二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂
专利汇可以提供二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 通常涉及吡咯烷和噻唑烷DPP－IV 抑制剂 化合物。本发明也提供制备该化合物的合成方法、应用该化合物抑制DPP－IV的方法和包含它们的用于 治疗 DPP－IV介导的 疾病 、特别是2－型糖尿病的药物制剂。，下面是二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂专利的具体信息内容。
1. 式(I)化合物及其所有的立体异构体、非对映异构体、外消旋混合物 和可药用盐以及所有的多晶型物：
A-B-D (I)；
其中A是：
B是：
并且D是：
其中
E和G独立地是6元芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
X和Y是二价的并且各自独立地是：键、CR4R5、O、NR4、S、S＝O、 S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、S(＝O)2N(R4)、C＝N-OR4、-C(R4R5)C(R4R5)-、 -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-、-C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-、 -C(R4)＝C(R5)-、-C(R4R5)NR4-、-C(R4R5)O-、-C(R4R5)S(＝O)t-、-(C＝O)O-、 -(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、N(C＝O)OR4、 NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4；或芳基、杂芳基、环烷基或杂环，所有的 可以任选被取代；
R1和R2各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、 烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和 R5与它们所连接的氮一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含 选自O、S或NR50的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷 基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2。
2. 权利要求1的化合物，其中A是：
其中：
Qb是CH或N；并且
R1和R2独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、 SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代。
3. 权利要求2的化合物，其中：
R1是-H、-F、-Cl、-CONR4R5、-CO2H、-CN或-SO2NR4R5；
R2是-H、-F、-Cl、-CONR4R5、-CO2H、-CN或-SO2NR4R5；
R3不存在或是-H、-OH、-CO2H、-CN、-CONR4R5、R5、芳基、 NH(C＝O)R4、NH(SO2)R4或杂芳基；
R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、烷基、环烷基、环 烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和R5与它们所连接的氮 一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR50 的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时选自任选取代或未取代的R4、CN、NO2、S(O)tNR20R21、 S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20、C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、 C(＝NOR20)R21或C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R9是-H或C1-6烷基；
R10是-H或-CN；
U是-CH2或-C(O)-；
W是-CH2-、-S-或-CF2-；
Y是-CH2-CH2-；
Z是C或N；
m是1、2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
q是0至6；并且
t是0、1或2。
4. 权利要求2的化合物，其中：
R3是-H、-OH、-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-CN、-CONR4R5、R5、芳 基、NH(C＝O)R4、NH(SO2)R4和杂芳基。
5. 权利要求4的化合物，其中：
R1和R2各自独立地是-F、-Cl或-CONR4R5；
R3是-CONR4R5、四唑基或噁二唑酮基；
R4和R5各自独立地是-H或烷基或与它们所连接的氮一起形成包含碳 原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR50的杂原子；并且
Z是C。
6. 权利要求5的化合物，其中：
B是结构(b)；
Qb是CH；
U是(-CH2-)p；
p是1；
R7和R8各自独立地是H或烷基；并且
R9是H。
7. 权利要求2的化合物，其中：
Z是C；
B是结构(b)、(c)或(d)；
Qa是N；
U是(-CH2-)p；并且
p是1至3并且q是2。
8. 权利要求2的化合物，其中：
Z是N；并且
B是结构(b)。
9. 权利要求2的化合物，其中：
Y是-CH2-CH2-；并且
B是结构(a)或(b)。
10. 权利要求1的化合物，其中：
R10是-CN。
11. 权利要求1的化合物，其中：
A-B是
12. 权利要求11的化合物，其中：
m是1；并且
其中A是：
B是：
并且
D是：
其中
E和G独立地选自6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基和5-6元饱和的
R50是任选取代的PhCH2-、任选取代的(R)-Ph-CH(Me)-、任选取代的 (S)-Ph-CH(Me)-或任选取代的Ph-C(Me)2-。
20. 权利要求1的化合物，其中A是可药用的三环基团。
21. 权利要求1的化合物，其中：
A-B是
22. 权利要求21的化合物，其中：
R13a和R13b各自是H或一起是＝O；
R14a和R14b各自是H或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地选自H和烷基；
m是1；并且
R50是取代的苄基，包括选自-CONH2、-F、-Cl、-CN、H和烷基的取 代基。
23. 下式化合物：
24. 下式化合物：
25. 下式化合物：
26. 下式化合物：
27. 下式化合物：
28. 下式化合物：
29. 下式化合物：
30. 下式化合物：
31. 下式化合物：
32. 下式化合物：
33. 下式化合物：
34. 下式化合物：
35. 下式化合物：
36. 下式化合物：
37. 下式化合物：
38. 下式化合物：
39. 下式化合物：
40. 下式化合物：
41. 下式化合物：
42. 下式化合物：
43. 下式化合物：
44. 下式化合物：
45. 下式化合物：
46. 下式化合物：
47. 下式化合物：
48. 下式化合物：
49. 下式化合物：
50. 下式化合物：
51. 下式化合物：
52. 下式化合物：
53. 下式化合物：
54. 下式化合物：
55. 下式化合物：
56. 下式化合物：
57. 包含式(I)化合物及其所有的立体异构体、非对映异构体、外消旋 混合物和可药用盐以及所有的多晶型物的药物组合物
A-B-D (I)；
其中A是：
B是：
并且D是：
其中
E和G独立地是6元芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
X和Y是二价的并且各自独立地是：键、CR4R5、O、NR4、S、S＝O、 S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、S(＝O)2N(R4)、C＝N-OR4、-C(R4R5)C(R4R5)-、 -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-、-C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-、 -C(R4)＝C(R5)-、-C(R4R5)NR4-、-C(R4R5)O-、-C(R4R5)S(＝O)t-、-(C＝O)O-、 -(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、N(C＝O)OR4、 NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4；或芳基、杂芳基、环烷基或杂环，所有的 可以任选被取代；
R1和R2各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、 烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和 R5与它们所连接的氮一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含 选自O、S或NR50的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷 基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2。
58. 权利要求57的组合物，进一步包含一种或多种另外的药物化合物。
59. 权利要求57的组合物，进一步包含选自以下的药物化合物：维格 列汀、西他列汀、Saxagliptin、曲格列酮、吡格列酮、依格列酮、罗格列 酮、莫格他唑、tesaglitazar、吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、 二甲双胍、苯乙双胍、依克那肽、醋酸普兰林肽、甲苯磺丁脲、格列本脲、 格列吡嗪、格列美脲、美格列奈、瑞格列奈、阿卡波糖、米格列醇、洛伐 他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐 他汀、罗苏伐他汀、考来烯胺、考来替泊、烟醇、烟酸、β-谷甾醇、依泽 替米贝、阿伐麦布、普罗布考、GW-501516、芬氟拉明、右芬氟拉明、芬 特明、西布曲明、奥利司他、阿司匹林、azalfidine、azalfidine、依那普利、 赖诺普利、卡托普利、喹那普利、培哚普利、氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙 坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、中性溶酶、替加色罗、西沙必利、 去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卢卡必利、丁螺环酮、 西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼、EPO、利莫那班SLV-319、 MCC-555和KRP-297。
60. 治疗DPP-IV介导的疾病的方法，该方法包括施用有效量的权利 要求1的化合物。
61. 权利要求60的方法，其中化合物用于抑制后脯氨酸剪切酶DPP-IV 以治疗选自下列的疾病：II型(2-型)糖尿病、高血糖症、低葡萄糖耐受、胰 岛素抗性、肥胖症、脂质障碍、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、HDL水平低、LDL水平高、动脉粥样硬化、血管再狭窄、 肠易激惹综合征、炎性肠病包括克隆病和溃疡性结肠炎、炎性病症、胰腺 炎、腹部肥胖、肾障碍、神经变性疾病、焦虑、焦虑性神经机能病、重症 抑郁障碍、药物滥用、酒精隐、I型糖尿病、视网膜病变、肾病、神经病、 白内障、青光眼、肾小球硬化、足溃疡和溃疡性结肠炎、X综合征、胃肠 蠕动改变、神经性食欲缺乏、卵巢雄激素过多症、多囊卵巢综合征、生长 激素缺乏、老年脆弱、中性白细胞减少症、神经元障碍、肿瘤侵袭和转移、 良性前列腺肥大、龈炎、高血压、骨质疏松症、肠损伤、免疫抑制、HIV 感染、血细胞生成、良性前列腺肥大和精子运动性/男性节育。
62. 预防或治疗选自以下病症的方法：早期心脏病、早期心血管疾病 或损伤、肾病或损伤、心力衰竭和心力衰竭相关疾病，该方法包括施用权 利要求1的组合物。
63. 权利要求62的方法，其中所述的病症选自心血管疾病或损伤、心 脏肥大、心肌梗塞后的心脏重塑、肺充血、扩张型或肥厚型心肌病中的心 脏纤维化、心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、肾小球膜肥大、糖尿 病性心肌病、左或右心室肥大、心律不齐、心脏节律障碍、晕厥、心绞痛、 心脏旁路再闭塞、间歇性跛行、舒张功能障碍、收缩功能障碍、糖尿病性 肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、动脉或大血管中的肥大性内侧增厚、 肠系膜脉管系统肥大、动脉粥样硬化、患有糖尿病性高血压的哺乳动物患 者中的动脉粥样硬化以及它们的组合。
64. 权利要求62的方法，其中所述的病症选自肾病或损伤、肾脏超过 滤、慢性肾病中的蛋白尿、高血压引起的肾脏动脉病、肾硬化、高血压性 肾硬化、肾小球膜肥大以及它们的组合。
65. 权利要求62的方法，其中所述的病症是作为特发性扩张型心肌病 和/或冠状局部缺血疾病的继发的待治疗的心力衰竭。
66. 预防或治疗选自以下病症的方法：神经变性障碍、认知障碍和改 善记忆力(短期和长期)和学习能力，该方法包括施用权利要求1的组合物。
67. 权利要求66的方法，其中神经变性障碍选自痴呆、老年性痴呆、 精神分裂症、轻度认知损伤、阿尔茨海默病相关的痴呆、亨廷顿舞蹈病、 迟发性运动障碍、运动功能亢进、躁狂症、帕金森病、斯-理-奥综合征、 唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑创伤、血管淀粉样变、伴有淀粉样变 的脑出血I、脑部炎症、弗里德赖希共济失调、急性精神错乱障碍、伴有 细胞凋亡细胞坏死的急性精神错乱障碍、肌萎缩性侧索硬化、青光眼、阿 尔茨海默病I以及它们的组合。
68. 权利要求66的方法，其中所述的认知障碍选自与精神分裂症有关 的认知缺陷、年龄诱导的记忆力损伤、与精神病有关的认知缺陷、与糖尿 病有关的认知损伤、与中风后有关的认知缺陷、与缺氧有关的记忆力缺损、 与老年性痴呆有关的认知和注意力缺陷、注意力缺陷障碍、与轻度认知损 伤有关的记忆力问题、与血管性痴呆有关的认知功能损伤、与脑肿瘤有关 的认知问题、皮克病、孤独症引起的认知缺陷、电惊厥疗法后的认知缺陷、 与外伤性脑损伤有关的认知缺陷、遗忘障碍、谵妄、维生素缺乏、痴呆、 与帕金森病有关的认知功能损伤、注意力缺陷障碍以及它们的组合。
69. 权利要求66的方法，其中预防选自以下病症引起的记忆力损伤： 阿尔茨海默病、克-雅病、皮克病、亨廷顿病、AIDS、脑损伤、脑动脉瘤、 癫痫、中风、毒物暴露、儿童精神发育迟缓、亨廷顿病以及它们的组合。
70. 权利要求66的方法，其中所述的改善记忆力包括改善教育和康复 背景的学习速度和潜力。
71. 预防或治疗选自下列病症的方法：刺激患有癌症或有患有癌症危 险的个体的免疫应答，其中癌症选自基底细胞癌包括胆道癌、膀胱癌、泌 尿系统癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、 绒毛膜癌、中枢神经系统癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、 食管癌、胃癌、胃癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌；泌尿系 统癌症；眼癌、头和颈癌、口腔癌、皮肤癌、前列腺癌；胆道癌、睾丸癌、 甲状腺癌；上皮内肿瘤、白血病、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、 慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病；和其它呼吸系统癌症、肺癌、小 细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；黑 素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、纤维肉瘤(骨或结缔组织 肉瘤)、横纹肌肉瘤；和其它癌症包括肿瘤病症、脂肪细胞肿瘤、脂肪细胞 癌、脂肉瘤、基底细胞癌以及它们的组合，该方法包括施用权利要求1的 组合物。
72. 预防或治疗选自以下病症的方法：治疗或预防慢性炎性疾病选自 自身免疫障碍、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病、 变态反应、哮喘以及它们的组合，该方法包括施用权利要求1的组合物。
73. 预防或治疗选自以下病症的方法：治疗疼痛、神经性疼痛、风湿 性疼痛、骨关节炎疼痛、哺乳动物患者经过外科手术后的感觉缺失、晚期 癌症中的慢性疼痛、治疗顽固性腹泻、胆石引起的胆疼痛以及它们的组合， 该方法包括施用权利要求1的组合物。
74. 预防或治疗选自以下病症的方法：治疗经过胰岛/胰腺移植术后的 哺乳动物患者、用于预防或延缓移植术中的移植排斥反应或同种异体移植 物排斥反应、在治疗I型糖尿病患者中通过提高胰β-细胞的数目和大小而 改善胰的功能、通过提高胰β-细胞的数目和大小而改善胰的功能以及它们 的组合，该方法包括施用权利要求1的组合物。
75. 预防或治疗选自以下病症的方法：治疗患有痤疮、皮肤障碍、硬 皮病、真菌病、焦虑、焦虑性神经机能病、重型抑郁障碍、药物滥用、酒 瘾、失眠症、慢性疲劳、睡眠呼吸暂停、神经性食欲缺乏、癫痫、偏头痛、 脑脊髓炎、骨关节炎、骨质疏松症、降钙素诱导的骨质疏松症、男性和女 性性功能障碍、不孕症、I型糖尿病、免疫抑制、HIV感染、血细胞生成、 贫血、体重减轻以及它们的组合的哺乳动物患者，该方法包括施用权利要 求1的组合物。
76. 预防或治疗选自下列病症的方法：(i)细菌感染选自大肠杆菌属、 葡萄球菌属、链球菌属、假单胞菌属、艰难梭状芽孢杆菌属感染、军团菌 属、肺炎球菌属、嗜血杆菌属、克雷白杆菌属、肠杆菌属、柠檬酸细菌属、 奈瑟菌属、志贺菌属、沙门菌属、利斯特菌属、巴斯德菌属、链杆菌属、 螺菌属、密螺旋体属、放线菌属、疏螺旋体属、棒状杆菌属、诺卡尔菌属、 加德纳菌属、弯曲杆菌属、螺旋体属、变形杆菌属、类细菌、幽门螺杆菌 属和炭疽感染；(ii)分支杆菌感染选自结核和麻风；(iii)病毒感染选自HIV、 单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、巨细胞病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎 病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、EB病毒、轮状病毒、腺病毒、A型 流感病毒、呼吸道合胞病毒、水痘带状疱疹病毒、天花、猴痘和SARS； (iv)真菌感染选自白假丝酵母病、癣、组织胞浆菌病、芽生菌病、副球孢子 菌病、隐球菌病、曲霉病、着色真菌病、足菌肿感染、假性阿利什利菌病、 花斑癣感染；(v)寄生虫感染选自阿米巴病、克鲁斯氏锥虫、片吸虫病、利 什曼病、疟原虫、盘尾丝虫病、肺吸虫病、布鲁斯氏锥虫、肺孢子虫属、 阴道毛滴虫、绦虫属、膜壳绦虫病、棘球绦虫属、血吸虫病、脑囊尾蚴病、 美洲板口线虫和鞭虫病；以及它们的组合，该方法包括施用权利要求1的 组合物。
77. 制备下式化合物的方法：
该方法包括
(a)将脯氨酰胺与富马酰氯偶联，得到下式化合物：
(b)将步骤(a)的化合物的酰胺脱水为氰基，得到下式化合物
以及
(c)用氧化剂将C＝C键裂解：
(1)在甲醇的存在下，然后在反应混合物中加入还原剂，
或者(2)并且将裂解产物与还原剂反应，随后在裂解产物混合物中加入 甲醇。
78. 权利要求77的方法，其中还原步骤(b)是应用在DMF中的草酰氯 和吡啶，或(2)用在CH2Cl2中的TFAA进行的。
79. 权利要求77的方法，其中裂解步骤(c)是用臭氧进行的。
80. 权利要求77的方法，其中步骤(c)(1)或(c)(2)的还原剂是甲硫醚。
81. 制备下式化合物的方法：
该方法包括：
(a)将下式化合物：
与富马酰氯偶联，得到下式化合物：
(b)将步骤(a)的化合物的酰胺脱水，得到下式化合物：
以及
(c)用氧化剂将C＝C键裂解：
(1)在甲醇的存在下，然后在反应混合物中加入还原剂，
或者(2)并且将裂解产物与还原剂反应，随后在裂解产物混合物中加 入甲醇。
82. 权利要求81的方法，其中还原步骤(b)是应用在DMF中的草酰氯 和吡啶，或用在CH2Cl2中的TFAA进行的。
83. 权利要求81的方法，其中裂解步骤(c)是用臭氧进行的。
84. 权利要求81的方法，其中步骤(c)(1)或(c)(2)的还原剂是甲硫醚。
85. 式(I)化合物：
A-B-D (I)
其中A是：
B是：
并且
D是：
其中
E和G独立地选自6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基和5-6元饱和的 或部分饱和的碳环或杂环；
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
R1和R2独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、 SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；
R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、烷基、环烷基、环 烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和R5与它们所连接的氮 一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR50 的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷 基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、条环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2；
其中：当E和G都是苯基时：
(1)至少R1或R2之一存在并且是：
CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、 CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、 NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、 (C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷 基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、(C5-20)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、 杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；并且其中OR4是 烷氧基、OR4是(C5-20)烷氧基；
或者(2)并且当B是(b)时，R7和R8不选自氢、羟基、羟基甲基和苯基； 或者(3)并且当B是(b)或(f)时，R9是：C1-6烷基。
86. 式(I)化合物，
A-B-D (I)
其中A是：
B是：
并且
D是：
其中
E、G和M包括三个环系，其中M与E和G中的每一个共有两个碳 原子；
E、G和M各自独立地选自5-7元饱和的或部分饱和的碳环或杂环和 5-6元芳环或杂芳环；
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
R1和R2独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、 SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；
R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、烷基、环烷基、环 烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和R5与它们所连接的氮 一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR50 的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra 、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、CHO、C(O)CF3、烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选 被取代；
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2；
其中：当E和G都是苯基时：
(1)至少R1或R2之一存在并且是：
CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、 CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、 NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、 (C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷 基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、(C5-20)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、 杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；并且其中OR4是 烷氧基、OR4是(C5-20)烷氧基；
或者(2)并且当B是(b)时，R7和R8不选自氢、羟基、羟基甲基和苯基； 或者(3)并且当B是(b)或(f)时，R9是：C1-6烷基。
发明领域
本发明涉及基于吡咯烷和噻唑烷的二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-IV)和 治疗以下疾病的方法：糖尿病、特别是2-型糖尿病以及损伤性葡萄糖耐受、 损伤性葡萄糖自稳和与糖尿病有关的并发症，该方法通过用此类环酰氨基 和环脲基吡咯烷和噻吩烷抑制剂抑制DPP-IV而实现。
发明背景
患有2-型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的患者特别处于 患有以下疾病的危险：大血管和微血管并发症，包括冠心病、中风、外周 血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病变。葡萄糖自稳、脂质代谢 和高血压的治疗性控制在临床治疗和2-型糖尿病的治疗中至关重要。
目前治疗2-型糖尿病的可用的治疗虽然有效，但是已经认识到局限。 基于磺酰脲类的化合物(例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪等)刺激胰β-细胞分泌更 多的胰岛素，其受抑制剂抗性组织发展的限制，甚至在高剂量下引起它们 效率低或无效。另一方面，双胍类化合物提高了胰岛素敏感性以至于引起 了高血糖症一定程度的矫正。但是，临床应用的双胍类例如苯乙双胍和二 甲双胍可以诱发副作用，例如乳酸酸中毒、恶心和腹泻。
近来格列酮类化合物(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)显著提高了肌肉、 肝和脂肪组织的胰岛素敏感性，引起了升高的血浆葡萄糖水平部分或完全 矫正而没有低血糖的发生。目前应用的格列酮类是过氧化物增殖物激活受 体(PPAR)激动剂，因此引起了它们的胰岛素敏感性改善。但是，已知某些 格列酮类例如曲格列酮具有严重的副作用(例如肝毒性)。二肽基肽酶 -IV(“DPP-IV”、“DPP-4”或“DP-IV”)酶抑制剂化合物作为用于治疗 糖尿病、特别是2-型糖尿病的药物也在研究中。参见例如WO 97/40832、 WO 98/19998和U.S.专利No.5,939,560。
DPP-IV是膜连接的非经典的丝氨酸氨基二肽酶，该酶位于多种组织 (肠、肝、肺、肾)中和循环的T-淋巴细胞(此处的酶称为CD-26)上。它引 起了体内某些内源肽(GLP-1(7-36)、高血糖素)的代谢剪切并且在体外已经 表现出对抗多种其它肽(例如GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白水解活 性。
应用DPP-IV抑制剂治疗2-型糖尿病是基于DPP-IV在体内很容易使 高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽失活的事实。GLP-1(7-36)是来源于小肠 中高血糖素原的后翻译过程的29个氨基酸肽。GLP-1(7-36)在体内具有多 种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、促进饱满感和减慢胃 排空。基于它的生理学特征，希望GLP-1(7-36)在预防和治疗2-型糖尿病 和潜在的肥胖症中发挥有益的作用。为了支持这种要求，给糖尿病患者外 源性施用(连续输注)GLP-1(7-36)在该患者群中已经证明有效。GLP-1(7-36) 在体内迅速降解并且在体内显示出短的半衰期(t1/2约为1.5分钟)。基于对 遗传培育的DPP-IV KO小鼠的研究和用选择性DPP-IV抑制剂的体内/体 外研究，DPP-IV已经显示出是GLP-1(7-36)在体内的主要降解酶。 GLP-1(7-36)被DPP-IV有效的降解为GLP-1(9-36)，推测其作为 GLP-1(7-36)的生理学拮抗剂起作用。因此，体内DPP-IV的抑制应当增强 GLP-1(7-36)的内源性水平并且减弱它的拮抗剂GLP-1(9-36)的形成并且有 助于改善糖尿病病症。
GLP-1和GIP是由于摄食产生的肠促胰岛素并且其刺激胰岛素的产 生。DPP-IV的抑制引起肠促胰岛素失活的降低，相反，其引起它们在刺 激胰的胰岛素产生中有效性的增加。因此DPP-IV的抑制引起血清胰岛素 水平的升高。因为肠促胰岛素仅是由于食物消耗产生的，当不需要时，不 希望DPP-IV抑制提高胰岛素的水平，因此排除了过度降低血糖(低血糖)。 因此，希望DPP-IV的抑制提高胰岛素的水平而不增加低血糖的危险，因 此降低了与目前应用的胰岛素促分泌素有关的有害的副作用。尽管尚未广 泛研究DPP-IV抑制剂作为糖尿病以外的疾病的治疗剂，但是希望它们具 有其它潜在的治疗用途。
发明概述
本发明涉及一类基于吡咯烷的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。特别的 是，本发明提供了一类新的吡咯烷和噻唑烷DPP-IV抑制化合物(“DPP-IV 抑制剂”)。
一方面，本发明包括式(I)化合物及其所有的立体异构体、非对映异构 体、外消旋混合物和可药用盐以及所有的多晶型物：
A-B-D (I)
其中A是：
B是：
并且D是：
其中
E和G独立地是6元芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
X和Y是二价的并且各自独立地是：键、CR4R5、O、NR4、S、S＝O、 S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、S(＝O)2N(R4)、C＝N-OR4、-C(R4R5)C(R4R5)-、 -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-、-C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-、 -C(R4)＝C(R5)-、-C(R4R5)NR4-、-C(R4R5)O-、-C(R4R5)S(＝O)t-、-(C＝O)O-、 -(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、N(C＝O)OR4、 NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4；或芳基、杂芳基、环烷基或杂环，所有的 可以任选被取代；
R1和R2各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、 烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和 R5与它们所连接的氮一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含 选自O、S或NR50的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷 基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2。
另一方面，本发明包括制备下式化合物的方法：
该方法包括(a)将脯氨酰胺与富马酰氯偶联，得到下式化合物：
(b)将步骤(a)的化合物的酰胺脱水为氰基，得到下式化合物
以及(c)用氧化剂将C＝C键裂解：(1)在甲醇的存在下，然后在反应混 合物中加入还原剂，或者(2)并且将裂解产物与还原剂反应，随后在裂解产 物混合物中加入甲醇。
另一方面，本发明提供了制备下式化合物的方法：
该方法包括：(a)将下式化合物：
与富马酰氯偶联，得到下式化合物：
(b)将步骤(a)的化合物的酰胺脱水，得到下式化合物：
以及(c)用氧化剂将C＝C键裂解：(1)在甲醇的存在下，然后在反应混 合物中加入还原剂，或者(2)并且将裂解产物与还原剂反应，随后在裂解产 物混合物中加入甲醇。
另一方面，本发明提供了式(I)的式A化合物的化合物：
A-B-D (I)
其中A是：
B是：
并且
D是：
其中
E和G独立地选自6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基和5-6元饱和的 或部分饱和的碳环或杂环；
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
R1和R2独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、 SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；
R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、烷基、环烷基、环 烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和R5与它们所连接的氮 一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR50 的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷 基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2；
其中：当E和G都是苯基时：
(1)至少R1或R2之一存在并且是：CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、(C5-20)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、 杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；并且其中OR4是 烷氧基、OR4是(C5-20)烷氧基；
或者(2)并且当B是(b)时，R7和R8不选自氢、羟基、羟基甲基和苯基； 或者(3)并且当B是(b)或(f)时，R9是：C1-6烷基。
另一方面，本发明提供式(I)的式A化合物的化合物：
A-B-D (I)
其中A是：
B是：
并且
D是：
其中
E、G和M包括三个环系，其中M与E和G中的每一个共有两个碳 原子；
E、G和M各自独立地选自5-7元饱和的或部分饱和的碳环、5-7元饱 和的或部分饱和的杂环、5-6元芳环和5-6元杂芳环；
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
R1和R2独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、 SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；
R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、烷基、环烷基、环 烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和R5与它们所连接的氮 一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR50 的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷 基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2；
其中：当E和G都是苯基时：
(1)至少R1或R2之一存在并且是：CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、(C5-20)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、 杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；并且其中OR4是 烷氧基、OR4是(C5-20)烷氧基；
或者(2)并且当B是(b)时，R7和R8不选自氢、羟基、羟基甲基和苯基； 或者(3)并且当B是(b)或(f)时，R9是：C1-6烷基。
具有一个或多个旋光活性碳的本发明化合物可以以外消旋体和外消旋 混合物、非对映异构体混合物和单个的非对映异构体、对映异构体混合物 和单个的对映异构体、互变异构体、阻转异构体和旋转异构体存在，所有 的异构形式包括在本发明中。本发明描述的包含烯双键的化合物包括E和 Z几何异构体。本发明也包括所有的盐形式、多晶型物、水合物和溶剂化 物。以上提及的所有化合物包括在本发明的范围内。
本发明也提供了抑制DPP-IV酶的方法。
本发明进一步提供了治疗或预防其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的 方法，所述的疾病例如糖尿病并且特别是2-型糖尿病。
本发明也提供了获得用于预防或治疗DPP-IV酶介导的疾病、特别是 2-型糖尿病的DPP-IV抑制化合物和包含它们的药物组合物(单独或与一种 或多种另外的治疗剂组合)的方法。
发明详述
定义
本文所用的术语“烷基”单独或作为另外基团的部分表示任选取代的， 直链和支链的饱和的烃基，优选在正链中具有1至10个碳，最优选低级烷 基。未取代的此类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4- 三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等。取代基的实例包括但 不限于一个或多个下列基团：卤素、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、芳 基(例如形成苄基)、环烷基、环烯基、羟基或保护的羟基、羧基(-COOH)、 烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、取代的 氨基甲酰基((R4)(R5)N-CO-，其中R4或R5如以下定义的，除了至少R4或 R5之一不是氢)、氨基、杂环、单-或二烷基氨基或硫羟基(-SH)。
本文所用的术语“低级烷基”表示在以上在正链中具有1至4个碳原 子的烷基中描述的任选取代的基团。
术语“烷氧基”表示通过氧键(-O-)连接的以上描述的烷基。
本文所用的术语“链烯基”单独或作为另外基团的部分表示链中包含 至少一个碳碳双键的任选取代的直链和支链的烃基，并且优选在正链中具 有2至10个碳。未取代的此类基团的实例包括乙烯基、丙烯基、异丁烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。取代基 的实例包括但不限于一个或多个下列基团：卤素、烷氧基、烷硫基、烷基、 炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧 基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、取代的氨基 甲酰基((R4)(R5)N-CO-，其中R4或R5如以下定义的，除了至少R4或R5 之一不是氢)、氨基、杂环、单-或二烷基氨基或硫羟基(-SH)。
本文所用的术语“炔基”单独或作为另外基团的部分表示在链中包含 至少一个碳碳三键的任选取代的直链和支链的烃基，并且在正链中优选具 有2至10个碳。未取代的此类基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、 丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。取代基 的实例包括但不限于一个或多个下列基团：卤素、烷氧基、烷硫基、烷基、 链烯基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或保护的羟基、羧基(-COOH)、烷 氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、取代的氨 基甲酰基((R4)(R5)N-CO-，其中R4或R5如以下定义的，除了至少R4或R5 之一不是氢)、氨基、杂环、单-或二烷基氨基或硫羟基(-SH)。
本文所用的术语“环烷基”单独或作为另外基团的部分表示任选取代 的饱和的环烃环系，包含桥环系，每个环中预期包含1至3个环和3至9 个碳。未取代的此类基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。取代基的实 例包括但不限于以上描述的一个或多个烷基或上文描述的一个或多个作为 烷基取代基的基团。
本文所用的术语“芳基”单独或作为另外基团的部分表示任选取代的 碳环芳族基团，优选包含1或2个环和6至12个环碳。未取代的此类基团 的实例包括但不限于苯基、联苯基和萘基。取代基的实例包括但不限于一 个或多个以上描述的硝基、烷基或以上描述的作为烷基取代基的基团。
术语“杂环”或“杂环系”表示本文描述的杂环基、杂环烯基或杂芳 基，包含碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子并且包括任何 的二环或三环基团，其中任何以上定义的杂环与一个或多个杂环、芳基或 环烷基稠合。氮或硫杂原子可以任选被氧化。杂环可以在任何杂原子或碳 原子处与它的侧基连接，产生稳定的结构。本文描述的杂环可以在碳原子 或氮原子上被取代。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻 嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5- 噻二嗪、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基 (benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑啉基、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻 唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃 基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃 并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H- 吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、isatinoyl、异苯并呋 喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉 基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二 唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、 噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基啶基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩 砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3- 二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、 嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶 并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、 嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、 喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、 四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二 唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并 噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、 1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。
“杂环烯基”表示具有约3至约10个原子(希望约4至约8个原子)的 非芳族单环或多环烃环系，其中环系中的一个或多个碳原子是杂元素而不 是碳，例如氮、氧或硫原子并且其包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。 环系中的环大小可以包含5至6个环原子。将氮杂、氧杂或硫杂设计为杂 杂环烯基的前缀定义了至少氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯 基可以任选被一个或多个本文定义的取代基取代。杂环烯基中的氮或硫原 子也可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。本文 应用的“杂环烯基”以实例的方式包括并且不限于在Paquette，Leo A.； “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons New York， 1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和“J.Am.Chem.Soc.”，82： 5566(1960)中描述的基团，其中所用的内容并入本文作为参考。单环氮杂 杂环烯基的实例包括但不限于1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢 吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、 2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。氧杂杂环烯基的实例包括但不限于3，4-二氢 -2H-吡喃、二氢呋喃基和氟二氢呋喃基。多环氧杂杂环烯基的实例是7-氧 杂二环[2.2.1]庚烯基。
“杂环基”或“杂环烷基”表示具有约3至约10个碳原子(期望4至8 个碳原子)的非芳族饱和的单环或多环环系，其中环系中的一个或多个碳原 子是杂元素而不是碳，例如氮、氧或硫。环系中的环大小可以包含5至6 个环原子。将氮杂、氧杂或硫杂设计为杂环基的前缀定义了至少氮、氧或 硫原子分别作为环原子存在。杂环基可以任选被一个或多个本文定义的取 代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的。杂环基中的氮或硫原子 也可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。
本文应用的“杂环基”以实例的方式包括并且不限于在Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York， 1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和“J.Am.Chem.Soc.”，82： 5566(1960)中描述的基团。单环杂环基环的实例包括但不限于哌啶基、吡 咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4- 二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“杂芳基”表示具有约5至约10个原子的芳族单环或多环环系，其中 环系中的一个或多个原子是杂元素而不是碳，例如氮、氧或硫。环系中的 环大小可以包含5至6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个本文 定义的取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的。将氮杂、氧杂 或硫杂设计为杂芳基的前缀定义了至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原 子存在。杂芳基中的氮原子也可以任选被氧化为相应的N-氧化物。本文应 用的杂芳基以实例的方式包括并且不限于在Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特 别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds， A series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，特别 是第13、14、16、19和28卷；和“J.Am.Chem.Soc.”，82：5566(1960)中描 述的基团。杂芳基和取代杂芳基的实例包括但不限于吡嗪基、噻吩基、异 噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹 喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并 呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并 嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚、1，2，3-三嗪基、1，2，4- 三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噻唑基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、咪唑基、 吲哚、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、吗啉代、噁二唑基、 噁嗪基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、四嗪基、 四唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、 噻三唑基、噻嗪基、噻唑基、噻吩基、5-硫代-1，2，4-二唑基、硫代吗啉、噻 吩基、噻喃基、三唑基和三唑酮基。
术语“氨基”表示基团-NH2，其中一个或两个氢原子可以被任选取代 的烃基代替。氨基的实例包括但不限于正丁基氨基、叔丁基氨基、甲基丙 基氨基和乙基二甲基氨基。
术语“环烷基烷基”表示环烷基-烷基，其中以上描述的环烷基与以上 定义的烷基相连。环烷基烷基可以包含低级烷基。环烷基烷基的实例包括 但不限于环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环戊基乙 基、环己基丙基、环丙基丙基、环戊基丙基和环己基丙基。
术语“芳基烷基”表示以上描述的芳基与以上定义的烷基相连。
术语“杂芳基烷基”表示以上描述的杂芳基与以上定义的烷基相连。
术语“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”表示以上描述的杂环基与以 上定义的烷基相连。
本文所用的术语“卤素”单独或作为另外基团的部分表示氯、溴、氟 和碘。
术语“卤烷基”表示以上描述的卤素基团与以上定义的烷基相连。氟 烷基是实例基团。
术语“氨基烷基”表示以上定义的氨基与以上定义的烷基相连。
短语“其中至少一个环是部分饱和的二环稠合的环系”表示其中至少 一个环是非芳族的8至13元稠合的二环基团。该环基团具有碳原子和任选 1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。说明性实例包括但不限于2，3-二氢 化茚基、四氢萘基、四氢喹啉基和苯并环庚基。
短语“其中至少一个环是部分饱和的三环稠合的环系”表示其中至少 一个环是非芳族的9至18元稠合的三环基团。该环基团具有碳原子和任选 1-7个独立地选自N、O和S的杂原子。说明性实例包括但不限于芴、10，11- 二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯和2，2a，7，7a-四氢-1H-环丁烯(cyclobuta)[a]茚。
术语“可药用盐”指的是公开化合物的衍生物，其中将母体化合物通 过制备其酸或碱盐而修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺) 的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐等。可药用盐包括 例如从无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。 例如，此类常规的无毒盐包含那些衍生自无机酸(例如但不限于盐酸、氢溴 酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的盐和从有机酸(例如但不限于乙酸、 丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗 坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、 水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、 乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等)制备的盐。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的 母体化合物合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式 与化学计量的适合的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制 备。有机溶剂包括但不限于非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或 乙腈。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，第1445页中列出了适合的盐，其公开的内容 并入本文作为参考。
短语“可药用”表示在可信的医学诊断范围内，适合用于与人类和动 物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或和与合理 的益处/风险比例相当的并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“取代的”旨在表示在应用“取代的”表达中指定的原子上的一个或 多个氢被选自指定的基团代替，条件是没有超过指定原子的常价并且取代 基产生了稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，那么原子上的两个氢 被取代。
除非本发明的化合物的基团被定义为未取代的，否则化合物的基团可 以被取代。除了以上提供的任何取代基外，本发明的化合物的基团可以任 选被一个或多个独立地选自但不限于下列的基团取代：
C1-C4烷基；
C2-C4链烯基；
C2-C4炔基；
CF3；
卤素；
OH；
O-(C1-C4烷基)；
OCH2F；
OCHF2；
OCF3；
COCF3；
OC(O)-(C1-C4烷基)；
OC(O)NH-(C1-C4烷基)；
OC(O)N(C1-C4烷基)2；
OC(S)NH-(C1-C4烷基)；
OC(S)N(C1-C4烷基)2；
ONO2；
SH；
S-(C1-C4烷基)；
S(O)-(C1-C4烷基)；
S(O)2-(C1-C4烷基)；
SC(O)-(C1-C4烷基)；
SC(O)O-(C1-C4烷基)；
NH2；
N(H)-(C1-C4烷基)；
N(C1-C4烷基)2；
N(H)C(O)-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(O)-(C1-C4烷基)；
N(H)C(O)-CF3；
N(CH3)C(O)-CF3；
N(H)C(S)-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(S)-(C1-C4烷基)；
N(H)S(O)2-(C1-C4烷基)；
N(H)C(O)NH2；
N(H)C(O)NH-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(O)NH-(C1-C4烷基)；
N(H)C(O)N(C1-C4烷基)2；
N(CH3)C(O)N(C1-C4烷基)2；
N(H)S(O)2NH2)；
N(H)S(O)2NH-(C1-C4烷基)；
N(CH3)S(O)2NH-(C1-C4烷基)；
N(H)S(O)2N(C1-C4烷基)2；
N(CH3)S(O)2N(C1-C4烷基)2；
N(H)C(O)O-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(O)O-(C1-C4烷基)；
N(H)S(O)2O-(C1-C4烷基)；
N(CH3)S(O)2O-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(S)NH-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(S)N(C1-C4烷基)2；
N(CH3)C(S)O-(C1-C4烷基)；
N(H)C(S)NH2；
NO2；
CO2H；
CO2-(C1-C4烷基)；
C(O)N(H)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)O-(C1-C4烷基)；
C(O)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(O)N(C1-C4烷基)2；
C(S)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(S)N(C1-C4烷基)2；
C(NH)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(NH)N(C1-C4烷基)2；
C(NCH3)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(NCH3)N(C1-C4烷基)2；
C(O)-(C1-C4烷基)；
C(NH)-(C1-C4烷基)；
C(NCH3)-(C1-C4烷基)；
C(NOH)-(C1-C4烷基)；
C(NOCH3)-(C1-C4烷基)；
CN；
CHO；
CH2OH；
CH2O-(C1-C4烷基)；
CH2NH2；
CH2N(H)-(C1-C4烷基)；
CH2N(C1-C4烷基)2；
芳基；
杂芳基；
环烷基；和
杂环基。
术语“裂解”表示将复杂分子分裂为至少两个单独的分子。“裂解产 物”是从裂解中产生的单独的分子。
术语“代谢物”指的是从代谢过程产生的组合物。本发明化合物的代 谢结果的实例包括增加-OH、水解和裂解。
术语“多晶形物”指的是本发明化合物的多种结晶结构。此多晶形物 包括但不限于晶体形态学(和无定形物)、所有的晶体晶格形式和所有的盐。 本发明的盐可以是结晶的并且可以以多于一种的多晶形物存在。每个多晶 形物形成了本发明的另一方面。盐的水合物以及非水形式也包括在本发明 内。
“Teoc”是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基
“Et”是乙基(-CH2CH3)或亚乙基(-CH2CH2-)。
“Me”是甲基(-CH3)或亚甲基(-CH2-)。
“Boc”是叔丁氧基羰基。
“PhCH2”是苄基。
术语“可药用三环基团”表示包括但不限于苯并环庚三烯并吡啶基 (benzocycloheptapyridyl)、苯并二氮杂基和苯并氮杂基(benzozapinyl)。
在本发明的另一个实施方案中，DPP-IV抑制化合物用于制备用于治 疗DPP-IV酶介导的疾病的药物。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物与另外的疾病减缓药物组合 应用。其它疾病减缓药物的实例包括但不限于：(a)其它的二肽基肽酶 IV(DPP-IV)抑制剂例如维格列汀(Vildagliptin)(Novartis)、西他列汀 (Sitagliptin)(Merck & Co.)、Saxagliptin(BMS)；(b)胰岛素敏化剂，包括 (i)PPARγ激动剂例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、依格列酮 (edaglitazone)和罗格列酮等)和其它的PPAR配体包括PPARα/γ双重激动 剂例如莫格他唑(muraglitazar)(BMS)和tesaglitazar(AstraZeneca)和 PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎 贝特)，(ii)双胍类例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶 -1B(PTP-1B)抑制剂；(c)胰岛素或胰岛素类似物(mimetic)；(d)肠促胰岛素 和肠促胰岛素类似物，例如(i)从Amylin Pharmaceuticals得到的依克那肽 (exenatide)，(ii)胰岛淀粉样多肽和胰岛淀粉样多肽类似物例如以 得到的醋酸普兰林肽，(iii)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂， (iv)GIP、GIP类似物和GIP受体激动剂；(e)磺酰脲类和其它的胰岛素促 分泌素，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、氯茴苯酸类 和瑞格列奈；(f)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；(g)高血 糖素受体拮抗剂；(h)PACAP、PACAP类似物和PACAP受体激动剂；(i) 降胆固醇剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀以及 其它的他汀类)，(ii)多价螯合剂例如考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的 二烷基氨基烷基衍生物，(iii)烟醇和烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂例如非 诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双 重激动剂例如莫格他唑(BMS)和tesaglitazar(AstraZeneca)，(vi)胆固醇吸收 抑制剂例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑 制剂例如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂例如普罗布考；(j)PPARδ激动剂例如 来自GSK的GW-501516；(k)抗肥胖症的化合物例如芬氟拉明、右芬氟拉 明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、MTP抑制 剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂加氧酶抑制剂、ACAT抑制剂、神经肽大麻 素CB-1受体拮抗剂、CB-1受体逆激动剂和拮抗剂、脂肪酸氧化抑制剂、 食欲抑制剂；(l)肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂，特别是黑 皮质素-4受体激动剂，生长激素释放激素拮抗剂和黑色素聚积激素(MCH)； (m)回肠胆汁酸运转蛋白抑制剂；(n)旨在用于炎性病症的药物，例如阿司 匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素类、azalfidine和选择性的环加氧酶-2 抑制剂；(o)抗高血压药例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、 喹那普利、福辛普利、雷米普利、螺普利、培哚普利(tandolapril))、血管 紧张素-II(AT-1)受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米 沙坦、依普罗沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂；和(p)葡糖激酶激活剂(GKA)； (q)可以用于预防、延缓进程或治疗神经变性障碍、认知障碍的药物或用于 改善记忆的药物例如抗炎药物、抗氧化剂、神经保护剂、谷氨酸受体拮抗 剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、多巴胺 激动剂或拮抗剂、γ和β分泌酶抑制剂、淀粉样聚集抑制剂、淀粉样β肽、淀 粉样β肽抗体、乙酰胆碱酯酶抑制剂、葡糖激酶激活剂、定向调节GABA、 NMDA、大麻素、AMPA、红藻氨酸、磷酸二酯酶(PDE)、PKA、PKC、 CREB或促智系统；(r)旨在治疗和预防骨髓生成减少、感染性疾病、激素 依赖性障碍、炎性疾病、HIV、变态反应、白细胞减少和风湿病的白细胞 生长促进剂；(s)SGLT2抑制剂；(t)糖原磷酸化酶抑制剂；(u)aP2抑制剂； (v)氨肽酶N抑制剂；(w)血管肽酶抑制剂例如中性溶酶抑制剂和/或ACE 抑制剂或双重NEP/ACE抑制剂；(x)用于提高生长激素水平和用于治疗生 长迟缓/侏儒症或代谢障碍或其中障碍是损伤或需要愈合的伤口或从外科 手术恢复的哺乳动物患者的生长激素促分泌素；(y)5-HT 3或5-HT 4受体 调节剂(替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙 必利、普卢卡必利、丁螺环酮、去甲西沙必利、西兰司琼、雷莫司琼、阿 扎司琼、昂丹司琼等)；(Za)醛糖还原酶抑制剂；(Zb)山梨醇脱氢酶抑制剂； (Zc)AGE抑制剂；(Zd)促红细胞生成素激动剂例如EPO、EPO类似物和 EPO受体激动剂。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物用于治疗DPP-IV酶介导的 疾病或症状。DPP-IV酶介导的疾病或症状的实例包括但不限于II-型糖尿 病及相关障碍，例如高血糖症、低葡萄糖耐受、胰岛素抗性、肥胖症、脂 质障碍、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、HDL水 平低、LDL水平高、动脉粥样硬化及其30种后遗症、血管再狭窄、肠易 激惹综合征、炎性肠病包括克隆病和溃疡性结肠炎、其它的炎性病症、胰 腺炎、腹部肥胖、神经变性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、白内障、 青光眼、肾小球硬化、足溃疡和溃疡性结肠炎、胃肠蠕动改变、X综合征、 卵巢雄激素过多症、多囊卵巢综合征、经前期综合征、其中与胰岛素抗性 有关的其它障碍。在X综合征(也称为代谢综合征)中，认为肥胖症促进了 胰岛素抗性、糖尿病、血脂障碍、高血压和心血管危险的增加、生长激素 缺乏、中性白细胞减少症、神经元障碍、肿瘤侵袭和转移、良性前列腺肥 大、龈炎、骨质疏松症、老年脆弱、肠损伤、良性前列腺肥大(BPH)和精 子运动性/男性节育。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物用于预防、延缓进程或治疗 早期心脏或早期心血管疾病或损伤、肾病或损伤、心力衰竭或心力衰竭相 关疾病例如(i)心血管疾病或损伤例如心脏肥大、心肌梗塞后的心脏重塑、 在扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血或心脏纤维化、心肌病例如扩张型心 肌病或肥厚型心肌病、肾小球膜肥大或糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、 心律不齐、心脏节律障碍、晕厥、心绞痛、心脏旁路再闭塞、间歇性跛行、 舒张和/或收缩功能障碍、糖尿病性肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、 在动脉和/或大血管中的肥大性内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大或动脉粥样 硬化，优选患有糖尿病性高血压的哺乳动物患者的动脉粥样硬化；(ii)肾病 或损伤例如如肾门消融术后的肾脏超过滤、慢性肾病中的蛋白尿、高血压 引起的肾脏动脉病、肾硬化、高血压性肾硬化或肾小球膜肥大；(iii)待治疗 的心力衰竭是特发性扩张型心肌病和/或冠状局部缺血疾病的继发。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物用于预防、延缓发病、延缓 进程或治疗神经变性障碍、认知障碍并且用于改善记忆力(短期和长期)和 学习能力，其中(i)神经变性障碍是痴呆、老年性痴呆、精神分裂症、轻度 认知损伤、阿尔茨海默病相关的痴呆、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、 运动功能亢进、躁狂症、帕金森病、斯-里-奥综合征、唐氏综合征、重症 肌无力、神经和脑创伤、血管淀粉样变、伴有淀粉样变的脑出血I、脑部 炎症、弗里德赖希共济失调、急性精神错乱障碍、伴有细胞凋亡细胞坏死 的急性精神错乱障碍、肌萎缩性侧索硬化、青光眼和阿尔茨海默病；(ii)认 知障碍例如与精神分裂症有关的认知缺陷、年龄诱导的记忆力损伤、与精 神病有关的认知缺陷、与糖尿病有关的认知缺陷、与中风后有关的认知缺 陷、与缺氧有关的记忆力缺损、与老年性痴呆有关的认知和注意力缺陷、 注意力缺陷障碍、与轻度认知损伤有关的记忆力问题、与血管性痴呆有关 的认知功能损伤、与脑肿瘤有关的认知问题、皮克病、孤独症引起的认知 缺陷、电惊厥疗法后的认知缺陷、与外伤性脑损伤有关的认知缺陷、遗忘 障碍、谵妄、维生素缺乏、痴呆、与帕金森病有关的认知功能损伤、注意 力缺陷障碍；(iii)预防以下疾病引起的记忆力损伤：阿尔茨海默病、克-雅 病、皮克病、亨廷顿病、AIDS、脑损伤、脑动脉瘤、癫痫、中风、毒物暴 露、儿童精神发育迟缓、亨廷顿病；(iv)改善教育和康复背景的学习速度和 潜力。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物用于刺激患有癌症或有患有 癌症危险的个体的免疫应答，其中癌症选自基底细胞癌包括胆道(binary tract)癌、膀胱癌、泌尿系统癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜 癌、卵巢癌、子宫癌、绒毛膜癌、中枢神经系统癌、结肠和直肠癌、结缔 组织癌、消化系统癌、食管癌、胃癌、胃癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、结肠 直肠癌、肾癌；泌尿系统癌症；眼癌、头和颈癌、口腔癌、皮肤癌、前列 腺癌；胆道癌、睾丸癌和甲状腺癌；上皮内肿瘤、白血病、急性髓性白血 病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病；和其 它呼吸系统癌症、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴瘤、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞 瘤、纤维肉瘤(骨或结缔组织肉瘤)、横纹肌肉瘤；和其它癌症包括肿瘤病 症、脂肪细胞肿瘤、脂肪细胞癌，例如脂肉瘤。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物用于治疗或预防慢性炎性疾 病，例如自身免疫障碍例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬 化症、银屑病、变态反应或哮喘。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物可以用于治疗疼痛、神经性 疼痛、风湿性疼痛、骨关节炎疼痛、患者经过外科手术后的感觉缺失、晚 期癌症中的慢性疼痛；治疗顽固性腹泻、胆石引起的胆疼痛。
另一方面，本发明的DPP-IV抑制化合物用于治疗经过胰岛/胰腺移植 术后的哺乳动物患者，用于预防或延缓移植术中的移植排斥反应或同种异 体移植物排斥反应，在治疗I型糖尿病患者中通过提高胰β-细胞的数目和 大小而改善胰的功能，以及通常通过提高胰β-细胞的数目和大小而改善胰 的功能。
另外，本发明的DPP-IV抑制化合物用于治疗患有以下疾病的哺乳动 物患者：痤疮、皮肤障碍(例如色素沉着障碍或银屑病)、硬皮病、真菌病； 焦虑、焦虑性神经机能病、重型抑郁障碍、药物滥用、酒瘾、失眠症、慢 性疲劳、睡眠呼吸暂停；神经性食欲缺乏；癫痫；偏头痛；脑脊髓炎；骨 关节炎、骨质疏松症、降钙素诱导的骨质疏松症；男性和女性性功能障碍、 不孕症；I型糖尿病；免疫抑制、HIV感染；血细胞生成、贫血；以及用 于体重减轻。
另一方面，本发明的DPP-IV化合物用于预防、延缓进程或治疗(i)来 自大肠杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、假单胞菌属、艰难梭状芽孢杆菌 属感染、军团菌属、肺炎球菌属、嗜血杆菌属、克雷白杆菌属、肠杆菌属、 柠檬酸细菌属、奈瑟菌属、志贺菌属、沙门菌属、利斯特菌属、巴斯德菌 属、链杆菌属、螺菌属、密螺旋体属、放线菌属、疏螺旋体属、棒状杆菌 属、诺卡尔菌属、加德纳菌属、弯曲杆菌属、螺旋体属、变形杆菌属、类 细菌、幽门螺杆菌属和炭疽感染的细菌感染；(ii)来自结核和麻风的分支杆 菌感染；(iii)HIV、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、巨细胞病毒、甲型 肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、EB病毒、轮状 病毒、腺病毒、A型流感病毒、呼吸道合胞病毒、水痘带状疱疹病毒、天 花、猴痘和SARS的病毒感染；(iv)来自白假丝酵母病、癣、组织胞浆菌病、 芽生菌病、副球孢子菌病、隐球菌病、曲霉病、着色真菌病、足菌肿感染、 假性阿利什利菌病、花斑癣感染的真菌感染；(v)来自阿米巴病、克鲁斯氏 锥虫、片吸虫病、利什曼病、疟原虫、盘尾丝虫病、肺吸虫病、布鲁斯氏 锥虫、肺孢子虫属、阴道毛滴虫、绦虫属、膜壳绦虫病、棘球绦虫属、血 吸虫病、脑囊尾蚴病、美洲板口线虫和鞭虫病的寄生虫感染。
本发明化合物适合用于口服、舌下、直肠、局部、非肠道(包括皮下、 肌内和静脉内)、眼(眼部)、肺(气溶胶吸入剂)或鼻施用，尽管在任何给定 的情况中最适合的途径将取决于待治疗疾病的性质和严重程度以及活性成 分的性质。本发明化合物最佳以单位剂型存在并且通过药物领域众所周知 的任何方法制备。
本发明的DPP-IV抑制化合物通过流程图1-14中给出的通用方法合 成。
通用流程图
制备本发明的三环结构单元的通用合成流程图：
流程图1
将可商购的溴甲苯衍生物用正丁基锂处理并且加热，然后在适合的溶 剂中用干冰处理得到所需的化合物。可选择的是，可以通过Grignard反应， 然后用干冰在适合的溶剂中处理制备酸。将化合物酯化，然后进行NBS溴 化，随后在适合的溶剂中转化为鏻盐并且加热得到所需的化合物。将鏻盐 与适合的醛在适当的溶剂中进行Wittig反应并且加热，然后将酯基皂化， 随后催化氢化得到所需的化合物。将化合物在环丁砜中用多磷酸环化并且 加热，纯化后得到所需的化合物。对于R1＝COOMe，用亚硫酰氯在乙醇中 处理从多磷酸步骤得到的三环产物。将酮用金属氢化物在适合的溶剂中还 原，纯化后得到化合物。在适合的溶剂中用亚硫酰氯处理醇得到最终所需 的化合物。为了获得R1＝R2＝COOMe的化合物，用CuCN在适合的溶剂 中处理从多磷酸步骤得到的R1＝COOH并且R2＝Br的三环产物，然后将腈 皂化为酸。应用亚硫酰氯在醇中形成酯并且在适合的溶剂中用金属氢化物 将酮还原，纯化后得到化合物。在适合的溶剂中用亚硫酰氯处理醇得到最 终所需的化合物。
制备本发明的三环结构单元的可选合成流程图：
流程图2
将可商购的溴甲苯衍生物在Grignard反应中用镁处理，然后在适合的 溶剂中用干冰处理得到所需的酸。然后在更低的温度下在适合的溶剂中将 酸用仲丁基锂处理。在更低的温度下在适合的溶剂中将阴离子加入至可商 购的苄基氯溶液中得到所需的化合物。将化合物用多磷酸在环丁砜中环化 并且加热得到所需的化合物。为了获得R1＝R2＝COOMe的化合物，用KCN、 Pd-催化剂、适合的配体和适合的碱在适合的溶剂中处理从多磷酸步骤得到 的R1＝R2＝Cl的三环产物得到二氰基化合物，通过在适合的溶剂中用碱处 理将二氰基化合物转化为二酸。应用亚硫酰氯在醇中形成酯并且在适合的 溶剂中用金属氢化物将酮还原，纯化后得到化合物。在适合的溶剂中用亚 硫酰氯处理醇得到最终所需的化合物。
制备本发明的醛结构单元的通用合成流程图：
流程图3
将可商购的脯氨酰胺在适合的溶剂中用富马酰氯处理得到所需的化合 物。然后将该化合物在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理，纯化后得到所需的 化合物。可选择的是，可以将脯氨酰胺和富马酰胺的偶联产物在适合的溶 剂中用三氟乙酸酐处理得到所需的化合物。将该化合物在-78℃下在适合的 溶剂中臭氧解，然后还原处理得到所需的最终化合物，该化合物为醛及其 甲基半缩醛的混合物。
应用与以上描述的相同的方法处理2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酰 胺(根据WO 01/68603制备)，得到在吡咯烷基的4，5-位包含环丙基的所需 的最终化合物。
制备本发明的R3＝H的三环化合物的通用合成流程图：
流程图4
如以上描述，将取代或未取代的三环氯化物与氨基衍生物在适合的溶 剂中反应，纯化后得到所需的最终产物。将取代或未取代的三环氯化物在 适合的溶剂中用过量的适合的胺处理，纯化后得到所需的产物。如果反应 产物包含另外的氨基保护基例如Boc，则通过酸处理将其裂解得到所需的 化合物。在适合的溶剂中应用这些胺与适合的溴衍生物进行亲核置换反应， 纯化后得到最终所需的产物。可选择的是，用适合的醛(D-CHO)通过还原 性胺化处理胺，纯化后得到最终的化合物。
制备本发明的Z＝N的三环化合物的通用合成流程图：
流程图5
将在双苄基位置包含氮的取代或未取代的三环用溴乙酰溴处理并且加 热得到所需的化合物。在适合的溶剂中将这些化合物用叠氮化钠或氰化钠 处理并且加热，纯化后得到所需的叠氮基或氰基化合物。催化氢化或在适 合的溶剂中用氢化锂铝还原得到所需的胺化合物。在适合的溶剂中将这些 胺与适合的溴衍生物进行亲核置换反应，纯化后得到最终所需的产物。
制备本发明的在R3处具有H、OH或没有取代基的三环化合物的通用 合成流程图：
流程图6
在高温下，将Y＝C(R4)＝C(R5)的取代或未取代的三环酮用丙二酸处理， 纯化后得到所需的产物。通过用异丁基氯甲酸酯和氨处理将这些化合物转 化为相应的酰胺。然后通过用氢化锂铝还原将酰胺转化为Y＝C(R4)＝C(R5) 的所需的胺产物或者通过用氢化锂铝还原然后用适合的催化剂催化氢化得 到Y＝C(R4R5)C(R4R5)的所需的胺产物。在适合的溶剂中应用这些胺与以上 描述的适合的溴衍生物进行亲核置换反应，纯化后得到最终所需的产物。
将三环酮在Reformatskij反应中处理，纯化后得到所需的产物。在适 合的溶剂中用LiAlH4还原，纯化后得到R3＝OH的醇产物。在适合的溶剂 中用磺酰氯活化羟基之一，然后用NaN3处理，纯化后得到所需的化合物。 在适合的溶剂中将叠氮反应产物用催化剂还原，纯化后得到所需的胺化合 物。在适合的溶剂中应用这些胺与以上描述的适合的溴衍生物进行亲核置 换反应，纯化后得到最终所需的产物。
在适合的溶剂中将R3＝OH的胺用酸处理得到所需的不饱和的胺产物。 在适合的溶剂中应用这些胺与以上描述的适合的溴衍生物进行亲核置换反 应，纯化后得到最终所需的产物。
制备本发明的R3＝腈、酰胺、四唑基或N-烷基-四唑基的三环化合物的 通用合成流程图(7-9)：
流程图7
在适合的溶剂中将取代或未取代的环庚基氯化物用略过量的AgCN处 理并且加热，纯化后得到所需的产物。然后在适合的溶剂中将包含腈的化 合物用氢化钠处理并且加热。然后在室温下将混合物用适合的二溴烷处理 并且加热得到中间体，将该中间体在适合的溶剂中用叠氮化钠或邻苯二甲 酰亚胺钾处理并且加热，纯化后得到所需的化合物。加入氢化钠后在室温 下在适合的溶剂中将混合物用适合的磺酰胺处理，加热数小时并且随后纯 化后得到所需的Teoc保护的化合物。
在适合的溶剂中并且在略过量的酸的存在下将R’＝N3的化合物催化氢 化得到游离的胺化合物。将这些胺与适合的醛(CHO-D)如果还原性胺化偶 联并且随后纯化得到R3＝CN的最终所需的化合物。
流程图8
在适合的溶剂中并且在略过量的酸的存在下将R3＝CN并且R’＝N3的 化合物催化氢化得到游离的胺化合物。将氢化产物用硫酸处理，纯化后得 到所需的化合物。如果R1＝R2≠COOH，则在适合的溶剂中将胺与适合的 醛(D-CHO)反应得到R3＝CONH2并且R1＝R2≠COOH、CONR4R5、COOMe 的所需的最终化合物。如果R1＝COOH，则在适合的溶剂中将胺用Boc2O 处理得到Boc保护的胺。然后将这些化合物用氯甲酸乙酯处理，然后用胺 处理，纯化后得到所需的化合物。然后将化合物用酸处理，然后在适合的 溶剂中用适合的醛(D-CHO)处理，纯化后得到R3＝CONH2并且 R1＝CONR4R5的所需的最终化合物。
将R3＝CN并且R’＝N-邻苯二甲酰基的化合物在适合的溶剂中用过量 的三甲基甲硅烷基叠氮化物和Bu2SnO处理并且加热得到R3＝四唑基并且 R’＝N-邻苯二甲酰基的所需化合物。如果R1＝R2≠COOH，则在高温下在适 合的溶剂中将化合物用水合肼处理得到R3＝四唑基的所需胺。在适合的溶 剂中将这些胺与适合的醛(D-CHO)反应得到R3＝四唑基并且 R1＝R2≠COOH、CONR4R5、COOMe的所需的最终化合物。如果 R1＝COOMe，则在适合的溶剂中将化合物用适合的胺处理得到游离胺化合 物。将胺用Boc2O保护，纯化后得到Boc-保护的产物。将酯基团皂化得到 所需的NH-Boc-保护的羧酸衍生物。然后将酸衍生物用氯甲酸乙酯处理， 然后用胺处理，酸处理后得到所需的产物。在适合的溶剂中将这些胺与适 合的醛(D-CHO)反应，纯化后得到R3＝四唑基并且R1＝CONR4R5的所需的 最终化合物。
流程图9
在高温下，将R3＝CN并且R1＝R2＝COOMe或R1＝R2＝卤素的NH Teoc- 保护的化合物在适合的溶剂中用盐酸羟胺和过量的碱处理，纯化后得到 R3＝CONH2的所需化合物。在适合的溶剂中将相同的NH Teoc-保护的化合 物与叠氮化钠和氯化铵反应，纯化后得到R3＝四唑基的所需化合物。将R3＝ 四唑基的化合物在适合的溶剂中进一步与碘代甲烷和碱反应，纯化后形成 R3＝N-Me-四唑基的所需化合物。对于R3＝四唑基、N-Me-四唑基并且 R1＝R2＝COOMe、卤素的化合物，通过用酸处理除去Teoc保护基得到所需 的胺化合物。在适合的溶剂中将这些胺与适合的醛(D-CHO)反应，纯化后 得到R3＝四唑基、N-Me-四唑基并且R1＝R2＝COOMe、卤素的所需的最终 化合物。对于R3＝四唑基、N-Me-四唑基并且R1＝R2＝COOMe的化合物， 通过用碱在适合的溶剂中处理除去酯基团，纯化后得到所需的二羧酸衍生 物。将这些化合物用氯甲酸乙酯处理，然后用胺处理，纯化后得到R3＝四 唑基、N-Me-四唑基并且R1＝R2＝CONR4R5的所需的胺化合物。将Teoc保 护基用酸裂解得到相应的胺化合物。在适合的溶剂中将这些胺与适合的醛 (D-CHO)反应，纯化后得到R3＝四唑基、N-Me-四唑基并且 R1＝R2＝CONR4R5的所需的最终化合物。为了纯化后获得R3＝四唑基、 N-Me-四唑基并且R1＝R2＝COOH的所需的最终化合物，省去了酰胺形成步 骤2和3。
制备本发明的R3＝杂芳基(例如噁二唑酮或三氟噁二唑)的三环化合物 的通用合成流程图：
流程图10
在高温下，将R3＝CN并且R1＝R2＝COOMe的NH Teoc-保护的化合物 在适合的溶剂中用盐酸羟胺和碱处理，然后用碳酸二乙酯处理，纯化后得 到R3＝噁二唑酮的所需化合物。如果上述流程图的步骤2中在适合的溶剂 中应用三氟醋酸酐和碱，则纯化后得到R3＝CF3-噁二唑的所需化合物。然 后将R3＝噁二唑酮和R3＝CF3-噁二唑的化合物用碱处理得到二羧酸衍生 物。将这些酸用氯甲酸乙酯处理，然后用胺处理，纯化后得到R3＝噁二唑 酮、CF3-噁二唑并且R1＝R2＝CONR4R5的所需的NH-Teoc保护的化合物。 将Teoc保护基用酸裂解得到相应的胺化合物。将这些胺在适当的溶剂中与 适合的醛(D-CHO)反应，纯化后得到R3＝噁二唑酮、CF3-噁二唑并且 R1＝R2＝CONR4R5的所需的最终化合物。
制备本发明的R3＝四唑并且Y＝CONR4的三环化合物的通用合成流程 图：
流程图11
将蒽醌衍生物在适合的溶剂中用叠氮化钠和硫酸处理得到所需的化合 物。然后将这些化合物在适合的溶剂中用烷基卤化物和碱处理，纯化后得 到所需化合物。将这些化合物与甲苯磺酰基甲基异氰化物和碱在适合的溶 剂中反应，然后用二溴乙烷和邻苯二甲酰亚胺钾处理，纯化后得到R3＝CN 并且R’＝N-邻苯二甲酰基的所需化合物。在适合的溶剂中将这些化合物与 三甲基甲硅烷基叠氮化物和氧化二丁基锡反应得到R3＝四唑并且R’＝N-邻 苯二甲酰基的化合物。将保护基用水合肼裂解得到所需的胺，将该胺在适 合的溶剂中与适合的醛(D-CHO)反应得到R3＝四唑基的所需的最终化合 物。可以通过省略以上流程中与烷基卤化物的烷基化步骤得到R3＝四唑基 并且R4＝H的所需的最终化合物。
制备本发明的R14a，b＝(＝O)的桥连的哌嗪酮化合物的通用合成流程图：
流程图12
在适合的溶剂中将可商购的羟基脯氨酸衍生物用碱处理并且用烯丙基 溴处理，纯化后得到烯丙基保护的氨基酸。然后在-30℃下，将该化合物在 适合的溶剂中用适合的碱、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)处理，然后用 适合的保护的二氨基酸处理，纯化后得到所需的化合物。在适合的溶剂中 用钯(0)将酯基团裂解后，将该化合物在适合的溶剂中用EDCI和碱处理， 纯化后得到所需的化合物。通过用适合的碱处理裂解Fmoc保护基，得到 所需的产物。然后在适合的聚合物支持的碱的存在下将游离胺用磺酰氯、 酰基氯或异氰酸酯处理，纯化后得到所需的化合物。在适合的溶剂中用酸 将Boc保护基除去，纯化后得到最终所需的化合物。
从以上的氨基酸衍生物的对映异构体开始，并且通过如以上描述的通 用方法操作可以制备对映异构的哌嗪酮衍生物。
制备本发明的R13a，b＝(＝O)的桥连的哌嗪酮化合物的通用合成流程图：
流程图13
用Et2NH将可商购的氨基酸的Fmoc保护基除去后，在还原性胺化反 应中将伯胺在适合的溶剂中用醛或酮处理得到所需产物。可选择的是，可 以用三氟乙酸酐处理可商购的N-Boc-保护的羟基氨基酸。用碱将酯基团皂 化并且纯化后，将三氟甲基磺酸酯与可商购的胺进行亲核置换反应得到所 需产物。然后将这些化合物在适合的溶剂中用EDCI和碱处理，纯化后得 到环酰胺。通过除去Boc保护基将这些化合物转化为所需产物。然后在碱 的存在下，将这些化合物在适合的溶剂中与衍生自丝氨酸衍生物的环磺酰 胺化物(sulfamidate)反应。将酯反应产物用适合的碱皂化，纯化后得到所 需的酸化合物。在适合的碱和适合的胺衍生物的存在下，将游离酸进一步 用EDCI处理，然后将Boc保护基用酸除去，纯化后得到所需产物。
从以上的氨基酸和胺衍生物的对映异构体开始，并且通过以上描述的 通用方法操作，可以制备对映异构的哌嗪酮衍生物。
制备R13a，b和R14a，b＝H的本发明的桥连的哌嗪化合物的通用合成流程 图：
流程图14
将可商购的桥连的哌嗪衍生物在适合的溶剂中用可商购的氮丙啶酯处 理，纯化后得到所需化合物。用酸将Boc-保护基除去后，在碱的存在下将 所需产物与酰基氯或磺酰氯反应，纯化后得到所需产物。用碱皂化后，在 适合的碱和适合的胺衍生物的存在下将游离酸用EDCI处理，纯化后得到 所需化合物。然后通过用TMSI处理除去Cbz-保护基，然后纯化得到所需 的最终产物。
从以上的胺和氮丙啶衍生物的对映异构体开始，并且通过以上描述的 通用方法操作，可以制备对映异构的哌嗪衍生物。
从上述的氨基酸和氮丙叮衍生物的对映异构体开始，通过上文描述的 通用合成流程进行，可以制备哌嗪衍生物的对映异构体。
正如可以从通用流程图中看出的，下面描述了每一个“B”结构左边 与“A”结构连接并且右边与“D”结构连接。化合物A-B-D选择“A”， 所述的“A”包括：
“A”期望是：
“B”结构选自：
期望的是，“B”是结构(a)、(b)、(c)和(d)之一。更期望的是，“B” 是结构(b)。
“D”结构选自：
取代基选自下列：
E、G和M表示三环系，其中M与每个E和G共有两个碳原子；
E和G各自独立地选自6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基；5-7元饱 和或部分饱和的碳环；和5-7元饱和或部分饱和的杂环；期望E和G是取 代的苯基；M是5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环，或5-6元芳族或杂 芳族环。
E可以被一个或多个R1基团取代；
G可以被一个或多个R2基团取代；
X和Y是二价的并且各自独立地是：键、CR4R5、O、NR4、S、S＝O、 S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、S(＝O)2N(R4)、C＝N-OR4、-C(R4R5)C(R4R5)-、 -C(R4)＝C(R5)-、-C(R4R5)NR4-、-C(R4R5)O-、-C(R4R5)S(＝O)t-、-(C＝O)O-、 -(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、N(C＝O)OR4、 NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4；或芳基、杂芳基、环烷基或杂环，所有的 可以任选被取代。
R1和R2各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；期望的是，R1和 R2可以独立地定义为-H、-F、-Cl、-CONR4R5、-CO2H、-CN或-SO2NR4R5R2。
R3不存在或是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、 CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、 OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、 (C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、 O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)- 烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷 基-NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂 环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；期望的是， R3不存在或是-H、-OH、-CO2H、-CN、-CONR4R5、R5、芳基、NH(C＝O)R4、 NH(SO2)R4、杂芳基-SO3H、-PO3H2、-CONR4R5、R5、芳基、NH(C＝O)R4 或NH(SO2)R4，并且更期望R3是-CONR4R5或四唑基。
Ra是氢、CN、NO2、烷基、卤烷基、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、 C(O)R4或C(O)NR4R5；
R4、R5、R20和R21每次出现时各自独立地是：氢、烷基、环烷基、环 烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R4和R5与它们所连接的氮 一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR50 的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；期望的是，R4和R5各自独立 地是-H或烷基。
R50每次出现时是R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、 C(O)R20C(＝NRa)NR20R21、C(＝NR20)NR21Ra、C(＝NOR20)R21或 C(O)NR20R21；
R7和R8每次出现时各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、 NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、 SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代。期望的是，R7和 R8独立地是H或烷基。
R9是H或C1-6烷基，期望是H。
R10是卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、 CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、 NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基-C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基 -C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基-NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、 (C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)- 烷基-NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、B(OH)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷 基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代。期望R10 是CN。
R11和R12各自独立地是：卤素、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、 CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、 OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0-C6)-烷基 -C(＝NRa)NHR4、(C0-C6)-烷基-C(＝NR4)NHRa、(C0-C6)-烷基 -NR4C(＝NR4)NR4R5、(C0-C6)-烷基-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、 (C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、S(O)t-(C0-C6)- 烷基-C(O)OR4、S(O)t-(C0-C6)-烷基-C(O)NR4R5、(C0-C6)-烷基 -C(O)NR4-(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)R5、(C0-C6)-烷基-NR4-C(O)OR4、(C0-C6)-烷基 -NR4-C(O)-NR4R5、(C0-C6)-烷基-NR4-SO2NR4R5、(C0-C6)-烷基 -NR4-SO2R4、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环 烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷 基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；
R13a和R13b各自独立地是R5或一起是＝O；
R14a和R14b各自独立地是R5或一起是＝O；
R13c和R14c各自独立地是R5；
Qa是CH或N；
Qb是CH或N；
U是-C(O)-、-C(＝NR4)-、-(CR4R5-)p、NR50、S(＝O)2、C(＝O)、(C＝O)N(R4)、 N(R4)(C＝O)、S(＝O)2N(R4)、N(R4)S(＝O)2、C＝N-OR4、-C(R4)＝C(R5)-、 -C(R4R5)pNR50-、N(R50)C(R4R5)p-、-O-C(R4R5)-、-C(R4R5)S(＝O)t-、 -(C＝O)O-、-(C＝NRa)N(R4)-、-(C＝NRa)-、N(C＝O)NR4NR5、N(C＝O)R4、 N(C＝O)OR4、NS(＝O)2NR4NR5、NS(＝O)2R4或任选取代的芳基、杂芳基、 环烷基或杂环，所有的可以任选被取代。期望的是，U是CH2。
W是-CH2-、-S-、-CHF-或-CF2-；
Z是C或N；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0至6；
q是0至6；并且
t是0、1或2。
实施例
具有一个或多个旋光活性碳的本发明化合物可以以外消旋体和外消旋 混合物、非对映异构体混合物和单个的非对映异构体、对映异构体混合物 和单个的对映异构体、互变异构体、阻转异构体和旋转异构体存在，所有 的异构形式包括在本发明中。本发明描述的包含烯双键的化合物包括E和 Z几何异构体。本发明也包括所有的盐形式、多晶型物、水合物和溶剂化 物。以上提及的所有化合物包括在本发明的范围内。
本发明的DPP-IV抑制化合物的DPP-IV抑制活性可以应用任何本领 域公知的适合的试验测定。本文描述了测定DPP-IV抑制剂活性的标准体 外试验。
在以下实施例中描述了本发明的DPP-IV抑制化合物的合成及其生物 学活性试验，这些不旨在以任何方式限制本发明。
实施例和方法
所有试剂和溶剂是商购获得的并且无需进一步纯化而应用。质子(1H) 谱在氘代溶剂中在250MHz NMR分光计上记录。色谱法应用Roth硅胶(Si 60，0.06-0.2mm)和在特别的实施例中指定的适合的有机溶剂进行。对于快 色谱，应用Roth硅胶(Si 60，0.04-0.063mm)。薄层色谱法(TLC)在硅胶板 上进行，用UV检测。制备薄层色谱法(制备-TLC)用0.5mm或1mm硅胶 板(Merck Si 60，F254)和在特别的实施例中指定的溶剂进行。
制备实施例1
如在WO 98/19998中描述的，将可商购的脯氨酰胺(5g)首先在 CH2Cl2中用溴乙酰溴(4.2mL)处理，然后在CH2Cl2中用三氟乙酸酐处理， 得到标题化合物(7.85g；83％)。
1HNMRδ(CDCl3)2.05-2.40(m，4H)，3.51-3.70(m，2H)，3.80-3.85(m， 2H)，4.70-4.86(m，1H)。
制备实施例2
步骤A
将可商购的L-脯氨酰胺(25g)溶于CH2Cl2(1200mL)中并且加入三乙 胺(30mL)和4-二甲基氨基吡啶(1.9g)。将混合物冷却至0℃并且用富马酰 氯(11.7mL)处理。在室温下将黑色混合物搅拌16小时并且冷却至0℃。在 搅拌下滴加TFAA(77mL)并且历经6小时将溶液温至室温。将反应混合物 在室温下搅拌1至2天。加入冰(500g)，然后小心加入饱和NaHCO3(600 mL)。气体放出停止后，将有机相分离并且用饱和NaHCO3(350mL)、 H2O(350mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并且浓缩，得 到标题化合物(28.6g；98％)。
1HNMRδ(CDCl3)2.12-2.30(m，8H)，3.58-3.69(m，2H)，3.73-3.89(m， 2H)，4.72-4.83(m，2H)，7.26(s，2H)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(9.6g)溶于CHCl3(90mL)和MeOH(90 mL)中并且冷却至-78℃。在-78℃下，将低流速的臭氧(产生于O2气缸)通 过混合物达3小时。将混合物用N2吹扫并且加入甲硫醚(6mL)。将混合物 搅拌1小时，将其达到室温并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱 (CH2Cl2/MeOH，100∶0→92∶8)纯化，得到标题化合物，其为比例为～1∶9的 醛和甲氧基半缩醛的混合物(8.9g；69％)。
1HNMRδ(D2O)2.10-2.38(m，4H)，3.32(s，3H)，3.60-3.84(m，2H)， 4.72-4.81(m，1H)，5.5(s，9/10H)，7.9(s，1/10H)。
制备实施例3
步骤A
将可商购的2-氰基-3-甲基吡啶(25g)溶于叔丁醇(50mL)中并且在80℃ 下搅拌。历经45分钟缓慢加入浓硫酸(25mL)。完全加入酸后，在80℃下 继续搅拌1小时。将反应物用水(50mL)和甲苯(125mL)稀释。用25％氨水 溶液(110mL)将pH调至10。将分离的有机相真空浓缩，得到所需的产物 (27g，90％)。
1HNMRδ(CDCl3)1.4(s，9H)，2.7(s，3H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6(m，1H)， 8.1(s br，1H)，8.4(m，1H)。
步骤B
将步骤A的标题化合物(12g)溶于THF(150mL)中并且冷却至-64℃。 历经30分钟加入正丁基锂(1.6M在己烷中，77mL)。加入溴化钠(0.6g) 后，在-64℃下继续搅拌30分钟。加入间氯苄基氯(11g)，同时保持温度低 于-55℃。将混合物在-60℃下搅拌2小时并且在-10℃下再搅拌2小时。随 后，将反应用水(100mL)猝灭并且浓缩。用氯仿(3×100mL)萃取水相。将 合并的有机相经MgSO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物(22g；82％)。
1HNMRδ(CDCl3)1.4(s，9H)，2.9-3.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，7.0-7.4 (m，6H)，8.0(s br，1H)，8.4(m，1H)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(21.5g)溶于磷酰氯(80mL)中并且回流5 小时。将反应物浓缩并且用50％NaOH水溶液中和。将固体分离并且用热 异丙醇洗涤，得到标题化合物(10.4g；63％)。
1HNMRδ(CDCl3)2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，7.0-7.3(m，4H)， 7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.5(m，1H)，8.5-8.6(m，1H)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(10g)溶于三氟磺酸(80mL)中并且在60℃ 下搅拌1小时。在室温下滴加6N HCl水溶液(80mL)。将反应回流1小时 并且随后倾倒入冰中。用50％NaOH水溶液中和后，将沉淀分离，用水洗 涤并且从异丙醇/水(3∶1)中重结晶，得到标题化合物。将母液浓缩并且将残 留物用水和氯仿洗涤，得到另外的标题化合物(9.4g；94％)。
1HNMRδ(MeOD-d4)3.3-3.4(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，7.5(m，2H)， 8.1-8.2(m，2H)，8.7(d，1H)，8.9(d，1H)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(700mg)溶于MeOH(10mL)中并且冷却 至0℃。加入一部分NaBH4(95mg)。将混合物温至室温并且搅拌1小时。 将反应物用1N HCl酸化并且随后用1N NaOH将pH调至12。将混合物 倾倒入水(100mL)中并且用CHCl3(100mL)提取。将有机相经MgSO4干燥 并且浓缩，得到标题化合物(705mg；100％)。
1HNMRδ(MeOD-d4)3.0-3.4(m，4H)，6.1(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)， 7.5-7.6(m，2H)，8.3-8.4(m，1H)。
步骤F
将以上步骤E的标题化合物(370mg)溶于甲苯(5mL)中并且冷却至 -15℃。缓慢加入亚硫酰氯(286mg)并且将反应物达到室温并且反应过夜。 将溶液用三乙胺中和并且直接用于下一步骤。
制备实施例4
步骤A
将制备实施例3步骤E的标题化合物(285mg)溶于乙醇(10mL)中并且 加入10％Pd/C(100mg)和甲酸铵(916mg)。将混合物回流2小时。随后， 将反应物用水(20mL)处理并且用氯仿(50mL)萃取两次。将合并的有机相 经MgSO4干燥并且浓缩。残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷1∶4)纯化， 得到标题化合物(200mg；82％)。
1HNMRδ(MeOD-d4)2.9-3.1(m，2H)，3.3-3.6(m，2H)，6.3(s，1H)， 7.0-7.3(m，4H)，7.4(m，1H)，7.8(m，1H)，8.3(m，1H)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(200mg)溶于甲苯(5mL)中并且冷却至 -15℃。缓慢加入亚硫酰氯(235mg)并且将反应物达到室温并且反应过夜。 将溶液用三乙胺中和并且直接应用。
制备实施例5
在5min内，在冷却(12℃)的可商购的乙二胺溶液(30mL)中加入可商 购的二苯并环庚基氯(3.3g)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入 K2CO3(5.8g)。在室温下再保持30分钟后，将混合物过滤，将盐用5mL 乙二胺洗涤并且将滤液浓缩。将残留物溶于80mL EtOAc、20mL H2O和 5mL NH4OH-溶液(25％)中。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩，得 到标题化合物(3.4g；93％；MH+＝253)。
制备实施例6-9
根据制备实施例5中描述的方法，应用下表中指定的氯化物和胺制备 制备实施例6至9的标题化合物。如果氯化物在10min后不溶于胺，则加 入CH3CN或THF直至获得澄清溶液。
制备实施例10
步骤A
将可商购的二苯并环庚基氯(300mg)和4-N-Boc-氨基-哌啶(290mg)悬 浮于CH3CN(10mL)中。10分钟后，加入K2CO3(545mg)并且将混合物在 室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(30mL)和H2O(15mL)稀释，将有 机层分离，经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(460mg；89％； MH+＝393)。
步骤B：
将以上步骤A的标题化合物(460mg)溶于4M HCl的二噁烷(20mL) 溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时并且浓缩，得到标题化合物(335mg； 97％；MH+＝293)。
制备实施例11-12
根据制备实施例10中描述的方法，应用下表中指定的氯化物和胺制备 制备实施例11和12的标题化合物。
制备实施例13
步骤A
在室温和氮气下，在AgCN(4.7g)的CH3CN(60mL)悬浮液中加入可商 购的二苯并环庚基氯(6g)的CH3CN(60mL)和苯(10mL)溶液。将混合物在 回流下加热2小时，冷却至室温并且过滤。将盐用20mL的CH3CN洗涤 并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷，1∶9)纯化，得到 标题化合物(5g；87％；MNa+＝242)。
步骤B
将LiAlH4(360mg)的Et2O(20mL)悬浮液缓慢用AlCl3(950mg)的 Et2O(20mL)溶液处理。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后在5分钟内 加入以上步骤A的标题化合物。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后回 流8小时。加入H2O(20mL)和25％的NH4OH(6mL)后，将混合物过滤并 且将盐用H2O(20mL)和Et2O(10mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干 燥并且浓缩，得到标题化合物(157mg；15％；MH+＝224)。
制备实施例14
步骤A
在可商购的二苄基亚氨(iminodibenzyl)(5g)的甲苯(25mL)溶液中加入 可商购的溴乙酰溴(4.35mL)。将混合物在回流下加热2小时30分钟，冷 却并且浓缩。将一部分粗产物(800mg)溶于DMA(6mL)中并且用NaN3(815 mg)处理。将混合物在60-70℃下加热过夜并且用EtOAc(30mL)和H2O(10 mL)稀释。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物用EtOAc/ 环己烷(1∶9)(2mL)处理，超声2分钟并且用注射器将溶剂除去。将残留物 干燥，得到标题化合物(483mg；69％；MH+＝279)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(483mg)溶于MeOH(25mL)中并且加入 10％Pd/C(100mg)。将混合物氢化1小时，过滤并且将催化剂用MeOH(10 mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯 化得到标题化合物(415mg；95％；MH+＝253)。
步骤C
在LiAlH4(242mg)的THF(6mL)悬浮液中加入以上步骤B的标题化合 物(322mg)的THF(6mL)溶液。将混合物在回流下加热2小时30分钟。将 混合物冷却至0℃，用H2O(0.3mL)淬灭并且用15％NH4OH溶液(0.3mL) 和H2O(0.8mL)稀释。将混合物在室温下搅拌45分钟，过滤并且将盐用 THF(8mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残留物通过硅胶色谱 (CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到标题化合物(79mg；26％；MH+＝239)。
制备实施例15
步骤A
将可商购的二苯并环庚烯醇(1.5g)和丙二酸(830mg)的混合物在 160-170℃下加热2小时。加入H2O(5mL)和0.1M HCl(5mL)的混合物并 且将混合物冷却至室温。将混合物用EtOAc(100mL)和H2O(10mL)稀释， 将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/ 丙酮98∶2→CH2Cl2/丙酮9∶1)纯化，得到标题化合物(775mg；43％； MNa+＝273)。
步骤B
将在THF(20mL)中的以上步骤A的标题化合物(775mg)和三乙胺 (0.59mL)的混合物冷却至-40℃并且用异丁基氯甲酸酯处理。在-40℃下搅 拌1小时后，将混合物过滤并且将盐用THF(5mL)洗涤。然后将滤液在0℃ 下用25％NH4OH(15mL)处理1小时30分钟。将混合物用EtOAc(60mL) 稀释，将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物用CHCl3(1.5mL) 处理，通过注射器除去溶剂并且将残留物干燥，得到标题化合物(677mg； 88％；MH+＝250)。
步骤C
在LiAlH4(513mg)的THF(15mL)悬浮液中加入以上步骤B的标题化 合物(677mg)的THF(25mL)溶液。将混合物在回流下加热2小时。将混合 物冷却至0℃，用H2O(0.65mL)猝灭并且用4M NaOH溶液(2.5mL)稀释。 将混合物在室温下搅拌45分钟，过滤并且将盐用THF(15mL)洗涤。将滤 液浓缩并且将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到标题化 合物(560mg；88％；MH+＝236)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(350mg)溶于MeOH(15mL)中并且加入 10％Pd/C(300mg)和1M HCl(1.5mL)。将混合物氢化过夜，过滤并且将 催化剂用MeOH(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残留物溶于EtOAc(30 mL)和饱和NaHCO3(10mL)中。将有机相分离并且将水相用EtOAc(20mL) 萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(232mg； 66％；MH+＝238)。
制备实施例16
步骤A
将实施例14步骤A的中间体(1g)溶于DMA(6mL)中并且用 NaCN(368mg)处理。将混合物在60-70℃下加热过夜并且用EtOAc(50mL) 和H2O(15mL)稀释。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物 通过硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，98∶2)纯化，得到标题化合物(282mg；34％； MH+＝263)。
步骤B
在LiAlH4(123mg)的THF(6mL)悬浮液中加入以上步骤A的标题化合 物(282mg)的THF(6mL)溶液。将混合物在50℃下加热2小时，冷却至0℃ 并且用H2O(0.2mL)和4M NaOH(0.8mL)处理。将混合物在室温下搅拌 45分钟，用MgSO4处理并且过滤。将滤液浓缩并且将残留物通过硅胶色 谱(CH2Cl2/MeOH 95∶5→CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到标题化合物(32 mg；12％；MH+＝253)。
制备实施例17
步骤A
在镁(701g)的Et2O(7mL)悬浮液中缓慢加入乙基溴(2.15mL)。形成 Grignard试剂后，将混合物冷却至5℃并且缓慢加入二乙基胺(3mL)的 Et2O(5mL)溶液。将混合物回流30分钟，冷却至5℃并且用可商购的二苯 并环庚酮(3g)和溶于乙酸叔丁酯(1.95mL)在Et2O(15mL)中的混合物处 理。将混合物加热回流2小时，冷却至室温并且倾倒入包含过量NH4Cl的 冰水中。将混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取，将有机相经MgSO4干燥并 且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷，1∶9)纯化，得到标题化合 物(3.5g；75％；MNa+＝347)。
步骤B
在LiAlH4(346mg)的THF(12mL)悬浮液中加入以上步骤A的标题化 合物(2g)的THF(12mL)溶液。将混合物在回流下加热2小时，冷却至0℃ 并且用4M NaOH(4.5mL)处理。将混合物在室温下搅拌45分钟并且过滤。 将滤液浓缩并且将残留物溶于EtOAc(100mL)、H2O(10mL)和饱和 NH4Cl(10mL)中。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通 过硅胶色谱(EtOAc/环己烷，3∶7)纯化，得到标题化合物(937mg；60％； MNa+＝277)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(937mg)溶于苯(1.5mL)和吡啶(1.5mL) 中。将混合物冷却至5℃并且用对甲苯磺酸氯的苯(1.5mL)溶液处理。将 混合物在室温下搅拌7小时，用EtOAc(40mL)稀释并且用0.1M的 HCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相分离、 经MgSO4干燥并且浓缩。将粗中间体溶于DMA(9mL)中并且用NaN3(1.2 g)处理。将混合物在70℃下加热过夜并且将DMA除去。将残留物溶于 EtOAc(50mL)、饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)中。将有机相分离， 经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷，1∶4)纯 化，得到标题化合物(704mg；68％；MNa+＝302)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(200mg)溶于MeOH(8mL)中并且加入 10％Pd/C(40mg)。将混合物氢化1小时30分钟，过滤并且将催化剂用 MeOH(10mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物(175mg；96％； MH+＝254)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(75mg)溶于EtOH(1mL)中并且加入4M HCl的二噁烷(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌12小时并且浓缩。将残 留物溶于EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(5mL)中。将有机相分离，经 MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(67mg；96％；M+-NH3＝219)。
制备实施例18
步骤A
将制备实施例13步骤A的标题化合物(1.1g)溶于THF(5mL)中并且 加入至NaH(132mg)的THF(5mL)悬浮液中。将混合物在回流下加热1小 时，冷却至室温并且用1，2-二溴乙烷(0.9mL)的THF(1mL)溶液处理。将 混合物在回流下加热4小时，冷却至室温并且过滤。将盐用THF(5mL)洗 涤并且将滤液浓缩。将残留物溶于DMA(12mL)中并且用NaN3(1.6g)处理。 将混合物在60-70℃下加热过夜并且将DMA除去。将残留物溶于EtOAc(40 mL)和H2O(10mL)中。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留 物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷，1∶9)纯化，得到标题化合物(1.14g； 78％；MH+＝289)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(510mg)溶于MeOH(20mL)中并且加入 10％Pd/C(150mg)和2M HCl(0.9mL)。将混合物氢化1小时30分钟，过 滤并且将催化剂用MeOH(10mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残留物通过硅 胶色谱(CH2Cl2/MeOH，95∶5至CH2Cl2/MeOH，4∶1)纯化，得到标题化合 物和环脒的混合物(450mg；96％；MH+＝263)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(350mg)用2mL 57％H2SO4处理。将混 合物在100℃下加热3小时，冷却至室温并且用H2O(10mL)稀释。通过加 入10％NaOH使混合物成为碱性(pH～11)并且用EtOAc(3×30mL)萃取， 将有机相经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH， 9∶1至CH2Cl2/MeOH(7M NH3)，9∶1)纯化，得到标题化合物和环脒的混合 物(223mg；60％；MH+＝281)。
制备实施例19
步骤A
将可商购的(S)-2-氨基丙-1-醇(2.0g)溶于CH2Cl2(20mL)中并且加入 Boc2O(6.4g)。在室温下搅拌4小时后，将溶剂除去，得到标题化合物(4.7g， 99％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.10(s，3H)，1.50(s，9H)，2.40(s，1H)，3.45-3.70 (m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，4.80(s，1H)。
步骤B
将咪唑(4.1g)溶于CH2Cl2(50mL)中并且冷却至0℃。滴加溶于 CH2Cl2(10mL)的亚硫酰氯(1.3mL)并且将产生的悬浮液温至室温。在室温 下继续搅拌1小时，然后将混合物冷却至-78℃。历经1小时加入以上步骤 A的标题化合物(1.8g)的CH2Cl2(50mL)溶液并且将产生的混合物温至室 温并且搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并且将助滤器用CH2Cl2彻底洗 涤。将有机相用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并 且浓缩至体积约100mL。
加入NaIO4(4.3g)的水(100mL)溶液并且将混合物冷却至0℃。加入 Ru(IV)O2水合物(150mg)并且将黑色悬浮液在0℃下搅拌2小时。然后温 至室温并且搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液用CH2Cl2萃 取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并且过滤。将滤液用活性炭(2g)处 理30分钟以除去痕量的钌。再次将混合物过滤并且蒸发，得到标题化合物。 (1.5g，63％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.45(s，3H)，1.49(s，9H)，4.14(dd，1H)，4.29-4.42 (m，1H)，4.61(dd，1H)。
制备实施例20
根据制备实施例19中描述的方法，应用下表中指定的氨基醇制备制备 实施例20的标题化合物。
制备实施例21
步骤A
在搅拌的可商购的2-(S)-氨基丙醇(17.4g)的水(200mL)溶液中加入三 乙胺(32mL)的二噁烷(200mL)溶液。在溶液中加入可商购的1-[2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯烷-2，5-二酮(60g)。将混合物在室温下搅拌 过夜，然后用水(200mL)稀释，用1N HCl酸化并且用Et2O(2×500mL)萃 取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发，得到标题化合 物(44.2g；87％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.02(s，9H)，0.90-1.05(m，2H)，1.20(d，3H)，2.80 (br s，1H)，3.40-3.80(m，3H)，4.10-4.20(m，2H)，4.85(s，1H)。
步骤B
将咪唑(96g)溶于CH2Cl2(1200mL)中并且冷却至0℃。将亚硫酰氯 (30.8mL)用CH2Cl2(600mL)稀释并且滴加。将产生的悬浮液温至室温。在 室温下继续搅拌1小时，然后将混合物冷却至-78℃。历经1小时加入以上 步骤A的标题化合物(44.2g)的CH2Cl2(1200mL)溶液并且将产生的混合物 温至室温并且搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并且将助滤器用CH2Cl2 彻底洗涤。将有机相用水洗涤(2×700mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且 浓缩至体积约1000mL。
加入NaIO4(100g)的水(1000mL)溶液并且将混合物冷却至0℃。加入 Ru(IV)O2xH2O(1g)并且将黑色悬浮液在0℃下搅拌2小时。然后温至室温 并且搅拌过夜。将相分离并且将有机相用颗粒炭(～20g)处理。将混合物搅 拌约1小时，通过硅藻土过滤并且将滤液经MgSO4干燥，过滤并且蒸发， 得到标题化合物(50.7g，89％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.02(s，9H)，1.00-1.15(m，2H)，1.50(d，3H)，4.15 (dd，1H)，4.35-4.45(m，3H)，4.65(dd，1H)。
制备实施例22-23
按照制备实施例21中描述的类似方法，但是应用下表中指定的氨基 醇，获得标题化合物。
制备实施例24-46
如果按照制备实施例21中描述的类似方法，但是应用下表中指定的氨 基醇，可以获得所需的产物。
制备实施例47
步骤A
在NaH(132mg)的THF(10mL)悬浮液中加入制备实施例13步骤 A(1.1g)的THF(20mL)溶液并且在60℃下加热1小时。然后将混合物冷却 至0℃并且加入制备实施例19(1.2g)的THF(10mL)溶液。将悬浮液在60℃ 下加热4小时，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用水、盐水洗涤并且经 MgSO4干燥。除去溶剂并且进行柱色谱(EtOAc/己烷，1∶4)，得到标题化合 物(1.7g，90％，MH+＝377)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(1.5g)溶于57％H2SO4中并且将溶液在 100℃下加热2小时。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。弃去有机相 并且将50％KOH水溶液加入至水相中直至pH＞8。将水相用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发，得到标题 化合物(600mg，53％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.95(d，3H)，1.82(s，2H)，2.37-2.58(m，2H)， 2.82-2.92(m，1H)，3.18(s，4H)，5.60(s，2H)，7.08-7.24(m，6H)，7.40-7.48(m， 2H)。
制备实施例48
根据制备实施例47中描述的方法，应用下表中指定的制备实施例20 的磺酰胺化物制备标题化合物。
制备实施例49
步骤A
将可商购的2，5-二溴甲苯(8.28mL)溶于己烷(90mL)中并且用1.6M丁 基锂的己烷(160mL)溶液处理。将混合物在60℃下加热20小时，冷却至 室温并且倾倒入干冰在Et2O(750mL)中的混合物中。将混合物温至室 温，过滤并且将沉淀用90mL Et2O洗涤。将沉淀用140mL冰醋酸滴定， 得到标题化合物(10g；92％)。
1H-NMRδ(DMSO-d6)2.58(s，3H)，7.80-7.90(m，3H)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(13g)悬浮于MeOH(300mL)中并且用亚 硫酰氯(15.7mL)缓慢处理。将混合物在回流下加热2小时以变为澄清溶液。 将溶剂浓缩，得到标题化合物(13.3g；88％；MH+＝209)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(13.3g)溶于CCl4(500mL)中并且加入可 商购的N-溴琥珀酰亚胺(10.7g)。将混合物加热至80℃并且加入可商购的 AIBN(327mg)。然后将混合物用100W灯泡照射并且在100-105℃下加热 2小时30分钟。将冷却的混合物过滤并且将沉淀用50mL CCl4洗涤。将 滤液浓缩并且将残留物溶于CH3CN(180mL)中。将混合物用三苯膦(16g) 处理并且在回流下加热3小时。将混合物浓缩至～100mL并且加入 Et2O(500mL)。将混合物在室温下放置30分钟，过滤并且将沉淀用Et2O(30 mL)洗涤，得到标题化合物(20g；57％)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(20g)悬浮于CH3CN(160mL)中并且加入 可商购的4-氟苯甲醛(5.4mL)。然后将混合物用可商购的DBN(10mL)处理 并且在100℃下加热1小时。将混合物浓缩至其体积的一半并且倾倒入 H2O(150mL)中。将混合物用EtOAc(2×150mL)萃取，将有机相用5％ HCl(2×75mL)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物悬浮于H2O(240 mL)和MeOH(20mL)中并且加入KOH(20g)。将混合物在100℃下加热16 小时，冷却至室温并且用CH2Cl2(3×75mL)洗涤。通过加入浓HCl将水相 酸化(pH～1)，过滤，将沉淀用H2O(20mL)洗涤并且风干。将残留物溶于 MeOH(900mL)中并且加入10％Pd/C(1.5g)。将混合物氢化1小时，过滤， 将催化剂用MeOH(50mL)洗涤并且浓缩，得到标题化合物(8.6g；82％； MH+＝289)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(1.44g)悬浮于环丁砜(9mL)中并且用多磷 酸(30g)处理。将混合物在N2和170-175℃下加热3小时并且倾倒入冰水 (150mL)中。将混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc(2×150mL)萃取， 经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物溶于MeOH(20mL)中并且用亚硫酰氯 (1mL)处理。将混合物在回流下加热1小时并且浓缩。将残留物溶于 Et2O(100mL)中并且用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机 相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2)纯化， 得到标题化合物(960mg；67％；MH+＝285)。
步骤F
将步骤E的标题化合物(1420mg)溶于CHCl3(20mL)和MeOH(20mL) 中并且用NaBH4(230mg)处理。将混合物在室温下搅拌1小时并且倾倒入 冰水(150mL)中。将混合物用EtOAc(2×150mL)萃取，将有机相经MgSO4 干燥并且浓缩，得到标题化合物(1420mg；99％，M++Na＝309)。
步骤G
将以上步骤F的标题化合物(1420mg)溶于THF(20mL)中并且用亚硫 酰氯(0.91mL)处理。将混合物在室温下搅拌16小时并且没有加热浓缩。 将残留物溶于CH3CN(17mL)中并且用AgCN(785mg)处理。将混合物在 90℃下加热2小时30分钟，过滤并且将盐用CH3CN(40mL)洗涤。将滤液 浓缩并且将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(1160mg； 79％；MH+＝296)。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物(1327mg)溶于脱气的THF(15mL)中并且 加入至NaH(119mg)的脱气的THF悬浮液(5mL)中。将混合物在90℃下 加热1小时15分钟并且冷却至室温。然后将混合物用在THF(1mL)中的 1，2-二溴乙烷(0.81mL)处理并且将混合物在90℃下加热4小时30分钟。将 混合物冷却至室温，用100mL EtOAc、10mL盐水和10mL饱和NH4Cl 稀释。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物溶于DMA(10 mL)中并且用NaN3(720mg)处理。将混合物在60℃下加热16小时并且用 EtOAc(100mL)和盐水(15mL)稀释。将有机相分离，用0.1M HCl(15mL) 和盐水(15mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，浓缩并且将残留物通过硅 胶色谱(EtOAc/环己烷，1∶4)纯化，得到标题化合物(931mg；57％； MH+＝365)。
步骤I
将以上步骤H的标题化合物(1050mg)溶于MeOH(40mL)中。将混合 物用浓HCl(0.25ml)和10％Pd/C(250mg)处理。将混合物氢化1小时，过 滤并且将催化剂用MeOH(20mL)洗涤。将滤液浓缩，得到比例为9∶1的标 题化合物和环脒的混合物(950mg；97％；MH+＝339)。
步骤J
将以上步骤I的标题化合物(950mg)用57％的H2SO4(5mL)处理并且 在N2和90℃下加热3小时。将混合物冷却，用H2O(80mL)稀释并且通过 加入50％NaOH使其呈碱性(pH～10)。将混合物用EtOAc(20mL)洗涤并 且将水相用二噁烷(40mL)稀释。将混合物用过量的Boc2O处理并且在室 温下搅拌16小时，同时将pH保持在～10.0。通过加入1M HCl将混合物 酸化至pH～4.0并且用EtOAc(2×150mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥并 且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化以洗脱环脒副产 物，然后用CH2Cl2/MeOH(4∶1)，得到标题化合物(282mg，23％； MNa+＝465)。
步骤K
将以上步骤J的标题化合物(135mg)溶于THF(6mL)和三乙胺(0.056 mL)中。将混合物冷却至-40℃并且用氯甲酸乙酯(0.031mL)处理。将混合 物在-40℃下搅拌1小时，用4mLTHF稀释并且在0℃下用33％氨水溶液 (10mL)处理。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。 将混合物用EtOAc(80mL)稀释并且用盐水(25mL)、饱和NH4Cl(25mL) 和盐水(25mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅 胶色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到标题化合物(97mg，72％， MNa+＝464)。
步骤L
将以上步骤K的标题化合物(94mg)用4M HCl的二噁烷溶液(2.5mL) 处理并且将烧瓶搅拌30分钟。将混合物浓缩并且将残留物溶于5mL H2O 中。将混合物通过Millex VV(0.1μM)过滤单元过滤并且将滤液浓缩，得到 标题化合物(65.8mg，82％，MH+＝342)。
制备实施例50
步骤A
将制备实施例13步骤A的标题化合物(3.3g)溶于THF(5mL)中并且 缓慢加入至NaH(540mg)的THF(10mL)悬浮液中。将混合物在回流下加 热30分钟，冷却至室温并且用1，2-二溴乙烷(4mL)处理。将反应物在60℃ 下搅拌过夜，冷却至室温并且过滤。将溶剂除去，得到标题化合物(4.8g； 98％)。
1HNMRδCDCl32.9-3.2(m，6H)，3.2-3.4(m，2H)，7.1-7.3(m，6H)， 7.9-8.0(m，2H)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(1.5g)和邻苯二甲酰亚胺钾(13.8g)悬浮于 DMF(20mL)中并且在100℃下搅拌过夜。将沉淀除去并且将反应物真空浓 缩。将残留物进行硅胶色谱(EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(1.4g；78％)。
1HNMRδCDCl3 2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)， 3.6-3.8(m，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，7.9-8.0(m， 2H)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(1.40g)溶于甲苯(30mL)中并且用氧化二 丁基锡(446mg)和三乙基甲硅烷基叠氮化物(2.3mL)处理。将混合物在N2 气氛和90℃下加热过夜。加入另外的氧化二丁基锡(200mg)和三乙基甲硅 烷基叠氮化物(2.3mL)并且将反应在90℃下继续搅拌24小时。将溶剂除去 并且将残留物用EtOAc(30mL)和1N HCl(30mL)在50℃下处理1小时。 将相分离并且将有机相浓缩。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷)纯化， 得到标题化合物(600mg，39％，MH+＝436)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(200mg)溶于乙醇中(5mL)中并且用水合 肼(100mg)在室温下处理。将溶液在80℃下加热2小时，然后在室温下搅 拌1小时。将反应物过滤并且将滤液浓缩。将残留物用CHCl3处理并且再 次过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(60mg，43％，MH+＝306)。
制备实施例51
步骤A
将可商购的2-溴-4-氟甲苯(5g)用乙醚(10mL)稀释。将产生溶液的约 1/3加入至涂有Et2O(25mL)的镁屑(761mg)中。反应开始后，滴加剩余的 2-溴-4-氟甲苯溶液。将反应物在回流下保持2小时。将Grignard试剂倾倒 入粉碎的干冰在Et2O(750mL)中的混合物中。将产生的混合物温至室温。 将溶剂除去，将产生的残留物用EtOAc(100mL)处理并且用1N HCl水溶 液(100mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合 物(2.3g；56％)。
1H-NMRδCDCl32.5(s，3H)，7.0-7.2(m，2H)，7.7(m，1H)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(2.3g)溶于THF(50mL)中。加入碘代甲 烷(0.95mL)和N，N-二异丙基乙基胺(3.2mL)。将反应物在室温下搅拌2小 时。将反应混合物过滤并且浓缩，得到标题化合物(2.3g；90％)。
1H-NMRδCDCl3 2.6(s，3H)，3.9(s，3H)，7.0-7.2(m，2H)，7.6-7.7(m， 1H)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(8.9g)和可商购的N-溴琥珀酰亚胺(14g) 悬浮于CCl4(500mL)中。将混合物加热至80℃并且加入AIBN(270mg)。 将混合物用100W的灯泡照射并且在100-105℃下加热3.5小时。将冷却的 混合物过滤。将滤液浓缩并且将残留物溶于CH3CN(150mL)中。将混合物 用三苯膦(14g)处理，在回流下加热3小时，然后浓缩。将残留物悬浮于 CH3CN(160mL)中并且用可商购的3-氟苯甲醛(6.5g)和DBN(13mL)处理。 将混合物在回流下加热3小时。将反应物浓缩至其体积的一半并且倾倒入 H2O(150mL)中。将混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，将有机相分离并且 浓缩。将残留物悬浮于1∶1的H2O/MeOH混合物(100mL)中并且用 KOH(30g)处理。将混合物在60℃下搅拌过夜，冷却至室温并且用 CHCl3(3×100mL)洗涤。通过加入浓HCl将水相酸化(pH～1)并且用EtOAc 萃取。将有机相分离并且浓缩。将粗残留物悬浮于环丁砜(20mL)中并且用 磷酸处理(25g)。将混合物在N2和200℃下加热2小时，倾倒入冰水(150mL) 中并且在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取并且浓缩。将残留物溶 于Et2O中并且用H2O萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将 残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物(4.0g；31％； MH+＝245)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(5.4g)溶于CHCl3(5mL)和MeOH(30mL) 中并且用NaBH4(1.4g)处理。将混合物在室温下搅拌1小时并且浓缩。将 残留物悬浮于CHCl3(50mL)中并且用HCl水溶液(50mL；pH＝1)萃取。将 有机相分离，浓缩，然后重新悬浮于甲苯中并且再次浓缩。将残留物溶于 甲苯(50mL)中。在0℃下加入SOCl2(3.94mL)。将反应物在室温下搅拌过 夜。将溶剂除去并且将剩余的物质悬浮于甲苯中并且浓缩。将残留物溶于 CH3CN(50mL)中并且用AgCN(2.96g)处理。将混合物在回流下加热2小 时，然后在60℃下搅拌过夜。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残留物通 过硅胶色谱(EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物(4.4g；78％)。
1H-NMRδCDCl33.1-3.2(m，4H)，5.3(s，1H)，6.7-6.9(m，3H)，7.0-7.2 (m，2H)，7.4(m，1H)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(1.5g)溶于THF(5mL)中并且在室温下缓 慢加入至NaH(212mg)的THF(10mL)悬浮液中。将混合物在60℃下加热 30分钟，然后冷却至0℃并且用1，2-二溴乙烷(2.3mL)处理。将反应物在 60℃下搅拌3小时，冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物 (2.1g；99％)。
1H-NMRδCDCl3 2.8-3.0(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)， 6.8-7.2(m，4H)，7.6(m，1H)，7.8-7.9(m，1H)。
步骤F
将以上步骤E的标题化合物(2.1g)和邻苯二甲酰亚胺钾(5.4g)悬浮于 DMF(30mL)中并且在60℃下搅拌过夜。将溶液除去并且将残留物溶于 CHCl3中，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷)纯化， 得到标题化合物(1.91g；76％)。
1HNMRδCDCl32.8-3.2(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)， 6.8-7.0(m，3H)，7.1-7.2(m，1H)，7.7-8.0(m，6H)。
步骤G
将步骤F的标题化合物(1.90g)溶于甲苯(20mL)中并且用氧化二丁基 锡(553mg)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.7mL)处理。将混合物在N2气氛 和90℃下加热4天。将反应物用1N HCl水溶液(20mL)猝灭并且在50℃ 下搅拌1小时。将相分离，将水相用甲苯萃取并且将合并的有机相浓缩。 将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物(600mg， 33％，MH+＝472)。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物(300mg)溶于乙醇(5mL)中并且用水合肼 (127mg)处理。将溶液在80℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌1小时。 将溶剂除去并且将残留物用1N HCl(20mL)和CHCl3(10mL)处理。将水 相分离、过滤并且浓缩，得到标题化合物(240mg，100％，MH+＝342)。
制备实施例52
步骤A
将在N-甲基吡咯烷酮(130mL)中的可商购的2，4-二 氯甲苯(24.6g)和干 燥氰化铜(I)(50g)在回流下加热(200-216℃)4天。将热的(110℃)混合物倾倒 入包含33％的NH4OH水溶液(390mL)和甲苯(100mL)的烧瓶中并且搅拌 以破碎块状物。将混合物冷却至室温后，加入Et2O(100mL)并且通过布过 滤。将沉淀用(2×100mL的Et2O/CHCl31∶1)洗涤。将黑色滤液倾倒入分液 漏斗中并且通过再加入Et2O(100mL)帮助使相分离。将水相用Et2O/CHCl3 1∶1(2×100mL)萃取。将合并的有机相用10％NH4OH溶液(4×110mL直至 碱性相不再是蓝色)、H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相分离， 经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物与NaOH(24.8g)混合并且加入二甘醇 (275mL)和几滴H2O。将混合物在215-220℃下加热过夜。将冷却的混合 物用H2O(220mL)稀释并且用10％HCl水溶液酸化至pH1。将悬浮液过 滤并且将沉淀用0.1N HCl(50mL)洗涤。将固体从冰醋酸中结晶得到标题 化合物(18.4g，78％，MH+＝181)。
步骤B
按照在制备实施例49的步骤B中描述的类似方法，使以上步骤A的 标题化合物(22.1g)反应，得到标题化合物(30.0g，100％)。1H-NMR(CDCl3) δ：2.65(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，7.32(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.56(d， 1H)。
步骤C
按照在制备实施例49的步骤C中描述的类似方法，使以上步骤B的 标题化合物(30.0g)反应。与引用的实施例不同的是，将最终的混合物放置 过周末以形成沉淀。过滤后，得到粗标题化合物(38.0g，100％； [M-Br]+＝469)。
步骤D
按照在制备实施例49的步骤D中描述的类似方法，使以上步骤C的 标题化合物(38.0g)反应。与引用的实施例不同的是，氢化进行2天。(29.2 g，77％；MH+＝289)。
步骤E
按照在制备实施例49的步骤E中描述的类似方法，使以上步骤D的 标题化合物(4.32g)反应并且得到标题化合物(1.77g，41％；MH+＝285)
步骤F
按照在制备实施例49的步骤F中描述的类似方法，使以上步骤E的 标题化合物(2.39g)反应并且得到标题化合物(2.45g，100％；MNa+＝309)。
步骤G
按照在制备实施例49的步骤G中描述的类似方法，使以上步骤F的 标题化合物(3.07g)反应并且得到标题化合物(2.17g，69％；MH+＝296)。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物(2.17g)溶于THF(30mL)中并且加入至 NaH(250mg)的THF(9mL)悬浮液中。将混合物在90℃下加热1小时15 分钟并且冷却至室温。然后将混合物用在THF(3.7mL)中的1，2-二溴乙烷 (1.6mL)处理并且将混合物在90℃下加热4小时30分钟。将混合物冷却至 室温，用200mL EtOAc、20mL盐水和20mL饱和NH4Cl稀释。将有机 相分离，经MgSO4干燥并且将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2)纯化，得到溴 乙基中间体(1.42g，50％；[MNH4]+＝419)和原料(636mg，24％)。将溴乙 基化合物(1.42g)溶于无水DMF(18mL)中并且用邻苯二甲酰亚胺钾(1.96g) 处理。将悬浮液在80℃下搅拌过夜。将溶剂除去并且将残留物在EtOAc(50 mL)、H2O(50mL)和盐水(50mL)之间分配。将水相用EtOAc(2×50mL)萃 取并且将合并的有机相经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱 (CH2Cl2/MeOH)纯化，得到标题化合物(1525mg；92％；MH+＝469)。
步骤I
将以上步骤H的标题化合物(1475mg)溶于无水甲苯(25mL)中并且用 氧化二丁基锡(784mg)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(8.3mL)处理。将混合物 在N2气氛和90℃下加热3天。将溶剂除去，将残留物溶于MeOH(10mL) 中并且浓缩。将残留物在EtOAc(100mL)和10％NaHCO3(100mL)之间分 配。将水相用EtOAc(2×70mL)萃取并且将合并的有机相经MgSO4干燥并 且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到标题化合物 (1216mg，75％，MH+＝512)。
步骤J
将以上步骤I的标题化合物(1216mg)溶于无水MeOH(14mL)和 Et3N(0.66mL)中。将混合物冷却至5℃并且加入N，N’-二甲基氨基-丙基胺 (0.71mL)。将混合物在室温下搅拌25小时，随后蒸发，加入甲苯(10mL)， 再次蒸发并且在HV下干燥。将残留物溶于二噁烷(8mL)和H2O(8mL)中。 在略微混浊的溶液中加入Boc2O(2.6g)和Et3N(1.2mL)并且将混合物在室 温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，加入H2O(20mL)并且通过加入1M HCl将 该溶液酸化至pH～4.0并且将水溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有 机相用盐水(15mL)洗涤、分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过 硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到标题化合物(567mg，50％， MNa+＝504)。
制备实施例53
步骤A
将制备实施例52的标题化合物(215mg)溶于THF(4mL)中并且加入 33％NH4OH溶液(40mL)。在80℃下，将溶液在密闭的容器中搅拌过夜。 将反应混合物冷却至室温并且随后蒸干。将包含酰胺(MNa+＝489)和游离酸 (MNa+＝490)的混合物的粗产物溶于无水THF(8.5mL)中并且加入三乙胺 (0.28mL)。通过加入无水CH3CN(6mL)使形成的沉淀溶解。将混合物冷 却至-40℃并且缓慢加入氯甲酸乙酯(0.17mL)。将混合物在-25℃下搅拌1 小时并且温至0℃。在0℃下，加入7M NH3/MeOH-溶液(10mL)并且将混 合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并且将 残留物溶于H2O(14mL)和THF(3mL)中。通过加入0.1N HCl将pH调至 pH～4.0并且加入盐水后将水相用包含10％THF的EtOAc(4×33mL)和包含 10％THF的CH2Cl2(1×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤， 经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(241mg；100％，MNa+＝489)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(240mg)悬浮/溶于CH2Cl2/MeOH 4∶1(5 mL)中并且加入4M HCl的二噁烷溶液(7mL)，随后得到澄清溶液。将混 合物在室温下搅拌3小时并且浓缩。将残留物在包含10％THF的EtOAc(25 mL)和0.01N HCl(25mL)之间分配。将有机相用H2O(25mL)和0.01N HCl(25mL)萃取。将合并的有机相浓缩，得到标题化合物(162mg，90％， MH+＝367)。
制备实施例54
步骤A
将制备实施例49步骤C的标题化合物(47.6g)悬浮于CH3CN(350mL) 中并且加入可商购的3-溴苯甲醛(13.9mL)。加入DBN(24mL)之后，将混 合物在100℃下搅拌1小时。将混合物冷却并且通过过滤收集沉淀，得到 反式烯烃(7.5g)。将母液浓缩到其体积的一半并且倾倒入H2O(300mL)中。 将混合物用EtOAc(2×300mL)萃取，将有机相用5％HCl(2×80mL)洗涤， 经MgSO4干燥并且浓缩。在该残留物中加入以上反式烯烃并且将混合物悬 浮于H2O(500mL)、MeOH(60mL)和二噁烷(60mL)中。加入KOH(47g) 后，将混合物在60℃下加热16小时，冷却至室温并且用CH2Cl2(3×100mL) 洗涤。通过加入浓HCl使水相为酸性(pH～1)，过滤，将沉淀用H2O(150mL) 洗涤并且风干，得到顺/反式烯烃混合物的标题化合物(26.5g；88％； MH+＝347)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(6g)溶于MeOH(450mL)和EtOAc(150 mL)中。加入5％Pt/C(2.5g)的10％HCl(5mL)和MeOH(10mL)的悬浮液 后，将混合物氢化6小时。将混合物过滤，将催化剂用MeOH(60mL)洗 涤并且将滤液蒸发，得到标题化合物(5.5g，91％)。
1HNMRδ(DMSO-d6)δ2.81-2.90(m，2H)，3.13-3.27(m，2H)，7.23-7.32 (m，2H)，7.39-7.45(m，1H)，7.51(s，1H)，7.85-7.95(m，3H)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(4g)悬浮于环丁砜(9mL)中并且用多磷酸 (30g)处理。将混合物在N2和175-180℃下加热2小时30分钟并且倾倒入 冰水(250mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜并且通过过滤收集沉淀，得 到粗标题化合物(3.56g；94％；MH+＝331)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(3.5g)溶于N-甲基吡咯烷酮(25mL)中并 且加入CuCN(900mg)。将混合物在200℃下加热8小时，冷却至室温并且 用H2O(200mL)和1M HCl(50mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×100mL) 萃取并且将合并的有机相用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相 经MgSO4干燥并且蒸发。将残留物溶于二噁烷(50mL)中并且加入浓 HCl(50mL)。将混合物在90℃下加热18小时并且将溶剂蒸发。将残留物 悬浮于MeOH(75mL)中，用SOCl2(1.5mL)处理并且在回流下加热1小时 30分钟。将混合物浓缩至其体积的一半，用Et2O(300mL)稀释并且用饱和 NaHCO3(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥并且 蒸发。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/己烷，1∶4)纯化，得到标题化合物(1040 mg；27％；MH+＝325)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(1040mg)溶于CHCl3(15mL)和MeOH(15 mL)中并且加入NaBH4(150mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，用冰水 (80mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥并且 浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮98∶2→CH2Cl2/丙酮95∶5)纯化， 得到标题化合物(817mg，78％，MNa+＝349)。
步骤F
将以上步骤E的标题化合物(817mg)溶于THF(10mL)中并且用 SOCl2(0.46mL)处理。将混合物在室温下搅拌过夜并且将溶剂蒸发。将残 留物溶于CH3CN(10mL)和苯(5mL)中并且加入至AgCN(406mg)的 CH3CN(10mL)悬浮液中。将混合物在90℃下加热5小时，过滤并且将盐 用CH3CN(10mL)洗涤。将滤液蒸发并且将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/ 丙酮，98∶2)纯化，得到标题化合物(572mg，68％，MH+＝336)。
步骤G
将以上步骤F的标题化合物(676mg)悬浮于THF(20mL)和DMF(5 mL)中并且在N2气氛下用NaH(106mg)处理。将混合物在～95℃下加热75 分钟，冷却至室温并且用1，2-二溴乙烷(0.7mL)的THF(3mL)溶液处理。 然后将混合物在95℃下加热10小时，冷却至室温并且用饱和NH4Cl(15mL) 和EtOAc(100mL)处理。将有机相分离，用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4 干燥并且浓缩。将残留物溶于DMA(8mL)中并且用邻苯二甲酰亚胺钾(554 mg)处理。将混合物在60℃下加热过夜，将溶剂除去并且将残留物溶于 EtOAc(50mL)和H2O(15mL)中。将有机相分离，用盐水(15mL)洗涤并且 浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，98∶2)纯化，得到标题化合物 (740mg，72％，MNH4 +＝526)。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物(600mg)悬浮于甲苯(5mL)中并且用氧化 二丁基锡(138mg)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.45mL)处理。将混合物在 N2气氛和90-95℃下加热3天并且将溶剂蒸发。将残留物悬浮于MeOH(10 mL)中并且将溶剂蒸发。将残留物溶于EtOAc(30mL)水(10mL)中。将有 机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱 (CH2Cl2/MeOH，95∶5)纯化，得到标题化合物(415mg，68％，MH+＝552)。
步骤I
将以上步骤H的标题化合物(415mg)溶于MeOH(6mL)和三乙胺(0.23 mL)中。将混合物冷却至0℃并且加入3-二甲基氨基丙基胺(0.23mL)。将 混合物在0℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，溶于 MeOH(10mL)中，再次浓缩并且在HV下干燥。将残留物溶于二噁烷(5mL) 和H2O(5mL)中并且通过加入1M KOH将pH调至pH＝8-9。然后将混合 物用Boc2O(870mg)处理并且搅拌过夜。通过加入1M HCl将混合物调至 pH＝4并且用EtOAc(150mL)稀释。将有机相分离并且将水相用 EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并且浓缩。将残留 物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，95∶5→4∶1)纯化，得到标题化合物(227 mg，58％，MH+＝522)。
步骤J
将以上步骤I的标题化合物(227mg)溶于二噁烷(10mL)中并且加入1 M KOH(3.75mL)。将混合物在室温下搅拌过夜并且通过加入1M HCl将 pH调至pH＝4。将混合物用包含10％THF的EtOAc(2×150mL)萃取。将 有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(177mg，82％； MH+＝494)。
制备实施例55
按照制备实施例54中描述的类似方法，但是在步骤A中应用3-氟苯 甲醛并且省略步骤D，将会得到所需的化合物。
制备实施例56
步骤A
将制备实施例54的标题化合物(177mg)溶于THF(6mL)中并且加入三 乙胺(0.2mL)。通过加入CH3CN(3mL)将沉淀溶解/悬浮。将混合物冷却至 -40℃并且缓慢加入氯甲酸乙酯(0.1mL)。将混合物在-25℃下搅拌1小时并 且温至0℃。在0℃下加入7M NH3/MeOH-溶液(7mL)并且将混合物在0℃ 下搅拌30分钟并且在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并且将残留物溶于 H2O(10mL)和THF(2mL)中。通过加入100mM HCl将pH调至pH～4.0 并且将水相用包含10％THF的EtOAc(4×30mL)萃取。将有机相经MgSO4 干燥并且浓缩，得到标题化合物(110mg；62％，MNa+＝514)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(103mg)溶于THF(2mL)中并且加入4M HCl的二噁烷(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并且浓缩。将残 留物溶于H2O(20mL)中并且用EtOAc(2×8mL)洗涤。将水相浓缩，将残 留物溶于50mM HCl(6mL)中并且通过Millex VV(0.1μM)过滤单元过滤。 将滤液浓缩，得到标题化合物(90mg，94％，MH+＝392)。
制备实施例57
按照制备实施例56中描述的类似方法，但是应用制备实施例55的标 题化合物，将会得到所需的化合物。
制备实施例58
步骤A
将NaH(66mg)的THF(10mL)悬浮液加入至制备实施例13步骤A的 标题化合物(0.57g)的THF(20mL)溶液中并且在65℃下加热1小时。然后 将混合物冷却至0℃并且加入制备实施例21(0.74g)的THF(10mL)溶液。 将悬浮液在65℃下加热5小时，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用水、盐 水洗涤并且经MgSO4干燥。除去溶剂并且进行柱色谱(EtOAc/己烷，1∶4) 得到标题化合物(630mg，58％，MH+＝421)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(632mg)溶于DMF(10mL)中并且用 NaN3(1.2g)和NH4Cl(963mg)处理。将混合物在N2气氛和110℃下加热3 天并且将溶剂蒸发。进行柱色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到标题化合物 (350mg，51％，MH+＝464)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(350mg)溶于THF(10mL)中并且用 TBAF·3H2O处理。将混合物在室温下搅拌4小时并且将溶剂蒸发。应用 CH2Cl2/MeOH(4∶1)进行制备TLC，得到标题化合物(121mg，50％， MH+＝320)。
制备实施例59
步骤A
将可商购的2-溴-5-氯-甲苯(123g)用Et2O(70mL)稀释并且将10％的 该溶液加入至Mg(15.2g)和碘(3晶体)在Et2O(250mL)中的混合物中。 Grignard反应开始后，将剩余的原料以保持温和回流的速度加入。将原料 完全加入后，将混和物在60℃的油浴温度下加热45分钟。然后将混合物 冷却至室温并且倾倒入干冰在Et2O(1800mL)中的混合物中。历经2小时 将混合物温至室温并且将溶剂除去。将残留物溶于EtOAc(1200mL)中并 且用3N HCl(3×1000mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并 且浓缩，得到标题化合物(94.3g，92％)。
1HNMRδ(DMSO-d6)2.51(s，3H)，7.33(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.81(d， 1H)，12.9(br-s，1H)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(47g)溶于THF(500mL)中并且将混合物 冷却至-60℃。在-60℃下，缓慢加入1.3M的仲-BuLi(455mL)的己烷溶液 以保持内部温度低于-30℃。加入多于一半仲-BuLi后沉淀开始溶解。将仲 -BuLi完全加入后，将深红色的溶液在-50℃下搅拌1小时。然后通过套管 将阴离子溶液转移至可商购的3-氯-苄基溴(62.3g)的冷却(-40℃)的 THF(150mL)溶液中。以保持加入期间温度为-40℃的速度加入阴离子。完 全加入阴离子后，将混合物在-40℃下搅拌1小时，然后历经3小时温至室 温。通过加入2M NaOH(1000mL)将反应猝灭并且将THF真空除去。将 剩余的溶液用环己烷(2×500mL)萃取并且通过加入浓HCl使水相酸化至 pH＝1。将混合物用EtOAc(3×400mL)萃取，将有机相经MgSO4干燥，过 滤并且浓缩，得到标题化合物(71g，87％)。
1HNMRδ(丙酮-d6)2.83-2.91(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，7.13-7.40(m， 6H)，7.98(d，1H)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(71g)悬浮于环丁砜(250mL)中并且加入 PPA(700g)。用机械搅拌器搅拌混合物并且在170℃的油浴温度下加热9 小时。然后将热的混合物(～120℃)倾倒入碎冰(4000g)中并且搅拌过夜。将 沉淀物沉淀30分钟并且将水相轻轻倒出。将残留物溶于Et2O(1500mL) 中并且用1M NaOH(2×500mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且 浓缩，得到标题化合物(50g，75％)。
1HNMRδ(CDCl3)3.16(s，4H)，7.23(d，2H)，7.32(dd，2H)，8.0(d， 2H)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(25g)溶于甲苯(160mL)中并且加入至 KCN(11.7g)、二哌啶子基甲烷(7.26mL)、环丁砜(2mL)和1，4-二-(二苯基 膦基)-丁烷(6g)的混合物中。通过在氮气气流下超声将混合物脱气，然后加 入乙酸钯(II)(1.6g)。然后将混合物在160℃的油浴温度下在密闭的玻璃反 应容器中加热18小时。将混合物冷却至室温，用CH2Cl2(800mL)稀释并 且用H2O(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥， 过滤并且浓缩。将残留物用EtOAc(90mL)稀释并且超声。然后将悬浮液 用环己烷(400mL)处理并且保持30分钟。通过过滤收集沉淀并且风干，得 到标题化合物(18g，77％，MH+＝259)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(18g)悬浮于EtOH(75mL)和H2O(20mL) 中并且加入KOH(19.3g)。将混合物在100℃的油浴温度下加热12小时， 浓缩并且将残留物溶于H2O(500mL)中。通过加入浓HCl将水相酸化至 pH＝1并且通过过滤收集沉淀并且风干，得到标题化合物(19.5g，95％， MH+＝297)。
步骤F
将以上步骤E的标题化合物(19.5g)悬浮于MeOH(600mL)中并且用亚 硫酰氯(29mL)处理。然后将混合物在90℃的油浴温度下加热3小时，将 热的混合物过滤并且浓缩。将残留物溶于CH2Cl2(800L)中并且用饱和 NaHCO3(200mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩， 得到标题化合物(18.8g，88％，MH+＝325)。
步骤G
将以上步骤F的标题化合物(18.8g)溶于CHCl3(250mL)和MeOH(250 mL)中。然后将混合物用小部分的NaBH4(2.47g)处理。将还原剂完全加入 后，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倾倒入冰水(800mL)中，将有 机相分离并且将水相用EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4 干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2至CH2Cl2/丙酮98∶2 至CH2Cl2/丙酮95∶5)纯化，得到标题化合物(11.9g，63％，MNa+＝349)。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物(11.9g)溶于THF(150mL)中并且将混合 物冷却至0℃。在0℃下加入亚硫酰氯(6.5mL)并且将混合物温至室温过夜。 然后将溶剂蒸空除去，得到粗标题化合物。
1HNMRδ(CDCl3)2.93-3.05(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.90(s，6H)， 6.10(s，1H)，7.40(d，2H)，7.78-7.86(m，4H)。
步骤I
将以上步骤H的标题化合物溶于CH3CN(300mL)和苯(95mL)中。加 入AgCN(5.9g)后，将混合物在95℃的油浴温度下加热2小时45分钟。将 混合物热过滤并且将盐用CH2Cl2(100mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残留物 通过硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，98∶2)纯化，得到标题化合物(11.3g，92％， MH+＝336)。
制备实施例60
步骤A
在0℃下，将制备实施例59步骤C的标题化合物(9.5g)溶于CHCl3(100 mL)和MeOH(60mL)中。然后将混合物用小部分的NaBH4(1.64g)处理。 将还原剂完全加入后，将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(50mL)并且 将混合物浓缩至其体积的一半并且用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有 机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗产物无 需进一步纯化即可应用(9g，90％，MNa+＝301)。
步骤B
将以上步骤A的粗标题化合物(9g)溶于THF(100mL)中并且将混合物 冷却至0℃。在0℃下加入亚硫酰氯(7.1mL)并且将混合物温至室温过夜。 然后将溶剂真空除去，得到标题化合物(9.2g)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(9.2g)溶于CH3CN(180mL)和苯(60mL) 中。加入固体AgCN(5.2g)后，将混合物在90℃的油浴温度下加热2.5小时。 将混合物通过硅藻土热过滤并且将盐用CH2Cl2(200mL)洗涤。将滤液浓 缩，得到标题化合物(8.66g，93％，MH+＝288)。
制备实施例61
步骤A
将制备实施例59的标题化合物(3.8g)悬浮于THF(50mL)和DMF(35 mL)中。在N2气氛下将混合物用NaH(408mg)处理并且将混合物在～95℃ 的油浴温度下加热90分钟，冷却至室温并且用制备实施例21的标题化合 物(4.78g)处理。然后将混合物在90-95℃下加热4小时，冷却至室温并且 用饱和NH4Cl(75mL)和盐水(90mL)猝灭。将有机相分离并且将水层用 EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并且浓缩。将残留 物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，95∶5)纯化，得到标题化合物(5g，82％， MH+＝537)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(5g)溶于DMA(90mL)中并且用NaN3(5.9 g)和NH4Cl(4.8g)处理。将混合物在N2气氛和100-105℃下加热50小时。 将冷却的混合物浓缩并且将残留物溶于EtOAc(600mL)和H2O(200mL) 中。通过加入1M HCl将水层酸化至pH＝4并且将有机相分离。将水相用 EtOAc(2×80mL)萃取并且将合并的有机萃取液用100mM HCl(200mL)和 盐水(200mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残 留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 9∶1→4∶1)纯化，得到标题化合物(4g， 74％，MH+＝580)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(4g)溶于二噁烷(153mL)中。加入1M KOH(42.5mL)后，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后加入 43mL 1M HCl。将沉淀溶于EtOAc(100mL)和H2O(100mL)中并且将有 机相分离。将水相用EtOAc(100mL)萃取并且将有机相合并。然后将溶剂 除去，得到标题化合物(3.9g，定量，MH+＝552)。
制备实施例62-64
按照制备实施例61中描述的类似方法，但是用下表中指定的磺酰胺化 物和制备实施例的化合物，得到标题化合物。
制备实施例65
根据制备实施例61中描述的方法处理制备实施例59的标题化合物， 但是应用下表中指定的磺酰胺化物，将会得到标题化合物。
制备实施例66
步骤A
将制备实施例61步骤A的标题化合物(1000mg)悬浮于MeOH(10mL) 中并且加入盐酸羟胺(517mg)和5.5M甲醇钠的MeOH(1.4mL)溶液。在 110℃下，将混合物在压力瓶中加热12小时，然后将溶剂除去。将残留物 通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 1∶3→1∶1)纯化，得到标题化合物(210mg， 20％，MH+＝570)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(180mg)溶于MeOH(10mL)中并且加入 甲醇钠(233mg)和碳酸二乙酯(1130mg)。在110℃下，将混合物在压力瓶 中加热过夜。将溶剂除去并且将残留物通过硅胶色谱(CHCl3)纯化，得到标 题化合物(110mg，58％，M+-27＝568)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(110mg)溶于THF(25mL)中并且用1M KOH(6mL)处理。在室温搅拌过夜后，加入1M HCl(2.8mL)并且将溶剂 除去，得到粗标题化合物(105mg，定量，M+-27＝540)。
制备实施例67
步骤A
将盐酸羟胺(401mg)悬浮于无水MeOH(14mL)中并且加入5.5M甲醇 钠的MeOH(0.946mL)溶液。将混合物在室温下搅拌45分钟并且加入制备 实施例61步骤A的标题化合物(1400mg)。在100℃下，将产生的混合物 在密闭的容器中加热过夜，随后将其冷却至室温。由于不完全转化，加入 盐酸羟胺(401mg)和5.5M甲醇钠的MeOH(0.946mL)溶液并且将混合物 在100℃下再次加热20小时。冷却至室温后，将盐过滤并且用EtOAc(15mL) 和CHCl3(15mL)洗涤。将合并的有机相蒸发并且将残留物通过硅胶色谱 (环己烷/EtOAc 8∶2→6∶4)纯化，得到制备实施例66步骤A的标题化合物 (300mg，20％，MH+＝570)和标题化合物(1130g，74％，MNa+＝577)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(1380g)溶于THF(30mL)中并且用1M KOH(9mL)处理。在室温下搅拌过夜后，加入1M KOH(9mL)并且继续 搅拌22小时。用4M HCl将反应混合物酸化至pH2-3，用EtOAc/THF 10/1(4×40mL)萃取并且将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤。将有机 相分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(1220mg，定量， M+-27＝499，MNa+＝549)。
制备实施例68
步骤A
将制备实施例66步骤A的N-羟基脒产物(300mg)溶于无水二氯甲烷 (5mL)中，将溶液冷却至0℃并且加入三乙胺(147μL)和三氟乙酸酐(103 μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。由于不完全转化，在0℃下加入三 乙胺(221μL)和三氟乙酸酐(155μL)并且继续在室温下搅拌3天。将二氯甲 烷(9mL)和水(10mL)加入至搅拌的混合物中。5分钟后，将分离的有机相 用盐水(5mL)洗涤、经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色 谱(环己烷/EtOAc 8∶2→7∶3)纯化，得到标题化合物A(267mg，68％， MNa+＝766)和B(36mg，10％，MNa+＝670)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物A(267mg；MNa+＝766)和B(36mg， MNa+＝670)溶于二噁烷(11mL)中并且加入水(11mL)。将产生的悬浮液用 1M NaOH(3.6mL)处理。在室温下搅拌过夜后，用1M HCl将反应混合 物酸化至pH 2-3，用EtOAc(4×40mL)萃取并且将合并的有机相经MgSO4 干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(282mg，定量，MNa+＝642)。
制备实施例69
步骤A
在在无水DMF(10mL)中的制备实施例61步骤A的标题化合物(500 mg)中加入K2CO3(123mg)。冷却至0℃后，将碘代甲烷(75μL)滴加至搅拌 的混合物中。10分钟后，将混合物加热至室温并且搅拌过夜。将反应混合 物冷却至0℃，用酸化的饱和NaCl溶液(pH2-3)稀释并且加入至搅拌的 EtOAc(150mL)中。将分离的有机相用盐水(2×25mL)洗涤，经MgSO4干 燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 8∶2→7∶3)纯化， 得到标题化合物：1-甲基-四唑(170mg，33％，MH+＝580)和2-甲基-四唑(163 mg，32％，MH+＝580)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(170mg的1-甲基-四唑和163mg的2-甲 基-四唑)分别溶于二噁烷(5.5mL)中并且分别用1M KOH(1.5mL)处理。 在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩至它们体积的1/3并且用1M HCl将pH调至3。将产生的水悬浮液用EtOAc(3×25mL)萃取并且将合并 的有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物：1-甲基-四唑(171 mg，定量，M+-27＝524)和2-甲基-四唑(172mg，定量，M+-27＝524)。
制备实施例71
步骤A
将制备实施例61的标题化合物(2g)溶于THF(75mL)和CH3CN(75 mL)中并且加入三乙胺(4mL)。将混合物冷却至-40℃并且缓慢加入氯甲酸 乙酯(2.3mL)。将混合物在-25℃下搅拌1小时，过滤并且将盐用35mL THF 洗涤。将滤液置于冷浴中(-20℃)中并且加入33％NH4OH溶液(30mL)。将 混合物在-20℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌15分钟。因为LC-MS表 明转化不完全，将混合物浓缩。用相同的反应条件重复反应。第二次进行 LC-MS后表明反应完全。将混合物浓缩，得到粗标题化合物以及反应中的 盐(MNa+＝572)。
步骤B
将以上步骤A的粗标题化合物悬浮于CHCl3(25mL)中并且将混合物 冷却至0℃。在0℃下，加入TFA(25mL)并且在0℃下继续搅拌2小时。 将混合物浓缩并且将残留物溶于H2O(15mL)中。通过加入10％NaOH将 pH调至pH＝7.0并且将中性溶液上样至RP-柱(Merck；硅胶60RP-18， 40-63μM)。将柱用H2O洗涤以除去盐，然后通过CH3CN/H2O(1∶1)洗脱得 到标题化合物(1.3g，88％，MH+＝406)。
制备实施例71-87
根据制备实施例70中描述的修改方法，将制备实施例的化合物用下表 中指定的胺处理，得到标题化合物的HCl-盐。
修改：
-步骤A：将步骤A的粗混合物溶于H2O中并且通过加入1M HCl将 pH调至pH＝4.0。然后将混合物用EtOAc萃取，将有机相分离，经MgSO4 干燥并且将溶剂除去。
-步骤B：将除去Teoc保护基后的残留物用1M HCl稀释并且将水相 用EtOAc洗涤。浓缩水相，得到标题化合物的HCl盐。
制备实施例88
步骤A
将可商购的蒽醌(8.0g)悬浮于CHCl3(100mL)中并且加入浓H2SO4(20 mL)。将产生的两相体系快速搅拌并且在室温下分批加入NaN3(3.1g)。将 混合物在室温下搅拌1小时并且在30-40℃(水浴)下再搅拌3小时。加入冰 水(80mL)后，通过过滤收集沉淀并且干燥，得到标题化合物(8.40g； 97％；MH+＝224)。
步骤B
在N2和10℃下，将以上步骤A的标题化合物(8.0g)溶于DMSO(140 mL)中。加入KOtBu(5.7g)后，将混合物在该温度下搅拌15分钟。加入 CH3I(4.2mL)后，将混合物温至室温并且搅拌2小时。加入1M HCl(130mL) 和EtOAc(100mL)后，将有机相分离并且将水相用EtOAc(2×50mL)萃取。 将合并的有机相用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且浓 缩。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物(4.88g； 61％；MH+＝238)。
步骤C
在N2和10℃下，将甲苯磺酰基甲基异氰化物溶于DMSO(10mL)中并 且加入KOtBu(1.36g)。将混合物搅拌5分钟并且加入MeOH(0.173mL)。 将以上步骤B的标题化合物(0.8g)立即加入至混合物中。10分钟后，加入 二溴甲烷(1.51mL)并且在室温下继续搅拌1小时。将混合物用EtOAc(10 mL)稀释并且加入饱和NH4Cl(30mL)。将有机相分离并且将水相用 EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗 涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物溶于DMF(40mL)中并且加入邻苯 二甲酰亚胺钾(3.13g)。将产生的混合物加热至60℃达3小时并且浓缩。将 残留物悬浮于CHCl3中并且过滤。将滤液浓缩并且将残留物通过硅胶色谱 (EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物(612mg；43％；MH+＝422)。
步骤D
在N2下，将以上步骤C的标题化合物(0.6g)溶于甲苯(30mL)中并且 加入氧化二丁基锡(1.68g)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(8.9mL)。然后将混 合物在75℃下加热24小时。将混合物浓缩，将残留物悬浮于EtOAc(40mL) 和1M HCl(40mL)中并且在室温下搅拌2小时。加入MeOH(10mL)并且 将有机相分离。将水相用EtOAc(3×20mL)萃取并且将合并的有机相用盐 水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱 (MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(565mg；84％；MH+＝465)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(0.22g)溶于EtOH(7mL)和CHCl3(3mL) 中并且将混合物加热至80℃。加入一水合肼(0.108g)并且将混合物在80℃ 下搅拌1小时。在1小时内将混合物冷却至室温。通过过滤将沉淀除去并 且用EtOH洗涤。将滤液浓缩并且溶于CHCl3(20mL)和1M HCl(10mL) 中。将水相分离，过滤并且蒸发，得到标题化合物(85mg；48％； MH+＝335)。
制备实施例89
步骤A
在室温下，在可商购的L-焦谷氨酸乙酯(15.7g)的二氯甲烷(90mL)溶 液中依次加入2-叔丁基二碳酸酯(24g)和催化剂量的DMAP(120mg)。在室 温下搅拌6小时后，将反应混合物用饱和盐水猝灭并且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥，浓缩并且将残留物通过快速硅胶色谱 (CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(16.3g，63％，MNa+＝280)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(16.3g)的甲苯(100mL)溶液冷却至-78℃ 并且历经90分钟滴加三乙基硼氢化物(67mL的1.0M的THF溶液)。3小 时后，滴加2，6-二甲基吡啶(43mL)，随后滴加DMAP(20mg)。在混合物 中滴加TFAA(11mL)并且历经2小时将反应物达到环境温度。将混合物用 乙酸乙酯和水稀释并且将有机物用3N HCl、水、碳酸氢盐水溶液和盐水 洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环 己烷/EtOAc 5∶1)纯化，得到标题化合物(10.9g，72％，MNa+＝264)。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物(3.5g)的1，2-二氯乙烷(75mL)溶液冷却至 -15℃并且滴加Et2Zn(25mL的1.0M的THF溶液)。历经30分钟在混合 物中滴加ClCH2I(4.5mL)。在-15℃下搅拌18小时后，将混合物用饱和碳 酸氢盐水溶液猝灭并且将溶剂蒸发并且将反应物溶于乙酸乙酯中并且用盐 水洗涤。
将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环 己烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到非对映异构纯的标题化合物(1.5g，41％， MNa+＝278)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(1.4g)的MeOH(40mL)和THF(20mL)溶 液用1N LiOH(10mL)处理并且在室温下搅拌过夜。用2N HCl将反应混 合物酸化至pH4.5并且在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用EtOAc萃 取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发，得到标题化合物(1.2 g，96％，MNa+＝250)。
步骤E
在-15℃下，历经5分钟在以上步骤D的标题化合物(1.2g)的THF(20 mL)溶液中加入4-甲基吗啉(710μL)，然后加入氯甲酸异丁酯(780μL)，然 后搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-30℃并且用NH3的二噁烷(25mL， 0.5M在二噁烷中)溶液处理。将反应混合物搅拌30分钟，温至室温并且 搅拌过夜。用10％的柠檬酸水溶液将反应混合物酸化至pH4.5并且用醚 (3×50mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过 硅胶色谱(环己烷/EtOAc 1∶10)纯化，得到标题化合物(1.0g，84％， MNa+＝248)。
步骤F
在0℃下，在以上步骤E的标题化合物(0.9g)的搅拌的二氯甲烷(5mL) 溶液中依次加入TFA(5mL)。在0℃下搅拌12小时后，将反应混合物减压 浓缩，得到标题化合物(0.9g，100％，MH+＝127)。
步骤G
将以上步骤F的标题化合物(450mg)溶于CH2Cl2(12mL)和三乙胺(0.4 mL)中。将混合物冷却至0℃并且加入DMAP(25mg)，然后加入富马酰氯 (0.099mL)。将混合物在0℃下搅拌并且温至室温过夜。将混合物浓缩，得 到粗标题化合物(MH+＝333)。
步骤H
在冷却(0℃)的DMF(4mL)溶液中小心加入草酰氯(0.32mL)。完全加 入后，将混合物在0℃下搅拌5分钟。然后加入吡啶(0.6mL)，然后加入以 上步骤G的粗标题化合物的DMF(2mL)和CH2Cl2(4mL)溶液。然后将混 合物在0℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且将残留物在EtOAc(50mL) 和盐水(25mL)之间分配。将有机相分离并且将水相用EtOAc(2×25mL)萃 取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色 谱(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到标题化合物(250mg，92％，MH+＝297)。
步骤I
将以上步骤H的标题化合物(328mg)溶于CHCl3(3mL)和MeOH(3 mL)中。然后根据制备实施例2步骤C的方法，将混合物用臭氧处理，得 到标题化合物(350mg，80％，MH+＝165(醛)；MH+＝219(半缩醛))。
制备实施例90
步骤A
在室温下，在搅拌的氢氧化钾(1.2g)的乙醇(10mL)溶液中依次加入可 商购的二(叔丁基二羰基)胺(4.5g)。在室温下搅拌1小时后，用醚将反应混 合物猝灭并且将沉淀过滤并且用醚(3×10mL)洗涤，得到标题化合物(3.4 g)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(95mg)溶于CHCl3(2.25mL)中并且加入 1，3-二甲氧基苯(0.18mL)。然后在混合物中加入TFA(0.75mL)并且将混合 物在室温下搅拌1小时30分钟。将混合物浓缩，溶于CH3CN(3mL)中并 且再次浓缩。将残留物溶于100mM HCl(3mL)和EtOAc(3mL)中。将水 相分离，用EtOAc(2mL)洗涤并且浓缩。将残留物悬浮于CH3CN(1.5mL) 中，超声1分钟并且通过注射器除去CH3CN。然后将残留物在HV下干燥， 得到标题化合物(42mg，84％，MH+＝154)。
制备实施例91
步骤A
在可商购的Boc-Fmoc-保护的氨基酸(1.05g)的甲醇(25mL)溶液中加 入二乙胺(1.5mL)加入到。在室温下搅拌2.5小时后，将反应混合物浓缩并 且将残留物溶于水(50mL)和Et2O(50mL)中。将有机相用水(3×50mL)萃 取并且将合并的水萃取液浓缩。残留物无需进一步纯化用于下一步。
步骤B
在以上步骤A的标题化合物(530mg)和3-氟苯甲醛(245μL)的15mL 甲醇溶液中加入NaBH3CN(150mg)并且将混合物在25℃下搅拌过夜。将 混合物浓缩并且将残留物溶于EtOAc(50mL)中。将有机层用水(3×50mL) 萃取并且将合并的水萃取液浓缩。残留物无需进一步纯化用于下一步。
步骤C
在搅拌的以上步骤B的标题化合物(760mg)的DMF(20mL)溶液中加 入HOBt(470mg)，然后加入EDCI(670mg)和DMAP(30mg)。加入N-甲 基吗啉(440μL)并且在室温下继续搅拌过夜。将溶剂真空除去，将残留物 用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干 燥，浓缩并且将残留物通过快速硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，9∶1)纯化，得到标 题化合物(430mg，历经3步60％，MH+＝321)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(760mg)溶于EtOAc(6mL)中并且加入4 M HCl的二噁烷(6mL)溶液。2小时后，将混合物用NaHCO3水溶液研磨 至pH7.5并且在室温下搅拌15分钟。将溶剂蒸发后，将粗产物通过快速 硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到标题化合物(420mg，80％， MH+＝221)。
步骤E
在以上步骤D的标题化合物(85mg)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺 (80μL)并且将混合物在50℃下搅拌1小时。然后在-15℃下将根据WO 03/037327制备的磺酰胺化物(240mg)一次性加入并且历经2天将混合物在 环境温度下搅拌。加入1M NH4HCO3溶液(5mL)后，将混合物搅拌30分 钟。然后加入过量的饱和NaHCO3溶液并且继续搅拌15分钟。然后将混 合物在EtOAc和水之间分配并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相 经MgSO4干燥并且真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/丙酮，9∶1) 纯化，得到标题化合物(135mg，79％，MH+＝422)。
步骤F
将以上步骤E的标题化合物(135mg)的MeOH(2.5mL)和THF(5mL) 溶液用1N LiOH(1.5mL)处理并且在室温下搅拌过夜。用2N HCl将反应 混合物酸化至pH4.5并且在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用EtOAc 萃取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发，得到标题化合物(125 mg，96％，MH+＝408)。
制备实施例92
步骤A
将可商购的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸酯(2.93g)的CH2Cl2(20mL) 溶液冷却至-30℃并且用DIEA(4.8mL)处理。加入三氟甲磺酸酐(2.2mL) 后，将混合物在-30℃下搅拌60分钟，然后用可商购的胺的CH2Cl2(20mL) 溶液处理。将混合物温至室温过夜。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用 0.5M Na2CO3(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并且 浓缩得到残留物，将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，4∶1)纯化，得到标 题化合物(2.22g，75％，MH+＝367)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(700mg)的MeOH(24mL)和THF(12mL) 溶液用1N LiOH(6mL)处理并且在室温下搅拌过夜。用1N HCl将反应混 合物酸化至pH4.5并且在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用EtOAc萃 取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发，得到标题化合物(665 mg，95％，MH+＝353)。
步骤C
在搅拌的以上步骤B的标题化合物(665mg)的DMF(15mL)溶液中加 入HOBt(390mg)，然后加入EDCI(560mg)和DMAP(30mg)。加入N-甲 基吗啉(420μL)并且在室温下继续搅拌过夜。将溶剂真空除去，将残留物 用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干 燥，浓缩并且将残留物通过快速硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，9∶1)纯化，得到标 题化合物(556mg，87％，MH+＝335)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(760mg)溶于EtOAc(4mL)中并且加入4 M HCl的二噁烷(4mL)溶液。2小时后，将混合物用饱和NaHCO3研磨至 pH7.5并且在室温下搅拌15分钟。将溶剂蒸发后，将粗产物通过快速硅胶 色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到标题化合物(300mg，77％， MH+＝235)。
步骤E
在以上步骤D的标题化合物(290mg)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺 (280μL)并且将混合物在50℃下搅拌1小时。然后在-15℃下将根据WO 03/037327制备的磺酰胺化物(590mg)一次性加入并且历经2天将混合物在 室温下搅拌。加入1M NH4HCO3溶液(5mL)后，将混合物搅拌30分钟。 然后加入过量的饱和NaHCO3溶液并且继续搅拌15分钟。然后将混合物 在EtOAc和水之间分配并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经 MgSO4干燥并且真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/丙酮，4∶1) 纯化，得到标题化合物(163mg，30％，MH+＝436)。
步骤F
将以上步骤E的标题化合物(163mg)的MeOH(2.5mL)和THF(5mL) 溶液用1N LiOH(1.5mL)处理并且在室温下搅拌过夜。用2N HCl将反应 混合物酸化至pH4.5并且在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用EtOAc 萃取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发，得到标题化合物(140 mg，96％，MH+＝422)。
制备实施例92
步骤A
在搅拌的制备实施例91的标题化合物(25mg)的DMF(3mL)溶液中加 入HOBt(15mg)，然后加入EDCI(20mg)和DMAP(3mg)。1小时后，加 入可商购的(S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(15mg)，然后加入N-甲基吗啉(20μL)。 将混合物在室温下搅拌过夜，将溶剂真空除去并且将残留物用EtOAc稀 释。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥并且浓 缩。将残留物通过快速硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，9∶1)纯化，得到标题化合物 (17mg，59％，MH+＝486)。
步骤B
在搅拌的制备实施例91的标题化合物(125mg)的DMF(5mL)溶液中 加入HOBt(46mg)，然后加入EDCI(65mg)和DMAP(5mg)。1小时后， 加入可商购的L-脯氨酰胺(68mg)和N-甲基吗啉(100μL)并且在室温下继 续搅拌过夜。将溶剂真空除去，将残留物用EtOAc稀释并且用饱和 NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物 通过快速硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，4∶1)纯化，得到标题化合物(137mg， 88％，MH+＝504)。
步骤C
在以上步骤B的标题化合物(137mg)的吡啶(7mL)溶液中加入咪唑(41 mg)。在-30℃下将POCl3(102μL)缓慢加入至混合物中并且历经1小时使 混合物达到室温。然后将溶剂除去并且将残留物用1N HCl和Et2O稀释。 将有机相分离，经MgSO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/ 丙酮，4∶1)纯化，得到标题化合物(72mg，55％，MH+＝486)。
制备实施例94-108
按照在制备实施例92和93中描述的类似方法，但是应用下表中指定 的胺和酰胺，制备以下化合物。对于制备实施例105和106，根据制备实 施例91的步骤F用3M Na2CO3和H2O2将腈转化为酰胺，随后将酯基团 皂化。
制备实施例109
步骤A
将可商购的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(370mg)的CH2Cl2(2 mL)溶液冷却至-30℃并且用DIEA(600μL)处理。加入三氟甲磺酸酐(280 μL)后，将混合物在-30℃下搅拌60分钟，然后用制备实施例91步骤D的 标题化合物的CH2Cl2(2mL)溶液处理。将混合物温至室温过夜。将混合物 用CH2Cl2(10mL)稀释，用0.5M Na2CO3(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。 将有机相经MgSO4干燥并且浓缩得到残留物，将残留物通过硅胶色谱 ((CH2Cl2/丙酮，4∶1)4∶1)纯化，得到标题化合物(225mg，33％， MH+＝448)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(225mg)的MeOH(4mL)和THF(8mL) 溶液用1N LiOH(2mL)处理并且在室温搅拌过夜。用1N HCl将反应混合 物酸化至pH4.5并且在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用EtOAc萃取， 将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发，得到标题化合物(91mg， 40％，MH+＝434)。
步骤C
在搅拌的以上步骤B的标题化合物(91mg)的DMF(3mL)溶液中加入 HOBt(40mg)，然后加入EDCI(60mg)和DMAP(10mg)。1小时后，加入 可商购的(S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(35mg)，然后加入N-甲基吗啉(66μL)。将 混合物在室温下搅拌过夜，将溶剂真空除去并且将残留物用EtOAc稀释。 将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥并且浓缩。 将残留物通过快速硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮，1∶1)纯化，得到标题化合物(50 mg，47％，MH+＝512)。
制备实施例110
步骤A
将制备实施例91步骤D的标题化合物(305mg)溶于THF(2mL)中， 加入三乙胺(63μL)并且将混合物在50℃下搅拌1小时。然后在-15℃下将 制备实施例19的标题化合物(100mg)一次性加入并且将混合物在环境温度 下搅拌过夜。加入1M NH4HCO3溶液(5mL)后，将混合物搅拌30分钟。 然后加入过量的饱和NaHCO3溶液并且继续搅拌15分钟。然后将混合物 在EtOAc和水之间分配并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经 MgSO4干燥并且真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/丙酮，4∶1) 纯化，得到标题化合物(58mg，57％，MH+＝378)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(58mg)溶于EtOAc(2mL)中并且加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。2小时后，将混合物蒸发，得到标题化合物(48 mg，定量，MH+＝278)。
制备实施例111
步骤A
将可商购的N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯树脂(1.9g)悬浮于5 mL二氯甲烷中并且搅拌5分钟。将可商购的氨基酸(468mg)和通过在可 商购的盐酸中加入1当量的吡啶制备的胺(86mg)溶于1.5mL二甲基甲酰 胺中并且加入至以上树脂中。将混合物搅拌16小时，过滤并且将树脂用 2×5mL二氯甲烷和5mL甲醇洗涤。将合并的滤液浓缩并且将残留物通过 快速色谱(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到标题化合物(500 mg；91％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，2.05-2.30(4H，m)，3.25-3.40(1H，m)， 3.50-3.70(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.30-4.40(2H，m)， 4.55-4.65(1H，m)，4.70-4.80(1H，m)，5.50-5.60(2H，m)，7.25-7.40(4H，m)， 7.55-7.65(2H，m)，7.70-7.80(2H，m)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(500mg)溶于二氯甲烷(10mL)中并且用 二乙胺(10mL)处理。2小时后，将混合物浓缩并且将残留物通过快速色谱 (二氧化硅，CH2Cl2/MeOH，4∶1)纯化，得到标题化合物(224mg；80％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.70(2H，s)，2.05-2.30(4H，m)， 2.95-3.05(2H，m)，3.70-3.85(2H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.75-4.85(1H，m)， 5.50-5.60(1H，m)。
制备实施例112
步骤A
将可商购的N-Fmoc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(4.5g)的乙醇水溶液(80％， 45mL)用Cs2CO3(2.3g)的水(18mL)溶液滴定至pH7。将溶剂蒸发并且将 残留物真空干燥。将铯盐悬浮于干燥的DMF(45mL)中，冷却至0℃并且 通过历经10分钟滴加烯丙基溴(11.5mL)处理。30分钟后使溶液达到室温 并且继续搅拌3小时。将反应混合物过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色 谱(EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物(4.5g，90％，MH+＝394)。
步骤B
将在CH2Cl2(60mL)中的以上步骤A的标题化合物冷却至-30℃并且用 DIEA(2.5mL)处理。加入三氟甲磺酸酐(1.2mL)后，将混合物在-30℃下搅 拌60分钟，然后用制备实施例84(1.17g)的CH2Cl2(15mL)溶液处理。将 混合物温至0℃，在0℃下搅拌12小时并且再回流4小时。将混合物用 CH2Cl2(50mL)稀释，用0.5M Na2CO3(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将 有机相经MgSO4干燥并且浓缩得到残留物，将残留物通过硅胶色谱 (EtOAc/环己烷，7∶3)纯化，得到标题化合物(1.41g，50％，MH+＝658)。
步骤C
在在THF(120mL)中的以上步骤B的标题化合物(1.8g)中加入二甲酮 (1.27g)和Pd(PPh3)4(422mg)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。随后 减压除去溶剂，进行硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(1.42 g，84％，MH+＝618)。
步骤D
在以上步骤C的标题化合物(1.42g)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入 HOBT(405mg)，然后加入EDCI(575mg)和N-甲基-吗啉(0.33mL)。在环 境温度下搅拌24小时后，将溶剂蒸发，得到粘稠的残留物，将残留物在 EtOAc和乙酸铵缓冲液(pH6)之间分配。将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃 取并且将合并的有机相经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(1.35g， MNH4 +＝617)。
步骤E
在以上步骤D的标题化合物(1.35g)的乙腈(100mL)溶液中加入二乙胺 (10mL)。在室温搅拌2.5小时后，将反应混合物浓缩。将残留物通过硅胶 色谱(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到标题化合物(712mg；85％， MH+＝378)。
制备实施例113
在制备实施例112的标题化合物(13mg)的CH2Cl2(0.8mL)溶液中加入 哌啶子基甲基聚苯乙烯树脂(65mg)和3-氟苯-1-磺酰氯(5.5μL)。在室温下 振摇3小时后，加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂(30mg)并且在室温在 再搅拌1小时。将混合物过滤，将树脂用CH2Cl2(5mL)和甲醇(1mL)洗涤 并且将合并的滤液蒸发。通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到标 题化合物(13mg，71％，MNH4 +＝553)。
制备实施例114-116
按照制备实施例113中描述的类似方法，除了应用下表中指定的磺酰 氯，制备以下化合物。
制备实施例117-119
按照制备实施例113中描述的类似方法，除了应用下表中指定的酰氯， 制备以下化合物。
制备实施例120
在制备实施例112的标题化合物(20mg)的CH2Cl2(0.8mL)溶液中将异 氰酸叔丁酯(5.8mg)。在室温下搅拌3小时后，将溶剂蒸发。通过色谱 (CH2Cl2/丙酮1∶1)纯化，得到标题化合物(16mg，63％，MH+＝477)。
制备实施例121
按照制备实施例120中描述的类似方法，除了应用下表中指定的异氰 酸酯，制备以下化合物。
制备实施例122
将制备实施例15步骤A的标题化合物(13mg)溶于CH2Cl2(0.7mL)中 并且加入至N-环己基碳化二亚胺、N’-甲基聚苯乙烯树脂(120mg)中。将混 合物搅拌15分钟，然后用制备实施例112的标题化合物的溶液(0.54mL， 7.5mM CH2Cl2)处理。在室温下振摇12小时后，将混合物过滤并且将树脂 用CH2Cl2(5mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(30mg，95％， MNa+＝632)。
制备实施例123
步骤A
将可商购的2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(400mg)和氮丙 啶-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(431mg)溶于甲苯(5mL)中。将混合物在室 温下搅拌过夜，然后在80℃下搅拌5小时。将溶剂除去并且将残留物通过 硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮9∶1)纯化，得到标题化合物(468mg，58％， MH+＝434)。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物(245mg)溶于二噁烷(5mL)中并且加入4 M HCl的二噁烷溶液(5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并且将溶剂除 去，得到标题化合物(208mg，100％，MH+＝334)。
步骤C
在以上步骤B的标题化合物中加入CH2Cl2(10mL)和吡啶(1mL)。加 入可商购的噻吩-2-基-乙酰氯(61mg)后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将溶剂除去并且将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮9∶1)纯化，得到标题 化合物(90mg，57％，MH+＝458)。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物(130mg)溶于THF(4mL)和甲醇(2mL) 中。加入1M LiOH-水溶液(1mL)后，将混合物在室温下搅拌4小时。将 溶剂除去并且将残留物溶于水中并且用1M HCl酸化至pH～4。将混合物 用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到标 题化合物(75mg，86％，MH+＝444)。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物(75mg)溶于DMF(5mL)中。加入EDCI(38 mg)、HOBt(27mg)、N-甲基吗啉(0.15mL)和DMAP(10mol％)后，将混合 物在室温下搅拌1小时。然后加入可商购的2-(S)-氰基吡咯烷盐酸盐并且 将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂除去并且将残留物溶于EtOAc中，用 盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环己烷 /EtOAc，7∶3)纯化，得到标题化合物(27mg，30％，MH+＝522)。
制备实施例124-125
按照制备实施例123中描述的类似方法，除了应用下表中指定的哌嗪 衍生物和磺酰氯，制备以下化合物。
制备实施例126-129被有意除去。
制备实施例130
步骤A
将在无水THF(5mL)中的可商购的2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (330mg)冷却至0℃并且加入三甲基-三氟甲基硅烷(300μL)，然后加入四丁 基氟化铵(60μL；1M在THF中)。将反应混合物温至室温，然后搅拌1 小时。用乙醚稀释后，将有机相用盐水洗涤并且将水相用乙醚萃取。将合 并的有机相干燥(MgSO4)并且蒸发，得到醇和TMS醚为1∶1的混合物的标 题化合物(490mg，97％，[MH-Boc]+＝242(TMS醚)；[MH-Boc]+＝170(醇))。
步骤B
在搅拌下，将在二氯甲烷(5mL)中的以上步骤A的标题化合物加入至 在二氯甲烷(15mL)中的Dess Martin过碘烷(periodinane)(2.32g)中。滴加 入三氟乙酸(410μL)并且将混浊的反应混合物在室温下搅拌17小时，然后 将其直接置于硅胶上并且通过柱色谱(二氧化硅，环己烷/EtOAc 90∶10→80∶20)纯化，得到标题化合物(301mg，45％，[MH-Boc]+＝168)。
步骤C
在在二噁烷(500μL)的以上步骤B的标题化合物(106mg)中加入4M 在二噁烷(500μL)中的HCl并且将产生的混合物在室温下搅拌16小时。加 入乙醚(2mL)并且将悬浮液过滤。将沉淀干燥并且得到标题化合物的盐酸 盐(81mg，91％，MH+＝186)。
制备实施例131-199被有意除去。
制备实施例200-294
按照制备实施例61和制备实施例44中描述的类似方法，除了在制备 实施例61步骤A中应用下表中指定的磺酰胺化物，将会得到下表中“产 物”栏列出的标题化合物。
实施例295-299被有意除去。
制备实施例300
步骤A
根据制备实施例61的步骤A中描述的方法，用制备实施例22的磺酰胺 化物处理制备实施例59的化合物，将会得到标题化合物。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物如制备实施例61的步骤B中描述的用 NaN3处理，将会得到标题化合物。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物在100℃下在吡啶中用乙酸酐处理2小时， 减压除去吡啶并且进行柱色谱后，将会得到标题化合物。
步骤D
根据制备实施例70中描述的方法处理以上步骤A的标题化合物，将 会得到标题化合物。
制备实施例301-335
按照制备实施例300中描述的类似方法，除了应用制备实施例中适合 的中间体和下表中指定的酸酐或酰氯和胺，将会得到所需的胺产物。
实施例号336-339被有意除去。
制备实施例400-434
按照在制备实施例66中描述的类似方法，除了应用制备实施例中适当 的中间体和下表中指定的盐酸羟胺和胺并且根据制备实施例70处理产物， 将会得到所需的胺产物。
实施例号435-499被有意除去。
制备实施例500
步骤A
根据制备实施例49步骤J中描述的方法，用在乙酸中的浓HCl处理 制备实施例300步骤A中的化合物，将会得到标题化合物。
步骤B
根据制备实施例70步骤A中描述的方法，处理以上步骤A的标题化 合物，将会得到标题化合物。
步骤C
根据制备实施例70步骤A中描述的方法，处理以上步骤B的标题化 合物，但是应用肼代替胺，将会得到标题化合物。
步骤D
在DMA中将以上步骤C的标题化合物和1当量的异氰酸乙酯搅拌， 除去DMA后将会得到标题化合物。
步骤E
在100℃下，将以上步骤D的标题化合物用2％NaOH水溶液处理数 小时，中和、沉淀并且从乙醇中重结晶后，将会得到标题化合物。
步骤F
根据制备实施例70步骤B中描述的方法，处理以上步骤E的标题化 合物，将会得到标题化合物。
制备实施例501-535
按照制备实施例500中描述的类似方法，除了应用制备实施例中适合 的中间体和下表中指定的肼和胺，将会得到所需的胺产物。
实施例号536-599被有意除去。
制备实施例600
步骤A
在0℃下，在EtOH/CHCl3中用干燥的HCl气体处理制备实施例300 步骤A的中间体并且放置10天，除去溶剂后将会得到亚氨化物(imidate) 盐酸盐。在干燥的EtOH中用NH3处理亚氨化物盐酸盐并且加热至回流达 7小时，过滤，蒸发滤液，然后重结晶，将会得到标题化合物。
步骤B
根据制备实施例49步骤J中描述的方法，用Boc2O处理以上步骤A 的标题化合物，但是不进行酸处理，将会得到标题化合物。
步骤C
根据制备实施例61步骤C中描述的方法，处理以上步骤B的标题化 合物，将会得到标题化合物。
步骤D
根据制备实施例70中描述的方法，处理以上步骤C的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例601-635
按照制备实施例600中描述的类似方法，除了应用下表中指定的胺和 制备实施例中适合的中间体，将会得到所需的胺产物。
实施例号636-679被有意除去。
制备实施例680-687
按照制备实施例67和70中描述的类似方法，除了应用下表中指定的 制备实施例中适合的中间体和胺，将会得到所需的胺产物。
实施例号688-699被有意除去。
制备实施例700
步骤A
根据制备实施例67步骤A，用盐酸羟胺和碱处理制备实施例300步骤 A的化合物，将会得到标题化合物。
步骤B
根据制备实施例67步骤B，处理以上步骤A的标题化合物，将会得 到标题化合物。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物在甲苯中用Lawesson试剂处理并且将混 合物加热至回流达4小时，进行柱色谱后，将会得到标题化合物。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物用甲酰肼处理(Pellizzari-合成)，将会得到 标题化合物。
步骤E
根据制备实施例70中描述的方法，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例701-735
按照制备实施例700中描述的类似方法，除了应用下表中指定的制备 实施例中的适合的中间体、酰肼和胺，将会得到所需的胺产物。
实施例号736-779被有意除去。
制备实施例780
根据制备实施例70步骤B中描述的方法，处理原料，该原料是通过 根据制备实施例500步骤A-C中描述的方法处理制备实施例300步骤A的 标题化合物得到，将会得到标题化合物。
制备实施例781-788
按照制备实施例780中描述的类似方法，除了应用下表中指定的制备 实施例中的适合的中间体和胺，将会得到所需的胺产物。
实施例号789-799被有意除去。
制备实施例800
步骤A
将可商购的N-甲基邻氨基苯甲酸在3-甲基丁-1-醇中用2当量的2-溴 -5-氯硝基苯、10当量的碳酸钾和催化量的铜粉在回流下处理数小时，将挥 发性化合物通过蒸汽蒸馏除去，用2M HCl酸化残留物，沉淀并且将沉淀 从乙醇中重结晶后，将会得到标题化合物。
步骤B
在80℃下，将以上步骤A的标题化合物在2M的氨水溶液中用7当 量的连二亚硫酸钠处理，过滤，用冰醋酸将滤液酸化至pH4，沉淀并且从 甲醇中重结晶后，将会得到标题化合物。
步骤C
在Dean Stark条件下，将以上步骤B的标题化合物在二甲苯中回流， 蒸发溶剂，用2M氨水溶液洗涤残留物并且从丙酮中重结晶后，将会得到 标题化合物。
步骤D
根据制备实施例61步骤A，将以上步骤C的标题化合物用制备实施 例22的磺酰胺化物处理，将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例70步骤B中描述的，将以上步骤A的标题化合物用TFA 处理，将会得到标题化合物。
制备实施例801-805
按照制备实施例800中描述的类似方法，除了应用下表中指定的二氮 杂和磺酰胺化物，将会得到所需的胺产物。
实施例806-809被有意除去。
制备实施例810
步骤A
在室温下，将置于装有回流冷凝器的烧瓶中的可商购的在氯仿中的 10，10-二甲基-10H-蒽-9-酮和浓硫酸用叠氮化钠处理，然后将混合物在50℃ 下加热并且随后将其倾倒入碎冰中，然后用浓氨水溶液中和，分离并且将 有机相蒸发，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例800中描述的，将以上步骤A的标题化合物用制备实施 例22的磺酰胺化物处理，将会得到标题化合物。
制备实施例811-812
按照制备实施例810中描述的类似方法，除了应用下表中指定的氮杂 和磺酰胺化物，将会得到所需的胺产物。
实施例813-829被有意除去。
制备实施例830
步骤AA
将可商购的2-氨基-2-甲基-1-丙醇的二氯甲烷溶液滴加至可商购的2- 噻吩羧基氯化物的二氯甲烷溶液中，同时保持温度低于20℃，随后将混合 物在室温下搅拌2小时并且用水洗涤，干燥(MgSO4)有机层并且蒸发，将 残留物悬浮于甲苯中并且在搅拌下滴加亚硫酰氯，同时保持温度低于 30℃，随后继续搅拌过夜，蒸发甲苯，将残留物溶于水中，用1N NaOH 水溶液碱化，然后用醚萃取，干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂后蒸馏，将会得 到标题化合物。
步骤BB
在-78℃下，将在己烷中的可商购的正-BuLi加入至在醚中的以上步骤 AA的标题化合物中，将混合物在氩气下搅拌0.25小时，加入DMF，将混 合物缓慢温至室温并且将混合物在该温度下保持18小时，随后加入水和 醚，分离有机溶液，用水、盐水洗涤并且干燥溶液(MgSO4)，然后蒸发溶 剂，进行色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤CC
在氩气气氛下，将以上步骤BB的标题化合物和4M盐酸水溶液在回 流下煮沸14小时，将冷却的溶液用NaCl饱和，用乙酸乙酯反复萃取，干 燥(MgSO4)合并的有机萃取液，然后蒸发溶剂，从乙酸乙酯/己烷中重结晶， 将会得到标题化合物。
步骤DD
在-15℃下，将在甲醇中的以上步骤CC的标题化合物用重氮甲烷的醚 溶液滴加处理，然后小心除去所有的挥发物，然后将会得到标题化合物。
步骤A
将可商购的4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯加入至N-溴代琥珀酰亚胺、苯甲酰 基过氧化物和四氯甲烷中并且将混合物在回流下加热4小时，然后过滤并 且蒸发溶剂，将会得到标题化合物。
步骤B
根据制备实施例51步骤C，将以上步骤A的标题化合物用三苯膦处 理，将会得到标题化合物。
步骤C
如制备实施例54步骤A中描述的，将以上步骤B的标题化合物用步 骤DD的噻吩醛处理，将会得到标题化合物。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物、氢碘酸和红磷在140℃下处理18小时， 然后冷却并且将反应混合物倾倒入冰/水混合物中，随后过滤，将沉淀用水 洗涤，将沉淀溶于回流的浓氨中并且随后过滤，将滤液用浓盐酸水溶液酸 化并且将水相用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗涤并且干燥(MgSO4)，然 后蒸发溶剂，将会得到标题化合物。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物的悬浮液在170℃下用多磷酸处理，然后 冷却至30℃，倾倒入水中，用乙醚萃取，用1N氢氧化钠水溶液洗涤并且 干燥(MgSO4)，然后蒸发溶剂，将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例59步骤G中描述的，处理以上步骤E的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例59步骤H和步骤I中描述的，处理以上步骤F的标题 化合物，将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例61步骤A中描述的，将以上步骤G的标题化合物用制 备实施例22的化合物处理，将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例61步骤C中描述的，处理以上步骤I的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例831
步骤A
如制备实施例71步骤A中描述的，处理制备实施例830的标题化合 物，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例71步骤B中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例832-839
按照制备实施例830中描述的类似方法，除了在步骤H中应用磺酰胺 化物，并且根据制备实施例831将所得产物用下表中指定的胺处理，将会 得到所需标题化合物的HCl盐。
实施例839-849被有意除去。
制备实施例850
步骤AA
将可商购的噻吩-3-甲醛用在二氯甲烷中的溴和三氯化铝处理并且将 反应混合物加热2小时，随后倾倒入水中，然后用醚萃取，将有机相依次 用1N NaOH水溶液和水洗涤直至中性，然后干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂， 随后蒸馏，将会得到标题化合物。
步骤BB
将在四氢呋喃中的以上步骤AA的标题化合物用NaBH4处理1小时并 且通过加入饱和氯化铵水溶液将反应猝灭，随后用乙酸乙酯稀释，分离有 机层，用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂，将会得到标 题化合物。
步骤CC
将在氯仿中的以上步骤BB的标题化合物在室温下用亚硫酰氯处理4 小时，随后倾倒入水中，然后用氯仿萃取，将有机相用水洗涤，然后干燥 (MgSO4)并且蒸发溶剂，将会得到标题化合物。
步骤A
将在醋酸中的可商购的2-溴-3-甲基噻吩用N-氯琥珀酰亚胺处理并且 将反应混合物搅拌2小时，然后将其回流1小时，随后倾倒入水中，然后 用醚萃取，将有机相依次用1N NaOH水溶液和水洗涤直至中性，然后干 燥(MgSO4)并且蒸发溶剂，随后蒸馏，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例59步骤A中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤C
如制备实施例59步骤B中描述的，将以上步骤B的标题化合物用以 上步骤CC的标题化合物处理，将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例59步骤C中描述的，处理以上步骤C的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例59步骤D中描述的，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例59步骤E和步骤F中描述的，处理以上步骤E的标题 化合物，将会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例59步骤G中描述的，处理以上步骤F的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例59步骤H和步骤I中描述的，处理以上步骤G的标题 化合物，将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例61步骤A中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤I的标题化合物，将 会得到标题化合物。
步骤K
如制备实施例61步骤C中描述的，处理以上步骤J的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例851
步骤A
如制备实施例71步骤A中描述的，处理制备实施例851的标题化合 物，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例71步骤B中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例852-859
按照制备实施例850中描述的类似方法，除了在步骤I中应用磺酰胺 化物，并且根据制备实施例851将所得产物用下表中指定的胺处理，将会 得到标题化合物的HCl盐。
实施例860-899被有意除去。
制备实施例900
步骤AA
在搅拌下，将可商购的2-(3-溴-2-噻吩基)-1，3-二氧戊环的干燥乙醚溶 液在-70℃下加入至在乙醚中的1.05N丁基锂中，然后将混合物加入至乙醚 覆盖的固体CO2中。水解，然后用稀释的氢氧化钠水溶液萃取，酸化，然 后用乙醚萃取，得到标题化合物。
步骤BB
将H2SO4和甲醇加入至以上步骤AA的标题化合物的二氯乙烷溶液 中，将会得到标题化合物。
步骤A
在0℃下，将可商购的5-甲基噻吩-2-甲酸的苯和甲醇溶液用2.0M在 己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷滴加处理，将会得到甲酯。将该酯中间 体的CCl4溶液用NBS和2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)处理并且将溶液加热至 回流达2小时，然后冷却至室温，过滤并且真空浓缩，得到标题化合物。
步骤B
根据制备实施例49步骤C，将以上步骤A的标题化合物用三苯膦处 理，将会得到标题化合物
步骤C
如制备实施例54步骤A中描述的，将以上步骤B的标题化合物用以 上步骤BB的标题化合物处理，将会得到标题化合物。
步骤D
将在乙酸中的以上步骤C的标题化合物、红磷和氢碘酸的混合物在 110℃下加热1小时，将热混合物过滤后将会得到溶液。冷却至室温并且倾 倒入冰水中后，通过抽吸将会得到标题化合物。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物和多磷酸的混合物在115℃下加热1.5小 时，将会得到混合物，将该混合物倾倒入冰中。用醚萃取后，将有机相用 水洗涤，干燥(MgSO4)并且除去溶剂，将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例59步骤G中描述的，处理以上步骤E的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例59步骤H和步骤I中描述的，处理以上步骤F的标题 化合物，将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例61步骤A中描述的，用制备实施例22的化合物处理以 上步骤G的标题化合物，将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例61步骤C中描述的，处理以上步骤I的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例901
步骤A
如制备实施例71步骤A中描述的，处理制备实施例900的标题化合 物，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例71步骤B中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例902-909
按照制备实施例900中描述的类似方法，除了在步骤H中应用磺酰胺 化物，并且根据制备实施例901将所得产物用下表中指定的胺处理，将会 得到标题化合物的HCl盐。
制备实施例910-919被有意除去。
制备实施例920
步骤A
将溴的CHCl3溶液缓慢加入至可商购的2-氯-5-甲基噻吩的CHCl3冰 冷却的溶液中，将会得到反应混合物，将其在室温下搅拌2小时，随后倾 倒入H2O中。将混合物用二氯甲烷萃取，合并有机萃取液，干燥并且将溶 剂蒸发，将会得到黄色/棕色油状物。
步骤B
如制备实施例59步骤A中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤C
如制备实施例59步骤B中描述的，将以上步骤B的标题化合物用可 商购的2-氯-5-氯甲基-噻吩处理，将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例59步骤C中描述的，处理以上步骤C的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例59步骤D中描述的，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例59步骤E和步骤F中描述的，处理以上步骤E的标题 化合物，将会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例59步骤G中描述的，处理以上步骤F的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例59步骤H和步骤I中描述的，处理以上步骤G的标题 化合物，将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例61步骤A中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤I的标题化合物，将 会得到标题化合物。
步骤K
如制备实施例61步骤C中描述的，处理以上步骤J的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例921
步骤A
如制备实施例71步骤A中描述的，处理制备实施例920的标题化合 物，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例71步骤B中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例922-929
按照制备实施例920中描述的类似方法，除了在步骤I中应用磺酰胺 化物，并且根据制备实施例921将所得产物用下表中指定的胺处理，将会 得到标题化合物的HCl盐。
实施例930-999被有意除去。
制备实施例1000-1209
按照制备实施例92和93中描述的类似方法，除了应用下表中指定的 酰胺和胺，将会得到下列标题化合物。
制备实施例1210-1299被有意除去。
制备实施例1300
步骤A
将可商购的蒽醌在160℃下用1.5-2当量的溴和某些碘处理，然后将混 合物在回流下用氢氧化钠水溶液处理，从冰醋酸中结晶后将会得到标题化 合物。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物用热浓H2SO4处理，将得到的溶液在室温 下用Al粉处理并且将混合物在室温下搅拌3小时，水处理和硅胶色谱后将 会得到标题化合物。
步骤C
如制备实施例59步骤D、步骤E和步骤F中描述的，处理以上步骤B 的标题化合物，将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例59步骤G中描述的，处理以上步骤C的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例59步骤H中描述的，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例59步骤I中描述的，处理以上步骤E的标题化合物，将 会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例61步骤A中描述的，处理以上步骤F的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤G的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例61步骤C中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1301
步骤A
如制备实施例71步骤A中描述的，处理制备实施例1300的标题化合 物，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例71步骤B中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1302-1309
按照制备实施例1300中描述的类似方法，除了在步骤G中应用磺酰 胺化物，并且根据制备实施例1301将所得产物用下表中指定的胺处理，将 会得到所需标题化合物的HCl盐。
实施例1310-1349被有意除去。
制备实施例1350
步骤A
历经45分钟，将可商购的4-氯邻氨基苯甲酸的水溶液和浓盐酸在0℃ 下用硝酸钠的水溶液处理并且将产生的混合物在0℃下搅拌1小时，过滤 后将会得到重氮盐溶液。将可商购的盐酸羟胺的水溶液在10℃下用氢氧化 钠水溶液处理并且将混合物小心倾倒入水合硫酸铜(II)的水溶液和浓氨水 溶液中，过滤后将会得到蓝色溶液。将以上重氮盐溶液历经1小时小心加 入蓝色溶液中，然后将混合物在回流下加热，然后加入浓盐酸，3小时后 将会得到沉淀。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并且将其溶于碳酸氢钠溶 液中，用炭处理并且过滤后，将会得到澄清溶液。加入过量的6M盐酸水 溶液并且收集沉淀，从EtOH中结晶后将会得到标题化合物。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物在400℃下处理25分钟，然后将混合物在 2mm压力和250℃下升华，从苯中结晶后将会得到标题化合物。
步骤C
如制备实施例59步骤D、步骤E和步骤F中描述的，处理以上步骤B 的标题化合物，将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例59步骤G中描述的，处理以上步骤C的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例59步骤H中描述的，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例59步骤I中描述的，处理以上步骤E的标题化合物，将 会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例61步骤A中描述的，处理以上步骤F的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤G的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例61步骤C中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1351
步骤A
如制备实施例71步骤A中描述的，处理制备实施例1350的标题化合 物，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例71步骤B中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1352-1359
按照制备实施例1350中描述的类似方法，除了在步骤G中应用磺酰 胺化物，并且根据制备实施例1351将所得产物用下表中指定的胺处理，将 会得到所需标题化合物的HCl盐。
实施例1360-1399被有意除去。
制备实施例1400
步骤A
历经2小时，将溶于醚的可商购的4-溴苯甲醛在0℃下用KCN和浓 HCl滴加处理并且保持反应温度低于10℃，完全加入后搅拌1小时，同时 允许温度升至15℃，随后将产生的两相过滤并且用醚洗涤，将合并的有机 溶液分离，用饱和二硫化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩后将 会得到中间体。将该残留物用苯稀释并且将该混合物历经1小时缓慢加入 至浓H2SO4中，将浓H2SO4在冰浴中搅拌保持温度低于15℃直至完全加 入，然后继续搅拌1小时，允许混合物温至室温，将反应混合物倾倒入冰 中并且将混合物用苯萃取后，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例61步骤A中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤C
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤B的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例59步骤D、步骤E和步骤F中描述的，处理以上步骤C 的标题化合物，将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例61步骤C中描述的，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1401
步骤A
如制备实施例71步骤A中描述的，处理制备实施例1400的标题化合 物，将会得到标题化合物。
步骤B
如制备实施例71步骤B中描述的，处理以上步骤A的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1402-1409
按照制备实施例1400中描述的类似方法，除了在步骤B中应用磺酰 胺化物，并且根据制备实施例1401将所得产物用下表中指定的胺处理，将 会得到所需标题化合物的HCl盐。
实施例1410-1449被有意除去。
制备实施例1450
步骤A
将可商购的二乙基甲基丙二酸酯加入至乙醇钠的EtOH溶液中，然后 将α，α’-二溴-间-二甲苯的苯溶液加入至以上溶液中并且将混合物在回流下 煮沸1小时，蒸馏并且结晶后将会得到标题化合物。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物用水-乙醇氢氧化钾处理，将会得到粗四羧 酸。将粗四羧酸在120℃下脱去羧基，将会得到标题化合物。
步骤C
用在苯中的亚硫酰氯将以上步骤B的标题化合物转化为它的二酰氯并 且将该二酰氯用重氮甲烷的醚溶液处理，12小时后并且将溶剂蒸发后将会 得到重氮酮中间体。将该重氮酮在保持180℃的油浴下用苄醇-γ-可力丁(1∶1) 处理10分钟，将会得到粗标题化合物。将粗标题化合物用MeOH和HCl 处理，将会得到二甲酯。将二甲酯用在EtOH中的KOH处理，将会得到 标题化合物。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物用在苯中的五氯化磷处理并且将该混合物 在蒸汽浴上温热5分钟，将会得到粗二酰氯。将该二酰氯溶解于硝基苯中， 在0℃下加入氯化铝的硝基苯溶液，然后将混合物在室温下放置6小时， 通过蒸汽蒸馏除去硝基苯并且将残留物从EtOH中结晶后将会得到标题化 合物。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物在180℃下用在二甘醇中的水合肼和氢氧 化钾处理4小时，然后通过氧化铝色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤F
通过在低温下将化合物加入至在四氯乙烷中的试剂中将以上步骤E的 标题化合物用10当量的氯化铝处理，将20当量的乙酸酐滴加至混合物中， 倾倒入冰和盐酸中并且用适合的溶剂萃取，用水洗涤，蒸发，从甲醇中重 结晶，将会得到标题化合物。
步骤G
将以上步骤F的标题化合物用在水和二噁烷中的二氧化硒处理并且回 流4小时，然后除去沉淀的硒，重结晶后将会得到标题化合物。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物在80℃下用过氧化氢处理并且滴加10％ 在乙醇中的NaOH，然后用水稀释，用苏长岩处理，过滤并且用HCl酸化， 重结晶后将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例70步骤A中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例93步骤C中描述的，处理以上步骤I的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤K
如制备实施例13步骤B中描述的，处理以上步骤J的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤L
将以上步骤K的标题化合物在-78℃下用在CH2Cl2中的二异丁基氢化 铝处理，加入10％AcOH水溶液，用醚∶己烷萃取，用H2O、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化， 将会得到标题化合物。
步骤M
将以上步骤L的标题化合物在室温下用1.2当量的在Et2O中的可商购 的甲基溴化镁处理，将混合物加热至回流，加入冰和半浓盐酸，用Et2O 萃取，将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤N
将以上步骤M的标题化合物在0℃下用在CH2Cl2中的甲基磺酰氯和 三乙胺处理，蒸发，将水和乙酸乙酯加入至残留物中，用乙酸乙酯萃取， 将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸 发，然后将所得的中间体如制备实施例17步骤C中描述的用在DMA中 的NaN3处理，将会得到标题化合物。
步骤O
如制备实施例17步骤D中描述的，处理以上步骤N的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1451
步骤A
通过在低温下将化合物加入至在四氯乙烷中的试剂中将制备实施例 1450步骤E的标题化合物用10当量的氯化铝处理，将2.0当量的乙酸酐 滴加至混合物中，倾倒入冰和盐酸中并且用适合的溶剂萃取，用水洗涤， 蒸发，从甲醇中重结晶，将会得到标题化合物。
步骤B
将以上步骤F的标题化合物用在水和二噁烷中的二氧化硒处理并且回 流4小时，然后除去沉淀的硒，重结晶后将会得到标题化合物。
步骤C
如果将以上步骤G的标题化合物在80℃下用过氧化氢处理并且滴加 在乙醇中的10％NaOH，然后用水稀释，用苏长岩处理，过滤并且用HCl 酸化，重结晶后将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例70步骤A中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例93步骤C中描述的，处理以上步骤I的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例13步骤B中描述的，处理以上步骤J的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤G
将以上步骤K的标题化合物在-78℃下用在CH2Cl2中的二异丁基氢化 铝处理，加入10％AcOH水溶液，用醚∶己烷萃取，用H2O、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化， 将会得到标题化合物。
步骤H
将以上步骤L的标题化合物在室温下用1.2当量的在Et2O中的可商购 的甲基溴化镁处理，将混合物加热至回流，加入冰和半浓盐酸，用Et2O 萃取，将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤I
将以上步骤M的标题化合物在0℃下用在CH2Cl2中的甲基磺酰氯和 三乙胺处理，蒸发，将水和乙酸乙酯加入至残留物中，用乙酸乙酯萃取， 将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸 发，然后将所得的中间体如制备实施例17步骤C中描述的用在DMA中 的NaN3处理，将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例17步骤D中描述的，处理以上步骤N的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1452
步骤A
通过在低温下将化合物加入至在四氯乙烷中的试剂中将可商购的 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-蒽用10当量的氯化铝处理，将2.0当量的乙酸酐滴加 至混合物中，倾倒入冰和盐酸中并且用适合的溶剂萃取，用水洗涤，蒸发， 从甲醇中重结晶，将会得到标题化合物。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物用在水和二噁烷中的二氧化硒处理并且 回流4小时，然后除去沉淀的硒，重结晶后将会得到标题化合物。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物在80℃下用过氧化氢处理并且滴加10％ 在乙醇中的NaOH，然后用水稀释，用苏长岩处理，过滤并且用HCl酸化， 重结晶后将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例70步骤A中描述的，处理以上步骤C的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例93步骤C中描述的，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例13步骤B中描述的，处理以上步骤E的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤G
将以上步骤F的标题化合物在-78℃下用在CH2Cl2中的二异丁基氢化 铝处理，加入10％AcOH水溶液，用醚∶己烷萃取，用H2O、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化， 将会得到标题化合物。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物在室温下用在Et2O中的1.2当量的可商 购的甲基溴化镁处理，将混合物加热至回流，加入冰和半浓盐酸，用Et2O 萃取，将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤I
将以上步骤H的标题化合物在0℃下用在CH2Cl2中的甲基磺酰氯和 三乙胺处理，蒸发，将水和乙酸乙酯加入至残留物中，用乙酸乙酯萃取， 将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸 发，然后将所得的中间体如制备实施例17步骤C中描述的用在DMA中 的NaN3处理，将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例17步骤D中描述的，处理以上步骤I的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1453
步骤A
将可商购的2-甲基-1H-茚用在四氢呋喃中的0.01当量的氧化钯处理并 且在室温和20-30psi下氢化10-15小时，将混合物通过硅藻土填料过滤， 将粗产物通过硅胶色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤B
将以上步骤A的标题化合物在室温下用在硝基甲烷中的1.0当量的3- 氯-2-甲基-丙酰氯和3.0当量的氯化铝处理，将混合物用冰和盐酸分解，用 水稀释，过滤，将固体溶解于苯中并且用稀盐酸洗涤，蒸发，用Soxhlet 提取器纯化，将会得到标题化合物。
步骤C
通过在低温下将化合物以小部分加入至酸中将以上步骤B的标题化合 物用浓硫酸处理，蒸汽浴加热，倾倒入冰中并且用苯和水萃取，蒸发，减 压蒸馏，从石油醚中重结晶，升华，将会得到标题化合物。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物用汞齐化锌、水、乙酸、甲苯、盐酸处理， 将有机层分离，蒸发，减压蒸馏，重结晶，将会得到标题化合物。
步骤E
通过在低温下将化合物加入至在四氯乙烷中的试剂中将以上步骤D的 标题化合物用10当量的氯化铝处理，将20当量的乙酸酐滴加至混合物中， 倾倒入冰和盐酸中并且用适合的溶剂萃取，用水洗涤，蒸发，从甲醇中重 结晶，将会得到标题化合物。
步骤F
将以上步骤E的标题化合物用在甲醇中从漂白粉制得的次氯酸钾水溶 液处理，通过过滤将形成的沉淀分离，将滤液酸化，通过过滤将形成的沉 淀分离，从甲醇中重结晶，将会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例70步骤A中描述的，处理以上步骤F的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例93步骤C中描述的，处理以上步骤G的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤I
将以上步骤H的标题化合物在-78℃下用在CH2Cl2中的二异丁基氢化 铝处理，加入10％AcOH水溶液，用醚∶己烷萃取，用H2O、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化， 将会得到标题化合物。
步骤J
如制备实施例13步骤B中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤K
将以上步骤I的标题化合物在室温下用在Et2O中的1.2当量的可商购 的甲基溴化镁处理，将混合物加热至回流，加入冰和半浓盐酸，用Et2O 萃取，将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤L
将以上步骤K的标题化合物在0℃下用在CH2Cl2中的甲基磺酰氯和 三乙胺处理，蒸发，将水和乙酸乙酯加入至残留物中，用乙酸乙酯萃取， 将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸 发，然后将所得的中间体如制备实施例17步骤C中描述的用在DMA中 的NaN3处理，将会得到标题化合物。
步骤M
如制备实施例17步骤D中描述的，处理以上步骤L的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1454
步骤A
将可商购的1，2-二氢化茚在室温下用在硝基甲烷中的1.0当量的3-氯- 丙酰氯和3.0当量的氯化铝处理，将混合物用冰和盐酸分解，用水稀释， 过滤，将固体溶解于苯中并且用稀盐酸洗涤，蒸发，用Soxhlet提取器纯 化，将会得到标题化合物。
步骤B
通过在低温下将化合物以小部分加入至酸中将以上步骤A的标题化合 物用浓硫酸处理，蒸汽浴加热，倾倒入冰中并且用苯和水萃取，蒸发，减 压蒸馏，从石油醚中重结晶，升华，将会得到标题化合物。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物用汞齐化锌、水、乙酸、甲苯、盐酸处理， 将有机层分离，蒸发，减压蒸馏，重结晶，将会得到标题化合物。
步骤D
通过在低温下将化合物加入至在四氯乙烷中的试剂中将以上步骤D的 标题化合物用10当量的氯化铝处理，将20当量的乙酸酐滴加至混合物中， 倾倒入冰和盐酸中并且用适合的溶剂萃取，用水洗涤，蒸发，从甲醇中重 结晶，将会得到标题化合物。
步骤E
将以上步骤D的标题化合物用在甲醇中从漂白粉制得的次氯酸钾水溶 液处理，通过过滤将形成的沉淀分离，将滤液酸化，通过过滤将形成的沉 淀分离，从甲醇中重结晶，将会得到标题化合物。
步骤F
如制备实施例70步骤A中描述的，处理以上步骤E的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例93步骤C中描述的，处理以上步骤F的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤H
将以上步骤G的标题化合物在-78℃下用在CH2Cl2中的二异丁基氢化 铝处理，加入10％AcOH水溶液，用醚∶己烷萃取，用H2O、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化， 将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例13步骤B中描述的，处理以上步骤G的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤J
将以上步骤H的标题化合物在室温下用在Et2O中的1.2当量的可商 购的甲基溴化镁处理，将混合物加热至回流，加入冰和半浓盐酸，用Et2O 萃取，将有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化，将会得到标题化合物。
步骤K
将以上步骤J的标题化合物在0℃下用在CH2Cl2中的甲基磺酰氯和三 乙胺处理，蒸发，将水和乙酸乙酯加入至残留物中，用乙酸乙酯萃取，将 有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发， 然后将所得的中间体如制备实施例17步骤C中描述的用在DMA中的 NaN3处理，将会得到标题化合物。
步骤L
如制备实施例17步骤D中描述的，处理以上步骤K的标题化合物， 将会得到标题化合物。
实施例1455-1499被有意除去。
制备实施例1500
步骤A
在100℃和在高压釜中将可商购的1，4-苯并醌用在苯中的丁-1，3-二烯 处理，将沉淀分离，用甲醇洗涤，将会得到标题化合物。
步骤B
在室温下将以上步骤A的标题化合物用在THF中的LiAlH4处理15 分钟，然后加热至回流达50分钟，除去溶剂，水处理并且进行柱色谱后将 会得到标题化合物。
步骤C
在0℃下将以上步骤B的标题化合物用在吡啶中的甲磺酰氯处理24小 时，倾倒入冰/水混合物中，然后用苯萃取并且随后将有机相用水、5％冷 硫酸、水、2％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并且最终蒸干后得到甲磺酸酯中间 体。将甲磺酸酯中间体用在THF中的LiAlH4处理并且加热至回流达24 小时，将溶剂除去并且水处理后，将会得到醇中间体。
在40℃下将醇中间体用在吡啶中的CrO3处理9小时，倾倒入水中， 然后用CCl4萃取并且随后将有机相干燥并且蒸干，然后进行柱色谱并且结 晶后将会得到烯中间体。在10bar H2和室温下将烯中间体用在乙醇中的 Pd/C处理，将粗产物从反应混合物中分离，然后将得到的中间体用在乙酸 水溶液和水中CrO3处理，将混合物中和，用Et2O萃取，从THF/CH2Cl2 中重结晶，将会得到标题化合物。
步骤D
如制备实施例59步骤G中描述的，处理以上步骤C的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤E
如制备实施例59步骤H中描述的，处理以上步骤D的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤F
在回流下将以上步骤E的标题化合物用在90％乙醇中的NaCN处理， 加入水，用CHCl3萃取，将有机层用5％硫酸、饱和NaHCO3水溶液、水、 盐水洗涤，经NaSO4干燥，蒸馏，将会得到标题化合物。
步骤G
如制备实施例61步骤A中描述的，处理以上步骤F的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤H
如制备实施例61步骤B中描述的，处理以上步骤G的标题化合物， 将会得到标题化合物。
步骤I
如制备实施例70步骤B中描述的，处理以上步骤H的标题化合物， 将会得到标题化合物。
制备实施例1501-1502
按照制备实施例1500中描述的类似方法，除了在步骤G中应用磺酰 胺化物，将会得到所需标题化合物的HCl盐。
实施例1
将制备实施例5的标题化合物(378mg)和419mg K2CO3悬浮于3mL THF中并且冷却至0℃。将制备实施例1(109mg)的1mL THF溶液缓慢 加入并且将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将 混合物用30mL EtOAC和10mL H2O稀释，将有机相分离，经MgSO4 干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，4∶1)纯化，得到标 题化合物(66mg，39％；MH+＝389)。
实施例2-14
按照实施例1中描述的类似方法，除了应用下表中指定的制备实施例 的化合物，制备下列化合物。
实施例15
取部分制备实施例3的标题化合物并且将溶剂除去。将残留物(67mg) 溶于DMF(2mL)和三乙胺(0.1mL)中。加入制备实施例90的标题化合物(71 mg)并且将混合物在60℃下搅拌2小时。将溶剂除去并且将残留物通过制 备TLC(CHCl3/MeOH(+0.1％三乙胺)，4∶1)纯化，得到标题化合物(12mg， 13％；MH+＝381)。
实施例16
将制备实施例18步骤B的标题化合物(100mg)和制备实施例2的标题 化合物(68mg)溶于2mL EtOH和1mL H2O中。通过加入0.1M HCl将 溶液的pH调至pH～6并且将混合物在室温下搅拌10分钟。加入 NaCNBH3(24mg)后，通过加入0.1M HCl将pH保持在pH～6并且将混合 物在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL EtOAC和15mL饱和NaHCO3/ 盐水(1∶1)稀释，将有机相分离，经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过制 备TLC(CH2Cl2/MeOH，95∶5)纯化，得到标题化合物(25.9mg；17％； MH+＝399)。
实施例17-47
按照实施例16中描述的类似方法，通过将胺溶于EtOH/H2O-或 MeOH/H2O-混合物中并且通过0.1M HCl、3M NaOAC或1M NaOH将 pH调至pH～6-8，除了应用下表中指定的制备实施例的化合物，制备下列 化合物。如果通过HPLC判断24小时后反应没有完成，则加入制备实施 例2或89的另外的醛和NaCNBH3，并且将反应再继续1-3天。
对于得到的产物，应用下列纯化方法：
方法A：硅胶色谱，应用CH2Cl2/MeOH-混合物；或
方法B：通过加入1M HCl至pH1-3而将产物从反应混合物中沉淀出 来并且将沉淀用MeOH洗涤；或
方法C：将反应混合物浓缩至其体积的一半并且将粗产物通过反相 HPLC(21.5×250mm，Phenomenex，Luna C-18(2)，5μM；流速＝15mL/min 或10×250mm，Phenomenex，Luna C-18(2)，5μM；流速＝3mL/min)， 应用乙腈(溶剂B；0.1％甲酸)和H2O(溶剂A；0.1％甲酸)作为洗脱剂和适 合的梯度(历经18分钟将溶剂B从0％至100％)纯化。
实施例48
将制备实施例93的标题化合物(16mg)溶于H2O(3mL)和4M HCl的 二噁烷溶液(3mL)的混合物中。20小时后，将混合物用甲苯稀释。将有机 层蒸发，得到标题化合物(14mg，99％；MH+＝386)。
实施例49-64
按照实施例48中描述的类似方法，除了应用下表中指定的制备实施例 的化合物，制备下列化合物。
实施例65
如实施例47中描述的，将制备实施例113的标题化合物(13mg)用4M 在二噁烷中的HCl处理，得到标题化合物(11.2mg，98％；MH+＝436)。
实施例66-75
按照实施例65中描述的类似方法，除了应用下表中指定的制备实施例 的化合物，制备下列化合物。
实施例76
将制备实施例123的标题化合物(27mg)溶于二氯甲烷(2mL)中并且加 入三甲基甲硅烷基碘(21mg)。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂除去 后，将残留物通过制备TLC纯化，得到所需的化合物(CHCl3/MeOH，4mg， 20％，MH+＝388)。
实施例77-78
按照实施例76中描述的类似方法，除了应用下表中指定的制备实施例 的化合物，制备下列化合物。
实施例79-99被有意除去。
实施例100-184
按照制备实施例71和实施例28或29中列出的方法，但是应用下表中 指定的制备实施例的胺、羧酸和醛，将会得到指定的产物。
实施例185-199被有意除去。
实施例200-389
按照实施例28或29中列出的方法，除了应用下表中指定的制备实施 例的化合物，将会得到指定的产物。
实施例390-399被有意除去。
实施例400-595
按照实施例28或29中列出的方法，除了应用下表中指定的制备实施 例的化合物，将会得到指定的产物。
实施例596-599被有意除去。
实施例600-795
按照实施例28或29中列出的方法，除了应用下表中指定的制备实施 例的化合物，将会得到指定的产物。
实施例796-799被有意除去。
实施例800-833
按照实施例27或28中描述的类似方法，并且如制备实施例69和71 中描述的处理下表中制备实施例的的标题化合物，除了应用下表中指定的 胺，将会得到所需的产物。
实施例834-999被有意除去。
实施例1000-1168
按照实施例28或29中列出的方法，除了应用下表中指定的制备实施 例的化合物，将会得到指定的产物。
实施例1169-1499被有意除去。
实施例1500-1709
按照制备实施例48中描述的类似方法，除了应用下表中指定的制备实 施例的化合物，将会得到所需的胺产物。
实施例1710-1799被有意除去。
实施例1800
步骤A
将烯丙基溴用1.0当量的儿茶酚硼烷处理，将混合物在100℃下加热， 减压蒸馏，在0℃和室温下将中间体用在THF中的2.0当量的频哪醇处理， 蒸发，溶于己烷中并且通过过滤将频哪醇除去，减压蒸馏，将会得到标题 化合物。
步骤B
在-100℃下，将二氯甲烷(1.0当量)溶于THF中，然后缓慢加入1.54N 在己烷中的正BuLi(1.1当量)，然后将溶于THF，冷却至该溶液的凝固点 的以上步骤A的标题化合物(1.0当量)加入至反应混合物中，然后将冷却至 0℃的氯化锌(0.55当量)的THF悬浮液分批加入至反应混合物中，随后将 混合物缓慢温至室温并且搅拌过夜，然后蒸发溶剂并且将残留物重新溶于 己烷中并且用水洗涤，除去不溶物，干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂，然后蒸 馏，将会得到标题化合物。
步骤C
将新鲜制备的LiHMDS的THF溶液在-78℃下用1当量的步骤B的标 题化合物处理，在室温下搅拌过夜，将沉淀过滤并且将滤液蒸馏，将会得 到油状的标题化合物。
步骤D
将以上步骤C的标题化合物在-78℃下用3当量的4M HCl的二噁烷 溶液处理，在室温下搅拌1小时并且将溶剂蒸发后将会得到标题化合物的 HCl盐。
步骤E
如实施例1中描述的，将以上步骤D的标题化合物用溴乙酰溴处理， 将会得到标题化合物。
步骤F
如实施例1中描述的，将以上步骤E的标题化合物用制备实施例15 的标题化合物处理，将会得到标题化合物。
步骤G
将以上步骤F的标题化合物在室温下用在THF中的6.0当量的二乙醇 胺处理，将Et2O加入至混合物中，通过过滤将沉淀分离，将固体溶于适 合的溶剂中并且加入Dowex AG 50-X8，过滤并且将滤液蒸发，将会得到 标题化合物。
实施例1801-1849被有意除去。
实施例1850
步骤A
如制备实施例93中描述的，将制备实施例92的标题化合物用实施例 1800步骤D的标题化合物处理，将会得到标题化合物。
步骤B
如实施例48中描述的，处理以上步骤A的标题化合物，将会得到标 题化合物。应用反相HPLC分离(5-pm Nucleosil C18 HPLC柱，乙 腈∶H2O∶0.1％TFA)，将会得到单个的非对映异构体。
步骤C
将以上步骤B的标题化合物在室温下用在THF中的6.0当量的二乙醇 胺处理，将Et2O加入至混合物中，通过过滤将沉淀分离，将固体溶于适 合的溶剂中并且加入Dowex AG 50-X8，过滤并且将滤液蒸发，将会得到 标题化合物。
实施例1851-1899被有意除去。
实施例1900
步骤A
如制备实施例1中描述的，将制备实施例130的标题化合物用溴乙酰 溴处理，将会得到标题化合物。
步骤B
如实施例1中描述的，将以上步骤A的标题化合物用制备实施例15 的标题化合物处理，将会得到标题化合物。
实施例1901-1949被有意除去。
实施例1950
步骤A
如制备实施例93中描述的，将制备实施例130的标题化合物用制备实 施例92的标题化合物处理，将会得到标题化合物。
步骤B
如实施例48中描述的，处理以上步骤A的标题化合物，将会得到标 题化合物。
确定DP-IV抑制的试验
化合物对DPP-IV的抑制活性可以通过其自身在本领域被很好建立的 体外试验系统确定。表5中给出的试验结果根据以下方法获得，应用Leiting 等人在标题为“Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II，IV and VII(脯氨酸特异性二肽基肽酶II、IV和VII 的催化特性和抑制)”(Biochem.J.第371卷，525-532页(2003))的文章中 描述的试验的修改版本。
DPP-IV的活性是用Gly-Pro-AMC(其中AMC表示7-酰氨基-4-甲基香 豆素，Bachem AG，Switzerland)作为底物用荧光分析法确定的。反应混 合物包含10μL 1ng/μL DPP-IV(R&D Systems GmbH，Germany)和80μL 25mM Tris/HCl缓冲液，pH8.0。化合物是以DMSO储备溶液提供的并 且在试验中用试验缓冲液稀释至最大DMSO浓度为1％。反应开始前，将 混合物在室温下孵育30分钟。通过加入10μL 100μM底物溶液使反应开 始。
在FluoStar Galaxy Multiwell Plate(BMG Labtech，Germany)中，激 发和发射波长分别为355nm和460nm下测定荧光强度。反应开始后的3 和4分钟确定荧光并且用荧光的增加确定酶活性。通过酶活性对试验化合 物的浓度作图确定试验化合物的IC(50)值并且确定产生50％酶活性抑制的 试验化合物的浓度。
应用竞争抑制的Michaelis-Menten方程计算K(i)值：
IC(50)＝K(i)(1+[S]/Km)
如在表A中列出的，每个化合物的K(i)相应于A是K(i)＜6nM，相应 于B是K(i)6-50nM，相应于C是K(i)51-500nM并且相应于D是K(i) 0.5-30μM。
表A
DPP-IV的抑制活性数据
实施例 活性 (K(i)) 实施例 活性 (K(i)) 实施例 活性 (K(i)) 实施例 活性 (K(i)) 1 C 21 C 41 B 61 A 2 D 22 A 42 C 62 A 3 D 23 B 43 A 63 A 4 D 24 A 44 A 64 A 5 D 25 B 45 B 65 B 6 C 26 C 46 D 66 B 7 C 27 A 47 A 67 A 8 C 28 A 48 A 68 B 9 C 29 A 49 A 69 B 10 C 30 A 50 B 70 B 11 C 31 B 51 A 71 B 12 C 32 A 52 A 72 A
13 C 33 A 53 A 73 B 14 D 34 A 54 A 74 C 15 D 35 A 55 A 75 C 16 C 36 B 56 A 76 B 17 B 37 B 57 A 77 A 18 A 38 B 58 A 78 B 19 B 39 B 59 A 20 C 40 D 60 A
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