技术领域
[0001] 本
发明属于药物制剂的配方技术领域，具体地讲是属于治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的组合物。
背景技术
[0002] 位于体表的皮肤是人体最大的器官，也是最重要的器官之一。皮肤从外到内由表皮、真皮、
皮下组织构成。尽管我们的皮肤有强大的抵抗外界刺激、自我修复的能
力，但依然有许多细菌(如毛囊炎、丹毒和麻
风)、真菌(手足癣、股癣及灰指甲等)、病毒(如手足口病、扁平疣、疱疹等)或寄生虫(如疥疮)的感染引起的皮肤病严重威胁着人类的健康。
[0003] 这些皮肤病有些严重影响美观，有些患病部位敏感，且具有传染性，严重影响
生活质量，甚至会造成长期的不良影响，亟需开发治疗显著，使用安全，适用范围广的医疗药物。
[0004]
棉酚是锦葵科
植物草棉、树棉或陆地棉成熟
种子、根皮中提取的一种多元酚类物质，具有很好的抗
氧化活性，且是一种男性抗生育物质，已被用作有效的男性避孕药多年。已经有研究表明，棉酚可以抗寄生虫，抗病毒。双烷基季铵盐具有广谱的杀菌效果，可以杀灭各种病原性细菌和真菌。布洛芬等非甾体抗炎药的
抗坏血酸酯具有很好的消炎和
镇痛作用，并具有极佳表明活性和护肤、恢复和增强皮肤正常机能的功效。但目前尚未见以棉酚、双烷基季铵盐和布洛芬等非甾体抗炎药的抗坏血酸酯作为有效活性成分，调配研制治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的溶液、糊剂、霜剂、洗剂、
软膏、酊剂和乳剂等外用制剂的任何报道。
发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种可治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的组合物，以为罹患各种皮炎、毛囊炎、痤疮、
酒糟鼻、非淋菌性尿道炎、尖锐湿疣、梅毒、扁平疣、灰指甲、手足癣、股癣、淋病、疥疮、
阴虱、滴虫、披衣菌感染、生殖器疱疹、带状疱疹、麻疹、幼儿急疹、手足口症、风疹等多种由细菌、真菌、病毒或寄生虫感染引起的皮肤
疾病的广大患者提供治疗用剂，使他们早日恢复健康。本发明提供了一种既可杀灭各种细菌、真菌、寄生虫和原虫，又可消炎、镇痛、抑制各种病毒的外用制剂，可制成外用酊剂、喷液、洗剂、霜剂、软膏或油膏。与现有的皮肤病外用药剂相比，本外用制剂以棉酚和双烷基季铵盐为杀菌、灭虫、抗病毒的主要有效成分，辅以布洛芬等非甾体抗炎药的抗坏血酸酯为消炎、镇痛、恢复和增强皮肤正常机能的主要有效成分，通过涂抹在患病部位的皮肤上，透过表皮、潴留在真皮中发挥药效，更加安全也更加有效，使得皮肤表面和进入皮肤的病原体被立即杀灭，从而获得良好的治愈效果。
[0006] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0007] 制备一种组合物。该组合物由下列成分组成：
[0008] 1)芳基乙(丙酸)抗坏血酸酯，含量为1000mg/kg到300g/kg；
[0009] 2)棉酚，含量为0到300g/kg；
[0010] 3)双烷基季铵盐，含量为300到3000mg/kg；
[0011] 4)可接受的基质。
[0012] 其中的芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯的特征为符合式(I)的化合物，其对映体、外消旋混合物和非对映异构体，以及其与可药用酸或
碱的加成盐：
[0013]
[0014] 其中R代表：
[0015]
[0016] 其中的棉酚选自棉酚或其对映体、外消旋混合物，或其与
醋酸的加成盐。其中的双烷基季铵盐可以是双癸基二甲基溴化铵，也可以是双十二烷基二甲基溴化铵、双十四烷基二甲基溴化铵、双十六烷基二甲基溴化铵、双十八烷基二甲基溴化铵或其中的一种或几种的组合。其中的基质可以是浓度为10～75％(v/v)的
乙醇水溶液，可以是由
保湿剂和
表面活性剂共同溶解或分散在水中所形成的乳液或霜膏，也可以是表面活性剂溶解或分散在油中所形成的油膏。其中的油可以是
棉籽油，也可以是
大豆油、
棕榈油、
橄榄油或其中的一种或几种的组合。其中的保湿剂可以是甘油，也可以是丙二醇、丁二醇或其中的一种或几种的组合，含量为1％wt.到50％wt.。其中的表面活性剂可以是吐温系列，也可以是司盘系列、卵磷脂、单甘脂、
蔗糖酯或其中的一种或几种的组合，含量为0.01％wt.到10％wt.。
[0017] 本组合物的形态可以是酊剂，也可以是溶液、糊剂、霜剂、洗剂、软膏、乳剂、喷液或油膏。将本组合物以喷、搽、涂、抹等方式施用于皮肤上的患病部位即可达到治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的目的。
[0018] 有益效果：
[0019] 本发明首次发现了以棉酚、芳基乙(丙酸)抗坏血酸酯和双烷基季铵盐为主要活性成分的本组合物具备良好的治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的能力，可以作为一种外用制剂用于治疗各种皮炎、毛囊炎、痤疮、酒糟鼻、非淋菌性尿道炎、尖锐湿疣、梅毒、扁平疣、灰指甲、手足癣、股癣、淋病、疥疮、阴虱、滴虫、披衣菌感染、生殖器疱疹、带状疱疹、麻疹、幼儿急疹、手足口症、风疹等多种由细菌、真菌、病毒或寄生虫感染引起的皮肤疾病。
具体实施方式
[0020] 下面的实例将具体说明本发明的操作方法，但不能作为对本发明的限定。
[0022] 将5g司盘80和15g吐温80溶于780g水中，然后加入200g甘油，调配成1kg基质。
[0023] 向该基质800g中加入醋酸棉酚97g和抗坏血酸布洛芬酯100g，边加边搅拌，使它们均匀的分散在基质中。然后继续搅拌，边搅拌边加入双癸基二甲基溴化铵3g，添加完毕后继续搅拌30min，即得到膏剂。
[0024] 膏剂用基质按照膏剂:基质＝10:0、1:1、1:9的比例稀释，调配成不同药物含量浓度的制剂供试。
[0025] 实施例2
[0026] 将5g蛋黄卵磷脂和15g单甘脂溶于980g棉籽油中，调配成1kg油性基质。
[0027] 向该油性基质600g中加入双十六烷基二甲基溴化铵3g、醋酸棉酚97g和抗坏血酸
酮洛芬酯300g，边加边搅拌，使它们均匀的分散在油性基质中，添加完毕后继续搅拌30min，即得到油膏。
[0028] 油膏用油性基质按照油膏:油性基质＝10:0,1:1,1:9的比例稀释，调配成不同药物含量浓度的制剂供试。
[0029] 实施例3
[0030] 向75％乙醇水溶液650g中加入双十二烷基二甲基溴化铵3g、棉酚300g和抗坏血酸氟比洛芬酯47g，边加边搅拌，使它们均匀的分散在75％乙醇水溶液中，添加完毕后继续搅拌30min，即得到酊剂。
[0031] 酊剂用75％乙醇水溶液按照酊剂:75％乙醇水溶液＝10:0,1:1,1:9的比例稀释，调配成不同药物含量浓度的制剂供试。
[0032] 实施例4
[0033] 将试验用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、
铜绿假单胞菌和白色念珠菌分别进行分离培养，取单个典型菌落接种普通营养琼脂培养基斜面，37℃下培养24hrs。用含胰蛋白胨10g/L的生理盐水洗下斜面上菌苔，充分震荡混匀配制成所需浓度的菌悬液。分别取0.01ml菌悬液滴染于无菌新华一号
滤纸片(1cm×1cm)上，置37℃温箱干燥30min，制成染菌载体备用。
[0034] 按1片菌片5ml的用量将实施例1-3所制备的各不同药物含量浓度的制剂分装到无菌平皿内，置20℃水浴箱中平衡
温度10min，将菌片投入制剂中，作用至规定时间，取出菌片，放入装有5ml中和剂的试管中。中和作用10min，经充分震荡洗脱，取洗脱液0.5ml接种于无菌平皿中，倾注普通琼脂培养基混匀。置37℃温箱培养48hrs，进行活菌计数，并计算杀灭率。试验至少重复3次。
[0035] 结果表明，用1:1稀释的制剂作用5min或1:9稀释的制剂作用20min，对载体纸片上的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌的杀灭率均达到100％[0036] 实施例5
[0037] 每毫升20～30万个人上皮细胞接种96孔细胞培养板，每孔0.1ml，37℃，5％CO2培养24hrs。之后弃去培养液，加入适量单纯疱疹病毒2型，
吸附1h后，弃去病毒液，加入实施例1-3所制备的各不同药物含量浓度的供试制剂，每种2孔，37℃，5％CO2培养。48hrs后观察细胞病变，完全病变为4；75％病变为3；50％病变为2；25％病变为1；无病变为0。设细胞对照，病毒对照和阳性对照，阳性对照为无环
鸟苷。
[0038] 实验结果显示，本发明的系列制剂，无论酊剂，膏剂，还是油膏，均具有良好的抗病毒活性。
[0039] 实施例6
[0040] 取自小鼠(C57BL/6,雌性,22-24g，每只采集50尾)的人型
疥螨幼虫用pH被20mM的HEPES维持在7.5并添加有青霉素(100UI/mL)，
链霉素(100mg/mL)和10％的小
牛血清(FBS,Gibco)的RPMI 1640溶媒洗涤。洗涤后将人型疥螨转移到24-孔培养板上，每孔8-15尾人型疥螨。每孔中添加2mL洗涤溶媒。然后将人型疥螨在37℃，含有5％CO2的潮湿空气中，培养30至60min。然后加入实施例1-3所得到的制剂。空白对照组人型疥螨用相同体积的75％乙醇溶液、基质或油性基质处理，阳性对照组人型疥螨用100μM的康肤疥宁处理。人型疥螨的活力，体态的变化和人型疥螨的存活分别在24、48和72hrs时用倒置
显微镜(Leica，德国)观察监视。人型疥螨的死亡的定义为连续观察2min未见有活
动能力，在加上形态学和体态的变化。实验结果列于表1。
[0041] 表1各种制剂对体外培养的人型疥螨的杀伤作用
[0042]
[0043]
[0044] 75％乙醇
溶剂、基质和油性基质为不加任何药物的阴性对照；康肤疥宁作为阳性对照。
[0045] 实验结果表明，本发明的系列制剂，无论酊剂，膏剂，还是油膏，均具有非常好的杀灭人型疥螨活性。
[0046] 实施例7
[0047] 按照实施例1的方法，按表2所述的配方制备基质，然后按表3所述的配方向基质中加入双烷基季铵盐、棉酚、芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯，得到一系列的搽剂、乳剂或霜膏剂及相应的供试制剂。
[0048] 表2基质的配方
[0049]
[0050] 表3搽剂、乳剂或霜膏剂的配方
[0051]
[0052]
[0053] 按照实施例4～6的方法，考察制剂的杀菌、抗病毒和灭虫效果，均得到了与实施例1所制备的制剂相同的结果。实验结果表明，它们也具有良好的治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的功效。
[0054] 实施例8
[0055] 按照实施例2的方法，按表4所述的配方制备油性基质，然后按表5所述的配方向油性基质中加入双烷基季铵盐、棉酚、芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯，得到一系列的油膏剂及相应的供试制剂。
[0056] 表4油性基质的配方
[0057]
[0058] 表5油膏的配方
[0059]
[0060]
[0061] 按照实施例4～6的方法，考察制剂的杀菌、抗病毒和灭虫效果，均得到了与实施例2所制备的制剂相同的结果。实验结果表明，它们也具有良好的治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的功效。
[0062] 实施例9
[0063] 按照实施例3的方法，按表6所述的配方向乙醇溶液中加入双烷基季铵盐、棉酚、芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯，得到一系列的酊剂剂及相应的供试制剂。
