c-kit基因编码受体酪氨酸激酶并且c-kit受体的配体称为干细胞生长 因子(SCF)，该因子是肥大细胞的主要生长因子。c-kit受体蛋白酪氨酸激 酶的活性在正常细胞中被调节，并且c-kit基因产物的正常功能活性对于维 持正常血细胞生成、黑素原生成、配子发生(genetogensis)以及肥大细胞的 生长和分化是十分重要的。在没有SCF结合的情况下引起c-kit激酶活性 组成性活化的突变在多种疾病包括恶性人类癌症中涉及。
发明概述
一方面是具有二芳基胺结构的化合物。另一方面是应用具有二芳基胺 结构的该化合物调节c-kit受体的方法。
另一方面是具有二芳基胺结构的该化合物在治疗疾病或病症中或制备 用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中调节c-kit受体活性可以预防、 抑制或改善疾病或病症的病理学和/或症状。在进一步或可选择的实施方案 中，该二芳基胺化合物包含至少一个杂环基团。在进一步或可选择的实施 方案中，该杂环基团包含至少一个氮。在进一步或可选择的实施方案中， 该杂环基团是嘧啶。在进一步或可选择的实施方案中，该二芳基胺进一步 包含多环芳基。在进一步或可选择的实施方案中，该二芳基胺进一步包含 至少一个三环芳基。在进一步或可选择的实施方案中，该二芳基胺进一步 包含至少一个二环芳基。在进一步或可选择的实施方案中，该二芳基胺进 一步包含至少一个单环芳基。在进一步或可选择的实施方案中，多环芳基 包含至少一个杂环。在进一步或可选择的实施方案中，三环芳基包含至少 一个杂环。在进一步或可选择的实施方案中，二环芳基包含至少一个杂环。 在进一步或可选择的实施方案中，单环芳基是杂环。
另一方面是包含具有二芳基胺结构的该化合物的药物组合物。在进一 步或可选择的实施方案中，该二芳基胺化合物包含至少一个杂环基团。在 进一步或可选择的实施方案中，该杂环基团包含至少一个氮。在进一步或 可选择的实施方案中，该杂环基团是嘧啶。在进一步或可选择的实施方案 中，该二芳基胺进一步包含多环芳基。在进一步或可选择的实施方案中， 该二芳基胺进一步包含至少一个三环芳基。在进一步或可选择的实施方案 中，该二芳基胺进一步包含至少一个二环芳基。在进一步或可选择的实施 方案中，该二芳基胺进一步包含至少一个单环芳基。在进一步或可选择的 实施方案中，多环芳基包含至少一个杂环。在进一步或可选择的实施方案 中，三环芳基包含至少一个杂环。在进一步或可选择的实施方案中，二环 芳基包含至少一个杂环。在进一步或可选择的实施方案中，单环芳基是杂 环。
另一方面是制备具有二芳基胺结构的该化合物的方法。在进一步或可 选择的实施方案中，该二芳基胺化合物包含至少一个杂环基团。在进一步 或可选择的实施方案中，该杂环基团包含至少一个氮。在进一步或可选择 的实施方案中，该杂环基团是嘧啶。在进一步或可选择的实施方案中，该 二芳基胺进一步包含多环芳基。在进一步或可选择的实施方案中，该二芳 基胺进一步包含至少一个三环芳基。在进一步或可选择的实施方案中，该 二芳基胺进一步包含至少一个二环芳基。在进一步或可选择的实施方案中， 该二芳基胺进一步包含至少一个单环芳基。在进一步或可选择的实施方案 中，多环芳基包含至少一个杂环。在进一步或可选择的实施方案中，三环 芳基包含至少一个杂环。在进一步或可选择的实施方案中，二环芳基包含 至少一个杂环。在进一步或可选择的实施方案中，单环芳基是杂环。
另一方面是具有式(A)或式(B)结构的化合物或其可药用盐、可药用N- 氧化物、药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
Q1是H、卤素、包含非芳族叔胺的基团、包含非芳族仲胺的基团或是 任选取代的选自下列的基团：-L-烷基、-L-环烷基、-L-杂烷基、-L-卤烷基、 -L-芳基、-L-杂环烷基和-L-杂芳基；其中L选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”YC(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；并且Y是任选取代的亚芳基或杂亚芳 基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y’C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y’是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
Q2选自H、卤素和包含任选取代的选自下列基团的基团：-L6-烷基、 -L6-环烷基、-L6-杂烷基、-L6-卤烷基、-L6-芳族碳环、-L6-杂环烷基和-L6- 芳族杂环；其中L6选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y”C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y”是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
任何两个R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳 基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基，其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在进一步或可选择的实施方案中，Q1选自H、卤素和任选取代的选自 下列的基团：-L-烷基、-L-环烷基、-L-杂烷基、-L-卤烷基、-L-芳基、-L- 杂环烷基和-L-杂芳基；其中L选自键、-O-、-S-和-C(O)O-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q1是任选取代的选自下列的基团： -L-烷基、-L-杂烷基和-L-杂环烷基；其中L选自键、-O-、-S-和-C(O)O-； 其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷 基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q1是-L-R，其中R是包含叔胺的基 团并且L是任选取代的并且选自下列的基团：键、-O-、-S-和-C(O)O-；其 中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、 卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q2是任选取代的选自下列的基团： -L6-环烷基、-L6-芳族碳环、-L6-杂环烷基和-L6-芳族杂环；其中L6选自键、 -O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述 的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q2选自任选取代的环烷基、任选取 代的芳族碳环、任选取代的杂环烷基和任选取代的芳族杂环；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
另一方面是具有式(1)或式(46)结构的化合物或其可药用盐、可药用N- 氧化物、药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
Ar是包含选自下列基团的基团：任选取代的5元芳族杂环、任选取代 的5元芳族碳环、任选取代的6元芳族杂环和取代的、任选进一步取代的 6元芳族碳环；
Q是包含非芳族叔胺或非芳族仲胺的基团，条件是Q不是-NRaRb或 -SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地是H或任选被单或二烷基(C1-6)氨基 取代的C1-6烷基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基；其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
进一步或可选择的实施方案是具有式(1)或式(46)结构的化合物或其可 药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化 物：

其中：
Ar是包含选自下列基团的基团：任选取代的5元芳族杂环、任选取代 的5元芳族碳环、任选取代的6元芳族杂环和取代的、任选进一步取代的 苯基；
Q是包含非芳族叔胺或非芳族仲胺的基团，条件是Q不是-NRaRb或 -SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地是H或任选被单或二烷基(C1-6)氨基 取代的C1-6烷基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
R5选自H和C1-6烷基。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar是包含取代的、任选进一步取代 的6元芳族杂环的基团。在进一步或可选择的实施方案中，所述的任选取 代基选自卤素、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自


在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)或式(46)结构的化合物的 Q选自





在进一步或可选择的实施方案中，Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自

在进一步或可选择的实施方案中，化合物选自2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨 基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苄基氨基)乙酸 叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苄基氨基) 乙酸叔丁酯、2，2’-(2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基氮烷 二基)二乙醇、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔 丁酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯、 N-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、1-(2-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酸、N-(4-(2-(二乙基氨基) 乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶 -1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、4-(2-(4-(2-(二 乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯基乙酸酯、2-(2-(二乙基氨基)乙氧 基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(甲基(吡 啶-2-基)氨基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺、4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯、N-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯甲酸、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯甲酸甲酯、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺、3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基氨基)丙酸叔丁酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基) 嘧啶-2-胺、1-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮、 (4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲 酮、1-(3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、 (S)-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇、 (R)-N-(4-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-醇、1-(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基)哌嗪-1-基)丙酸、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基) 哌啶-3-甲酸、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸 乙酯、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酸、3-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基吗啉-4-甲酸酯、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、3-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)甲基) 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯、4-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基) 甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、N1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)哌啶-1，4-二甲酰胺、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基 4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-羟基-N-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 哌啶-1-甲酰胺、N-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1- 甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酰胺、呋 喃-2-基(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲酮、5-(4- 甲氧基苯基)-N-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-N，4-二甲基哌嗪-1-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪 -1-甲酸甲酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸甲酯、 (3-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、(3- 羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、1-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)丙酸、(S)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯乙基)吡咯烷-2-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基) 苯乙基氨基)环己烷甲酸、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(3-(2-氧代 吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰 基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基苯基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯甲酰胺、1，4’-联哌啶-1’-基(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 甲酮、(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺、 4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰 胺、(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲 酮、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲 酰胺、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 -1-基)甲酮、1-(4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 乙酮、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、1，4’-联哌啶-1’-基(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、 1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺、 4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸甲酯、 (R)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮、4-乙酰基-N-(3-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺和(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自

在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RA选 自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)nOH；并且n是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RB选自 -CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH2CH2OH。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中Rc位于哌啶环的2、3或4位；并且Rc选自-C(O)NHEt、 -C(O)NEt2、环丁基、环戊基、-C(O)NH-噻唑、噁唑、噻唑、-S(O)2NH2、 -S(O)2NHEt和-S(O)2NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中每个RD独立地选自-(CH2)kOH 或-(CH2)kCO2H；并且k是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RE位于哌啶环的2、3或4位；并且RE选自 -C(O)NH2、-C(O)NHEt和-C(O)NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RF是噻唑、吡 唑或异噁唑。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自

在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。在进一步或可选择的实施 方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H并 且R5是H。在进一步或可选择的实施方案中，Q是包含非芳族叔胺的基团。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物选 自式(2)、式(3)或式(44)或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、 可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
M选自H、OH、SH、NO2、CN、NR”2和任选取代的选自下列的基 团：-L7-烷基、-L7-环烷基、-L7-杂烷基、-L7-卤烷基、-L7-芳基、-L7-杂环 烷基和-L7-杂芳基；其中L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”Y1C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-、 -S(O)NH-、-C(O)NR”CR”2C(O)W-、-CR”2NR”WO-、-CR”2NR”Y1C(O)O- 和-C(O)NR”O-；W是C1-6亚烷基；Y1是任选取代的亚芳基或任选取代的 杂亚芳基；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基；条件是在式(2)中M不是H；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
每个X独立地选自N或CR2，条件是至少一个而不多于2个X基团 是N；
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环。
在进一步或可选择的实施方案中，L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-OC(O)-、-CH2NHCH2C(O)O-、-CH2NH(CH2)2O-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步或可选择的实施方案中，L2 选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步 或可选择的实施方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的实施方案中， 每个R2是H。在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。在进一步或可 选择的实施方案中，每个R1是H，每个R2是H并且R5是H。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物 选自式(47)、式(48)或式(49)或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代 谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
M选自H、OH、SH、NO2、CN、NR”2和任选取代的选自下列的基 团：-L7-烷基、-L7-环烷基、-L7-杂烷基、-L7-卤烷基、-L7-芳基、-L7-杂环 烷基和-L7-杂芳基；其中L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”Y1C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-、 -S(O)NH-、-C(O)NR”CR”2C(O)W-、-CR”2NR”WO-、-CR”2NR”Y1C(O)O- 和-C(O)NR”O-；W是C1-6亚烷基；Y1是任选取代的亚芳基或任选取代的 杂亚芳基；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基；条件是在式(47)中M不是H；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
每个X独立地选自N或CR2，条件是至少一个而不多于2个X基团 是N；
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环。
在进一步或可选择的实施方案中，L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-OC(O)-、-CH2NHCH2C(O)O-、-CH2NH(CH2)2O-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步或可选择的实施方案中，L2 选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步 或可选择的实施方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的实施方案中， 每个R2是H。在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。在进一步或可 选择的实施方案中，每个R1是H，每个R2是H并且R5是H。
该方面进一步或可选择的实施方案是具有式(1)或式(46)结构的化合 物，其中Ar基团是具有至多4个取代基的5元碳环。在进一步或可选择 的实施方案中，具有式(1)结构的化合物选自式(4)、式(5)或式(6)或其可药 用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的5至7元杂环、环 烷基或芳基环。
在进一步或可选择的实施方案中，L2选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步或可选择的实施方案中，每 个R1是H。在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。在进一步或可选 择的实施方案中，每个R1是H并且R5是H。在式(4)、(5)或(6)的进一步 或可选择的实施方案中，Q位于式(46)的间位。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物选 自以下化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用 前药或可药用溶剂化物：


其中：
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的6至8元杂环、环 烷基或芳基环。
在进一步或可选择的实施方案中，L2选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步或可选择的实施方案中，每 个R1是H。在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。在进一步或可选 择的实施方案中，每个R1是H并且R5是H。在式(7)-(22)或(53)的进一步 或可选择的实施方案中，Q位于式(46)的间位。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q选自





在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q选自

在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q选自 其中RA选自-NH2、-NEt2 和-NH(CH2)nOH；并且n是1至6。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q是其 中RB选自-CH2OH、-CH2CH2OH 和-CH2CH2CH2OH。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q是其中Rc 位于哌啶环的2、3或4位；并且Rc选自-C(O)NHEt、-C(O)NEt2、环丁基、 环戊基、-C(O)NH-噻唑、噁唑、噻唑、-S(O)2NH2、-S(O)2NHEt和-S(O)2NEt2。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q选自 其中每个RD独立地选自-(CH2)kOH或 -(CH2)kCO2H；并且k是1至6。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q是 其中RE位于哌啶环的2、3或4位；并且RE选自-C(O)NH2、-C(O)NHEt 和-C(O)NEt2。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q选自 其中RF是噻唑、吡唑或异噁唑。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q选自


在该方面的进一步或可选择的实施方案中，Q选自
在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。在进一步或可选择的实施 方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H并 且R5是H。在进一步或可选择的实施方案中，Q是包含非芳族叔胺的基团。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物选 自式(23)、式(24)或式(45)或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢 物、可药用前药或可药用溶剂化物：


其中：
M选自H、OH、SH、NO2、CN、NR”2和任选取代的选自下列的基 团：-L7-烷基、-L7-环烷基、-L7-杂烷基、-L7-卤烷基、-L7-芳基、-L7-杂环 烷基和-L7-杂芳基；其中L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”Y1C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-、 -S(O)NH-、-C(O)NR”CR”2C(O)W-、-CR”2NR”WO-、-CR”2NR”Y1C(O)O- 和-C(O)NR”O-；W是C1-6亚烷基；Y1是任选取代的亚芳基或任选取代的 杂亚芳基；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基；条件是在式(23)中M不是H；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
每个X独立地选自N或CR2，条件是至少一个而不多于2个X基团 是N；
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
每个R3和R4独立地是任选取代的选自下列的基团：-Z、-L3-Z、-L3-H、 -L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3-芳基、-L3-杂环烷基 和-L3-杂芳基；其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-(CR”2)1-6-、 -CR”’2S(O)-、-CR”’2S(O)2-、-CR”’2S(O)NR”’-、-CR”’2C(O)NR”’-、 -(CR”’2)1-6NR”’-、-(CR”’2)1-6O-、-(CR”’2)1-6C(O)O-、-Y2C(O)O-和任选取 代的C1-6亚烷基；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6C(O)OR6、-C(O)NR”’2、-C(O)R6或-C(O)OR6；
Y2是任选取代的环烷基环或任选取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Y3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选 取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Z是-H、-OH、-CN、-COOR”’、-NR”’2或-C≡CR”’；
每个R”’独立地是H、烷基或取代的烷基；
或两个R”’一起可以形成3至6元环烷基或杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起可以形成任选取代的3至8元 杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6Y4、-(CR”’2)1-6OR6、-C(O)NR”’R6、-C(O)OR6、-OR6、 -NR”’C(O)OR6、-NR”’C(O)R6、-(CR”’2)1-6C(O)OR6、 -(CR”’2)1-6NR”’C(O)OR6、-(CR”’2)1-6NR7R8、-S(O)2NR”’2、-C(O)R6、 -OC(O)R6、-NR7R8、-(CR”’2)1-6C(O)NR7R8、-S(O)2RA或-C(O)RA；
Y4是芳基、杂芳基、环烷基或非芳族杂环；
RA选自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)1-6OH；
R6是H、烷基、取代的烷基、环烷基、非芳族杂环、芳基或杂芳基；
每个R7和R8独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基或卤-C1-6烷氧基；
或R7和R8与它们所连接的N原子一起可以形成3至6元杂环；
T1是任选取代的选自下列的基团：-L4-、-亚烷基-L4-、-L4-亚烷基-、 -L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、-L4-杂亚芳 基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、-NR”’C(O)-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)-、 -CR”2NR”’CR”2C(O)O-、-C(O)NR”’NR”’C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6-、 -CR”2C(O)-和-S(O)NH-；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-OC(O)-、-CH2NHCH2C(O)O-、-CH2NH(CH2)2O-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步或可选择的实施方案中，L2 选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R3和R4独立地是任选取代的 选自下列的基团：-L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3- 芳基、-L3-杂环烷基和-L3-杂芳基；
其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-CR”’2S(O)-、 -CR”’2S(O)2-和-CR”’2S(O)NH-；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂 芳基；
或R3和R4一起可以形成任选取代的3至8元杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基、杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，T1是任选取代的选自下列的基团： -L4-亚烷基-、-L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、 -L4-杂亚芳基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的 实施方案中，每个R2是H。在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。 在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H，每个R2是H并且R5是 H。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物 选自式(50)、式(51)或式(52)或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代 谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
M选自H、OH、SH、NO2、CN、NR”2和任选取代的选自下列的基 团：-L7-烷基、-L7-环烷基、-L7-杂烷基、-L7-卤烷基、-L7-芳基、-L7-杂环 烷基和-L7-杂芳基；其中L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”Y1C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-、 -S(O)NH-、-C(O)NR”CR”2C(O)W-、-CR”2NR”WO-、-CR”2NR”Y1C(O)O- 和-C(O)NR”O-；W是C1-6亚烷基；Y1是任选取代的亚芳基或任选取代的 杂亚芳基；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基；条件是在式(50)中M不是H；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
每个X独立地选自N或CR2，条件是至少一个而不多于2个X基团 是N；
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
每个R3和R4独立地是任选取代的选自下列的基团：-Z、-L3-Z、-L3-H、 -L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3-芳基、-L3-杂环烷基 和-L3-杂芳基；其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-(CR”2)1-6-、 -CR”’2S(O)-、-CR”’2S(O)2-、-CR”’2S(O)NR”’-、-CR”’2C(O)NR”’-、 -(CR”’2)1-6NR”’-、-(CR”’2)1-6O-、-(CR”’2)1-6C(O)O-、-Y2C(O)O-和任选取 代的C1-6亚烷基；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6C(O)OR6、-C(O)NR”’2、-C(O)R6或-C(O)OR6；
Y2是任选取代的环烷基环或任选取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Y3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选 取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Z是-H、-OH、-CN、-COOR”’、-NR”’2或-C≡CR”’；
每个R”’独立地是H、烷基或取代的烷基；
或两个R”’一起可以形成3至6元环烷基或杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起可以形成任选取代的3至8元 杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6Y4、-(CR”’2)1-6OR6、-C(O)NR”’R6、-C(O)OR6、-OR6、 -NR”’C(O)OR6、-NR”’C(O)R6、-(CR”’2)1-6C(O)OR6、 -(CR”’2)1-6NR”’C(O)OR6、-(CR”’2)1-6NR7R8、-S(O)2NR”’2、-C(O)R6、 -OC(O)R6、-NR7R8、-(CR”’2)1-6C(O)NR7R8、-S(O)2RA或-C(O)RA；
Y4是芳基、杂芳基、环烷基或非芳族杂环；
RA选自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)1-6OH；
R6是H、烷基、取代的烷基、环烷基、非芳族杂环、芳基或杂芳基；
每个R7和R8独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基或卤-C1-6烷氧基；
或R7和R8与它们所连接的N原子一起可以形成3至6元杂环；
T1是任选取代的选自下列的基团：-L4-、-亚烷基-L4-、-L4-亚烷基-、 -L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、-L4-杂亚芳 基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、-NR”’C(O)-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)-、 -CR”2NR”’CR”2C(O)O-、-C(O)NR”’NR”’C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6-、 -CR”2C(O)-和-S(O)NH-；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，L7选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-OC(O)-、-CH2NHCH2C(O)O-、-CH2NH(CH2)2O-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。在进一步或可选择的实施方案中，L2 选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R3和R4独立地是任选取代的 选自下列的基团：-L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3- 芳基、-L3-杂环烷基和-L3-杂芳基；
其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-CR”’2S(O)-、 -CR”’2S(O)2-和-CR”’2S(O)NH-；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂 芳基；
或R3和R4一起可以形成任选取代的3至8元杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，T1是任选取代的选自下列的基团： -L4-亚烷基-、-L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、 -L4-杂亚芳基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的 实施方案中，每个R2是H。在进一步或可选择的实施方案中，R5是H。 在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H，每个R2是H并且R5是 H。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物选 自式(25)、式(26)或式(27)或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢 物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
每个R3和R4独立地是任选取代的选自下列的基团：-Z、-L3-Z、-L3-H、 -L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3-芳基、-L3-杂环烷基 和-L3-杂芳基；其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-(CR”2)1-6-、 -CR”’2S(O)-、-CR”’2S(O)2-、-CR”’2S(O)NR”’-、-CR”’2C(O)NR”’-、 -(CR”’2)1-6NR”’-、-(CR”’2)1-6O-、-(CR”’2)1-6C(O)O-、-Y2C(O)O-和任选取 代的C1-6亚烷基；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6C(O)OR6、-C(O)NR”’2、-C(O)R6或-C(O)OR6；
Y2是任选取代的环烷基环或任选取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Y3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选 取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Z是-H、-OH、-CN、-COOR”’、-NR”’2或-C≡CR”’；
每个R”’独立地是H、烷基或取代的烷基；
或两个R”’一起可以形成3至6元环烷基或杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起可以形成任选取代的3至8元 杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6Y4、-(CR”’2)1-6OR6、-C(O)NR”’R6、-C(O)OR6、-OR6、 -NR”’C(O)OR6、-NR”’C(O)R6、-(CR”’2)1-6C(O)OR6、 -(CR”’2)1-6NR”’C(O)OR6、-(CR”’2)1-6NR7R8、-S(O)2NR”’2、-C(O)R6、 -OC(O)R6、-NR7R8、-(CR”’2)1-6C(O)NR7R8、-S(O)2RA或-C(O)RA；
Y4是芳基、杂芳基、环烷基或非芳族杂环；
RA选自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)1-6OH；
R6是H、烷基、取代的烷基、环烷基、非芳族杂环、芳基或杂芳基；
每个R7和R8独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基或卤-C1-6烷氧基；
或R7和R8与它们所连接的N原子一起可以形成3至6元杂环；
T1是任选取代的选自下列的基团：-L4-、-亚烷基-L4-、-L4-亚烷基-、 -L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、-L4-杂亚芳 基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、-NR”’C(O)-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)-、 -CR”2NR”’CR”2C(O)O-、-C(O)NR”’NR”’C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6-、 -CR”2C(O)-和-S(O)NH-；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，L2选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R3和R4独立地是任选取代的 选自下列的基团：-L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3- 芳基、-L3-杂环烷基和-L3-杂芳基；
其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-CR”’2S(O)-、 -CR”’2S(O)2-和-CR”’2S(O)NH-；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂 芳基；
或R3和R4一起可以形成任选取代的3至8元杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，T1是任选取代的选自下列的基团： -L4-亚烷基-、-L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、 -L4-杂亚芳基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的 实施方案中，R5是H。在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H并 且R5是H。在式(25)、(26)或(27)的进一步或可选择的实施方案中，-T1NR3R4 位于式(46)的间位。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物选 自以下化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用 前药或可药用溶剂化物：


其中：
每个R2独立地选自H、OH、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L2- 烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2- 杂芳基；其中L2选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6 烷氧基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R2基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
每个R3和R4独立地是任选取代的选自下列的基团：-Z、-L3-Z、-L3-H、 -L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3-芳基、-L3-杂环烷基 和-L3-杂芳基；其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-(CR”2)1-6-、 -CR”’2S(O)-、-CR”’2S(O)2-、-CR”’2S(O)NR”’-、-CR”’2C(O)NR”’-、 -(CR”’2)1-6NR”’-、-(CR”’2)1-6O-、-(CR”’2)1-6C(O)O-、-Y2C(O)O-和任选取 代的C1-6亚烷基；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6C(O)OR6、-C(O)NR”’2、-C(O)R6或-C(O)OR6；
Y2是任选取代的环烷基环或任选取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Y3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选 取代的非芳族杂环；
其中所述的任选取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、＝O和-CN；
Z是-H、-OH、-CN、-COOR”’、-NR”’2或-C≡CR”’；
每个R”’独立地是H、烷基或取代的烷基；
或两个R”’一起可以形成3至6元环烷基或杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起可以形成任选取代的3至8元 杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、-OH、＝O、-Y3、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素或OH取代的C1-6烷基、卤素或OH取代的C1-6烷氧基、 -(CR”’2)1-6Y4、-(CR”’2)1-6OR6、-C(O)NR”’R6、-C(O)OR6、-OR6、 -NR”’C(O)OR6、-NR”’C(O)R6、-(CR”’2)1-6C(O)OR6、 -(CR”’2)1-6NR”’C(O)OR6、-(CR”’2)1-6NR7R8、-S(O)2NR”’2、-C(O)R6、 -OC(O)R6、-NR7R8、-(CR”’2)1-6C(O)NR7R8、-S(O)2RA或-C(O)RA；
Y4是芳基、杂芳基、环烷基或非芳族杂环；
RA选自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)1-6OH；
R6是H、烷基、取代的烷基、环烷基、非芳族杂环、芳基或杂芳基；
每个R7和R8独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基或卤-C1-6烷氧基；
或R7和R8与它们所连接的N原子一起可以形成3至6元杂环；
T1是任选取代的选自下列的基团：-L4-、-亚烷基-L4-、-L4-亚烷基-、 -L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、-L4-杂亚芳 基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、-NR”’C(O)-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR”’-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6C(O)-、 -CR”2NR”’CR”2C(O)O-、-C(O)NR”’NR”’C(O)O-、-C(O)NR”’(CR”2)1-6-、 -CR”2C(O)-和-S(O)NH-；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，L2选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R3和R4独立地是任选取代的 选自下列的基团：-L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3- 芳基、-L3-杂环烷基和-L3-杂芳基；
其中L3选自键、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-CR”’2S(O)-、 -CR”’2S(O)2-和-CR”’2S(O)NH-；其中所述的任选取代基选自卤素、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂 芳基；
或R3和R4一起可以形成任选取代的3至8元杂环；
其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6 烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基、杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，T1是任选取代的选自下列的基团： -L4-亚烷基-、-L4-亚环烷基-、-L4-杂亚烷基-、-L4-卤亚烷基-、-L4-亚芳基-、 -L4-杂亚芳基-和-L4-杂亚环烷基-；其中L4选自键、-O-、-NH-、-S-、-CR”2-、 -C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-。
在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H。在进一步或可选择的 实施方案中，R5是H。在进一步或可选择的实施方案中，每个R1是H并 且R5是H。在式(28)-(43)或(54)的进一步或可选择的实施方案中，-T1NR3R4 位于式(46)的间位。
另一方面是调节c-kit激酶受体活性的方法，该方法包括将c-kit激酶 受体与具有式(A)或式(B)结构的化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、 药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物接触：

其中：
Q1是H、卤素、包含非芳族叔胺的基团、包含非芳族仲胺的基团或是 任选取代的选自下列的基团：-L-烷基、-L-环烷基、-L-杂烷基、-L-卤烷基、 -L-芳基、-L-杂环烷基和-L-杂芳基；其中L选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”YC(O)O-、 -C(O)NR”’NR”C(O)O-和-S(O)NH-；并且Y是任选取代的亚芳基或杂亚芳 基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y’C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y’是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
Q2选自H、卤素和包含任选取代的选自下列基团的基团：-L6-烷基、 -L6-环烷基、-L6-杂烷基、-L6-卤烷基、-L6-芳族碳环、-L6-杂环烷基和-L6- 芳族杂环；其中L6选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y”C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y”是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
任何两个R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳 基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基，其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在进一步或可选择的实施方案中，Q1选自H、卤素和任选取代的选自 下列的基团：-L-烷基、-L-环烷基、-L-杂烷基、-L-卤烷基、-L-芳基、-L- 杂环烷基和-L-杂芳基；其中L选自键、-O-、-S-和-C(O)O-；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q1是任选取代的选自下列的基团： -L-烷基、-L-杂烷基和-L-杂环烷基；其中L选自键、-O-、-S-和-C(O)O-； 其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷 基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q1是-L-R，其中R是包含叔胺的基 团并且L是任选取代的并且选自下列的基团：键、-O-、-S-和-C(O)O-；其 中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、 卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q2是任选取代的选自下列的基团： -L6-环烷基、-L6-芳族碳环、-L6-杂环烷基和-L6-芳族杂环；其中L6选自键、 -O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；其中所述 的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在进一步或可选择的实施方案中，Q2选自任选取代的环烷基、任选取 代的芳族碳环、任选取代的杂环烷基和任选取代的芳族杂环；其中所述的 任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，式(A)或式(B)化合物是具 有式(1)或式(46)结构的化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性 代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
Ar是包含选自下列基团的基团：任选取代的5元芳族杂环、任选取代 的5元芳族碳环、任选取代的6元芳族杂环和取代的、任选进一步取代的 6元芳族碳环；
Q是包含非芳族叔胺或非芳族仲胺的基团，条件是Q不是-NRaRb或 -SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地是H或任选被单或二烷基(C1-6)氨基 取代的C1-6烷基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基；其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在进一步或可选择的实施方案中，式(A)或式(B)化合物直接与c-kit激 酶受体接触。在进一步或可选择的实施方案中，接触在体外发生。在进一 步或可选择的实施方案中，接触在体内发生。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar是包含取代的、任选进一步取代 的6元芳族杂环的基团。在进一步或可选择的实施方案中，所述的任选取 代基选自卤素、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基。在进一步或可选择的实施方案中，化合 物是在多种上述实施方案中的任何式(1)至式(54)化合物。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自


在进一步或可选择的实施方案中，Q选自






在进一步或可选择的实施方案中，Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自

在进一步或可选择的实施方案中，化合物选自2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨 基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苄基氨基)乙酸 叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苄基氨基) 乙酸叔丁酯、2，2’-(2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基氮烷 二基)二乙醇、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔 丁酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯、 N-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、1-(2-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酸、N-(4-(2-(二乙基氨基) 乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶 -1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、4-(2-(4-(2-(二 乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯基乙酸酯、2-(2-(二乙基氨基)乙氧 基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(甲基(吡 啶-2-基)氨基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺、4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯、N-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯甲酸、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯甲酸甲酯、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺、3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基氨基)丙酸叔丁酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基) 嘧啶-2-胺、1-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮、 (4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲 酮、1-(3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、 (S)-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇、 (R)-N-(4-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-醇、1-(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基)哌嗪-1-基)丙酸、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基) 哌啶-3-甲酸、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸 乙酯、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酸、3-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基吗啉-4-甲酸酯、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、3-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)甲基) 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯、4-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基) 甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、N1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)哌啶-1，4-二甲酰胺、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基 4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-羟基-N-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 哌啶-1-甲酰胺、N-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1- 甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酰胺、呋 喃-2-基(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲酮、5-(4- 甲氧基苯基)-N-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-N，4-二甲基哌嗪-1-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪 -1-甲酸甲酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸甲酯、 (3-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、(3- 羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、1-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)丙酸、(S)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯乙基)吡咯烷-2-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基) 苯乙基氨基)环己烷甲酸、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(3-(2-氧代 吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰 基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基苯基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯甲酰胺、1，4’-联哌啶-1’-基(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 甲酮、(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺、 4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰 胺、(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲 酮、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲 酰胺、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 -1-基)甲酮、1-(4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 乙酮、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、1，4’-联哌啶-1’-基(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、 1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺、 4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸甲酯、 (R)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮、4-乙酰基-N-(3-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺和(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自

在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RA选 自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)nOH；并且n是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RB选自 -CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH2CH2OH。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中Rc位于哌啶环的2、3或4位；并且Rc选自-C(O)NHEt、 -C(O)NEt2、环丁基、环戊基、-C(O)NH-噻唑、噁唑、噻唑、-S(O)2NH2、 -S(O)2NHEt和-S(O)2NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中每个RD独立地选自-(CH2)kOH 或-(CH2)kCO2H；并且k是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RE位于哌啶环的2、3或4位；并且RE选自 -C(O)NH2、-C(O)NHEt和-C(O)NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RF是噻唑、吡 唑或异噁唑。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自

另一方面是药物组合物，该药物组合物包含至少一种具有式(1)或式(46) 结构的化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用 前药或可药用溶剂化物，与一种或多种适合的赋形剂混合：

其中：
Ar是包含选自下列基团的基团：任选取代的5元芳族杂环、任选取代 的5元芳族碳环、任选取代的6元芳族杂环和取代的、任选进一步取代的 6元芳族碳环；
Q是包含非芳族叔胺或非芳族仲胺的基团，条件是Q不是-NRaRb或 -SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地是H或任选被单或二烷基(C1-6)氨基 取代的C1-6烷基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基；其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在进一步或可选择的实施方案中，一种或多种赋形剂适合非肠道施用。 在进一步或可选择的实施方案中，一种或多种赋形剂适合口服施用。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar是包含取代的、任选进一步取代 的6元芳族杂环的基团。在进一步或可选择的实施方案中，所述的任选取 代基选自卤素、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基。在进一步或可选择的实施方案中，化合 物是在多种上述实施方案中的任何式(1)至式(54)化合物。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自

在进一步或可选择的实施方案中，Q选自





在进一步或可选择的实施方案中，Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自

在进一步或可选择的实施方案中，化合物选自2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨 基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苄基氨基)乙酸 叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苄基氨基) 乙酸叔丁酯、2，2’-(2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基氮烷 二基)二乙醇、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔 丁酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯、 N-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、1-(2-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酸、N-(4-(2-(二乙基氨基) 乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶 -1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、4-(2-(4-(2-(二 乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯基乙酸酯、2-(2-(二乙基氨基)乙氧 基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(甲基(吡 啶-2-基)氨基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺、4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯、N-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯甲酸、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯甲酸甲酯、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺、3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基氨基)丙酸叔丁酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基) 嘧啶-2-胺、1-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮、 (4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲 酮、1-(3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、 (S)-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇、 (R)-N-(4-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-醇、1-(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基)哌嗪-1-基)丙酸、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基) 哌啶-3-甲酸、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸 乙酯、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酸、3-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基吗啉-4-甲酸酯、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、3-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)甲基) 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯、4-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基) 甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、N1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)哌啶-1，4-二甲酰胺、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基 4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-羟基-N-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 哌啶-1-甲酰胺、N-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1- 甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酰胺、呋 喃-2-基(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲酮、5-(4- 甲氧基苯基)-N-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-N，4-二甲基哌嗪-1-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪 -1-甲酸甲酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸甲酯、 (3-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、(3- 羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、1-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)丙酸、(S)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯乙基)吡咯烷-2-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基) 苯乙基氨基)环己烷甲酸、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(3-(2-氧代 吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰 基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基苯基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯甲酰胺、1，4’-联哌啶-1’-基(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 甲酮、(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺、 4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰 胺、(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲 酮、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲 酰胺、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 -1-基)甲酮、1-(4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 乙酮、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、1，4’-联哌啶-1’-基(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、 1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺、 4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸甲酯、 (R)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮、4-乙酰基-N-(3-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺和(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自

在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RA选 自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)nOH；并且n是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RB选自 -CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH2CH2OH。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中Rc位于哌啶环的2、3或4位；并且Rc选自-C(O)NHEt、 -C(O)NEt2、环丁基、环戊基、-C(O)NH-噻唑、噁唑、噻唑、-S(O)2NH2、 -S(O)2NHEt和-S(O)2NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中每个RD独立地选自-(CH2)kOH 或-(CH2)kCO2H；并且k是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RE位于哌啶环的2、3或4位；并且RE选自 -C(O)NH2、-C(O)NHEt和-C(O)NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RF是噻唑、吡 唑或异噁唑。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自

另一方面是在动物中治疗疾病或病症的方法，其中调节c-kit受体活性 可以预防、抑制或改善疾病或病症的病理学和/或症状学，该方法包括给动 物施用治疗有效量的具有式(A)或式(B)结构的化合物或其可药用盐、可药 用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
Q1是H、卤素、包含非芳族叔胺的基团、包含非芳族仲胺的基团或是 任选取代的选自下列的基团：-L-烷基、-L-环烷基、-L-杂烷基、-L-卤烷基、 -L-芳基、-L-杂环烷基和-L-杂芳基；其中L选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”YC(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；并且Y是任选取代的亚芳基或杂亚芳 基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2- -C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y’C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y’是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
Q2选自H、卤素和包含任选取代的选自下列基团的基团：-L6-烷基、 -L6-环烷基、-L6-杂烷基、-L6-卤烷基、-L6-芳族碳环、-L6-杂环烷基和-L6- 芳族杂环；其中L6选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y”C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y”是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
任何两个R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳 基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基，其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，式(A)或式(B)化合物是具 有式(1)或式(46)结构的化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性 代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
Ar是包含选自下列基团的基团：任选取代的5元芳族杂环、任选取代 的5元芳族碳环、任选取代的6元芳族杂环和取代的、任选进一步取代的 6元芳族碳环；
Q是包含非芳族叔胺或非芳族仲胺的基团，条件是Q不是-NRaRb或 -SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地是H或任选被单或二烷基(C1-6)氨基 取代的C1-6烷基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基；其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，方法进一步包括施用治疗 有效量的第二种物质，其中第二种物质用于治疗选自以下的疾病或病症： 肿瘤疾病、变态反应性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、移植物抗宿主疾 病、代谢综合征、CNS相关障碍、神经变性疾病、疼痛病症、物质滥用障 碍、朊病毒疾病、癌症、心脏病、纤维变性疾病、特发性肺动脉高压(IPAH) 和原发性肺动脉高压(PPH)。
在进一步或可选择的实施方案中，第二种物质选自支气管扩张药、抗 炎剂、白三烯拮抗剂和IgE阻断剂。在进一步或可选择的实施方案中，式 (A)或式(B)化合物在第二种物质之前施用。在进一步或可选择的实施方案 中，式(A)或式(B)化合物在第二种物质之前施用。在进一步或可选择的实 施方案中，式(A)或式(B)化合物与第二种物质一起施用。在进一步或可选 择的实施方案中，式(A)或式(B)化合物在第二种物质之后施用。在进一步 或可选择的实施方案中，式(A)或式(B)化合物和第二种物质在相同的药物 组合物中施用。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar是包含取代的、任选进一步取代 的6元芳族杂环的基团。在进一步或可选择的实施方案中，所述的任选取 代基选自卤素、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基。在进一步或可选择的实施方案中，化合 物是在多种上述实施方案中的任何式(1)至式(54)化合物。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自


在进一步或可选择的实施方案中，Q选自






在进一步或可选择的实施方案中，Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自

在进一步或可选择的实施方案中，化合物选自2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨 基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苄基氨基)乙酸 叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苄基氨基) 乙酸叔丁酯、2，2’-(2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基氮烷 二基)二乙醇、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔 丁酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯、 N-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、1-(2-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酸、N-(4-(2-(二乙基氨基) 乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶 -1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、4-(2-(4-(2-(二 乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯基乙酸酯、2-(2-(二乙基氨基)乙氧 基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(甲基(吡 啶-2-基)氨基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺、4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯、N-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯甲酸、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯甲酸甲酯、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺、3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基氨基)丙酸叔丁酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基) 嘧啶-2-胺、1-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮、 (4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲 酮、1-(3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、 (S)-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇、 (R)-N-(4-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-醇、1-(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基)哌嗪-1-基)丙酸、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基) 哌啶-3-甲酸、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸 乙酯、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸、 1-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酸、3-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基吗啉-4-甲酸酯、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、3-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)甲基) 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯、4-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基) 甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、N1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)哌啶-1，4-二甲酰胺、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基 4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-羟基-N-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 哌啶-1-甲酰胺、N-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1- 甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酰胺、呋 喃-2-基(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲酮、5-(4- 甲氧基苯基)-N-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-N，4-二甲基哌嗪-1-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪 -1-甲酸甲酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸甲酯、 (3-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、(3- 羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、1-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)丙酸、(S)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯乙基)吡咯烷-2-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基) 苯乙基氨基)环己烷甲酸、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(3-(2-氧代 吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰 基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基苯基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯甲酰胺、1，4’-联哌啶-1’-基(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 甲酮、(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺、 4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰 胺、(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲 酮、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲 酰胺、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 -1-基)甲酮、1-(4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 乙酮、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、1，4’-联哌啶-1’-基(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、 1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺、 4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸甲酯、 (R)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮、4-乙酰基-N-(3-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺和(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自

在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RA选 自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)nOH；并且n是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RB选自 -CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH2CH2OH。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中Rc位于哌啶环的2、3或4位；并且Rc选自-C(O)NHEt、 -C(O)NEt2、环丁基、环戊基、-C(O)NH-噻唑、噁唑、噻唑、-S(O)2NH2、 -S(O)2NHEt和-S(O)2NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中每个RD独立地选自-(CH2)kOH 或-(CH2)kCO2H；并且k是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RE位于哌啶环的2、3或4位；并且RE选自 -C(O)NH2、-C(O)NHEt和-C(O)NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RF是噻唑、吡 唑或异噁唑。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自

另一方面是应用具有式(A)或式(B)结构的化合物或其可药用盐、可药 用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物制备用于在 动物中治疗疾病或病症的药物的方法，其中c-kit受体活性与疾病或病症的 病理学和/或症状学有关：

其中：
Q1是H、卤素、包含非芳族叔胺的基团、包含非芳族仲胺的基团或是 任选取代的选自下列的基团：-L-烷基、-L-环烷基、-L-杂烷基、-L-卤烷基、 -L-芳基、-L-杂环烷基和-L-杂芳基；其中L选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”YC(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；并且Y是任选取代的亚芳基或杂亚芳 基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y’C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y’是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
Q2选自H、卤素和包含任选取代的选自下列基团的基团：-L6-烷基、 -L6-环烷基、-L6-杂烷基、-L6-卤烷基、-L6-芳族碳环、-L6-杂环烷基和-L6- 芳族杂环；其中L6选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y”C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y”是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
任何两个R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳 基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基，其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在该方面的进一步或可选择的实施方案中，式(A)或式(B)化合物是具 有式(1)或式(46)结构的化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性 代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物：

其中：
Ar是包含选自下列基团的基团：任选取代的5元芳族杂环、任选取代 的5元芳族碳环、任选取代的6元芳族杂环和取代的、任选进一步取代的 6元芳族碳环；
Q是包含非芳族叔胺或非芳族仲胺的基团，条件是Q不是-NRaRb或 -SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地是H或任选被单或二烷基(C1-6)氨基 取代的C1-6烷基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基；其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar是包含取代的、任选进一步取代 的6元芳族杂环的基团。在进一步或可选择的实施方案中，所述的任选取 代基选自卤素、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6 烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基。在进一步或可选择的实施方案中，化合 物是在多种上述实施方案中的任何式(1)至式(54)化合物。
在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自


在进一步或可选择的实施方案中，Q选自






在进一步或可选择的实施方案中，Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，Ar选自

在进一步或可选择的实施方案中，化合物选自2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨 基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苄基氨基)乙酸 叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苄基氨基) 乙酸叔丁酯、2，2’-(2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基氮烷 二基)二乙醇、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、 2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔 丁酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯、 N-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、1-(2-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酸、N-(4-(2-(二乙基氨基) 乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、2-(4-(2-(4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶 -1-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯、4-(2-(4-(2-(二 乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)苯基乙酸酯、2-(2-(二乙基氨基)乙氧 基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(甲基(吡 啶-2-基)氨基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺、4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基 氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯、N-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(3-氟-4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯甲酸、2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯甲酸甲酯、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-胺、N-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺、3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基氨基)丙酸叔丁酯、5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基) 嘧啶-2-胺、1-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮、 (4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲 酮、1-(3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、 (S)-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-2-基)甲醇、 (R)-N-(4-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-醇、1-(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苄基)哌嗪-1-基)丙酸、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基) 哌啶-3-甲酸、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸 乙酯、2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸、 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酸、3-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基吗啉-4-甲酸酯、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、3-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)甲基) 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯、4-(5-(4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基) 甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶 -2-基氨基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、N1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)哌啶-1，4-二甲酰胺、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基 4-甲基哌嗪-1-甲酸酯、4-羟基-N-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 哌啶-1-甲酰胺、N-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1- 甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酰胺、呋 喃-2-基(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲酮、5-(4- 甲氧基苯基)-N-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺、N-(3-(5-(4-甲氧基苯 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-N，4-二甲基哌嗪-1-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基) 嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪 -1-甲酸甲酯、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、 2-(1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸甲酯、 (3-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、(3- 羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、1-(4-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺、3-(4-(4-(5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌嗪-1-基)丙酸、(S)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯乙基)吡咯烷-2-甲酸、4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基) 苯乙基氨基)环己烷甲酸、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(3-(2-氧代 吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺、1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰 基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基苯基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨 基)苯甲酰胺、1，4’-联哌啶-1’-基(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基) 甲酮、(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺、 4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰 胺、(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲 酮、3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲 酰胺、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 -1-基)甲酮、1-(4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 乙酮、(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 甲酮、1，4’-联哌啶-1’-基(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮、 1-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺、N-(3-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺、 4-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸甲酯、 (R)-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-3-甲酸、(4-(5-(4-甲 氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮、4-乙酰基-N-(3-(5-(4-甲氧 基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺和(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基氨基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自

在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RA选 自-NH2、-NEt2和-NH(CH2)nOH；并且n是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RB选自 -CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH2CH2OH。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中Rc位于哌啶环的2、3或4位；并且Rc选自-C(O)NHEt、 -C(O)NEt2、环丁基、环戊基、-C(O)NH-噻唑、噁唑、噻唑、-S(O)2NH2、 -S(O)2NHEt和-S(O)2NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中每个RD独立地选自-(CH2)kOH 或-(CH2)kCO2H；并且k是1至6。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q是 其中RE位于哌啶环的2、3或4位；并且RE选自 -C(O)NH2、-C(O)NHEt和-C(O)NEt2。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(1)结构的化合物的Q选自 其中RF是噻唑、吡 唑或异噁唑。
在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自


在进一步或可选择的实施方案中，具有式(46)结构的化合物的Q选自

在进一步或可选择的实施方案中，疾病是肿瘤疾病。在进一步或可选 择的实施方案中，疾病是选自以下的肿瘤疾病：肥大细胞病、犬肥大细胞 瘤、人胃肠道基质瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、 急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、结肠直 肠癌、胃癌、胃肠道基质瘤、睾丸癌、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是变态反应性疾病。在进一步 或可选择的实施方案中，疾病是选自下列的变态反应性疾病：哮喘、变应 性鼻炎、变应性鼻窦炎、过敏综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、 变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、坏死性皮肤小静脉炎和昆 虫叮咬皮肤炎症以及血吸寄生虫侵染。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是炎性疾病。在进一步或可选 择的实施方案中，疾病是选自下列的炎性疾病：类风湿性关节炎、结膜炎、 类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是自身免疫疾病。在进一步或 可选择的实施方案中，疾病是选自下列的自身免疫疾病：多发性硬化、银 屑病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病、类风湿性关节炎和多关节炎、 局限性和全身性硬皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤型狼疮、 皮肌炎、多肌炎、舍格伦综合征、结节性全动脉炎、自身免疫性肠病和增 殖性肾小球肾炎。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是移植物抗宿主疾病。在进一 步或可选择的实施方案中，疾病是器官移植移植物排斥反应。在进一步或 可选择的实施方案中，器官移植是肾移植、胰移植、肝移植、心脏移植、 肺移植或骨髓移植。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是代谢综合征。在进一步或可 选择的实施方案中，疾病是选自下列的代谢综合征：I型糖尿病、II型糖 尿病或肥胖症。
在进一步或可选择的实施方案中，病症是CNS相关障碍。在进一步或 可选择的实施方案中，疾病是选自下列的CNS相关障碍：抑郁、心境障碍、 循环性情绪障碍、双相性精神障碍、严重或“忧郁症”抑郁、非典型抑郁、 顽固性抑郁、季节性抑郁、食欲缺乏、贪食症、经前期综合征和绝经后综 合征、如头脑缓慢和注意力不集中、悲观忧郁、激动、自我反对和性欲下 降、如焦虑障碍包括与通气过度和心律失常有关的焦虑、恐怖障碍、强迫 症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张障碍和广泛性焦虑症、如精神病学 障碍例如惊恐发作、包括精神病、妄想性障碍、转换性障碍、恐怖症、躁 狂症、谵妄、分裂性发作包括分裂性遗忘、分裂性神游和分裂性自杀行为、 自我忽视、暴力或侵略行为、创伤、边缘人格障碍和急性精神病如精神分 裂症包括偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症和未 分化型精神分裂症。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是神经变性疾病。在进一步或 可选择的实施方案中，疾病是选自下列的神经变性疾病：阿尔茨海默病、 帕金森病、亨廷顿病、朊病毒病、运动神经元病(MND)和肌萎缩性侧索硬 化(ALS)。
在进一步或可选择的实施方案中，病症是疼痛。在进一步或可选择的 实施方案中，疼痛的类型选自急性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、伤害性 疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛和精神性疼痛综合征。
在进一步或可选择的实施方案中，病症是物质应用障碍。在进一步或 可选择的实施方案中，病症是选自下列的物质应用障碍：药物成瘾、药物 滥用、药物适应、药物依赖、戒断综合征和过剂量。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是朊病毒疾病。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是癌症。在进一步或可选择的 实施方案中，疾病是选自下列的癌症：黑素瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、小 细胞肺癌和其它实体瘤。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是心脏病。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是纤维变性疾病。在进一步或 可选择的实施方案中，疾病是选自下列的纤维变性疾病：丙型肝炎(HCV)、 肝纤维化、非醇性脂肪肝(NASH)、肝硬化、肺纤维化和骨髓纤维化。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是特发性肺动脉高压(IPAH)。
在进一步或可选择的实施方案中，疾病是原发性肺动脉高压(PPH)。
另一方面是制备具有式(1)结构的化合物的方法，该方法包括将具有 结构的化合物与具有结构的化合物在适合的反应条 件下混合以获得具有式(C)结构的化合物，并且进一步将 具有式(C)结构的化合物与具有ArB(OH)2结构的化合物在适合的反应条件 下混合。
另一方面是制备具有式(1)结构的化合物的方法，该方法包括将具有 结构的化合物与具有结构的化合物在适合的反应 条件下混合以获得具有式(C)结构的化合物，并且进一步 将具有式(C)结构的化合物与具有ArB(OH)2结构的化合物在适合的反应条 件下混合。
本文描述的方法和组合物的另外的目的、特征和优点将从以下详细描 述中显而易见。但是，应当理解的是详细描述和特别实施例当说明特别实 施方案时仅以说明的方式给出，因为在本发明精神和范围内的多种改变和 修饰对于本领域技术人员从该详细描述中将是显而易见的。
本发明的这些和其它方面参考以下详细描述将变得显而易见。另外， 本文引用的详细描述某些方法或组合物的所有的专利和其它参考文献全部 并入本文作为参考。
发明详述
某些化学术语
除非另外说明，否则本申请包括说明书和权利要求书中所用的下列术 语具有如下给出的定义。必须注意，除非上下文明确说明，在说明书和所 附权利要求书中使用的单数形式包括复数含义(plural referents)。标准化学 术语的定义可以在参考著作中找到，包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(高等有机化学)4TH ED.”Vols.A(2000)和B(2001)， Plenum Press，New York。除非另外说明，否则采用本领域技术中常规的 质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术以及药 理学方法。
本文所用术语“链烯基”指的是其中具有一个或多个双键的烃链。链 烯基的双键可以与另外的不饱和基团非共轭或共轭。适当的链烯基包括但 不限于(C2-C8)链烯基例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁 二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲 基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可以是支链、直链或环的(在这种情况中，其也 称为“环烯基”)，并且可以是未取代或取代的。
本文所用术语“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基如本文定义。仅以 实例的方式，C1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。烷氧基可以是 未取代或取代的。
本文所用术语“烷基”指的是具有1-10个碳原子的烃基，并且可以包 括直链、支链、环状、饱和和/或不饱和的特性。虽然本定义也涵盖其中术 语“烷基”没有指定数字范围的情况，但无论何处出现例如“1-10”的数 字范围，其指的是给定范围内的每个整数；例如“1-10个碳原子”或“C1-10” 或“(C1-C10)”表示烷基可以包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等 至多并且包括10个碳原子。烷基可以是“饱和烷基”，这表示其不含有任 何烯或炔基。代表性的饱和烷基包括但不限于甲基、乙烷基、正丙基、异 丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2- 甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1- 戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、 3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、异戊基、新戊基和正己基以及更长的烷基例如庚基和辛基。烷基也 可以是“不饱和烷基”，这表示其含有至少一个烯或炔基。  “烯”基指的 是包含至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的基团，并且“炔”基指的是 包含至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的基团。代表性的不饱和烷基包 括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。烷基可以是未取代或取代的。取 代的烷基包括但不限于卤代烷基，例如仅以实例的方式的三氟甲基、五氟 乙基等。
本文所用术语“烷基胺”指的是-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、 y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基可以任选一起形成环状环系，并且进一 步地当x＝2时，烷基可以是相同的或不同的。烷基胺可以是未取代或取代 的。
本文所用术语“炔基”指的是在其中具一个或多个三键的烃链。炔基 的三键可以与另外的不饱和基团非共轭或共轭。适合的炔基包括但不限于 (C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔 基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是支 链或直链，并且可以是未取代或取代的。
本文所用术语“酰胺”指的是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学 基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基和杂环(通过环碳键合)。酰胺可以 从本文所述化合物上的任何胺或羧基侧链形成。制备此类酰胺的方法和特 别基团是本领域技术人员已知的，并且可以简单地在参考文献原始资料中 找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机 合成中的保护基)，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，其以 整体并入本文作为参考。酰胺基可以是未取代或取代的。
本文所用术语“芳族的”或“芳基”指的是具有至少一个具共轭的π 电子体系环的闭环结构，并且包括碳环芳基和杂环芳基(或者“杂芳基”或 “杂芳族的”)。碳环或杂环的芳族基团可以包含5至20个环原子。术语 包括单环或稠环的多环(即共有相邻碳原子对的环)基团。芳族基团可以是 未取代或取代的。
本文所用术语“芳基氧基”包括-O-芳基，其中芳基如本文定义。芳基 氧基可以是未取代或取代的。
本文所用术语“键”或“单键”指的是两原子间的共价键，其中的任 意一个原子都可以是更大基团的部分。
本文所用术语“碳环的”或“环烷基”指的是包含一或多个共价闭环 结构并且形成环主链的原子都是碳原子的化合物。该基团可以具有3至20 个环碳原子并且可以是包含碳和氢原子的饱和的、部分不饱和的或完全不 饱和的单环的、稠二环的、螺环的、桥连多环的或多环的环。碳环烷基包 括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。碳环的 芳族基团包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基以 及苯并稠合的碳环基团例如仅以实例的方式的二苯并环庚烯酮 (dibenzosuberenone)和二苯并环庚酮。碳环基团可以是未取代或取代的。
本文所用术语“酯”指的是具式-COOR的化学基团，其中R选自烷 基、环烷基、芳基和杂环(通过环碳键合)。在本文所述化合物上的任何羟 基或羧基侧链可被酯化。制备此类酯的方法和特别基团是本领域技术人员 已知的，并且可容易地在参考文献原始资料中找到，例如Greene和Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版， John Wiley & Sons，New York，NY，1999，其以整体并入本文作为参考。酯 基团可以是未取代或取代的。
本文所用术语“杂烷基”、“杂链烯基”和“杂炔基”包括任选取代 的烷基、链烯基和炔基并且其具有一个或多个骨架链原子，该原子选自非 碳原子的原子例如氧、氮、硫、磷或它们的组合。“杂烷基”、“杂链烯 基”和“杂炔基”可以是未取代或取代的。
本文所用术语“杂芳基”或者可选择的“杂芳族的”指的是包含一个 或多个选自氮、氧、硫的环杂原子的芳基。以实例的方式，含N的“杂芳 族的”或“杂芳基”指的是其中至少环的一个骨架原子是氮原子的芳族基 团。多环的杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基可以是未取代或取代的。
本文所用术语“杂环的”指的是在其环主链中包含至少一个选自氮、 氧和硫的原子的环结构。杂环芳族基团的实例包括但不限于吖啶基、苯并 [1，3]间二氧杂环戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并异噁唑基、苯并二 唑基(benzokisazolyl)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻唑 基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并噁唑基、 咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋 喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基(indolidinyl)、中氮茚 基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、二氮萘 基(naphthylidinyl)、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、噁唑基、吩噁嗪基、吩 噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathiynyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、 2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、蝶啶基(puteridinyl)、吡唑基(pyrazyl)、 吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪 基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉 基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1，2，3，)- 和(1，2，4)-三唑基等。另外，杂环基可以是未取代或取代的。非芳族的杂 环基的实例包括但不限于氮杂基、氮杂环庚烷(azepan)-2-酮基、氮杂环 丁烷基、二氮杂基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁 烷基、二氧戊环基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻烷基、二硫戊 环基、高哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚基、吗啉基、 氧杂氮杂基(oxazepinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧杂环丁基、对苄 基苯基甲酰胺基、哌啶子基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinonyl)、哌嗪基、 吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、 吡咯啉基、喹嗪基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢呋喃基、四氢喹啉基、 四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、硫杂氮杂基 (thiazepinyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、硫代吗啉基、噻喃基(thioranyl)、 噻噁烷基等。杂环基可以是稠合的或非稠合的。涉及这些基团的术语也包 括所有可能的互变异构体。
本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟、 氯和溴。
术语“卤烷基”、“卤链烯基”、“卤炔基”和“卤烷氧基”包括被 一个或多个卤素基团或它们的组合取代的烷基、链烯基、炔基和烷氧基结 构。
本文所用术语“元环”可以包括任何环结构。术语“元”用来表示组 成环的骨架原子的数目。因此，例如环己基、吡啶、吡喃和噻喃是六元环， 并且环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是五元环。
本文所用术语“基团”指的是分子的特别片段或官能团。通常认为化 学基团是分子内含或附加的化学实体。
本文所用术语“保护基”指的是封闭一些或全部活性基团并且阻止此 类基团参与化学反应直至除去保护基的化学基团。
本文所用术语“反应物”指的是用来产生共价键的亲核体或亲电子体。
术语“磺酰基”指的是存在任选与其它基团例如烷基、芳基或杂环基 连接的硫原子。芳基或烷基磺酰基具有式-SO2R’，其中R’是如本文定义的 烷基或芳基，并且包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基和苯磺酰基。磺酰基 可以是未取代或取代的。苯磺酰基任选被1-3个独立地选自卤素、烷基和 烷氧基的取代基取代。
除非另外说明，否则当认为取代基是“任选取代的”时，其表示取代 基是可以被一个或多个分别并且独立地选自例如链烯基、烷基、烷氧基、 烷基胺、烷硫基、炔基、酰胺、氨基(包括单取代和二取代的氨基)、芳基、 芳基氧基、芳基硫基、羰基、碳环的、氰基、环烷基、卤素、杂烷基、杂 链烯基、杂炔基、杂芳基、杂环的、羟基、异氰酸根合、异硫氰酸根合、 巯基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代 氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧 基、O-羧基、全卤烷基、全氟烷基、甲硅烷基、磺酰基、硫代羰基、氰硫 基、三卤甲磺酰基的基团取代的基团及其保护的化合物。可以形成上述取 代基的保护化合物的保护基是本领域技术人员已知的并且可以在参考文献 例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中 的保护基)，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999和Kocienski， Protective Groups(保护基)，Thieme Verlag，New York，NY，1994中找到， 其中所述的参考文献以其整体并入本文作为参考。
某些药学术语
本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”表示对被治 疗的个体的一般健康没有持续有害的作用。
本文所用术语“激动剂”指的是增强另外分子活性或受体位点活性的 分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。
本文所用术语“拮抗剂”指的是减少或者阻止另外分子活性或受体位 点活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂。
本文所用术语“载体”指的是促进将化合物引入细胞或组织的相对无 毒化合物或试剂。
本文所用术语“共施用”或类似术语表示包括给单一患者施用所选的 治疗剂并且旨在包括通过相同或不同的施用途径或者同时或不同时施用试 剂的治疗方案。
本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”指的是将所治疗疾病或病 症的一种或多种症状减轻至一定程度所施用的试剂或化合物的足够量。结 果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因或者任何其它期望的生物 系统变化。例如，治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合 物在临床上提供疾病显著下降所需要的量。在任何个别情况中的适当“有 效”量可以使用技术例如剂量扩大研究(dose escalation study)来确定。
本文所用术语“增强”表示增加或延长预期作用的潜能或持续时间。 因此，涉及增强治疗剂的作用时，术语“增强”指的是增加或延长其它治 疗剂对系统的作用的潜能或持续时间的能力。本文所用的“增强有效量” 指的是足以在预期系统中增强其它治疗剂作用的量。
术语“药盒”和“制成品(article of manufacture)”作为同义词使用。
本文所用术语“代谢物”指的是当化合物代谢时形成的化合物的衍生 物。
本文所用术语“活性代谢物”指的是当化合物代谢时形成的化合物的 生物学活性衍生物。
本文所用术语“代谢的”指的是特别物质被生物体改变的过程(包括但 不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特别 的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二 磷酸葡糖苷酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇、脂族醇、 羧酸、胺和游离的巯基(sulphydryl)。关于代谢的更多信息可以从The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，第9版， McGraw-Hill(1996)获得。
本文所用术语“调节”表示与靶标直接或间接作用以改变靶标的活性， 仅以实例的方式，其包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的 活性或者扩展靶标的活性。
本文所用术语“调节剂”指的是与靶标直接或间接作用的分子。相互 作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所用的“可药用的”指不废除化合物的生物活性或性质并且相对 无毒的物质例如载体或稀释剂，即可以将该物质施用于个体而不导致非预 期的生物作用或者与组合物包含的任何组分以有毒的方式相互作用。
本文所用术语化合物的“可药用盐”指的是可药用的盐。
本文所用术语“药物组合”表示混合或组合多于一种活性成分所得的 产物并且包括固定和非固定的活性成分组合。术语“固定组合”表示活性 成分例如式(A)或式(B)化合物和共用剂(co-agent)都以单一实体或剂型的形 式同时施用于患者。术语“非固定组合”表示活性成分例如式(A)或式(B) 化合物和共用剂以分开的实体没有特别间隔时间限制地同时、共同或依次 施用于患者，其中该施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也 应用于混合疗法(cocktail therapy)，例如施用三种或多种活性成分。
本文所用术语“药物组合物”指的是活性化合物与其它化学组分例如 载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
本文所用术语“前药”指的是其中体内代谢过程将药物或化合物转化 为药理学活性形式的药物或化合物。
术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实 例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人的灵长类例如黑猩猩以 及其它猿和猴物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜例如兔、 狗和猫；实验室动物包括啮齿类例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的 实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案 中，哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”包括减轻、减少或改善疾病或病症症状、预防 其它症状、改善或预防症状潜在的代谢原因、抑制疾病或病症例如阻止疾 病或病症发展、减轻疾病或病症、导致疾病或病症退化、减轻疾病或病症 导致的病症或者终止疾病或病症的症状。
说明性生物活性
本发明出现的是5-取代的-2-氨基嘧啶化合物，其选择性调控、调节和 /或抑制由某些天然的和/或突变的酪氨酸激酶诱导的信号转导，所述的酪氨 酸激酶是在多种人类和动物疾病，例如细胞增殖、代谢、变应性、退化障 碍中涉及的。仅以实例的方式，这些化合物是潜在的和选择性c-kit抑制剂。
c-Kit受体
肥大细胞是衍生自造血干细胞的特别亚型的组织元件，该细胞表达 CD34、c-kit和CD13抗原。肥大细胞的特征在于它们的异质性，不仅在于 涉及的组织定位和结构也在于功能和组织化学水平。未成熟的肥大细胞祖 先在血流中循环并且分化为多种组织。这些分化和增殖过程是在细胞因子 的影响下进行的，最重要的细胞因子之一是干细胞因子(SCF)，也称为Kit 配体、青灰因子或肥大细胞生长因子。干细胞因子受体是由原癌基因、c-kit 编码的，该基因在造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞、Cajal的间质细胞(ICC) 和某些人类肿瘤中表达，并且也由非造血干细胞表达。
酪氨酸激酶是受体类型或非受体类型蛋白，其将ATP的末端磷酸转移 至蛋白的酪氨酸残基从而活化或灭活信号转导途径。干细胞因子受体、c-kit 是III型跨膜受体蛋白酪氨酸激酶，其使对SCF结合有响应的细胞生长和 增殖信号转导级联开始。c-kit受体与SCF的连接诱导其二聚化，然后转磷 酸化(transphorilation)，引起多种胞质内物质募集和活化。这些活化的物 质诱导多种引起细胞增殖和活化的细胞内信号转导途径。已知这些蛋白参 与多种细胞机制，在分裂的情况中其引起障碍例如异常细胞增殖和迁移以 及炎症。
c-kit受体蛋白酪氨酸激酶的活性在正常细胞中被调节，并且c-kit基 因产物的正常功能活性对于维持正常血细胞生成、黑素原生成、配子发生 以及肥大细胞的生长和分化是十分重要的。除了在正常细胞生理活性中的 重要作用，c-kit在某些人类癌症的生物学方面起作用，并且失调的c-kit 激酶活性在人类癌症的发病机理以及在某些肿瘤类型中涉及。由c-kit介导 的肿瘤细胞生长的增殖可以通过产生配体依赖性活化的c-kit多肽的特别 突变发生或通过受体的自分泌刺激发生。在前述的情况中，在没有SCF结 合的存在下引起c-kit激酶活性组成性活化的突变在恶性人类癌症包括生 殖细胞瘤、肥大细胞瘤、胃肠道基质瘤、小细胞肺癌、黑素瘤、乳腺癌、 急性粒细胞白血病、神经母细胞瘤和肥大细胞病中涉及。
存在于患者组织中的肥大细胞在疾病的起源中涉及或与之相关，所述 的疾病例如自身免疫疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD))、 变应性疾病(变应性鼻窦炎、变应性鼻炎和哮喘)、肿瘤血管生成、炎性疾 病和间质性膀胱炎。在这些疾病中，肥大细胞通过释放不同的蛋白酶和介 质的混合物例如组胺、中性蛋白酶、脂衍生的介质(前列腺素、血栓烷和白 三烯)和多种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-A、 GM-CSF、MIP-LA、MIP-lb、MIP-2和IFN-y)来参与组织破坏。
在现代社会中人类越来越被变应性障碍所折磨，所述的变应性障碍例 如变应性鼻窦炎、变应性鼻炎和哮喘。例如，仅在美国估计多于8700万人 正在患有某种形式的变应性疾病。治疗的经济负担增加至总计数十亿美元 并且是由于这些疾病的复发。在这些变应性疾病中，可以提及变应性鼻炎、 变应性鼻窦炎、过敏综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性 接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、坏死性皮肤小静脉炎和昆虫叮咬 皮肤炎症，但是支气管哮喘是严重影响人类的最流行和最易复发的疾病。
哮喘的特征在于气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症。在哮喘的发 展和存在中气道炎症是主要因素。在变应性哮喘(特别是在儿童中最经常发 生的并且是疾病的更好的研究形式)中，认为变应原通过诱导T-淋巴细胞介 导的响应(TH2)来开始炎性过程，T-淋巴细胞介导的响应(TH2)引起变应原 特异性IgE产生。IgE与其高亲和性受体FCERI在肺肥大细胞上结合，触 发I型(IgE介导的)即时变应性响应。
肥大细胞活化诱导多种效应器响应，例如分泌变应性介质、蛋白酶、 趋化因子(例如MCP-1和RANTES)、白三烯、前列腺素、神经营养蛋白， 诱导细胞因子基因转录(IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、TNFA和GM-CSF)。 这些介质与通过它们在内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞上以及在细胞 外基质上的作用以及通过征集其它炎性细胞而产生哮喘表型有关。
可应用不同的治疗以减轻与变应性疾病有关的症状。例如用于多种变 应性疾病例如哮喘的治疗包括组胺H1受体拮抗剂与白三烯受体拮抗剂或 5-脂加氧酶抑制剂的组合。但是，已经发现抗组胺化合物对于哮喘的复发 有效性差并且不能提供解决办法，并且后者治疗仅减少了与变应性疾病有 关的症状并且不能最后认为治愈。关于这个问题，白介素-2(IL-2)被用于抑 制变应性障碍，但是由T淋巴细胞亚群的凋亡诱导的死亡具有很多限制对 于大多数严重形式的变应性疾病的治疗的副作用。
如由人类的抗IgE单克隆抗体治疗表明的，肥大细胞可以在哮喘中起 作用。抗IgE治疗的基本原理是特别靶向IgE从而使游离的抗IgE失活并 且使进一步的IgE产生停止。另外，因为IgE水平是IgE受体FceRI表达 水平的主要调节，该治疗的一个目标是降低FceRI在肥大细胞和嗜碱性粒 细胞上的表达，并且因此降低这些细胞活化能力。抗IgE治疗降低FceRI 表达的能力在嗜碱性粒细胞上得到证明。FceRI在嗜碱性粒细胞上的表达 的降低与嗜碱性粒细胞分泌活化介质的能力的降低有关。尽管抗IgE治疗 在肺肥大细胞上的作用还没有被研究，因为这些细胞难以收获。这些试验 已经表明抗IgE治疗能够改善某些哮喘参数，例如应用皮质类固醇。但是， 基于抗体的治疗不适合大多数复发形式的变应性疾病的重复治疗。另外， 可以应用用于治疗肥大细胞介导的病症的包含类胰蛋白酶抑制剂的组合 物，降低由活化的肥大细胞释放的游离类胰蛋白酶的活性不足以阻断由其 它肥大细胞释放因子引起的链反应。因此，需要长期更有效的并且耐受的、 尤其是在重复治疗方面的变应性疾病和/或病症的选择性治疗。
非胰岛素依赖性糖尿病(NLDDM)，也称为II型糖尿病，被定义为当 胰岛素不能有效促进细胞摄取葡萄糖而使葡萄糖血液水平增加时出现的慢 性疾病。该疾病在世界范围内影响了约10000万人，75％在诊断时是肥胖 的。
细胞对胰岛素的另外响应的能力的降低通常指的是胰岛素抗性。过重 和物理活性的缺乏被认为是诱导胰岛素抗性的原因。历经多年，葡萄糖摄 取调节的丧失引起II型糖尿病的发展并且血液葡萄糖水平需要用药物调 节。最后，失调的血液葡萄糖水平引起血管、肾和眼部损伤以及心血管疾 病。该组织损伤与糖尿病死亡有关。
降血糖药物例如磺酰脲类通过触发胰制备更多的胰岛素而起作用，胰 岛素降低血液葡萄糖。磺酰脲类的副作用包括低血糖、肾和肝疾病、胃肠 道干扰、心血管死亡率增加、皮肤反应、困倦和头痛。双胍类通过减少肠 的葡萄糖吸收和肝的葡萄糖而降低血液葡萄糖水平，但是不通过刺激胰岛 素分泌而降低血液葡萄糖水平。双胍类的主要副作用是乳酸中毒和心血管 死亡率增加。α-葡糖苷酶抑制剂降低烃从消化道的吸收，因此降低饭后葡 萄糖水平，但是观察到了胃肠道副作用和低血糖。噻唑烷二酮类、例如罗 格列酮是PPARγ激动剂并且增加细胞对胰岛素的敏感性。但是，它们可能 引起水潴留、肝疾病、心血管疾病、血红细胞异常和头痛。
因为治疗II型糖尿病需要长期施用降低血葡萄糖水平的化合物，所以 仍然非常需要改善的并且更安全的方法。c-kit抑制剂也可以用于治疗II 型糖尿病。抑制c-kit活性减少细胞增殖、降低引起疾病和/或病症(例如变 应性疾病)的肥大细胞，因此，表明c-kit抑制剂在治疗c-kit依赖性疾病和 /或病症(例如糖尿病)中的用途。本文描述的二芳基胺化合物、包含此类二 芳基胺化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物和药物是潜在的并且 具有选择性的c-kit抑制剂并且它们选择性调控、调节和/或抑制在多种人 类和动物疾病(例如仅以实例的方式的糖尿病)中涉及的由某些天然和/或突 变的酪氨酸激酶介导的信号转导。
神经元以动作电位的形式将信号沿着其轴突传递至另外的神经元或效 应细胞。很多正信号或负信号在神经元之间交换并且整合以产生有意义的 放电模式。两个神经元之间的沟通基于多种神经递质在位于突触的特别受 体上的作用。破坏神经传递的调节引起神经和精神疾病。另外，神经递质 在它们各自的受体上的活性通常是受时间限制的以便受体可以重复对下一 个刺激波产生响应。在这点上，不同的机制取消了神经递质的作用，例如 它们可以通过活化方法(重摄取)泵回至突触前神经末梢，它们可以被酶破 坏，或它们简单地扩散到周围区域。
神经递质合成、贮存、释放或降解的改变或受体数量和亲和性的改变 可以影响神经传递并且引起临床障碍。在神经递质中，谷氨酸和天冬氨酸 是主要的兴奋性神经递质，而氨基丁酸(GABA)是脑中主要的抑制神经递 质。第一种关于抑郁的理论涉及去甲肾上腺素能系统(NS)(Shildkraut J等 人，1965，Am J.Psychiat.12：，509-522)。当时，观察到三环化合物(ADT)和 单胺氧化酶抑制剂改变去甲肾上腺素水平。之后，在1978年，Sulser F. 等人，Biochem Pharmacol.27：257-261显示这些抗抑郁药引起突触后(3-肾 上腺素能受体数量的降低。因此，认为抑郁是由于去甲肾上腺素能突触前 刺激以及突触后受体失调引起的(Siever LJ.等人(1985)，Am.J.Psychiat. 142，1017-1031)。
在1986年，Rasmussen等人，Brain Res.385：395-400证实了在NA神 经元中存在5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)受体。在Sugrue M.F.等人，1981， Pharmacol.Ther.13：219-247中用ADT治疗显示出也引起5-HT2受体的下 调。因此，显而易见NA和5-HT系统在调节情绪和行为中起到至关重要 的作用。在90年代，研究集中在寻找特别的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)， 例如氟西汀、帕罗西汀或舍曲林(Pinder R.M.等人，1993，Med.Res.Rev.13： 259-325)。5-羟色胺(5-羟基色胺，或5-HT)水平由色氨酸的摄取和神经元内 单胺氧化酶活性控制。同时，在抑郁患者中观察到了HVA水平的降低、 主要的多巴胺(DA)的代谢(Kapur S.等人，1992，Biol.Psychiat.32：1-17)。 GABA也显示出涉及抑郁的病理生理学，因为(i)非极性患者显示出GABA 水平的降低，(ii)某些抗抑郁药诱导体内GABA的释放以及(iii)GABA受体 激动剂具有抗抑郁作用(Lloyd K.G.等人，1989，Prog. Neuro-Psycopharmacol.Biol.Psychiat.13：341-351)。
近来，报道了其它因子可以涉及CNS障碍。例如已经观察到30至70％ 患有忧郁症的患者具有高水平的胞质皮质醇并且避免了用在Caroll B.J.等 人，1981，Arch.Gen.Psychiat.38：15中描述的地塞米松的试验。另外，糖 皮质激素改变(i)5-羟色胺能受体的表达以及(ii)色氨酸羟化酶的活性，所述 的色氨酸羟化酶是5-HT合成中的关键酶(Biegon A.，1990，Ann.NY Acad. Sci.600：427-431)。
关于产后或绝经后抑郁，重复施用雌激素诱导多巴胺能D2受体下调。 (Munemura M.等人，1989，Endocrinology 124：346-355和Roy E.J.等人， 1990，Brain.Res.Bull.25：221-227)。
其它神经递质包括众所周知的乙酰胆碱、去甲肾上腺素(其与肾上腺素 能受体相互作用并且由酪氨酸羟化酶和单胺氧化酶调节)、内啡肽(其是活 化许多中枢神经元并且与阿片样物质受体相互作用的多肽)、脑啡肽、强啡 肽、组胺、血管升压素、血管活性肠肽、肌肽、缓激肽、缩胆囊素、铃蟾 肽、促生长素抑制素、促肾上腺皮质素释放因子、神经降压肽和腺苷。
如上述，在这些神经递质中任何不平衡或相关受体的任何失调可以引 起CNS障碍的发展，所述的CNS障碍从精神疾病到偏头痛、疼痛、记忆 丧失以及神经细胞退化。
如今，可利用的治疗包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIS)，例如 氟西汀、舍曲林、帕罗西汀或氟伏沙明。其它化合物包括奈法唑酮(其阻断 5-HT2受体并且抑制5-HT和去甲肾上腺素的重摄取)、曲唑酮(其是5-HT2 受体阻断剂和1-去甲肾上腺素能阻断剂)、米氮平(其阻断2-肾上腺素能自 身受体以及5-HT2、5-HT3和HI受体)、三环化合物例如丙米嗪和地昔帕 明、四环化合物(其增加游离去甲肾上腺素和5-HT水平)以及单胺氧化酶抑 制剂(MAOI)(其抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT的氧化脱氨基化)。也 可以引用锂-抗抑郁药用于治疗双相性精神障碍。
但是，上述化合物显示多种副作用例如心动过速、镇静和体重增加。 另外，这些化合物仅在约65％抑郁患者中有效，这意味着大多数人受所谓 的“顽固性抑郁”的折磨。在某些情况中，患者的生命在需要住院治疗和 电惊厥治疗程度上处于危险之中，因此显示出这些疾病的严重性。
精神分裂症也是影响约1％西方国家人群的严重的精神障碍。可利用 的抗精神病(精神安定)药物包括氯丙嗪和氟哌啶醇，其对多巴胺2受体具 有亲和性。但是，通常可以观察到不利的副作用例如镇静、张力失常、震 颤和静坐恐怖并且显著百分比的患者对治疗没有响应。
因此，问题是寻找可选择的方法以为大多数受这些疾病折磨的患者提 供减轻和治愈。通过不同刺激(例如紧张、创伤、感染和神经递质)引起的 肥大细胞的活化可以参与化学失衡引起的CNS障碍的加重。更特别的是， 肥大细胞脱粒是由普通的神经递质例如神经降压肽、促生长素抑制素、物 质P和乙酰胆碱刺激的，由生长或生存因子特别是NGF、TGFβL刺激的。 涉及对该刺激响应的肥大细胞可以是脑肥大细胞，但也可以是其它在最终 到达感觉、运动或脑神经元的血流中释放它们的颗粒的内容物的肥大细胞。 脑肥大细胞染色是类CTMC染色，但是它们显示MMC的分泌模式，这 意味着它们构成了特别存在的肥大细胞的特别亚型。
肥大细胞活化后，释放的颗粒放出能够调控和改变神经传递和神经元 存活的多种因子。在这些因子中，5-羟色胺是重要的，因为游离5-羟色胺 水平的增加已经在抑郁患者中观察到。可选择的是，5-羟色胺的突然增加 可以在5-羟色胺减少期之后，这引起了疼痛和偏头痛。因此，相信肥大细 胞以自分泌或旁分泌方式加剧了神经传递的失调。例如焦虑或紧张诱导的 神经递质例如5-羟色胺的释放活化了肥大细胞，这依次释放它们的颗粒的 内容物，进一步与脑中化学失衡有关，从而引起CNS障碍。
由肥大细胞释放的其它介质可以分类为血管活性神经递质、伤害性神 经递质、促炎神经递质和其它神经递质。总之，这些因子能够诱导神经元 活性的大大干扰，无论这些神经元是感觉、运动神经元还是CNS神经元。
另外，受肥大细胞病折磨的患者比正常人群更倾向于发展CNS障碍。 这可以通过在c-kit受体中存在活化突变解释，其诱导肥大细胞脱粒并且因 子增加与化学失衡和神经传递改变有关。
在某些情况中，活化的肥大细胞也可以参与通过释放不同蛋白酶和介 质的混合物来破坏神经元组织，所述的介质分为三组：先形成颗粒相关介 质(组胺、蛋白聚糖和中性蛋白酶)、脂质衍生的介质(前列腺素、血栓烷和 白三烯)以及多种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、 TNF-A、GM-CSF、MIP-LA、MIP-lb、MIP-2和IFN-y)。由活化的肥大 细胞释放的介质(TNF-A、组胺、白三烯和前列腺素等)以及蛋白酶可以i) 诱导炎症和血管舒张并且ii)参与神经元组织破坏过程。
c-kit活性的抑制减少了细胞增殖，消耗了引起疾病和/或病症(例如变 应性疾病)的肥大细胞，因此表明c-kit抑制剂在治疗c-kit依赖性疾病和/ 或病症例如CNS障碍中的用途。本文描述的二芳基胺化合物、包含此类二 芳基胺化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物和药物是潜在的和具 有选择性的c-kit抑制剂并且选择性调控、调节和/或抑制在多种人类和动 物疾病(例如仅以实例的方式的CNS障碍)中涉及的由某些天然和/或突变 的酪氨酸激酶介导的信号转导。
药物依赖是称为耐受的现象的结果(其需要增加药物的剂量以维持其 全效)和身体依赖的结果(其是身体对药物的适应)。当不连续摄入药物时， 个体可能经历不舒服的戒断综合征。该综合征在质量和重量方面不同，但 是可以通过未遇到的满足的强烈感觉来说明。
该经历已经由前面的药物成瘾个体描述为“身体的强烈尖叫和发出抱 怨”，这说明这些个体的严重性和难以对抗。另外，必须强调的是药物成 瘾伴随或可以在精神障碍例如焦虑、抑郁和精神分裂症之后。
引起依赖性的药物可以分为两类。一类是引起精神依赖的，例如可卡 因、麻利华钠、苯丙胺和致幻药。另一类更倾向于身体依赖，但是必须不 排除精神依赖，并且该药物的实例为例如海洛因、醇和尼古丁。
当然，任何作用于CNS的药物可能涉及依赖性的危险。例如苯并二氮 杂衍生物的副作用之一是依赖性。在动物模型中，已经观察到施用药物 例如阿片、可卡因、苯丙胺、尼古丁和苯并二氮杂与增强多巴胺能传递 有关。问题是DA水平的增加可以在DA受体下调之后。这可以部分解释 观察到的有时与抑郁、心境障碍、失眠和其它不希望的依赖性障碍有关的 戒断症状。
药物成瘾可能与工作压力或家庭问题引起的焦虑或抑郁有关或由之引 起。在极端时，可以引起住院治疗过剂量、戒断发作和相关物质应用障碍。
最后，抗焦虑药(anxyolitic)例如苯并二氮杂越来越被消耗，因此， 急于寻找用于预防和处理药物依赖性和戒断症状的方法。可靠的方法的社 会经济问题将在现代社会中具有很大影响，因为戒断不仅经常伴有易患 HIV感染和肝炎。因此，必须鼓励并且作为最优先考虑针对发展能够减轻 药物依赖性和戒断症状的化合物的研究计划。
物质滥用和药物成瘾引起神经递质合成、贮存、释放的改变或受体数 目和亲和性的改变。这可以影响神经传递并且引起药物依赖性和戒断症状。 在神经递质中，实例包括但不限于谷氨酸和天冬氨酸，它们是主要的兴奋 神经递质；氨基丁酸(GABA)，它是脑中主要的抑制神经递质并且显示涉及 抑郁的病理生理学；5-羟色胺(5-HT)；多巴胺(DA)，它在抑郁患者中可以 观察到；乙酰胆碱；去甲肾上腺素，它与肾上腺素能受体相互作用并且由 酪氨酸羟化酶和单胺氧化酶调节；内啡肽，它们是活化很多中枢神经元并 且与阿片受体相互作用的多肽；以及其它神经递质，例如脑啡肽、强啡肽、 组胺、血管升压素、血管活性肠肽、肌肽、缓激肽、缩胆囊素、铃蟾肽、 促生长素抑制素、促肾上腺皮质素释放因子、神经降压肽和腺苷。如上所 述，由于药物摄取引起的这些神经递质的任何失衡或相关受体的任何失调 可能引起药物依赖性和戒断症状的发展。
已经确定肥大细胞涉及并且与药物依赖性和戒断症状有关。通过不同 药物(包括但不限于水杨酸衍生物、吗啡衍生物、阿片、海洛因、苯丙胺、 醇、尼古丁、镇痛药、麻醉药和抗焦虑药)活化肥大细胞引起肥大细胞的脱 粒，其参与了引起药物适应和戒断综合征的化学失衡的加剧。另外，肥大 细胞活化后，释放的颗粒放出能够调控和改变神经传递的多种因子。在这 些因子中，吗啡与肥大细胞颗粒结合或贮存于肥大细胞颗粒中。吸烟也诱 导介质从犬的肥大细胞中释放并且调控引起哮喘的前列腺素的产生。另外， 受肥大细胞病折磨的患者比正常人群更倾向于发展物质应用障碍。这可以 由c-kit受体中存在活化突变解释，其诱导肥大细胞脱粒和与化学失衡和神 经传递改变有关的因子的增加。
近来，没有提供减轻和帮助个体戒断它们的成瘾可以应用的治疗。c-kit 抑制剂可以用于治疗物质滥用障碍，特别是药物成瘾、药物滥用、药物适 应、药物依赖、戒断综合征和过剂量，包括施用能够在需要该治疗的人中 消耗肥大细胞的化合物。
c-kit活性的抑制减少了细胞增殖，消耗了引起疾病和/或病症(例如药 物依赖性)的肥大细胞，因此表明c-kit抑制剂在治疗c-kit依赖性疾病和/ 或病症例如药物依赖性中的用途。本文描述的二芳基胺化合物、包含此类 二芳基胺化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物和药物是潜在的和 具有选择性的c-kit抑制剂并且选择性调控、调节和/或抑制在多种人类和 动物疾病(例如仅以实例的方式的药物依赖性)中涉及的由某些天然和/或突 变的酪氨酸激酶介导的信号转导。
本文描述的二芳基胺化合物、包含此类二芳基胺化合物或其可药用盐 或溶剂化物的药物组合物和药物用于治疗动物中的疾病和/或病症，其中 c-kit受体活性与疾病或病症的病理学和/或症状有关。此类疾病和/或病症 包括但不限于(i)肿瘤疾病，例如但不限于肥大细胞病、犬肥大细胞瘤、人 胃肠道基质瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、急性淋 巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、结肠直肠癌、 胃癌、胃肠道基质瘤、睾丸癌、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤；(ii)变态反应 性疾病，例如但不限于哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、过敏综合征、 荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多 形性红斑、坏死性皮肤小静脉炎和昆虫叮咬皮肤炎症以及血吸寄生虫侵染； (iii)炎性疾病，例如但不限于类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、 骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症；(iv)自身免疫疾病，例如但不 限于多发性硬化、银屑病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病、类风湿性 关节炎和多关节炎、局限性和全身性硬皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑 狼疮、皮肤型狼疮、皮肌炎、多肌炎、舍格伦综合征、结节性全动脉炎、 自身免疫性肠病和增殖性肾小球肾炎；(v)移植物抗宿主疾病，例如但不限 于器官移植移植物排斥反应(包括但不限于肾移植、胰移植、肝移植、心脏 移植、肺移植或骨髓移植)；(vi)代谢综合征，例如但不限于I型糖尿病、II 型糖尿病或肥胖症；(vii)CNS相关障碍，例如但不限于抑郁、心境障碍、 循环性情绪障碍、双相性精神障碍、严重或“忧郁症”抑郁、非典型抑郁、 顽固性抑郁、季节性抑郁、食欲缺乏、贪食症、经前期综合征和绝经后综 合征、如头脑缓慢和注意力不集中、悲观忧郁、激动、自我反对和性欲下 降、如焦虑障碍包括与通气过度和心律失常有关的焦虑、恐怖障碍、强迫 症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张障碍和广泛性焦虑症、如精神病学 障碍例如惊恐发作、包括精神病、妄想性障碍、转换性障碍、恐怖症、躁 狂症、谵妄、分裂性发作包括分裂性遗忘、分裂性神游和分裂性自杀行为、 自我忽视、暴力或侵略行为、创伤、边缘人格障碍和急性精神病如精神分 裂症包括偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症和未 分化型精神分裂症；(viii)神经变性疾病，例如但不限于阿尔茨海默病、帕 金森病、亨廷顿病、朊病毒病、运动神经元病(MND)和肌萎缩性侧索硬化 (ALS)；(ix)疼痛，例如但不限于急性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、伤害 性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛和精神性疼痛综合征；(x)物质应用障碍， 例如但不限于药物成瘾、药物滥用、药物适应、药物依赖、戒断综合征和 过剂量；(xi)朊病毒疾病；(xii)癌症，例如但不限于黑素瘤、胃肠道基质瘤 (GIST)、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、乳腺癌、急性粒细胞白 血病、神经母细胞瘤、肥大细胞病和其它实体瘤；(xiii)心脏病；(xiv)纤维 变性疾病，例如但不限于丙型肝炎(HCV)、肝纤维化、非醇性脂肪肝 (NASH)、肝硬化、肺纤维化和骨髓纤维化；(xv)特发性肺动脉高压(IPAH)； 和(xvi)原发性肺动脉高压(PPH)。
化合物
具有式(A)或式(B)结构的化合物、其可药用盐、可药用N-氧化物、药 用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物调节c-kit受体活性；并且同 样用于治疗疾病或病症，其中异常c-kit受体活性与疾病或病症的病理学和 /或症状有关：

其中：
Q1是H、卤素、包含非芳族叔胺的基团、包含非芳族仲胺的基团或是 任选取代的选自下列的基团：-L-烷基、-L-环烷基、-L-杂烷基、-L-卤烷基、 -L-芳基、-L-杂环烷基和-L-杂芳基；其中L选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、 -C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-OC(O)-、 -C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”YC(O)O-、 -C(O)NR”NR”C(O)O-和-S(O)NH-；并且Y是任选取代的亚芳基或杂亚芳 基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y’C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y’是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
Q2选自H、卤素和包含任选取代的选自下列基团的基团：-L6-烷基、 -L6-环烷基、-L6-杂烷基、-L6-卤烷基、-L6-芳族碳环、-L6-杂环烷基和-L6- 芳族杂环；其中L6选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、 -C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR”(CR”2)1-6C(O)O-、-OC(O)-、 -CR”2NR”CR”2C(O)O-、-C(O)-NR”Y”C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；并且Y”是任选取代的亚芳基或杂亚芳基；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
任何两个R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳 基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基，其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
具有式(A)或式(B)结构的化合物包括具有式(1)或式(46)结构的化合物 及其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用前药或可药用 溶剂化物。该化合物也调节c-kit受体活性并且同样用于治疗疾病或病症， 其中异常c-kit受体活性与疾病或病症的病理学和/或症状有关：

其中：
Ar是包含选自下列基团的基团：任选取代的5元芳族杂环、任选取代 的5元芳族碳环、任选取代的6元芳族杂环和取代的、任选进一步取代的 6元芳族碳环；
Q是包含非芳族叔胺或非芳族仲胺的基团，条件是Q不是-NRaRb或 -SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地是H或任选被单或二烷基(C1-6)氨基 取代的C1-6烷基；
每个R1独立地选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团：-L1-烷基、 -L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳 基；其中L1选自键、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH(CR”2)1-6C(O)O-、-C(O)NR”NR”C(O)O-和 -S(O)NH-；
每个R”独立地是H、OH、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基或杂芳基；
或任何两个相邻的R1基团一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环 烷基或芳基环；
R5选自H和任选取代的选自下列的基团：-L5-H、-L5-烷基、-L5-环烷 基、-L5-杂烷基、-L5-卤烷基、-L5-芳基、-L5-杂环烷基和-L5-杂芳基；其中 L5选自键、-R’O-、-R’N(H)-、-R’S-、-R’C(O)-、-R’C(S)-、-R’C(O)O-和 -R’C(O)NH-；
每个R’独立地选自键、亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂 亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚环烷基、取代的亚环烷基、杂亚 烷基、取代的杂亚烷基、杂亚环烷基、取代的杂亚环烷基、亚芳基、取代 的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、烷亚芳基、取代的烷亚芳基、芳 亚烷基和取代的芳亚烷基；并且
任何R1和R5一起可以形成任选取代的5至8元杂环、环烷基或芳基 环。
表1显示了具有式(A)或式(B)结构的化合物的代表性的、非限制性实 例，并且该化合物调节c-kit受体活性。
表1：调节c-kit受体活性的代表性化合物
























化合物的合成
式(A)或式(B)化合物和具有前面部分描述的结构的化合物可以应用本 领域技术人员已知的标准合成技术或应用本领域已知的方法与本文描述的 方法组合进行合成。另外，本文出现的溶剂、温度和其它反应条件可以根 据本领域技术人员的实践和知识而变化。
用于合成式(A)或式(B)化合物和具有本文前面部分描述的结构的化合 物的原料可以从商业来源例如奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee，Wis.)、西格玛化学公司(Sigma Chemical Co.)(St.Louis， Mo.)获得，或者可以合成原料。本文所述化合物以及其它具有不同取代基 的相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料来合成，如例如 March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(高等有机化学)4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(高等有机化学) 4th Ed.，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)以及Green和Wuts， PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(有机合成中的保护基)3rd Ed.，(Wiley 1999)(所有都以其整体并入本文作为参考)中所述。制备本文公 开的化合物的通用方法可以衍生自本领域已知的反应，并且这些反应可以 通过使用适当的试剂和条件进行修改，以便引入多种存在于本文提供的式 中的基团，其中技术人员了解所述修改。可将下列合成方法用作指导。
通过亲电子体和亲核体反应形成共价键
本文所述化合物可以通过使用多种亲电子体或亲核体形成新的官能团 或取代基来进行修饰。题为“共价键及其前体的实例”的表2列出了共价 键及前体官能团的选择的实例，其产生并且可以用作对于多种可用的亲电 子体或亲核体组合的指导。前体官能团显示为亲电子基团和亲核基团。
表2：共价键及其前体的实例
  共价键产物   亲电子体   亲核体   酰胺   活性酯   胺/苯胺   酰胺   酰基叠氮化物   胺/苯胺   酰胺   酰卤   胺/苯胺   酯   酰卤   醇/酚   酯   酰基腈   醇/酚   酰胺   酰基腈   胺/苯胺   亚胺   醛   胺/苯胺   腙   醛或酮   肼   肟   醛或酮   羟胺   烷基胺   烷基卤   胺/苯胺   酯   烷基卤   羧酸   硫醚   烷基卤   硫醇   醚   烷基卤   醇/酚   硫醚   磺酸烷基酯   硫醇   酯   磺酸烷基酯   羧酸
  醚   磺酸烷基酯   醇/酚   酯   酸酐   醇/酚   酰胺   酸酐   胺/苯胺   苯硫酚   芳基卤   硫醇   芳基胺   芳基卤   胺   硫醚   氮丙啶(Azindines)   硫醇   硼酸酯(Boronate   esters)   硼酸酯(Boronates)   乙二醇   酰胺   羧酸   胺/苯胺   酯   羧酸   醇   肼   酰肼   羧酸   N-酰基脲或酸酐   碳化二亚胺   羧酸   酯   重氮烷   羧酸   硫醚   环氧化物   硫醇   硫醚   卤乙酰胺   硫醇   氨基三嗪   (Ammotriazines)   卤三嗪   胺/苯胺   三嗪基醚   卤三嗪   醇/酚   脒   亚氨酸酯   胺/苯胺   脲   异氰酸酯   胺/苯胺   氨基甲酸乙酯   异氰酸酯   醇/酚   硫脲   异硫氰酸酯   胺/苯胺   硫醚   马来酰亚胺   硫醇   亚磷酸酯   亚磷酰胺   醇   甲硅烷基醚   甲硅烷基卤   醇   烷基胺   磺酸酯   胺/苯胺   硫醚   磺酸酯   硫醇   酯   磺酸酯   羧酸
  醚   磺酸酯   醇   磺酰氨   磺酰卤   胺/苯胺   磺酸酯   磺酰卤   酚/醇
保护基的用途
在所述反应中，需要保护活性官能团以避免它们参与不希望的反应， 而希望它们存在于终产物中，其中所述的活性官能团例如羟基、氨基、亚 氨基、硫代或羧基。保护基用于封闭一些或所有的活性基团并且阻止此类 基团参与化学反应直到除去保护基。优选每个保护基可以通过不同途径除 去。在完全不同的反应条件下切下保护基以满足不同除去的需要。保护基 可以通过酸、碱和氢解来除去。基团例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、 缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的并且可以用来保护存在于用可 通过氢解除去的Cbz基团以及碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基时的羧基 和羟基活性基团。羧酸和羟基活性基团可以在存在于用酸不稳定的基团例 如氨基甲酸叔丁酯或用酸和碱都稳定但可水解除去的氨基甲酸酯封闭的胺 时用碱不稳定的基团进行封闭，所述的碱不稳定基团例如但不限于于甲基、 乙基和乙酰基。
羧酸和羟基活性基团也可以用可水解除去的保护基例如苄基来进行封 闭，而能够与酸成氢键的胺可以用碱不稳定的基团例如Fmoc进行封闭。 羧酸活性基团可以如本文例示的通过转化为简单的酯化合物进行保护，或 者它们可以用可氧化除去的保护基例如2，4-二甲氧基苄基进行封闭，而共 存的氨基可以用对氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯进行封闭。
烯丙基封闭基在存在酸和碱保护基下有用，因为前者稳定并且随后可 以通过金属或π酸(pi-acid)催化剂除去。例如，烯丙基封闭的羧酸可以在 存在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基下用Pd0催化 的反应脱保护。另外，另外的形式的保护基是化合物或中间体可以连接的 树脂。只要残基与树脂连接，那么官能团就得到封闭并且不能反应。一旦 从树脂上释放，官能团就能反应。
代表性的封闭/保护基可以选自：

其它的保护基以及对可应用以产生保护基及其除去的技术的详细描述 在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的 保护基)，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999和Kocienski， Protective Groups(保护基)，Thieme Verlag，New York，NY，1994中描述， 其中所述文献以整体并入本文作为参考。
式(1)化合物可以根据反应流程图1a合成，其中胺化合物(A)与二卤素 化合物(B)反应得到二芳基化合物(C)。化合物(C)的芳基化得到化合物(1)。
流程图1a

仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与芳基衍生的硼酸在 四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图1b合成，其中卤素化 合物(D)与胺化合物(E)反应得到二芳基化合物(C)。化合物(C)的芳基化得到 化合物(1)。
流程图1b

可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图1c合成，其中卤素化 合物(B)与胺化合物(a”)反应得到二芳基化合物(c”)。化合物(c”)的芳基化得 到化合物(1-C)，并且随后氨基化得到化合物(1)。
流程图1c

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。仅以实例的方式，氨基化可以通过卤素官能度与适 合的胺反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图1d合成，其中卤素化 合物(d”)与胺化合物(E)反应得到二芳基化合物(c”)。化合物(c”)的芳基化得 到化合物(1-C)，并且随后氨基化得到化合物(1)。
流程图1d

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图1e合成，其中将二卤 素化合物(B)芳基化得到化合物(b”)。然后将化合物(b”)与胺化合物(A)反应 得到化合物(1)。
流程图1e

仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与芳基衍生的硼酸在 四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图1f合成，其中将化合物 (E)芳基化得到化合物(e”)。然后将化合物(e”)与胺化合物(D)反应得到化合 物(1)。
流程图1f

仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与芳基衍生的硼酸在 四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图1g合成，其中将二卤 素化合物(B)芳基化得到化合物(b”)。然后将化合物(b”)与胺化合物(a”)反应 得到化合物(1-C)。随后化合物(1-C)氨基化得到化合物(1)。
流程图1g

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与 芳基衍生的硼酸在四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。仅以实例的方式， 氨基化可以通过卤素官能度与适合的胺反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图1h合成，其中将卤素 化合物(E)芳基化得到化合物(e”)。然后将化合物(e”)与胺化合物(d”)反应得 到化合物(1-C)。随后化合物(1-C)氨基化得到化合物(1)。
流程图1h

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与 芳基衍生的硼酸在四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。仅以实例的方式， 氨基化可以通过卤素官能度与适合的胺反应而实现。
类似地，式(1)化合物可以根据反应流程图2a合成，其中取代的胺化 合物(F)与二卤素化合物(B)反应得到二芳基化合物(H)。化合物(H)的芳基化 得到化合物(1)。
流程图2a

可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图2b合成，其中卤素化 合物(D)与取代的胺化合物(I)反应得到二芳基化合物(H)。化合物(H)的芳基 化得到式(1)化合物。
流程图2b

可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图2c合成，其中卤素化 合物(B)与胺化合物(f”)反应得到二芳基化合物(h”)。化合物(h”)的芳基化得 到化合物(2-C)，并且随后氨基化得到式(1)化合物。
流程图2c

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图2d合成，其中卤素化 合物(d”)与胺化合物(E)反应得到二芳基化合物(c”)。化合物(c”)的芳基化得 到化合物(1-D)，并且随后氨基化得到式(1)化合物。
流程图2d

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图2e合成，其中二卤素 化合物(B)芳基化得到化合物(b”)。化合物(b”)与取代的胺化合物(F)反应得 到式(1)化合物。
流程图2e

仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与芳基衍生的硼酸在 四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图2f合成，其中化合物(I) 芳基化得到化合物(i”)。然后将化合物(i”)与胺化合物(D)反应得到式(1)化合 物。
流程图2f

仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与芳基衍生的硼酸在 四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图2g合成，其中二卤素 化合物(B)芳基化得到化合物(b”)。然后将化合物(b”)与胺化合物(f”)反应得 到化合物(2-C)。随后化合物(2-C)的氨基化得到式(1)化合物。
流程图2g

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与 芳基衍生的硼酸在四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。仅以实例的方式， 氨基化可以通过卤素官能度与适合的胺反应而实现。
可选择的是，式(1)化合物可以根据反应流程图2h合成，其中卤素化 合物(I)芳基化得到化合物(i”)。然后将化合物(i”)与胺化合物(d”)反应得到 化合物(2-C)。随后化合物(2-C)的芳基化得到式(1)化合物。
流程图2h

其中，Z是CR1R1、O或S并且L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚 链烯基(取代的或未取代的)、杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基 (取代的或未取代的)。仅以实例的方式，芳基化可以通过将卤素官能度与 芳基衍生的硼酸在四(三苯膦基)钯的存在下反应而实现。仅以实例的方式， 氨基化可以通过卤素官能度与适合的胺反应而实现。
胺化合物(A)、化合物(a”)、化合物(F)和化合物(f”)的合成可以根据反 应流程图和用于获得包含胺的化合物的本领域技术人员已知的方法学而实 现。仅以实例的方式，胺化合物(A)的合成在反应流程图3a中显示，其中 对位取代的硝基苯是由加入包含卤素的化合物和反应活性硝基苯形成的。 随后将该对位取代的硝基苯化合物还原得到胺化合物(A)。
流程图3a

其中L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚链烯基(取代的或未取代的)、 杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基(取代的或未取代的)。仅以实例 的方式，还原可以应用氢以钯炭作为催化剂而实现。
仅以实例的方式，胺化合物(a”)的合成在反应流程图3b中显示，其中 包含末端卤素的对位取代的硝基苯化合物是由加入包含二卤素的化合物和 反应活性硝基苯形成的。随后将对位取代的硝基苯化合物还原得到化合物 (a”)。
流程图3b

其中L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚链烯基(取代的或未取代的)、 杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基(取代的或未取代的)。
仅以实例的方式，胺化合物(A)的合成在反应流程图3c中显示，其中 对位取代的保护的苯胺是由加入包含卤素的化合物和反应活性保护的苯胺 形成的。随后将该对位取代的保护的苯胺化合物脱保护得到胺化合物(A)。
流程图3c

其中L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚链烯基(取代的或未取代的)、 杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基(取代的或未取代的)。
仅以实例的方式，胺化合物(F)的合成在反应流程图3d中显示，其中 包含对位取代的硝基苯是由加入包含卤素的化合物和反应活性硝基苯形成 的。将该对位取代的硝基苯化合物还原得到胺化合物(A)，并且随后烷基化 得到取代的胺化合物(F)。
流程图3d

其中L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚链烯基(取代的或未取代的)、 杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基(取代的或未取代的)。
仅以实例的方式，胺化合物(f”)的合成在反应流程图3e中显示，其中 包含末端卤素的对位取代的硝基苯是由加入包含二卤素的化合物和反应活 性硝基苯形成的。将该对位取代的硝基苯化合物还原得到化合物(a”)，并 且随后烷基化得到取代的胺化合物(f”)。
流程图3e

其中L是亚烷基(取代的或未取代的)、亚链烯基(取代的或未取代的)、 杂亚烷基(取代的或未取代的)或杂亚链烯基(取代的或未取代的)。
嘧啶化合物(B)、化合物(E)和化合物(I)可以根据反应流程图和本领域 技术人员已知的方法学合成，或可选择的是它们可以购买。仅以实例的方 式，多种嘧啶化合物可以应用反应流程图4a中所示的Pinner嘧啶合成获 得。
流程图4a

其中R1和R2独立地选自H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、芳基和杂芳基；R3是NH2、SH、烷基或卤素，或N-C-N类型反应物 可以是脲。该方法可以应用于合成胺化合物(E)，如反应流程图4b所示。
流程图4b

并且该方法可以用于合成2-氨基-5-溴嘧啶，如反应流程图4c所示；
流程图4c

类似地，胺化合物(I)可以如反应流程图4d和反应流程图4e所示合成，
流程图4d

并且合成2-氯-5-溴嘧啶，如反应流程图4c所示；

化合物的其它形式
为了方便，这个部分和本文的其它部分中所述的化合物的形式和其它 特征都使用单一式，例如以实例方式的“式(A)或式(B)”。但是，本文所 述的化合物的形式和其它特征同样都很好地应用于本文存在的在式(A)或 式(B)范围内的所有式。例如，本文所述的化合物的形式和其它特征可以应 用于具有任何式(1)至式(54)结构的化合物以及所有在这些通式范围内的特 别的化合物。
式(A)或式(B)化合物可以制成可药用盐，其中当存在于母体化合物中 的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子代替则形成可 药用盐；或与有机碱形成配位物。另外，盐形式的公开的化合物可以应用 原料或中间体的盐进行制备。
式(A)或式(B)化合物可以通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或 有机酸反应来制备成可药用酸加成盐(一类可药用盐)，其中所述的无机或 有机酸包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷 酸等；以及有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、 三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘 磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基 -2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖 酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
可选择的是，式(A)或式(B)化合物可以通过将游离酸形式的化合物与 可药用的无机或有机碱反应来制备成可药用碱加成盐(一类可药用盐)，其 中所述的无机或有机碱包括但不限于有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等，并且无机碱例如氢氧化铝、氢氧化 钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解的是，涉及可药用盐时包括其溶剂加成形式或晶体形式，特 别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量数量的溶 剂，并且可以在与可药用溶剂例如水、乙醇等结晶过程中形成。当溶剂为 水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。式(A)或式(B)化合物的 溶剂化物可以在本文所述方法中方便地制备或形成。仅以实例的方式，式 (A)或式(B)化合物的水合物可以方便地通过使用有机溶剂从含水/有机溶剂 混合物中重结晶来制备，其中所述的有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢 呋喃或甲醇。另外，本文提供的化合物可以呈现为非溶剂化和溶剂化形式。 通常，认为对于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式等同于非溶 剂化形式。
式(A)或式(B)化合物包括结晶形式，其中所述的结晶形式也称为多晶 型物。多晶型物包括化合物相同元件组分的不同晶体堆积排列。多晶型物 通常具有不同的X射线衍射模式、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形 状、光学和电学特性、稳定性以及溶解性。多种因素例如重结晶溶剂、结 晶率以及存储温度可以导致单晶形式占优势。
未氧化形式的式(A)或式(B)化合物可以通过在0-80℃在适当的惰性有 机溶剂中用还原剂处理来从式(A)或式(B)化合物的N-氧化物制备，其中所 述的还原剂例如但不限于硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、 三氯化磷、三溴化物等，其中所述的惰性有机溶剂例如但不限于乙腈、乙 醇、含水的二噁烷等。
式(A)或式(B)化合物可以制备成前药。前药通常是在施用于个体和随 后的吸收之后通过一些过程转化为活性的或更加有活性的种类的药物前 体，其中所述的一些过程例如通过代谢途径的转化。一些前药在前药上具 有使其更低活性和/或赋予药物可溶性或一些其它特性的化学基团。一旦将 化学基团从前药上切除和/或修饰，就产生了活性药物。前药通常是有用的， 因为在一些情况中它们比母体药物更容易施用。例如，它们是可以通过口 服施用而生物可利用的，而母体不能。前药也可以在药物组合物上具有比 母体药物改善的可溶性。前药的非限制性实例为式(A)或式(B)化合物，其 以酯(“前药”)施用来促进传送穿过细胞膜，然后其代谢水解为活性的羧 酸，而对于其中所述的穿过细胞膜而言水溶性对移动有害，而一旦在细胞 内部水溶性就有益了。前药进一步的实例可以是与酸性基团结合的短肽(聚 氨基酸)，其中肽代谢来展现活性基团。
前药可以设计为可逆的药物衍生物来用作增强药物运输至位点特异性 组织的修饰剂。至今对前药的设计已经增加了靶向至水为主要溶剂的区域 的治疗化合物的有效水溶性。参见，例如Fedorak等人，Am.J.Physiol.， 269：G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106：405-413(1994)； Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen和H. Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J. Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.， 64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche， Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其中所述的所有文献都以整体并入 本文作为参考。
另外，式(A)或式(B)化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人 员已知的方法(例如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)制备。仅作为实例，适当 的前药可以通过将式(A)或式(B)的非衍生化化合物与适当的氨基甲酰化试 剂例如但不限于1，1-酰基氧基烷基氨基甲酰基氯(carbanochloridate)、对硝 基苯基碳酸酯等反应来制备。其中前药在体内代谢以产生如文中所述的衍 生物的本文所述化合物的前药形式包括在权利要求书的范围内。的确，一 些本文所述的化合物可以是另外的衍生物或活性化合物的前药。
式(A)或式(B)化合物芳族环基团上的位点可对多种代谢反应敏感，因 此在芳族环结构上引入适当的取代基例如仅以实例方式的卤素可以降低、 最小化或消除这个代谢途径。
式(A)或式(B)化合物可以是旋光纯的对映异构体或外消旋混合物。式 (A)或式(B)化合物可以通过将化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反 应形成非对映异构体化合物对、分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映 异构体而制备为它们的单一对映异构体。
本文所述的化合物可以进行同位素(例如用放射性同位素)标记或通过 其它方法进行标记，其中包括但不限于使用发色团或荧光基团、生物发光 标记物或化学发光标记物。式(A)或式(B)化合物可以具有一种或多种手性 中心，并且每个中心可以存在R或S构型。本文给出的化合物包括所有的 非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及它们的适当的混合物。 式(A)或式(B)化合物可以通过将化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂 反应来形成非对映异构化合物对、分离非对映异构体并且回收旋光纯的对 映异构体来制备成其单独的立体异构体。虽然对映异构体的拆分可以用本 文所述化合物共价的非对映异构体衍生物进行，但是优选可离解的络合物 (例如结晶非对映异构体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸 点、溶解度、反应性等)，并且可以通过利用这些不同简单地进行分离。非 对映异构体可以通过手性色谱或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分 技术进行分离。然后将旋光纯的对映异构体通过任何不产生外消旋作用的 实际方法与拆分剂一起回收。关于可应用于从其外消旋混合物拆分化合物 立体异构体的技术更加详细的描述可以在Jean Jacques，Andre Collet， Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981中找到，其中所述参考文献以其整体并入本文作为参 考。
另外，本文提供的化合物和方法可以以几何异构体存在。本文提供的 化合物和方法包括所有顺式、反式、同、反、反式(E)和顺式(Z)的异构体 以及它们的适当的混合物。在某些情况中，化合物可以以互变异构体存在。 所有的互变异构体都包括在本文所述的式中，并且通过本文的化合物和方 法提供。在本文提供的化合物和方法的其它实施方案中，由单一的制备步 骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物也可用于本 文所述的应用中。
药物组合物/制剂/施用
为了方便，这个部分和本文的其它部分中所述的化合物的形式和其它 特征都使用单一式，如以实例的方式“式(A)或式(B)”。但是，本文所述 的化合物的形式和其它特征同样都很好地应用于本文存在的在式(A)或式 (B)范围内的所有式。例如，本文所述的化合物的形式和其它特征可以应用 于具有任何式(1)至式(54)结构的化合物以及所有在这些通式范围内的特别 的化合物。
本文所用药物组合物指的是至少一种式(A)或式(B)化合物与其它化学 组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的 混合物。药物组合物利于化合物向生物的施用。包含式(A)或式(B)化合物 的药物组合物可以以治疗有效量作为药物组合物通过本领域已知的任意常 规形式和途径施用，其中所述的常规形式和途径包括但不限于静脉内、口 服、直肠、气雾剂、非肠道、经眼、经肺、经皮、经阴道、经耳、经鼻以 及局部施用。
可以以局部而非全身的方式施用化合物，例如通常将化合物以储库或 缓释制剂直接注射入器官。另外，可以以靶向药物传递系统例如以用器官 特异性抗体包被的脂质体施用包含式(A)或式(B)化合物的药物组合物。脂 质体将靶向至器官并被器官选择性地吸收。另外，包含式(A)或式(B)化合 物的药物组合物可以提供为速释制剂形式、缓释制剂形式或中时效释放制 剂(intermediate release formulation)形式。
对于口服施用，式(A)或式(B)化合物可以简单地通过组合活性化合物 和本领域众所周知的可药用载体或赋形剂来配制。此类载体能使本文所述 化合物配制成待治疗患者口服摄取的片剂、散剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、 液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆剂、混悬剂等。
口服使用的药物制剂可以通过将一种或多种固体赋形剂和一种或多种 本文所述化合物混合、任选地研磨产生的混合物并且如果需要加入适当辅 料后加工颗粒混合物以获得片剂或锭剂片芯来获得。特别的是，适当的赋 形剂是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品例 如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤 维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或者其它例如 聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要可以加入崩解剂例如 交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐例 如海藻酸钠。
向锭剂片芯提供适当的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液， 其可以任选包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙 二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂 或锭剂包衣中加入染料或色素来鉴定或特征化不同组合的活性化合物剂 量。
可以口服使用的药物制剂包括用明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊以 及用明胶和增塑剂例如丙三醇或山梨醇制备的软密封的胶囊。推入配合的 胶囊可以包含混合有填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑 石粉或硬脂酸镁以及任选稳定剂的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可 以溶解或悬浮在适当液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另 外，可以加入稳定剂。所有口服施用的制剂都应当为适合该施用的剂量。
对于口含或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂 或凝胶剂的形式。非肠道注射可以包括大丸剂注射或连续输注。式(A)或式 (B)的药物组合物可以是适合非肠道注射的在含油或含水载体中的无菌混 悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含成剂性试剂(formulatory agent) 例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。非肠道施用的药物制剂包括水溶性形式 的活性化合物的含水溶液剂。另外，活性化合物的混悬剂也可以制备成适 当的含油的注射混悬剂。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油 或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。含水的注射混悬剂 可以包含增加混悬剂粘稠性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚 糖。任选地，混悬剂也可以包含适当的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂 以便能制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使 用之前与适当载体例如无菌无热源的水进行重建。
式(A)或式(B)化合物可以局部施用并且可以配制成多种可局部施用的 组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药物贴(medicated stick)、 芳香剂、乳膏剂或软膏剂。此类药物组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张 力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
适合经皮施用的具有式(A)或式(B)结构的化合物的制剂可以采用经皮 传递装置和经皮传递贴剂，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中 的亲脂性乳剂或缓冲的含水溶液。此类贴剂可以构建为用于连续、能脉动 的或根据需要的传递药剂。另外，经皮传递式(A)或式(B)化合物可以通过 离子电渗的贴剂等方法来完成。另外，经皮贴剂可以提供式(A)或式(B)化 合物的控制传递。吸收率可以通过使用速率控制膜或通过将化合物捕捉在 聚合物基质或凝胶中来减慢。相反地，可以用吸收增强剂来增加吸收。吸 收增强剂或载体可以包括可吸收的可药用溶剂来协助通过皮肤。例如，经 皮装置为绷带形式，其包含背衬膜、包含化合物和任选载体的贮库、任选 速率控制屏障以将化合物历经延长的时间段以受控制并且预设的速率递送 至宿主皮肤，以及确保装置至皮肤的设备。
对于通过吸入的施用，式(A)或式(B)化合物可以是气雾剂、雾或粉末 形式。式(A)或式(B)的药物组合物可以方便地从加压包或雾化器中用适当 的抛射剂以气雾剂喷雾呈递的方式递送，其中所述的抛射剂例如二氯二氟 甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合气体。在加压的 气雾剂的情况中，剂量单位可以通过提供递送确定量的阀来确定。在吸入 器或吹入器中使用的例如仅以实例方式的明胶的胶囊和药筒可以配制成包 含化合物和适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
式(A)或式(B)化合物也可以配制于包含常规的栓剂基质例如可可脂或 其它甘油酯以及合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的直肠组合物 例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、凝胶栓剂或 贮留灌肠剂中。在栓剂形式的组合物中，首先熔化任选地与可可脂组合的 低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物。
在实践本文提供的治疗方法或用途时，将治疗有效量的本文提供的式 (A)或式(B)化合物在药物组合物中施用于患有待治疗疾病或病症的哺乳动 物。优选地，哺乳动物是人。治疗有效量可以取决于疾病严重性、个体的 年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它因素而大幅度变化。化合物 可以单独或者与一种或多种治疗剂作为混合物组分组合使用。
药物组合物可以以常规方式用一种或多种包含促进将活性化合物加工 进入可药用制剂的赋形剂和辅料的生理学可接受载体进行配制。适当的制 剂取决于所选的施用途径。任何众所周知的技术、载体和赋形剂都可以适 当并且按照本领域的理解加以使用。包含式(A)或式(B)化合物的药物组合 物可以以常规方式例如仅以实例方式的通过常规的混合、溶解、制粒、锭 剂制备、磨细、乳化、装胶囊、包埋或压制过程进行制备。
药物组合物可以包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂以及游离 酸或游离碱形式或可药用盐形式的作为活性成分的本文所述的式(A)或式 (B)化合物。另外，本文所述方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶 形式(也称为多晶型物)以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢 物。在某些情况中，化合物可以以互变异构体存在。所有的互变异构体都 包括在本文出现的化合物的范围中。另外，本文所述化合物可以以非溶剂 化物以及具有可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。也认为本 文公开了本文出现的化合物的溶剂化物形式。另外，药物组合物可以包括 其它医学或药学试剂、载体、佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、 溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，药物组合物也可以包含 其它在治疗上有价值的物质。
制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括用一种或多种惰性的、 可药用赋形剂或载体配制化合物以形成固体、半固体或液体。固体组合物 包括但不限于散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液 体组合物包括溶解了化合物的溶液剂、包含化合物的乳剂或包含脂质体、 微粒的溶液剂或包含本文公开的化合物的纳米颗粒。半固体组合物包括但 不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂、在 使用前适合在液体中成为溶液剂或混悬剂的固体形式或作为乳剂。这些组 合物也可以包含少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本文所述药物组合物的概述可以在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company， 1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.， Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980 以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版 (Lippincott Williams & Wilkins1999)中找到，其中所述参考文献以其整体 并入本文作为参考。
施用方法和治疗方法
为了方便，这个部分和本文的其它部分中所述的化合物的形式和其它 特征都使用单一式，如以实例的方式“式(A)或式(B)”。但是，本文所述 的化合物的形式和其它特征都很好地应用于本文存在的在式(A)或式(B)范 围内的所有式。例如本文所述的化合物的形式和其它特征可以应用于具有 任何式(1)至式(54)结构的化合物以及所有在这些通式范围内的特别的化合 物。
式(A)或式(B)化合物可以用于制备治疗疾病或病症的药物，其中c-kit 受体活性与疾病的病理学和/或症状学有关。另外，在需要该治疗的个体中 治疗任何本文所述疾病或病症的方法涉及给所述个体施用治疗有效量的包 含至少一种式(A)或式(B)化合物或其可药用盐、可药用N氧化物、药用活 性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物的药物组合物。
包含本文所述化合物的组合物可以施用来进行预防性的和/或治疗性 的治疗。在治疗性应用中，给已经患有疾病或病症的患者施用足以治愈或 至少部分阻止疾病或病症症状的量的组合物。这个用途的有效量取决于疾 病或病症的严重性和病程、先前疗法、患者的健康状态、体重和对药物的 响应以及治疗医生的判断。认为通过常规试验(包括但不限于剂量扩大临床 试验)确定该治疗有效量属本领域技术。
包含本文所述化合物的组合物可以用来在需要该治疗的患者中治疗选 自以下的疾病状态或病症：肿瘤疾病包括但不限于肥大细胞病、犬肥大细 胞瘤、人胃肠道基质瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、 急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、结肠直 肠癌、胃癌、胃肠道基质瘤、睾丸癌、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤；变态 反应性疾病包括但不限于哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、过敏综合征、 荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多 形性红斑、坏死性皮肤小静脉炎和昆虫叮咬皮肤炎症以及血吸寄生虫侵染； 炎性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关 节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症；自身免疫疾病包括但不限于多发 性硬化、银屑病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病、类风湿性关节炎和 多关节炎、局限性和全身性硬皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮 肤型狼疮、皮肌炎、多肌炎、舍格伦综合征、结节性全动脉炎、自身免疫 性肠病和增殖性肾小球肾炎；移植物抗宿主疾病包括但不限于器官移植移 植物排斥反应例如但不限于肾移植、胰移植、肝移植、心脏移植、肺移植 或骨髓移植；代谢综合征包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖症； CNS相关障碍包括但不限于抑郁、心境障碍、循环性情绪障碍、双相性精 神障碍、严重或“忧郁症”抑郁、非典型抑郁、顽固性抑郁、季节性抑郁、 食欲缺乏、贪食症、经前期综合征和绝经后综合征、如头脑缓慢和注意力 不集中、悲观忧郁、激动、自我反对和性欲下降、如焦虑障碍包括与通气 过度和心律失常有关的焦虑、恐怖障碍、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、 急性紧张障碍和广泛性焦虑症、如精神病学障碍例如惊恐发作、包括精神 病、妄想性障碍、转换性障碍、恐怖症、躁狂症、谵妄、分裂性发作包括 分裂性遗忘、分裂性神游和分裂性自杀行为、自我忽视、暴力或侵略行为、 创伤、边缘人格障碍和急性精神病如精神分裂症包括偏执型精神分裂症、 错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症和未分化型精神分裂症；神经变性 疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、朊病毒病、运动 神经元病(MND)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)；疼痛包括但不限于急性疼痛、 手术后疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛和精神性疼 痛综合征；物质应用障碍包括但不限于药物成瘾、药物滥用、药物适应、 药物依赖、戒断综合征和过剂量，朊病毒疾病，癌症，心脏病，纤维变性 疾病，特发性肺动脉高压(IPAH)，原发性肺动脉高压(PPH)；该方法包括 给患者施用有效量的本文所述化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或 盐。
在其中患者病症未改善的情况中，化合物可以基于医生考虑进行长期 施用，即施用延长的时间段，其中包括遍及患者一生来改善或者控制或限 制患者疾病或病症的症状。在其中患者状态得到改善的情况中，化合物可 以基于医生考虑连续或暂时中止施用一段时间(即“休药期”)。
一旦患者病症出现了改善，就根据需要施用维持剂量。随后根据症状 的变化将施用剂量或频率或者两者减少至维持改善的疾病或病症的水平。 但是，患者可以以长期的任何复发症状为基础来需要间断治疗。
在某些情况中，适合与其它治疗剂组合施用治疗有效量的至少一种本 文所述化合物(或其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药 用前药和可药用溶剂化物)。仅以实例的方式，如果接受本文所述的一种化 合物的患者经历的一种副作用是炎症，那么就适合与开始的治疗剂一起组 合施用抗炎剂。或者仅以实例的方式，一种本文所述化合物的治疗效果可 以通过施用佐剂来增强(即佐剂自身可能仅具有极微的治疗益处，但是组合 其它治疗剂时增强了对患者的整体治疗益处)。或者仅以实例的方式，患者 经历的益处可以通过与也具有治疗益处的其它治疗剂(也包括治疗方案)一 起施用一种本文所述化合物来增强。在任何情况中，不管待治疗的疾病或 病症，患者经历的整体益处可以简单地是两种治疗剂的相加，或者患者可 以经历协同益处。例如，式(A)或式(B)化合物和其它用于治疗肿瘤疾病、 变应性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、移植物抗宿主疾病、代谢综合征、 CNS相关障碍、神经变性性疾病、疼痛、物质滥用障碍、朊病毒疾病、癌 症、心脏病、纤维变性疾病、特发性肺动脉高压(IPAH)或原发性肺动脉高 压(PPH)的物质可以发生协同作用。此类支气管扩张剂的实例包括但不限 于β2-激动剂、甲基黄嘌呤和抗胆碱能药；抗炎药包括但不限于皮质类固醇 和色苷酸，白三烯拮抗剂和IgE阻断剂包括但不限于奥马佐(omalizumab)， 也称为索雷尔(xolair)。当然，当本文所述化合物联合其它疗法进行施用时， 共施用的化合物剂量取决于采用的共同药物类型、采用的特别药物、待治 疗的疾病或病症等而变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共施用时， 本文提供的化合物可以与生物活性剂同时或者依次施用。如果依次施用， 那么护理医生决定施用组合生物活性剂的蛋白质的适当顺序。
在任何情况中，多种治疗剂(其中之一是本文所述化合物之一)可以以 任意顺序或者甚至同时施用。如果同时，那么多种治疗剂可以以单一、统 一的形式或者以多种形式(仅以实例的方式，以单一丸剂或两种分开的丸剂) 提供。一种治疗剂可以以多剂量给出，或者两种治疗剂都以多剂量给出。 如果不同时，多剂量之间的时间在多于0周到少于4周之间变化。另外， 组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种试剂；我们考虑了使用多种治 疗组合。
另外，式(A)或式(B)化合物也可以与给患者提供另外或协同益处的方 法组合使用。仅以实例的方式，期望患者在本文所述方法中找到治疗和/ 或预防益处，其中将式(A)或式(B)的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合 与遗传试验组合来确定个体是否是已知与某些疾病或病症相关的突变基因 的携带者。
式(A)或式(B)化合物和组合疗法可以在疾病或病症出现之前、期间或 之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时间可以变化。因此，例如化 合物可以用作预防剂并且可以连续地施用于具有病症或疾病倾向的个体来 预防疾病或病症的发生。化合物和组合物可以在症状期间或症状开始之后 尽快地施用于个体。化合物可以在症状开始的第一个48小时内、优选在症 状开始的第一个48小时内、更优选症状开始的第一个6小时内并且最优选 症状开始的3小时内开始施用。初始的施用可以通过任意实践途经，例如 静脉内注射、大丸剂注射、历经5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊剂、 经皮贴剂、经口递送等或它们的组合。化合物优选在检测到或怀疑疾病开 始之后当可实行时就尽快施用，并且进行治疗疾病所需的时间长度，例如 从约1个月至约3个月。治疗长度对每个个体可以变化，并且长度可以用 已知标准来确定。例如，化合物和包含化合物的制剂可以施用至少2周、 优选约1个月至约5年并且更加优选从约1个月至约3年。
本文所述的药物组合物可以是适合单次施用精确剂量的单位剂型。在 单位剂型中，将制剂分成包含适当数量的一种或多种化合物的单位剂量。 单位剂量可以是包含分离数量制剂的包装形式。非限制性实例是在小瓶或 安瓿中包装的片剂或胶囊剂和散剂。含水的混悬剂组合物可以包装在单一 剂量、不能再封口的容器中。可选择的是，可以使用多剂量、可再封口的 容器，在这种情况中其一般在组合物中包含防腐剂。仅以实例的方式，用 于非肠道注射的制剂可以存在于单位剂型中，其包括但不限于安瓿，或者 存在于加入了防腐剂的多剂量容器中。
适合本文所述的式(A)或式(B)化合物的日剂量是从约0.03至2.5mg/kg 体重。在更大型哺乳动物中指定的日剂量在从约0.5mg至约100mg的范 围，其中所述的哺乳动物包括但不限于人，其可以方便地以分开的剂量或 延缓的形式施用，其中所述的分开剂量包括但不限于至多每天四次。用于 口服施用的适合单位剂型包含约1至50mg的活性成分。上述范围仅为建 议性的，因为根据个体治疗方案的变量数目很大，并且与这些推荐值相当 大的偏差也很常见。该剂量可以取决于许多变量进行变化，其中所述的变 量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体的需 要、待治疗疾病或病症的严重性以及医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过在细胞培养或试验动物中标 准的药学方法来确定，其中所述的方法包括但不限于确定LD50(致死群体 的50％的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性效果和治 疗作用之间的剂量比率是治疗指数，并且其可以表达成LD50和ED50之间 的比率。优选呈现高治疗指数的化合物。从细胞培养试验和动物研究中获 得的数据可以用来配制用于人用途的剂量范围。此类化合物的剂量优选在 包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可以在这个范围内取 决于所用剂型和所用施用途径变化。
药盒/制成品
为了用于本文所述的治疗应用，本文也描述了药盒和制成品。此类药 盒可以包含载体、包装或分开来接受一种或多种容器例如小瓶、小管等的 容器，其中每个容器包含在本文所述方法中使用的一种分离成分。适合的 容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可以用多种材料例如玻璃或 塑料制成。
例如，容器可以包含一种或多种本文所述化合物，其中所述一种或多 种本文所述化合物任选地在本文公开的组合物中或与其它试剂组合。容器 任选地具有无菌的进入通道(例如容器可以是静脉溶液袋或具有皮下注射 针可刺破的塞子的小瓶)。此类药盒任选包含化合物和具有鉴定描述或标签 或涉及其在本文所述方法中的用途的说明书。
药盒一般可以包含一种或多种另外的容器，其中每个具有一种或多种 从商业或使用者使用本文所述化合物的角度希望的不同物质(例如任选浓 缩形式的试剂和/或装置)。此类物质的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、 稀释剂、过滤器、针、注射器、载体、包装、容器、小瓶和/或试管标签列 表内容和/或使用说明书以及插入有使用说明书的包装。一般也包括说明书 集。
标签可以在容器上或者与容器关联。当形成标签的字母、数字或其它 字符粘贴、铸造或蚀刻进入容器本身时，标签可以在容器上；当标签出现 在把持容器的容器或载体中例如包装插入物中时，其可以与容器关联。标 签用来表明用作特别治疗应用的内容物。标签也可以表明使用例如在本文 所述方法中的内容物的指导。
说明性实施例
下列实施例提供了制备和试验式(A)或式(B)化合物的有效性和安全性 的说明性方法。提供这些实施例仅为说明目的，并不限制本文提供的权利 要求的范围。本文公开和要求权利的所有方法都可以根据本公开制定和执 行，而不用进行过多的试验。本领域技术人员显而易见，可以改变本文所 述方法和步骤或者方法步骤的顺序进行而不脱离权利要求的观念、主旨和 范围。认为所有此类本领域技术人员显而易见的类似替代和修改在所附权 利要求的主旨、范围和观念之内。
实施例1：合成取代的硝基苯化合物
实施例1a：二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺

二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺可以通过以下方法合成。在4-硝基 -苯酚(36.0mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入碳酸铯(53.8mmol)，然后加入 (2-氯-乙基)-二乙基-胺盐酸盐(28.7mmol)并且将反应混合物在100℃下加 热2小时。将反应混合物冷却并且将固体在真空下过滤并且用温的甲苯洗 涤。将滤液浓缩得到3.35g二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(39％)，将 其用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.08 (m，2H)，6.86-6.84(m，2H)，4.05(t，J＝4.0Hz，2H)，2.81(t，J＝4.0Hz)，2.55 (q，J＝8.0Hz，4H)，0.98(t，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+230.3。
实施例1b：二乙基-[2-(4-硝基-苯基硫烷基)-乙基]-胺

二乙基-[2-(4-硝基-苯基硫烷基)-乙基]-胺可以通过以下方法合成。在4- 硝基-苯硫酚(36.0mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入碳酸铯(53.8mmol)，然 后加入(2-氯-乙基)-二乙基-胺盐酸盐(28.7mmol)。将反应混合物在100℃下 加热2小时。将反应混合物冷却并且将固体在真空下过滤并且用温的甲苯 洗涤。将滤液浓缩得到二乙基-[2-(4-硝基-苯基硫烷基)-乙基]-胺，将其用于 下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.11(m，2H)， 7.35-7.33(m，2H)，3.13(t，J＝8.0Hz，2H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60(q，J ＝8.0Hz，4H)，1.05(t，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+255.2。
实施例1c：1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯

1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯可以通过以下方法合成。在4-硝基-苯酚(28.7 mmol)的无水乙醇(15mL)溶液中加入碳酸铯(28.7mmol)，然后加入1-溴-2- 氯-乙烷(86.2mmol)。将反应混合物在80℃下加热8小时。将反应混合物 冷却并且用水猝灭并且用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并且浓缩得到橙色残留物，用EtOH研磨，得到1-(2-氯-乙氧基)-4-硝 基-苯(66％)。MS(m/z)(M+1)+202.2。
实施例1d：4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吗啉

4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吗啉可以通过以下方法合成。在氮气气氛下， 将1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(8.7mmol)的无水DMF(15mL)溶液和吗啉(17.3 mmol)在80℃下加热8小时。将反应混合物冷却并且用水猝灭并且用 EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到 4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吗啉(93％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.15-8.13(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，6.86-6.84(m，2H)，3.75(m， 4H)，2.91(t，J＝8.0Hz，2H)，2.65(t，J＝8.0Hz，4H)，2.55(m，4H)。MS(m/z) (M+1)+237.2。
实施例1e：3-硝基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

3-硝基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通过以下方法合成。将包含在100 mL二氯甲烷中的3-硝基-苯酚(28mmol)和三光气(18.7mmol)的干燥烧瓶 在冰水浴中冷却。缓慢加入二异丙基乙基胺(28mmol)。将反应在室温下搅 拌2小时，然后再回流2小时。将混合物浓缩至干燥。将残留物溶于100mL THF中并且加入三乙胺(40mmol)和N-甲基哌嗪(30mmol)。将混合物搅拌 过夜并且浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并且用10％NaHCO3洗涤。将有 机层分离，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用于下一步而无需进一步纯 化。
实施例1f：4-硝基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

4-硝基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通过以下方法合成。将包含在100 mL二氯甲烷中的4-硝基-苯酚(28mmol)和三光气(18.7mmol)的干燥烧瓶 在冰水浴中冷却。缓慢加入二异丙基乙基胺(28mmol)。将反应在室温下搅 拌2小时，然后再回流2小时。将混合物浓缩至干燥。将残留物溶于100mL THF中并且加入三乙胺(40mmol)和N-甲基哌嗪(30mmol)。将混合物搅拌 过夜并且浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并且用10％NaHCO3洗涤。将有 机层分离，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用于下一步而无需进一步纯 化。
实施例1g：二乙基-[2-(3-硝基-苯氧基)-乙基]-胺

二乙基-[2-(3-硝基-苯氧基)-乙基]-胺可以通过以下方法合成。在3-硝基 -苯酚(7.2mmol)的无水EtOH(20mL)溶液中加入碳酸铯(10.8mmol)，然后 加入(2-氯-乙基)-二乙基-胺盐酸盐(7.0mmol)并且将反应混合物回流12小 时。将反应混合物冷却并且将固体在真空下过滤并且用温EtOH洗涤。将 滤液浓缩，溶于DCM(50mL)中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且 浓缩，得到1.45g标题化合物(84％)，将其应用而无需进一步纯化。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ7.82-8.80(m，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)， 7.23-7.21(m，1H)，4.12(dt，J＝8.0和4.0Hz，2H)，2.91(dt.J＝8.0和4.0Hz， 2H)，2.69-2.63(m，4H)，1.11-1.06(m，6H)。MS(m/z)(M+1)+239.2。
实施例1h：2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯

2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯可以通过以下方法合成。在2-羟基-4-硝基- 苯甲酸(5.4mmol)的无水ACN(20mL)悬浮液中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一-7-烯(5.4mmol)，然后滴加碘代甲烷(5.4mmol)。将反应在室温下搅拌 1小时。将溶剂在减压下除去并且将黄色残留物溶于DCM(50mL)中，用2 N HCl(2×20mL)、5％Na2CO3(2×30mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且 浓缩，得到2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体(84％)。MS(m/z) (M+1)+198.1。
实施例1i：2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨 基]-苯甲酸甲酯

2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 甲酯可以通过以下方法制备。在2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.5mmol)的 DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(3.5mmol)，然后加入(2-氯-乙基)-二乙基- 胺盐酸盐(3.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热8小时。然后，将反应 冷却，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用 水(2×20mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到2-(2-二乙基氨基 -乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸甲酯(69％)，为黄色 油状物，将其应用而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.48(d， J＝8Hz，1H)，6.20-6.19(m，1H)，6.14-6.12(m，1H)，5.88(bs，2H)，3.92(t，J＝ 8.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.77(t.J＝8.0Hz，2H)，2.56(q，J＝8.0Hz，4H)， 10.97(t，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+267.2。
实施例1j：3-硝基苯乙基甲磺酸酯

3-硝基苯乙基甲磺酸酯可以通过以下方法合成。在0℃、氮气气氛下， 在2-(3-硝基苯基)乙醇(17.9mmol)和三乙胺(23.3mmol)的DCM(50mL)溶 液中加入在DCM(10mL)中的甲磺酰氯(18.8mmol)。加入完成后，将反应 温至室温并且再搅拌2小时。将溶剂除去并且将残留物溶于DCM(100mL) 中。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到3-硝基苯乙基甲 磺酸酯(98％)，将其应用而无需进一步纯化。MS(m/z)(M+1)+246.2。
实施例1k：N，N-二乙基-2-(3-硝基苯基)乙胺

N，N-二乙基-2-(3-硝基苯基)乙胺可以通过以下方法制备。在氮气气氛 下，将二乙胺(9.0mmol)和K2CO3(9.9mmol)在ACN(50mL)中的混合物回 流1小时。在以上混合物中加入3-硝基苯乙基甲磺酸酯(8.2mmol)的 ACN(10mL)溶液并且将混合物回流1小时。将溶剂除去并且将残留物溶于 DCM(100mL)中。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到残 留物，将其通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝30∶70)，得到N，N-二乙基 -2-(3-硝基苯基)乙胺(75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-8.10(m，2H)， 7.51-7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，2.81-2.88(m，2H)， 2.67-2.74(m，2H)，2.59(q，J＝7.2Hz，4H)，1.04(t.J＝7.2Hz，6H)。MS(m/z) (M+1)+223.2。
实施例1l：3-硝基苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

3-硝基苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通过以下方法合成。在NaH(60 重量％，在矿物油中，12.0mmol)的THF(20mL)悬浮液中缓慢加入(3-硝 基苯基)甲醇(80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将4-甲基哌 嗪-1-碳酰氯(10.0mmol)的THF(5mL)溶液加入至以上反应混合物中并且 搅拌3小时。反应完成后，加入H2O(1mL)将反应猝灭。将溶剂除去并且 将残留物溶于EtOAc(100mL)中。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并 且浓缩，得到残留物，将其通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝30∶70)，得 到3-硝基苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8 Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.50-3.55(m，4H)，2.29(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+ 280.2。
实施例1m：2-(甲氧基羰基)-5-硝基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

在干燥的烧瓶中加入2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(40mmol)(来自实施 例1h)和三光气(26.6mmol)和DCM(100mL)。将反应混合物冷却至0℃并 且缓慢加入二异丙基乙基胺(40mmol)。加入后，将混合物温至室温。1小 时后在该温度下将其回流1小时。将混合物冷却并且除去溶剂。加入 THF(100mL)、Et3N(80mmol)和N-甲基哌嗪(80mmol)并且将混合物在室 温下搅拌过夜。将溶剂除去并且将残留物溶于EtOAc中。加入 10％NaHCO3溶液后分离各相。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并 且蒸发，将粗产物用于以下反应。
实施例1n：2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酸乙酯

2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酸乙酯可以通过以下方法合成。 将5-硝基水杨酸甲酯(7.61mmol)的无水EtOH(20mL)溶液用Cs2CO3(11.4 mmol)和(2-氯-乙基)-二乙基-胺盐酸盐(7.61mmol)处理。将反应混合物在 80℃下搅拌4小时，然后将溶剂除去并且将稠油状残留物通过HPLC(ACN 梯度10-90％)纯化，得到标题化合物(25％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 9.58(b.s.1H)，8.53-8.54(m，1H)，8.50-8.47(m，1H)，4.58-4.57(m，2H)，4.31 (q，J＝8.0Hz，2H)，3.61-3.60(m，2H)，3.32-3.27(m，4H)，1.33(t，J＝8.0Hz， 3H)，1.24(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(m/z)(M+1)+311.1。
实施例2：合成取代的苯胺化合物
实施例2a：4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺

4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺可以通过以下方法合成。在Parr压力 瓶中，在二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(14.0mmol)(来自实施例1a) 的MeOH(20mL)溶液中加入Pd(10％在碳上，50％湿度，10％重量)。将 悬浮液在50psi的H2下振摇2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将溶 剂除去并且将残留物溶于MeOH(20mL)中并且用HCl(1当量的4N二噁 烷溶液)处理，得到4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺，其为盐酸盐(99％)。 1HNMR(400MHz，DMSO)δ6.98-6.91(m，4H)，4.30(t，J＝4.0Hz，2H)， 3.47(t，J＝4.0Hz)，3.20(m，4H)，1.24(t，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+ 209.3。
实施例2b：4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基胺

4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基胺可以通过以下方法合成。将二乙 基-[2-(4-硝基-苯基硫烷基)-乙基]-胺(3.9mmol)(来自实施例1b)和 SnCl2·2H2O(15.7mmol)的无水乙醇(30mL)悬浮液在70℃下加热2小时。 将溶剂在真空下除去并且将残留物溶于5％NaOH中并且用EtOAc(3×50 mL)萃取。将有机层用5％NaOH(1×50mL)、水(1×50mL)、盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并且浓缩，得到4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基胺(91％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.11(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，3.13(t，J ＝8.0Hz，2H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60(q，J＝8.0Hz，4H)，1.05(t，J＝ 8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+255.2。
实施例2c：4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺

4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺可以通过以下方法合成。将1-(2-氯-乙氧基)-4- 硝基-苯(1.5mmol)(来自实施例1c)和SnCl2·2H2O(5.9mmol)的无水乙醇 (120mL)悬浮液在70℃下加热2小时。将溶剂在真空下除去并且将残留物 溶于5％NaOH中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用 5％NaOH(1×50mL)、水(1×50mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减少 至干燥。将深色粗残留物通过硅胶色谱应用DCM∶MeOH∶NH4OH＝9∶1∶0.1 纯化以分离4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺(90％)，通过用HCl(1当量的4N二噁 烷溶液)处理转化为盐酸盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.33(m， 2H)，7.16-7.05(m，2H)，4.38(m，2H)，3.87(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+173.1。
实施例2d：4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基胺

4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基胺可以通过以下方法合成。在Parr压力瓶 中，在4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吗啉(14.0mmol)(来自实施例1d)的 MeOH(20mL)溶液中加入Pd(10％在碳上，50％湿度，10％重量)。将反应 混合物在50psi的H2下振摇2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将溶 剂除去，得到4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基胺。MS(m/z)(M+1)+207.2。
实施例2e：3-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

3-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通过以下方法合成。将粗3-硝基 苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(28mmol)(来自实施例1e)溶于MeOH(100mL) 中并且加入Pd(5％在碳上，50％湿度，10％重量)。在烧瓶上装上氢气球并 且搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且进一步通过硅胶 柱色谱(DCM∶MeOH＝30∶70)纯化，得到3-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯 (81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(m，1H)，6.52-6.47(m，2H)，6.44 (s，1H)，3.71(br，4H)，3.63(br，2H)，2.52(br，4H)，2.38(s，3H)。MS(m/z) (M+1)+236.1
实施例2f：4-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

4-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通过以下方法合成。将粗4-硝基 苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(28mmol)(来自实施例1f)溶于MeOH(100mL) 中，然后加入Pd(5％在碳上，50％湿度，10％重量)。在烧瓶上装上氢气球 搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且通过硅胶柱色谱 (DCM∶MeOH＝30∶70)纯化，得到4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-氨基-苯基酯(80％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，6.55(d，J＝7.8Hz， 2H)，3.73(br，2H)，3.63(br，4H)，2.53(br，4H)，2.40(s，3H)。MS(m/z) (M+1)+236.1。
实施例2g：3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺

3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺可以通过以下方法制备。在二乙基 -[2-(3-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(2.72mmol)(来自实施例1g)的EtOH(20mL) 溶液中加入SnCl2·2H2O(10.9mmol)。将悬浮液回流2小时。然后将溶剂减 压除去。将残留物溶于5％NaOH(50mL)中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。 将有机层用5％NaOH(20mL)、盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并且浓缩， 得到苯胺，为棕色油状物(80％)。MS(m/z)(M+1)+209.1。
实施例2h：4-氨基-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯

3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基-胺可以通过以下方法制备。在Parr压 力瓶中，在二乙基-[2-(3-硝基-苯氧基)-乙基]-胺(2.72mmol)(来自实施例1i) 的MeOH(10mL)溶液中加入Pd(5％在碳上，50％湿度，10％重量)。将悬 浮液在40psi的H2下振摇2小时。将反应通过硅藻土过滤。将溶剂减压除 去，得到定量产率的标题化合物。MS(m/z)(M+1)+267.1。
实施例2i：3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯胺

3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯胺可以通过以下方法合成。在N，N-二乙基 -2-(3-硝基苯基)乙胺(12.2mmol)(来自实施例1k)的MeOH(40mL)溶液中加 入Pd(5％在碳上，50％湿度，10％重量)。将悬浮液在H2气球下搅拌2小 时。将反应通过硅藻土过滤。将溶剂减压除去，得到定量产率的标题化合 物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-7.09(m，1H)，6.58-6.61(m，1H)， 6.50-6.54(m，2H)，3.62(br，2H)，2.65-2.70(m，4H)，2.61(q，J＝7.2Hz，4H)， 1.07(t，J＝7.2Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+192.2。
实施例2j：3-氨基苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

3-氨基苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通过以下方法制备。将3-硝基苄 基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.5mmol)(来自实施例1l)和SnCl2·2H2O(5.9mmol) 的无水乙醇(120mL)悬浮液在80℃下加热2小时。将溶剂在真空下除去并 且将残留物溶于5％NaOH中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用 5％NaOH(1×50mL)、水(1×50mL)、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将深 色粗残留物通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝70∶30)纯化，得到3-氨基苄基4- 甲基哌嗪-1-甲酸酯(90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(t，J＝7.7Hz， 1H)，6.71-6.75(m，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.61-6.65(m，1H)，5.03(s，2H)， 3.70(br，2H)，3.52(t，J＝5.0Hz，4H)，2.32-2.44(m，4H)，2.30(s，3H)。MS (m/z)(M+1)+250.2。
实施例2l：2-(甲氧基羰基)-5-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯

2-(甲氧基羰基)-5-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通过以下方法制 备。将粗2-(甲氧基羰基)-5-硝基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(30mmol)(来自 实施例1m)溶于MeOH(100mL)中，然后加入Pd(5％在碳上，50％湿度， 10％重量)。在烧瓶上装上氢气球搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。将 滤液浓缩并且进一步通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝30∶70)纯化，得到2-(甲 氧基羰基)-5-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯。
实施例2m：5-氨基-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯

5-氨基-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯可以通过以下方法合成。 在Parr压力瓶中，在在MeOH(12mL)中的2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-硝 基-苯甲酸乙酯(1.6mmol)(来自实施例1n)中加入Pd(5％在碳上，50％湿度， 10％重量)。将悬浮液在40psi的H2下振摇2小时。将反应通过硅藻土过 滤。将溶剂减压除去，得到定量产率的标题化合物。MS(m/z)(M+1)+281.1。
实施例2n：6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮

6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮可以通过以下方法合成。将6-硝基-3H-苯并 噁唑-2-酮(7.22mmol)的1∶3混合物EtOH：MeOH(24mL)溶液用Pd(5％在 碳上，50％湿度，10％重量)处理。在烧瓶上装上氢气球并且搅拌过夜。将 混合物通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩，得到6-氨基-苯并噁唑-2-酮，为 淡棕色粉末(95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(b.s，.1H)，6.74(d， J＝8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.1和8.3Hz，1H)， 4.96(s，2H)。MS(m/z)(M+1)+151.1。
实施例3：合成5-溴-2-氨基嘧啶化合物
实施例3a：(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基-胺

(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基-胺可以通过以下方法 合成。在干燥的烧瓶中装入在NMP(5mL)中的4-(2-二乙基氨基-乙氧基)- 苯基胺(6.1mmol)(来自实施例2a)、p-TSA(6.1mmol)、2-氯-5-溴-嘧啶(6.1 mmol)，在微波炉中，在210℃下加热15分钟。将反应混合物用水稀释并 且用EtOAc(5×70mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并 且浓缩。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.1)纯化，得到(5-溴- 嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基-胺(50％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.37(s，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.02(s，1H)，6.91-6.89(m，2H)， 4.06(t，J＝4.0Hz，2H)，2.90(t，J＝4.0Hz，2H)，2.67(q，J＝8.0Hz，4H)， 1.09(t，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+366.1。
实施例3b：(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基]-胺

(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基]-胺可以通过以 下方法合成。在干燥的烧瓶中装入在NMP(5mL)中的4-(2-二乙基氨基-乙 基硫烷基)-苯基胺(6.1mmol)(来自实施例2b)、p-TSA(6.1mmol)、2-氯-5- 溴-嘧啶(6.1mmol)，在微波炉中，在210℃下加热15分钟。将反应混合物 用水稀释并且用EtOAc(5×70mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.1)纯 化，得到(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基]-胺。MS(m/z) (M+1)+282.1。
实施例3c：(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-氯-乙氧基)-苯基-胺

(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-氯-乙氧基)-苯基-胺可以通过以下方法合成。在 干燥的烧瓶中装入4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺(6.7mmol)(来自实施例2c)、 p-TSA(6.7mmol)、2-氯-5-溴-嘧啶(6.7mmol)和NMP(5mL)，在微波炉中， 在210℃下加热15分钟。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(5×70mL) 萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过自动硅 胶色谱应用混合物EtOAc∶己烷纯化，得到(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-氯-乙氧 基)-苯基-胺(33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，2H)，7.39-7.33(m， 2H)，7.19(s，1H)，6.86(m，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74(t，J＝6.0Hz， 2H)。MS(m/z)(M+1)+329.1。
实施例3d：(5-溴-嘧啶-2-基)-[-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺

(5-溴-嘧啶-2-基)-[-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺可以通过以下方法合 成。在干燥的烧瓶中装入在NMP(5mL)中的4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基胺 (6.1mmol)(来自实施例2d)、p-TSA(6.1mmol)、2-氯-5-溴-嘧啶(6.1mmol)， 在微波炉中，在210℃下加热15分钟。将反应混合物用水稀释并且用 EtOAc(5×70mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓 缩。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.1)纯化，得到(5-溴-嘧啶-2- 基)-[-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺(50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.75(s，1H)，8.58(s，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)， 3.59(t，J＝4.4Hz，4H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，2.49(t，J＝8.0Hz，2H)，2.34 (m，4H)。MS(m/z)(M+1)+363.1。
实施例3e：(5-溴-嘧啶-2-基)-[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺

(5-溴-嘧啶-2-基)-[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺可以通过以下方 法合成。在25mL烧瓶中装入3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺(1.7 mmol)、2-氯-5-溴-嘧啶(1.7mmol)、p-TSA(1.7mmol)和NMP(2mL)。将烧 瓶抽真空并且在微波炉中，在210℃下照射15分钟。将反应混合物用水稀 释并且用EtOAc∶THF 4∶1溶液(5×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并且浓缩。通过HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到标题化 合物(63％)。MS(m/z)(M+1)+366.1。
实施例3f：4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯

4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯可以通过以下方法合成。在25mL 烧瓶中装入对氨基甲基苯甲酸酯(3.3mmol)、2-氯-5-溴-嘧啶(3.3mmol)、 p-TSA(1.5mmol)和NMP(2mL)。将烧瓶抽真空并且在微波炉中，在210 ℃下照射15分钟。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(5×50mL)萃取。 将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过HPLC(ACN梯度 10-90％)纯化，得到标题化合物(30％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.34(s，1H)，8.70(s，2H)，7.92-7.86(m，4H)，3.82(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+ 308.1。
实施例3g：5-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯酚

5-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯酚可以通过以下方法合成。在25 mL烧瓶中装入5-氨基-2-甲氧基-苯酚(3.5mmol)、2-氯-5-溴-嘧啶(3.5 mmol)、p-TSA(1mmol)和NMP(2mL)。将烧瓶抽真空并且在微波炉中， 在210℃下照射15分钟。将反应混合物用水稀释并且用DCM(5×50mL) 萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过HPLC(ACN 梯度10-90％)纯化，得到标题化合物(25％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ9.56(s，1H)，8.51(s，2H)，7.18(d，J，4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0和4.0Hz， 1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.17(s，1H)。MS(m/z)(M+1)+ 297.1。
实施例3h：[4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲醇

[4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲醇可以通过以下方法合成。在4-氨基 苄基醇(8.12mmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(9.74mmol)的2-丙醇(20mL)溶液中加 入碘化钠(8.12mmol)和二异丙基乙基胺(16.2mmol)。将反应混合物在微波 炉中，在200℃下加热15分钟。通过硅胶色谱应用己烷∶EtOAc＝7∶3纯化， 得到[4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲醇(44％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ8.36(s，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)7.07(bs，1H)， 4.60(s，2H)。MS(m/z)(M+1)+280.3。
实施例3i：4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯基酯

4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯基酯可以通过以下方法 合成。在4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-氨基-苯基酯(1.06mmol)(来自实施例2f)的 NMP(2mL)溶液中加入5-溴-2-氯-嘧啶(1.06mmol)和pTSA(1.06mmol)。 将烧瓶抽真空2次并且在微波炉中，在210℃下加热10分钟。将反应混合 物用水稀释并且用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥 并且浓缩。将粗混合物通过HPLC(ACN梯度10-90)纯化，得到4-甲基-哌 嗪-1-甲酸4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯基酯(25％)。MS(m/z)(M+1)+393.25。
实施例3l：2-(4-(5-溴嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醇

2-(4-(5-溴嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醇可以通过以下方法合成。将在正丁 醇(400mL)中的2-(4-氨基苯基)乙醇(0.72mol)、2-氯-5-溴-嘧啶(0.72mol)、 NaI(0.72mol)和二异丙基乙基胺(1.45mol)的混合物在回流下加热过夜。将 反应冷却至室温并且将混合物用水稀释。将淡黄色固体沉淀过滤，得到 2-(4-(5-溴嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醇(57％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.722(s，1H)，8.52(s，2H)，7.55(m，2H)，7.09(d，2H)，4.64(m，1H)，3.52(m， 2H)，2.65(m，2H)。
实施例4：合成5-取代的-2-氯嘧啶化合物
实施例4a：4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲醛

4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲醛可以通过以下方法合成。在2-氯-5-溴-嘧啶 (2.58mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-甲酰基硼酸(2.84mmol)、 K2CO3(5.96mmol的5M当量溶液)和Pd(PPh3)4(0.129mmol)。将反应抽 真空2次并且在120℃下加热5分钟。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶 液稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥并且浓缩。通过硅胶色谱应用己烷∶EtOAc＝8∶2纯化，得到4-(2-氯嘧啶-5- 基)苯甲醛(53％)。
实施例4b：2-(4-(2-氯嘧啶-5-基)苄基氨基)乙酸叔丁酯

2-(4-(2-氯嘧啶-5-基)苄基氨基)乙酸叔丁酯可以通过以下方法合成。在 4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲醛(1.37mmol)(来自实施例4a)、苯基甘氨酸叔丁酯 (1.37mmol)和二异丙基乙基胺(1.64mmol)的DCM(20mL)溶液中加入 MgSO4并且将混合物搅拌过夜。将MgSO4过滤并且将滤液用饱和的NH4Cl 水溶液稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并且浓缩。通过硅胶色谱应用己烷∶EtOAc＝8∶2纯化，得到2-(4-(2-氯 嘧啶-5-基)苄基氨基)乙酸叔丁酯(33％)。
实施例4c：2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶

2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶可以通过以下方法合成。在2-氯-5-溴-嘧 啶(7.7mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入4-甲氧基硼酸(8.9mmol)、 K2CO3(16.2mmol的5M当量溶液)和Pd(PPh3)4(0.38mmol)。将反应抽真 空2次并且在120℃下加热5分钟。然后将反应混合物用饱和的NH4Cl水 溶液稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥并且浓缩。通过硅胶色谱应用己烷∶EtOAc＝8∶2纯化，得到2-氯-5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶(59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，2H)，7.50(d， J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，3.87(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+ 221.1。
实施例4d：4-(2-氯-嘧啶-5-基)-苯甲酸

4-(2-氯-嘧啶-5-基)-苯甲酸可以通过以下方法合成。在2-氯-5-溴-嘧啶 (9.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入苯甲酸-4-硼酸(10.9mmol)、 K2CO3(20.8mmol的5M当量溶液)和Pd(PPh3)4(0.49mmol)。将反应抽真 空2次并且在80℃下加热2小时。加入水以促进希望的化合物分离。将固 体用水洗涤并且真空干燥，得到4-(2-氯-嘧啶-5-基)-苯甲酸(51％)。MS(m/z) (M+1)+235.1。
实施例5：合成5-取代的-2-氨基嘧啶化合物
实施例5a：[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶 -2-基]-胺

[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺可 以通过以下方法合成。在(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基- 胺(0.32mmol)(来自实施例3a)的甘醇二甲醚(1mL)溶液中加入4-甲氧基苯 基硼酸(0.33mmol)、碳酸钾水溶液(0.57mmol)和Pd(PPh3)4(0.027mmol)。 将反应在回流下加热15分钟并且将溶剂除去。将残留物溶于DCM中，用 饱和的NH4Cl水溶液(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过 HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到标题化合物(47％)。将产物溶于MeOH 中并且用MeSO3H(1当量)处理，得到[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺，其为甲磺酸盐(定量)。1HNMR(400MHz， MeOD)δ8.64(s，2H)，7.50-7.47(m，4H)，7.02-6.96(m，4H)，4.29(t，J＝4.8 Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.54(t，J＝4.8Hz，2H)，3.33-3.24(m，4H)，2.61(s，3H)， 1.30(t，J＝7.2Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+393.3。
实施例5b：[4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)- 嘧啶-2-基]-胺

[4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]- 胺可以通过以下方法合成。在(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙基硫烷 基)-苯基]-胺(0.32mmol)(来自实施例3b)的甘醇二甲醚(1mL)溶液中加入 4-甲氧基苯基硼酸(0.33mmol)、碳酸钾水溶液(0.57mmol)和 Pd(PPh3)4(0.027mmol)。将反应在回流下加热15分钟并且将溶剂除去。将 残留物溶于DCM中，用饱和的NH4Cl水溶液(2×20mL)洗涤，经Na2SO4 干燥并且浓缩。通过HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到标题化合物。 将产物溶于MeOH中并且用MeSO3H(1当量)处理，得到[4-(2-二乙基氨基 -乙基硫烷基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺，其为甲磺酸盐(定 量)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s，2H)7.82-7.80(m，2H)，7.55-7.48 (m，4H)，7.05-7.03(m，2H)，3.84(s，3H)，3.24-3.18(m，8H)，2.70(s，3H)，1.25 (t，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+409.2。
实施例5c：[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]- 胺

[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺可以通 过以下方法合成。在(5-溴-嘧啶-2-基)-[-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺(0.32 mmol)(来自实施例3d)的甘醇二甲醚(1mL)溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸 (0.33mmol)、碳酸钾水溶液(0.57mmol)和Pd(PPh3)4(0.027mmol)。将反应 在回流下加热15分钟，然后将溶剂除去。将残留物溶于DCM中，用饱和 的NH4Cl水溶液(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过 HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2- 吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺，通过用4N HCl处理将其转化为相应的盐酸盐。 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(s，2H)，7.56-754(m，2H)，7.49-7.46(m， 2H)，7.27-7.25(m，2H)，6.97-6.95(m，2H)，4.02(t，J＝4.3Hz，2H)，3.74(s， 3H)，3.72(t，J＝4.3Hz，2H)，3.48(d，J＝4.3Hz，2H)，3.34-3.30(m，2H)， 3.16-3.10(m，2H)，3.03-2.99(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+391.2。
实施例5d：[4-(2-氯-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺

[4-(2-氯-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺可以通过以 下方法合成。在(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-氯-乙氧基)-苯基-胺(0.32mmol)(来自 实施例3c)的甘醇二甲醚(1mL)溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(0.33mmol)、 碳酸钾水溶液(0.57mmol)和Pd(PPh3)4(0.027mmol)。将反应在回流下加热 15分钟并且将溶剂除去。将残留物溶于DCM中，用饱和的NH4Cl水溶液 (2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过HPLC(ACN梯度10-90％) 纯化，得到[4-(2-氯-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J ＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.17(t，J＝ 5.2Hz，2H)，3.79-3.77(m，5H)。MS(m/z)(M+1)+356.2。
实施例5e：[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基-苯 基]-胺

[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基-苯基]-胺可以通 过以下方法合成。在干燥的烧瓶中装入[4-(2-氯-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基 -苯基)-嘧啶-2-基]-胺(0.14mmol)(来自实施例5d)、NaI(0.14mmol)、吗啉 (0.14mmol)、二异丙基乙基胺(0.14mmol)和DMF(0.5mL)，在微波炉中， 在200℃下加热8分钟。将反应用水稀释并且用EtOAc(5×20mL)萃取。将 有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过HPLC(ACN梯度 10-90％)纯化，得到[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基- 苯基]-胺(36％)，其为三氟甲磺酸盐(triflate)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，9.58(s，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.69-7.60(m，2H)，7.05-6.96 (m，4H)，4.62-3.98(brm 4H)，3.79(s，3H)，3.75-3.72(brm，2H)，3.61-3.50 (brm，4H)，3.21(brm，2H)。MS(m/z)(M+1)+407.1。
实施例5f：4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}苯甲 醛

4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲醛可以通过 以下方法合成。在(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺(2g， 5.48mmol)(来自实施例3a)的THF∶水(30mL∶15mL)溶液中加入4-甲酰基- 苯基硼酸(6mmol)、K2CO3(12mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.25mmol)。将反应 混合物在65℃下加热2小时。除去THF后，将残留物用二氯甲烷和水稀 释。然后将有机层分离，经硫酸钠干燥并且浓缩。进一步通过硅胶色谱 (DCM∶MeOH＝20∶80)纯化，得到4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]- 嘧啶-5-基}-苯甲醛(80％)。MS(m/z)(M+1)+391.2。
实施例5g：4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟- 苯甲醛

4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苯甲醛可 以通过以下方法合成。在(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]- 胺(5.48mmol)(来自实施例3a)的THF∶水(30mL∶15mL)溶液中加入3-氟-4- 甲酰基-苯基-硼酸(6mmol)、K2CO3(12mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.25mmol)。 将反应混合物在65℃下加热2小时。除去THF后，将残留物用二氯甲烷 和水稀释。然后将有机层分离，经硫酸钠干燥并且浓缩。进一步通过硅胶 色谱(DCM∶MeOH＝20∶80)纯化，得到4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基 氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苯甲醛(75％)。MS(m/z)(M+1)+409.2。
实施例5h：(5-{4-[(2-叔丁氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2- 基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺

(5-{4-[(2-叔丁氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨 基-乙氧基)-苯基]-胺可以通过以下方法合成。将4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙 氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲醛(0.05mmol)(来自实施例5f)和2-叔丁氧 基-乙基胺(0.1mmol)的1mL二氯甲烷溶液在室温下搅拌1小时。然后加 入NaB(OAc)3H(0.15mmol)并且将反应搅拌5小时。通过制备LCMS纯化， 得到(5-{4-[(2-叔丁氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨 基-乙氧基)-苯基]-胺，为TFA盐。MS(m/z)(M+1)+492.2。
实施例5i：(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟 -苄基氨基)-乙酸叔丁酯

(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苄基氨 基)-乙酸叔丁酯可以通过以下方法合成。将4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)- 苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苯甲醛(0.05mmol)(来自实施例5g)和氨基乙酸 叔丁酯(0.1mmol)的1mL二氯甲烷溶液在室温下搅拌1小时。然后加入 NaB(OAc)3H(0.15mmol)并且将反应搅拌5小时。通过制备LCMS纯化， 得到(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苄基氨 基)-乙酸叔丁酯，为TFA盐。MS(m/z)(M+1)+524.2。
实施例5j：4-甲基-哌嗪-1-甲酸3-(5-{4-[(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲 基]-苯基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基酯

4-甲基-哌嗪-1-甲酸3-(5-{4-[(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧 啶-2-基氨基)-苯基酯可以通过以下方法合成。将在二噁烷(1mL)中的乙酸 钯(0.01mmol)、Xantphos(0.012mmol)、叔丁醇钾(0.2mmol)、[4-(2-氯-嘧 啶-5-基)-苄基氨基]-乙酸叔丁酯(0.1mmol)(来自实施例4b)和3-氨基苯基4- 甲基哌嗪-1-甲酸酯(来自实施例2e)(0.3mmol)混合物在90℃下加热1小时。 应用制备LCMS纯化，得到4-甲基-哌嗪-1-甲酸3-(5-{4-[(叔丁氧基羰基甲 基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基酯，为TFA盐。MS(m/z)(M+1)+ 533.0。
实施例5k：4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-(5-{4-[(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲 基]-苯基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基酯

4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-(5-{4-[(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧 啶-2-基氨基)-苯基酯可以通过以下方法合成。将在二噁烷(1mL)中的乙酸 钯(0.01mmol)、Xantphos(0.012mmol)、叔丁醇钾(0.2mmol)、[4-(2-氯-嘧 啶-5-基)-苄基氨基]-乙酸叔丁酯(0.1mmol)(来自实施例4b)和4-氨基苯基4- 甲基哌嗪-1-甲酸酯(来自实施例2f)(0.3mmol)混合物在90℃下加热1小时。 通过制备LCMS纯化，得到4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-(5-{4-[(叔丁氧基羰基甲 基-氨基)-甲基]-苯基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基酯，为TFA盐。MS(m/z)(M+1)+ 532.4。
实施例5l：4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸

4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸可以通过以下方法制备。 在4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(0.3mmol)(来自实施例3f)的 DMF(1.5mL)溶液中加入4-甲氧基硼酸(0.3mmol)、K2CO3水溶液(0.68 mmol)和Pd(PPh3)4(0.16mmol)。将反应混合物抽真空2次并且在80℃下 加热30分钟。然后将反应混合物用饱和NH4Cl稀释并且用DCM(3×30mL) 萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到4-[5-(4-甲氧 基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸甲酯，用MeOH研磨，得到橙色固体 (95％)。MS(m/z)(M+1)+336.1。将该固体悬浮于3∶2∶1＝THF∶MeOH∶H2O 溶液(3mL)中并且加入6N LiOH(0.15mL)并且在室温下搅拌12小时。此 时将溶剂除去并且将残留物溶于水中并且用DCM(3×30mL)萃取。将混合 物调节至pH～2并且用3∶1＝DCM∶IPA混合物(5×30mL)萃取。将有机层用 盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基 氨基]-苯甲酸，为橙色粉末(100％)，将其应用而无需进一步纯化。1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.87(s，2H)，7.95-7.87(m，4H)，7.71 (d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，3.81(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+ 322.1。
实施例5m：1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌啶-4- 甲酸酰胺

1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸酰胺 可以通过以下方法合成。在4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸(来 自实施例5l)(0.05mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入HATU(0.06 mmol)、二异丙基乙基乙基胺(0.12mmol)和哌啶-4-甲酸酰胺(0.08mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物通过HPLC(ACN梯度 10-80％)纯化，得到1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌 啶-4-甲酸酰胺(30％)，为松散的类白色固体。MS(m/z)(M+1)+432.2。
实施例5n：(3-羟基-吡咯烷-1-基)-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨 基]-苯基}-甲酮

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲 酮可以通过以下方法合成。在4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 (来自实施例5l)(0.05mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入HATU(0.06 mmol)、二异丙基乙基乙基胺(0.12mmol)和吡咯烷-3-醇(0.08mmol)。将反 应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物通过HPLC(ACN梯度 10-80％)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.00(s，1H)， 8.85(s，2H)，7.88-7.85(m，2H)，7.69-7.66(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)， 7.07-7.05(m，2H)，5.01-4.92(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.819s，3H)， 3.67-3.459m，4H)，1.94-1.80(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+391.2。
实施例5o：4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲 酸

4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酸可以通过 以下方法合成。在4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺 (1.1mmol)(来自实施例3a)的DME(2mL)溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯甲酸(1.3mmol)、K2CO3水 溶液(2.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.11mmol)。将反应抽真空并且在80℃下加热 1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl稀释并且用DCM(3×30mL)萃取。将 有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到深色残留物，用MeOH 研磨，得到灰色固体(25％)，将其应用而无需进一步纯化。MS(m/z)(M+1)+ 407.3。
实施例5p：(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲 酰基氨基)-乙酸叔丁酯

(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰基氨基)- 乙酸叔丁酯可以通过以下方法合成。在4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯 基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酸(来自实施例5o)(0.195mmol)的无水DMF(1.5 mL)溶液中加入HATU(0.273mmol)、二异丙基乙基乙基胺(0.273mmol)和 甘氨酸叔丁酯(0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物 用10％K2CO3水溶液猝灭并且用DCM萃取。通过HPLC(ACN梯度 10-90％)纯化，得到(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}- 苯甲酰基氨基)-乙酸叔丁酯，为三氟甲磺酸盐(32％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.40(bs，1H)，8.91(t，J＝4Hz，1H)，8.89(s，2H)， 7.97(d，J，8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.02H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J ＝8.0Hz，2H)，4.29(t，J＝4.0Hz，2H)，3.92(d，J＝4Hz，2H)，3.55-3.51(m， 2H)，3.27-3.22(m，4H)，1.25(t，J＝4.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+520.2。
实施例5q：[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶 -2-基]-胺

[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺可 以通过以下方法合成。在(5-溴-嘧啶-2-基)-[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]- 胺(0.29mmol)(来自实施例3e)的DME(2mL)溶液中加入4-甲氧基硼酸 (0.35mmol)、K2CO3水溶液(0.66mmol)和Pd(PPh3)4(0.029mmol)。将反应 混合物回流30分钟。除去DME后，将残留物溶于DCM中并且用饱和 NH4Cl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通 过HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯 基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ9.76(s，1H)，9.65(bs 1H)，8.79(s，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(m， 1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0HZ， 2H)，6.62(d，J＝8.0HZ，1H)，4.34-4.32(m，2H)，3.80(s，3H)，3.57-3.55(m， 2H)，3.28-3.23(m，4H)，1.26(t，j＝8.0HZ，3H)。MS(m/z)(M+1)+393.2。
实施例5r：3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚

3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚可以通过以下方法制备。在 干燥的烧瓶中装入在NMP中的3-氨基-苯酚(0.18mmol)、2-氯-5-(4-甲氧基 -苯基)-嘧啶(0.18mmol)(来自实施例4c)、二异丙基乙基乙基胺(0.09mmol)， 在微波炉中，在210℃下加热10分钟。将反应混合物用水稀释并且用 DCM(3×20mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备 LCMS(ACN梯度10-70％)纯化，得到3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]- 苯酚(22％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.76(s，2H)， 7.66-7.63(m，2H)，7.36(t，J＝4.0Hz，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.07-7.03(M， 3H)，6.38-6.35(M，1H)，3.80(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+294.1。
实施例5s：4-甲基-哌嗪-1-甲酸3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]- 苯基酯

4-甲基-哌嗪-1-甲酸3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基酯可以 通过以下方法合成。在3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚(来自实施 例5r)(0.04mmol)的DMF溶液中加入Cs2CO3(0.09mmol)，然后加入4-甲 基-哌嗪-1-甲酰氯(0.9mmol)。将反应在室温下搅拌12小时。将反应混合 物直接通过制备LCMS(ACN梯度10-70％)纯化，得到4-甲基-哌嗪-1-甲酸 3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基酯，为TFA盐(30％)。1HNMR (400MHz，CD3OD)δ8.67(s，2H)，7.82(t，J＝4.0Hz，1H)，7.54-7.52(m，2H)， 7.47-7.46(m，1H)，7.30(T，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.78-6.75(m， lH)，3.84(s，3H)，2.98(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+420.2。
实施例5t：2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨 基]-苯甲酸甲酯

2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 甲酯可以通过以下方法合成。在3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺(0.2 mmol)(来自实施例2h)的无水二噁烷(1.5mL)溶液中加入Pd(OAc)2(0.03 mmol)、Xantphos(0.03mmol)、叔丁醇钾(0.4mmol)和2-Cl-5(4-甲氧基苯 基)嘧啶(0.2mmol)(来自实施例4c)。将反应混合物抽真空2次并且在130 ℃下加热45分钟。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。通过制备 LCMS(ACN梯度10-40％)纯化，然后通过制备 TLC(DCM∶ACN∶MeOH∶NH4OH＝8∶1∶1∶0.1)纯化，得到2-(2-二乙基氨基- 乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸甲酯(20％)。MS(m/z) (M+1)+451.3。
实施例5u：2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基 氨基]-苯甲酸

2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 可以通过以下方法合成。在2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)- 嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸甲酯(0.022mmol)(来自实施例5t)的 3∶2∶1＝THF∶MeOH∶H2O悬浮液(1mL)中加入3N LiOH(22μL)并且将混合 物在室温下搅拌12小时，然后将溶剂除去。将粗产物通过制备LCMS(ACN 梯度10-50％)纯化，得到2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)- 嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ18.76(s，2H)，7.99 (bs，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，4.53-4.53(m，2H)，3.84(s，3H)，3.66-3.63(m， 2H)，3.40-3.37(m，4H)，1.38(t，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+437.1。
实施例5v：2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚

2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚可以通过以下方 法合成。在5-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯酚(0.34mmol)(来自实施例 3g)的DMF(1.5mL)溶液中加入4-甲氧基硼酸(0.41mmol)、K2CO3水溶液 (0.71mmol)和Pd(PPh3)4(0.17mmol)。将反应抽真空2次并且在85℃下加 热30分钟。然后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并且用 DCM(3×30mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且将 粗产物通过HPLC(ACN梯度20-70％)纯化(67％)。MS(m/z)(M+1)+324.1。
实施例5w：N-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基 苯基)嘧啶-2-胺

[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2- 基]-胺可以通过以下方法合成。在2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2- 基氨基]-苯酚(0.2mmol)(来自实施例5v)的无水DMF(2mL)溶液中加入 Cs2CO3(0.28mmol)和(2-氯-乙基)-二乙基-胺(0.2mmol)。将反应混合物在 80℃下搅拌8小时并且用水猝灭，然后用DCM(3×30mL)萃取。将有机层 用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。制备LCMS纯化，得到标题化合 物(78％)。MS(m/z)(M+1)+423.1。
实施例5x：1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)- 哌啶-4-甲酸

1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-甲酸 可以通过以下方法合成。在[4-(2-氯-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶 -2-基]-胺(0.042mmol)(来自实施例5d)的DMF(1mL)溶液中加入碘化钠 (0.050mmol)和异哌啶甲酸乙酯(0.084mmol)。将反应在120℃下加热12小 时。通过HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)- 嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(50％)。MS(m/z)(M+1)+ 477.0。将该固体悬浮于3∶2∶1＝THF∶MeOH∶H2O溶液(0.5mL)和6N LiOH(0.126mL)中并且在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DMF稀释 并且通过HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)- 嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-甲酸。MS(m/z)(M+1)+449.2。
实施例5y：(4-{2-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-嘧啶-5-基}-苄基氨基)-乙酸叔 丁酯

(4-{2-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-嘧啶-5-基}-苄基氨基)-乙酸叔丁酯可以通 过以下方法合成。将在二噁烷(2mL)中的乙酸钯(0.015mmol)、 Xantphos(0.018mmol)、叔丁醇钾(0.3mmol)、2-(4-(2-氯嘧啶-5-基)苄基氨 基)乙酸叔丁酯(0.15mmol)(来自实施例4b)和4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺(来自 实施例2c)(0.45mmol)混合物在微波炉中，在150℃下加热15分钟。通过 制备LCMS纯化，得到(4-{2-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-嘧啶-5-基}-苄基氨基)- 乙酸叔丁酯，为TFA盐。MS(m/z)(M+1)+469.2。
实施例5z：{4-[2-(4-{{2-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苄 基)-嘧啶-5-基]-苄基氨基]-乙酸叔丁酯

{4-[2-(4-{{2-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苄基)-嘧啶-5- 基]-苄基氨基]-乙酸叔丁酯可以通过以下方法合成。在(4-{2-[4-(2-氯-乙氧 基)-苄基]-嘧啶-5-基}-苄基氨基)-乙酸叔丁酯(0.032mmol)(来自实施例5y) 的无水DMF溶液中加入碘化钠(0.0384mmol)和1-(四氢-2-糠酰基)-哌嗪 (0.16mmol)。将反应混合物在90℃下加热8小时。通过制备LCMS(ACN 梯度10-90％)纯化，得到{4-[2-(4-{2-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-乙氧 基}-苄基)-嘧啶-5-基]-苄基氨基}-乙酸叔丁酯(51％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz， 2H)，4.3(m，4H)，3.85(m，4H)，3.76(m，3H)，3.52(m，4H)，2.35(m，4H)，2.0 (m，4H)，1.48(s，9H)。MS(m/z)(M+1)+617.2。
实施例6
实施例6a：{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇

{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇可以通过以下方法 合成。在[4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲醇(7.14mmol)(来自实施例3h)的 DMF(56mL)溶液中加入4-甲氧基硼酸(8.57mmol)、K2CO3水溶液(21.4 mmol)和Pd(PPh3)4(0.714mmol)。将反应抽真空2次并且在90℃下加热1 小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶色谱 应用己烷∶EtOAc＝8∶2纯化，得到{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯 基}-甲醇(80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，2H)，7.57(d，J＝8Hz， 2H)，7.45(bs，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d， J＝8.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.79(s，3H)。MS(m/z)(M+1)308.3。
实施例6b：4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲醛

4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲醛可以通过以下方法合成。 将在二噁烷中的{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇(5.73 mmol)(来自实施例5aa)的混合物中加入氧化锰(IV)(17.2mmol)和 TBAI(0.014mmol)。将反应混合物在微波炉中，在130℃下加热30分钟。 通过硅胶色谱应用己烷∶EtOAc＝1∶1纯化，得到4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶 -2-基氨基]-苯甲醛(52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，8.69(s， 2H)，7.88(s，4H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，3.87(s， 3H)。MS(m/z)(M+1)+306.2。
实施例6c：1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-甲酸 酰胺

1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-甲酸酰胺可以 通过以下方法合成。在4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲醛(0.0328 mmol)(来自实施例5ab)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入异哌啶甲酰胺 (0.0768mmol)和硫酸钠。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入 NaB(OAc)3H(0.0984mmol)并且将反应搅拌8小时。通过制备LCMS纯化， 得到1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-甲酸酰胺 (55％)，为TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，2H)，7.91(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8 Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.86(s，3H)，3,58(m，2H)，3.03(m，2H)，2,55(m，1H)， 2.10(m，2H)，1,93(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+418.2。
实施例6d：(1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-基)- 乙酸

(1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酸可以 通过以下方法合成。将在二氯甲烷(1mL)中的4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2- 基氨基]-苯甲醛(0.0656mmol)(来自实施例5ab)、2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯 (0.197mmol)和硫酸钠混合物在室温下搅拌1小时。然后加入 NaB(OAc)3H(0.197mmol)并且将反应搅拌8小时。通过制备LCMS纯化， 得到(1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯， 为TFA盐(46％)。MS(m/z)(M+1)+461.3。将固体悬浮于 3∶2∶1＝THF∶MeOH∶H2O溶液(0.6mL)中并且加入6N LiOH(0.09mL)。将 混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DMF稀释并且通过 HPLC(ACN梯度10-90％)纯化，得到(1-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨 基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酸(54％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s， 2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.84(s，3H)，3.5(m，2H)，3.3(m， 2H)，2.3(m，2H)，2.04(m，3H)，1.49(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+433.2。
实施例6e：2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇

2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇可以通过以下方法 合成。在2-(4-(5-溴嘧啶-2-基氨基)苯基)乙醇(0.204mol)(来自实施例3l)的 DME(200mL)溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(0.214mol)、K2CO3水溶液 (0.408mol)和Pd(PPh3)4(172mmol)。将反应在回流下加热1小时，冷却至 室温并且将溶剂蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和的NH4Cl水溶液 (2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶色谱(石油 醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}- 乙醇(46％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，2H)，7.57(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝9Hz， 2H)，3.85(m，5H)，2.86(m，2H)。
实施例6f：甲磺酸2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酯

甲磺酸2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酯可以通过以 下方法合成。在2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇(6.22 mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(9.33mmol)和甲磺酰氯(7.47 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应用H2O(10mL)稀释 并且用Na2CO3溶液(3×10mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干 燥并且浓缩，得到甲磺酸2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙 酯(99％)。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.54(s，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(bs，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d， J＝8.8Hz，2H)，4.31(t，J＝6.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)， 2.79(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+400.4。
实施例6g：1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-哌 啶-3-甲酸酰胺

1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-哌啶-3-甲酸酰 胺可以通过以下方法合成。在甲磺酸2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨 基]-苯基}-乙酯(0.050mmol)的无水DMF溶液中加入哌啶甲酰胺(0.25 mmol)并且在100℃下加热8小时。通过制备LCMS纯化，得到1-(2-{4-[5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-哌啶-3-甲酸酰胺(80％)。1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.76(s，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝9.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)， 3.80(s，3H)3.55(m，2H)，3.3(m，2H)，2.95(m，4H)，2.6(m，1H)，1.95(m， 2H)，1,70(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+432.3。
实施例6h：4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸

4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸可以通过以下方法合 成。在3-氨基苄基醇(8.1mmol)的NMP(8mL)溶液中，在微波管中加入4-(2- 氯-嘧啶-5-基)-苯甲酸(8.1mmol)(来自实施例4d)和p-TSA(5.2mmol)。将该 瓶抽真空2次，然后在微波炉中，在210℃下加热15分钟。将反应混合物 用水猝灭，将沉淀的固体过滤，用另外的水洗涤，然后用EtOAc洗涤并且 在真空下干燥，得到4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸(68％)。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.92(s，2H)，8.03-8.01(m，2H)， 7.88-7.86(m，2H)，7.76(b.s，1H)，7.70-68(m，1H)，7.26-7.24(m，1H) 6.94-6.92(m，1H)，4.49(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+322.2。
实施例6i：{4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙 酸叔丁酯

{4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯 可以通过以下方法合成。将4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酸 (来自实施例5ah)(1.7mmol)、HATU(2.39mmol)、二异丙基乙基胺(2.5 mmol)和甘氨酸叔丁酯的无水DMF溶液在室温下搅拌8小时。然后将反应 混合物通过HPLC(ACN梯度10-90)纯化，得到4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨 基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯(39％)。MS(m/z)(M+1)+435.1。
实施例6j：{4-[2-(3-甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸 叔丁酯

{4-[2-(3-甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯可 以通过以下方法合成。在在二噁烷中的{4-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-嘧啶 -5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯(0.39mmol)(来自实施例5ai)混合物中加 入氧化锰(IV)(1.95mmol)和TBAI(0.014mmol)。将反应混合物在微波炉中， 在150℃下加热30分钟。将反应混合物过滤并且将滤液减压浓缩，得到 {4-[2-(3-甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯(71％)。 MS(m/z)(M+1)+433.2。
实施例6k：{4-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基 氨基}-乙酸叔丁酯

{4-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸 叔丁酯可以通过以下方法合成。在{4-[2-(3-甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]- 苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯(0.046mmol)(来自实施例5aj)的二氯甲烷(1mL) 溶液中加入吡咯烷(0.138mmol)和硫酸钠。将反应混合物在室温下搅拌1 小时。然后加入NaB(OAc)3H(0.138mmol)并且将反应搅拌8小时。然后将 反应混合物通过制备LCMS纯化，得到{4-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨 基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸叔丁酯(55％)，为TFA盐。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.94-8.92(m，3H)，7.99-7.85(m，6H)，7.41 (m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，4.35(d，J＝4.0Hz，2H)，3.93(d，J＝4.0Hz，2H)， 3.41-3.40(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)，2,15-2.10(m，2H)，1.90-1.89(m，2H)， 1,43(s，9H)。MS(m/z)(M+1)+488.3。
实施例6l：4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]- 苯基酯

4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基酯可以 通过以下方法合成。将在5∶1DME∶H2O的混合物(1.5mL)中的4-甲基-哌 嗪-1-甲酸4-氨基-苯基酯(0.166mmol)(来自实施例3i)、4-甲氧基苯基硼酸 (0.199mmol)、K2CO3(0.36mmol)和Pd(PPh3)4(0.0166mmol)悬浮液在80 ℃下加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用NH4Cl 洗涤并且减压干燥。将粗产物通过短硅胶柱应用混合物 9.5∶0.5∶0.1＝DCM∶MeOH∶NH4OH纯化，得到4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-[5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基酯，为白色粉末(86％)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ8.53(s，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.12(b.s，1H)，7.0.2(m，2H)，6.95(m，2H)，3.79(s，3H)，3.71-3.69(m， 4H)，2.51-2.50(m，4H)。MS(m/z)(M+1)+420.2。
将该固体的甲醇溶液用1当量MeSO3H处理并且冻干，得到相应的甲 磺酸盐，为定量产率的黄色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，2H)， 7.55-7.52(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，6.93-6.90(m，2H)，6.85-6.83(m，2H)， 4.30-4.28(m，2H)，3.64(s，3H)，3.41-3.40(m，2H)，2.94-2.91(m，4H)，2.79(s， 3H)。MS(m/z)(M+1)+420.2。
实施例6m：N-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 胺

N-(3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺可以通过 以下方法制备。在在0.5mL 1，4-二噁烷中的2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶 (0.40mmol)(来自实施例4c)和3-(2-(二乙基氨基)乙基)苯胺(0.40mmol)(来 自实施例2i)混合物中加入p-TSA一水合物(1.2mmol)。将反应混合物在90 ℃下加热过夜。将粗混合物通过制备LCMS纯化，得到N-(3-(2-(二乙基氨 基)乙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，为TFA盐。1HNMR(400MHz， CD3OD)δ12.24(s，1H)，10.95(s，1H)，8.67(s，2H)，7.50-7.60(m，2H)， 7.26-7.44(m，3H)，7.04-7.12(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，3.81(s，3H)，3.42(m， 2H)，3.04-3.26(m，6H)，1.39(m，6H)。MS(m/z)(M+1)+377.2。
实施例6n：3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸 酯

3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯可以通 过以下方法制备。在在1，4-二噁烷(0.5mL)中的2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧 啶(0.40mmol)(来自实施例4c)和3-氨基苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(0.40 mmol)(来自实施例2j)混合物中加入p-TSA一水合物(1.2mmol)。将反应混 合物在90℃下加热过夜。将粗混合物通过制备LCMS纯化，得到3-(5-(4- 甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苄基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯，为TFA盐。1HNMR (400MHz，CD3OD)δ11.15(s，1H)，8.61(s，2H)，7.72-7.77(m，1H)， 7.30-7.38(m，3H)，7.04-7.07(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，4.20(s，2H)， 3.70-4.10(m，4H)，3.80(s，3H)，3.30-3.52(m，4H)，2.75(s，3H)。MS(m/z) (M+1)+434.2。
实施例6o：(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苄基 氨基)-乙酸叔丁酯

(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苄基氨基)-乙酸 叔丁酯可以通过以下方法制备。将在THF(0.1mL)中的4-{2-[4-(2-二乙基 氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲醛(来自实施例5f)(0.02mol)、三乙 胺(0.06mmol)和叔丁基甘氨酸酯(0.04mmol)混合物在过量的无水Na2SO4 的存在下，在环境温度下搅拌0.5小时。加入NaBH(OAc)3(0.1mmol)并且 将混合物进一步搅拌1小时。加入MeOH并且将产生的粗混合物通过制备 LCMS纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.68(s，2H)，7.71 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J ＝9.1Hz，2H)，4.4(d，J＝5.1Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.91(s，2H)，3.62(t，J＝ 4.8Hz，2H)，3.34(m，4H)，1.46(s，9H)，1.34(t，J＝7.3，Hz，6H)。MS(m/z) (M+1)+506.3。
实施例6p：[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2- 基]-胺

[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺可以 通过以下方法制备。将在NMP(0.2mL)中的4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺 (0.1mmol)、p-TSA(0.05mmol)和2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶(来自实施 例4c)(0.1mmol)混合物在微波炉中，在215℃下加热15分钟，得到粗混合 物，将其通过制备LCMS纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ12.1(s，1H)，11.5(s，1H)，8.67(s，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝ 8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，3.87(s，3H)， 3.01(m，2H)，2.82(s，6H)，2.09(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+349.2。
实施例6q：3-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸

3-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸可以通过以下方法 制备。将3-(4-氨基-苯基)-丙酸(1.0mmol)、p-TSA(0.25mmol)和2-氯-5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶(来自实施例4c)(1.0mmol)溶于NMP(2mL)中并且在微 波炉中，在215℃下加热15分钟，得到粗3-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2- 基氨基]-苯基}-丙酸。MS(m/z)(M+1)+350.2。
实施例6r：[4-(3-二乙基氨基-丙基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2- 基]-胺

4-(3-二乙基氨基-丙基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺可以通 过以下方法制备。将二乙胺(10mmol)、EDC(25mmol)和DMAP(0.1mmol) 溶于二氯甲烷(3mL)中并且在室温下加入至溶于NMP中的粗3-{4-[5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸(来自实施例5ao)中。3小时后， 加入饱和的NH4Cl水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物 经无水Na2SO4干燥并且将溶剂除去。通过制备HPLC纯化，得到N，N-二 乙基-3-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酰胺。
将N，N-二乙基-3-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酰胺 (0.1mmol)与在THF中的氢化锂铝(1.0M，1.0mmol)在回流下加热4小时。 在室温下加入MeOH以猝灭反应。通过制备LCMS纯化，得到标题化合 物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.4(s，1H)，8.62(s，2H)，8.59(s，1H)，7.61 (d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.02(d， J＝8.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.1(m，4H)，3.96(s，1H)，3.0(m，2H)，2.71(t，J ＝7.2，2H)，2.06(m，2H)，1.27(t，J＝7.3Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+391.2。
实施例6s：合成4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5- 基}-2-氟-苯甲酸

4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苯甲酸可 以通过以下方法制备。将(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基- 胺(来自实施例3a)(1mmol)、Pd(PPh3)4(0.1mmol)、3-氟-4-甲氧基羰基-苯 硼酸(1.5mmol)溶于2mL DMF中。用氮气冲洗后，加入Na2CO3(0.4mL 5 M水溶液)并且将混合物在微波炉中，在120℃下加热20分钟。将产生的 混合物用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取并且用无水Na2SO4干燥后，将 溶剂除去，得到粗混合物，将其通过制备HPLC纯化，得到4-{2-[4-(2-二 乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苯甲酸。MS(m/z)(M+1)+ 425.2。
实施例6t：合成2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5- 基)-2-氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯

2-(4-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰氨 基)乙酸叔丁酯可以通过以下方法制备。将在DMF(0.1mL)中的4-{2-[4-(2- 二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-2-氟-苯甲酸(来自实施例5)(0.05 mmol)、HATU(0.075mmol)、氨基乙酸叔丁酯(0.05mmol)和二异丙基乙基 胺(0.1mmol)在室温下搅拌2小时。通过制备LCMS纯化，得到标题化合 物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.8(s，1H)，10.6(s，1H)，8.72(s，2H)，8.25 (t，J＝8.1Hz，1H)，7.6(d，J＝4.1Hz，2H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(m， 1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.2(d，J＝4.6Hz，2H)，3.5(s，2H)， 3.3(m，4H)，2.73(m，2H)，1.52(s，9H)，1.46(t，J＝7.1Hz，6H)。MS(m/z) (M+1)+538.3。
实施例6u：N’-(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}- 苯甲酰基)-肼甲酸叔丁酯

N’-(4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰基)- 肼甲酸叔丁酯可以通过以下方法制备。将在DMF∶THF(0.5∶0.5mL)中的 4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酸(来自实施例 5o)(0.3mmol)、肼甲酸叔丁酯(0.36mmol)、EDC(0.42mmol)和DMAP(0.03 mmol)在室温下搅拌1小时。将产生的混合物用EtOAc和水稀释。进一步 用EtOAc萃取并且将合并的有机相用无水Na2SO4干燥后，将溶剂除去， 得到粗混合物，将其通过硅胶色谱(10％在DCM中的MeOH)纯化，得到 标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.6(s，2H)，7.89(d，J＝8.3Hz， 1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.92(d，J＝ 9Hz，2H)，4.1(t，J＝6.2Hz，2H)，3.02(s，1H)，2.91(t，J＝6.2Hz，2H)，2.68 (dd，J＝14.3，7.1Hz，4H)，1.51(s，9H)，1.1(t，J＝7.1Hz，6H)。MS(m/z) (M+1)+521.2。
实施例6v：4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-N-苯 氧基-苯甲酰胺

4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-N-苯氧基-苯甲 酰胺可以通过以下方法制备。将在DMF(0.1mL)中的4-{2-[4-(2-二乙基氨 基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酸(来自实施例5o)(0.03mmol)、邻苯 基-羟基胺(0.04mmol)、HATU(0.04mmol)和二异丙基乙基胺(0.1mmol)在 室温下搅拌1小时。将产生的混合物通过制备LCMS纯化，得到标题化合 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.68(d，J＝7.2Hz，2H)， 8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.6(m，5H)，7.35(dd， J＝8.6，7.5Hz，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(dd， J＝8.9，5.3Hz，2H)，4.39(dd，J＝9.1，4.6Hz，2H)，3.96(s，1H)，3.52(dd，J＝ 8.7，3.7Hz，2H)，3.3(m，4H)，1.39(dt，J＝7.3，1.3Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+ 498.2。
实施例6w：5-(4-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺

5-(4-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺可以通过以下方法制备。将 2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶(3.0mmol)(来自实施例4c)、3-硝基苯胺(3.0 mmol)和p-TSA(0.9mmol)溶于NMP(3mL)中并且在微波炉中，在215℃ 下加热15分钟。将反应混合物用NaHCO3/EtOAc分配。将有机层用盐水 洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将溶剂除去。将粗产物通过硅胶色谱用己 烷∶EtOAc(2∶1)作为洗脱液纯化(31％)。MS(m/z)(M+1)+323.2。
实施例6x：N1-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺

N1-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺可以通过以下方法制备。 在5-(4-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.9mmol)(来自实施例5au) 的EtOH(50mL)溶液中加入Pd(10％在碳上，50％湿度，10％重量)。将反 应容器抽真空并且用氢气回填。将内容物在氢气气氛下搅拌8小时，通过 硅藻土过滤并且减少至干燥(70％)。MS(m/z)(M+1)+293.2。
实施例6y：N-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1- 甲酰胺

N-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺可以 通过以下方法制备。在N1-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(0.34 mmol)(来自实施例5av)的THF(7mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.75 mmol)和三光气(0.10mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入1-甲基哌嗪 (1.02mmol)并且连续搅拌1小时。将反应在二氯甲烷和水之间分配。将有 机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将溶剂除去。将粗产物从二氯 甲烷中结晶，得到希望的产物，为白色结晶固体(50％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，8.76(s，2H)，8.49(s，1H)，7.83(t，J＝2.0Hz，1H)， 7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)， 7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.44(bs，4H)， 2.33(bs，4H)，2.22(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+419.2。
实施例6z-1：1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲 酸甲酯

1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯可以通 过以下方法制备。在甲磺酸2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}- 乙酯(10.0mmol)(来自实施例5af)和哌啶-4-甲酸甲酯(50.0mmol)的 DMF(60mL)溶液在100℃下加热8小时。将反应冷却至室温并且倾倒至水 (600mL)中。将白色沉淀过滤，用水洗涤并且空气干燥。将粗沉淀通过硅 胶色谱用二氯甲烷甲醇(3％)作为洗脱液纯化(77％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，8.76(s，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，3.80(s，3H)， 3.60(s，3H)，2.86(bd，J＝10.0Hz，2H)，2.67(bt，J＝8.4，2H)，2.41(dt，J＝ 8.4Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.01(bt，J＝10.0Hz，2H)，1.81(bd，J＝10.0Hz， 2H)，1.57(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+447.4。
实施例6z-2：1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲 酸盐酸盐

1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酸盐酸盐可以 通过以下方法制备。在1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)哌啶 -4-甲酸甲酯(3.9mmol)(来自实施例5ay)的甲醇∶THF∶水＝3∶2∶1(总计38mL) 溶液中加入LiOH(2.0mL 6N溶液)并且将混合物在室温下搅拌12小时。 将反应减少至其体积的50％，加入水(100mL)并且将内容物用3M HCl 中和。将产生的白色沉淀过滤，用乙腈重复研磨并且在真空下干燥(96％)。 将白色沉淀悬浮于乙腈(30mL)中并且用HCl(3.7mL 4M二噁烷溶液)处 理。搅拌1小时后，将反应减少至干燥并且在真空下干燥，得到亮黄色沉 淀(99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(bs，1H)，9.76(s，1H)，8.78 (s，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，3.80(2，3H)，3.57(m，2H)，3.21(m，2H)，3.01 (m，4H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+469.1。
实施例7
实施例7a：2-(甲氧基羰基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4- 甲基哌嗪-1-甲酸酯

2-(甲氧基羰基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1- 甲酸酯可以通过以下方法制备。在氮气气氛下，在包含干燥的二噁烷(8mL) 的烧瓶中加入Pd(OAc)2(0.1mmol)、Xantphos(0.12mmol)，然后加入2-(甲 氧基羰基)-5-氨基苯基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1mmol)(来自实施例2l)、2-氯 -5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶(1.5mmol)(来自实施例4c)和KOtBu(1.5mol)。将 反应混合物在90℃下加热2小时并且将粗产物通过制备LCMS纯化，得 到2-(甲氧基羰基)-5-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基4-甲基哌嗪-1- 甲酸酯(76％)。MS(m/z)(M+1)+478.2。
实施例7b：2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基 氨基]-苯甲酸乙酯

2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 乙酯可以通过以下方法合成。在15mL烧瓶中装入5-氨基-2-(2-二乙基氨 基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(0.19mmol)、2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶(0.19 mmol)、p-TSA(0.22mmol)和NMP(2mL)。将烧瓶抽真空并且在微波炉中， 在210℃下照射15分钟。将反应混合物用水稀释并且用DCM(5×50mL) 萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备 LCMS(ACN梯度10-70％)纯化，得到标题化合物(20％)，为TFA盐。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.29(b.s 1H)，8.78(s，2H)， 8.14-8.15(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)， 7.05-7.03(m，2H)，4.37-4.35(m，2H)，4.28-(q，J＝8.0Hz，2H)，3.80(s，3H)， 3.55-3.54(m，2H)，3.32-3.27(m，4H)，1.32(t，J＝8.0Hz，3H)，1.24(t，J＝8.0 Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+465.2。
实施例7c：2-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酸

2-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酸可以通过以下方法制 备。在在1，4-二噁烷(2mL)中的2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶(1.0mmol)(来 自实施例4c)和2-(3-氨基苯基)乙酸(1.0mmol)混合物中加入p-TSA一水合 物(1.0mmol)。将反应混合物在90℃下加热5小时。反应完成后，将溶剂 除去。将残留物溶于EtOAc中并且用水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩， 得到淡黄色固体，将其用于下一步而无需纯化。MS(m/z)(M+1)+336.1。
实施例7d：2-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙酮

2-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮 可以通过以下方法制备。将在DMF(0.5mL)中的2-(3-(5-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-2-基氨基)苯基)乙酸(来自实施例5bc)(0.05mmol)、HATU(0.075mmol)、 1-甲基哌嗪(0.05mmol)和二异丙基乙基胺(0.1mmol)在室温下搅拌2小时。 用制备LCMS纯化，得到标题化合物。MS(m/z)(M+1)+418.2。
实施例7e：6-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮

6-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮可以通过以下 方法合成。在干燥的烧瓶中装入6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮(2.03mmol)(来 自实施例2n)、p-TSA(0.61mmol)、25-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺(2.03 mmol)和NMP(5mL)，在微波炉中，在210℃下加热15分钟。将反应混合 物用水稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并且浓缩。将粗油状物用己烷研磨，得到标题化合物，为类白 色固体(40％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，9.79(s，1H)， 8.78(s，2H)，7.94(b.s.1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，2H)，7.44-7.41(m，3H)， 7.05-7.01(m，3H)，3.89(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+335.2。
实施例7f：6-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-3H-苯并噁唑-2-硫酮

6-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-3H-苯并噁唑-2-硫酮可以通过以 下方法制备。在干燥的烧瓶中装入6-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨 基]-3H-苯并噁唑-2-酮(0.45mmol)(来自实施例5be)、Lawesson试剂(1.8 mmol)和5∶1混合物THF∶甲苯(6mL)，在微波炉中，在160℃下加热45分 钟。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用水、 盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱应用9∶1混 合物DCM∶MeOH作为洗脱液纯化，得到6-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基 氨基]-3H-苯并噁唑-2-硫酮，为黄色固体(占回收原料的48％)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.82(s，2H)，8.19(b.s.1H)，7.68-7.66(m， 2H)，7.57(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝ 8.0Hz，2H)，3.89(s，3H)。MS(m/z)(M+1)+351.2。
实施例7g：[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-6-基]-[5-(4-甲氧基-苯 基)-嘧啶-2-基]-胺

[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-6-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2- 基]-胺可以通过以下方法合成。在干燥的烧瓶中装入6-[5-(4-甲氧基-苯基)- 嘧啶-2-基氨基]-3H-苯并噁唑-2-硫酮(0.034mmol)(来自实施例5bf)、N-异 丙基哌嗪(1mL)和THF(0.5mL)，在微波炉中，在150℃下加热10分钟。 通过制备LCMS纯化，得到标题化合物，为TFA盐。1HNMR(400MHz， CD3OD)δ8.65(s，2H)，8.12(bs，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.3-7.30(m， 2H)，7.05-7.03(m，2H)，5.46(b.m 2H)，3.84(s，3H)，3.67-3.32(m，5H)，1.43 (d，J＝8.0Hz，6H)。MS(m/z)(M+1)+445.8。
实施例7h：{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醛

{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醛可以通过以下方法 合成。将Dess-Martin试剂(4.35mmol)悬浮于无水THF(20mL)中并且加 入NaHCO3(10mmol)。将悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后加入2-{4-[5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇(来自实施例5ae)(3.11mmol)的 THF(10mL)溶液。连续搅拌15分钟，然后将反应混合物用EtOAc稀释并 且用5％NaHCO3溶液(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并 且浓缩，得到淡棕色固体。将粗产物通过HPLC(ACN 30-90％梯度)纯化， 得到{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙醛，为类白色固体 (70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.67(s，1H)，8.78(s， 2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.69(s，2H)。MS(m/z)(M+1)+ 320.2。
实施例7i：(R)-1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)- 哌啶-3-甲酸

(R)-1-(2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-哌啶-3-甲 酸可以通过以下方法合成。在{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}- 乙醛(0.31mmol)的DCM(10mL)溶液中加入(R)-哌啶甲酸(0.44mmol)。将 溶液在室温下搅拌1小时，然后立即加入NaB(OAc)3H并且再连续搅拌1 小时。将溶剂减压除去并且将残留物通过HPLC(ACN梯度10-90％)纯化， 得到标题化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.43(b.s，1H)，9.71(s， 1H)，8.78(s，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，.1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d， J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，.3.69-3.67(m，2H)， 3.56-3.53(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)， 2.07-20.4(m，1H)，1.91-1.83(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+433.1。
表1中给出的示例性化合物可以根据实施例1-7中描述的条件合成。
实施例8：药物组合物
实施例8a：非肠道组合物
为了制备适合通过注射施用的非肠道药物组合物，将100mg式(A)或 式(B)化合物的水溶性盐溶于DMSO中，然后与10mL 0.9％的无菌盐水混 合。使混合物体现为适合通过注射施用的剂量单位形式。
实施例8b：口服组合物
为了制备口服递送的药物组合物，将100mg式(A)或式(B)化合物与 750mg乳糖混合。使混合物体现为适合口服施用的口服剂量单位，例如硬 明胶胶囊剂。
实施例8c：吸入组合物
为了制备吸入递送的药物组合物，将25mg式(A)或式(B)化合物与2 mL 95％乙醇和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。使混合物体现为适合吸入 施用的吸入递送单位，例如喷雾剂。
实施例8d：栓剂组合物
为了制备直肠递送的药物组合物[例如12份1.8g可可脂基质，形成的 栓剂包含300mg式(A)或式(B)化合物]，将3.6g式(A)或式(B)化合物与18 g可可脂混合。使混合物温和熔化并且将产生的熔融物倾倒入模具中以形 成适合直肠施用的栓剂。
实施例9：c-kit抑制的功能分析
应用内源性表达c-kit的Mo7e细胞在96孔板中试验本文描述的化合 物抑制SCF依赖性增殖。简而言之，评价2倍系列稀释的试验化合物 (Cmax＝10μM)对人重组SCF刺激的Mo7e细胞的抗增殖活性。在37℃下 培养48小时后，通过应用普洛麦格(Promega)的MTT显色分析测量细胞 存活率。
应用上述功能分析评价示例性化合物抑制c-kit受体。式(A)或式(B)化 合物拮抗50％特别的c-kit受体的能力产生了试验化合物的IC50值。在某 些实施方案中，式(A)或式(B)化合物的IC50值大于约10μM，而在另外的 实施方案中，式(A)或式(B)化合物的IC50值在约1μM至约10μM之间。 在另外的实施方案中，式(A)或式(B)化合物的IC50值在约0.1μM至约1μM 之间。而甚至在另外的实施方案中，式(A)或式(B)化合物的IC50值小于约 0.1μM。
应当理解的是，本文描述的实施例和实施方案仅用作说明目的，根据 它们的多种修改或改变将会给本领域技术人员以建议，并且其中所述的修 改或改变包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求书的范围之内。在 本文中引用的所有出版物、专利和专利申请为了所有目的并入本文作为参 考。
交叉参考
本申请要求2005年9月27日提交的美国临时申请系列号60/721,015 的权益。