技术领域

本发明涉及荆芥内酰胺及其N-取代衍生物，其是有用的昆虫和 节肢动物驱避剂。

背景

昆虫驱避剂在全球范围内广泛用作减少人-虫传病媒介接触从而 使媒介传播疾病传播的发生率以及伴随虫咬的全身不适降到最小的 措施。局部昆虫驱避剂商品中最为熟知且使用最广泛的活性成分是 合成的苯衍生物N，N-二乙基苯甲酰胺(DEET)。

荆芥内酯(用通式I示意性地表示)，作为荆芥属植物分泌的精油 的主要组分以及猫薄荷中的活性成分，已经知道是一种对多种昆虫 有效的天然驱避剂[Eisner，T.，Science(1964)146：1318-1320]。

美国专利6,524,605中公开了荆芥内酯以及单独的顺，反(Z，E)和 反，顺(E，Z)异构体对德国小蠊的驱避性。

但仍需要继续得到尽可能广的多种昆虫驱避剂，并已经发现荆 芥内酰胺和其衍生物是有用的昆虫和节肢动物驱避剂。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及式III示意性地表示的化合物：

其中R为(a)非甲基的烷基、(b)烯基、(c)炔基或(d)芳基。

本发明的另一实施方案为包含(a)载体和(b)上面通式IV的化合 物的组合物，其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。

本发明的又一实施方案为驱避昆虫或节肢动物的方法，所述方 法是使昆虫或节肢动物暴露于上面通式III的化合物中，其中R为H、 烷基、烯基、炔基或芳基。

本发明的又一实施方案为上面通式III的化合物在驱逐昆虫和/ 或节肢动物使其远离人、动物或非动物宿主中的用途，其中R为H、 烷基、烯基、炔基或芳基。

本发明的又一实施方案为加入了上面通式III的化合物的物品， 其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。

本发明的又一实施方案为生产昆虫驱避剂组合物或昆虫驱避剂 制品的方法，所述方法通过从上面通式III的化合物形成组合物或将 上面通式IV的化合物加入到物品中实现，其中R为H、烷基、烯基、 炔基或芳基。

本发明的又一实施方案为生产待施用到皮肤上的组合物或芳香 制品的方法，所述方法是从上面通式III的化合物形成组合物或将上 面通式IV的化合物加入到物品中，其中R为H、烷基、烯基、炔基 或芳基。待施用到皮肤上的组合物可有芳香或其他治疗性质。

附图简述

图1-12给出了与指定对照组相比较，指定荆芥内酰胺或其衍生 化合物和/或其组合在下文所述的体外Gupta箱着陆测试方法中对埃 及伊蚊(Aedes aegypti)探测行为的影响的试验结果。横坐标表示时间 (单位：分钟)，纵坐标表示蚊子着陆的平均数。

详细描述

本发明涉及基于C2-C20N-取代荆芥内酰胺的新型化合物，所述 化合物可用作昆虫驱避剂。本发明也涉及荆芥内酰胺和N-取代荆芥 内酰胺及其组合物，它们也可用作昆虫驱避剂。

内酰胺为环状酯或内酯的氮类似物，内酰胺特别是N-取代的内 酰胺通常比其相应的内酯对水解更稳定。荆芥内酰胺(式II)和甲基- 取代的荆芥内酰胺衍生物(式IIIa)

已通过Eisenbraun等[J.Org.Chem.(1988)53：3968-3972]描述的 方法合成。用无水铵盐处理荆芥内酯合成荆芥内酰胺。用荆芥内酯 和甲胺或者通过荆芥内酰胺的烷基化来合成甲基-取代的荆芥内酰 胺。

本发明提供了可由通式III示意性地表示的化合物，

其中R为(1)非甲基的烷基、(2)烯基、(3)炔基或(4)芳基。术语“烷” 指通式为CnH2n+2的饱和烃。术语“烯”指含一个或多个C＝C双键的不 饱和烃，术语“炔”指含一个或多个碳-碳三键的不饱和烃。烯烃或炔 烃要求最少两个碳原子。环状化合物要求最少三个碳原子。术语“芳 族”指苯和化学行为与苯相似的化合物。

尽管原则上对本发明的实施中可用作R基团的烷基、烯基、炔 基或芳基的类型没有限制，但还是应从实际考虑R取代基的大小， 使其在工业上具有实际用途。此外可能需要避免在R取代基中引入 高度活性的官能团以避免副反应发生。

优选式(III)的R为(1)C2-C20烷基、(2)C2-C20烯基、(3)C3-C20炔 基或(4)C6-C20芳基。

更优选式(III)的R选自：

(1)C2H5；

(2)C3-C20或C3-C12的直链、支链或环状烷基或烯基；

(3)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C20或C3-C12直链、支链 或环状烷基或烯基；

(4)未取代或取代的C6-C20或C6-C12芳基，其中所述取代基选自(a) 任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b) 选自Cl、Br和F的卤素；和

(5)包含选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C6-C20或 C6-C12芳基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12 直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。

在一个更具体的实施方案中，R选自(1)C2H5、(2)C3-C12的直链、 支链或环状烷基或烯基和(3)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C12 直链、支链或环状烷基或烯基。

在另一个更具体的实施方案中，R为未取代或取代的苯基，其 中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或 环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。被F取代的烷基的实 例为CF3。

特别优选的R包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 正戊基、正己基、环己基、正辛基、三甲基戊基、环辛基、烯丙基、 炔丙基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、正丙基苯基、正丁基苯基、 叔丁基苯基、对氯苯基和对溴苯基。

式III表示的化合物通过荆芥内酰胺的烷基化来制备。N-取代的 荆芥内酰胺也可通过荆芥内酯与如Eisenbraun等(supra)用来制备N- 甲基荆芥内酰胺的方法中所述的胺反应来制备，但是该反应可得到 胺的混合物，需要额外的纯化步骤来得到所需的产物。

顺，反  反，顺  顺，顺  反，反

   a       b       c       d

荆芥内酰胺可由荆芥内酯制备。荆芥内酯双环结构可以结构式 Ia-Id所示的四种立体异构体形式中的任一种存在：

自荆芥(猫薄荷)植物叶精油中提取的荆芥内酯是优选的原料 源，原因是荆芥内酯在其中大量存在并易于从中提纯。这为从天然 产物制备本发明的化合物提供了一条理想途径。分馏，如本文中所 述，已发现是从精油中提纯荆芥内酯和从彼此中分离若干立体异构 体的有效方法。层析分离也是适宜的。

仅前三个所列荆芥内酯立体异构体存在于Nepeta cateria植物的 精油中。顺，反-荆芥内酯是可从Nepeta cateria植物中分离的主要异 构体，因其可得性，故而最有用。其他植物品种已经验明其精油中 富含的是反，顺-和顺，顺-荆芥内酯异构体。

荆芥内酰胺可通过Eisenbraun等(同上)描述的方法如反应I所示 使荆芥内酯(式I)与无水氨接触来制备：

反应I

N-取代的荆芥内酰胺可通过下述方法来制备：使荆芥内酰胺(式 II)与适合的金属氢化物反应形成荆芥内酰胺盐，随后使荆芥内酰胺 盐与适合的烷基化剂接触以形成N-取代的荆芥内酰胺(反应II中的 式III)。

反应II

使用金属氢化物以生成荆芥内酰胺的酰胺金属盐。适宜的金属 氢化物包括但不限于氢化钾和氢化钠。反应性非常强的金属氢化物 如氢化铝锂(其可还原内酰胺上的羰基)其反应性可能太强而不那么优 选。

适用于荆芥内酰胺盐的N-烷基化的烷化剂包括烷基、烯基、炔 基或芳基的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺 酸盐和三氟甲基磺酸盐。优选以烷基、烯基、炔基或芳基碘作为烷 化剂。优选的烷化剂包含烷基、烯基或芳基，其选自(1)C2H5；(2)C3-C20 的直链、支链或环状烷基或烯基；(3)包含选自O、N和S的杂原子 的C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基；(4)未取代或取代的C6-C20 芳基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、 支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素；和(5)包含选 自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取 代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基 或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。

在另一实施方案中，优选的烷化剂包含烷基和烯基，其选自(1) C2H5；(2)C3-C12的直链、支链或环状烷基或烯基；(3)包含选自O、 N和S的杂原子的C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基。在另一实 施方案中，优选的芳基为未取代或取代的苯基，其中所述取代基选 自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基 和(b)选自Cl、Br和F的卤素。

N-烷基化反应中使用的溶剂必须是无水的，可为任何适宜的无 水溶剂，如四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙基醚或二氧六环。

荆芥内酰胺向N-取代的荆芥内酰胺的转化在约0℃-约室温(约 25℃)的温度下进行。

烷基化反应通过加入约10％的亚硫酸氢钠水溶液加以猝灭，反 应混合物用二氯甲烷萃取并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得 到N-取代荆芥内酰胺粗产物，其可用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过 硅胶柱层析纯化。级分用25％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过薄层 色谱法(TLC)监测。Still、Kahn和Mitra[J.Org.Chem.(1978)43： 2923-2925]对该标准技术进行了描述。

通过柱色谱法获得的含N-取代荆芥内酰胺的级分可合并起来并 减压除去溶剂以得到N-取代荆芥内酰胺产物。该产物可用1H和13C NMR法加以分析以鉴定结构。

N-芳基荆芥内酰胺也可按Chan[Tetrahedron Letters(1996)37： 9013-9016]所述的方法通过使荆芥内酰胺(式II)与适当的三芳基铋烷 (反应III中的式IV)在Cu(OAc)2和三乙胺存在下反应形成N-芳基荆 芥内酰胺(反应III中的式V)而制备

反应III

其中Ar为上面式III中所定义的未取代或取代的芳基。

鉴于如上所示的结构Ia-Id，本文中所述的化合物可被认为是具 有立体异构现象，其可为对映异构和非对映异构。除非专门指出某 个特定的立体异构体，否则这里的讨论均应理解为指所有可能的异 构体，而不论其结构是以式III的立体化学上模糊形式示出还是作为 特定的立体异构体示出(此时，其他立体异构体也是可能的)。

本发明的化合物包括为单一立体异构体的化合物以及为立体异 构体混合物的化合物。可自本发明的化合物的混合物形成组合物， 其中如上所述的R在形成组合物的各种化合物中不同。

荆芥内酰胺、N-甲基荆芥内酰胺和式III所描述的化合物均为可 用于多种目的的化合物，如以有效量用作活性物来驱避多种昆虫或 节肢动物、或用作香精组合物中的芳香化合物、或用作皮肤的局部 护理剂。例如，这些化合物可以局部方式施用到人或动物宿主的皮 肤、皮、毛发、毛皮或羽毛上以驱避昆虫或节肢动物，或以局部方 式施用到非动物宿主如生长的植物或庄稼上以赋予昆虫或节肢动物 驱避性或令人愉快的气味或芳香。非动物宿主也可包括受昆虫侵袭 的任何制品，如建筑物、家具等。通常，这些物品被认为是昆虫合 意的食物源或昆虫合意的栖所。

驱避剂或驱避剂组合物指将昆虫或节肢动物从其优选的宿主或 从适合昆虫的制品处驱赶走的化合物或组合物。大多数已知的驱避 剂根本不是活性毒剂，而是通过使昆虫/节肢动物的食物源或生活条 件变得不具吸引力或令其不快而防止其对人体、动植物和/或制品造 成损害。通常，驱避剂为可局部施用到宿主上或可加到易受昆虫影 响的物品中以阻止昆虫/节肢动物接近或停留在附近的宿主或物品所 在的三维空间中的化合物或组合物。在两种情况下，驱避剂的作用 均是驱使昆虫/节肢动物使其远离或排斥(1)宿主(从而将对宿主的“咬 噬”频率减到最小)、或(2)物品(从而保护物品免受虫害)。驱避剂可呈 气体(嗅觉)、液体或固体(味觉)形式。

对驱避剂的综合有效性很重要的一个性质为表面活性，因为许 多驱避剂在其结构中同时含极性和非极性区。第二个性质为挥发性。 驱避剂为一类不同寻常的化合物，活性成分从宿主皮肤表面或从昆 虫驱避物品处的蒸发对于有效性是必要的，有效性可用保护宿主免 受咬噬或保护物品免于受损来量度。

就局部施用到宿主皮肤、皮、毛发、羽毛或毛皮上的昆虫/节肢 动物的驱避剂而论，驱避剂效能的一个方面在于施用了驱避剂的表 面的正上方空间中驱避剂的浓度达到了足以驱避昆虫/节肢动物的程 度。空间中需要的驱避剂浓度水平主要自蒸发获得，但蒸发速率受 吸收进皮肤或其他表面的速率的影响，因此，渗透进入和穿过表面 几乎总是驱避剂从表面损失的不合需要的方式。对含驱避剂的物品 或其中加入了驱避剂的物品也必须作类似的考虑，因为在物品自身 周围的三维空间中需要达到最小驱避剂浓度以获得期望的保护水 平。

在选择用作昆虫/节肢动物驱避活性物的物质时，固有挥发性是 一个重要的考虑事项。但当为试图增加活性物持久性而不降低并优 选增加挥发性的目的所需要时，可采取多种策略。例如，可将活性 物与聚合物和惰性成分调配以增加在施用其的表面上或在物品内的 持久性。但配方中惰性成分的存在将稀释配方中的活性物，故必须 在因不合需要的快速蒸发引起的损失和因施用的活性物太少而不足 以有效的风险间取得平衡。或者，可将活性成分含在微胶囊中以控 制从表面或物品中损失的速率；可用前体分子(其在表面上或物品内 缓慢分解)来控制活性成分的释放速率；或可用协合剂来不断激励活 性物从组合物中蒸发。

活性成分的释放可通过例如亚微米胶囊实现，在亚微米胶囊中， 活性成分被包封(包绕)在皮肤滋养蛋白质内，就象空气被俘获在气囊 内。蛋白质可以约20％的浓度使用。驱避剂的一种应用含许多这些 悬浮在水性乳液或喷涂用水中的蛋白质胶囊。与皮肤接触后，蛋白 质胶囊开始分解而释放出包封在内的活性物。随着各个微胶囊被耗 尽而接着为新的接触皮肤并释放其活性成分的胶囊所取代，该过程 一直继续。对于一次应用，该过程可持续24小时。由于蛋白质非常 有效地附着到皮肤上，故这些配方非常耐汗(被汗冲下)和其他来源的 水。

荆芥内酰胺、N-甲基荆芥内酰胺和式III所描述的化合物的一个 独特优势在于其均具有这样的特征，即其相对挥发度使其适于用来 使如上所述表面或物品上、上方和周围获得活性物浓度的理想高水 平。这些荆芥内酰胺化合物中的一种或多种通常用于如组合物中的 活性物等目的，在所述组合物中，所述化合物与适于将组合物以例 如液体、气溶胶、凝胶、气凝胶、泡沫或粉(如可喷粉或扑粉)的形式 用湿法或干法施用到任何表面上的载体混合。适宜的载体包括多种 有机和无机液体、固体或半固体载体商品中的任何一种或可用于配 制皮肤或昆虫驱避剂产品的载体制剂。在配制皮肤产品或局部用昆 虫驱避剂时，优选选择皮肤学上可接受的载体。例如所述载体可包 括水、乙醇、硅酮、矿脂、羊毛脂或许多其他广为人知的载体组分。 有机液体载体的实例包括液体脂族烃(如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、 癸烷和其类似物)和液体芳烃。

其他液体烃的实例包括煤的蒸馏和各种类型各种级别石化原料 的蒸馏产生的油，包括通过石油分馏所获得的矿物油。其他石油系 油类包括通常被称为农用喷淋油(如所谓的低粘和中粘喷淋油，由石 油蒸馏中的中间馏分组成，仅轻度挥发)的那些。这样的油常经过高 度精制并可仅含微量的不饱和化合物。此外，这样的油通常为石蜡 油并相应地可用水和乳化剂乳化，经稀释到较低浓度而作为喷剂使 用。与石蜡油一样，自硫酸盐蒸煮木浆所获得的妥尔油可以类似方 式使用。其他有机液体载体可包括液态萜烃和萜烯醇，如α-蒎烯、 二聚戊烯、萜品醇等。

其他载体包括硅酮、矿脂、羊毛脂、液态烃、农用喷淋油、石 蜡油、妥尔油、液态萜烃和萜烯醇、脂族和芳香醇、酯、醛、酮、 矿物油、高级醇、细微分散的有机和无机固体材料。除上述液态烃 外，所述载体还可含常规的乳化剂，乳化剂可用来使荆芥内酰胺化 合物分散在水中和用水稀释以实现终端应用。另外的液体载体可包 括有机溶剂如脂族和芳族醇、酯、醛和酮。脂族一元醇包括甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。适宜的醇包括 二醇(如乙二醇和丙二醇)和频哪醇。适宜的多元醇包括甘油、阿拉伯 糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇等。最后，适宜的环状醇包括环戊醇和 环己醇。

常规的芳族和脂族酯、醛和酮可用作载体，并有时与上述醇组 合使用。另外的液体载体包括较高沸点的石油产品，如矿物油和高 级醇(如鲸蜡醇)。此外，常规的或所谓的“稳定剂”(如叔丁基亚硫酰 基二甲基二硫代碳酸酯)可与用于按本发明所制组合物中的一种或多 种载体结合使用或作为其组分使用。

许多具有带间隙层状结构的粘土及在化学组成、结晶性和层状 形态方面与这样的粘土相似的合成无机材料适于作为载体用在本发 明中。具有带间隙层状结构的适宜粘土包括绿土、高岭土、白云母、 蛭石、金云母、绿脆云母和纤蛇纹石及其混合物。优选绿土粘土和 高岭粘土。绿土粘土包括蒙脱石、贝得石、绿脱石、皂石、锂皂石、 锌皂石等。高岭粘土包括高岭石、deckite、珍珠陶土、叶蛇纹石等。 最优选蒙脱石。平均粒径在0.5-50微米范围内。

对昆虫和/或节肢动物具有驱避性的局部用组合物或物品的理想 性质包括低毒性、抗水浸或出汗损失、气味小或无气味或至少有令 人愉悦的气味、易于施用和能在宿主皮肤或其他表面上快速形成干 的无粘表面膜。为获得这些性质，局部用驱避剂或驱避性物品的配 方应能使受昆虫和/或节肢动物侵扰的动物(如带跳蚤的狗、带虱子的 家禽、带角蝇或壁虱的母牛和人)可用驱避剂(包括其组合物)通过使 这样的人或动物的皮肤、皮、毛发、毛皮或羽毛接触能为人或动物 宿主驱避昆虫或节肢动物的有效量驱避剂予以处理。

有效量的驱避剂组合物在受昆虫侵袭的表面(如皮肤、皮、毛发、 毛皮、羽毛或植物或庄稼表面)上的施用可通过将驱避剂分散在空气 中或将驱避剂以液雾分散或加到粉或尘中实现，这会使驱避剂落到 期望的宿主表面上。理想的还有通过结合荆芥内酰胺化合物来配制 驱避剂，形成具有易散性载体的组合物，从而以喷剂形式施用。这 样的组合物可为适于借助压缩气体或机械泵喷射将活性化合物分散 到空气中的气溶胶、可喷液体或可喷粉末组合物。同样，液体/半固 体/固体驱避剂以湿式或干式(如以可碎固体)在宿主上的直接铺展是 使宿主表面与有效量的驱避剂接触的有效方法。

此外，理想的还有在组合物中结合一种或多种本文中所述的活 性化合物与一种或多种已知具有昆虫驱避性的其他化合物，以获得 这样的组合可能产生的协同效应。已知的可达到这种目的的具有昆 虫驱避性的适宜化合物包括但不限于二氢荆芥内酯、联苯酰、苯甲 酸苄酯、2，3：4，5-双(2-丁烯-1，4-二基)四氢糠醛、丁氧基聚丙二醇、N- 丁基乙酰苯胺、6，6-二甲基-5，6-二氢-1，4-吡喃酮-2-甲酸正丁酯、己二 酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、琥珀酸二正丁酯、N，N-二乙基间苯 甲酰胺、卡百酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯、2-乙基-2-丁基-1，3-丙 二醇、2-乙基-1，3-己二醇、2，5-吡啶二甲酸二正丙酯、2-苯基环己醇、 对薄荷烷-3，8-二醇和N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯。

除本文中所述的一种或多种活性化合物外，昆虫驱避剂组合物 也可含一种或多种精油和/或精油的活性成分。“精油”定义为自具有 气味和其他植物特性的植物获得的任何类别的挥发性油。有用的精 油的实例包括：苦杏仁油、茴香油、罗勒油、月桂油、蒿子油、小 豆蔻油、雪松油、芹菜油、春黄菊油、肉桂油、香茅油、丁香油、 芫荽油、枯茗油、莳萝油、桉叶油、小茴香油、姜油、葡萄柚油、 柠檬油、梨莓油、薄荷油、欧芹油、薄荷油、胡椒油、玫瑰油、留 兰香油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黄油和冬青油。精油中的活 性成分的实例为：香茅醛、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、 香茅醇、黄樟素和苎烯。

可被本发明的化合物和/或组合物驱避的昆虫和节肢动物可包括 一大组无脊椎动物的任何成员，无脊椎动物的特征在于在其成虫态 (非成虫态包括幼虫和蛹)，其身体可被分为头、胸、腹、三对腿和通 常(但不总是)两对膜翅。该定义因此包括多种刺蛰昆虫(如蚂蚁、蜜 蜂、恙螨、跳蚤、蚊子、壁虱、黄蜂)、刺蛰蝇[如黑蝇、绿头苍蝇、 厩螫蝇、角蝇(扰血蝇)]、穿孔性昆虫(如白蚁)、害虫(如家蝇、蟑螂、 虱子、非蠊、木虱)和居家害虫(如面象虫和豆瓢虫、灰尘壁虱、蛾、 蠹虫、象鼻虫)。

可能需要驱避昆虫的宿主包括任何受昆虫侵袭的植物或动物(包 括人)。通常，宿主被认为是昆虫合意的食物源或昆虫合意的栖所。 例如，人和动物为食血昆虫和节肢动物(如刺蛰蝇、恙螨、跳蚤、蚊 子、壁虱和虱子)充当食物源宿主。

在另一个实施方案中，荆芥内酰胺化合物可作为芳香化合物或 作为芳香组合物中的活性物使用，并以局部方式施用到人或动物皮 肤或毛发上以赋予令人愉悦的香气，如用在皮肤乳液和用于人或宠 物香精中。

特别是由于所述化合物有令人愉悦的芳香，在本发明的另一实 施方案中，一种或多种荆芥内酰胺化合物被配制成组合物，用作针 对其他主要目的的产品。这些产品的芳香和/或昆虫驱避性可通过本 发明的活性化合物或组合物在其中的存在而得到加强。这样的产品 包括但不限于古龙水、乳液、喷剂、霜膏、凝胶、软膏、沐浴和淋 浴凝胶、泡沫产品(如剃须泡沫)、美容品、除臭剂、香波、发蜡/润 丝剂和体用皂组合物(如手用皂和沐浴/淋浴皂)。所述化合物当然可 被简单加到这样的产品中以赋予令人愉悦的芳香。本领域中实施的 任何加入途径均令人满意。

上面讨论的多种产品的一个对应方面为本发明的另一个可选实 施方案，其为通过将一种或多种荆芥内酰胺化合物或其立体异构体 的混合物以组合物提供、或加入到组合物、皮肤护理剂或制品中而 生产主题组合物、皮肤局部护理剂或制品的方法。这样的产品及上 述方法和工艺说明了荆芥内酰胺作为芳香化合物或香料、或在芳香 组合物或配方中、或在局部用皮肤护理剂中、或在制品中的用途。 例如，在生产主题组合物时，组合物可制备为可喷液体、气溶胶、 泡沫、霜膏、软膏、凝胶、糊剂、散剂或可碎固体。这样的情况下 的生产工艺因此可包括混合活性物与适宜的载体或其他惰性成分以 促进以所述物质形式的输送，如易于喷射的液体载体、用于气溶胶 或泡沫的推进剂、用于霜膏、软膏、凝胶或糊剂的粘性载体、或用 于粉末或可碎固体的干或半固体载体。

含一种或多种上述活性化合物并且制备以作为昆虫/节肢动物驱 避剂、芳香产品、皮肤护理剂或其他个人护理产品的组合物也可含 其他在个人护理行业中典型的治疗或美容活性助剂或辅助成分。其 实例包括杀真菌剂、防晒剂、阻晒剂、维他命、晒黑剂、植物提取 物、消炎剂、抗氧剂、自由基清除剂、类视色素、α-羟基酸、消毒 剂、抗生素、抗菌剂、抗组胺剂；助剂如增稠剂、缓冲剂、螯合剂、 防腐剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性物、润肤剂、着色剂、芦荟、 蜡和渗透增强剂；及其任意二者或多者的混合物。

在本发明的又一实施方案中，荆芥内酰胺化合物被加到物品中 以产生驱避昆虫/节肢动物效果。涵盖在本实施方案范围内的物品包 括制品，所述制品包括纺织品如衣服、室外或军事装备如蚊帐；天 然产物如木材；或易受昆虫攻击的植物的叶子。

在本发明的另一个实施方案中，荆芥内酰胺化合物被加到物品 中以产生令人愉悦的芳香，或荆芥内酰胺化合物被施用到物体表面 以赋予其气味。具体的施用方式取决于所讨论的表面和要赋予必要 的气味强度所需的浓度。涵盖在这些实施方案范围内的物品包括制 品，所述制品包括纺织品、空气清新剂、蜡烛、各种有香味的物品、 纤维、板、纸张、油漆、墨水、粘土、木材、家具(如用于庭院和甲 板)、地毯、卫生用品、塑料、聚合物等。

荆芥内酰胺化合物可以可有效用于特定用途(如昆虫/节肢动物 驱避剂、芳香产品或其他皮肤护理剂)的量在组合物中与其他组分如 载体混合。组合物中所含活性化合物的量通常不超过最终产品重量 的约80％重量，但在某些应用中可采用更高的量，且该量不受限制。 更优选所述化合物的适宜量为组合物或物品的至少约0.001％重量， 优选约0.01％到约20％重量。特定的组合物将取决于预期的用途。

使用荆芥内酰胺的其他方法公开于US 2003/062,357、US 2003/079,786和US 2003/191,047中，这些专利均全文结合到本文中。

下面的特定实施方案对本发明作了进一步的描述，但本发明的 范围不限于此。

实施例

通用程序

所有与对照和试验驱避剂的合成有关的反应和操作均在标准的 实验室通风橱内于标准的实验室玻璃仪器中进行。主要由顺，反-立体 异构体组成的荆芥内酯(I)通过商品猫薄荷油(来自Nepeta cataria，可 从Berjé(Bloomfield，NJ)买到)的蒸汽蒸馏获得。所有无机盐和除无 水THF外的有机溶剂均来自VWR Scientific(West Chester，PA)。实 施例中所用的所有其他试剂均来自Sigma-Aldrich Chemical (Milwaukee，WI)并不经处理直接使用。pH的测定用来自Micro Essential Laboratory，Inc.(Brooklyn，NY)的pH试纸进行。内酰胺产物 用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化；纯化产物用NMR 光谱法表征。NMR谱图用来自Cambridge Isotope Laboratories，Inc. (Andover，MA)的氘化溶剂在Bruker DRX Advance(500 MHz1H，125 MHz13C；Bruker Biospin Corp.，Billerica，MA)上得到。

所用缩写词的含义如下：“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“g” 表示克，“mg”表示毫克，“kpa”表示千帕，“MP”表示熔点，“NMR” 表示核磁共振，“℃”表示摄氏度，“ATP”表示三磷酸腺苷。

三(4-氯苯基)铋烷(反应III中所用的三芳基铋烷)的合成：

于氮气下向冷却在冰浴中的100mL 1M的4-氯苯基溴化镁/乙醚 溶液中逐滴加入10.51g三氯化铋/50mL四氢呋喃的溶液以使温度保 持在5℃以下。让反应升温至室温并再搅拌1小时。加入5℃的50mL 饱和氯化铵水溶液猝灭反应。过滤除去反应体系中的固体并用200mL 的乙醚萃取。合并滤液，用100mL饱和的氯化铵水溶液洗涤。氯化 铵溶液用200mL乙醚萃取，合并醚溶液，并用75mL的饱和氯化铵 水溶液洗涤两次。醚溶液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗固体， 粗固体用若干份热的己烷萃取。合并己烷萃取液(400mL)并真空浓 缩，得到呈黄色固体的三(4-氯苯基)铋烷(13.94g，产率62％，m.p.100 ℃)。产物的NMR分析与三(4-氯苯基)铋烷的结果一致。

三(4-溴苯基)铋烷(反应III中所用的三芳基铋烷)的合成：

于氮气下向冷却在冰浴中的320mL 4-溴苯基溴化镁/乙醚溶液 (通过使54.9g 1，4-二溴苯与5.63g镁反应制备)中逐滴加入23.6g三氯 化铋/120mL四氢呋喃的溶液，1小时加完，使温度保持在7℃以下。 让反应升温至室温并再搅拌1小时。加入5℃的60mL饱和氯化铵水 溶液猝灭反应。过滤除去反应体系中的固体并用150mL的乙醚萃取。 水层用100mL的乙醚萃取三次。合并醚溶液，用150mL的饱和氯 化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗固体，粗固 体用若干份热的己烷萃取。合并己烷萃取液(700mL)并真空浓缩，得 到呈黄色固体的三(4-溴苯基)铋烷(17.5g，产率35％，m.p.112℃)。 产物的NMR分析与三(4-溴苯基)铋烷的结果一致。

实施例1-15所述的步骤用于合成表1中所示的各种化合物，其 中R是指荆芥内酰胺上的取代基。

表1.N-取代的荆芥内酰胺

    R     结构式编号     H     II     甲基     IIIa     乙基     IIIb     正丙基     IIIc     正丁基     IIId     正戊基     IIIe     正己基     IIIf     正辛基     IIIg     环己基     IIIh     异丙基     IIIi     烯丙基     IIIj     炔丙基     IIIk     苯基     Va     对-氯苯基     Vb     对-溴苯基     Vc

实施例1

荆芥内酰胺(II)

(4aS，7S，7aR)-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1- 酮

从顺，反-荆芥内酯按Eisenbraun等(同上)的方法制备荆芥内酰 胺。将100g顺，反-荆芥内酯/250mL二氯甲烷连同涂覆了Teflon的 搅拌棒用压力调节器密封在1升的反应容器中。容器经三次真空排 气和充入气态氨后充入氨至103.4kPa。溶液在室温和恒定的氨压下 搅拌三天。将容器放空并用氮气吹扫。转移溶液到500mL的圆底烧 瓶中并减压除去溶剂，得到黄色稠浆(109.49g)。粗荆芥内酰胺经真 空蒸馏纯化得到浅黄色结晶固体。该固体在己烷中重结晶得到纯荆 芥内酰胺(89.60g，产率88％)，观察到的MP＝94-96℃(文献MP＝95-96 ℃)。

实施例2

N-甲基-荆芥内酰胺(IIIa)

(4aS，7S，7aR)-2，4，7-三甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-

1-酮

从顺，反-荆芥内酯按Eisenbraun等(同上)的方法制备N-甲基-荆 芥内酰胺。在室温并搅拌下，在500mL的圆底烧瓶中用7.1g碘甲 烷、2.8g氢氧化钾和1.28g溴化四丁基铵处理在100mL THF中的 3.3g荆芥内酰胺(结构II)。3天后，从反应中减压除去溶剂。往得到 的残留物中加入水(150mL)，用50mL二氯甲烷处理该含水混合物， 共3次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到浅 黄色油形式的N-甲基-荆芥内酰胺(IIIa)(2.7g，产率75％)。该产物使 用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化。得到的产物的 NMR分析与结构式IIIa表示的N-甲基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例3

N-乙基-荆芥内酰胺(IIIb)

(4aS，7S，7aR)-2-乙基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并[c]

吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将1.66g荆芥内酰胺(II)在30mL 干燥的THF中的溶液加入烧瓶中。另外，用10mL己烷洗涤0.80g 30％ 氢化钾-矿物油悬浮液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得到的 白色固体少量分次加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将反应 混合物搅拌30分钟，用1.2mL碘乙烷处理，随后在0℃下搅拌30 分钟。随后让反应升至室温，保持30分钟，随后通过加入30mL 10％ 的碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用20mL二氯甲烷萃取该混合物3次， 合并的有机相经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状的 粗产物。该粗产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯 化，得到纯化后的产物(1.02g，产率53％)。纯化后的产物的NMR 分析与结构式IIIb表示的N-乙基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例4

N-丙基-荆芥内酰胺(IIIc)

(4aS，7S，7aR)-2-正丙基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并

[c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将1.12g荆芥内酰胺(II)在30mL 的干燥THF中的溶液加入烧瓶中。另外，用10mL己烷洗涤0.90g 30％氢化钾-矿物油悬浮液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得 到的白色固体少量分次加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将 反应混合物搅拌30分钟，用1.46mL碘丙烷处理，随后在0℃下搅 拌30分钟。随后让反应升至室温，保持30分钟，随后通过加入30mL 10％的碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用20mL二氯甲烷萃取该混合物 3次，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色 油状的粗产物。该粗产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱 层析纯化，得到纯化后的产物(1.42g，产率69％)。纯化后的产物的 NMR分析与结构式IIIc表示的N-丙基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例5

N-丁基-荆芥内酰胺(IIId)

(4aS，7S，7aR)-2-正丁基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将1.12g荆芥内酰胺(II)在30mL 干燥的THF中的溶液加入烧瓶中。另外，用10mL己烷洗涤0.80g30％ 氢化钾-矿物油悬浮液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得到的 白色固体少量分次加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将反应 混合物搅拌30分钟，用1.67mL碘丁烷处理，随后在0℃下搅拌30 分钟。随后让反应升至室温，保持30分钟，随后通过加入30mL 10％ 的碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用20mL二氯甲烷萃取该混合物3次， 合并的有机相经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状 的粗产物。该粗产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析 纯化，得到纯化后的产物(1.54g，产率100％)。纯化后的产物的NMR 分析与结构式IIId表示的N-丁基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例6

N-戊基-荆芥内酰胺(IIIe)

(4aS，7S，7aR)-2-正戊基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将4.65g荆芥内酰胺(II)在100 mL干燥的THF中溶液加入烧瓶中。另外，用30mL己烷洗涤6.05g 30％氢化钾-矿物油悬浮液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得 到的白色固体少量分次加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将 反应混合物搅拌30分钟，用5.93mL碘戊烷处理，随后在0℃下搅 拌30分钟。随后将反应升至室温并保持30分钟，通过加入50mL 10％ 碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用30mL二氯甲烷萃取混合物3次，合 并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状的粗 产物(7.2g)。该粗产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层 析纯化，得到纯化后的产物(4.4g，产率67％)。纯化后的产物的NMR 分析与结构式IIIe表示的N-戊基-荆芥内酰胺表示的结构一致。

实施例7

N-己基-荆芥内酰胺(IIIf)

(4aS，7S，7aR)-2-正己基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将4.65g荆芥内酰胺(II)在100 mL无水THF中的溶液加入烧瓶中。另外，用30mL己烷洗涤6.0g 30％氢化钾-矿物油悬浮液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得 到的白色固体少量分次加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将 反应混合物搅拌30分钟，用6.7mL碘己烷处理，随后在0℃下搅拌 30分钟。随后让反应升至室温，保持30分钟，随后通过加入30mL 10％ 的碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用30mL二氯甲烷萃取混合物3次， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状的 粗产物(5.46g)。该粗产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱 层析纯化，得到纯化后的产物(3.2g，产率46％)。纯化后的产物的NMR 分析与结构式IIIf表示的N-己基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例8

N-辛基-荆芥内酰胺(IIIg)

(4aS，7S，7aR)-2-N-辛基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将4.65g荆芥内酰胺(II)在30mL 干燥THF中的溶液加入烧瓶中，随后在氮气气氛下将溶液在冰浴中 冷却至0℃。另外，用30mL己烷洗涤6.0g30％氢化钾-矿物油悬浮 液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得到的白色固体少量分次 加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将反应混合物搅拌30分钟， 用8.2mL碘辛烷处理，随后在0℃下搅拌30分钟。随后让反应升至 室温，保持30分钟，随后通过加入30mL10％的碳酸氢钠水溶液猝 灭反应。用30mL二氯甲烷萃取混合物3次，合并的有机相用无水 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状的粗产物(5.36g)。该粗 产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到纯化 后的产物(4.26g，产率53％)。纯化后的产物的NMR分析与结构式IIIg 表示的N-辛基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例9

N-环己基-荆芥内酰胺(IIIh)

(4aS，7S，7aR)-2-环己基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将4.65g荆芥内酰胺(II)在100 mL干燥THF中的溶液加入烧瓶中，随后在氮气气氛下将溶液在冰 浴中冷却至0℃。另外，用30mL己烷洗涤6.0g30％氢化钾-矿物油 悬浮液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得到的白色固体少量 分次加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将反应混合物搅拌30 分钟，用5.87mL环己基碘处理，随后在0℃下搅拌30分钟。随后 让反应升至室温，保持30分钟，随后通过加入30mL10％的碳酸氢 钠水溶液猝灭反应。用30mL二氯甲烷萃取混合物3次，合并的有 机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状的粗产物。 该粗产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到 纯化后的产物(0.17g，产率2.4％)。纯化后的产物的NMR分析与结 构式IIIh表示的N-环己基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例10

N-异丙基-荆芥内酰胺(IIIi)

(4aS，7S，7aR)-2-异丙基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将3.0g荆芥内酰胺(II)在50mL 干燥THF中的溶液加入烧瓶中，随后在氮气气氛下将溶液在冰浴中 冷却至0℃。另外，用50mL己烷洗涤4.0g30％氢化钾-矿物油悬浮 液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得到的白色固体少量分次 加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将反应混合物搅拌30分钟， 用5.0g2-碘丙烷处理，随后在0℃下搅拌30分钟。随后让反应升至 室温，保持30分钟，随后通过加入30mL 10％的碳酸氢钠水溶液猝 灭反应。用30mL二氯甲烷萃取混合物3次，合并的有机相用无水 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状的粗产物。该粗产物使 用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到纯化后的产 物(3.20g，产率85％)。纯化后的产物的NMR分析与结构式IIIi表 示的N-异丙基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例11

N-烯丙基-荆芥内酰胺(IIIj)

(4aS，7S，7aR)-2-烯丙基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将0.936g荆芥内酰胺(II)在20 mL干燥THF中的溶液加入烧瓶中，随后在氮气气氛下将溶液在冰 浴中冷却至0℃。另外，用30mL己烷洗涤1.9g30％氢化钾-矿物油 悬浮液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得到的白色固体少量 分次加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将反应混合物搅拌30 分钟，用1.52g烯丙基碘处理，随后在0℃下搅拌30分钟。随后让 反应升至室温，保持30分钟，随后通过加入30mL10％的碳酸氢钠 水溶液猝灭反应。用30mL二氯甲烷萃取混合物3次，合并的有机 相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到浅棕色油状的粗产物。 该粗产物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到 纯化后的产物(2.04g，产率35％)。纯化后的产物的NMR分析与结 构式IIIj表示的N-烯丙基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例12

N-炔丙基-荆芥内酰胺(IIIk)

(4aS，7S，7aR)-2-炔丙基-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-1-酮

在氮气流下将经烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶冷却至室温， 在用氮气吹扫烧瓶的同时，用移液管将1.0g荆芥内酰胺(II)在30mL 干燥THF中的溶液加入烧瓶中，随后在氮气气氛下将溶液在冰浴中 冷却至0℃。另外，用30mL己烷洗涤1.2g30％氢化钾-矿物油悬浮 液3次以除去矿物油。在0℃、搅拌下将得到的白色固体少量分次 加入反应溶液中，有气体放出。加完后，将反应混合物搅拌30分钟， 用1.07炔丙基溴处理，随后在0℃下搅拌30分钟。随后让反应升至 室温，保持30分钟，随后通过加入30mL10％的碳酸氢钠水溶液猝 灭反应。用30mL二氯甲烷萃取混合物3次，合并的有机相用无水 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状的粗产物(5.36g)。粗产 物使用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到纯化后 的产物(0.92g，产率75％)。纯化后的产物的NMR分析与结构式IIIk 表示的N-炔丙基-荆芥内酰胺的结构一致。

实施例13

N-苯基荆芥内酰胺(Va)

(4aS，7S，7aR)-4，7-二甲基-2-苯基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并[c] 吡啶-1-酮

将0.30g荆芥内酰胺(II)、1.60g三苯基铋烷、0.33g无水醋酸 铜(II)和0.51mL三乙胺在10mL二氯甲烷中的淤浆于室温下搅拌24 小时。减压除去溶剂，得到粗反应混合物。该粗产物使用醋酸乙酯/ 己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到无色油状的纯化产物(0.26 g，产率60％)。纯化后的产物的NMR分析与结构式Va表示的N-苯 基-荆芥内酰胺结构一致。

实施例14

对-氯苯基荆芥内酰胺(Vb)

(4aS，7S，7aR)-2-(4-氯苯基)-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二 烯并[c]吡啶-1-酮

将0.20g荆芥内酰胺(II)、1.32g三(4-氯苯基)铋烷、0.22g无水 醋酸铜(II)、0.34mL三乙胺在25mL二氯甲烷中的淤浆于室温下搅 拌24小时。减压除去溶剂，得到粗反应混合物。该粗产物使用醋酸 乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到浅黄色油状的纯化 产物(0.21g，产率63％)。纯化后的产物的NMR分析与结构式Vb 表示的N-4-氯苯基-荆芥内酰胺结构一致。

实施例15

对-溴苯基荆芥内酰胺(Vc)

(4aS，7S，7aR)-2-(4-溴苯基)-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二 烯并[c]吡啶-1-酮

将0.20g荆芥内酰胺(II)、1.64g三(4-溴苯基)铋烷、0.22g无水 醋酸铜(II)、0.34mL三乙胺在15mL二氯甲烷中的淤浆于室温下搅 拌24小时。减压除去溶剂，得到粗反应混合物。该粗产物使用醋酸 乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到浅黄色油状的纯化 产物(0.30g，产率77％)。纯化后的产物的NMR分析与结构式Vc表 示的N-4-溴苯基-荆芥内酰胺结构一致。

用体外Gupta箱着陆测试法(Gupta box landing assay)评估实施例 1-15的产物对埃及伊蚊的驱避性。在该法中，箱含5个孔，各覆盖 有Baudruche(动物肠)膜。各个孔中填充有含柠檬酸钠(以阻止凝块) 和ATP(每26ml血72mg ATP二钠盐)的牛血并加热到37℃。将含一 种试样或对照样的25μL异丙醇(IPA)施加到各膜上。IPA中的浓度 为1％(重量/体积)。阴性对照样为纯的IPA，阳性对照样为DEET的 1％(重量/体积)溶液。

5分钟后将约250只4天龄的雌性埃及伊蚊引入箱中。以2分 钟的时间间隔记录每种情况下20分钟内刺探膜的蚊子的数量。这样 得到的关于实施例1-12的化合物的结果在图1-12中描绘出(标记为 实施例16-27)，其中各数据为五次重复实验的平均值。

可用如下公式从这些数据确定给定的驱避剂试验溶液浓度下驱 避剂的％平均驱避性：

％平均驱避性＝C-T/C×100

其中C＝IPA对照孔上的着陆总数，T＝试验溶液孔上的着陆总 数。表2中给出了实施例1-15的化合物在1％(重量/体积)浓度下的 ％平均驱避性，其中R指荆芥内酰胺上的取代基。

实施例16

图1II与DEET的驱避性比较

实施例17

图2IIIa与DEET的驱避性比较

实施例18

图3IIIb与DEET的驱避性比较

实施例19

图4IIIc与DEET的驱避性比较

实施例20

图5IIId与DEET的驱避性比较

实施例21

图6IIIe与DEET的驱避性比较

实施例22

图7IIIf与DEET的驱避性比较

实施例23

图8IIIg与DEET的驱避性比较

实施例24

图9IIIh与DEET的驱避性比较

实施例25

图10IIIi与DEET的驱避性比较

实施例26

图11IIIj与DEET的驱避性比较

实施例27

图12IIIk与DEET的驱避性比较

表2N-取代的荆芥内酰胺：％平均驱避性(1.0％重量/体积)

  化合物     R     ％平均驱避性     II     IIIa     IIIb     IIIc     IIId     IIIe     IIIf     IIIg     IIIh     IIIi     IIIj     IIIk     Va     Vb     Vc     H     甲基     已经     正丙基     正丁基     正戊基     正己基     正辛基     环己基     异丙基     烯丙基     炔丙基     苯基     对-氯苯基     对-溴苯基     66.0     94.8     97.9     99.8     97.3     97.5     97 2     93.2     98.9     94.7     78.1     95.6     93.1     75.3     41.5

本申请要求2004年12月29日提交的美国临时申请号60/639,945 和2004年12月29日提交的美国临时申请号60/639,951的权益，二 者通过全文全方位引用结合到本文中。