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，式R45或CR45是选自由-H、-OH、-SH、-NH2、低碳数烷氧基、低碳数烷基胺基、和低碳数二烷基胺基所组成的群组。
[0300] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，R45是选自由-H、-OH、甲氧基和乙氧基所组成的群组。
[0301] 在一个由式(V)所代表的化合物的具体态样中，X41是O。
[0302] 在一个由式(VI)所代表的化合物的具体态样中，X42是CR44，且R43与R44(独立地)是选自由-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、与环丙氧基所组成的群组。
[0303] 在一个由式(VI)所代表的化合物的具体态样中，X42是CR44，且R43与R44(与其等所接附的碳原子一起)形成环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基环。
[0304] 在一个由式(VI)所代表的化合物的具体态样中，R43与R44(与其等所接附的碳原子一起)形成C5-C8环烯基或C5-C8芳基。
[0305] 在一个由式(VI)所代表的化合物的具体态样中，X42是CR44。
[0306] 在一个由式(VI)所代表的化合物的具体态样中，X42是N。
[0307] 在一个由式(VIII)所代表的化合物的具体态样中，R42是-H或视需要经取代的低碳数烷基。
[0308] 在另一个具体态样中，化合物是选自由以下者所组成的群组：
[0309] 4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0310] 5-羟-4-(5-羟-4-(6-吗福林吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0311] 5-羟-4-(5-羟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0312] 5-羟-4-(5-羟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸酯钠；
[0313] 2-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-4-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0314] 4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(2，4-二羟-5-异丙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基二氢磷酸酯；
[0315] 4-(4-(1 ′，3 ′ - 二 氢 螺 [[1，3] 二 氧 五 圜 (dioxolane)-2，2′-茚]-5′-基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0316] 2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-5-羟-4-(5-羟-4-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基二氢磷酸酯；
[0317] 4-(4-(2，3- 二 氢 -1H- 茚 -5- 基 )-5-( 苯 基 胺 基 )-4H-1，2，4- 三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0318] 5-羟-2-异丙基-4-(5-巯基-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基二氢磷酸酯；
[0319] 5-羟-4-(5-羟-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0320] 4-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶嗪-6-基)甲基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯；
[0321] 4-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-羟苯基二氢磷酸酯；或
[0322] 4-(4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基-5-羟苯基二氢磷酸酯；
[0323] 或其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物、或前药。
[0324] 在一个具体态样中，本发明的化合物不包括美国专利申请案第11/282,119号(提申日期2005年11月17日)中所揭示的化合物。
[0325] 本发明的例示性化合物(包括其互变异构物、医药上可接受的盐、溶剂合物、晶笼化合物、水合物、多形体或前药)是于以下表1中描述。
[0326]
[0327]
[0328]
[0329] 在某些实例中，所揭示化合物的互变异构形式存在，例如以下所示的互变异构结构：
[0330]
[0331] 应了解当化合物由本文的结构式代表时，所有对该化合物而言可存在的其他互变异构形式为该结构式所涵盖。由本文所揭示，可对以上所显示者形成相似互变异构结构的化合物亦是较佳的。
[0332] 无意受限于任何理论，咸相信本发明的化合物于以上所示互变异构形式较佳地结合至Hsp90，并藉此抑制Hsp90的活性。
[0333] C.用于制造本发明的化合物的方法
[0334] 本发明的化合物可经由标准的、广为人知的合成方法获得，参见(例如)March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，4th ed.，1992。尤其，本发明的化合物可藉由以下获得：加热苯甲酸(1)与胺基苯基(2)以得到苯基苯甲酰胺(3)，其可接着与肼反应以得到三唑(4)(参见以下流程图I)。有用于制备本发明的化合物与其中间产物的起始材料，是商业上可购得或可自商业上可购得材料使用已知合成方法与试剂制备。
[0335] 其他制备本发明的化合物的方法可于美国专利申请案第11/807,333号、美国专利申请案第11/807,331号、美国专利申请案第11/807,327号、和美国专利申请案第
11/807,201号中找到，而此等申请案每一者的完整教示皆以引用方式纳入本文中。
11/807,201号中找到，而此等申请案每一者的完整教示皆以引用方式纳入本文中。
[0336] 反应性官能基团可在一或多种反应步骤期间被保护，接着被去保护以恢复原本的官能性。适用于羟基基团的保护性基团的实例包括苄基、甲氧基甲基、烯丙基、三甲基硅基、第三-丁基二甲基硅基、醋酸酯、以及类似者。适合的胺保护性基团的实例包括苄氧基羰基、第三-丁氧羰基、第三-丁基、苄基和茀基甲氧基-羰基(Fmoc)。适合的硫醇保护性基团的实例包括苄基、第三-丁基、乙酰基、甲氧基甲基以及类似者。其他适合的保护性基团对所属领域中具有通常知识者而言是广为人知的，且包括该等在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981中找到者。
[0337] 流程图I：
[0338] 流程图I：本发明的三唑化合物的合成
[0339]
[0340] 此外，本发明的化合物亦可如在以下流程图和以下实例中所示制备。
[0341] 在一个具体态样中，化合物可如在流程图II中所示制备。将二羟苯甲酸甲酯与苄基氯化物反应，以生产双-苄氧基苯甲酸甲酯(1)。接着双-苄氧基苯甲酸甲酯可以LiOH加热以得到双-苄氧基苯甲酸(2)。接着将双-苄氧基苯甲酸(2)与胺基苯基反应以生产苯基-苯甲酰胺(3)。接着将苯基-苯甲酰胺(3)与肼反应以得到三唑(4)。接着可将羟
基团在钯存在下于炭上去保护以得到终产物。
基团在钯存在下于炭上去保护以得到终产物。
[0342] 流程图II：
[0343]
[0344] 在另一个具体态样中，化合物可如在流程图III中所示制备。硝基苯胺(1)可与丙酰基氯化物反应以产生硝基-苯基-丙酰胺(2)。接着可将NaH加至(2)于无水THF的溶液接着加入碘甲烷以得到纯产物硝基-苯基-N-甲基-丙酰胺(3)。
[0345] 加热硝基-苯基-N-甲基-丙酰胺(3)和硼烷-甲基硫化物错合物以得到硝基-苯基-甲基-丙基-胺(4)。(4)在含有Pd-C的MeOH/EtOAc中的溶液可接受氢化以得到N-甲
基-N-丙基-苯-1，3-二胺(5)。
基-N-丙基-苯-1，3-二胺(5)。
[0346] 可将1，1’-硫羰基二咪唑加入(5)在CH2Cl2中的搅拌溶液，以得到(5-异硫氰-2-甲氧基-苯基)-甲基-丙基-胺(6)。
[0347] 异硫氰酸酯(6)可与酰肼(7)反应以得到中间产物(8)。可将NaOH在水中的溶液加入中间产物(8)，其接着可以氮冲洗并加热。接着可冷却反应混合物并酸化之。接个可过滤混合物并纯化以得到4-异丙基-6-{5-巯基-4-[4-甲氧基-3-(甲基-丙基-胺基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-苯-1，3-二醇。
[0348] 流程图III：
[0349]
[0350] 在另一个具体态样中，化合物可如在流程图IV中所示制备。可将溴-硝基苯(1)1 2 3 1 1 1 2
与N，N，N-三甲基乙-1，2-二胺反应以得到N-(硝基苯基)-N，N，N-三甲基乙-1，2-二胺(2)。(2)的溶液可接受氢化，通过硅钙石的短垫，以MeOH洗涤并在减压下蒸发。接着可
1 1 2 3
将硫碳二咪唑加至(2)以得到N-(异硫氰-苯基)-)-N，N，N-三甲基乙-1，2-二胺(3)。
与N，N，N-三甲基乙-1，2-二胺反应以得到N-(硝基苯基)-N，N，N-三甲基乙-1，2-二胺(2)。(2)的溶液可接受氢化，通过硅钙石的短垫，以MeOH洗涤并在减压下蒸发。接着可
1 1 2 3
将硫碳二咪唑加至(2)以得到N-(异硫氰-苯基)-)-N，N，N-三甲基乙-1，2-二胺(3)。
[0351] 接着可将异硫氰酸酯(3)与苯甲酸酰肼反应以得到终产物4-(4-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1，3-二醇(4)。
[0352] 流程图IV：
[0353]
[0354] D.本发明的化合物的用途
[0355] 本发明是是关于治疗法，其包含将一种或多种本发明的化合物、以及包含该等化合物的组成物投药至个体(较佳地，人类个体)，以抑制Hsp90的活性，或以预防、治疗、控制、或改善增生性失调(例如癌症)或一种或多种其症状。
[0356] 在一个具体态样中，本发明是是关于治疗癌症，其中c-kit的异常表现及/或活化已被指出是有贡献的因子。该方法包括将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至患者。
[0357] 在一个具体态样中，本发明是是关于治疗癌症，其中Bcr-Ab1的表现已被指出是有贡献的因子。该方法包括将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至患者。
[0358] 在一个具体态样中，本发明是是关于治疗癌症，其中flt-3的异常表现及/或活化已被指出是有贡献的因子。该方法包括将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至患者。
[0359] 在一个具体态样中，本发明是是关于治疗癌症，其中EGFR的异常表现及/或活化已被指出是有贡献的因子。该方法包括将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至患者。
[0360] 在一个具体态样中，本发明是是关于治疗癌症，其中Hsp90与正常细胞相比是过度表现的。该方法包括将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至患者。其中Hsp90是过度表现的癌症的实例包括弥漫性大型B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。
[0361] 在一个方面，本发明提供一种在细胞中抑制Hsp90活性的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该细胞。在一个具体态样中，化合物被投药至在一个个体(较佳地，是哺乳类动物，且更佳地，是人类)中的细胞。
[0362] 在另一方面，本发明提供一种在哺乳类动物中治疗或预防增生性失调的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该哺乳类动物。在一个具体态样中，化合物被投药至人类以治疗或预防增生性失调。在另一个具体态样中，该增生性失调是癌症。在另一个具体态样中，化合物被与一种或多种额外的治疗性剂一起投药。在一个较佳的具体态样中，额外的治疗性剂是抗癌症剂。
[0363] 在另一方面，本发明提供一种用于在哺乳类动物中治疗癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该哺乳类动物。在一个具体态样中，化合物被投药至人类以治疗或预防癌症。在另一个具体态样中，化合物被与一种或多种额外的治疗性剂一起投药。在一个较佳的具体态样中，该一种或多种额外的治疗性剂是抗癌症剂。
[0364] 在另一方面，本发明提供一种用于在哺乳类动物中治疗c-kit相关性癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该哺乳类动物。在一个具体态样中，化合物被投药至人类以治疗或预防c-kit相关性癌症。在另一个具体态样中，化合物是与一种或多种额外的治疗性剂一起投药。在一个较佳的具体态样中，该一种或多种额外的治疗性剂是抗癌症剂。
[0365] 在另一方面，本发明提供一种用于在哺乳类动物中治疗Bcr-Ab1相关性癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该哺乳类动物。在一个具体态样中，化合物被投药至人类以治疗或预防Bcr-Ab1相关性癌症。在另一个具体态样中，化合物是与一种或多种额外的治疗性剂一起投药。在一个较佳的具体态样中，该一种或多种额外的治疗性剂是抗癌症剂。
[0366] 在另一方面，本发明提供一种用于在哺乳类动物中治疗flt3相关性癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该哺乳类动物。在一个具体态样中，化合物被投药至人类以治疗或预防flt3相关性癌症。在另一个具体态样中，化合物是与一种或多种额外的治疗性剂一起投药。在一个较佳的具体态样中，该一种或多种额外的治疗性剂是抗癌症剂。
[0367] 在另一方面，本发明提供一种用于在哺乳类动物中治疗EGFR相关性癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该哺乳类动物。在一个具体态样中，化合物被投药至人类以治疗或预防EGFR相关性癌症。在另一个具体态样中，化合物是与一种或多种额外的治疗性剂一起投药。在一个较佳的具体态样中，该一种或多种额外的治疗性剂是抗癌症剂。
[0368] 在另一方面，本发明提供一种用于在哺乳类动物中治疗特征为与相同类型的正常细胞相比Hsp90被向上调节的癌症的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该哺乳类动物。在一个具体态样中，化合物被投药至人类以治疗或预防与Hsp90的向上调节相关的癌症。在另一个具体态样中，与Hsp90的向上调节相关的癌症是DLBCL。在另一个具体态样中，化合物是与一种或多种额外的治疗性剂一起投药。在一个较佳的具体态样中，该一种或多种额外的治疗性剂是抗癌症剂。
[0369] 在另一方面，本发明提供一种在一个需要治疗或抑制血管生成的个体中治疗或抑制血管生成的方法，其包含将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该个体。
[0370] 在另一方面，本发明提供一种在新血管系(neovasculature)中封阻、阻塞、或否则中断血流的方法，其包含将该新血管系与有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物接触。在一个方面，新血管系是在一个个体中且在个体中于新血管系中的血流是藉由将有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物投药至该个体而被封阻、阻塞、或否则中断。在一个方面，个体是人类。
[0371] 本发明提供一种在需要预防、治疗、管理、或改善感染的个体中预防、治疗、管理、或改善感染的方法，其包括投药有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物。
[0372] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防真菌性感染的方法。
[0373] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防酵母菌感染的方法。
[0374] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由念珠菌酵母菌所造成的酵母菌感染的方法。
[0375] 在另一个具体态样中，本发明是是关于治疗或或预防真菌抗药性的方法。在一方面，真菌抗药性是与唑药物相关。在另一方面，真菌抗药性是与非唑真菌药物相关。在一方面，非唑药物是echinocandin。在一方面，唑真菌药物是酮康唑(ketoconazole)、迈可那唑(miconazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、普沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、伏力康唑(voriconazole)、克霉唑
(clotrimazole)、益康唑(econazole)、奥西康唑(oxiconazole)、硫康唑(sulconazole)、特康唑(terconazole)、布康唑(butoconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、或噻康唑(tioconazole)。在一方面，唑真菌药物是氟康唑。
(clotrimazole)、益康唑(econazole)、奥西康唑(oxiconazole)、硫康唑(sulconazole)、特康唑(terconazole)、布康唑(butoconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、或噻康唑(tioconazole)。在一方面，唑真菌药物是氟康唑。
[0376] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防细菌性感染的方法。
[0377] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由革蓝氏阳性细菌所造成的细菌性感染的方法。
[0378] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由革蓝氏阴性细菌所造成的细菌性感染的方法。
[0379] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防病毒性感染的方法。
[0380] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由流行性感冒病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、或HIV病毒所造成的病毒性感染的方法。
[0381] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由A型流行性感冒病毒、第1型单纯疱疹病毒、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒、HIV-1病毒、或艾波斯坦-巴尔二氏病毒所造成的病毒性感染的方法。
[0382] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防寄生虫性感染的方法。
[0383] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防原虫性感染的方法。
[0384] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由恶性虐原虫或克氏锥虫所造成的感染的方法。
[0385] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由利什曼原虫所造成的感染的方法。
[0386] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防变形虫性感染的方法。
[0387] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防蠕虫感染的方法。
[0388] 在一方面，本发明是是针对治疗或预防由曼森氏住血吸虫所造成的感染的方法。
[0389] 在一方面，本发明的化合物是结合一或多种额外的抗感染性治疗性剂投药。
[0390] 本发明提供抑制拓朴异构酶II的方法，其包括投药有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物。
[0391] 在另一个具体态样中，拓朴异构酶II是与疾病相关且投药该化合物会治疗或预防该疾病。
[0392] 在一方面，疾病是增生性疾病。
[0393] 在另一方面，增生性疾病是癌症。
[0394] 在一方面，疾病是感染。
[0395] 本发明提供在需要治疗发炎性失调的个体中治疗发炎性失调的方法，其包括投药有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物。在一个具体态样中，发炎性失调是选自由以下者所组成的群组：移植排斥、皮肤移植物排斥、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、与和增加的骨骼再吸收相关的骨骼疾病；发炎性肠疾病、回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏症候群、克隆氏病；气喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜营养不良、沙眼、蟠尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经眼炎、眼内炎；齿龈炎、牙周炎；结核病；麻疯；尿毒症并发症、肾小球性肾炎、肾病；硬化性皮炎、牛皮癣、湿疹；神经系统的慢性髓鞘脱失疾病、多发性硬化、AIDS相关性神经退化、阿兹海默氏症、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨丁顿氏症、肌萎缩性偏侧硬化症病毒性或自体免疫脑炎；自体免疫失调、免疫复合性脉管炎、全身性狼疮、与红斑；全身性红斑性狼疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏疾病高胆固醇血症、动脉粥状硬化症、初期子巅；慢性肝脏衰竭、脑与脊髓创伤。
[0396] 本发明提供在需要治疗免疫失调的个体中治疗免疫失调的方法，其包括投药有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物。在一个具体态样中，免疫失调是选自由以下者所组成的群组：多发性硬化、重症肌无力、Guillain-Barré、自体免疫葡萄膜炎、自体免疫溶血性贫血、致命性贫血、自体免疫血小板减少症、暂存的动脉炎、抗磷脂症候群、脉管炎，例如华格纳氏肉芽肿病、Behcet氏疾病、牛皮癣、泡疹样皮炎、寻常型天疱疮、白斑病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、初级胆硬化、自体免疫肝炎、第1型或免疫介导性糖尿病、Grave氏病。Hashimoto氏甲状腺炎、自体免疫卵巢炎与睾丸炎、肾上腺自体免疫失调、类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、关节黏连脊椎炎、与鸠氏症候群。
[0397] 本发明提供在需要抑制免疫反应的个体中抑制免疫反应的方法，其包括投药有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物。在一个具体态样中，需要免疫抑制的个体是接受器官或组织移植(例如皮肤移植物、心脏、肾脏、肺脏、肝脏、胰脏、角膜、肠、胃、以及类似者)的个体。在另一个具体态样中，需要免疫抑制的个体是接受干细胞移植的个体。移植可为同基因的移植(即，来自具有相同遗传组成的供者)、同种移植(即，来自相同物种的供者)、或异种移植(即，来自不同物种的供者)。
[0398] 本发明提供在需要抑制发炎性细胞介素(例如G-CSF、GM-CSF、IL-12、IL-1β、IL-23、IL-6、IL-8、与TNF-α)的制造的治疗的个体中抑制发炎性细胞介素之制造的方法。该方法包括投药有效量的由式(I)-(VIII)、或其任何具体态样所代表的化合物、或表1中所示的化合物至该个体。在一方面，剂量溶液是静脉内地投药。
[0399] 本发明提供一给药溶液，其具有在5至7的pH范围且含有1mg/mL在15mM磷酸盐缓冲溶液中的由式(I)-(VIII)所代表的化合物、或任何其具体态样、或于表1中所示的化合物。在一方面，给药溶液具有大约353mosm/kg至390mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约353mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约7的pH。在一方面，剂量溶液是静脉内地投药。
[0400] 本发明提供一给药溶液，其具有在5至7的pH范围且含有6mg/mL在15mM磷酸盐缓冲溶液中的由式(I)-(VIII)所代表的化合物、或任何其具体态样、或于表1中所示的化合物。在一方面，给药溶液具有大约353mOsm/kg至390mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约390mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约5的pH。在一方面，剂量溶液是静脉内地投药。
[0401] 本发明提供一给药溶液，其具有在5至7的pH范围且含有3mg/mL在Plasmalyte148 Injection USP中的由式(I)-(VIII)所代表的化合物、或任何其具体态样、或于表1中所示的化合物。在一方面，pH是使用NaOH调整。
[0402] 本发明提供用于投药由式(I)-(VIII)所代表的化合物、或任何其具体态样、或于表1中所示的化合物至哺乳类动物的方法，其包括利用具有在5至7的pH范围且含有1mg/mL在15mM磷酸盐缓冲溶液中的化合物的给药溶液。在一方面，给药溶液具有大约353mOsm/kg至390mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约353mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约7的pH。
[0403] 本发明提供用于投药由式(I)-(VIII)所代表的化合物、或任何其具体态样、或于表1中所示的化合物至哺乳类动物的方法，其包括利用具有在5至7的pH范围且含有6mg/mL在15mM磷酸盐缓冲溶液中的化合物的给药溶液。在一方面，给药溶液具有大约353mOsm/kg至390mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约390mOsm/kg的渗透压。在一方面，给药溶液具有大约5的pH。
[0404] 本发明提供用于投药由式(I)-(VIII)所代表的化合物、或任何其具体态样、或于表1中所示的化合物至哺乳类动物的方法，其包括利用具有在5至7的pH范围且含有3mg/mL在Plasmalyte 148 Injection USP中的化合物的给药溶液。在一方面，pH是使用NaOH调整。
[0405] 1.c-Kit相关性癌症
[0406] 结合至c-kit的SCF会保护造血性干细胞与祖细胞免于凋亡(Lee，等人，1997，J.Immunol.，159：3211-3219)，因此对群落形成与造血作用有贡献。c-kit的表现是频繁地在急性髓性白血病(AML)中观察到，且有时在急性淋巴球性白血病(ALL)中观察到(回顾参见Sperling，等人，1997，Haemat，82：617-621；Escribano，等人，1998，Leuk.Lymph.，30：459-466)。虽然c-kit在大多数的AML细胞中被表现，其表现对疾病的进展似乎并非为预后性(Sperling，等人，1997，Haemat.82：617-621)。然而，SCF会保护AML细胞免于由化学治疗剂诱发的凋亡(Hassan，等人，1996，Acta.Hem.，95：257-262)。因此，由藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解会提高此等剂的功效且可诱发AML细胞凋亡。
[0407] 来自具有骨髓发育不良症候群(Sawada，等人，1996，Blood，88：319-327)或慢性骨髓性白血病(CML)(Sawai，等人，1996，Exp.Hem.，2：116-122)的患者的细胞的殖系性生长，被发现会藉由SCF结合其他细胞因子而显著地提高。CML的特征为骨髓的费城染色体阳性细胞的扩张(Verfaillie，等人，1998，Leuk.，12：136-138)，其似乎主要起因于凋亡性死亡的抑制(Jones，1997，Curr.Opin.Onc.，9：3-7)。费城染色体的产物(p210.sup.BCR-ABL)已被报导会介导凋亡的抑制(Bedi，等人，1995，Blood，86：1148-1158)。由于p210.sup.BCR-ABL与c-kit RTK两者皆会抑制凋亡且p62.sup.dok已被指出会作为基质(Carpino，等人，1997，Cell，88：197-204)，有可能由此等激酶所介导的殖系性扩张是通过一般发讯途径而发生。然而，c-kit亦已被报导会直接地与p210.sup.BCR-ABL交互作用(Hallek，等人，1996，Brit.J Haem.，94：5-16)，此暗示c-kit可能在CML病理学中具有更成因性的角色。
因此，由藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，在治疗CML上会被证实为有用。
因此，由藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，在治疗CML上会被证实为有用。
[0408] 正常的结肠直肠黏膜不会表现c-kit(Bellone，等人，1997，J.CellPhysiol.，172：1-11)。然而，c-kit在结肠直肠癌中是频繁地表现(Bellone，等人，1997，J.Cell Physiol.，
172：1-11)，且SCF与c-kit的自分泌回路已在许多结肠癌细胞系中观察到(Toyota，等人，
1993，Turn.Biol.，14：295-302；Lahm，等人，1995，Cell Growth&Differ.，6：1111-1118；
Bellone，等人，1997，J.Cell Physiol.，172：1-11)。此外，藉由使用中和性抗体中断自分泌回路(Lahm，等人，1995，Cell Growth&Differ.，6：1111-1118)以及向下调节c-kit及/或SCF，会显著地抑制细胞增殖(Lahm，等人，1995，Cell Growth&Differl.，6：1111-1118；
Bellone，等人，1997，J.Cell Physiol.，172：1-11)。
172：1-11)，且SCF与c-kit的自分泌回路已在许多结肠癌细胞系中观察到(Toyota，等人，
1993，Turn.Biol.，14：295-302；Lahm，等人，1995，Cell Growth&Differ.，6：1111-1118；
Bellone，等人，1997，J.Cell Physiol.，172：1-11)。此外，藉由使用中和性抗体中断自分泌回路(Lahm，等人，1995，Cell Growth&Differ.，6：1111-1118)以及向下调节c-kit及/或SCF，会显著地抑制细胞增殖(Lahm，等人，1995，Cell Growth&Differl.，6：1111-1118；
Bellone，等人，1997，J.Cell Physiol.，172：1-11)。
[0409] SCF/c-kit自分泌回路已在胃癌细胞系中观察到(Turner，等人，1992，Blood，80：374-381；Hassan，等人，1998，Digest.Dis.Science，43：8-14)，且构成性c-kit活化对胃肠基质肿瘤(gastrointestinal stromaltumor，GIST)似乎亦是重要的。GIST是最常见的消化系统的间叶肿瘤。大于90％的GIST会表现c-kit，其与此等肿瘤细胞来自Cajal的间
质性细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)的推定性来源一致(Hirota，等人，1998，Science，279：577-580)。在来自许多不同的患者的GIST中，c-kit表现被观察到会在细胞内近膜功能域有导致构成性活化的突变(Hirota，等人，1998，Science 279：577-580)。因此，藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，会是一种用于治疗此等癌症的有效的方法。
质性细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)的推定性来源一致(Hirota，等人，1998，Science，279：577-580)。在来自许多不同的患者的GIST中，c-kit表现被观察到会在细胞内近膜功能域有导致构成性活化的突变(Hirota，等人，1998，Science 279：577-580)。因此，藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，会是一种用于治疗此等癌症的有效的方法。
[0410] 雄性生殖细胞肿瘤已被组织学地分类为精细胞瘤(其保留生殖细胞特征)与非精细胞瘤(其可展现胚胎分化的特征)。精细胞瘤以及非精细胞瘤两者皆被认为是始自前侵入性期指定性(preinvasive stagedesignated)原位癌(carcinoma in situ，CIS)(Murty，等人，1998，Sem.Oncol.，25：133-144)。c-kit与SCF两者皆已被报导在胚胎发生期间对正常的生殖腺发育是根本的(Loveland，等人，1997，J.Endocrinol.，153：337-344)。失去受体或配体之一会造成缺乏生殖细胞的动物。于出生后测试中，c-kit已被发现在莱迪希氏细胞(Leydig cell)与精原细胞中被表现，而SCF在塞特利氏细胞(Sertoli cell)中被表现(Loveland，等人，1997，J.Endocrinol.，153：337-344)。在表现人类乳头状瘤病毒
16(humanpapilloma virus 16，HPV16)E6与E7致癌基因的基因转殖小鼠中，睾丸肿瘤会高频率地自莱迪希氏细胞发展出(KondoH、等人，1991，J.Virol.，65：3335-3339；KondoH、等人，1994，J.Urol.，152：2151-2154)。此等肿瘤会表现c-kit与SCF两者，且自分泌回路会对与功能性p53与视网膜母细胞瘤基因产物的细胞性失去有关的肿瘤发生有贡献(KondoH、等人，1995，Oncogene，10：341-347)，而该失去是藉由与E6和E7结合(Dyson，等人，1989，Science，243：934-937；Werness，等人，1990，Science，248：76-79；Scheffner，等人，1990，Cell，63：1129-1136)。SCF(KondoH、等人，1995，Oncogene，10：341-347)或c-kit(Li，等人，
1996，Canc.Res.，56：4343-4346)的缺陷性发讯突变，在表现HPV16 E6与E7的小鼠中会抑制睾丸肿瘤形成。由于c-kit激酶活化在此等动物中对肿瘤发生是中枢性的，抑制Hsp90并因此造成c-kit降解的本发明的化合物会是有用于预防或治疗与人类乳头状瘤病毒相关的睾丸肿瘤。
16(humanpapilloma virus 16，HPV16)E6与E7致癌基因的基因转殖小鼠中，睾丸肿瘤会高频率地自莱迪希氏细胞发展出(KondoH、等人，1991，J.Virol.，65：3335-3339；KondoH、等人，1994，J.Urol.，152：2151-2154)。此等肿瘤会表现c-kit与SCF两者，且自分泌回路会对与功能性p53与视网膜母细胞瘤基因产物的细胞性失去有关的肿瘤发生有贡献(KondoH、等人，1995，Oncogene，10：341-347)，而该失去是藉由与E6和E7结合(Dyson，等人，1989，Science，243：934-937；Werness，等人，1990，Science，248：76-79；Scheffner，等人，1990，Cell，63：1129-1136)。SCF(KondoH、等人，1995，Oncogene，10：341-347)或c-kit(Li，等人，
1996，Canc.Res.，56：4343-4346)的缺陷性发讯突变，在表现HPV16 E6与E7的小鼠中会抑制睾丸肿瘤形成。由于c-kit激酶活化在此等动物中对肿瘤发生是中枢性的，抑制Hsp90并因此造成c-kit降解的本发明的化合物会是有用于预防或治疗与人类乳头状瘤病毒相关的睾丸肿瘤。
[0411] c-ki t在生殖细胞肿瘤上的表现显示受体被大多数的原位癌与精细胞瘤表现，但c-kit只被少数的非精细胞瘤表现(Strohmeyer，等人，1991，Canc.Res.，51：1811-1816；Rajpert-de Meyts，等 人，1994，Int.J.Androl.，17：85-92；Izquierdo，等 人，1995，J.Pathol.，177：253-258；Strohmeyer，等人，1995，J.Urol.，153：511-515；Bokenmeyer，等人，1996，J.Cance.Res.，Clin.Oncol.，122：301-306；Sandlow，等人，1996，J.Androl.，17：
403-408)。因此，藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解会是用于治疗此等癌症的有效方法。
403-408)。因此，藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解会是用于治疗此等癌症的有效方法。
[0412] SCF与c-kit在发育中的啮齿类动物的整个中枢神经系统中被表现，且其表现模式暗示其在神经外胚层的细胞的生长、移动、与分化扮演某种角色。SCF与c-kit表现亦已于成人脑中被报导(Hamel，等人，1997，J.Neuro-Onc.，35：327-333)。c-kit的表现亦已被在正常人类脑组织中观察到(Tada，等人1994，J.Neuro.，80：1063-1073)。神经胶母细胞瘤与星形细胞瘤(其界定大多数的颅内肿瘤)是源自星形细胞的赘瘤性转型(Levin，等人，1997，Principles&Practice of Oncology，2022-2082)。c-kit的表现已被在神经胶母细胞瘤细胞系与组织中观察到(Berdel，等人，1992，Canc.Res.，52：3498-3502；Tada，等人，
1994，J.Neuro.，80：1063-1073；Stanulla，等人，1995，Act.Neuropath.，89：158-165)。
1994，J.Neuro.，80：1063-1073；Stanulla，等人，1995，Act.Neuropath.，89：158-165)。
[0413] c-ki t与星形细胞瘤病理学的关联是较不清楚的。关于c-kit在正常星形细胞中的表现的报导已被作出(Natali，等人，1992，Int.J.Canc.，52：197-201、Tada，等人1994，J.Neuro.，80：1063-1073)，然而其他人报导其未被表现(Kristt，等人，1993，Neuro.，33：106-115)。在前面的实例中，在晚期肿瘤中观察到高水平的c-kit表现(Kristt，等人，
1993，Neuro.，33：106-115)，而在后者的实例中在星形细胞瘤中研究者无法侦测到任何表现。此外，关于c-kit与SCF在神经母细胞瘤中的表现的矛盾报导亦存在。一个研究发现神经母细胞瘤细胞系往往会表现SCF，但极少表现c-kit。在原发性肿瘤中，c-kit在大约8％的神经母细胞瘤中被侦测到，而SCF被在18％的肿瘤中找到(Beck，等人，1995，Blood，86：
3132-3138)。相反的，其他研究(Cohen，等人，1994，Blood，84：3465-3472)已报导所有所检查的14个神经母细胞瘤细胞系皆包含c-kit/SCF自分泌回路，且受体与配体两者的同时表现在45％的所检查的肿瘤样本中被观察到。在两个细胞系中，抗-c-kit抗体会抑制细胞增殖，暗示SCF/c-kit自分泌回路对生长有贡献(Cohen，等人，1994，Blood，84：3465-3472)。
因此，藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解对治疗一些中枢神经系统的癌症会是有效的方法。
1993，Neuro.，33：106-115)，而在后者的实例中在星形细胞瘤中研究者无法侦测到任何表现。此外，关于c-kit与SCF在神经母细胞瘤中的表现的矛盾报导亦存在。一个研究发现神经母细胞瘤细胞系往往会表现SCF，但极少表现c-kit。在原发性肿瘤中，c-kit在大约8％的神经母细胞瘤中被侦测到，而SCF被在18％的肿瘤中找到(Beck，等人，1995，Blood，86：
3132-3138)。相反的，其他研究(Cohen，等人，1994，Blood，84：3465-3472)已报导所有所检查的14个神经母细胞瘤细胞系皆包含c-kit/SCF自分泌回路，且受体与配体两者的同时表现在45％的所检查的肿瘤样本中被观察到。在两个细胞系中，抗-c-kit抗体会抑制细胞增殖，暗示SCF/c-kit自分泌回路对生长有贡献(Cohen，等人，1994，Blood，84：3465-3472)。
因此，藉由本发明的化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解对治疗一些中枢神经系统的癌症会是有效的方法。
[0414] 2.Bcr-Ab1相关性癌症
[0415] 产生融合蛋白质Bcr-Ab1的费城染色体是与大多数的慢性骨髓性白血病(CML)患者(大于95％)、10-25％的急性淋巴球性白血病(ALL)患者、与大约2-3％的急性髓性白血病(AML)相关联。此外，Bcr-Ab1是一种在各种其他血液学恶性肿瘤中的因子，包括类似于CML的颗粒性细胞增殖、髓性单核球性白血病、淋巴瘤、与类红血球性白血病(参见Lugo，等人，MCB(1989)，9：1263-1270；Daley，等人，Science(1990)，247：824-830；以及Honda，Blood(1998)，91：2067-2075，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。
[0416] 一些不同种类的证据支持Bcr-Ab1致癌蛋白质(例如p210与p185BCR-ABL)在此等白血病中是成因性因子的论点(Campbell与Arlinghaus，″Current Status of Bcr Gene Involvement with Human Leukemia″，于：Advances in Cancer Research，Eds.Klein，VandeWoude，Orlando，Fla.Academic Press，Inc.，57：227-256，1991，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。恶性活性大部分是由于Bcr-Ab1蛋白质的高度活化蛋白质酪胺酸激酶活性以及其与蛋白质基质的异常交互作用(Arlinghaus等人，于：UCLA Symposia on Molecular and Cellular Biology New Series，AcuteLymphoblastic Leukemia，Eds.R.P.Gale，D.Hoelzer，New York，N.Y.，Alan R.Liss，Inc.，108：81-90、1990，其完整教示是以引用方式纳入本文中)。Bcr-Ab1致癌蛋白质p210Bcr-Ab1是与CML以及ALL两者皆
相关联，而较小的致癌蛋白质p185BCR-ABL是与ALL患者相关联，虽然一些CML患者亦表现p185(Campbell等人，1991)。
相关联，而较小的致癌蛋白质p185BCR-ABL是与ALL患者相关联，虽然一些CML患者亦表现p185(Campbell等人，1991)。
[0417] 3.FLT3相关性癌症
[0418] FLT3相关性癌症是其中不适当的FLT3活性被侦测到的癌症。FLT3相关性癌症包括血液学的恶性肿瘤，例如白血病与淋巴瘤。在一些具体态样中，FLT3相关性癌症包括急性髓性白血病(AML)、B-前趋细胞急性淋巴母细胞性白血病、骨髓发育不良性白血病、T-细胞急性淋巴母细胞性白血病、混合品系白血病(MLL)、或慢性骨髓性白血病(CML)。
[0419] 4.EGFR相关性癌症
[0420] EGFR相关性癌症是其中不适当的EGFR活性(例如，EGFR的过度表现或造成构成性酪胺酸激酶活性的EGFR突变)已被指出是有贡献的因子的癌症。不适当的EGFR活性在一些人类癌症中已被指出与不利的预后有关，例如神经母细胞瘤、肠癌(例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤息肉癌、与遗传性非息肉结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉头癌、咽下癌、舌癌、唾腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓质癌、乳突状甲状腺癌、肾癌、肾脏实质(parenchyma)癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰脏癌、前列腺癌、睾丸癌、乳癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑肿瘤(例如神经胶母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、神经管胚细胞瘤与周围神经外胚层肿瘤)、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、巴克斯氏氏淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血痛(CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌(basalioma)、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑瘤、精细胞瘤、平滑肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、Ewing氏肉瘤、与浆细胞瘤。
[0421] 特别地，EGFR似乎在人类脑肿瘤的发展中具有重要的角色。编码EGFR的基因的过度表现、扩增、删除、与结构性重排的高发生率，已在脑肿瘤切片中发现。事实上，在神经胶母细胞瘤多型性肿瘤中EGFR基因的扩增是已知的最一致的基因性改变之一，其中EGFR在大约40％的恶性神经胶瘤中被过度表现且EGFRvIII突变在大约所有神经胶母细胞瘤的50％中找到。
[0422] 除了神经胶瘤之外，异常的EGFR表现亦已被在一些鳞状表皮样癌与乳癌中被报导。有趣地，证据亦暗示许多具有过度表现EGFR的肿瘤的患者与彼等具有不过度表现EGFR的肿瘤者相比，具有较差的预后。
[0423] 非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)包括鳞状细胞癌、腺癌、支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)、与大细胞未分化癌。一次组具有NSCLC的患者已被显示会具有在EGFR酪胺酸激酶功能域中的突变，其被认为对疾病的维持是必需的。以gefitinib(一种靶定EGFR的酪胺酸激酶抑制子)治疗此具有NSCLC的次组的患者，已显现快速且巨大的临床反应。
[0424] 因此，可潜在地抑制或减少EGFR的异常表现的治疗策略在作为可能的抗癌症剂方面是很受关注的。
[0425] 5.组合治疗与抵抗性癌症的治疗
[0426] 本发明的组合治疗的预防性或治疗性剂可被相继地或同时地投药。于一项特特殊具体态样中，本发明的组合治疗包含一种或多种化合物以及至少一种与该化合物具有相同作用机制的其他治疗(例如，另一种预防性或治疗性剂)。于另一项特殊具体态样中，本发明的组合治疗包含一种或多种本发明的化合物以及至少一种与该化合物具有不同作用机制的其他治疗(例如，另一种预防性或治疗性剂)。于某些具体态样中，本发明的组合治疗藉由与对本发明的化合物具有加成或协同功效的化合物一起作用，而改善一种或多种本发明的化合物的预防性或治疗性功效。于某些具体态样中，本发明的组合治疗减低与该治疗(例如预防性或治疗性剂)相关的副作用。于某些具体态样中，本发明的组合治疗减少一种或多种该治疗的有效剂量。
[0427] 组合治疗的预防性或治疗性剂，可于同一医药组成物中投药至个体(较佳地为人类个体)。于另供选择的具体态样中，组合治疗法的预防性或治疗性剂，可于分开的医药组成物中同时投药至个体。预防性或治疗性剂可藉由相同的或不同的投药途径投药至个体。
[0428] 于一项特殊具体态样中，包含一种或多种本发明的化合物的医药组成物被投药至个体(较佳地为人类)，以预防、治疗、控制、或改善增生性失调(例如癌症)，或其一种或多种症状。根据本发明，本发明的医药组成物亦可包含一种或多种其他剂(例如，目前正被用于、已被用于、或已知可用于预防、治疗、或改善增生性失调或其症状的预防性或治疗性剂)。
[0429] 医药组成物可用于治疗，(例如)以治疗具有感染的哺乳类动物。在一个具体态样中，医药组成物包含一或多种额外的治疗性剂，例如一或多种额外的抗感染剂。
[0430] 在另一个具体态样中，本发明是是本文所揭示的任一式的化合物的用途，其是用于制造用于治疗具有感染的哺乳类动物的医药品。
[0431] 在另一个具体态样中，本发明是医药组成物，其包括由本文所揭示的任一式所代表的化合物与医药上可接受的载剂。医药组成物可用于治疗，例如以治疗具有发炎性或免疫性失调的哺乳类动物。在一个具体态样中，医药组成物包含一或多种额外的治疗剂，例如一或多种额外的抗发炎剂或一或多种免疫抑制剂。
[0432] 在另一个具体态样中，本发明是本文所揭示的任一式的化合物的用途，其是用于制造用于治疗具有发炎性或免疫性失调的哺乳类动物或用于治疗需要免疫抑制的哺乳类动物的医药品。
[0433] 本发明提供用于预防、治疗、控制、或改善在一个对用于此类增生性失调的现存剂治疗具有抗性(完全的或部份的)的个体中的增生性失调(例如癌症)或其一种或多种症状的方法，该方法包含投药至该个体一种或多种本发明的化合物的有效量的某剂量以及一种或多种治疗(例如一种或多种有用于预防、治疗、控制、或改善增生性失调或其症状的预防性或治疗性剂)的有效量的剂量。本发明亦提供用于预防、治疗、控制、或改善增生性失调或其症状的方法，其是藉由将一种或多种本发明的化合物与任何其他治疗组合投药至已被证明对其他治疗具有抗性但不再对此等治疗具有抗性的患者。
[0434] 本发明的化合物及/或其他治疗可藉由任何熟习该项技术者已知的途径投药至个体。投药途径的实例包括(但不限于)非经肠的，例如静脉内的、真皮内的、皮下的、口的(例如吸入)、鼻内的、经皮的(局部)、经黏膜的、及直肠的投药。
[0435] 6)有用于与本发明的化合物组合之剂
[0436] 无意受限于理论，成相信本发明的化合物于治疗其癌症已成为多重抗药性的个体可以是特别有效。虽然化学治疗剂最初会造成肿瘤退化，大多数目前用于治疗癌症的剂只靶定单一的肿瘤进展的途径。因此，在许多病例中，在以一种或多种化学治疗剂治疗之后，肿瘤会发展出多重抗药性并不再对治疗有阳性的反应。抑制Hsp 90活性的一个优点是许多其客体蛋白质(其大多是涉及讯号传导的蛋白激酶或转录因子)已被显示是涉及肿瘤进展。因此，抑制Hsp90提供一种同时令用于肿瘤进展的许多途径短路的方法。因此，成相信以本发明的Hsp 90抑制剂治疗癌症(无论是单独使用或与其他化学治疗剂结合使用)与其他目前可利用的治疗相比，最可能导致肿瘤的退化或根除，且较不可能会导致更侵略性的多重抗药性肿瘤的发展。
[0437] 在一个具体态样中，本发明的化合物可与为酪胺酸激酶抑制剂的剂(例如，gefitinib或erlotinib，其抑制EGFR酪胺酸激酶活性)一起投药。在另一个具体态样
中，本发明的化合物可被投药至其癌症已变成对酪胺酸激酶抑制剂(例如，gefitinib或erlotinib)有抗性的患者。在此具体态样中，本发明的化合物可单独被投药或与酪胺酸激酶抑制剂结合投药。
中，本发明的化合物可被投药至其癌症已变成对酪胺酸激酶抑制剂(例如，gefitinib或erlotinib)有抗性的患者。在此具体态样中，本发明的化合物可单独被投药或与酪胺酸激酶抑制剂结合投药。
[0438] 在另一个具体态样中，本发明的化合物是有用于治疗具有血液学癌症的患者，而其癌症已变得对Imatinib(一种藉由抑制Bcr-Ab1的酪胺酸激酶活性而作用的化学治疗剂)有抗性。在具有处于慢性期以及在急性转化期的CML的患者中，使用Imatinib治疗
典型地会诱发缓解。然而，在许多病例中(尤其是在彼等在缓解前处于急性转化期的患者中)，缓解并非持久的，因为Bcr-Ab1融合蛋白质发展出在酪胺酸激酶功能域的突变，其造成使其对Imatinib有抗性的突变(参见Nimmanapalli，等人，CancerResearch(2001)，61：
1799-1804；与Gorre，等人，Blood(2002)，100：3041-3044，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。本发明的化合物藉由抑制Hsp90的活性而作用，其瓦解Bcr-Ab1/Hsp90错合物。当Bcr-Ab1不与Hsp90错合时，其被快速地降解。因此，本发的化合物是有效于治疗Imatinib抗性白血病，因为彼等会通过不同于Imatinib的机制作用。本发明的化合物可单独地或与Imatinib一起地，投药至具有不对Imatinib有抗性的Bcr-Ab1相关性癌症的患者或至其癌症已变成对Imatinib有抗性的患者。
典型地会诱发缓解。然而，在许多病例中(尤其是在彼等在缓解前处于急性转化期的患者中)，缓解并非持久的，因为Bcr-Ab1融合蛋白质发展出在酪胺酸激酶功能域的突变，其造成使其对Imatinib有抗性的突变(参见Nimmanapalli，等人，CancerResearch(2001)，61：
1799-1804；与Gorre，等人，Blood(2002)，100：3041-3044，此等引证文献的完整教示是以引用方式纳入本文中)。本发明的化合物藉由抑制Hsp90的活性而作用，其瓦解Bcr-Ab1/Hsp90错合物。当Bcr-Ab1不与Hsp90错合时，其被快速地降解。因此，本发的化合物是有效于治疗Imatinib抗性白血病，因为彼等会通过不同于Imatinib的机制作用。本发明的化合物可单独地或与Imatinib一起地，投药至具有不对Imatinib有抗性的Bcr-Ab1相关性癌症的患者或至其癌症已变成对Imatinib有抗性的患者。
[0439] 可与本发明化合物共投药的抗症癌剂包括汰癌胜TM(TaxolTM)，其亦称作「紫杉醇」(一种藉由增进并稳定微管形成而作用的已广为人知的抗癌症药物)，以及汰癌胜TM的类似TM物例如克癌易 (TaxotereTM)。具有基本紫杉烷(taxane)骨架作为共通结构性质的化合物，亦已被显示具有将细胞停止在G2-M期的能力，其是由于其稳定化或抑制微管。
[0440] 其他可用于与本发明化合物组合的抗癌剂包括阿瓦斯丁(Avastin)、阿德力霉素(Adriamycin)、更生霉素(Dactinomycin)、博莱霉素(Bleomycin)、长春
花碱(Vinblastine)、顺氯氨铂(Cisplatn)、阿西维辛(acivicin)；阿克拉霉素
A(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；
安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰
胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿札替哌(azetepa)；阿佐
霉素(azotomycin)；巴梯马斯塔特(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁
米(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；二甲磺酸双奈法德
(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；
卡鲁睪 酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡 贝替姆(carbetimer)；卡 铂
(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸洋红霉素I(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉君宝(cladribine)；甲磺酸库理斯聂陀(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷(cytarabine)；甲嗪咪唑胺(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎鸟嘌呤
(dezaguanine)；甲磺酸地扎鸟嘌呤(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；阿霉素(doxorubicin)；盐酸阿霉素；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他维酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；
盐酸依氟鸟胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩
洛铂(enloplatin)；恩普 氨酯(enpromate)；依匹 哌啶(epipropidine)；盐酸 表
柔比 星(epirubicin hydrochloride)；厄 布洛 唑(Erbulozole)；盐 酸 依索 比 星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝
唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；依托派(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；
氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；
异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；介白素II(包括重组介白素II、或rIL2)、干扰素阿伐-2a；干扰素阿伐-2b；干扰素阿伐-n1；干扰素阿伐-n3；干扰素贝他-I a；干扰素加马-I b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；
醋酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来托唑(letrozole)；醋酸亮丙里德(leuprolide
acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；
洛莫司汀(lomusitne)；盐酸洛索蒽醌(losoxantronehydrochloride)；马索罗酚
(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；
醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法
仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨
蝶呤钠；美托派(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米
托卡新(mitocarcin)；米托克罗明(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星
(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；麦考酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑
(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；陪门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸诺拉霉素(peplomycin sulfate)；过磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；光辉霉素(plicamycin)；
普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼氮芥(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌罗霉素
(puromycin)；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；斯帕福斯酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺铵(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；
绛色霉素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉
素(talisomycin)；铁可加仑钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睪内酯；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；塞替哌(thiotepa)；
噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene
citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；
三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；乌瑞替哌(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)；
硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸
长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinatesulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞宾(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；杰尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)。
花碱(Vinblastine)、顺氯氨铂(Cisplatn)、阿西维辛(acivicin)；阿克拉霉素
A(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；
安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰
胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿札替哌(azetepa)；阿佐
霉素(azotomycin)；巴梯马斯塔特(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁
米(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；二甲磺酸双奈法德
(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；
卡鲁睪 酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡 贝替姆(carbetimer)；卡 铂
(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸洋红霉素I(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉君宝(cladribine)；甲磺酸库理斯聂陀(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷(cytarabine)；甲嗪咪唑胺(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎鸟嘌呤
(dezaguanine)；甲磺酸地扎鸟嘌呤(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；阿霉素(doxorubicin)；盐酸阿霉素；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他维酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；
盐酸依氟鸟胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩
洛铂(enloplatin)；恩普 氨酯(enpromate)；依匹 哌啶(epipropidine)；盐酸 表
柔比 星(epirubicin hydrochloride)；厄 布洛 唑(Erbulozole)；盐 酸 依索 比 星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝
唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；依托派(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；
氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；
异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；介白素II(包括重组介白素II、或rIL2)、干扰素阿伐-2a；干扰素阿伐-2b；干扰素阿伐-n1；干扰素阿伐-n3；干扰素贝他-I a；干扰素加马-I b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；
醋酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来托唑(letrozole)；醋酸亮丙里德(leuprolide
acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；
洛莫司汀(lomusitne)；盐酸洛索蒽醌(losoxantronehydrochloride)；马索罗酚
(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；
醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法
仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨
蝶呤钠；美托派(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米
托卡新(mitocarcin)；米托克罗明(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星
(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；麦考酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑
(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；陪门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸诺拉霉素(peplomycin sulfate)；过磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；光辉霉素(plicamycin)；
普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼氮芥(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌罗霉素
(puromycin)；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；斯帕福斯酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺铵(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；
绛色霉素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉
素(talisomycin)；铁可加仑钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睪内酯；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；塞替哌(thiotepa)；
噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene
citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；
三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；乌瑞替哌(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)；
硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸
长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinatesulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞宾(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；杰尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)。
[0441] 其他可用于与本发明的化合物结合使用的抗癌症药物包括：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿克拉霉素A；酰基富烯
(acylfulvene)；阿迪塞普诺(adecypenol)；阿多来新；阿地介白素；ALL-TK拮抗剂；
六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米达克斯(amidox)；氨磷汀(amifostine)；胺基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安塔雷力克司
(antarelix)；抗-背侧化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤同酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘胺酸阿非迪霉素酯(aphidicolin glycinate)；
细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控剂；脱嘌呤核酸(apurinic acid)；阿拉伯糖-CD
对-DL-PTBA；精胺酸脱胺酶；阿苏勒克蓝(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿
莫司汀(atrimustine)；阿克辛那司他丁1(alaxinastatinl)；阿克辛那司他丁2；阿
克辛那司他丁3；阿扎司琼(azasetron)；偶氮毒素(azatoxin)；偶氮酪胺酸；巴卡丁
III(baccatin III)衍生物；巴拉诺(balanol)；巴梯马斯塔特；BCR/ABL拮抗剂；苯
并克罗林(beznochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；贝他内
酰胺衍生物；贝他-爱乐辛(beta-alethine)；贝他克连辛B(beta-clamycin B)；桦
酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁米；比生群(bisantrene)；双吖丙啶基精
胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比司垂亭A(bistratene A)；
比折来新；布雷夫雷(breflate)；溴匹立明；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酰亚胺
(buthionine sulfoximine)；钙泊三醇(calcipotriol)；卡佛司丁C(calphostinC)；
喜 树 碱 衍 生 物(camptothecin)；金 丝 雀 痘IL-2(canarypox IL-2)；卡 培 他 滨(capecitabine)；甲酰胺-胺基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨
衍生性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗籽豆碱(castanospermine)；
杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克罗林(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰
胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺-紫质；克拉君
宝；氯米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；寇立司霉素A(collismycin A)；寇立司霉素B；坎雷司他丁A4(combretastatin A4)；坎雷司他丁类似物；寇内吉
宁(conagenin)；坎比西丁816(crambescidin 816)；库理斯聂陀(crisnatol)；隐
藻素8(cryptophycin 8)；隐藻素A衍生物；库拉素A(curacin A)；环戊蒽醌；环铂
(cycloplatam)；赛普霉素(cypemycin)；阿糖胞苷奥克磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；
细胞溶解因子；细胞司他丁(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢被囊肽B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；被囊肽B(didemninB)；戴度克斯(didox)；二乙基降精素(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞嘧啶核苷(dihydro-5-azacytidine)；9-二恶霉素(9-dioxamycin)；二苯基
螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；道卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟胺酸；榄香烯(elemene)；依米呋(emitefur)；表柔比星；依普斯特(epristeride)；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；福拉佛匹利多(flavopiridol)；福雷扎拉司丁(flezelastine)；福拉司特龙(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；
福麦斯坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫普沙分(hepsulfam)；贺雷辜林(heregulin)；
六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；依班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；
吲哚昔酚(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫(imiquimod)；免疫刺激性肽；
类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；
碘阿霉素(iododoxorubicin)；甘藷醇(ipomeanol)，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本加唑(isobengazole)；异类黑力寇丁B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；加司普拉基诺里(jasplakinolide)；卡哈拉里F(kahalalideF)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-Ntriacetate)；兰瑞肽；连那霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinansulfate)；来托司他丁(leptolstatin)；来托唑；白血病抑制因子；白血球阿伐干扰素；亮丙里德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；利所克里酰胺7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；
蚯蚓氨酸(lombricine)；洛美曲索；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；
洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镏
(lutetium texaphyrin)；来索菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦新(maitansine)；甘露司他丁A(mannostatin A)；马利马司他(marimastat)；马索罗酚；马司平(maspin)；基质裂解素(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(merbarone)；
米特瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米
非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫茅醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托奈法德(mitonafide)；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单株抗体，人类绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多重抗药性基因抑制剂；
基于多重肿瘤抑制剂1的治疗法；氮芥抗癌症剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分支杆菌细胞壁粹取物；米力雅颇龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；
N-经取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那葛力司地(nagrestip)；那洛酮
(naloxone)+潘他唑新(pentazocine)；那帕平(napavin)；那特平(naphterpin)；那
托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；天然肽内切酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼沙霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氧化氮抗氧化剂；奈土林(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；
欧基甚农(okicenone)；寡核苷酸；欧那李司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；
昂丹司琼；欧拉辛(oracoin)；口服细胞因子诱发剂；奥马铂；奥沙孕烯酮(osaterone)；
奥沙利铂(oxaliplatin)；奥艘诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰基利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；
帕诺米芬(panomifene)；副细菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；陪门冬酶(pegaspargase)；培尔德辛(peldesine)；聚戊糖聚硫钠；喷司他丁(pentostatin)；喷卓唑(pentrozole)；十七氟溴辛烷(perflubron)；过磷酰胺；紫苏醇(perillylalcohol)；菲那吉诺霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香(pilocarpine hydrchloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；
普雷司亭A(placetinA)；普雷司亭B；纤溶酶原活化子抑制剂；铂错合物；铂化合物；铂-三胺错合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松(prednisone)；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂，微藻性；蛋白质酪胺酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑并吖啶；吡哆化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化雷铁力亭(retelliptine demethylated)；羟乙磷酸铼Re 186；利索新(rhizoxin)；
核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；罗西图基(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比基农B1(rubiginone B1)；卢巴克西尔(ruboxyl)；沙芬戈；圣
托平(saintopin)；SarCNU；沙寇非陀A(sarcophytol A)；沙莫司亭(sargramostim)；
Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生性抑制剂1；意义寡核苷酸；讯号传导抑制剂；讯号传导调节剂；单链抗原结合性蛋白质；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼癸酸钠；苯基乙酸钠；索维龙(solverol)；长生素介质(somatomedin)结合蛋白质；索纳明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；司皮卡霉素D(spicamycinD)；螺莫司汀；
脾潘亭(splenopentin)；海绵司他丁1(spongistatinl)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；司提皮酰胺(stipiamide)；溶基质素(stromelysin)抑制剂；硫诺辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪司塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成型糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；
他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他札罗汀(tazarotene)；
铁可加仑钠；替加氟；铁陆拉皮力(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；四氮胺(tetrazomine)；沙力步拉司丁(thaliblastine)；噻寇拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；
胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺素；乙基初卟啉锡(tine thyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛(titanocene bichloride)；托森亭(topsentin)；托瑞米芬；全能性干细胞因子；转译抑制剂；维A酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼(tropisetron)；
妥罗雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制剂；酪胺酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦衍生性生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；伐里欧林B(variolin B)；载体系统，红血球基因治疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；维丁(verdins)；维替泊芬；长春瑞宾；文沙亭(vinxaltine)；维塔克辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆(zanoterone)；杰尼铂；亚芐维(zilascorb)；以及净司他丁司替美(Zinostatin stimalamer)。较佳的抗癌症药物是5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
(acylfulvene)；阿迪塞普诺(adecypenol)；阿多来新；阿地介白素；ALL-TK拮抗剂；
六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米达克斯(amidox)；氨磷汀(amifostine)；胺基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安塔雷力克司
(antarelix)；抗-背侧化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤同酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘胺酸阿非迪霉素酯(aphidicolin glycinate)；
细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控剂；脱嘌呤核酸(apurinic acid)；阿拉伯糖-CD
对-DL-PTBA；精胺酸脱胺酶；阿苏勒克蓝(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿
莫司汀(atrimustine)；阿克辛那司他丁1(alaxinastatinl)；阿克辛那司他丁2；阿
克辛那司他丁3；阿扎司琼(azasetron)；偶氮毒素(azatoxin)；偶氮酪胺酸；巴卡丁
III(baccatin III)衍生物；巴拉诺(balanol)；巴梯马斯塔特；BCR/ABL拮抗剂；苯
并克罗林(beznochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；贝他内
酰胺衍生物；贝他-爱乐辛(beta-alethine)；贝他克连辛B(beta-clamycin B)；桦
酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁米；比生群(bisantrene)；双吖丙啶基精
胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比司垂亭A(bistratene A)；
比折来新；布雷夫雷(breflate)；溴匹立明；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酰亚胺
(buthionine sulfoximine)；钙泊三醇(calcipotriol)；卡佛司丁C(calphostinC)；
喜 树 碱 衍 生 物(camptothecin)；金 丝 雀 痘IL-2(canarypox IL-2)；卡 培 他 滨(capecitabine)；甲酰胺-胺基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨
衍生性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗籽豆碱(castanospermine)；
杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克罗林(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰
胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺-紫质；克拉君
宝；氯米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；寇立司霉素A(collismycin A)；寇立司霉素B；坎雷司他丁A4(combretastatin A4)；坎雷司他丁类似物；寇内吉
宁(conagenin)；坎比西丁816(crambescidin 816)；库理斯聂陀(crisnatol)；隐
藻素8(cryptophycin 8)；隐藻素A衍生物；库拉素A(curacin A)；环戊蒽醌；环铂
(cycloplatam)；赛普霉素(cypemycin)；阿糖胞苷奥克磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；
细胞溶解因子；细胞司他丁(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢被囊肽B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；被囊肽B(didemninB)；戴度克斯(didox)；二乙基降精素(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞嘧啶核苷(dihydro-5-azacytidine)；9-二恶霉素(9-dioxamycin)；二苯基
螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；道卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟胺酸；榄香烯(elemene)；依米呋(emitefur)；表柔比星；依普斯特(epristeride)；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；福拉佛匹利多(flavopiridol)；福雷扎拉司丁(flezelastine)；福拉司特龙(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；
福麦斯坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫普沙分(hepsulfam)；贺雷辜林(heregulin)；
六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；依班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；
吲哚昔酚(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫(imiquimod)；免疫刺激性肽；
类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；
碘阿霉素(iododoxorubicin)；甘藷醇(ipomeanol)，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本加唑(isobengazole)；异类黑力寇丁B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；加司普拉基诺里(jasplakinolide)；卡哈拉里F(kahalalideF)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-Ntriacetate)；兰瑞肽；连那霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinansulfate)；来托司他丁(leptolstatin)；来托唑；白血病抑制因子；白血球阿伐干扰素；亮丙里德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；利所克里酰胺7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；
蚯蚓氨酸(lombricine)；洛美曲索；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；
洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镏
(lutetium texaphyrin)；来索菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦新(maitansine)；甘露司他丁A(mannostatin A)；马利马司他(marimastat)；马索罗酚；马司平(maspin)；基质裂解素(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(merbarone)；
米特瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米
非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫茅醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托奈法德(mitonafide)；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单株抗体，人类绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多重抗药性基因抑制剂；
基于多重肿瘤抑制剂1的治疗法；氮芥抗癌症剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分支杆菌细胞壁粹取物；米力雅颇龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；
N-经取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那葛力司地(nagrestip)；那洛酮
(naloxone)+潘他唑新(pentazocine)；那帕平(napavin)；那特平(naphterpin)；那
托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；天然肽内切酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼沙霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氧化氮抗氧化剂；奈土林(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；
欧基甚农(okicenone)；寡核苷酸；欧那李司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；
昂丹司琼；欧拉辛(oracoin)；口服细胞因子诱发剂；奥马铂；奥沙孕烯酮(osaterone)；
奥沙利铂(oxaliplatin)；奥艘诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰基利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；
帕诺米芬(panomifene)；副细菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；陪门冬酶(pegaspargase)；培尔德辛(peldesine)；聚戊糖聚硫钠；喷司他丁(pentostatin)；喷卓唑(pentrozole)；十七氟溴辛烷(perflubron)；过磷酰胺；紫苏醇(perillylalcohol)；菲那吉诺霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香(pilocarpine hydrchloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；
普雷司亭A(placetinA)；普雷司亭B；纤溶酶原活化子抑制剂；铂错合物；铂化合物；铂-三胺错合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松(prednisone)；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂，微藻性；蛋白质酪胺酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑并吖啶；吡哆化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化雷铁力亭(retelliptine demethylated)；羟乙磷酸铼Re 186；利索新(rhizoxin)；
核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；罗西图基(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比基农B1(rubiginone B1)；卢巴克西尔(ruboxyl)；沙芬戈；圣
托平(saintopin)；SarCNU；沙寇非陀A(sarcophytol A)；沙莫司亭(sargramostim)；
Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生性抑制剂1；意义寡核苷酸；讯号传导抑制剂；讯号传导调节剂；单链抗原结合性蛋白质；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼癸酸钠；苯基乙酸钠；索维龙(solverol)；长生素介质(somatomedin)结合蛋白质；索纳明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；司皮卡霉素D(spicamycinD)；螺莫司汀；
脾潘亭(splenopentin)；海绵司他丁1(spongistatinl)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；司提皮酰胺(stipiamide)；溶基质素(stromelysin)抑制剂；硫诺辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪司塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成型糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；
他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他札罗汀(tazarotene)；
铁可加仑钠；替加氟；铁陆拉皮力(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；四氮胺(tetrazomine)；沙力步拉司丁(thaliblastine)；噻寇拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；
胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺素；乙基初卟啉锡(tine thyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛(titanocene bichloride)；托森亭(topsentin)；托瑞米芬；全能性干细胞因子；转译抑制剂；维A酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼(tropisetron)；
妥罗雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制剂；酪胺酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦衍生性生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；伐里欧林B(variolin B)；载体系统，红血球基因治疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；维丁(verdins)；维替泊芬；长春瑞宾；文沙亭(vinxaltine)；维塔克辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆(zanoterone)；杰尼铂；亚芐维(zilascorb)；以及净司他丁司替美(Zinostatin stimalamer)。较佳的抗癌症药物是5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
[0442] 其他可与本发明的化合物结合使用化学治疗性剂包括但不限于烷基化剂、抗代谢物、天然产物、或激素。在本发明的方法与组成物中，有用于治疗或预防T-细胞恶性肿瘤的烷基化剂的实例包括(但不限于)氮芥(例如，甲基双氧乙基胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、等等)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等等)、或三氮烯(达卡巴嗪(decarbaz ine)、等等)。有用于在本发明的方法与组成物中，治疗或预防T-细胞恶性肿瘤的抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。有用于在本发明的方法与组成物中，治疗或预防T-细胞恶性肿瘤的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如，长春花碱、长春新碱)、鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、阿霉素、博莱霉素)、酵素(例如，L-天冬酰胺酶)、或生物反应调节剂(例如，干扰素阿伐)。
[0443] 可与本发明的化合物结合使用的烷基化剂的实例包括但不限于，氮芥(例如，甲基双氧乙基胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、等等)、伸乙亚胺与甲基蜜胺(例如，六甲蜜胺(hexamethlymelamine)、塞替哌)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星、等等)、或三氮烯(达卡巴嗪、等等)。有用于在本发明的方法与组成物中，治疗或预防癌症的抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟去氧尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。有用于在本发明的方法与组成物中，治疗或预防癌症的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如，长春花碱、长春新碱)、鬼臼毒素(例如，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如，放射菌素D、柔红霉素、阿霉素、博莱霉素、光辉霉素、丝裂霉素)、酵素(例如，L-天冬酰胺酶)、或生物反应调节剂(例如，干扰素阿伐)。有用于在本发明的方法与组成物中，治疗或预防癌症的激素与拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)、孕酮(例如，己酸羟基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone))、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睪酮、氟甲睪酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如，氟他酰胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙里德)。其他可有用于在本发明的方法与组成物中，用于治疗或预防癌症的剂包括铂配位错合物(例如，顺氯氨铂、卡铂(carboblatin))、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、经取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)。
[0444] 通过因为稳定化或抑制微管而将细胞停止于G2-M期而作用且可与本发明的化合物结合使用的抗癌症剂的实例包括但不限于以下市售药物与开发中的药物：厄布
洛唑(Erbulozole，亦称作R-55104)、多拉司他丁10(Dolastatin 10)(亦称作DLS-10
与NSC-376128)、2-羟乙磺酸米佛布林(Mivobulin isethionate，亦称作CI-980)、长
春新碱、NSC-639829、迪司可德莫理德(Discodermolide，亦称作NV对-XX-A-296)、
ABT-751(Abbott，亦称作E-7010)、阿尔托来丁(Altorhyrtin，例如阿尔托来丁A与阿
尔托来丁C)、海绵司他丁(例如海绵司他丁1、海绵司他丁2、海绵司他丁3、海绵司他
丁4、海绵司他丁5、海绵司他丁6、海绵司他丁7、海绵司他丁8、与海绵司他丁9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride，亦称作LU-103793与NSC-D-669356)、埃博霉素
(Epothilone，例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(亦称作去氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(亦称作KOS-862、dEpoB、与去氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-胺基埃博霉素B(亦
称作BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(亦称作去氧埃博霉素F与dEpoF)、26-氟埃博霉
素)、奥利司他丁PE(Auristatin PE，亦称作NSC-654663)、索布利多丁(Soblidotin，亦称作TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦称作LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦称作LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦称作WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF， 亦
称 作 ILX-651 与 LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/
Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、隐藻素52(亦称作LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦称作AVE-8063A与CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦 称 作 AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、与RPR-258062A)、维提来雾酰胺(Vitilevuamide)、土布来辛A(TubulysinA)、卡那丹
索(Canadensol)、矢四菊素(Centaureidin，亦称作NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦 称 作 T-67、TL-138067 与 TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute， 亦称 作 DDE-261 与 WHI-261)、H10(KansasState University)、H16(Kansas State
University)、杀 癌 素A1(OncocidinA1，亦 称 作 BTO-956与 DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、菲 加 诺 里 B(Fijianolide B)、劳 里 马 里 (Laulimalide)、SPA-2(ParkerHughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦称作SPIKET-P)、
3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦 称 作MF-569)、那 可 辛(Narcosine，亦 称 作 NSC-5366)、那 司 卡 派 (Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、半 阿 司 特 林 (Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦称作MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮酸瓦那多辛(Vanadoceneacetylacetonate)、T138026(Tularik)、蒙沙特罗(Monsatrol)、依那诺辛(Inanocine)(亦称作NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，亦称作T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾路瑟罗宾(Eleutherobin，例如去甲基艾路瑟罗宾、去乙酰艾路瑟罗宾、异艾路瑟罗宾A、与Z-艾路瑟罗宾)、卡利贝欧苷(Caribaeoside)、卡利贝欧林(Caribaeolin)、哈利康得林B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(AstaMedica)、重氮酰胺A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、塔卡罗诺里A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴 欧 索 抑 素 (Diozostatin)、(-)- 苯基 阿 夕 斯 丁((-)-Phenylahistin，亦 称 作 NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质 蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，亦称 作D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦称作 SPA-110，三氟 醋酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、利司伐抑素磷 酸 钠 (Resverastatinphosphate sodium)、BPR-0Y-007(National Health Research Institutes)、与SSR-250411(Sanofi)。
洛唑(Erbulozole，亦称作R-55104)、多拉司他丁10(Dolastatin 10)(亦称作DLS-10
与NSC-376128)、2-羟乙磺酸米佛布林(Mivobulin isethionate，亦称作CI-980)、长
春新碱、NSC-639829、迪司可德莫理德(Discodermolide，亦称作NV对-XX-A-296)、
ABT-751(Abbott，亦称作E-7010)、阿尔托来丁(Altorhyrtin，例如阿尔托来丁A与阿
尔托来丁C)、海绵司他丁(例如海绵司他丁1、海绵司他丁2、海绵司他丁3、海绵司他
丁4、海绵司他丁5、海绵司他丁6、海绵司他丁7、海绵司他丁8、与海绵司他丁9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride，亦称作LU-103793与NSC-D-669356)、埃博霉素
(Epothilone，例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(亦称作去氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(亦称作KOS-862、dEpoB、与去氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-胺基埃博霉素B(亦
称作BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(亦称作去氧埃博霉素F与dEpoF)、26-氟埃博霉
素)、奥利司他丁PE(Auristatin PE，亦称作NSC-654663)、索布利多丁(Soblidotin，亦称作TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦称作LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦称作LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦称作WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF， 亦
称 作 ILX-651 与 LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/
Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、隐藻素52(亦称作LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦称作AVE-8063A与CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦 称 作 AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、与RPR-258062A)、维提来雾酰胺(Vitilevuamide)、土布来辛A(TubulysinA)、卡那丹
索(Canadensol)、矢四菊素(Centaureidin，亦称作NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦 称 作 T-67、TL-138067 与 TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute， 亦称 作 DDE-261 与 WHI-261)、H10(KansasState University)、H16(Kansas State
University)、杀 癌 素A1(OncocidinA1，亦 称 作 BTO-956与 DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、菲 加 诺 里 B(Fijianolide B)、劳 里 马 里 (Laulimalide)、SPA-2(ParkerHughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦称作SPIKET-P)、
3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦 称 作MF-569)、那 可 辛(Narcosine，亦 称 作 NSC-5366)、那 司 卡 派 (Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、半 阿 司 特 林 (Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦称作MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮酸瓦那多辛(Vanadoceneacetylacetonate)、T138026(Tularik)、蒙沙特罗(Monsatrol)、依那诺辛(Inanocine)(亦称作NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，亦称作T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾路瑟罗宾(Eleutherobin，例如去甲基艾路瑟罗宾、去乙酰艾路瑟罗宾、异艾路瑟罗宾A、与Z-艾路瑟罗宾)、卡利贝欧苷(Caribaeoside)、卡利贝欧林(Caribaeolin)、哈利康得林B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(AstaMedica)、重氮酰胺A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、塔卡罗诺里A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴 欧 索 抑 素 (Diozostatin)、(-)- 苯基 阿 夕 斯 丁((-)-Phenylahistin，亦 称 作 NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质 蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，亦称 作D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦称作 SPA-110，三氟 醋酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、利司伐抑素磷 酸 钠 (Resverastatinphosphate sodium)、BPR-0Y-007(National Health Research Institutes)、与SSR-250411(Sanofi)。
[0445] 7)有用于与本发明的化合物组合的抗感染性剂
[0446] 其他可与本发明的化合物共投药的抗真菌性剂包括(但不限于)聚烯抗真菌剂(例如，两性霉素(amphotericin)与耐丝菌素(nystatin))、唑抗真菌剂(例
如，酮康唑(ketoconazole)、咪可纳唑(miconazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲
康唑(itraconazole)、普沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、伏立
康唑(voriconazole)、克霉唑、益康唑(econazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、硫
康唑(sulconazole)、特 康唑(terconazole)、布 康唑(butoconazole)、与噻 康 唑
(tioconazole))、阿莫罗芬(amorolfine)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、氟胞嘧啶(flucytosine)、华光霉素(nikkomycin)Z、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin，FK463)、阿尼芬净(anidulafungin，LY303366)、灰黄霉素(griseofulvin)、环吡酮胺(ciclopiroxolamine)、托萘酯(tolnaftate)，椎管内(intrathecal)、haloprogrin、与十一碳烯酸酯。
如，酮康唑(ketoconazole)、咪可纳唑(miconazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲
康唑(itraconazole)、普沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、伏立
康唑(voriconazole)、克霉唑、益康唑(econazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、硫
康唑(sulconazole)、特 康唑(terconazole)、布 康唑(butoconazole)、与噻 康 唑
(tioconazole))、阿莫罗芬(amorolfine)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、氟胞嘧啶(flucytosine)、华光霉素(nikkomycin)Z、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin，FK463)、阿尼芬净(anidulafungin，LY303366)、灰黄霉素(griseofulvin)、环吡酮胺(ciclopiroxolamine)、托萘酯(tolnaftate)，椎管内(intrathecal)、haloprogrin、与十一碳烯酸酯。
[0447] 其他可与本发明的化合物共投药的抗细菌性剂包括(但不限于)磺胺药物(sulfa drug，例如，对胺氨苯磺酰胺(sulfanilamide))、叶酸类似物(例如，三甲氧
芐二胺嘧啶(trimethoprim))、贝他-内酰胺(例如，penacillin、头孢菌素)、胺基醣
苷(例如，链霉素(stretomycin)、康霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、健他霉素(gentamycin))、四环霉素(tetracycline，例如，氯四环霉素(chlorotetracycline)、氧四环素(oxy tetracycline)、与多西环素(doxycycline))、巨环内酯(例如，红霉素(erythromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、与克拉霉素(clarithromycin))、林可酰胺(lincosamide，例如，克林达霉素(clindamycin))、链霉杀阳素(streptogramin，例如，奎奴普丁(quinupristin)与达福普汀(dalfopristin))、氟喹啉酮(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、与莫西沙星(moxifloxacin))、多肽(例如，多黏菌素(polymixin))、雷发平(rifampin)、莫匹罗星(mupirocin)、环丝胺酸、胺基环多元醇(例如，观霉素(spectinomycin))、醣肽(例如，万古霉素(vancomycin))恶唑烷酮(例如，利奈唑酮(linezolid))、核醣体、氯霉素、梭链孢酸(fusidic acid)、与甲硝唑(metronidazole)。
芐二胺嘧啶(trimethoprim))、贝他-内酰胺(例如，penacillin、头孢菌素)、胺基醣
苷(例如，链霉素(stretomycin)、康霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、健他霉素(gentamycin))、四环霉素(tetracycline，例如，氯四环霉素(chlorotetracycline)、氧四环素(oxy tetracycline)、与多西环素(doxycycline))、巨环内酯(例如，红霉素(erythromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、与克拉霉素(clarithromycin))、林可酰胺(lincosamide，例如，克林达霉素(clindamycin))、链霉杀阳素(streptogramin，例如，奎奴普丁(quinupristin)与达福普汀(dalfopristin))、氟喹啉酮(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、与莫西沙星(moxifloxacin))、多肽(例如，多黏菌素(polymixin))、雷发平(rifampin)、莫匹罗星(mupirocin)、环丝胺酸、胺基环多元醇(例如，观霉素(spectinomycin))、醣肽(例如，万古霉素(vancomycin))恶唑烷酮(例如，利奈唑酮(linezolid))、核醣体、氯霉素、梭链孢酸(fusidic acid)、与甲硝唑(metronidazole)。
[0448] 其他可与本发明的化合物共投药的抗病毒性剂包括(但不限于)恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)；拉脉优锭(Lamivudine，3TC)；Carbovir；无环鸟苷(Acyclovir)；干扰素；泛昔洛韦(Famciclovir)；喷昔洛韦(Penciclovir)；齐多夫定(Zidovudine，AZT)；
去羟肌苷(Didanosine，ddI)；扎西他滨(Zalcitabine，ddC)；司他夫定(Stavudine，d4T)；
泰诺福韦DF(Tenofovir DF，Viread)；阿巴卡韦(Abacavir，ABC)；L-(-)-FMAU；L-DDA磷酸酯前药；β-D-二氧环戊烷核苷，例如β-D-二氧环戊烷基-鸟嘌呤(DG)、β-D-二氧环戊烷基-2，6-二胺基嘌呤(DAPD)、与β-D-二氧环戊烷基-6-氯嘌呤(ACP)；非-核苷RT抑制剂，例如奈韦拉平(Nevirapine，卫滋(Viramune))、MKC-442、依法韦仑(Efavirenz，Sustiva)、地拉韦啶(Delavirdine，Rescriptor)；蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(Amprenavir)、Atazanavir、Fosamprenavir、茚地那韦(Indinavir)、Kaletra、Nelfinavir、利托那韦(Ritonavir)、沙奎那维(Saquinavir)、AZT、DMP-450；组合治疗，例如Epzicom(ABC+3TC)、Trizivir(ABC+3TC+AZT)、Truvada(FTC+Viread)；Omega IFN(BioMedicinesInc.)；
BILN-2061(Boehringer Ingelheim)；Summetrel(EndoPharmaceuticals Holdings Inc.)；
罗扰素A(Roferon A，F.HoffmaN-LaRoche)；派罗欣(Pegasys，F.HoffmaN-La Roche)；
派罗欣/Ribaravin(F.HoffmaN-La Roche)；骁悉(Cel lCept，F.HoffmaN-La Roche)；
威扰素(Wellferon，GlaxoSmithKline)；Albuferon-α(Human GenOMeSciences Inc.)；
左 旋 韦 林 (Levovirin，ICN Pharmaceuticals)；IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)；
IP-501(Indevus Pharmaceuticals)；Actimmune(InterMune Inc.)； 干 复 津
A(Infergen A，InterMune Inc.)；ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals Inc.)；
JTK-003(Japan Tobacco Inc.)； 派 罗 欣 /Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)；
Ceplene(MaximPharmaceuticals)；Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)；内 含子(Intron)A/Zadaxin(RegeneRx)；左旋韦 林(Ribapharm Inc.)；Viramidine(Ribapharm Inc.)；Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals)；内含子A(Schering-Plough)；PEG- 内含 子 (Schering-Plough)；Rebetron(Schering-Plough)；利 巴 韦 林 (Ribavirin，Schering-Plough)；PEG-内含子/利巴韦林(Schering-Plough)；Zadazim(SciClone)；
利比(Rebif，Serono)；IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics)；T67(TularikInc.)；
VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；VX-950/LY-570310(VertexPharmaceuticals Inc.) ；Omniferon(Viragen Inc.) ；XTL-002(XTLBiopharmaceuticals) ；
SCH 503034(Schering-Plough)；艾 沙 托 立 宾 (isatoribine)与 其 前 药 ANA971与 ANA975(Anadys)；R1479(RocheBiosciences) ；Valopicitabine(Idenix)；
NIM811(Novartis)；Actilon(Coley Pharmaceuticals)；Pradefovir(Metabasis
Therapeutics)；扎那 米伟(zanamivir)；adefovir、adefovir dipivoxil、奥司他 伟(oseltamivir)；vidarabine；gancyclovir；缬更昔 洛韦(valganciclovir)；金刚 胺(amantadine)；金刚乙胺(rimantadine)；瑞乐沙(relenza)；克流感(tamiflu)；金刚胺；
entecavir；与pleconaril。
去羟肌苷(Didanosine，ddI)；扎西他滨(Zalcitabine，ddC)；司他夫定(Stavudine，d4T)；
泰诺福韦DF(Tenofovir DF，Viread)；阿巴卡韦(Abacavir，ABC)；L-(-)-FMAU；L-DDA磷酸酯前药；β-D-二氧环戊烷核苷，例如β-D-二氧环戊烷基-鸟嘌呤(DG)、β-D-二氧环戊烷基-2，6-二胺基嘌呤(DAPD)、与β-D-二氧环戊烷基-6-氯嘌呤(ACP)；非-核苷RT抑制剂，例如奈韦拉平(Nevirapine，卫滋(Viramune))、MKC-442、依法韦仑(Efavirenz，Sustiva)、地拉韦啶(Delavirdine，Rescriptor)；蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(Amprenavir)、Atazanavir、Fosamprenavir、茚地那韦(Indinavir)、Kaletra、Nelfinavir、利托那韦(Ritonavir)、沙奎那维(Saquinavir)、AZT、DMP-450；组合治疗，例如Epzicom(ABC+3TC)、Trizivir(ABC+3TC+AZT)、Truvada(FTC+Viread)；Omega IFN(BioMedicinesInc.)；
BILN-2061(Boehringer Ingelheim)；Summetrel(EndoPharmaceuticals Holdings Inc.)；
罗扰素A(Roferon A，F.HoffmaN-LaRoche)；派罗欣(Pegasys，F.HoffmaN-La Roche)；
派罗欣/Ribaravin(F.HoffmaN-La Roche)；骁悉(Cel lCept，F.HoffmaN-La Roche)；
威扰素(Wellferon，GlaxoSmithKline)；Albuferon-α(Human GenOMeSciences Inc.)；
左 旋 韦 林 (Levovirin，ICN Pharmaceuticals)；IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)；
IP-501(Indevus Pharmaceuticals)；Actimmune(InterMune Inc.)； 干 复 津
A(Infergen A，InterMune Inc.)；ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals Inc.)；
JTK-003(Japan Tobacco Inc.)； 派 罗 欣 /Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)；
Ceplene(MaximPharmaceuticals)；Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)；内 含子(Intron)A/Zadaxin(RegeneRx)；左旋韦 林(Ribapharm Inc.)；Viramidine(Ribapharm Inc.)；Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals)；内含子A(Schering-Plough)；PEG- 内含 子 (Schering-Plough)；Rebetron(Schering-Plough)；利 巴 韦 林 (Ribavirin，Schering-Plough)；PEG-内含子/利巴韦林(Schering-Plough)；Zadazim(SciClone)；
利比(Rebif，Serono)；IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics)；T67(TularikInc.)；
VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；VX-950/LY-570310(VertexPharmaceuticals Inc.) ；Omniferon(Viragen Inc.) ；XTL-002(XTLBiopharmaceuticals) ；
SCH 503034(Schering-Plough)；艾 沙 托 立 宾 (isatoribine)与 其 前 药 ANA971与 ANA975(Anadys)；R1479(RocheBiosciences) ；Valopicitabine(Idenix)；
NIM811(Novartis)；Actilon(Coley Pharmaceuticals)；Pradefovir(Metabasis
Therapeutics)；扎那 米伟(zanamivir)；adefovir、adefovir dipivoxil、奥司他 伟(oseltamivir)；vidarabine；gancyclovir；缬更昔 洛韦(valganciclovir)；金刚 胺(amantadine)；金刚乙胺(rimantadine)；瑞乐沙(relenza)；克流感(tamiflu)；金刚胺；
entecavir；与pleconaril。
[0449] 其他可与本发明的化合物共投药的抗寄生虫性剂包括(但不限于)阿维菌素(avermectin)、美贝霉素(milbemycin)、禄芬隆(lufenuron)、益达胺(imidacloprid)、有机磷酸盐、菊酯(pyrethroid)、磺胺剂(sufanamide)、碘氢醌(iodquinol)、糠酯
酰胺(diloxanide furoate)、甲硝唑、巴龙霉素(paromycin)、阿奇霉素、奎纳克林
(quinacrine)、呋氮唑酮(furazolidone)、替硝唑(tinidazole)、奥硝唑(ornidazole)、牛、初乳、牛可透析白血球粹取物、氯奎(chloroquine)、氯奎磷酸酯、地克珠利
(diclazuril)、依氟鸟胺酸、巴龙霉素(paromomycin)、戊烷脒(pentamidine)、嘧啶甲胺(pyrimethamine)、螺旋霉素(spiramycin)、三甲氧芐二胺嘧啶-磺胺甲异恶唑、阿
苯达唑(albendazole)、奎宁、奎尼啶、四环素、嘧啶甲胺-磺胺多辛(sulfadoxine)、美尔奎宁(mefloquine)、多西环霉素、氯苯胍(proguanil)、克林达霉素、苏拉明、美拉胂醇(melarsoprol)、二脒那秦(diminazene)、硝呋替莫(nifurtimox)、spiroarsoranes、酮康唑、特比萘芬、洛伐他汀、葡萄糖酸锑钠(sodiumstibobgluconate)、N-甲基还原葡糖胺锑酸酯、两性霉素B、安乐普利诺(allopurinol)、伊曲康唑、磺胺二嗪、二氨二苯砜(dapsone)、三甲曲沙、克拉霉素、罗红霉素(roxithromycin)、阿托伐醌(atovaquone)、阿普西特(aprinocid)、替硝唑、美帕克林(mepacrine)氢氯化物、吐根素(emetine)、聚胺基丙基双胍、巴龙霉素、苯并咪唑、吡喹酮(praziquantel)、或阿苯达唑。
酰胺(diloxanide furoate)、甲硝唑、巴龙霉素(paromycin)、阿奇霉素、奎纳克林
(quinacrine)、呋氮唑酮(furazolidone)、替硝唑(tinidazole)、奥硝唑(ornidazole)、牛、初乳、牛可透析白血球粹取物、氯奎(chloroquine)、氯奎磷酸酯、地克珠利
(diclazuril)、依氟鸟胺酸、巴龙霉素(paromomycin)、戊烷脒(pentamidine)、嘧啶甲胺(pyrimethamine)、螺旋霉素(spiramycin)、三甲氧芐二胺嘧啶-磺胺甲异恶唑、阿
苯达唑(albendazole)、奎宁、奎尼啶、四环素、嘧啶甲胺-磺胺多辛(sulfadoxine)、美尔奎宁(mefloquine)、多西环霉素、氯苯胍(proguanil)、克林达霉素、苏拉明、美拉胂醇(melarsoprol)、二脒那秦(diminazene)、硝呋替莫(nifurtimox)、spiroarsoranes、酮康唑、特比萘芬、洛伐他汀、葡萄糖酸锑钠(sodiumstibobgluconate)、N-甲基还原葡糖胺锑酸酯、两性霉素B、安乐普利诺(allopurinol)、伊曲康唑、磺胺二嗪、二氨二苯砜(dapsone)、三甲曲沙、克拉霉素、罗红霉素(roxithromycin)、阿托伐醌(atovaquone)、阿普西特(aprinocid)、替硝唑、美帕克林(mepacrine)氢氯化物、吐根素(emetine)、聚胺基丙基双胍、巴龙霉素、苯并咪唑、吡喹酮(praziquantel)、或阿苯达唑。
[0450] 8)有用于与本发明的化合物组合的类固醇或非-类固醇抗发炎性剂
[0451] 在一个关于自体免疫、过敏性、与发炎性病况的具体态样中，其他治疗性剂可以是类固醇或非-类固醇抗发炎性剂。特别有用的非-类固醇抗发炎性剂包括(但不限于)乙酰柳酸、伊布洛芬(ibuprofen)、diclofenac、naproxen、苯恶洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、flubufen、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、恶丙嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、慕罗洛芬(muroprofen)、三恶洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨布洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、oxpinac、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼福密酸(niflumic acid)、妥菲那密酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)；水杨酸衍生物，包括乙酰柳酸、水杨酸钠、三水杨酸镁胆碱、双水杨酯(salsalate)、二氟尼柳(difllunisal)、水杨酸水杨酸(salicylsalicylicacid)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、与olsalazin；
对-氨基苯酚衍生物，包括乙酰胺苯酚与非那西汀(phenacetin)；吲哚与茚醋酸，包括吲哚美辛、舒林酸、与依托度酸(etodolac)；杂芳基醋酸，包括托美汀、diclofenac、与酮咯酸(ketorolac)；邻胺苯甲酸(芬那酸(fenamate))、包括甲芬那酸、与甲氯芬那
酸；烯醇酸，包括奥昔康(oxicam，吡罗昔康、替诺昔康(tenoxicam))、与吡唑啶二酮(苯丁唑酮(phenylbutazone)、oxyphenthartazone)；与脂肪酮(alkanone)，包括萘丁美
酮(nabumetone)与其医药上可接受的盐和其混合物。对于NSAID的更多细节描述，参
见 PaulA.Insel，Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents andDrugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis th
of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff与Raymond W.Ruddon eds.，9 ed 1996)与Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflamma tory Drugs in Remington：
The Scienceand Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th
ed.1995)，其等全文是以引用方式纳入本文中。
对-氨基苯酚衍生物，包括乙酰胺苯酚与非那西汀(phenacetin)；吲哚与茚醋酸，包括吲哚美辛、舒林酸、与依托度酸(etodolac)；杂芳基醋酸，包括托美汀、diclofenac、与酮咯酸(ketorolac)；邻胺苯甲酸(芬那酸(fenamate))、包括甲芬那酸、与甲氯芬那
酸；烯醇酸，包括奥昔康(oxicam，吡罗昔康、替诺昔康(tenoxicam))、与吡唑啶二酮(苯丁唑酮(phenylbutazone)、oxyphenthartazone)；与脂肪酮(alkanone)，包括萘丁美
酮(nabumetone)与其医药上可接受的盐和其混合物。对于NSAID的更多细节描述，参
见 PaulA.Insel，Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents andDrugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis th
of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff与Raymond W.Ruddon eds.，9 ed 1996)与Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflamma tory Drugs in Remington：
The Scienceand Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th
ed.1995)，其等全文是以引用方式纳入本文中。
[0452] 其他治疗性剂(特别是关于过敏性失调)可为抗组织胺。有用的抗组织胺包括(但不限于)氯雷他定(loratadi ne)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratadine)、双苯羟基胺、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯环净(chlorcyclizine)、吡拉明(pyrilamine)、普敏太定(promthazine)、特 非那定
(terfenadine)、多虑平(doxepin)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯马斯汀(clemastine)、曲吡那敏(tripelennamine)、溴苯那敏(brompheniramine)、羟嗪(hydroxyzine)、环净(cyclizine)、美其敏(meclizine)、赛庚啶(cyproheptadine)、苯茚胺(phenindamine)、阿伐斯丁(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、与其等的混合物。对于抗组织胺的更多细节叙述，参见Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics(2001)651-57，10thed)。
(terfenadine)、多虑平(doxepin)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯马斯汀(clemastine)、曲吡那敏(tripelennamine)、溴苯那敏(brompheniramine)、羟嗪(hydroxyzine)、环净(cyclizine)、美其敏(meclizine)、赛庚啶(cyproheptadine)、苯茚胺(phenindamine)、阿伐斯丁(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、与其等的混合物。对于抗组织胺的更多细节叙述，参见Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics(2001)651-57，10thed)。
[0453] 免疫抑制剂包括糖皮质素、皮质类固醇(例如泼尼松或Solumedrol)、T细胞封阻剂(例如环孢灵(cyclosporin A)与FK506)、嘌呤类似物(例如硫唑嘌呤(azathioprine，Imuran))、嘧啶类似物(例如胞嘧啶阿拉伯醣苷(arabinoside))、烷基化剂(例如氮芥、苯丙胺酸氮芥、buslfan、与环磷酰胺)、叶酸类似物(例如胺喋呤(aminopterin)与甲氨蝶呤)、抗生素(例如雷帕霉素(rapamycin)、放线菌素D、丝裂霉C、puramycin、与氯霉素)、人类IgG、与抗淋巴球蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)、与抗体(例如抗CD3(OKT3)、抗CD4(OKT4)、抗CD5、抗CD7、抗IL-2受体、抗阿伐/贝他TCR、抗ICAM-1、抗CD20(Rituxan)、抗IL-12与针对免疫毒素的抗体)。
[0454] E.组成物与投药治疗法的方法
[0455] 本发明提供用于治疗、预防、及改善增生性失调(例如癌症)的组成物。于一项特殊具体态样中，组成物包含一种或多种本发明的化合物、或其医药上可接受的盐类、溶剂合物、晶笼化合物、水合物或前药。于另一个具体态样中，本发明的组成物包含一种或多种除了本发明的化合物、或其医药上可接受的盐类、溶剂合物、晶笼化合物、水合物或前药以外的预防性或治疗性剂。于另一个具体态样中，本发明的组成物包含一种或多种本发明的化合物、或其医药上可接受的盐类、溶剂合物、晶笼化合物、水合物或前药，以及一种或多种其他预防性或治疗性剂。于另一个具体态样中，该组成物包含本发明的化合物、或其医药上可接受的盐类、溶剂合物、晶笼化合物、水合物、或前药，以及一种医药上可接受的载剂、稀释剂、或赋形剂。
[0456] 于一项较佳的具体态样中，本发明的组成物为医药组成物或单一剂形。本发明的医药组成物或剂形包含一种或多种活性成份，其是以相对量存在且被以使给定的医药组成物或剂形可被用于治疗或预防增生性失调(例如癌症)的方式调配。较佳的医药组成物与剂形包含式(I)-(VIII)的化合物、或其医药上可接受的前药、盐类、溶剂合物、晶笼化合物、水合物或前药，视需要地与一种或多种额外的活性剂组合。
[0457] 医药组成物可用于治疗，例如以治疗具有感染的哺乳类动物。在一个具体态样中，医药组成物包括一或多种额外的治疗剂，例如一或多种额外的抗感染性剂。
[0458] 在另一个具体态样中，本发明是本文中揭示的式之任一者的化合物的用途，其是用于制造治疗具有感染的哺乳类动物的医药品。
[0459] 在另一个具体态样中本发明是医药组成物，其包括本文中揭示的式的任一者所代表的化合物与医药上可接受的载剂。医药组成物可用于治疗，例如以治疗具有发炎性或免疫失调的哺乳类动物。在一个具体态样中，医药组成物包括一或多种额外的治疗剂，例如一或多种额外的抗发炎性剂或一或多种免疫抑制剂。
[0460] 在另一个具体态样中，本发明是本文中揭示的式之任一者的化合物的用途，其用于制造治疗具有发炎性或自体免疫失调的哺乳类动物或治疗需要免疫抑制的哺乳类动物的医药品。
[0461] 本发明的医药组成物是经调配以与其所欲投药途径相容。投药途径的实例包括(但不限于)非经肠的，例如静脉内的、皮内的、皮下的、口的(例如吸入)、鼻内的、经皮的(局部)、经黏膜的、及直肠的投药。于一项特殊具体态样中，组合物是根据例行程序调配成适于静脉内地、皮下地、肌肉内地、口地、鼻内地、或局部地投药至人类的医药组成物。于一项较佳的具体态样中，医药组成物是根据例行程序调配以用于皮下投药至人类。
[0462] 本发明的单一单位剂形是适用于口地、黏膜地(例如鼻地、舌下地、阴道地、颊地、或直肠地)、非经肠地(例如皮下地、静脉内地、快速注射(bolus injection)、肌肉内地、或动脉内地)、或经皮地投药至患者。剂形的实例包括(但不限定)：锭剂；片剂(caplet)；胶囊，例如软式弹性明胶胶囊；扁形胶囊；糖锭剂；菱形片剂(lozenge)；分散剂；栓剂；软膏；粥剂(泥敷剂)；糊剂；粉末；敷料；乳霜；硬膏；溶液；贴片；气雾剂(例如鼻喷剂或吸入剂)；凝胶；适合用于口地或黏膜地投药至患者的液体剂形，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液、与酏剂；适用于非经肠地投药至患者的液体剂形；及可被重建以提供适合用于非经肠地投药至患者的液体剂形的灭菌固体(例如结晶的或非晶形的固体)。
[0463] 本发明的剂形的组分、形状及类型，典型地会根据其等的用途而变化。例如，适用于黏膜地投药的剂形可含有与用于治疗相同症状的口服剂形相比较少量的活性成份。本发明此的方面对熟习该项技术者会是显而易知的。参见(例如)Remington′s
Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，MackPublishing，Easton PA。
Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，MackPublishing，Easton PA。
[0464] 典型的医药组成物及剂形包含一种或多种赋形剂。适合的赋形剂是熟习该项技术者所熟知者，且本文提供适合的赋形剂的非限制性实例。一种特定赋形剂是否适合并入一种医药组成物或剂形中，是根据本发明所属的技术领域中已熟知的各种因素，其包括(但不限于)该剂形将被投药至患者所采用的方法。例如，口服剂形(例如锭剂)可能包含不适合用于非经肠的剂形的赋形剂。
[0465] 特殊赋形剂的适用性亦可能根据剂形中的特殊活性成份而定。例如，某些活性成份的分解可被某些赋形剂加速(例如乳糖)，或当暴露至水时会加速。包含一级或二级胺的活性成份(例如，N-去甲基文拉法新(N-desmethylvenlafaxine)及N，N-二去甲基文拉法新()N，N-didesmethylvenlafaxine)是尤其易于受到此加速分解的影响。因此，本发明涵盖其含有少量(若有)乳糖的医药组成物及剂形。用于本文，术语「不含乳糖」意指乳糖存在(若有)的量是不足以实质上增加一种活性成份的降解速率。本发明的不含乳糖的组成物可包含于本发明所属的技术领域中已熟知，及被列示于美国药典(U.S.Pharmocopia，USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。一般，不含乳糖的组成物包含医药上可相容的且医药上可接受量的活性成份、黏着剂/充填剂、及润滑剂。较佳的不含乳糖的剂形包含活性成份、微晶纤维素、预胶化的淀粉、及硬脂酸镁。
[0466] 本发明进一步涵盖包含活性成份的无水医药组成物及剂形，因为水可促进某些化合物的降解。例如，添加水(例如5％)于制药技术中是广泛地被接受作为用以测定例如储存半衰期或调配物随时间的安定性等特征的模拟长期储放的方式。参见(例如)Jens T.Carstensen(1995)DrugStability：Principles&Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，379-80。实际上，水与热会加速某些化合物的降解。因此，水对调配物的影响可能是极重要的，因为水分及/或湿度一般在制造、操作、包装、储存、运送、及使用调配物期间会遭遇。
[0467] 本发明的无水医药组成物及剂形，可使用无水或含低水分的成份以及低水分或低湿气条件下而制备。若在制造、包装及/或储存期间预期会实质上与水分及/或湿气接触，则包含乳糖与至少一种含有一级或二级胺类的活性成份的医药组成物及剂形较佳是无水的。
[0468] 无水医药组成物应以使其无水性质得以维持的方式制备及储存。因此，无水组成物较佳是使用已知用于预防暴露至水的材料包装以使其能被包含于适合的处方套组中。适合的包装实例包括(但不限于)密封铝箔、塑胶、单位剂量容器(例如小瓶)、发泡包装、及条状包装。
[0469] 本发明进一步涵盖包含一种或多种可减低活性成份会降解的速率的化合物的医药组成物及剂形。此等化合物(于本文称作“稳定剂”)包括(但不限于)抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐类缓冲剂。
[0470] 1)口服剂形
[0471] 适合用于口服投药的本发明的医药组成物可呈分开的剂形，例如(但不限于)锭剂(如可咀嚼锭剂)、片剂、胶囊、及液体(如经调味的糖浆)。此类剂形含有预决定量的活性成份，且可以是藉由熟习该项技术者所熟知的制药方法制备。一般参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.，Mack Publishing，Easton PA。
[0472] 本发明的代表性口服剂形是藉由将在混合物中的活性成份与至少一种根据常见药学化合技术的赋形剂结合而制备。赋形剂可采用各种不同形式，其根据欲用于投药的制备物的形式而定。例如，适合用于口服液体或喷雾剂形的赋形剂包括(但不限于)水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、与着色剂。适合用于固体口服剂形(例如粉末、锭剂、胶囊、与片剂)的赋形剂包括(但不限于)淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、黏着剂、与崩解剂。
[0473] 因为锭剂与胶囊易于投药，所以其等代表最有利的口服剂量单位形式，其中固体赋形剂是被使用。若所欲，锭剂可藉由标准水性或非水性技术涂覆。此等剂形可藉由任何制药方法制备。一般的，医药组成物及剂形是藉由均匀地且紧密地将活性成份与液体载剂、经细分的固体载剂、或二者混合，然后(若需要)将产物塑造成所欲之外观而制备。
[0474] 例如，锭剂可藉由压缩或压模而制备。压缩片剂可藉由于适合的机械中，压缩呈不流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分(视需要地与赋形剂混合)而制备。压模锭剂可藉由于适合的机械中，将以惰性液体稀释剂湿润的呈粉末化合物的混合物压模而制造。
[0475] 可被用于本文的口服剂形的赋形剂的实例包括(但不限于)黏着剂、填充剂、崩解剂与润滑剂。适合用于医药组成物及剂形的黏着剂，包括(但不定于)玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然或合成胶，例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末状特拉卡甘胶、瓜尔胶、纤维素与其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、预胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，编号2208、2906、2910)、微晶纤维素、及其混合物。
[0476] 适合的微晶纤维素形式包括(但不限于)商品名为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可 购 自 FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)的物质，及其混合物。一种特殊的黏着剂为微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物，商品名为AVICEL RC-581。适宜的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103J及Starch 1500LM。
[0477] 适合用于本文所揭示的医药组成物及剂形的填充剂的实例包括(但不限于)滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、右旋糖、白陶土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉、及其混合物。本发明的医疗组成物中的黏着剂或填充剂典型地是以医药组成物或剂形的从约50至约99重量百分比存在。
[0478] 崩解剂是被用于本文的组成物之中，以提供当暴露至水性环境时会崩解的锭剂。含有过多崩解剂的锭剂可能在储存期间崩解，而含有太少者则可能不会以所欲速率崩解或不会于所欲条件下崩解。因此，应使用不会过多或过少而不利地改变活性成份的释出的足够量的崩解剂，以形成本发明的固体口服剂形。所使用的崩解剂之量是基于调配物的类型而变化，且对本发明所属的技术领域中具有通常知识者是显而易知的。代表性的医药组成物包含从约0.5至约15重量％的崩解剂，较佳地是从约1至约5重量％的崩解剂。
[0479] 可用于本文发明的医药组成物及剂形的崩解剂包括(但不限于)琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、交聚维酮(crospovidone)、波拉克林钾(polacrilin potassium)、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化的淀粉、其他淀粉、黏土、其他藻胶、其他纤维素、胶类、及其混合物。
[0480] 可被用于本文发明的医药组成物及剂形中的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油与大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、及其混合物。其他的润滑剂包括(例如)赛洛伊得(syloid)硅石凝胶(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成硅石的凝固气雾剂(由Plano，TX的Degussa Co.贩售)、CAB-O-SIL(一种高温制成的二氧化硅产品，由Boston，MA的Cabot Co.贩售)、及其混合物。若使用润滑剂，其等是以少于其等所要并入的医药组成物或剂形的约1重量％的量使用。
[0481] 2)受控制释放剂形
[0482] 本发明的活性成份可藉由受控制释放方式或藉由熟习该项技术者已熟知的递送装置而投药。实例包括(但不限于)该等被描述以下美国专利案者：3,845,770；
3,916,899；3,536,809；3,598，123；与 4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、
5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、与5,733,566，其各以引用方式纳入本文中。
可使用此等剂形以提供一种或多种活性成份的缓慢或受控制释放，其使用(例如)羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可通透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质粒、微球体、或其组合，以提供各种比例的所欲释放特性。可无困难地选择熟习该项技术者已知的适合的受控制释放调配物，包括该等于本文所描述者，以与本发明的活性成份一起使用。本发明因此涵盖适合用于口服投药的单一单位剂形，例如(但不限定)适合用于受控制释放的锭剂、胶囊、凝胶盖及片剂。
3,916,899；3,536,809；3,598，123；与 4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、
5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、与5,733,566，其各以引用方式纳入本文中。
可使用此等剂形以提供一种或多种活性成份的缓慢或受控制释放，其使用(例如)羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可通透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质粒、微球体、或其组合，以提供各种比例的所欲释放特性。可无困难地选择熟习该项技术者已知的适合的受控制释放调配物，包括该等于本文所描述者，以与本发明的活性成份一起使用。本发明因此涵盖适合用于口服投药的单一单位剂形，例如(但不限定)适合用于受控制释放的锭剂、胶囊、凝胶盖及片剂。
[0483] 所有受控制释放医药产品皆具有改善药物治疗超越由其等的非受控制相对物所达到者的共通目标。理想地，经最适化设计的受控制释放制剂于医学治疗的用途的特征在于用以在最少量的时间内治愈或控制病况的药物物质的最少化。受控制释放调配物的优点包括扩展药物的活性、减少剂量频率、及增加患者的顺从度。
[0484] 大多数受控制释放调配物是经设计以在最初释出会立即地产生所欲治疗效果的一定量药物(活性成份)，并逐渐且持续地释出其余量药物以在延长的时间期间内保持此治疗或预防功效的水平。为于体内保持此药物的固定水平，药物必须被以会替换被代谢及从体内排泄出的药物量的速率从该剂形释放。活性成份的受控制释放可藉由各种不同条件刺激，其包括(但不限定于)pH、温度、酵素、水或其他生理条件或化合物。
[0485] 本发明的一种特别的延长释放调配物包含治疗上或预防上有效量的式(I)-(VIII)的化合物、或其医药上可接受的盐类、溶剂合物、晶笼化合物、水合物、或前药，其存在于进一步包含微晶纤维素与(视需要地)羟丙基甲基纤维素，以乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物涂覆的球体中。此等延长释放调配物可根据美国专利案6,274,171制备，其完整揭示是以引用方式纳入本文中。
[0486] 本发明的一种特殊的受控制释放调配物包含约6％至约40％的式(I)-(VIII)的化合物、或其医药上可接受的盐类、溶剂合物、晶笼化合物、水合物或前药(以重量计)、约50％至约94％微晶纤维素(NF)(以重量计)、以及视需要地从约0.25％重量％至约1重
量％的羟丙基甲基纤维素(USP)，其中球体是经乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素所组成的薄膜涂层组成物涂覆。
量％的羟丙基甲基纤维素(USP)，其中球体是经乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素所组成的薄膜涂层组成物涂覆。
[0487] 3)非经肠的剂形
[0488] 非经肠的剂形可藉由各种途径投药至患者，包括(但不限于)皮下的、静脉内的(包括快速注射)、肌肉内的、及动脉内的。由于非经肠的剂形的投药典型地会绕过患者对抗污染物的天然防御机制，故其等较佳是无菌的或能够于投药至患者前灭菌。非经肠的剂形的实例包括(但不限于)准备好以用于注射的溶液、准备好以溶解或悬浮于用于注射的医药上可接受中的干燥产物、准备好以用于注射的悬浮液、及乳剂。
[0489] 可用以提供本发明的非经肠的剂形的适合的媒剂是熟习该项技术者所熟知。实例包括(但不限于)：注射用水USP；水性媒剂例如(但不限于)氯化钠注射液、林格氏(Ringer’s)注射液、右旋糖注射液、右旋糖与氯化钠注射液、与乳酸化林格氏注射液；水可混溶的媒剂，例如(但不限于)乙醇、聚乙二醇、与聚丙二醇；及非水性媒剂，例如(但不限定于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆簆酸异丙酯、及苯甲酸苯甲酯。
[0490] 亦可将会增加一种或多种本文中所揭示的活性成份的溶解度的化合物并入本发明的非经肠的剂形中。
[0491] 4)经皮的、局部的、及黏膜的剂形
[0492] 本发明的经皮的、局部的、及黏膜的剂形包括(但不限于)眼药溶液、喷剂、气雾剂、乳霜、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂、或熟习该项技术者已知的其他形式。参见(例如)Remington′s PharmaceuticalSciences(1980&1990)16th与18th eds.，MackPublishing，Easton PA及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.，Lea&Febiger，Philadelphia。适于治疗口腔内黏膜组织的剂形可被调配成漱口水或口部凝胶。此外，经皮的剂形包括「储存类型(reservoir type)」或「基质类型(matrix type)」贴片，其可敷于皮肤及佩带一段特定时间，以使所欲量的活性成份可穿透皮肤。
[0493] 可用以提供本发明所涵盖的经皮的、局部的、及黏膜的剂形的适合的赋形剂(例如载剂及稀释剂)与其他物质，为熟习制药技术者所熟知，且是根据所给定医药组成物或剂形欲施用的特殊组织而定。根据此事实，代表性的赋形剂包括(但不限定)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆簆酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、及其混合物，以形成洗剂、酊剂、乳霜、乳剂、凝胶、或软膏，其是无毒且是医药上可接受的。若所欲，可于医药组成物及剂形中加入湿化剂或湿润剂。此类额外成份的实例是于该项技术所熟知。参见(例如)Remington′s PharmaceuticalSciences(1980&1990)16th与18th eds.，Mack Publishing，Easton PA。
[0494] 视所欲治疗的特殊组织而定，额外组分可于以本发明的活性成分治疗之前、与其结合、或之后使用。例如，穿透增效剂可被使用以协助将活性成分递送至组织。适宜的穿透增效剂包括(但不限于)：丙酮；各种醇，例如乙醇、油醇与四氢喃醇；烷基亚砜，例如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，例如聚乙烯基吡咯啶酮；Kollidon等级(共聚维酮(Povidone)、聚维酮(Polyvidone))；尿素；及各种水溶性或不溶性糖酯类，例如Tween 80(聚山梨糖醇酯80)与Span 60(去水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
[0495] 亦可调整医药组成物或剂形的pH值，或医药组成物或剂形欲施用的组织的pH值，以改善一种或多种活性成份的递送。类似地，可调整溶剂载剂的极性、其离子强度、或张性以改善递送。亦可将化合物(例如硬脂酸盐)加至医药组成物或剂形中，以有利地改变一种或多种活性成份的亲水性或亲脂性，以改善递送。关于此方面，硬脂酸盐可作为用于调配的脂质载体、作为乳化剂或界面活性剂、及作为递送增进剂或穿透增进剂。活性成份的不同的盐、水合物或溶剂合物可被用以进一步调整所成化合物的性质。
[0496] 5)投药的剂量与频率
[0497] 本发明的化合物或组成物会有效于预防、治疗、控制、或改善增生性失调(例如癌症)或其一种或多种症状之量，会随疾病或病况的本性与严重度，以及活性成份投药的途径而变化。频率与剂量亦会根据对各患者的特定因素、根据投药的特殊治疗法(例如，治疗性或预防性剂)、失调症、疾病、或病况的严重性、投药途径、以及患者的年龄、体重、反应、与过去的医药史而改变。有效剂量可外推自衍生自试管内或动物模式试验系统的剂量-反应曲线。适合的摄生法可由熟习该项技术者藉由考量此等因素，及藉由依照(例如)于文献中所报导与于Physician’s Desk Reference(57thed.，2003)中所建议的剂量而选择。
[0498] 小分子的例举性剂量包括毫克或微克量小分子每公斤个体或样本重(例如，约1微克每公斤至约500毫克每公斤、约100微克每公斤至约5毫克每公斤、或约1微克每公斤至约50微克每公斤)。
[0499] 一般地，本发明的化合物用于本文所述病况的所建议每日剂量范围是介于约0.01mg至约1000mg每天的范围，以单一每天一次剂较佳呈一天中分多次剂给药。在一个具体态样中，一日剂量是以相等的分开的剂每日投药两次。特别地，每日剂量应是从约5mg至约500mg克每天的范围，更特别地，在约10mg至约200mg每天间。于处理病患时，治疗应以较低剂量开始，可能大约1mg至约25mg，并若需要增加至约200mg至约1000mg每天，其是以单一剂或分开剂，根据视患者的整体反应而定。在某些个案中，可能需要在使用超出本文所揭示范围的话性成份剂量，此对熟习该项技术者是显而易知。此外，应注意临床或主治医师会了解如何及何时依各别患者的反应而中断、调整或终止治疗。
[0500] 不同的治疗上有效量可适用于不同的增生性失调，如熟习该项技术者会轻易所知的。类似地，足以预防、控制、治疗、或改善如此增生性失调，但不足以引起(或足以减少)与本发明的化合物相关的有害效果之量，亦涵盖于上述剂量与剂频率计画表中。此外，当一个患者被投药多次剂量的本发明的化合物时，并不需要全部的剂量皆相同。例如，可增加投药至患者的剂量，以改善化合物的预防性及治疗性功效，或其可减少一种或多种特定患者所经历的副作用。
[0501] 于一项特殊具体态样中，被投药以预防、治疗、控制或改善在患者中的增生性失调(例如癌症)或其一种或多种症状的本发明组成物或本发明的化合物的剂量是150μg/kg，较佳是250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、或200mg/kg患者体重或更多。于另一个具体态样中，被投药以预防、治疗、处理或改善在患者中的增生性失调或其一种或多种症状的本发明的组成物或本发明的化合物的剂量是0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至12mg、0.1mg至10mg、
0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、
0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg 至5mg、0.25mg至
2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至5mg或1mg至2.5mg的单位剂量。
0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、
0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg 至5mg、0.25mg至
2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至5mg或1mg至2.5mg的单位剂量。
[0502] 除本发明的化合物以外，已经被或目前正被用于预防、治疗、控制、或改善增生性失调(例如癌症)或其一种或多种症状的预防性或治疗性药剂的剂量可被用于本文的组合治疗中。较佳地，低于已经或目前正被用于预防、治疗、控制或改善增生性失调(例如癌症)或其一种或多种症状者的剂量是用于本文的组合治疗中。目前用于预防、治疗、控制、或改善增生性失调(例如癌症)或其一种或多种症状的药剂的所建议剂量可获得自
本发明所属的技术领域中的任何参考文献，其包括(但不限于)HardmanHardman et al.，eds.，1996，Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics
9th Ed，Mc-Graw-Hill，New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57th Ed.，2003，MedicalEconomics Co.，Inc.，Montvale，NJ 等 人，eds.，1996，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed，Mc-Graw-Hill，New York；
Physician’s Desk Reference(PDR)57 th Ed.，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，其完整内容是以引用方式纳入本文。
本发明所属的技术领域中的任何参考文献，其包括(但不限于)HardmanHardman et al.，eds.，1996，Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics
9th Ed，Mc-Graw-Hill，New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57th Ed.，2003，MedicalEconomics Co.，Inc.，Montvale，NJ 等 人，eds.，1996，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed，Mc-Graw-Hill，New York；
Physician’s Desk Reference(PDR)57 th Ed.，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，其完整内容是以引用方式纳入本文。
[0503] 于某些具体态样中，当本发明的化合物以与另一种治疗组合投药时，该等治疗(例如，治疗性或预防性剂)是分开少于5分钟，分开少于30分钟，分开1小时，分开约1小时，分开约1至约2小时，分开约2至约3小时，分开约3至约4小时，分开约4至约5小时，分开约5至约6小时，分开约6至约7小时，分开约7至约8小时，分开约8至约9小时，分开约9至约10小时，分开约10至约11小时，分开约11至约12小时，分开约12至约18小
时，分开约18至约24小时，分开约24至约36小时，分开约36至约48小时，分开约48至
约52小时，分开约52至约60小时，分开约60至约72小时，分开约72至约84小时，分开
约84至约96小时或约96至约120小时投药。于一项具体态样中，二种或多种治疗剂(例
如，预防性或治疗性剂)是于同一次患者看诊内进行投药。
时，分开约18至约24小时，分开约24至约36小时，分开约36至约48小时，分开约48至
约52小时，分开约52至约60小时，分开约60至约72小时，分开约72至约84小时，分开
约84至约96小时或约96至约120小时投药。于一项具体态样中，二种或多种治疗剂(例
如，预防性或治疗性剂)是于同一次患者看诊内进行投药。
[0504] 于某些具体态样中，一种或多种本发明的化合物与一种或多种其他治疗(例如，预防性或治疗性剂)是循环地投药。循环投药包含投药第一种治疗(例如，第一种治疗性或预防性剂)一段时间，接着投药第二种治疗(例如，第二种预防性或治疗性剂)一段时间，接着投药第三种治疗(例如，第三种预防性或治疗性剂)一段时间，等等，并重复此顺序投药(亦即循环周期)，以减低对其中一种剂发展出抗性、以避免或减少其中一种剂的副作用、及/或以增进治疗功效。
[0505] 于某些具体态样中，相同的本发明的化合物的投药可被重复，且该等投药可分隔至少1天，2天，3天，5天，10天，15天，30天，45天，2个月，75天，3个月或6个月。于其他具体态样中，相同的预防性或治疗性剂的投药可被重复，且该等投药可分隔至少1天，2天，3天，5天，10天，15天，30天，45天，2个月，75天，3个月或6个月。
[0506] 于一个特殊具体态样中，本发明提供一种预防、治疗、控制、或改善增生性失调(例如癌症)或其一种或多种症状的方法，该方法包含对需要其的个体投药剂量为至少150μg/kg，较佳是至少250μg/kg，至少500μg/kg，至少1mg/kg，至少5mg/kg，至少10mg/kg，至少25mg/kg，至少50mg/kg，至少75mg/kg，至少100mg/kg，至少125mg/kg，至少150mg/kg，或至少200mg/kg或更多的一种或多种本发明化合物，每天一次，较佳地，每2天一次，每
3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10天一次，每两周一次，每三周一次，或每个月一次。
3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10天一次，每两周一次，每三周一次，或每个月一次。
[0507] F.其他具体态样
[0508] 本发明的化合物可用作为研究工具(例如，以评估新药剂的作用机制、以使用亲和力色层分析分离新药物发现标的、在ELISA或类ELISA中分析作为抗原、或在试管内或活体内分析中作为标准品)。本发明的化合物与组成物的此等与其他用途与具体态样对于所属技术领域中具有通常知识者而言会是明显的。
[0509] 本发明是进一步藉由参照以下详细叙述本发明的化合物的制备的实施例而定义。对于该等熟习该项技术者而言，以下是明显的：可实施许多修改(对物质与方法两者)而不会偏离本发明的目的与兴趣。以下实施例是提出以协助了解本发明，且不应被视为特别地限制本文所叙述与所主张的发明。本发明的如此变体(包括目前已知的或之后开发的所有相等物之取代，其会落入熟习该项技术者的视界内)与在调配的改变或在实验设计的小改变，应被视为落入并入本文的发明的范围内。
[0510] 实施例
[0511] 实施例1：4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯(化合物1)
[0512]
[0513] 合成由5个步骤组成。以下为程序：
[0514] 硫酰胺N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2，4-二羟-5-异丙基
[0515] 苯并硫酰胺3的合成：
[0516] 将0.57g(3.28mmol)的5-异硫氰-2，3-二氢-1H-茚2，逐滴加至0.50g(3.28mmol)的4-异丙基间苯二酚5mL于5℃的BF3.2AcOH中的搅拌悬浮液。将混合物于5℃搅拌15分钟，并移出冷浴。接着将混合物于室温搅拌1.5小时，倒入100mL的冷水同时搅拌。将所获得的黄色固体过滤，干燥，再溶解于醋酸乙酯中并以Na2SO4干燥。浓缩接着管柱色层分析得到0.70g的呈黄色固体的产物3。
[0517] 3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-7-羟-6-异丙基-4-硫酮基-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]恶嗪-2-酮5的合成：
[0518] 将99mg(0.61mmol)的羰基二咪唑4，逐部分加入0.20g(0.61mmol)的硫酰胺3在6mL于室温的无水四氢呋喃中的搅拌溶液。将所得的混合物于室温搅拌2小时，并浓缩。通过硅胶的短垫过滤产物并以3∶1己烷∶醋酸乙酯溶析得到0.23g呈亮黄色固体的产物5。
[0519] 二苄基3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-异丙基-2-侧氧基-4-硫酮基-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]恶嗪-7-基磷酸酯7的合成：
[0520] 将0.4mL(4.24mmol) 的 CCl4、0.31mL(1.78mmol) 的 二 异 丙 基 乙 基 胺 和10mg(85μmol)的4-二甲基胺基吡啶，依此顺序加入的0.30g(0.84mmol)的5在10mL于
5℃的无水乙腈中的搅拌溶液。于5℃搅拌混合物5分钟后，将0.34mL(1.27mmol)的二苄基磷酸酯6逐滴加入并将混合物于5℃搅拌1小时。以水停止反应，以醋酸乙酯粹取产物并以水和卤水洗涤有机层。通过硅胶栓过滤产物得到0.52g呈棕色液体的产物7。
5℃的无水乙腈中的搅拌溶液。于5℃搅拌混合物5分钟后，将0.34mL(1.27mmol)的二苄基磷酸酯6逐滴加入并将混合物于5℃搅拌1小时。以水停止反应，以醋酸乙酯粹取产物并以水和卤水洗涤有机层。通过硅胶栓过滤产物得到0.52g呈棕色液体的产物7。
[0521] 二 苄 基 4-(4-(2，3- 二 氢 -1H- 茚 -5- 基 )-5- 羟 -4H-1，2，4- 三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基磷酸酯8的合成：
[0522] 将63mg(1.27mmol)的肼水合物加入0.52g(0.84mmol)的7在15mL的无水乙醇中的搅拌溶液，并将混合物于80℃搅拌30分钟。将混合物浓缩并在硅胶上使用1∶1己烷∶醋酸乙酯进行色层分析以得到0.16g呈灰白色形式的产物8。
[0523] 4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-羟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-羟-2-异丙基苯基二氢磷酸酯9的合成：
[0524] 使0.15g(0.24mmol)的8与25mg的Pd-C催化剂在20mL的无水乙醇中的溶液于1atm大气压接受氢化条件2小时。将催化剂滤除并接着将粗产物于98∶2二乙醚∶乙醇
的混合物中再浆化以得到90mg的呈灰白色固体的磷酸酯9。
的混合物中再浆化以得到90mg的呈灰白色固体的磷酸酯9。
[0525] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.76(s，1H)，7.16(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)7.02(s，1H)，6.86(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.14-3.04(m，1H)，
2.84-2.77(m，4H)，2.04-1.94(m，2H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)
2.84-2.77(m，4H)，2.04-1.94(m，2H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)
[0526] C20H22N306P的ESMS计算值：431.12；测量值432.2(M+1)
[0527] 实 施 例 2：5- 羟 -4-(5- 羟 -4-(6-吗 福 林 吡 啶 -3- 基 )-4H-1，2，4- 三唑-3-基)-2-异丙基苯基二氢磷酸酯(化合物2)
[0528]
[0529] 将在50ml CH2Cl2中的6-吗福林吡啶-3-胺(3.59g，20mmol)加至在100ml CH2Cl2中的溶液N，N’-羰基二咪唑并(CDI)(4.0g，25mmol)，并将溶液于室温混合1小时。将溶剂在旋转蒸发器上移除并将残余物溶解在50ml二恶烷中，并以肼(6.5ml，200mmol，10eq)于室温至45℃处理1小时。使反应混合物接受EtOAc/水清洗以移除过多的肼。将水溶液以CH2Cl2粹取。将有机层以Na2SO4干燥，过滤在真空中蒸发得到呈亮棕色固体的N-(6-吗福林吡啶-3-基)肼甲酰胺(1)(3.32g，70％)。
[0530] 将1.43g(6.0mmol)的酰肼(1)与醋酸(3滴)加至1.90g(6.0mmol)的2-(苄氧基)-5-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(2)在40mL甲醇中的搅拌溶液。接着将所得
的混合物于60℃加热1小时，接着冷却。将所获得的白色沉淀物过滤，以醚(2X20ml)洗涤得到2.88g(90％)呈白色固体的(E)-2-(2-(苄氧基)-5-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)亚
苄基)-N-(6-吗福林吡啶-3-基)肼甲酰胺(3)。
的混合物于60℃加热1小时，接着冷却。将所获得的白色沉淀物过滤，以醚(2X20ml)洗涤得到2.88g(90％)呈白色固体的(E)-2-(2-(苄氧基)-5-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)亚
苄基)-N-(6-吗福林吡啶-3-基)肼甲酰胺(3)。
[0531] 将3.3g(10.0mmol)的K3Fe(CN)6一次加入2.40g(4.5mmol)的亚苄基-甲酰胺(3)和0.55g(13.75mmol)的NaOH在75mL的EtOH中的溶液。接着将所得的混合物回流8小时并滤除无机物。将滤液浓缩，加入35mL的水并使用2N HCl酸化至pH 7-8得到淡棕色沉淀物。将其过滤，以水洗涤并干燥。接着将所得的粗固体藉由硅胶色层分析纯化(以1∶4和1∶1醋酸乙酯/己烷和醋酸乙酯溶析)得到2.14g(89％)。
[0532] 呈白色固体的5-(2-(苄氧基)-5-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-(6-吗福林吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇(4)。
[0533] 将HCl(2ml，2N)加至化合物(4)(2.10g，3.95mmol)在MeOH(100ml)中的溶液，并接着将所得的混合物于65℃加热5小时，接着冷却。将所获得的白色沉淀物过滤，以醚(2X20ml)洗涤得到1.53g(74％)的5-(2-(苄氧基)-4-羟-5-异丙基苯基)-4-(6-吗福林吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇氢氯化物(5)。
[0534] 将CCl4(2.41ml，25mmol)加至化合物(5)(1.53g，2.9mmol)在CH3CN(25ml)中的溶液，并接着冷却至0℃。首先将N，N-二异丙基乙基胺(3.5ml，20mmol)、和N，N-二甲基胺基吡啶(85mg，0.7mmol)加至该混合物，一分钟后相继逐滴加入二苄基亚磷酸酯(1.84g，7.0mmol)。接着将反应混合物于0℃搅拌1小时。当反应已完成(藉由LC/MS监
测)时，加入水(40ml)，并将混合物藉由醋酸乙酯(3x40ml)粹取。将结合的有机相以饱和的NaCl水溶液洗涤，以Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗混合物藉由快速色层分析(己烷-EtOAc 3∶1)纯化，以得到2.3g的混合物二苄基5-(苄氧基)-4-(5-羟-4-(6-吗福林
吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸酯(6)与小量的二苄基5-(苄氧基)-4-(1-(双(苄氧基)磷酸基)-4-(6-吗福林吡啶-3-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，
2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸酯。
测)时，加入水(40ml)，并将混合物藉由醋酸乙酯(3x40ml)粹取。将结合的有机相以饱和的NaCl水溶液洗涤，以Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗混合物藉由快速色层分析(己烷-EtOAc 3∶1)纯化，以得到2.3g的混合物二苄基5-(苄氧基)-4-(5-羟-4-(6-吗福林
吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸酯(6)与小量的二苄基5-(苄氧基)-4-(1-(双(苄氧基)磷酸基)-4-(6-吗福林吡啶-3-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，
2，4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基磷酸酯。
[0535] 将混合物(6)(2.3g)在MeOH(50mL)中使用Pd/C(10％，干燥，200mg)与H2气球于1atm于室温氢化2小时。将Pd/C通过硅钙石的垫滤除并将母液浓缩以得到呈白色固体(1.13g，81％)的化合物2。
[0536] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)，11.89(s，1H)，9.60(s，1H)，7.87(s，1H)，7.35(d，dJ ＝2.7，J＝9.0Hz，1H))，6.92(s，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.67-3.64(m，4H)，
3.43-3.40(m，4H)，3.08-2.95(m，1H)，1.04(d，.J＝6.9Hz，6H)；
3.43-3.40(m，4H)，3.08-2.95(m，1H)，1.04(d，.J＝6.9Hz，6H)；
[0537] C20H24N5O7P的ESMS计算值：477.14；测量值：478.2(M+1)+。
[0538] 实施例3：5-羟-2-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基二氢磷酸酯(化合物3)
[0539]
[0540] (E)-2-(2-(苄氧基)-4-(乙氧基甲氧基)-5-异丙基亚苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)肼甲酰胺
[0541] 将AcOH加至醛在乙醇中的悬浮液并搅拌。将N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)肼甲酰胺于室温逐部分地加至所得的混合物，并将所得的混合物于80℃加热1小时。将混合物冷却至室温并过滤沉淀物，以乙醇与醚洗涤并干燥。真空干燥得到产物。
[0542]
[0543] 3-(2-(苄氧基)-4-(乙氧基甲氧基)-5-异丙基苯基)-4-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮
[0544] 将NaOH加至(E)-2-(2-(苄氧基)-4-(乙氧基甲氧基)-5-异丙基亚苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)肼甲酰胺在乙醇中的搅拌悬浮液并搅拌。将K3Fe(CN)6
一次加至所得混合物，并将所得的混合物于回流温度搅拌直到反应完成，其由TLC检查。将混合物冷却并滤除无机物。将残余物以EtOH彻底洗涤并收集滤液。将结合的滤液浓缩并将粗混合物以水洗涤及以EtOAc粹取。干燥并浓缩产生棕色固体，将其过滤并以醚洗涤。将粗产物不经过纯化直接进行下一步反应。
一次加至所得混合物，并将所得的混合物于回流温度搅拌直到反应完成，其由TLC检查。将混合物冷却并滤除无机物。将残余物以EtOH彻底洗涤并收集滤液。将结合的滤液浓缩并将粗混合物以水洗涤及以EtOAc粹取。干燥并浓缩产生棕色固体，将其过滤并以醚洗涤。将粗产物不经过纯化直接进行下一步反应。
[0545]
[0546] 苄基3-(2-(苄氧基)-4-(乙氧基甲氧基)-5-异丙基苯基)-4-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-羧酸酯
[0547] 将Cbz-C1加至3-(2-(苄氧基)-4-(乙氧基甲氧基)-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮和DIPEA在二氯甲烷中的溶液，并将反应溶液于室温搅拌2小时。以水洗涤并以二氯甲烷粹取以及移除溶剂。将粗反应混合物不进一步纯化直接进行下一步反应。将反应混合物藉由甲醇稀释，并以浓HCl处理及将其加热至65℃。管柱色层分析产生所欲的苄基3-(2-(苄氧基)-4-(乙氧基甲氧基)-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-羧酸酯。
[0548]
[0549] 5-羟-2-异丙基-4-(4-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基二氢磷酸酯
[0550] 将二苄基氯磷酸酯加至苄基3-(2-(苄氧基)-4-(乙氧基甲氧基)-5-异丙基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-侧氧基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-羧酸酯和
碳酸钾在丙酮中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜。在移除溶剂后，将反应混合物藉由管柱色层分析纯化以产生淡黄色油，将其氢化以得到所欲者。
碳酸钾在丙酮中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜。在移除溶剂后，将反应混合物藉由管柱色层分析纯化以产生淡黄色油，将其氢化以得到所欲者。
[0551] 实施例A：Hsp90的抑制
[0552] Hsp90蛋白质是获自Stressgen(Cat#SPP-770)。分析缓冲溶液：100mM Tris-HCl，ph 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2。孔雀绿(0.0812％w/v)(M9636)与聚乙烯醇USP(2.32％w/v)(P1097)是获自Sigma。孔雀绿分析(方法细节参见Methods Mol Med；2003，85：149)是用于检查Hsp90蛋白质的ATPase活性。简而言之，于96槽孔盘中，将在分析缓冲溶液(100mM Tris-HCl，ph 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2)中的Hsp90蛋白质单独与ATP混合(阴性控制组)或在格尔德霉素(阳性控制组)或本发明的化合物的存在下与ATP混合。将孔雀绿试剂加入至反应。将混合物于37℃培养4小时，并将柠檬酸钠缓冲溶液(34％w/v柠檬酸钠)加入至反应。将盘以ELISA读取机使用于620nm的吸收读取。
[0553] 实施例B：藉由抑制Hsp90活性的Hsp90客体蛋白质的降解
[0554] A.细胞与细胞培养
[0555] 将来自美国菌种收集中心，VA，USA的人类高-Her2乳癌BT474(HTB-20)、SK-BR-3(HTB-30)、与MCF-7乳癌(HTB-22)生长在有4mML-麸酰胺酸与抗生素(100IU/ml
青霉素与100ug/ml链霉素；GibcoBRL)的Dulbecco氏经修改Eagle培养基(Dulbecco′s modifiedEagle′s medium)中。为获得指数性细胞生长，将细胞定期地每三天以胰蛋白酶
6
处理、计数、并以0.5x10 个细胞/ml的细胞密度接种。所有的实验是在细胞继代后1天进行。
青霉素与100ug/ml链霉素；GibcoBRL)的Dulbecco氏经修改Eagle培养基(Dulbecco′s modifiedEagle′s medium)中。为获得指数性细胞生长，将细胞定期地每三天以胰蛋白酶
6
处理、计数、并以0.5x10 个细胞/ml的细胞密度接种。所有的实验是在细胞继代后1天进行。
[0556] B.在以本发明的化合物处理后细胞中Her2的降解
[0557] 1.方法1
[0558] 将BT-474细胞以0.5μM、2μM、或5μM的17AAG(阳性控制组)或0.5μM、2μM、或5μM的本发明的化合物于DMEM培养基中处理过夜。在处理后，每个细胞质样本是藉由在6
冰上培养细胞溶胞缓冲溶液(#9803，cellSignaling Technology)10分钟而自1x10 个细胞制备。将用作为细胞溶质部分的所得的上清液以用于SDS-PAGE的样本缓冲溶液溶解，与在SDS-PAGE凝胶上跑胶，藉由使用半干燥转移转渍至硝基纤维素膜。对硝基纤维素的非专一性结合是使用含有0.5％Tween的于TBS中的脱脂牛奶于室温封阻1小时，接着以抗-Her2/ErB2 mAb(兔IgG，#2242，Cell Signaling)与抗-微管蛋白(T9026，Sigma)作为家务控制蛋白质而侦测。与HRP-共轭的山羊抗-兔IgG(H+L)和与HRP-共轭的马抗-小鼠IgG(H+L)
被用作二级Ab(#7074，#7076，Cell Signaling)，而LumiGLO试剂，20x Peroxide(#7003，Cell Signaling)是用于成像。藉由利用化合物1至4所获得的结果是于表1表示。
冰上培养细胞溶胞缓冲溶液(#9803，cellSignaling Technology)10分钟而自1x10 个细胞制备。将用作为细胞溶质部分的所得的上清液以用于SDS-PAGE的样本缓冲溶液溶解，与在SDS-PAGE凝胶上跑胶，藉由使用半干燥转移转渍至硝基纤维素膜。对硝基纤维素的非专一性结合是使用含有0.5％Tween的于TBS中的脱脂牛奶于室温封阻1小时，接着以抗-Her2/ErB2 mAb(兔IgG，#2242，Cell Signaling)与抗-微管蛋白(T9026，Sigma)作为家务控制蛋白质而侦测。与HRP-共轭的山羊抗-兔IgG(H+L)和与HRP-共轭的马抗-小鼠IgG(H+L)
被用作二级Ab(#7074，#7076，Cell Signaling)，而LumiGLO试剂，20x Peroxide(#7003，Cell Signaling)是用于成像。藉由利用化合物1至4所获得的结果是于表1表示。
[0559] 表1
[0560]化合物 IC50数据(nM)
1 228
2 90
3 88
4 182
1 228
2 90
3 88
4 182
[0561] 如自表1可见，当细胞被以本发明的化合物处理时，Her2(Hsp90的客体蛋白质)被降解。0.5μM的17AAG(用作为阳性控制组的已知的Hsp90抑制子)造成Her2的部分降解(结果未显示)。
[0562] 2.方法2
[0563] 将MV-4-11细胞(20,000个细胞/槽孔)培养于96槽孔盘中并维持于37℃数小时。将细胞以各种浓度的本发明的化合物或17AAG(阳性控制组)处理并培养于37℃共72小时。细胞存活是以Cell Counting Kit-8(DojindoLaboratories，Cat.#CK04)测量。
[0564] C.以本发明的化合物处理的细胞的表面上的Her2的荧光染色
[0565] 在以本发明的化合物处理后，将细胞以1xPBS/1％FBS洗涤两次，并接着以抗-Her2-FITC(#340553，BD)于4℃染色30分钟。接着将细胞在FACS缓冲溶液中洗涤三
次，之后固定于0.5ml 1％三聚甲醛中。在FACSCalibur系统上获得数据。使用同型吻合的控制组以建立样本的非专一性染色以及以设定荧光的标记。每个样本总共纪录10,000个事件。数据是使用CellQuest软体(BD Biosciences)分析。
次，之后固定于0.5ml 1％三聚甲醛中。在FACSCalibur系统上获得数据。使用同型吻合的控制组以建立样本的非专一性染色以及以设定荧光的标记。每个样本总共纪录10,000个事件。数据是使用CellQuest软体(BD Biosciences)分析。
[0566] D.凋亡分析
[0567] 在以本发明的化合物处理之后，将细胞以1xPBS/1％FBS洗涤一次，并接着于4℃在结合缓冲溶液中以与FITC-共轭的膜联蛋白V与碘化丙锭(PI)(所有皆获自BD
Biosciences)染色共30分钟。流式细胞计数分析是使用FACSCalibur(BD Biosciences)进行，且每个样本总共纪录10,000个事件。将数据使用CellQues t软体(BD Biosciences)分析。相对荧光是在减去控制组荧光之后计算控制。
Biosciences)染色共30分钟。流式细胞计数分析是使用FACSCalibur(BD Biosciences)进行，且每个样本总共纪录10,000个事件。将数据使用CellQues t软体(BD Biosciences)分析。相对荧光是在减去控制组荧光之后计算控制。
[0568] E.以本发明的化合物处理后在细胞中的c-Kit的降解
[0569] 将两个白血病细胞系，HEL92.1.7与Kasumi-1，用于检验藉由本发明的Hsp90抑制剂诱发的c-kit降解。将细胞(3X105每槽孔)以17AAG(0.5μM)、或本发明的化合物处理约18小时。收集细胞并于1200rpm离心(SORVALL RT 6000D)5分钟。丢弃上清液，并将细胞以1X PBS洗涤一次。在离心后，将细胞以共轭FITC的c-kit抗体(MBL International，Cat#K0105-4)在100ml 1X PBS中于4oC染色1小时。读取样本并使用FACSCalibur流式细胞计数器(Becton Dicknson)分析。
[0570] 选择c-Kit(酪胺酸激酶受体与Hsp90客体蛋白质之一)并用于基于FACS的降解分析中。预期到本发明的化合物会以剂量依赖性-方式诱发c-kit降解。预期到本发明的化合物会有效于治疗c-kit相关性肿瘤，例如白血病、肥胖细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、一些胃肠道(包括GIST)癌症、与一些中枢神经系统癌症。
[0571] FACS分析的结果可以西方墨渍分析确认。
[0572] F.在以本发明的化合物处理后细胞中c-Met的降解
[0573] 可测验本发明的Hsp90抑制剂诱发c-Met(Hsp90客体蛋白质，其是以高水平表现5
于数类非-小细胞肺癌)的降解能力。将NCI-H1993(ATCC，cat#CRL-5909)以5X10 个细
胞/槽孔接种在6-槽孔盘。将细胞以17AAG(100nM或400nM)或本发明的化合物(100nM或
400nM)处理，并于处理24小时后制备细胞溶胞产物。将等量的蛋白质用于西方墨渍分析。
预期到本发明的化合物会于由于抑制Hsp90而在此细胞系中强力地诱发c-Met的降解。
于数类非-小细胞肺癌)的降解能力。将NCI-H1993(ATCC，cat#CRL-5909)以5X10 个细
胞/槽孔接种在6-槽孔盘。将细胞以17AAG(100nM或400nM)或本发明的化合物(100nM或
400nM)处理，并于处理24小时后制备细胞溶胞产物。将等量的蛋白质用于西方墨渍分析。
预期到本发明的化合物会于由于抑制Hsp90而在此细胞系中强力地诱发c-Met的降解。
[0574] 实施例C：在裸鼠异种移植模式中针对人类肿瘤细胞系MDA-MB-435S的抗肿瘤活性
[0575] 人类肿瘤细胞系，MDA-MB-435S(ATCC#HTB-129；G.Ellison，等人，Mol.Pathol.55：294-299，2002)是获自美国菌种收集中心(美国，维吉尼亚州，马纳沙斯)。将细胞系培养于自50％Dulbecco氏经修改Eagle培养基(高葡萄糖)、50％RPMI培养基1640、10％犊牛血清(fetal bovineserum，FBS)、1％ 100X L-麸酰胺酸、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠、与1％100X MEM非必须胺基酸制备的生长培养基。FBS是获自Sigma-Aldrich Corp.(美国，密苏里州，圣路易斯)，而所有其他试剂是获自Invitrogen Corp.(美国，加利
6
福尼亚州，喀斯巴德)。将大约4-5x10 个已冷冻保存于液态氮的细胞于37oC快速解冻，
2
并转移至含有50ml生长培养基的175cm 组织培养烧瓶，并接着于37oC在5％CO2培养器
中培养。每2-3天置换生长培养基，直到烧瓶变成90％汇合，其典型在5-7天内。为了继代与扩展细胞系，将90％汇合烧瓶以10ml的室温磷酸盐缓冲食盐水(phosphate buffered saline，PBS)洗涤，并将细胞藉由加入5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)并于37oC培养直到细胞自烧瓶表面剥离而分离。为失活化胰蛋白酶，加入5ml的生长培养基并接着将烧瓶的内容物离心以将细胞小丸化。将上清液吸出并将小丸再悬浮于10ml的生长培养基中，并使用血球计测定细胞数目。将大约1-3x106个细胞每烧瓶接种入含有50ml生长培养
2
基的175cm 烧瓶，并于37oC在5％CO2培养器中培养。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代过程直到已获得足够植入至小鼠的细胞。
6
福尼亚州，喀斯巴德)。将大约4-5x10 个已冷冻保存于液态氮的细胞于37oC快速解冻，
2
并转移至含有50ml生长培养基的175cm 组织培养烧瓶，并接着于37oC在5％CO2培养器
中培养。每2-3天置换生长培养基，直到烧瓶变成90％汇合，其典型在5-7天内。为了继代与扩展细胞系，将90％汇合烧瓶以10ml的室温磷酸盐缓冲食盐水(phosphate buffered saline，PBS)洗涤，并将细胞藉由加入5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)并于37oC培养直到细胞自烧瓶表面剥离而分离。为失活化胰蛋白酶，加入5ml的生长培养基并接着将烧瓶的内容物离心以将细胞小丸化。将上清液吸出并将小丸再悬浮于10ml的生长培养基中，并使用血球计测定细胞数目。将大约1-3x106个细胞每烧瓶接种入含有50ml生长培养
2
基的175cm 烧瓶，并于37oC在5％CO2培养器中培养。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代过程直到已获得足够植入至小鼠的细胞。
[0576] 六 到 八 周 大，雌 性 Cr1：CD-1-nuBR( 裸 鼠) 小 鼠 是 获 得 自 Charles RiverLaboratories(美国，麻萨诸塞，威明顿)。动物被以4-5只/笼养在小笼中，光/暗循环为12小时/12小时，使其等在使用前至少适应1周，并以正常实验室饲料喂养且让动物可随意取得食物。研究是在动物为7至12周大时进行植入。为将肿瘤细胞植入裸鼠，6
细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中洗涤，并以50x10 个细胞/mL的浓度再悬浮于PBS中。使用27口径的针与1cc注射器，将0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的脂体(corpus adiposum)。脂体是位于腹面腹部脏器在髋骨(骨盆骨)与股骨(股骨)连接处
腹右四分之一的脂肪体。接着允许肿瘤在活体内发展直到其等达到大约150mm3的体积，其在植入后典型地需要2-3周。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：V＝0.5326x(LxWxT)。动物被随机地分至各处理组以使在开始给药时每组肿瘤体积相似。
细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中洗涤，并以50x10 个细胞/mL的浓度再悬浮于PBS中。使用27口径的针与1cc注射器，将0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的脂体(corpus adiposum)。脂体是位于腹面腹部脏器在髋骨(骨盆骨)与股骨(股骨)连接处
腹右四分之一的脂肪体。接着允许肿瘤在活体内发展直到其等达到大约150mm3的体积，其在植入后典型地需要2-3周。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：V＝0.5326x(LxWxT)。动物被随机地分至各处理组以使在开始给药时每组肿瘤体积相似。
[0577] 测试物的储存溶液是藉由将适合量的每种化合物利用在超音波水浴中超音波震荡而溶解于二甲基亚砜(DMSO)而制备。储存溶液是于研究开始时制备，储存在-20oC，并每天新鲜稀释以用于给药。亦制备在80％D5W(5％右旋糖水溶液，Abbott Laboratories，美国，伊利诺，北芝加哥)的20％Cremophore RH40(聚氧基40氢化蓖麻油；BASF Corp.，德国，卢威斯哈芬，Aktiengesellschaft)溶液，其藉由首先将100％ Cremophore RH40于50-60oC加热直到液化并澄清，使用100％D5W 1∶5稀释，再加热直到澄清，并接着混合均匀。此溶液在使用前被储存于室温至多达3个月。为制备用于每日给药的调配物，将DMSO储存溶液使用20％Cremophore RH40进行1∶10稀释。用于给药的最终调配物包含
10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。动物是以此溶液以10ml每公斤体重以每周五天的时间表(周一至周五，而周六周日不给药)腹膜内(intraperitoneal，IP)注射共3周。
10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。动物是以此溶液以10ml每公斤体重以每周五天的时间表(周一至周五，而周六周日不给药)腹膜内(intraperitoneal，IP)注射共3周。
[0578] 预期到本发明的化合物在裸鼠中造成MDA-MB-435S细胞生长速率减少，其程度大于100mg/kg体重剂量的Hsp90抑制记17-AAG所造成者。
[0579] 实施例D：针对人类的抗肿瘤活性
[0580] 在裸鼠异种移植模式中的肿瘤细胞
[0581] 人类鳞状非小细胞肺癌细胞系，RERF-LC-AI(RCB0444；S.Kyoizumi，等人，Cancer.Res.45：3274-3281，1985)，是获自Riken细胞银行(日本，茨城，筑波)。将细胞系培养于自50％Dulbecco氏经修改Eagle培养基(高葡萄糖)、50％RPMI培养基1640、10％犊牛血清(FBS)、1％100X L-麸酰胺酸、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠、与1％100X MEM非必须胺基酸制备的生长培养基。FBS是获自美国菌种收集中心(美国，维吉尼亚州，马纳沙斯)，而所有其他试剂是获自Invitrogen Corp.(美国，加利福尼亚州，喀斯巴德)。6
将大约4-5x10 个已冷冻保存于液态氮的细胞于37oC快速解冻，并转移至含有50ml生长
2
培养基的175cm 组织培养烧瓶，并接着于37oC在5％CO2培养器中培养。
将大约4-5x10 个已冷冻保存于液态氮的细胞于37oC快速解冻，并转移至含有50ml生长
2
培养基的175cm 组织培养烧瓶，并接着于37oC在5％CO2培养器中培养。
[0582] 每2-3天置换生长培养基，直到烧瓶变成90％汇合，其典型在5-7天内。为了继代与扩展细胞系，将90％汇合烧瓶以10ml的室温磷酸盐缓冲食盐水(PBS)洗涤，并将细胞藉由加入5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)并于37oC培养直到细胞自烧瓶表面剥离而分离。为失活化胰蛋白酶，加入5ml的生长培养基并接着将烧瓶的内容物离心以将细胞小丸化。将上清液吸出并将小丸再悬浮于10ml的生长培养基中，并使用血球计测定细胞数目。6 2
将大约1-3x10 个细胞每烧瓶接种入含有50ml生长培养基的175cm 烧瓶，并于37oC在5％CO2培养器中培养。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代过程直到已获得足够植入至小鼠的细胞。
将大约1-3x10 个细胞每烧瓶接种入含有50ml生长培养基的175cm 烧瓶，并于37oC在5％CO2培养器中培养。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代过程直到已获得足够植入至小鼠的细胞。
[0583] 七 到 八 周 大，雌 性 Crl：CD-1-nuBR( 裸 鼠) 小 鼠 是 获 得 自 Charles RiverLaboratories(美国，麻萨诸塞，威明顿)。动物被以4-5只/笼养在小笼中，光/暗循环为12小时/12小时，使其等在使用前至少适应1周，并以正常实验室饲料喂养且让动物可随意取得食物。研究是在动物为8至12周大时进行植入。为将RERF-LC-AI肿瘤细胞植入6
裸鼠，细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中洗涤，并以50x10 个细胞/ml的浓度再悬浮于
50％未经补充的RPMI培养基1640与50％Matrigel Basement Membrane Matrix(#354234；
BD Biosciences；Bedford，Massachusetts，USA)中。使用27口径的针与1cc注射器，将
0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的胁腹。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：V＝0.5326x(LxWxT)。
裸鼠，细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中洗涤，并以50x10 个细胞/ml的浓度再悬浮于
50％未经补充的RPMI培养基1640与50％Matrigel Basement Membrane Matrix(#354234；
BD Biosciences；Bedford，Massachusetts，USA)中。使用27口径的针与1cc注射器，将
0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的胁腹。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：V＝0.5326x(LxWxT)。
[0584] 分离活体内继代的的RERF-LC-AI肿瘤细胞(RERF-LC-AIIVP)以改善在裸鼠中相对于母细胞系的肿瘤植入速率。允许RERF-LC-AI肿瘤活体内发展直到其等达到大约体3
积250mm，其在植入后需要大约3周。将小鼠通过CO2窒息安乐死，并在无菌层流操作台(laminar flow hood)中将其等的外皮以70％乙醇灭菌。使用灭菌技术，割出肿瘤并于50ml PBS中使用解剖刀切成小方块。单细胞悬浮液是使用55ml Wheaton Safe-Grind组织研磨机(catalog#62400-358；VWR International，美国，宾夕法尼亚州，西赤斯特)藉由将杵上下插入4-5次而不扭转以制备。将悬浮液通过70μM尼龙细胞过滤器过滤，并接着离心以小丸化细胞。将所得的小丸再悬浮于0.1M NH4Cl以溶胞污染性红血球，并接着立即地离心以
6
小丸化细胞。将所得的小丸再悬浮于生长培养基中，并以1-3个肿瘤/烧瓶或大约10x10
2
个细胞/烧瓶接种至含有50ml的生长培养基的175cm 烧瓶。在5％CO2培养器于37℃过
夜培养后，藉由使用PBS润洗两次而移出非附着性细胞，并接着以新鲜的生长培养基喂养培养物。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代过程，直到获得足够用于植入至小鼠的细胞。
积250mm，其在植入后需要大约3周。将小鼠通过CO2窒息安乐死，并在无菌层流操作台(laminar flow hood)中将其等的外皮以70％乙醇灭菌。使用灭菌技术，割出肿瘤并于50ml PBS中使用解剖刀切成小方块。单细胞悬浮液是使用55ml Wheaton Safe-Grind组织研磨机(catalog#62400-358；VWR International，美国，宾夕法尼亚州，西赤斯特)藉由将杵上下插入4-5次而不扭转以制备。将悬浮液通过70μM尼龙细胞过滤器过滤，并接着离心以小丸化细胞。将所得的小丸再悬浮于0.1M NH4Cl以溶胞污染性红血球，并接着立即地离心以
6
小丸化细胞。将所得的小丸再悬浮于生长培养基中，并以1-3个肿瘤/烧瓶或大约10x10
2
个细胞/烧瓶接种至含有50ml的生长培养基的175cm 烧瓶。在5％CO2培养器于37℃过
夜培养后，藉由使用PBS润洗两次而移出非附着性细胞，并接着以新鲜的生长培养基喂养培养物。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代过程，直到获得足够用于植入至小鼠的细胞。
[0585] 接着将RERF-LC-AIIVP细胞如以上移植，并允许肿瘤活体内发展直到大部分肿瘤体3
积达到平均100-200mm，其在植入后典型地需要2-3周。具有椭圆形、非常小的或大的肿瘤的动物被丢弃，而只选择带有展现固定生长速率的肿瘤的动物以用于研究中。动物被随机地分至各处理组，以使每组在开始给药时的平均肿瘤体积类似。
积达到平均100-200mm，其在植入后典型地需要2-3周。具有椭圆形、非常小的或大的肿瘤的动物被丢弃，而只选择带有展现固定生长速率的肿瘤的动物以用于研究中。动物被随机地分至各处理组，以使每组在开始给药时的平均肿瘤体积类似。
[0586] HSP90抑制剂，17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin，17-AAG)，可用作为阳性对照组(Albany Molecular Research，美国，纽约，奥巴尼)。测试物的储存溶液是藉由将适当量的每种化合物在超音波水浴中超音波震荡而溶解于二甲基亚砜(DMSO)中以制备。储存溶液是每周制备，储存于-20℃中并在每天新鲜稀释以用于给药。亦制备在80％D5W(5％右旋糖水溶液；AbbottLaboratories，美国，伊利诺州，北芝加哥)中的20％Cremophore RH40的溶液(聚氧基40氢化蓖麻油；BASF Corp.，德国，卢威斯哈芬，Aktiengesellschaft)，其藉由首先将100％Cremophore RH40于50-60℃加热直到液化并澄清，使用100％D5W 1∶5稀释，再加热直到澄清，并接着混合均匀。此溶液在使用前被储存于室温至多达3个月。为制备用于每日给药的调配物，将DMSO储存溶液使用20％Cremophore RH40进行1∶10稀释。用于给药的最终调配物包含10％
DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。动物是腹膜内地(intraperitoneally，i.p.)使用此溶液以10ml每公斤体重以每周5天的时间表(周一、周二、周三、周四、与周五，周六与周日不给药)注射共15剂。
DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。动物是腹膜内地(intraperitoneally，i.p.)使用此溶液以10ml每公斤体重以每周5天的时间表(周一、周二、周三、周四、与周五，周六与周日不给药)注射共15剂。
[0587] 预期到以本发明的化合物处理在裸鼠中造成RERF-LC-AIIVP人类肺脏肿瘤细胞生长速率减少。
[0588] 实施例E：在裸鼠肿瘤模式中的坏死
[0589] 小鼠乳癌细胞系EMT6(ATCC#CRL-2755)是获得自美国菌种收集中心(ATCC；美国，维吉尼亚，马纳沙斯)。将细胞系培养于制备自50％Dulbecco氏经修改Eagle培养基(高葡萄糖)、50％RPMI培养基1640、10％犊牛血清(FBS)、1％100X L-麸酰胺酸、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠、与1％100X MEM非基础胺基酸的生长培养基中。FBS是获得自ATCC，而所有其他试剂是获得自Invitrogen Corp.(美国，加尼福尼亚，喀斯巴
6
德)。将大约4-5x10 个被冷冻保存于液态氮的细胞于37℃快速地解冻并转移至含有50ml
2
生长培养基的175cm 组织培养烧瓶，且接着在37℃培养于5％CO2的培养器中。每2-3天更换生长培养基直到烧瓶成为90％汇合，其典型地需要5-7天。为继代并扩展细胞系，将
90％汇合的烧瓶以10mL的室温磷酸盐缓冲食盐水(PBS)清洗，并藉由加入5mL 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)且培养于37℃直到细胞自烧瓶表面剥离而分离细胞。为使胰蛋白酶失活，加入5mL的生长培养基并接着离心烧瓶的内含物以将细胞沉淀成小丸。将上清液吸出并将细胞沉淀小丸再悬浮于10mL的生长培养基中，并使用血球计数器测定细胞数目。大
6 2
约每烧瓶1-3x10 个细胞被接种至含有50mL的生长培养基的175cm 烧瓶中，并在37℃培养于5％CO2的培养器内。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代步骤直到获得足够用于植入小鼠的的细胞。
6
德)。将大约4-5x10 个被冷冻保存于液态氮的细胞于37℃快速地解冻并转移至含有50ml
2
生长培养基的175cm 组织培养烧瓶，且接着在37℃培养于5％CO2的培养器中。每2-3天更换生长培养基直到烧瓶成为90％汇合，其典型地需要5-7天。为继代并扩展细胞系，将
90％汇合的烧瓶以10mL的室温磷酸盐缓冲食盐水(PBS)清洗，并藉由加入5mL 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)且培养于37℃直到细胞自烧瓶表面剥离而分离细胞。为使胰蛋白酶失活，加入5mL的生长培养基并接着离心烧瓶的内含物以将细胞沉淀成小丸。将上清液吸出并将细胞沉淀小丸再悬浮于10mL的生长培养基中，并使用血球计数器测定细胞数目。大
6 2
约每烧瓶1-3x10 个细胞被接种至含有50mL的生长培养基的175cm 烧瓶中，并在37℃培养于5％CO2的培养器内。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代步骤直到获得足够用于植入小鼠的的细胞。
[0590] 七 到 八 周 大，雌 性 Cr1：CD-1-nuBR( 裸 鼠) 小 鼠 是 获 得 自 Charles RiverLaboratories(美国，麻萨诸塞，威明顿)。动物被以4-5只/笼养在小笼中，光/暗循环为12小时/12小时，使其等在使用前至少适应1周，并以正常实验室饲料喂养且让动物可随意取得食物。研究是在动物为8至10周大时进行植入。为植入EMT6肿瘤细胞至6
裸鼠，细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中清洗，并以10x10 个细胞/mL的浓度再悬浮于PBS中。使用27口径的针与1cc注射器，将0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的胁腹。
裸鼠，细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中清洗，并以10x10 个细胞/mL的浓度再悬浮于PBS中。使用27口径的针与1cc注射器，将0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的胁腹。
[0591] 接着允许肿瘤在活体内发展直到大部分达到肿瘤体积75-125mm3，其在植入后典型地需要1周。具有椭圆形、非常小的或大的肿瘤的动物被丢弃，而只选择带有展现固定生长速率的肿瘤的动物以用于研究中。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：V＝0.5326x(LxWxT)。动物被随机地分至各处理3
组以使每组在开始给药时具有-100mm 肿瘤体积中位数。
组以使每组在开始给药时具有-100mm 肿瘤体积中位数。
[0592] 为于DRD中调配本发明的化合物，测试物的储存溶液是藉由将适合量的化合物利用在超音波水浴中超音波震荡而溶解于二甲基亚砜(DMSO)而制备。亦制备在5％右旋糖水溶液(Abbott Laboratories，美国，伊利诺，北芝加哥)的20％Cremophore RH40(聚氧基40氢化蓖麻油；BASF Corp.，德国，卢威斯哈芬，Aktiengesellschaft)溶液，其藉由首先将
100％Cremophore RH40于50-60C加热直到液化并澄清，使用100％D5W 1∶5稀释，再加热直到澄清，并接着混合均匀。此溶液在使用前被储存于室温至多达3个月。为制备用于给药的DRD调配物，将DMSO储存溶液使用20％Cremophore RH40进行1∶10稀释。用于
给药的最终DRD调配物包含10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。
100％Cremophore RH40于50-60C加热直到液化并澄清，使用100％D5W 1∶5稀释，再加热直到澄清，并接着混合均匀。此溶液在使用前被储存于室温至多达3个月。为制备用于给药的DRD调配物，将DMSO储存溶液使用20％Cremophore RH40进行1∶10稀释。用于
给药的最终DRD调配物包含10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。
[0593] 带有肿瘤的动物被给予单一的静脉内(i.v.)快速注射DRD载剂或调配于DRD中的本发明的化合物，两者皆以10mL每公斤体重。接着，在药物处理4-24小时后，切下肿瘤，将其切成两半，并以10％经中性缓冲的福马林固定过夜。将每个肿瘤包埋于石蜡中，而在石蜡块中切面面朝下，并初切直到获得完整的切片。从每块肿瘤，制备5μM连续切片并以苏木精及伊红染色。玻片是手动地使用光学显微镜，以10x10正方形格子标线评估。在肿瘤中坏死的百分比是于200X放大下，藉由计算含有坏死的格子正方形的总数与含有活肿瘤细胞的格子正方形的总数而定量。
[0594] 相对于在以载剂处理的肿瘤中所观察到的基线坏死，预期到本发明的化合物会造成于EMT6肿瘤中央的坏死组织的增加。如对血管性靶定机制的作用所会预期的，坏死的快速开始是与有导致缺氧以及肿瘤细胞死亡的血流至肿瘤的减低相符合。
[0595] 实施例F：在裸鼠肿瘤模式中的血管中断活性
[0596] 小鼠乳癌细胞系EMT6(ATCC#CRL-2755)是获得自美国菌种收集中心(ATCC；美国，维吉尼亚，马纳沙斯)。将细胞系培养于制备自50％Dulbecco氏经修改Eagle培养基(高葡萄糖)、50％RPMI培养基1640、10％犊牛血清(FBS)、1％100X L-麸酰胺酸、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠、与1％100X MEM非基础胺基酸的生长培养基中。FBS是获得自ATCC，而所有其他试剂是获得自Invitrogen Corp.(美国，加尼福尼亚，喀斯巴德)。6
将大约4-5x10 个被冷冻保存于液态氮的细胞于37℃快速地解冻并转移至含有50ml生长
2
培养基的175cm 组织培养烧瓶，且接着于37℃培养在5％CO2的培养器中。每2-3天更
换生长培养基直到烧瓶成为90％汇合，其典型地需要5-7天。为继代并扩展细胞系，90％汇合的烧瓶是以10mL的室温磷酸盐缓冲食盐水(PBS)清洗，并藉由加入5mL 1X胰蛋白
酶-EDTA(Invitrogen)且接着培养于37℃直到细胞自烧瓶表面剥离而分离细胞。为使胰蛋白酶失活，加入5mL的生长培养基，并接着离心烧瓶的内含物以将细胞沉淀成小丸。将上清液吸出并将细胞沉淀小丸再悬浮于10mL的生长培养基中，并使用血球计数器测定细胞
6 2
数目。将大约每烧瓶1-3x10 个细胞接种至含有50mL的生长培养基的175cm 烧瓶中，并于
37℃培养在5％CO2的培养器内。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代程序直到获得足够用于植入小鼠的的细胞。
将大约4-5x10 个被冷冻保存于液态氮的细胞于37℃快速地解冻并转移至含有50ml生长
2
培养基的175cm 组织培养烧瓶，且接着于37℃培养在5％CO2的培养器中。每2-3天更
换生长培养基直到烧瓶成为90％汇合，其典型地需要5-7天。为继代并扩展细胞系，90％汇合的烧瓶是以10mL的室温磷酸盐缓冲食盐水(PBS)清洗，并藉由加入5mL 1X胰蛋白
酶-EDTA(Invitrogen)且接着培养于37℃直到细胞自烧瓶表面剥离而分离细胞。为使胰蛋白酶失活，加入5mL的生长培养基，并接着离心烧瓶的内含物以将细胞沉淀成小丸。将上清液吸出并将细胞沉淀小丸再悬浮于10mL的生长培养基中，并使用血球计数器测定细胞
6 2
数目。将大约每烧瓶1-3x10 个细胞接种至含有50mL的生长培养基的175cm 烧瓶中，并于
37℃培养在5％CO2的培养器内。当烧瓶达到90％汇合时，重复以上继代程序直到获得足够用于植入小鼠的的细胞。
[0597] 七 到 八 周 大，雌 性 Cr1：CD-1-nuBR( 裸 鼠) 小 鼠 是 获 得 自 Charles RiverLaboratories(美国，麻萨诸塞，威明顿)。动物被以4-5只/笼养在小笼中，光/暗循环为12小时/12小时，使其等在使用前至少适应1周，并以正常实验室饲料喂养且让动物可随意取得食物。研究是在动物为8至10周大时进行植入。为将EMT6肿瘤细胞植入至6
裸鼠，将细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中清洗，并以10x10 细胞/mL的浓度再悬浮于PBS中。使用27口径的针与1cc注射器，将0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的胁腹。
裸鼠，将细胞如上述以胰蛋白酶处理，于PBS中清洗，并以10x10 细胞/mL的浓度再悬浮于PBS中。使用27口径的针与1cc注射器，将0.1mL的细胞悬浮液皮下地注射入每只裸鼠的胁腹。
[0598] 对于伊凡氏蓝染剂分析(Evans Blue dye assay)，允许肿瘤在活体内发展直到大3
部分达到肿瘤体积40-90mm(以最小化肿瘤坏死的程度)，其在植入后典型地需要4-6天。
具有可看见的坏死、椭圆形、非常小、或非常大肿瘤的动物被丢弃，而只选择带有展现固定生长速率的肿瘤的动物以使用。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：V＝0.5326x(LxWxT)。动物被随机地分至各处理组以
3 3
使每组在开始给药时具有-125mm 或-55mm 的肿瘤体积中位数以用于伊凡氏蓝染剂分析。
部分达到肿瘤体积40-90mm(以最小化肿瘤坏死的程度)，其在植入后典型地需要4-6天。
具有可看见的坏死、椭圆形、非常小、或非常大肿瘤的动物被丢弃，而只选择带有展现固定生长速率的肿瘤的动物以使用。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：V＝0.5326x(LxWxT)。动物被随机地分至各处理组以
3 3
使每组在开始给药时具有-125mm 或-55mm 的肿瘤体积中位数以用于伊凡氏蓝染剂分析。
[0599] 为调配本发明的化合物以用于给药，将适当量的化合物溶解于5％右旋糖水溶液(D5W；Abbott Laboratories，美国，伊利诺，北芝加哥)中。经载剂处理的动物是以D5W给药。
[0600] 为进行伊凡氏蓝染剂分析，带有肿瘤的动物被于0小时以载剂或测试物给药，并接着于+1小时时i.v.注射100μL的于0.9％NaCl之1％(w/v)伊凡氏蓝染剂(Sigma#E-2129；美国，密苏里州，圣路易斯)溶液。在+4小时时将肿瘤切下，秤重，并藉由在60℃培养于50μL1N KOH共16小时而将组织分离。为抽出染剂，加入125μL的0.6N磷酸与325μL丙酮，并激烈地螺旋震荡样本及接着以3000RPM离心15分钟以使细胞残骸沉淀成小丸。200μL上清液的光学吸光度接着在Triad分光光度计(DynexTechnologies，美国，维吉尼亚州，善提伊)中于620nM测量。将来自未注射染剂的以载剂或测试物处理的动物的类似大小群组的背景OD620值作为背景而减去。OD620值接着对肿瘤重量标准化，并计算相对于以载剂处理肿瘤的染剂摄取。
[0601] 为测验本发明的化合物的血管性中断活性，利用伊凡氏蓝染剂分析以测量肿瘤血液体积(Graff等人，Eur J Cancer 36：1433-1440，2000)。伊凡氏蓝染剂藉由在染剂的磺酸基和白蛋白中离胺酸残基的末端阳离子氮原子的静电交互作用，而与血清白蛋白形成错合物。染剂以非常慢的速度离开循环，其主要是藉由扩散至血管外组织，同时仍然结合至白蛋白。由肿瘤所吸收的白蛋白-染剂错合物是位于非坏死组织的细胞外空间，而细胞内摄取与在坏死区域的摄取是可忽略的。在肿瘤中所出现的染剂之量是对肿瘤血液体积与微血管渗透性的测量。预期到本发明的化合物相较于经载体处理的动物造成肿瘤染剂摄取的实质上减少。此在染剂穿透至肿瘤的减少是与有导因于肿瘤血管系的封锁的流至肿瘤血流的损失一致，与血管性中断机制的作用一致。
[0602] 实施例G：在人类PBMC中发炎性细胞的制造的抑制
[0603] 人类PBMC是使用Ficoll 400与泛影钠(diatrizoate sodium)(密度1.077g/mL)溶液分离，并以RosetteSep(StemCell Technologies)纯化。将PBMC以人类IFN-γ(800U/ml，_Pierce Biotechnology#R-IFNG-50)起动，使用培养基(RPMI 1640、10％FBS、1％Pen/6
Strep)以0.5x10/100μL/槽孔接种于96-槽孔U型底盘，并于37℃培养过夜。将接着细胞以1μg/ml的LPS(脂多糖，Sigma#L2654-1MG)或0.025％的SAC(金黄色葡萄球菌Cowan品系(Staphylococcus Aureus Cowan)，Calbiochem-Novabiochem Corp.#507858)刺激，并以不同的浓度的检验化合物(最终DMSO浓度小于0.5％)处理16-18小时。收集约180μl/
槽孔的上清液，并使用ELISA套组或Bio-plex(Bio-Rad)测量以测定细胞介素制造的水平。
细胞存活是使用CellCounting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies，Inc.)测定。预期到本发明的化合物会广泛地抑制前发炎性细胞介素的制造。
Strep)以0.5x10/100μL/槽孔接种于96-槽孔U型底盘，并于37℃培养过夜。将接着细胞以1μg/ml的LPS(脂多糖，Sigma#L2654-1MG)或0.025％的SAC(金黄色葡萄球菌Cowan品系(Staphylococcus Aureus Cowan)，Calbiochem-Novabiochem Corp.#507858)刺激，并以不同的浓度的检验化合物(最终DMSO浓度小于0.5％)处理16-18小时。收集约180μl/
槽孔的上清液，并使用ELISA套组或Bio-plex(Bio-Rad)测量以测定细胞介素制造的水平。
细胞存活是使用CellCounting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies，Inc.)测定。预期到本发明的化合物会广泛地抑制前发炎性细胞介素的制造。
[0604] 实施例H：大鼠与人类PBMC中糖皮质素受体水平的抑制
[0605] 细胞制备：
[0606] 收集来自健康的人类自愿者与雄性SD大鼠的全血样本，并立即地如以下分离PBMC。将5ml的全血使用相等体积的灭细1xPBS稀释。将稀释过的血液小心地覆盖灭细离心管中而不扰乱含有5ml Ficoll-paque加上密度梯度溶液的底层。将分层的血液在室温于1500x g离心30分钟。将含有PBMC的中间的薄层小心地移出，转移至另一个灭细离心管，并以PBS洗涤两次以移出Percoll。将经分离的大鼠与人类PBMC培养于10％犊牛血清/DMEM。
[0607] 处理：
[0608] 将大鼠与人类PBMC以DMSO(对照组)、本发明的化合物、或17-DMAG以0、1、5、25、或100nM(于DMSO中)的浓度处理16小时。接着收集细胞并于冰冷PBS润洗，并储存在液态氮中直到进一步分析。
[0609] 免疫转渍
[0610] PBMC是于西方溶胞缓冲溶液(10mmol/L HEPES、42mmol/L KCl、5mmol/LMgCl2、0.1mmol/L EDTA、0.1mmol/LEGTA、1mmol/L DTT、1 ％ Triton X-100，新 鲜 地 以 得 自Pierce(美国，伊利诺州，洛克福)的1x蛋白酶抑制剂混合物补充)中制备。溶胞蛋白质浓度是藉由双喹啉-4-羧酸(bicinchoninicacid)分析(Pierce)定量并标准化。将等量
的的蛋白质装载至10％NuPAGEBis-Tris Gels(Invitrogen)上，并接着转移至聚二氟亚乙烯膜。将膜于在TBST中的5％牛乳中封阻。加入来自Santa Cruz Biotechnology，Inc.的糖皮质素受体的初级抗体并于室温伴随摇晃培养1小时。将转渍膜于TBST中广泛地洗涤，接着加入次级抗体并于4℃伴随温和的摇晃培养过夜。再次将转渍膜广泛地洗涤，并以SuperSignal West Femto受质(Pierce)显影。藉由得自Bio-Rad的Quantity One软体进行免疫转渍分析以测量总GR的水平。
的的蛋白质装载至10％NuPAGEBis-Tris Gels(Invitrogen)上，并接着转移至聚二氟亚乙烯膜。将膜于在TBST中的5％牛乳中封阻。加入来自Santa Cruz Biotechnology，Inc.的糖皮质素受体的初级抗体并于室温伴随摇晃培养1小时。将转渍膜于TBST中广泛地洗涤，接着加入次级抗体并于4℃伴随温和的摇晃培养过夜。再次将转渍膜广泛地洗涤，并以SuperSignal West Femto受质(Pierce)显影。藉由得自Bio-Rad的Quantity One软体进行免疫转渍分析以测量总GR的水平。
[0611] 实施例I：在人类PBMC与肾脏细胞中，以及在数种人类癌症细胞系中糖皮质素受体水平的抑制
[0612] 细胞制备：
[0613] 正常人类肾脏近端小管上皮细胞与MV-4-11、Kasumi-1、和Hela的肿瘤细胞系是各自获自Cambrex Bioproducts与美国菌种收集中心。将细胞以10％犊牛血清/DMEM培养。
[0614] 收集来自健康人类自愿者的全血样本并立即分离PBMC，如实施例H所述。将经分离的人类PBMC于10％犊牛血清/DMEM中培养。
[0615] 处理：
[0616] 将人类PBMC、kasumi-1、Mv-4-11、Hela、与人类肾脏近端小管上皮细胞以DMSO(对照组)、本发明的化合物、17-DMAG以0、5、25、或100nM(于DMSO中)的浓度处理16小时。接着收集细胞并于冰冷PBS中润洗，并储存在液态氮中直到进一步分析。
[0617] 免疫转渍
[0618] PBMC、肾脏与与肿瘤细胞沉淀小丸是于西方溶胞缓冲溶液(10mmol/LHEPES、42mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、0.1mmol/L EDTA、0.1mmol/LEGTA、1mmol/L DTT、1％Triton X-100，新鲜地以得自Pierce(美国，伊利诺州，洛克福)的1x蛋白酶抑制剂混合物补充)中制备。溶胞蛋白质浓度是藉由双喹啉-4-羧酸分析(Pierce)定量与标准化。将相量的蛋白质装载至10％NuPAGE Bis-Tris Gels(Invitrogen)上，并接着转移至聚二氟亚乙烯膜上。将膜于在TBST中的5％牛乳中封阻。加入来自SantaCruz Biotechnology，Inc.的糖皮质素受体的初级抗体，并于室温伴随摇晃培养1小时。将转渍膜于TBST中广泛地洗涤，接着加入次级抗体并于4℃伴随温和的摇晃培养过夜。再次将转渍膜广泛地洗涤，并以SuperSignal West Femto受质(Pierce)显影。预期到本发明的化合物会在癌症细胞中以及在正常PBMC与肾脏细胞中抑制糖皮质素受体的表现。
[0619] 实施例J：活体内糖皮质素受体水平的抑制
[0620] 将雄性成年Sprague-Dawley(SD)大鼠，每组五只，随机地指派至接受如表5中所示的处理的五个检验组：
[0621] 表5
[0622]处理组 处理
G1 5mL/kg的载剂(5％DMSO/13.5％Cr-RH40/D5W)
G2 6mg/kg的17-DMAG
G3 5mg/kg的太平洋紫衫醇
G4 80mg/kg的本发明的化合物
G5 50mg/kg的本发明的化合物
G1 5mL/kg的载剂(5％DMSO/13.5％Cr-RH40/D5W)
G2 6mg/kg的17-DMAG
G3 5mg/kg的太平洋紫衫醇
G4 80mg/kg的本发明的化合物
G5 50mg/kg的本发明的化合物
[0623] 将检验化合物通过尾静脉静脉内每日投药共四天。将所有的大鼠于研究第5天牺牲。每只动物收集约1-2mL的血液样本。接着将血液样本一起倒成一组以分离PBMC。将PBMC分离并使用会辨识糖皮质素受体的抗体制备免疫转渍，如于实施例H与I所述。
[0624] 实施例K：拓朴异构酶II的抑制
[0625] 本发明的化合物抑制拓朴异构酶II的活性的能力是使用kDNA解除连接(decatenation)分析(TopoGEN，Inc.Port Orange，FL)测验。将受质kDNA与化合物(10、
100、或500μM)混合，并于37℃培养30分钟。将反应藉由加入1/5体积的停止缓冲溶液而停止。将20μl的反应物装载至1％琼脂糖凝胶上。kDNA藉由化合物解除连接的影像是藉由Kodak ImageStation 440获得。
100、或500μM)混合，并于37℃培养30分钟。将反应藉由加入1/5体积的停止缓冲溶液而停止。将20μl的反应物装载至1％琼脂糖凝胶上。kDNA藉由化合物解除连接的影像是藉由Kodak ImageStation 440获得。
[0627] 实施例L：化合物#3在SCID小鼠异种移植模式中展现针对人类与犬肿瘤细胞的抗肿瘤活性
[0628] 人类多发性骨髓瘤细胞系(RPMI 8226(ATCC#CCL-155))和犬骨肉瘤细胞系(D-17(ATCC#CCL-183))是获自美国菌种保存中心(AmericanType Culture Collection，ATCC；美国，维吉尼亚，马纳沙斯)。细胞系培养于以RPMI培养基1640(4.5g/L葡萄糖)、
10％胎牛血清(fetal bovineserum，FBS)、10mM HEPES、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠和1％100X MEM非必须胺基酸而制备的生长培养基中。FBS是获自ATCC，而所有其他试剂是获自Invitrogen Corp.(美国，加利福尼亚，喀斯巴德)。已被冷冻保存在液态氮中的细胞于37℃被快速解冻并转移至含有生长培养基的组织培养瓶，并接着在5％CO2培养器中于37℃培养。为了扩展RPMI 8226细胞系，每2-3天更换生长培养基并每3-5天
2 6
以1∶3至1∶5继代培养物。当175cm 培养瓶达到总共大约20-40x10 个细胞时，重复
2
以上继代程序直到获得足够用于移植至小鼠的细胞。为扩展D-17细胞系，当175cm 培养瓶变成75％汇合时，每2天以1∶4分培养基。D-17培养物藉由以下方式继代：以10mL的室温磷酸盐缓冲食盐水(phosphate buffered saline，PBS)洗涤，并接着藉由加入5mL 1X胰蛋白酶-EDTA和于37℃培养直到细胞自培养瓶的表面分离而分离细胞。为失活胰蛋白酶，加入5mL的生长培养基并将培养瓶的内容物离心以将细胞小丸化。将上清液吸出并将细胞小丸再悬浮于10mL的生长培养基，并使用血球计测定细胞数目。将细胞种入含有50mL的
2
生长培养基的175cm 瓶并在5％CO2培养器中于37℃培养。当培养瓶达到75％汇合时，重复以上继代程序直到获得足够用于移植至小鼠的细胞。
10％胎牛血清(fetal bovineserum，FBS)、10mM HEPES、1％100X青霉素-链霉素、1％100X丙酮酸钠和1％100X MEM非必须胺基酸而制备的生长培养基中。FBS是获自ATCC，而所有其他试剂是获自Invitrogen Corp.(美国，加利福尼亚，喀斯巴德)。已被冷冻保存在液态氮中的细胞于37℃被快速解冻并转移至含有生长培养基的组织培养瓶，并接着在5％CO2培养器中于37℃培养。为了扩展RPMI 8226细胞系，每2-3天更换生长培养基并每3-5天
2 6
以1∶3至1∶5继代培养物。当175cm 培养瓶达到总共大约20-40x10 个细胞时，重复
2
以上继代程序直到获得足够用于移植至小鼠的细胞。为扩展D-17细胞系，当175cm 培养瓶变成75％汇合时，每2天以1∶4分培养基。D-17培养物藉由以下方式继代：以10mL的室温磷酸盐缓冲食盐水(phosphate buffered saline，PBS)洗涤，并接着藉由加入5mL 1X胰蛋白酶-EDTA和于37℃培养直到细胞自培养瓶的表面分离而分离细胞。为失活胰蛋白酶，加入5mL的生长培养基并将培养瓶的内容物离心以将细胞小丸化。将上清液吸出并将细胞小丸再悬浮于10mL的生长培养基，并使用血球计测定细胞数目。将细胞种入含有50mL的
2
生长培养基的175cm 瓶并在5％CO2培养器中于37℃培养。当培养瓶达到75％汇合时，重复以上继代程序直到获得足够用于移植至小鼠的细胞。
[0629] 七至八周大，雌性CB17/Icr-Prkdcscid/Cr1(SCID)小鼠是获自CharlesRiver Laboratories(美国，麻萨诸塞，威明顿)。动物是以4-5只/笼养在小笼中，光/暗周期为12小时/12小时，在使用前适应至少1周并使其可自由取用正常实验室饲料。于移植时动物是八至九周大。为将RPMI 8226和D-17肿瘤细胞移植至SCID小鼠，将细胞如上述收7
集，以PBS洗涤并以浓度5x10 个细胞/mL再悬浮于50％未补充培养基和50％Matrigel
BasementMembrane Matrix(#354234；BD Biosciences；美国，麻萨诸塞，贝德福)。使用27
6
孔径针与1cc注射器，将5x10 个RPMI 8226或D-17细胞在0.1mL中的细胞悬浮液皮下注
射至SCID小鼠的胁腹。
集，以PBS洗涤并以浓度5x10 个细胞/mL再悬浮于50％未补充培养基和50％Matrigel
BasementMembrane Matrix(#354234；BD Biosciences；美国，麻萨诸塞，贝德福)。使用27
6
孔径针与1cc注射器，将5x10 个RPMI 8226或D-17细胞在0.1mL中的细胞悬浮液皮下注
射至SCID小鼠的胁腹。
[0630] 允许肿瘤活体内发育直到大多数在肿瘤体积达到75-250mm3，其在移植后为RPMI8226模式而言需要大约4周且对D-17模式而言需要大约9周。具有椭圆形、非常小的或大的肿瘤的动物被丢弃，而只有带有展现固定生长率的肿瘤的动物被选择以用于研究中。肿瘤体积(V)是藉由卡尺测量肿瘤的宽度(W)、长度(L)、与厚度(T)并使用以下式计算而得：
V＝0.5326x(LxWxT)。动物被随机地分至各处理组，以使每组在开始给药时具有类似的肿瘤体积。％T/C值(作为功效的测量值)是如下测定：
V＝0.5326x(LxWxT)。动物被随机地分至各处理组，以使每组在开始给药时具有类似的肿瘤体积。％T/C值(作为功效的测量值)是如下测定：
[0631] 若ΔT＞0：％T/C＝(ΔT/ΔC)x100
[0632] 若ΔT＜0：％T/C＝(ΔT/T0)x100
[0633] ΔT＝在给药开始和研究结束之间于平均肿瘤体积的改变。
[0634] ΔC＝在给药开始和研究结束之间于平均肿瘤体积的改变。
[0635] T0＝在给药开始时的平均肿瘤体积。
[0636] 为于DRD中调配化合物#3，测试物的储存溶液是藉由将适合量的化合物利用在超音波水浴中藉由超音波震荡而溶解于二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)而制备。每周制备储存溶液，储存于-20℃并每天新鲜地稀释以用于给药。亦制备20％Cremophore RH40(聚氧基40氢化蓖麻油；BASF Corp.，德国，卢威斯哈芬，Aktiengesellschaft)在5％右旋糖水溶液(Abbott Laboratories，美国，伊利诺，北芝加哥)的溶液，其藉由首先将
100％Cremophore RH40于50-60℃加热直到液化并澄清，使用100％D5W1∶5稀释，再加热直到澄清并接着混合均匀。此溶液在使用前被储存于室温至多达3个月。为制备用于每日给药的DRD调配物，将DMSO储存溶液使用20％ Cremophore RH40进行1∶10稀释。用
于给药的最终DRD调配物包含10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。动物是每周1天或每周3天(周一、周三、周五)以10mL每公斤体重
此调配物静脉内地(i.v.)注射。
100％Cremophore RH40于50-60℃加热直到液化并澄清，使用100％D5W1∶5稀释，再加热直到澄清并接着混合均匀。此溶液在使用前被储存于室温至多达3个月。为制备用于每日给药的DRD调配物，将DMSO储存溶液使用20％ Cremophore RH40进行1∶10稀释。用
于给药的最终DRD调配物包含10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖、68.4％水、与适合量的测试物。动物是每周1天或每周3天(周一、周三、周五)以10mL每公斤体重
此调配物静脉内地(i.v.)注射。
[0637] 图1是显示用以测定化合物#3对人类多发性骨髓瘤肿瘤细胞系RPMI8226的活体内生长速率的功效的SCID小鼠异种移植研究的平均肿瘤体积(呈移植后天数的函数)的图。如可从图中看到的，以100mg/kg体重的化合物#3的剂量处理实质上地抑制肿瘤生长：
在第46天观察到％T/C值15。未观察到明显毒性：经100mg/kg化合物#3处理的组在第
46天相对于在研究开始具有平均体重改变2.1％(+/-0.9SEM)，相较之下对经媒液处理的组为2.6％(+/-3.6SEM)。
在第46天观察到％T/C值15。未观察到明显毒性：经100mg/kg化合物#3处理的组在第
46天相对于在研究开始具有平均体重改变2.1％(+/-0.9SEM)，相较之下对经媒液处理的组为2.6％(+/-3.6SEM)。
[0638] 图2是显示用以测定化合物#3对犬骨肉瘤肿瘤细胞系D17的活体内生长速率的功效的SCID小鼠异种移植研究的平均肿瘤体积(呈移植后天数的函数)的图。如可从
图中看到的，以61mg/kg体重的化合物#3的剂量处理实质上地抑制肿瘤生长：在第83天观察到％T/C值6。未观察到明显毒性：经61mg/kg化合物#3处理的组在第83天相对于
在研究开始具有平均体重改变-0.2％(+/-1.9SEM)，相较之下对经媒液处理的组为0.4％(+/-1.0SEM)。
图中看到的，以61mg/kg体重的化合物#3的剂量处理实质上地抑制肿瘤生长：在第83天观察到％T/C值6。未观察到明显毒性：经61mg/kg化合物#3处理的组在第83天相对于
在研究开始具有平均体重改变-0.2％(+/-1.9SEM)，相较之下对经媒液处理的组为0.4％(+/-1.0SEM)。
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