作为MAGL抑制剂的1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物
阅读：858发布：2020-08-19
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1.式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1及R2各自独立地为任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或R1及R2与其所连接的N原子一起形成任选地被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9或R30取代的4至14元杂环烷基；
R3及R4各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R3及R4的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R3及R4的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或R3及R4与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
R5及R6各自独立地为H、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R5及R6的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R5及R6的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或R5及R6与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
R7为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或R10，其中R7的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R7的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或R7及R6与其所连接的插入部分“C(R5)-O”一起形成4至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述4至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；
或R7及R3与其所连接的插入部分“C(R4)-C(R5R6)-O”一起形成5至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述5至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；
R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13、-L4-R14、-C(R15)(Cy1)(Cy2)、-C(R15)(Cy1)[-NR23-S(＝O)2-Cy2]或-L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)；
各R9独立地为OH、氧代、卤素、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C1-4烷氧基或任选地被取代的C3-6环烷基；
R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)或-S(＝O)2OR90；
L1、L2、L3及L4各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)m-、-NR23-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR21R22)n-、-C(＝O)-(CR21R22)n-、-S(＝O)2-NR23-、-C(＝O)-NR23-、-(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-、-(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-、-C(＝O)-NR23-(CR21R22)p-或-S
23 21 22
(＝O)2-NR -(CR R )p-；
L5不存在，或者为-(CR21R22)-；
L6不存在，或者为-(CR21R22)-；
L7不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-；
11 31
R 为任选地被一个或多个独立地选择的R 取代的5至10元杂芳基；
R12为任选地被一个或多个独立地选择的R32取代的4至14元杂环烷基；
R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的C6-10芳基；
R14为任选地被一个或多个独立地选择的R34取代的C3-14环烷基；
15
R 为H、OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或环丙基；
R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基或环丙基，其中所述C1-3烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基及环丙基；
R23为H、C1-4烷基或环丙基；
R30、R31、R32、R33及R34各自独立地选自：卤素、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-C(＝O)-N(Ra)(Rb)、-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-ORd、-OC(＝O)-Rd、-N(Rc)(S(＝O)
2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd、-ORd、-OR35、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；且其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被一个或多个氧代取代；
各R35独立地选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至
10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、氧代、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)NHC1-4烷基及C1-4烷氧基；
各R36独立地选自：卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4至10元杂环烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-C(＝O)-N(Ra)(Rb)、-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-ORd、-OC(＝O)-Rd、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd及-ORd，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-C(＝O)-ORd、-C(＝O)H、-C(＝O)Rd、-C(＝O)N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd及-ORd；
81 82 90
R 、R 及R 各自独立地选自：H、C1-6烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基；
81 82
或OR 及OR 与其所连接的P(＝O)一起形成4至10元杂环烷基，其进一步任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基；
Cy1、Cy2、Cy3及Cy4各自独立地选自：R11、R12、R13及R14；
a
各R独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基或(C3-7环烷基)-C1-4烷基-；
各Rb独立地为H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中来自该组的各选择任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
或Ra及Rb与其所连接的N原子一起形成4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
各Rc独立地选自：H、C1-4烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-；
各Rd独立地选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中来自该组的各选择任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
f1及f2各自独立地为0、1或2，条件是f1及f2的总和为1、2或3；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
p为1或2；且
r为0或1，
条件是当r为1且R3、R4、R5及R6各自为H时，则“-N(R1)(R2)”部分不是任选地被取代的4-氧代-3H-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-1、I-a或I-a1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物为I-a1化合物。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1及R2与其所连接的N原子一起形成被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9取代的4至14元杂环烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1 2
“-N(R)(R)”部分为式a-1、a-2、a-3、a-4、a-5或a-6的部分：
环A1为4至7元环烷基或杂环烷基；
t1为0、1、2或3；
t2为0、1、2或3；
t3为0、1、2或3；
s1为1或2；且
s2为1或2。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1、a-46-2、a-46-3、a-46-4、a-46-5、a-46-6或a-46-7的部分：
t2为0、1、2或3；
t3为0、1或2；
t4为0、1或2；且
各R9b独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。
7.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1 2
“-N(R)(R)”部分为式b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6或b-47的部分：
t11为0、1、2或3；
t3为0、1或2；且
9b
各R 独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R6各自为H。
9.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H或R10；且R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)。
1 2
10.权利要求1至6、8和9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中“-N(R)(R)”部分为式a-46-1部分；R8为-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3各自为-C(＝O)-或-S(＝O)2-。
11.权利要求1的化合物，其选自：
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-
3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺
[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3S)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺
[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺
[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺
[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-羟基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯；
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-
9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯；
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-
9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯；
1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-
9-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-乙炔基苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(4-氟苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]羰基}氧基)丙基磷酸二氢酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-1；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-2；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-(环戊基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-{甲基[(2,2,2-三氟乙基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-{甲基[(2-甲基丙基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(环丙基乙酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；及
(2R)-3,3,3-三氟-2-({[(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)丙基磷酸二氢酯，
或其药学上可接受的盐，
或者权利要求1的药学上可接受的盐，其选自：
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐；
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-
9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐；
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-
9-基}羰基)氧基]丙基磷酸(双)-L-赖氨酸盐；
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-
9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐；
(2R)-3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]羰基}氧基)丙基磷酸二钠盐；
(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸(双)-L-赖氨酸盐；
(2R)-3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]羰基}氧基)丙基磷酸(双)-L-赖氨酸盐，及
(2R)-3,3,3-三氟-2-({[(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)丙基磷酸(双)-L-赖氨酸盐。
12.权利要求1的化合物，其为(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其为(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其为(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其为(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其为(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-1；或(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-2；或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其为(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其为(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，其为(2R)-3,3,3-三氟-2-({[(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)丙基磷酸二氢酯或其药学上可接受的盐。
20.药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项的化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
21.权利要求1至19中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗MAGL介导的疾病或病症。
22.治疗哺乳动物中MAGL介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至19中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
23.权利要求1至17中任一项的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗MAGL介导的疾病或病症的药物中的用途。
24.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求22的方法或者权利要求
23的用途，其中所述病症选自：代谢紊乱(例如肥胖症)；肾病(例如急性炎症性肾损伤及糖尿病肾病)；呕吐或涌吐(例如化学疗法诱导的呕吐)；恶心(例如难治性恶心或化学疗法诱导的恶心)；进食障碍(例如厌食症或贪食症)；神经病变(例如糖尿病神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病神经病变)；烧灼样足综合征；神经变性病症[多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癫痫、额颞叶痴呆、睡眠障碍、克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不齐或心肌缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；双相障碍；震颤；运动障碍；张力失常；痉挛状态；图雷特氏综合征；睡眠呼吸暂停；听力损失；眼疾病(例如青光眼、高眼压症、黄斑变性或源于眼内压升高的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；睡眠病；
进行性多灶性白质脑病；De Vivo病；脑水肿；大脑性瘫痪；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮 停药综合征、大麻戒断、新生儿戒断、尼古丁戒断或阿片类戒断]；外伤性脑损伤；非外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；兴奋毒素暴露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁超负荷、肝硬化；肺病症[哮喘、变态反应、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、胸腔积液或间皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、吉尔伯特氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病、原发性胆管硬化、巴-希二氏综合征、血色素沉着病、威尔逊氏症或转甲状腺素相关遗传性淀粉样变性]、中风[例如缺血性中风、出血性中风]；蛛网膜下腔出血；脑内出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；自身免疫病[例如银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病、溶血性贫血、移植物排斥]；炎症性病症[例如阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫症(OCD)；广场恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、阵痛、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如多发性硬化(MS)、德维克氏病、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎症性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
25.抑制MAGL的方法，其包括使所述MAGL与权利要求1至19中任一项的化合物或药学上可接受的盐接触。
作为MAGL抑制剂的1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍
生物及1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物
发明领域
[0001] 本发明涉及新型1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物(其为单酰甘油脂酶(MAGL)抑制剂)、其药物组合物及其在治疗MAGL介导的病症(例如疼痛、炎症性病症、外伤性脑损伤、抑郁症、焦虑、阿尔茨海默病、代谢紊乱、中风或癌症)中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] MAGL为负责2-花生四烯酰基甘油(2-AG)(大麻素受体(例如CB1及CB2)的内源性配体)的体内降解的主要酶。参见例如Patel,J.Z.等人，“Loratadine analogues as MAGL inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25(7):1436-42；Mechoulam,R.等人，“Identification of an endogenous 2-monoglyceride,present in canine gut,that binds to cannabinoid receptors”Biochem.Pharmacol.,50(1995),83-90；Sugiura,T.等人，“2-Arachidonoylglycerol:a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain”,Biochem.Biophys.Res.Commun.,215(1995),89-97。
[0004] 持续需要其它供选择的MAGL抑制剂。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明部分提供式I的新型化合物，
[0007]
[0008] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0009] R1及R2各自独立地为任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
[0011] R3及R4各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R3及R4的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R3及R4的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
[0012] 或R3及R4与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0013] R5及R6各自独立地为H、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R5及R6的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R5及R6的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
[0014] 或R5及R6与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0015] R7为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或R10，其中R7的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R7的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
[0016] 或R7及R6与其所连接的插入部分“C(R5)-O”一起形成4至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述4至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；
[0017] 或R7及R3与其所连接的插入部分“C(R4)-C(R5R6)-O”一起形成5至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述5至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；
[0018] R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13、-L4-R14、-C(R15)(Cy1)(Cy2)、-C(R15)(Cy1)[-NR23-S(＝O)2-Cy2]或-L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)；
[0019] 各R9独立地为OH、氧代、卤素、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C1-4烷氧基或任选地被取代的C3-6环烷基；
[0020] R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)或-S(＝O)2OR90；
[0021] L1、L2、L3及L4各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)m-、-NR23-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR21R22)n-、-C(＝O)-(CR21R22)n-、-S(＝O)2-NR23-、-C(＝O)-NR23-、-(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-、-(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-、-C(＝O)-NR23-(CR21R22)p-或-S(＝O)2-NR23-(CR21R22)p-；
[0022] L5不存在，或者为-(CR21R22)-；
[0023] L6不存在，或者为-(CR21R22)-；
[0024] L7不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-；
[0025] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至10元杂芳基；
[0026] R12为任选地被一个或多个独立地选择的R32取代的4至14元杂环烷基；
[0027] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的C6-10芳基；
[0028] R14为任选地被一个或多个独立地选择的R34取代的C3-14环烷基；
[0029] R15为H、OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或环丙基；
[0030] R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基或环丙基，其中所述C1-3烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基及环丙基；
[0031] R23为H、C1-4烷基或环丙基；
[0032] R30、R31、R32、R33及R34各自独立地选自：卤素、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-C(＝O)-N(Ra)(Rb)、-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-ORd、-OC(＝O)-Rd、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd、-ORd、-OR35、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；且其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被一个或多个氧代取代；
[0033] 各R35独立地选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、氧代、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)NHC1-4烷基及C1-4烷氧基；
[0034] 各R36独立地选自：卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4至10元杂环烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-C(＝O)-N(Ra)(Rb)、-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-ORd、-OC(＝O)-Rd、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd及-ORd，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-C(＝O)-ORd、-C(＝O)H、-C(＝O)Rd、-C(＝O)N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd及-ORd；
[0035] R81、R82及R90各自独立地选自：H、C1-6烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基；
[0036] 或OR81及OR82与其所连接的P(＝O)一起形成4至10元杂环烷基，其进一步任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基；
[0037] Cy1、Cy2、Cy3及Cy4各自独立地选自：R11、R12、R13及R14；
[0038] 各Ra独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基或(C3-7环烷基)-C1-4烷基-；
[0039] 各Rb独立地为H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中来自该组的选择各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0040] 或Ra及Rb与其所连接的N原子一起形成4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
[0041] 各Rc独立地选自：H、C1-4烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-；
[0042] 各Rd独立地选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中来自该组的选择各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0043] f1及f2各自独立地为0、1或2，条件是f1及f2的总和为1、2或3；
[0044] m为1、2或3；
[0045] n为1、2或3；
[0046] p为1或2；且
[0047] r为0或1，
[0048] 条件是当r为1且R3、R4、R5及R6各自为H时，则“-N(R1)(R2)”部分不是任选地被取代的4-氧代-3H-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基。
[0049] 在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-1化合物：
[0050]
[0051] 或其药学上可接受的盐。
[0052] 在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-a化合物：
[0053]
[0054] 或其药学上可接受的盐。
[0055] 在一些实施方案中，所述式I(或I-1或I-a)化合物或其药学上可接受的盐为式I-a1化合物：
[0056]
[0057] 或其药学上可接受的盐。
[0058] 在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-b化合物：
[0059]
[0060] 或其药学上可接受的盐。
[0061] 在一些实施方案中，所述式I(或I-1或I-b)化合物或其药学上可接受的盐为式I-b1化合物：
[0062]
[0063] 或其药学上可接受的盐。
[0065] 在一些实施方案中，R1及R2与其所连接的N原子一起形成4至14元杂环烷基，其任选地被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9或R30取代。
[0066] 在一些实施方案中，R1及R2与其所连接的N原子一起形成4至14元杂环烷基，其任选地被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9取代。
[0067] 在一些实施方案中，R1及R2与其所连接的N原子一起形成4至14元杂环烷基，其被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9取代。
[0068] 在一些实施方案中：
[0069] “-N(R1)(R2)”部分为式a-1、a-2、a-3、a-4、a-5或a-6的部分：
[0070]
[0071]
[0072] 环A1为4至7元环烷基或杂环烷基；
[0073] t1为0、1、2或3；
[0074] t2为0、1、2或3；
[0075] t3为0、1、2或3；
[0076] s1为1或2；且
[0077] s2为1或2。
[0078] 在一些实施方案中：
[0079] 所述式a-6部分为式a-6-1或a-6-2的部分：
[0080]
[0081] X1为O、NR41或C(R42)2；
[0082] R41及R42各自独立地为H或R9；
[0083] s3为0、1或2，条件是当s3为0时，则X1为C(R42)2；且
[0084] s4为0、1或2。
[0085] 在一些实施方案中：
[0086] “-N(R1)(R2)”部分为式a-11、a-12、a-13、a-14、a-15、a-16-1或a-16-2的部分：
[0087]
[0088]
[0089] X1为O、NR41或C(R42)2；
[0090] R41及R42各自独立地为H或R9；
[0091] t1为0、1、2或3；
[0092] t2为0、1、2或3；
[0093] t3为0、1、2或3；
[0094] s1为1或2；
[0095] s2为1或2；
[0096] s3为0、1或2，条件是当s3为0时，则X1为C(R42)2；且
[0097] s4为0、1或2。
[0098] 在一些实施方案中：
[0099] 所述式a-11部分为式a-11-1部分：
[0100]
[0101] R9a为H、OH、任选地被取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基或环丙基或环丁基；且
[0102] t1a为0、1或2。
[0103] 在一些实施方案中：
[0104] 所述式a-12部分为式a-12-1部分：
[0105]
[0106] R9a为H、OH或任选地被取代的C1-4烷氧基；且
[0107] t1a为0、1或2。
[0108] 在一些实施方案中：
[0109] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-26部分：
[0110]
[0111]
[0112] 环A2为5-或6元环烷基或杂环烷基；
[0113] t2为0、1、2或3；且
[0114] t3为0、1、2或3。
[0115] 在一些实施方案中，环A2为5-或6元杂环烷基且其中环A2的至少一个成环原子为O。
[0116] 在一些实施方案中：
[0117] 所述式a-26部分为式a-36部分：
[0118]
[0120] t2为0、1、2或3；且
[0121] t3为0、1、2或3。
[0122] 在一些实施方案中：
[0123] 所述式a-26部分为式a-46-1、a-46-2、a-46-3或a-46-4、a-46-5、a-46-6或a-46-7的部分：
[0124]
[0125] t2为0、1、2或3；
[0126] t3为0、1或2；
[0127] t4为0、1或2；且
[0128] 各R9b独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些实施方案中，所述式a-26部分为式a-46-1或a-46-2的部分。
[0129] 在一些实施方案中，所述式a-26部分为式a-46-1部分。
[0130] 在一些实施方案中，所述式a-26部分为式a-46-2部分。
[0131] 在一些实施方案中，所述式a-26部分为式a-46-4部分。
[0132] 在一些实施方案中，所述式a-26部分为式a-46-6部分。
[0133] 在一些实施方案中，所述式a-26部分为式a-46-7部分。
[0134] 在一些实施方案中：
[0135] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-6部分：
[0136]
[0137] 环A1为4至7元环烷基或杂环烷基；
[0138] t11为0、1、2或3；
[0139] t3为0、1、2或3；
[0140] s1为1或2；且
[0141] s2为1或2。
[0142] 在一些实施方案中：
[0143] 所述式b-6部分为式b-6-1或b-6-2的部分：
[0144]
[0145] X1为O、NR51或C(R52)2；
[0146] R51及R52各自独立地为H或R30；
[0147] s3为0、1或2，条件是当s3为0时，则X1为C(R52)2；且
[0148] s4为0、1或2。
[0149] 在一些实施方案中：
[0150] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-26部分：
[0151]
[0152] 环A2为5-或6元环烷基或杂环烷基；
[0153] 环A3为5-或6元杂环烷基；
[0154] t11为0、1、2或3；且
[0155] t3为0、1、2或3。
[0156] 在其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-26部分的一些实施方案中，环A2为5-或6元杂环烷基且环A2的至少一个成环原子为O。
[0157] 在其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-26部分的一些实施方案中：
[0158] 所述式b-26部分为式b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6或b-47的部分：
[0159]
[0160] t11为0、1、2或3；
[0161] t3为0、1或2；且
[0162] 各R9b独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。
[0163] 在其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-26部分的一些实施方案中，所述式b-26部分为式b-46-1、b-46-2或b-46-7的部分。
[0164] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1部分。在一些其他实施方案中，所述式b-46-1部分为式b-46-1a部分：
[0165]
[0166] 各R30A独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；且[0167] t12为0、1或2。
[0168] 在一些实施方案中，所述式b-46-1a部分为式b-46-1a-1或b-46-1a-2的部分：
[0169]
[0170] t12为0、1或2；且
[0171] 各R30A独立地为F、Cl、甲基、C1氟烷基、甲氧基或C1氟烷氧基。
[0172] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1a-1部分。
[0173] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1a-2部分。
[0174] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-2部分。
[0175] 在一些实施方案中：
[0176] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-2部分；
[0177] 所述式b-46-2部分为式b-46-2a部分：
[0178]
[0179] 各R30A独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；且[0180] t12为0、1或2。
[0181] 在一些其他实施方案中，所述式b-46-2a部分为式b-46-2a-1、b-46-2a-2或b-46-2a-3的部分：
[0182]
[0183] Rc为C1-3烷基或环丙基；
[0184] t12为0、1或2；且
[0185] 各R30A独立地为F、Cl、甲基、C1氟烷基、甲氧基或C1氟烷氧基。在一些其他实施方案中，Rc为C1-3烷基。在一些其他实施方案中，Rc为甲基。
[0186] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-2a-1部分；Rc为C1-3烷基；且各R30A独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些其他实施方案中，Rc为甲基。
[0187] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-2a-2部分；Rc为C1-3烷基；且各R30A独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些其他实施方案中，Rc为甲基。
[0188] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-2a-3部分。
[0189] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-3部分。
[0190] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-7部分。在一些其他实施方案中，所述式b-46-7部分为式b-46-7a部分：
[0191]
[0192]
[0193] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯
[0194]
[0195] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-((4-氟-N-甲基苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯
[0196] b-46-7a b-46-7a-1 b-46-7a-2
[0197] 各R30A独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；且[0198] t12为0、1或2。
[0199] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-7a-1部分；且各R30A独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。
[0200] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-7a-2部分，且各R30A独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些实施方案中[例如其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-6、a-6-1、a-6-2、a-16-1、a-16-2、a-26、a-36、a-46-1、a-46-2、a-46-3、a-46-4、a-46-5、a-46-6、a-
46-7、b-6、b-6-1、b-6-2、b-26、b-36、b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6、b-
47、b-46-1a-1、b-46-1a-2、b-46-2a-1、b-46-2a-2、b-46-2a-3、b-46-7a-1或b-46-7a-2的部分]，t3为0或1。在一些其他实施方案中，t3为0。
46-7、b-6、b-6-1、b-6-2、b-26、b-36、b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6、b-
47、b-46-1a-1、b-46-1a-2、b-46-2a-1、b-46-2a-2、b-46-2a-3、b-46-7a-1或b-46-7a-2的部分]，t3为0或1。在一些其他实施方案中，t3为0。
[0201] 在一些实施方案中[例如其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-6、a-6-1、a-6-2、a-16-1、a-16-2、a-26、a-36、a-46-1、a-46-2、a-46-3、a-46-6或a-46-7的部分]，t3为0或1；且t2为
0或1。在一些其他实施方案中，t3为0。
0或1。在一些其他实施方案中，t3为0。
[0202] 在一些实施方案中[例如其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-6、b-6-1、b-6-2、b-26、b-36、b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6或b-47的部分]，t3为0或1；且t11为0、1或2。在一些其他实施方案中，t3为0且t11为1或2。在其他实施方案中，t11为1。
[0203] 在一些实施方案中[例如其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1a-1、b-46-1a-2、b-46-2a-1、b-46-2a-2、b-46-2a-3、b-46-7a-1或b-46-7a-2的部分]，t3为0或1；且t12为0或1。在一些其他实施方案中，t3为0。在其他实施方案中，t12为0。
[0204] 在一些实施方案中，其中所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1a-1、b-46-1a-2、b-46-2a-1、b-46-2a-2、b-46-2a-3、b-46-7a-1或b-46-7a-2的部分；各Rd独立地选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-，其中来自该组的选择各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0205] 在一些实施方案中，R3及R4各自独立地为H、卤素或甲基。
[0206] 在一些其他实施方案中，R3及R4各自独立地为H或卤素(例如F)。在其他实施方案中，R3及R4各自独立地为卤素(例如F)。
[0207] 在一些其他实施方案中，R3及R4各自独立地为H或甲基。
[0208] 在一些实施方案中，R5及R6各自独立地为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一些其他实施方案中，R5及R6各自独立地为H或甲基。
[0209] 在一些实施方案中，R5及R6各自为H。
[0210] 在一些实施方案中，R7为H或R10；且R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)。
[0211] 在一些实施方案中，R7为H。
[0212] 在一些实施方案中，R7为R10；且R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)。
[0213] 在一些实施方案中，R81及R82各自独立地选自H、C1-6烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基。在一些其他实施方案中，R81及R82各自独立地为H或C1-4烷基。在一些其他实施方案中，R81及R82各自为H。
[0214] 在一些实施方案中：
[0215] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-1、a-2、a-3、a-11、a-12、a-13、a-16-2、a-46-2或a-46-7的部分；
[0216] R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；
[0217] L1、L2、L3及L4各自独立地不存在，或者为-O-、-S(＝O)2-、-(CR21R22)-[例如-(CH2)-]、-NR23-、-O-(CR21R22)-、-(CR21R22)-O-(CR21R22)-、-(CR21R22)-S(＝O)2-[例如-(CH2)-S(＝O)2-]、-NR23-S(＝O)2-或-(CR21R22)-NR23-S(＝O)2-[例如-(CH2)-NR23-S(＝O)2-]；
[0218] R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基、环丙基甲基或C1-3卤代烷基；
[0219] R23为H或C1-4烷基；
[0220] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0221] R12为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂环烷基；
[0222] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；且
[0223] R14为任选地被一个或多个独立地选择的R34取代的C3-8环烷基。
[0224] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-12或a-13的部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，R8为-R11。
[0225] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-12(或式a-12-1)部分，其中R8为-R11或-R13。在一些其他实施方案中，R8为-R11。
[0226] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-13部分。
[0227] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-13部分；且R8为-L1-R11或-L3-13 8 11 13 8 11
R 。在一些其他实施方案中，R为-R 或-R 。在其他实施方案中，R为-R 。
R 。在一些其他实施方案中，R为-R 或-R 。在其他实施方案中，R为-R 。
[0228] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分。
[0229] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分，R8为-NR23-S(＝O)2-R11、-NR23-S(＝O)2-R12、-NR23-S(＝O)2-R13或-NR23-S(＝O)2-R14；且R23为C1-3烷基。在一些其他实施方案中，R23为甲基。
[0230] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；R8为-NR23-C(＝O)-R11、-NR23-C(＝O)-R12、-NR23-C(＝O)-R13或-NR23-C(＝O)-R14；且R23为C1-3烷基。在一些其他实施方案中，R23为甲基。
[0231] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；且R8为-R11、-R12、-R13或-R14。在一些其他实施方案中，R8为-R11或-R13。在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，R8为-NR23-S(＝O)2-R11或-NR23-S(＝O)2-R13。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)。在其他实施方案中，R23为C1-4烷基(例如甲基)。
[0232] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；且R8为-O-R11或-O-R13。在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；且R8为-L4-R14。在一些其他实施方案中，R8为-R14。在一些实施方案中：
[0233] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-14、a-15、a-16-1、a-36、a-46-1、a-46-3、a-46-4、a-46-5或a-46-6的部分；
[0234] R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；(例如，R8为-L1-R11、-L2-R12或-L3-R13)；
[0235] L1、L2、L3及L4各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)-[例如-(CH2)-]、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR23-、-S(＝O)2-(CR21R22)-、-S(＝O)2-NR23-(CR21R22)-或-S(＝O)2-21 22
(CR R )2-；
(CR R )2-；
[0236] R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基、环丙基甲基或C1-3卤代烷基(例如H、C1-3烷基或环丙基)；
[0237] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0238] R12为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂环烷基；
[0239] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；且
[0240] R14为任选地被一个或多个独立地选择的R34取代的C3-8环烷基。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)。
[0241] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-14或a-15的部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。
[0242] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-15部分；R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR23-、-S(＝O)2-NR23-(CR21R22)-、-S(＝O)2-(CR21R22)-或-S(＝O)2-(CR21R22)2-；且R21及R22各自独立地为H、C1-3烷基或环丙基。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地为-
21 22
(CR R )-或-S(＝O)2-。
21 22
(CR R )-或-S(＝O)2-。
[0243] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-16-1、a-46-1、a-46-3、a-46-4或a-46-6的部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。
[0244] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分。在一些其他实施方案8 1 11 2 12 3 13 4 14 1 2 3 4
中，R为-L -R 、-L -R 、-L-R 或-L-R ；且L、L、L 及L各自为-S(＝O)2-或-C(＝O)-。在一些其他实施方案中，L1、L2、L3及L4各自为-S(＝O)2-。
中，R为-L -R 、-L -R 、-L-R 或-L-R ；且L、L、L 及L各自为-S(＝O)2-或-C(＝O)-。在一些其他实施方案中，L1、L2、L3及L4各自为-S(＝O)2-。
[0245] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L1及L3各自为-S(＝O)2-。
[0246] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分；R8为-L1-R11；且L1不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L1不存在，或者为-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L1为-S(＝O)2-。
[0247] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分；R8为-L3-R13；且L3不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L3不存在，或者为-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L3为-S(＝O)2-。
[0248] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分；R8为-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3各自为-C(＝O)-或-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L1及L3各自为-S(＝O)2-。在其他实施方案中，R8为-S(＝O)2-R13；R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基。在其他实施方案中，各R33独立地选自：卤素(例如F或Cl)、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤代烷氧基。
[0249] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分。
[0250] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地不存在，或者为-O-、-NR23-、-S(＝O)2-(CR21R22)-[例如，R8为-(CR21R22)-S(＝O)2-R11或-(CR21R22)-S(＝O)2-R13]、-O-(CR21R22)-[例8 21 22 11 21 22 13 23 8 23
如，R为-O-(CR R )--R 或-O-(CR R )--R ]、-S(＝O)2-NR -[例如，R为-NR -S(＝O)2-R11或-NR23-S(＝O)2-R13]或-(CR21R22)-O-(CR21R22)-。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)，且R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基、环丙基甲基或C1-3卤代烷基(例如H、C1-3烷基或环丙基)。
如，R为-O-(CR R )--R 或-O-(CR R )--R ]、-S(＝O)2-NR -[例如，R为-NR -S(＝O)2-R11或-NR23-S(＝O)2-R13]或-(CR21R22)-O-(CR21R22)-。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)，且R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基、环丙基甲基或C1-3卤代烷基(例如H、C1-3烷基或环丙基)。
[0251] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地为-S(＝O)2-NR23-[例如，R8为-NR23-S(＝O)2-R11或-NR23-S(＝O)2-R13]。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)。在一些其他实施方案中，R23为C1-4烷基(例如甲基)。
[0252] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；R8为-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3各自独立地为-NR23-。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)。
[0253] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；R8为-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3各自为-O-。
[0254] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；R8为-L4-R14；且L4为-O-、-NR23-、-S(＝O)2-(CR21R22)-[例如，R8为-(CR21R22)-S(＝O)2-R11或-(CR21R22)-S(＝O)2-13 23 8 23 11 23 13
R ]或-S(＝O)2-NR -[例如，R为-NR -S(＝O)2-R 或-NR -S(＝O)2-R ]。在一些其他实施方案中，L4为-S(＝O)2-NR23-[例如，R8为-NR23-S(＝O)2-R14]。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)。
R ]或-S(＝O)2-NR -[例如，R为-NR -S(＝O)2-R 或-NR -S(＝O)2-R ]。在一些其他实施方案中，L4为-S(＝O)2-NR23-[例如，R8为-NR23-S(＝O)2-R14]。在一些其他实施方案中，R23为H或C1-4烷基(例如甲基)。
[0255] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；R8为-NR23-C(＝O)-11 23 12 23 13 23 14 23
R 、-NR -C(＝O)-R 、-NR -C(＝O)-R 或-NR -C(＝O)-R ；且R 为C1-3烷基或环丙基。在一些其他实施方案中，R23为C1-3烷基(例如甲基)。
R 、-NR -C(＝O)-R 、-NR -C(＝O)-R 或-NR -C(＝O)-R ；且R 为C1-3烷基或环丙基。在一些其他实施方案中，R23为C1-3烷基(例如甲基)。
[0256] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；且R8为-R11或-R13。
[0257] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-4或a-46-6的部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L1及L3各自为-(CR21R22)-。
[0258] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-6部分；且R8为-L1-R11或-L3-R13。在一些其他实施方案中，L1及L3各自独立地为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-。在一些其他实施方案中，L1及L3各自为-(CR21R22)-；且R21及R22各自独立地为H或C1-3烷基。
[0259] 在一些实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为a-46-7；R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；且L1、L2、L3及L4各自为-C(＝O)-或-S(＝O)2-[例如-C(＝O)-]。在一些其他实施方案中，R8为-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3各自为-C(＝O)-。
[0260] 在一些实施方案中，各R9独立地为OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或环丙基。在一些其他实施方案中，各R9独立地为OH、氧代或甲基。在一些其他实施方案中，各R9独立地为OH或甲基。在一些其他实施方案中，各R9为OH。
[0261] 在所述式I-a的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0262] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-12(或式a-12-1)部分，其中R8为-R11或-R13；
[0263] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0264] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0265] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0266] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0267] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0268] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。
[0269] 在所述式I-a化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0270] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-13部分，其中R8为-R11或-R13；
[0271] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0272] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0273] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0274] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0275] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0276] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。在一些其他实施方案中，R8为-R11。
[0277] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0278] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-15部分，其中R8为-L1-R11或-L3-R13；
[0279] L1及L3各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR23-、-S(＝O)2-NR23-(CR21R22)-、-S(＝O)2-(CR21R22)-或-S(＝O)2-(CR21R22)2-[例如，L1及L3各自独立地为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-)]；
[0280] R21及R22各自独立地为H、C1-3烷基或环丙基；
[0281] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0282] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0283] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0284] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0285] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0286] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。
[0287] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0288] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分，其中R8为-L1-R11或-L3-R13；
[0289] L1及L3各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-[例如，L1及L3各自为-S(＝O)2-]；
[0290] R21及R22各自独立地为H、C1-3烷基或环丙基；
[0291] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0292] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0293] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0294] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0295] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0296] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。
[0297] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0298] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分，其中R8为-L1-R11；
[0299] L1独立地不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-[例如不存在，或者为-S(＝O)2]；
[0300] R21及R22各自独立地为H、C1-3烷基或环丙基；
[0301] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0302] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0303] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0304] 各R31独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(536
至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R 取代；
至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R 取代；
[0305] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。在一些其他实施方案中，L1为-S(＝O)2-。
[0306] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0307] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分，其中R8为-L3-R13；
[0308] L3不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-[例如，L3为-S(＝O)2-]；
[0309] R21及R22各自独立地为H、C1-3烷基或环丙基；
[0310] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0311] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0312] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0313] 各R33独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0314] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R13为任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及C3-4环烷基的取代基取代的苯基。
[0315] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0316] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分，其中R8为-L3-R13；
[0317] L3为-S(＝O)2-；
[0318] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0319] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0320] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0321] 各R33独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。在一些其他实施方案中，R13为任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及C3-4环烷基的取代基取代的苯基。
[0322] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0323] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-26部分(例如式b-36部分)；
[0324] R5及R6各自独立地为H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且
[0325] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]。在一些其他实施方案中，R5及R6各自独立地为H或甲基。在一些其他实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-36部分。
[0326] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0327] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1a部分(例如式b-46-1a-1或b-46-1a-2的部分)；
[0328] R5及R6各自独立地为H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且
[0329] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]。在一些其他实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1a-1部分。在一些其他实施方案中，R5及R6各自独立地为H或甲基。在所述式I-a(包括式I-a1)化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0330] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分，其中R8为-L1-R11或-L3-R13；
[0331] L1及L3各自独立地不存在，或者为-O-、-NR23-、-S(＝O)2-(CR21R22)-[例如，R8为-(CR21R22)-S(＝O)2-R11或-(CR21R22)-S(＝O)2-R13]或-S(＝O)2-NR23-[例如，R8为-NR23-S(＝O)2-R11或-NR23-S(＝O)2-R13]；
[0332] R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基、环丙基甲基或C1-3卤代烷基(例如H、C1-3烷基或环丙基)；
[0333] R23为H或C1-4烷基(例如甲基)；
[0334] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0335] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0336] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0337] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0338] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0339] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。
[0340] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0341] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分，其中R8为-L1-R11或-L3-R13；
[0342] L1及L3各自为-S(＝O)2-NR23-[例如，R8为-NR23-S(＝O)2-R11或-NR23-S(＝O)2-R13]；
[0343] R23为H或C1-4烷基(例如甲基)；
[0344] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0345] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0346] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0347] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0348] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0349] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。
[0350] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0351] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分，其中R8为-L1-R11或-L3-R13；
[0352] L1及L3各自为-O-或-NR23-；
[0353] R23为H或C1-4烷基(例如甲基)；
[0354] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0355] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0356] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0357] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0358] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0359] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。
[0360] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0361] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-2部分(例如式b-46-2a、式b-46-2a-1、b-46-2a-2或b-46-2a-3的部分)；
[0362] R5及R6各自独立地为H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且
[0363] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]。在一些其他实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-2a部分；且R5及R6各自独立地为H或甲基。
[0364] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0365] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；
[0366] R8为-NR23-S(＝O)2-R11、-NR23-S(＝O)2-R12、-NR23-S(＝O)2-R13、-NR23-S(＝O)2-R14、-NR23-C(＝O)-R11、-NR23-C(＝O)-R12、-NR23-C(＝O)-R13或-NR23-C(＝O)-R14；
[0367] R23为C1-3烷基(例如甲基)；
[0368] R5及R6各自独立地为H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且
[0369] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]。在一些其他实施方案中，23 5 6
R 为甲基；且R及R各自独立地为H或甲基。
R 为甲基；且R及R各自独立地为H或甲基。
[0370] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0371] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-2部分；
[0372] R8为-R11、-R12、-R13或-R14(例如，R8为-R11或-R13)；
[0373] R5及R6各自独立地为H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且
[0374] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]。在一些其他实施方案中，R23为-R14；且R5及R6各自独立地为H或甲基。
[0375] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0376] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-7部分；
[0377] R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；
[0378] L1、L2、L3及L4各自为-C(＝O)-或-S(＝O)2-[例如-C(＝O)-]；
[0379] R5及R6各自独立地为H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且
[0380] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]。在一些其他实施方案中，R8为-L1-R11或-L3-R13；L1及L3各自为-C(＝O)-；且R5及R6各自独立地为H或甲基。
[0381] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0382] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-7a部分(例如式b-46-7a-1部分或式b-46-7a-2部分)；
[0383] R5及R6各自独立地为H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且
[0384] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]。在一些其他实施方案中，所述“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-7a-2部分；且R5及R6各自独立地为H或甲基。
[0385] 在所述式I-a(包括式I-a1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中：
[0386] 所述“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-4或a-46-6的部分，其中R8为-L1-R11或-L3-R13；
[0387] L1及L3各自独立地为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-；
[0388] R21及R22各自独立地为H、C1-3烷基或环丙基；
[0389] R5及R6各自独立地为H或甲基；
[0390] R7为H或-P(＝O)(OR81)(OR82)[例如-P(＝O)(OH)(OH)]；
[0391] R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至6元杂芳基；
[0392] R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的苯基；
[0393] R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；
[0394] 各R36独立地选自：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7环烷基。在一些其他实施方案中，R31及R33各自独立地选自：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基及C3-4环烷基。
[0395] 在一些实施方案中，本发明提供选自下文实施例部分中实施例1至150(例如实施例1至91)的化合物或其药学上可接受的盐(或其母体化合物，其中示例性化合物为(例如)盐)。
[0396] 在一些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：
[0397] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯；
[0398] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯；
[0399] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯；
[0400] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯；
[0401] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
[0402] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
[0403] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0404] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0405] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
[0406] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0407] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯；
[0408] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-羟基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
[0409] 3,3,3-三氟-2-[({3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯；
[0410] 3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯；
[0411] 3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二氢酯；
[0412] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸酯；
[0413] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
[0414] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
[0415] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-乙炔基苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；
[0416] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(4-氟苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0417] 3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]羰基}氧基)丙基磷酸二氢酯；
[0418] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0419] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0420] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0421] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0422] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0423] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-(环戊基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0424] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{甲基[(2,2,2-三氟乙基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0425] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-{甲基[(2-甲基丙基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；及
[0426] 1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[(环丙基乙酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯；
[0427] 或其药学上可接受的盐；
[0428] 或者选自以下的药学上可接受的盐：
[0429] 3,3,3-三氟-2-[({3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐；
[0430] 3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐；
[0431] 3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸(双)-L-赖氨酸盐；
[0432] 3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐；及
[0433] 3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]羰基}氧基)丙基磷酸二钠盐。
[0434] 本发明包括本文中所述任一实施方案的任一子集。
[0435] 本发明包括上文所描述两个或更多个实施方案的组合或其任一子集。
[0436] 本发明另外提供所述式I化合物或其药学上可接受的盐(包括所有实施方案及本文中所述两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)，其用于治疗本文中所述MAGL介导的疾病或病症。
[0437] 本发明另外提供所述式I化合物或其药学上可接受的盐(包括所有实施方案及本文中所述两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)用于治疗本文中所述MAGL介导的疾病或病症的用途。
[0438] 本发明另外提供治疗患者(例如哺乳动物，例如人类)的MAGL介导的疾病或病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐(包括所有实施方案及本文中所述两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)。
[0439] 本发明另外提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括所有实施方案及本文中所述两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)在制备用于治疗本文中所述MAGL介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0440] 本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐(或其代谢物)为MAGL抑制剂。因此，本发明还提供抑制MAGL(即MAGL的体外或体内活性)的方法，其包括使MAGL与本文中所述式I化合物或其药学上可接受的盐(例如选自本文中实施例1-91的化合物或其药学上可接受的盐)接触(包括孵育)。
[0441] 本发明的任一方法(或用途)中所使用式I化合物或其药学上可接受的盐的量有效抑制MAGL。
[0442] MAGL介导的疾病或病症包括(例如)代谢紊乱(例如肥胖症)；肾病(例如急性炎症性肾损伤及糖尿病肾病)；呕吐或涌吐(例如化学疗法诱导的呕吐)；恶心(例如难治性恶心或化学疗法诱导的恶心)；进食障碍(例如厌食症或贪食症)；神经病变(例如糖尿病神经病变、糙皮病性(pellagric)神经病变、酒精性神经病变、脚气病神经病变)；烧灼样足综合征；神经变性病症[多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癫痫、额颞叶痴呆、睡眠障碍、克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不齐或心肌缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；双相障碍；震颤；运动障碍；张力失常；痉挛状态；图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)；睡眠呼吸暂停；听力损失；眼疾病(例如青光眼、高眼压症、黄斑变性或源于眼内压升高的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；睡眠病；进行性多灶性白质脑病；DeVivo病；脑水肿；
大脑性瘫痪；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮 停药综合征、大麻戒断、新生儿戒断、尼古丁戒断或阿片类戒断]；外伤性脑损伤；非外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；兴奋毒素暴露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁超负荷、肝硬化；肺病症[哮喘、变态反应、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、胸腔积液或间皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、吉尔伯特氏综合征(Gilbert’s syndrome)、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病、原发性胆管硬化、巴-希二氏综合征(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉着病、威尔逊氏症(Wilson’s disease)或转甲状腺素相关遗传性淀粉样变性]、中风[例如缺血性中风、出血性中风]；蛛网膜下腔出血；脑内出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；
自身免疫病[例如银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性贫血、移植物排斥]；炎症性病症[例如阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫症(OCD)；广场恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征(Asperger’s syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；
由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、阵痛(labor)、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛(posttrigeminal neuralgia)、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如多发性硬化(MS)、德维克氏病(Devic’s disease)、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease)、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎症性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；
轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
大脑性瘫痪；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮 停药综合征、大麻戒断、新生儿戒断、尼古丁戒断或阿片类戒断]；外伤性脑损伤；非外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；兴奋毒素暴露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁超负荷、肝硬化；肺病症[哮喘、变态反应、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、胸腔积液或间皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、吉尔伯特氏综合征(Gilbert’s syndrome)、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病、原发性胆管硬化、巴-希二氏综合征(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉着病、威尔逊氏症(Wilson’s disease)或转甲状腺素相关遗传性淀粉样变性]、中风[例如缺血性中风、出血性中风]；蛛网膜下腔出血；脑内出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；
自身免疫病[例如银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性贫血、移植物排斥]；炎症性病症[例如阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫症(OCD)；广场恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征(Asperger’s syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；
由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、阵痛(labor)、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛(posttrigeminal neuralgia)、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如多发性硬化(MS)、德维克氏病(Devic’s disease)、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease)、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎症性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；
轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
[0443] 本文中所用的术语“治疗有效量”是指会在一些程度上减轻所治疗病症的一种或多种症状的所给药化合物(包括其药学上可接受的盐)的量。就MAGL介导的疾病或病症(例如阿尔茨海默病、炎症或疼痛)的治疗而言，治疗有效量是指具有会在一些程度上减轻(或例如消除)一种或多种与MAGL介导的疾病或病症(例如阿尔茨海默病的精神病症状)有关的症状的效应的量。
[0444] 除非另外说明，否则本文中所用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓解、抑制此术语所应用的病症或病况的进展或该病症或病况的一种或多种症状或对其进行预防。除非另外说明，否则本文中所用的术语“治疗(treatment)”是指如本文所定义的“治疗(treating)”的治疗动作。术语“治疗(treating)”还包括个体的辅助疗法及新辅助疗法治疗。
[0445] 如本文中所使用，描述两个取代基在环结构上的相对位置的术语“毗邻”是指两个取代基分别连接至同一环的两个成环原子，其中所述两个成环原子通过化学键直接连接。举例而言，在下列结构中的每一个中：
[0446]
[0447] 两个R700基团中的任一个均为R600的毗邻基团。
[0448] 如本文中所使用，术语“n元”(其中n为整数)通常描述一部分中成环原子的数量，其中成环原子的数量为n。举例而言，吡啶为6元杂芳基环的实例且噻吩为5元杂芳基的实例。
[0449] 在本说明书中的各个位置处，本发明化合物的取代基以组或范围的形式公开。具体而言，本发明意欲包括这样的组及范围的成员的各个及每个单独的子组合。举例而言，术语“C1-6烷基”具体而言意欲包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。对于另一实例，术语“5至10元杂芳基”具体而言意欲包括任一5-、6-、7-、8-、9-或10元杂芳基。
[0450] 如本文中所使用，术语“烷基”定义为包括饱和脂肪族烃，其包括直链及支链基团。在一些实施方案中，烷基具有1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。举例而言，术语“C1-6烷基”以及本文中所提及的其他基团(例如C1-6烷氧基)的烷基部分是指具有1至6个碳原子的直链或支链基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。对于又一实例，术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链脂肪族烃链；术语“C1-3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链脂肪族烃链；术语“C1-2烷基”是指甲基和/或乙基；且术语“C1烷基”是指甲基。烷基任选地可被一个或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
[0451] 如本文中所使用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃，其包括具有至少一个碳-碳双键的直链及支链基团。在一些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子或2至4个碳原子。举例而言，如本文中所使用，术语“C2-6烯基”意指具有2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳双键)，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基任选地可被一个或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。在式I化合物含有烯基时，烯基可以纯E形式、纯Z形式或其任意混合物的形式存在。
[0452] 如本文中所使用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃，其包括具有至少一个碳-碳三键的直链及支链基团。在一些实施方案中，炔基具有2至20、2至10、2至6或3至6个碳原子。举例而言，如本文中所使用，术语“C2-6炔基”是指如上文所定义具有2至6个碳原子的直链或支链烃链炔基。炔基任选地可被一个或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
[0453] 如本文中所使用，术语“环烷基”是指饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环(例如单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或双环，包括螺、稠合或桥接系统(例如双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基或双环[5.2.0]壬烷基、十氢萘基等)。环烷基具有3至15个碳原子。在一些实施方案中，环烷基可任选地含有一个、两个或更多个非累积性非芳族双键或三键和/或一至三个氧代基团。在一些实施方案中，双环烷基具有6至14个碳原子。举例而言，术语“C3-14环烷基”是指具有3至14个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基或环癸烷基)；且术语“C3-7环烷基”是指具有3至7个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷-1-基或双环[1.1.1]戊烷-2-基)。对于另一实例，术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环。对于又一实例，术语“C3-4环烷基”是指环丙基或环丁基。在环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基任选地可被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
[0454] 如本文中所使用，术语“芳基”是指具有共轭π-电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。芳基在环中具有6或10个碳原子。最通常地，芳基在环中具有6个碳原子。举例而言，如本文中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基。芳基任选地可被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
[0455] 如本文中所使用，术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自O、S及N的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠合环多环芳族杂环基。杂芳基具有5至14个成环原子，包括1至13个碳原子及1至8个选自O、S及N的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个成环原子(包括一至四个杂原子)。杂芳基还可含有一至三个氧代或硫羰基(即＝S)。在一些实施方案中，杂芳基具有5至8个成环原子，包括一个、两个或三个杂原子。举例而言，术语“5元杂芳基”是指如上文所定义在单环杂芳基环中具有5个成环原子的单环杂芳基；术语“6元杂芳基”是指如上文所定义在单环杂芳基环中具有6个成环原子的单环杂芳基；且术语“5-或6元杂芳基”是指如上文所定义在单环杂芳基环中具有5或6个成环原子的单环杂芳基。对于另一实例，术语“5-或10元杂芳基”是指如上文所定义在单环或双环杂芳基环中具有5、6、7、8、9或10个成环原子的单环或双环杂芳基。杂芳基任选地可被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。单环杂芳基的实例包括具有5个成环原子(包含一至三个杂原子)或具有6个成环原子(包含一个、两个或三个氮杂原子)的那些。稠合双环杂芳基的实例包括含有一至四个杂原子的两个稠合5-和/或6元单环。
[0456] 杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基)、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,
2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地可被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地可被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
[0457] 如本文中所使用，术语“杂环烷基”是指包含1至14个成环碳原子及1至10个各自独立地选自O、S及N(及任选地在存在时的P或B)的成环杂原子的单环或多环[包括2个或更多个稠合至一起的环，包括螺、稠合或桥接系统，例如双环系统]、饱和或不饱和、非芳族4至15元环系统(例如4至14元环系统、4至12元环系统、5至10元环系统、4至7元环系统、4至6元环系统或5至6元环系统)。杂环烷基还可任选地含有一个或多个氧代(即＝O)或硫羰基(即＝S)基团。举例而言，术语“4至12元杂环烷基”是指包括一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至12元环系统；且术语“4至10元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至10元环系统。对于另一实例，术语”4至6元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至6元环系统；且术语“5至6元杂环烷基”是指包括一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族5至6元环系统。在杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至非芳族杂环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如非芳族杂环烷基环的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、邻苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基及苯并衍生物。杂环烷基任选地可被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
[0458] 这样的杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基、色烷基、异色烷基、苯并噁嗪基、2-氧杂螺[3.3]庚基{例如2-氧杂螺[3.3]庚-6-基}、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-
3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基等。杂环烷基环的其他实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基)、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、2-氧代-哌啶基(例如2-氧代-哌啶-1-基)、2-氧代氮杂环庚烷-3-基等。芳族稠合杂环烷基的一些实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,
4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基任选地被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。杂环烷基的实例包括5-或6元单环及9-或10元稠合双环。
3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基等。杂环烷基环的其他实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基)、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、2-氧代-哌啶基(例如2-氧代-哌啶-1-基)、2-氧代氮杂环庚烷-3-基等。芳族稠合杂环烷基的一些实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,
4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基任选地被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。杂环烷基的实例包括5-或6元单环及9-或10元稠合双环。
[0459] 如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
[0460] 如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子代替)。举例而言，术语“C1-6卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子代替)。对于另一实例，术语“C1-4卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-4烷基(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子代替)；术语“C1-3卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-3烷基(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子代替)；且术语”C1-2卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-2烷基(即甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子代替)。对于又一实例，术语“C1卤代烷基”是指具有一个、两个或三个卤素取代基的甲基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
[0461] 如本文中所使用，术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。举例而言，术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷基氧基”是指-O-(C1-6烷基)；且术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷基氧基”是指-O-(C1-4烷基)；对于另一实例，术语“C1-2烷氧基”或“C1-2烷基氧基”是指-O-(C1-2烷基)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基或烷基氧基任选地可被1或多个(例如1至5个)适宜取代基取代。
[0462] 如本文中所使用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。举例而言，术语“C1-6卤代烷氧基”是指-O-(C1-6卤代烷基)。对于另一实例，术语“C1-4卤代烷氧基”是指-O-(C1-4卤代烷基)；且术语“C1-2卤代烷氧基”是指-O-(C1-2卤代烷基)。对于又一实例，术语“C1卤代烷氧基”是指具有一个、两个或三个卤素取代基的甲氧基。卤代烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
[0463] 如本文中所使用，术语“氟烷基”是指具有一个或多个氟取代基的烷基(至多全氟烷基，即，烷基的每一氢原子均被氟代替)。举例而言，术语“C1-2氟烷基”是指具有一个或多个氟取代基的C1-2烷基(至多全氟烷基，即，C1-2烷基的每一氢原子均被氟代替)。对于另一实例，术语“C1氟烷基”是指具有1、2或3个氟取代基的C1烷基(即甲基)。氟烷基的实例包括CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等。
[0464] 如本文中所使用，术语“氟烷氧基”是指-O-氟烷基。举例而言，术语“C1-2氟烷氧基”是指-O-C1-2氟烷基。对于另一实例，术语“C1氟烷氧基”是指具有一个、两个或三个氟取代基的甲氧基。C1氟烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
[0465] 如本文中所使用，术语“羟基烷基”或“羟烷基”是指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的烷基。术语“C1-6羟基烷基”或“C1-6羟烷基”是指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-6烷基。术语“C1-4羟基烷基或“C1-4羟烷基”是指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-4烷基；术语“C1-3羟基烷基或“C1-3羟烷基”是指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-3烷基；且术语“C1-2羟基烷基或“C1-2羟烷基”是指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-2烷基。羟基烷基的实例为-CH2OH或-CH2CH2OH。
[0466] 如本文中所使用，术语“氰基烷基”是指具有一个或多个(例如1、2或3个)-CN取代基的烷基。术语“C1-6氰基烷基”是指具有一个或多个(例如1、2或3个)-CN取代基的C1-6烷基。举例而言，C1氰基烷基为具有一个或多个(例如一个)-CN取代基的C1烷基(即甲基)。氰基烷基的实例为-CH2CN或-CH2CH2CN。
[0467] 如本文中所使用，术语“氧代”是指＝O。当氧代取代位于碳原子上时，其一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。在氧代取代位于硫原子上时，其一起形成亚磺酰基部分[-S(＝O)-]；当两个氧代取代位于硫原子上时，其一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
[0468] 如本文中所使用，术语“硫羰基”是指＝S。当硫羰基取代于碳原子上时，其一起形成[-C(＝S)-]部分。
[0469] 如本文中所使用，术语“任选地被取代”意指取代是任选存在的且因此包括未被取代及被取代的原子及部分。“被取代”原子或部分是指指定原子或部分上的任意氢可被来自指明取代基的选择代替(至多指定原子或部分上的每一氢原子均被来自指明取代基的选择代替)，条件是不超出指定原子或部分的正常化合价且该取代产生稳定化合物。举例而言，若甲基(即CH3)任选地被取代，则至多碳原子上的3个氢原子可被取代基代替。
[0470] 如本文中所使用，术语“任选地被取代的C1-4烷基”是指任选地被一个或多个(例如1至5个)各自独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0471] 如本文中所使用，术语“任选地被取代的C3-6环烷基”是指任选地被一个或多个(例如1至5个)各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0472] 如本文中所使用，术语“任选地被取代的C3-6环烷基-C1-2烷基-”是指任选地被一个或多个(例如1至5个)各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基-C1-2烷基-：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0473] 如本文中所使用，术语“任选地被取代的C1-4烷氧基”是指任选地被一个或多个(例如1至5个)各自独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0474] 如本文中所使用，除非指定，否则取代基的连接点可来自取代基的任一适宜位置。举例而言，哌啶基可为哌啶-1-基(通过哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(通过哌啶基的2-位处的C原子连接)、哌啶-3-基(通过哌啶基的3-位处的C原子连接)或哌啶-4-基(通过哌啶基的4-位处的C原子连接)。对于另一实例，吡啶基(pyridinyl或pyridyl)可为2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
[0475] 如本文中所使用，取代基的连接点可被指定以指明取代基连接至另一部分的位置。举例而言，“-C1-2烷基-(C3-4环烷基)”意指连接点出现在“-C1-2烷基-(C3-4环烷基)的“C1-2烷基”部分处。对于另一实例，“(C3-4环烷基)-C1-2烷基-”还意指连接点出现在“(C3-4环烷基)-C1-2烷基-”的“C1-2烷基”部分处。
[0476] 除非另外指定或另外自上下文明了，否则当至取代基的键显示为穿过连结环中的两个原子的键时，则该取代基可键连至该环中可取代的任一成环原子(即键连至一个或多个氢原子)。举例而言，如下式a-6的结构中所示，R8可键连至环A1的任一环原子，但并不键连至如式a-6中所示包含N原子的环。对于另一实例，如下式a-5中所示(当t1为1时)，R9基团可键连至环碳原子或N原子(NH部分)中的任一个，这是由于交叉键穿过双环结构的两个环；另一方面，R8可仅键连至N原子(NH部分)及直接连结至N原子(NH部分)的两个碳环原子。R8不能键连至式a-5双环系统的吡咯烷环中“CH2CH2”部分(H原子未显示)的任一碳原子，这是由于键并不穿过吡咯烷环。
[0477]
[0478] 如本文中所使用，除非另外具体指明，否则连接/连接基─连接两个其他部分的部分─可在任一方向连接至其他两个部分(若连接/连接基不对称)。举例而言，当R8为-L1-R11且L1为-S(＝O)2-NR23-时，则R8可为-S(＝O)2-NR23-R11或-NR23-S(＝O)2-R11(除非另外具体指明)。
[0479] 当描述被取代或任选地被取代部分且并不指明该部分键连至取代基所通过的原子时，则取代基可通过该部分中的任一适当原子键连。举例而言，在被取代芳基烷基中，芳基烷基[例如(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可键连至芳基烷基的烷基部分上或芳基部分上的任一碳原子。取代基和/或变量的组合仅在这样的组合产生稳定化合物时才容许。
[0480] 如上所述，式I化合物可以药学上可接受的盐(例如式I化合物的酸加成盐和/或碱加成盐)的形式存在。除非另外说明，否则本文中所用的短语“药学上可接受的盐”包括可存在于式I化合物中的酸加成盐或碱式盐。
[0481] 式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱式盐。
[0482] 适宜酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环氨酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐。
[0484] 还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
[0485] 关于适宜盐的综述，参见“Handbook Of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,2002)。本领域技术人员已知制备式I化合物的药学上可接受的盐的方法。
[0486] 如本文中所使用，术语“式I”或者“式I或其药学上可接受的盐”定义为包括式I化合物或其药学盐的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体(包括(例如)旋转立体异构体)、结晶及非结晶形式、同晶型体、多晶型物、代谢物及前药。
[0487] 如本领域技术人员所已知，胺化合物(即包含一个或多个氮原子的那些，例如叔胺)可形成N-氧化物(亦称为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100)(R200)(R300)N+-O-，其中母体胺(R100)(R200)(R300)N可为(例如)叔胺(例如，R100、R200、R300各自独立地为烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[举例而言，(R100)(R200)(R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。举例而言，亚胺氮(特别是杂环或杂芳族亚胺氮)或吡啶型氮 原子[例如吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]可发生N-氧化以形成包含基团 的N-氧化物。因此，包含一个或多个氮原子(例如亚胺氮原子)的本发明化
合物可能够形成其N-氧化物(例如单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，其取决于适于形成稳定N-氧化物的氮原子数)。
合物可能够形成其N-氧化物(例如单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，其取决于适于形成稳定N-氧化物的氮原子数)。
[0488] 如本文中所使用，术语“N-氧化物”是指本文中所述胺化合物(例如包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能且特别是所有稳定的N-氧化物形式，例如单-N-氧化物(当胺化合物的一个以上氮原子可形成单-N-氧化物时，包括不同异构体)或多-N-氧化物(例如双-N-氧化物)或其任一比率的混合物。
[0489] 本文中所述式I化合物及其盐进一步包括其N-氧化物。
[0490] 在下文的描述中，除非另外指定，否则式I化合物(或本发明化合物)包括化合物的盐及化合物或盐的N-氧化物。
[0491] 如本领域技术人员还已知，叔胺化合物(即包含一个或多个叔胺氮原子的那些)可形成季铵盐。在下文的描述中，除非另外指定，否则式I化合物(或本发明化合物)还包括其季铵盐。
[0492] 式I化合物可以完全无定形至完全结晶之间的连续固体状态存在。术语“无定形”是指一种状态，其中材料在分子水平上无长程有序，且根据温度可呈现固体或液体的物理性质。通常，这样的材料不产生特征性X-射线衍射图谱，且其在展现固体性质时在形式上更多描述为液体。在加热后会发生自表观固体至具有液体性质的材料的变化，其特征在于状态的变化，通常为二级变化(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指一种固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有界定峰的特征性X-射线衍射图谱。在充分加热时，这样的材料还会展现液体性质，但自固体至液体的变化的特征在于相变化，通常为一级变化(“熔点”)。
[0493] 式I化合物可以非溶剂化及溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，络合物会具有独立于湿度的定义明确的化学计量学。然而，当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)时，水/溶剂含量会取决于湿度及干燥条件。在这样的情形下，非化学计量学会是常规的。
[0494] 式I化合物可以包合物或其他络合物(例如共晶体)的形式存在。本发明范围包括络合物，例如包合物、药物-宿主包合络合物，其中药物及宿主以化学计量或非化学计量量存在。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组份的式I化合物的络合物，这样的组份可为化学计量量或非化学计量量。所得络合物可被离子化、部分离子化或未离子化。共晶体通常定义为通过非共价相互作用结合至一起的中性分子组分的结晶络合物，但还可为中性分子与盐的络合物。共晶体可通过熔化结晶、通过自溶剂重结晶或通过以物理方式一起碾磨组份制得；参见O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun.2004,17,1889-1896。关于多组份络合物的一般综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
[0495] 当经受适宜条件时，本发明化合物还可以液晶态(液晶或液晶体)存在。液晶态为真正结晶状态与真正液体状态(熔体或溶液)之间的中间体。将源于温度变化的介晶性描述为“向温性”且将源于添加第二组份(例如水或另一溶剂)的描述为“溶致性”。将可能形成溶致性液晶相的化合物描述为“两亲性”，且是由具有离子型(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)或非离子型(例如-N-N+(CH3)3)极性首基的分子组成。关于更多信息，参见Crystals and the Polarizing Microscope,N.H.Hartshorne及A.Stuart，第4版(Edward Arnold,1970)。
[0496] 本发明还涉及式I化合物的前药。因此，可本身具有较小或并无药理学活性的式I化合物的某些衍生物可在给药身体中或身体上时(例如)通过水解裂解转化成具有期望活性的式I化合物。这样的衍生物称为“前药”。关于前药使用的其他信息可参见Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。
[0497] 可(例如)通过使用本领域技术人员称为“前体部分”的某些部分代替存在于式I化合物中的适当官能团来制备本发明的前药，如(例如)以下文件中所描述：Design Of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier,1985)或Prodrugs:Challenges and Reward，第2007版，Valentino Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,
Jefferson Tilley编辑，第134-175页(Springer,2007)。
Jefferson Tilley编辑，第134-175页(Springer,2007)。
[0498] 此外，某些式I化合物可本身用作其他式I化合物的前药。
[0499] 本发明范围还包括式I化合物的代谢物，即在给药药物后于体内形成的化合物。
[0500] 式I化合物包括所有立体异构体及互变异构体。式I的立体异构体包括式I化合物(包括表现一种以上异构现象的化合物)的顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体及构象异构体及其混合物(例如外消旋物及非对映异构体对)。还包括平衡离子为光学活性的酸加成或碱加成盐(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋物(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
[0501] 在一些实施方案中，所述式I化合物(包括其盐)可具有不对称碳原子。可在本文中使用实线(——)、波浪线 、实楔形 或虚楔形 绘示式I化合物的碳-碳键。使用实线绘示至不对称碳原子的键意欲表明包含该碳原子处的所有可能立体异构体(例如特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实楔形或虚楔形绘至不对称碳原子的键意欲表明仅意欲包括所示立体异构体。使用波浪线绘至不对称碳原子的键意欲表明立体化学未知(除非另外指定)。式I化合物可含有一个以上不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线绘至不对称碳原子的键意欲表明意欲包括所有可能立体异构体。举例而言，除非另外陈述，否则预计式I化合物可以对映异构体及非对映异构体或外消旋物及其混合物的形式存在。在式I化合物中使用实线绘至一个或多个不对称碳原子的键且在同一化合物中使用实楔形或虚楔形绘至其他不对称碳原子的键意欲表明存在非对映异构体混合物。
[0502] 在一些实施方案中，所述式I化合物可以阻转异构体(例如一种或多种阻转对映异构体)形式存在和/或分离。本领域技术人员将认识到，阻转异构现象可存在于具有两个或更多个芳族环(例如通过单键连接的两个芳族环)的化合物中。例如参见Freedman,T.B.等人，Absolute Configuration Determination Of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.等人，Atroposelective Synthesis Of Axially Chiral Biaryl
Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384-5427。
Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384-5427。
[0503] 当任一外消旋物结晶时，可产生不同类型的晶体。一种类型为产生以等摩尔量含有两种对映异构体的一种均质晶体形式的外消旋化合物(真正外消旋物)。另一类型以相等或不同摩尔量产生两种晶体形式(各自包括单一对映异构体)的外消旋混合物或晶团。
[0504] 式I化合物可表现互变异构现象及结构异构现象。举例而言，式I化合物可以数种互变异构体形式(包括烯醇及亚胺形式、酰胺及亚胺酸形式以及酮及烯胺形式)及几何异构体及其混合物存在。所有这样的互变异构体形式皆包括于式I化合物的范围内。互变异构体可以溶液中的互变异构体组的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占主导地位。尽管可能描述一种互变异构体，但本发明包括式I化合物的所有互变异构体。举例而言，在公开下列两种互变异构体(其中R可为(例如)进一步被取代的苯基)中之一时，本领域技术人员易于认识到另一互变异构体。
[0505] 及
[0506] 本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物或其盐，其中一个或多个原子由具有相同原子数但具有与在自然界中占主导地位的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子代替。
[0507] 适于掺入本发明化合物中的同位素实例包括：氢的同位素(例如2H及3H)、碳的同位素(例如11C、13C及14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I及125I)、氮的同位素(例如13N及15N)、氧的同位素(例如15O、17O及18O)、磷的同位素(例如32P)及硫的同位素(例如35S)。
[0508] 某些同位素标记的式I化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于此目的。
[0511] 同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与描述于随附实施例及制备中类似的方法使用适当经同位素标记的试剂代替先前采用的未经标记试剂来制备。
[0512] 本发明还提供包含新颖式I化合物的组合物(例如药物组合物)。因此，在一实施方案中，本发明提供包含(治疗有效量的)新颖式I化合物或其药学上可接受的盐且任选地包含药学上可接受的载体的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供包含(治疗有效量的)式I化合物或其药学上可接受的盐、任选地包含药学上可接受的载体及任选存在的至少一种额外医学或药学药剂(例如下文所描述的抗精神病药或抗精神分裂症药)的药物组合物。在一实施方案中，所述额外医学或药学药剂为如下文所描述的抗精神分裂症药。
[0513] 所述药学上可接受的载体可包括任意常规药物载体或赋形剂。适宜药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂(例如水合物及溶剂合物)。若期望，则药物组合物可含有其他成份，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药而言，含有各种赋形剂(例如柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐)及粘合剂(例如蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起采用。另外，润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉)通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物还可在软及硬的填充明胶胶囊中使用。因此，这样的材料的非限制性实例包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。在对于口服给药期望水性混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料及(若期望)乳化剂或助悬剂以及与稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)一起组合。
[0514] 药物组合物可(例如)为适于口服给药(例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂或混悬剂)、肠胃外注射(例如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂)、局部给药(例如软膏剂或霜剂)或直肠给药(例如栓剂)的形式。
[0515] 示例性肠胃外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。若期望，则这样的剂型可适宜地进行缓冲。
[0516] 药物组合物可呈适于单次给药确切剂量的单位剂型形式。本领域技术人员会认识到，组合物可以亚治疗剂量进行配制，从而预想到多个剂量。
[0517] 在一实施方案中，组合物包含治疗有效量的式I化合物或其盐及药学上可接受的载体。
[0518] 式I化合物(包括其盐)为MAGL抑制剂。在一些实施方案中，所述式I化合物(或其代谢物)的IC50小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM，如通过下文所描述的实施例AA中的方法所测定。
[0519] 可通过使得能够将化合物递送至作用位点的任意方法来给药式I化合物(包括其盐)。这样的方法包括(例如)经肠途径(例如口服途径、含服途径、唇下途径、舌下途径)、口服途径、鼻内途径、吸入途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、鞘内途径、硬膜外途径、大脑内途径、脑室内途径、局部及直肠给药。
[0520] 在本发明的一实施方案中，式I化合物可通过肠胃外注射途径(例如静脉内注射途径)给药/发挥效应。
[0521] 在本发明的一实施方案中，式I化合物可通过口服途径给药/发挥效应。
[0522] 可对剂量方案进行调节以获得最佳期望反应。举例而言，可给药快速灌注剂，可随时间给药数个分次剂量或可根据治疗状况紧急程度所指示按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式来配制肠胃外组合物可有利于方便给药及达成剂量一致性。本文中所用剂量单位形式是指适于作为单位剂量供要治疗的哺乳动物个体使用的物理离散单位；各单位含有经计算可产生期望治疗效应的预定量活性化合物与所需药物载体。本发明的剂量单位形式的规格取决于各种因素，例如治疗剂的独特特性及要达到的特定治疗性或预防性效应。在本发明的一实施方案中，式I化合物可用于治疗人类。
[0523] 应注意，剂量值可随要缓解病况的类型及严重程度而变化，且可包含单一个或多个剂量。应进一步理解：就任一特定个体而言，应根据个体需要及给药组合物或监督组合物给药的个人的专业判断随时调整具体剂量方案，且本文所陈述剂量范围仅为举例说明且不是意欲限制所要求保护的组合物的范围或实践。举例而言，可基于药物代谢动力学或药效学参数(其可包括临床效应，例如毒性效应和/或实验室值)来调节剂量。因此，本发明涵盖患者内剂量递增，如由本领域技术人员所测定。测定用于给药化学治疗剂的适当剂量及方案在相关技术中已众所周知且应理解在提供本文所公开的教导后其由本领域技术人员所熟知。
[0524] 所给药式I化合物的量可取决于所治疗个体、病症或病况的严重程度、给药速率、化合物的处置及处方医师的决定。通常，有效剂量范围是约0.0001至约50mg/kg体重/天、例如约0.01至约10mg/kg/天，其以单一剂量或分开剂量给药。对于70kg的人类而言，此可总计为约0.007至约3500mg/天，例如约0.7至约700mg/天。在一些情形下，低于上述范围下限的剂量值可能远远足够，而在其他情形下可采用更大剂量而不会造成任何有害副作用，只要首先将这样的较大剂量分为数个小剂量经全天给药即可。
[0525] 如本文中所使用，术语“组合疗法”是指顺序或同时给药式I化合物或其药学上可接受的盐连同至少一种其他药学或医学药剂(例如抗精神分裂症药)。
[0526] 本发明包括式I化合物(包括其盐)及一种或多种其他药学活性剂的组合的用途。若给药活性剂的组合，则其可顺序或同时以单独剂型或组合于单一剂型中来给药。因此，本发明还包括，药物组合物，其包含一定量的：(a)第一药剂，其包含式I化合物(包括其药学上可接受的盐)；(b)第二药学活性剂；及(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
[0527] 根据要治疗的疾病、病症或病况，可选择各种药学活性剂与式I化合物联合使用。可与本发明组合物组合使用的药学活性剂包括(但不限于)：
[0528] (i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如盐酸多奈哌齐(ARICEPT,MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂，例如普瑞丁奈(SCH420814)或SCH412348；
[0529] (ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，例如与pan HLA DR结合表位(PADRE)缀合的Aβ1-15及ACC-001(Elan/Wyeth)；
[0530] (iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)抗体，例如巴匹珠单抗(亦称为AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)；
[0531] (iv)淀粉样蛋白降低或抑制剂(包括减少淀粉样蛋白产生、蓄积及纤维化的那些)，例如初乳肽(colostrinin)及比斯诺西林(bisnorcymserine)(亦称为BNC)；
[0532] (v)α-肾上腺素受体激动剂，例如可乐定(CATAPRES)；
[0533] (vi)β-肾上腺素受体阻断剂(β阻断剂)，例如卡替洛尔；
[0534] (vii)抗胆碱药，例如阿米替林(ELAVIL,ENDEP)；
[0535] (viii)抗惊厥药，例如卡马西平(TEGRETOL,CARBATROL)；
[0536] (ix)抗精神病药，例如鲁拉西酮(亦称为SM-13496；Dainippon Sumitomo)；
[0537] (x)钙通道阻断剂，例如尼伐地平(ESCOR,NIVADIL)；
[0538] (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如托卡朋(TASMAR)；
[0539] (xii)中枢神经系统兴奋剂，例如咖啡因；
[0540] (xiii)皮质类固醇，例如泼尼松(STERAPRED,DELTASONE)；
[0541] (xiv)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡(APOKYN)；
[0542] (xv)多巴胺受体拮抗剂，例如丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE、多巴胺D2拮抗剂(例如喹硫平))；
[0543] (xvi)多巴胺再摄取抑制剂，例如马来酸诺米芬辛(MERITAL)；
[0544] (xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，例如巴氯芬(LIORESAL,KEMSTRO)；
[0545] (xviii)组胺3(H3)拮抗剂，例如茨罗喜凡(ciproxifan)；
[0546] (xix)免疫调节剂，例如格拉默醋酸盐(亦称为共聚物-1；COPAXONE)；
[0547] (xx)免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤(TREXALL,RHEUMATREX)；
[0548] (xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX,REBIF)及干扰素β-1b(BETASERON,BETAFERON)；
[0549] (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，其单独存在或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET,CARBILEV,PARCOPA))组合；
[0550] (xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚(NAMENDA,AXURA,EBIXA)；
[0551] (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(EMSAM)；
[0552] (xxv)毒蕈碱性受体(特别是M1亚型)激动剂，例如氯贝胆碱(DUVOID,URECHOLINE)；
[0553] (xxvi)神经保护性药物，例如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
[0554] (xxvii)烟碱性受体激动剂，例如地棘蛙素；
[0555] (xxviii)去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，例如阿托莫西汀(STRATTERA)；
[0556] (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如PDE9抑制剂，例如BAY 73-6691(Bayer AG)及PDE 10(例如PDE10A)抑制剂，例如罂粟碱；
[0557] (xxx)其他PDE抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂(例如长春西汀)，(b)PDE2抑制剂(例如赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如咯利普兰)，及(d)PDE5抑制剂(例如西地那非(VIAGRA,REVATIO))；
[0558] (xxxi)喹啉，例如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡萄糖酸盐)；
[0559] (xxxii)β-分泌酶抑制剂，例如WY-25105；
[0560] (xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，例如LY-411575(Lilly)；
[0561] (xxxiv)血清素(5-羟基色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，例如螺哌隆；
[0562] (xxxv)血清素(5-羟基色胺)4(5-HT4)受体激动剂，例如PRX-03140(Epix)；
[0563] (xxxvi)血清素(5-羟基色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，例如米安色林(TORVOL,BOLVIDON,NORVAL)；
[0564] (xxxvii)血清素(5-HT)再摄取抑制剂，例如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA,CIPRAMIL)；
[0565] (xxxviii)营养因子，例如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养因子-3(NT-3)、促心肌素-1、脑源神经营养因子(BDNF)、神经鞘胚素、镍纹蛋白及神经胶质源神经营养因子(GDNF)及刺激营养因子的产生的药剂(例如丙戊茶碱)；
[0566] (xxxix)抗出血(即止血)药，例如利伐沙班或阿哌沙班；
[0567] 等。
[0568] 式I化合物(包括其盐)任选地与另一活性剂组合使用。这样的活性剂可为(例如)非典型抗精神病药或抗帕金森病药或抗阿尔茨海默病药。因此，本发明的另一实施方案提供治疗哺乳动物的MAGL介导的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)且进一步包括给药另一活性剂。
[0569] 如本文中所使用，术语“另一活性剂”是指除式I化合物(包括或其药学上可接受的盐)可用于治疗个体病症的任意治疗剂。其他治疗剂的实例包括抗抑郁药、抗精神病药(例如抗精神分裂症药)、抗疼痛药、抗帕金森病药、抗LID(左旋多巴诱导的运动障碍)药、抗阿尔茨海默病药、抗焦虑药及抗出血药。可与本发明化合物组合使用的特定种类的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂及非典型性抗抑郁药。适宜去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环及仲胺三环。适宜叔胺三环及仲胺三环的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明及马普替林。适宜选择性血清素再摄取抑制剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼(phenelzin)及反苯环丙胺(tranylcyclopramine)。单胺氧化酶的适宜可逆抑制剂的实例包括吗氯贝胺。本发明所使用的适宜血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括文拉法辛。适宜非典型性抗抑郁药的实例包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮及维洛沙秦。抗阿尔茨海默病药的实例包括地美邦(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)及胆碱酯酶抑制剂(例如多奈派齐及加兰他敏)。可与本发明化合物组合使用的适宜种类的抗焦虑药的实例包括苯并二氮 及血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂、特别是5-HT1A部分激动剂及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适宜苯并二氮 包括阿普唑仑、氯氮 、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮及普拉西泮。适宜5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺酮、氟辛克生、吉哌隆及伊茨匹隆。适宜非典型抗精神病药包括帕利哌酮、联苯芦诺、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平及喹硫平。适宜尼古丁乙酰胆碱激动剂包括异丙克兰、伐尼克兰及MEM 3454。抗疼痛药包括普瑞巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮及齐考诺肽。适宜抗帕金森病药的实例包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET,CARBILEV,PARCOPA)、腺苷A2A受体拮抗剂[例如普瑞丁奈(SCH420814)或SCH412348]、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新或间-羟基苄基肼)、多巴胺激动剂[例如阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、地赖喜定(dihydrexidine)、双氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、利舒脲(DOPERGIN)、培高莱(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL,TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替高汀(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[例如司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(L-地普雷尼尔、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰(dimethylselegilene)、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX,MANERIX)、贝氟沙通、沙非胺、异卡波肼(MARPLAN)、尼亚拉胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙异烟肼
(MARSILID,IPROZID,IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL,PERENUM)、二苯美伦、去氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明(亦称为南美卡皮根碱或巴纳斯特(banasterine))、哈马灵、利奈唑胺(ZYVOX,ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN,SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[例如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)及托酚酮]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[例如金刚烷胺(SYMMETREL)]、抗副交感神经剂[例如阿米替林(ELAVIL,ENDEP)、布替林、苯扎托品甲磺酸盐(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、莨菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL,BYCLOMINE,DIBENT,DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN,LYRINEL XL,OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、丙米嗪盐酸盐(TOFRANIL)、马来酸丙米嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN,ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴铵(ROBINUL)]或其组合。抗精神分裂症药的实例包括齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊洛哌酮。一些其他“另一活性剂”实例包括卡巴拉汀(Exelon)、氯氮平、左旋多巴、罗替高汀、安理申、哌甲酯、美金刚、米那普仑、胍法辛、安非他酮及阿托莫西汀。抗出血药(包括(例如)凝血因子、活化剂或稳定剂)的实例包括Xa因子抑制剂(例如利伐沙班或阿哌沙班)及重组凝血因子VIIa(例如 )。
(MARSILID,IPROZID,IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL,PERENUM)、二苯美伦、去氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明(亦称为南美卡皮根碱或巴纳斯特(banasterine))、哈马灵、利奈唑胺(ZYVOX,ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN,SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[例如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)及托酚酮]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[例如金刚烷胺(SYMMETREL)]、抗副交感神经剂[例如阿米替林(ELAVIL,ENDEP)、布替林、苯扎托品甲磺酸盐(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、莨菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL,BYCLOMINE,DIBENT,DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN,LYRINEL XL,OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、丙米嗪盐酸盐(TOFRANIL)、马来酸丙米嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN,ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴铵(ROBINUL)]或其组合。抗精神分裂症药的实例包括齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊洛哌酮。一些其他“另一活性剂”实例包括卡巴拉汀(Exelon)、氯氮平、左旋多巴、罗替高汀、安理申、哌甲酯、美金刚、米那普仑、胍法辛、安非他酮及阿托莫西汀。抗出血药(包括(例如)凝血因子、活化剂或稳定剂)的实例包括Xa因子抑制剂(例如利伐沙班或阿哌沙班)及重组凝血因子VIIa(例如 )。
[0570] 如上所述，式I化合物或其盐可与本文中所述一种或多种其他抗阿尔茨海默病药联合使用。在使用组合疗法时，一种或多种其他抗阿尔茨海默病药可与本发明化合物顺序或同时给药。在一实施方案中，将其他抗阿尔茨海默病药在给药本发明化合物之前给药至哺乳动物(例如人类)。在另一实施方案中，将其他抗阿尔茨海默病药在给药本发明化合物之后给药至哺乳动物。在另一实施方案中，在给药本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的同时将其他抗阿尔茨海默病药给药至哺乳动物(例如人类)。
[0571] 本发明还提供药物组合物，其用于治疗哺乳动物(包括人类)的炎症性病症(例如神经炎症)，所述药物组合物包含一定量的如上文所定义的式I化合物(包括其盐)(包含所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)与一种或多种(例如一至三种)抗炎药的组合，其中所述量的活性剂及组合(在作为整体时)可治疗有效地用于治疗炎症性病症。
[0572] 本发明还提供药物组合物，其用于治疗哺乳动物(包含人类)的MAGL介导的疾病或病症，所述药物组合物包含一定量如上文所定义的式I化合物(包括其盐)(包括所述化合物或其盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)与一种或多种(例如一至三种)用于治疗MAGL介导的疾病或病症的其他药剂的组合，其中所述量的活性剂及组合(在作为整体时)可治疗有效地用于治疗MAGL介导的疾病或病症。
[0573] 应理解，上文所绘示的式I化合物并不限于所示的特定立体异构体(例如对映异构体或非对映异构体)，但还包括所有立体异构体及其混合物。
[0574] 发明详述
[0575] 可使用已知有机合成技术来制备本发明化合物(包括化合物的盐)且可根据诸多可能合成路线中的任一个来合成。可在适宜溶剂中实施用于制备本发明化合物的反应，有机合成技术人员可易于选择这样的适宜溶剂。适宜溶剂可在实施反应的温度(例如可介于溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度之间的温度)下与原料(反应物)、中间体或产物实质上并无反应性。可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中实施给定反应。根据特定反应步骤，本领域技术人员可选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
[0576] 本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及脱保护。保护及脱保护的需要及适当保护基的选择可易于由本领域技术人员来确定。保护基的化学可参见(例如)T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其以其整体援引加入本文。
[0577] 可根据本领域已知的任一适宜方法来监测反应。举例而言，可通过光谱方式(例如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)、质谱)或通过色谱方法(例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC))监测产物形成。
[0578] 可根据下列反应路线及随附论述来制备式I化合物及其中间体。除非另外说明，否则反应路线及后续论述中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r及结构式I(包含I-a)如上文所定义。一般而言，可通过包括类似于化学领域中已知方法的方法、特别根据本文中所含的描述来制备本发明化合物。提供制备本发明化合物及其中间体的某些方法作为本发明的其他特性且通过下列反应路线进行说明。其他方法描述于实验部分中。本文中所提供的反应路线及实施例(包括相应描述)仅用于阐释意义且并不意欲限制本发明范围。
[0579] 路线1涉及式I化合物的合成。参照路线1，可通过使用本领域技术人员熟知的氨基甲酸酯形成标准方法[例如在光气、三光气或适宜活化的碳酸酯试剂(例如双(五氟苯基)碳酸酯或N,N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯)存在下]使式1-1胺与式1-2化合物进行反应来制备式1-3化合物[其中Pg1为醇保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)或对甲氧基苄基]。式1-
1胺可在商业上获得，通过本文中所述方法合成，或通过本领域技术人员熟知的其他方法制得。可在碱(例如三乙胺或hunig碱)存在下实现氨基甲酸酯形成。可通过使用取决于Pg1基团的选择的适当条件对式1-3化合物实施脱保护来获得式1-4化合物。举例而言，在Pg1为TBDMS的情形下，可采用使用酸(例如三氟乙酸)在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中进行处理。
可任选地将式1-4化合物(其为其中R7为H的式I化合物)转化成其中R7不是H的式I化合物。举例而言，使用卤化物化合物(烷基卤化物或环烷基卤化物)对式1-4化合物实施烷基化反应可提供其中R7为C1-6烷基、C3-7环烷基的式I化合物。作为另一实例，使式1-4醇与焦磷酰氯在
7
适宜溶剂(例如乙腈)中进行反应提供其中R为-P(＝O)(OH)2或其盐的式I化合物。对于又一实例，使式1-4醇与硫酸化剂[例如SO3、磺氨酸H2N-S(＝O)2(OH)、氯磺酸HO-S(＝O)2(Cl)]在适宜条件下进行反应可提供其中R7为-S(＝O)2(OH)或其盐的式I化合物。
1胺可在商业上获得，通过本文中所述方法合成，或通过本领域技术人员熟知的其他方法制得。可在碱(例如三乙胺或hunig碱)存在下实现氨基甲酸酯形成。可通过使用取决于Pg1基团的选择的适当条件对式1-3化合物实施脱保护来获得式1-4化合物。举例而言，在Pg1为TBDMS的情形下，可采用使用酸(例如三氟乙酸)在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中进行处理。
可任选地将式1-4化合物(其为其中R7为H的式I化合物)转化成其中R7不是H的式I化合物。举例而言，使用卤化物化合物(烷基卤化物或环烷基卤化物)对式1-4化合物实施烷基化反应可提供其中R7为C1-6烷基、C3-7环烷基的式I化合物。作为另一实例，使式1-4醇与焦磷酰氯在
7
适宜溶剂(例如乙腈)中进行反应提供其中R为-P(＝O)(OH)2或其盐的式I化合物。对于又一实例，使式1-4醇与硫酸化剂[例如SO3、磺氨酸H2N-S(＝O)2(OH)、氯磺酸HO-S(＝O)2(Cl)]在适宜条件下进行反应可提供其中R7为-S(＝O)2(OH)或其盐的式I化合物。
[0580] 路线1
[0581]
[0582] 路线2涉及式I-a化合物的合成。可使用类似于路线1中所描述的方法使式1-1胺与式2-2化合物[其中Pg1为适宜醇保护基，例如TBDMS或对甲氧基苄基]进行反应以形成式2-3氨基甲酸酯。可使用取决于Pg1的选择的适当条件对式2-3化合物实施脱保护以得到式2-4化合物。类似于路线1中的讨论，可任选地将式2-4化合物(其为其中R7为H的式I-a化合物)转化成其中R7不是H的式I-a化合物。
[0583] 路线2
[0584]
[0585] 路线3涉及式3-4化合物[其中Pg1为醇保护基，例如TBDMS或对甲氧基苄基]的制备，这样的化合物可用作路线1中的式1-2化合物[其中r为1；且R5及R6均为H]。参照路线3，可通过在还原剂(例如硼氢化钠)存在下使用碱(例如正丁基锂)处理化合物3-1、随后添加至甲醛3-2(或其等效物，例如多聚甲醛)中来制备式3-3化合物。可通过本领域技术人员已知1
的方法来实现式3-3化合物中的醇部分的保护。举例而言，在Pg为TBDMS的情形下，可通过使用活化硅烷基试剂[例如叔丁基(二甲基)硅烷基氯]在碱(例如1H-咪唑)存在下于适宜非质子溶剂(例如THF或DMF)中在适宜温度(例如环境温度)下处理式3-3化合物来实现保护。
的方法来实现式3-3化合物中的醇部分的保护。举例而言，在Pg为TBDMS的情形下，可通过使用活化硅烷基试剂[例如叔丁基(二甲基)硅烷基氯]在碱(例如1H-咪唑)存在下于适宜非质子溶剂(例如THF或DMF)中在适宜温度(例如环境温度)下处理式3-3化合物来实现保护。
[0586] 路线3
[0587]
[0588] 路线4涉及式4-3化合物[其中Pg2为醇保护基，例如对甲氧基苄基]的合成，这样的化合物可用作路线1中的式1-2化合物[其中r为0]。参照路线4，使式4-1环氧化物与式4-2醇在碱[例如NaN(TMS)2]存在下于非质子溶剂(例如THF或DMF)中进行反应来提供式4-3化合物。
[0589] 路线4
[0590]
[0591] 路线4A涉及式4A-5化合物或其盐[即式I-a化合物或其盐，其中R7为-P(＝O)(OH)2]2A
的合成。参照路线4A，使式4A-1环氧化物与式4A-2磷化合物[其中各Pg 为羟基保护基，例如苄基]任选地在碱[例如NaN(TMS)2]存在下于非质子溶剂(例如THF或DMF)中进行反应来提供式4A-3化合物。类似于路线1及2中所描述的氨基甲酸酯形成反应，使式4A-3化合物及式
1-1胺进行反应来提供式4A-4化合物。根据Pg2A基团的选择，在适宜条件下移除Pg2A保护基来提供式4A-5化合物或其盐。
的合成。参照路线4A，使式4A-1环氧化物与式4A-2磷化合物[其中各Pg 为羟基保护基，例如苄基]任选地在碱[例如NaN(TMS)2]存在下于非质子溶剂(例如THF或DMF)中进行反应来提供式4A-3化合物。类似于路线1及2中所描述的氨基甲酸酯形成反应，使式4A-3化合物及式
1-1胺进行反应来提供式4A-4化合物。根据Pg2A基团的选择，在适宜条件下移除Pg2A保护基来提供式4A-5化合物或其盐。
[0592] 路线4A
[0593]
[0594] 路线5涉及式5-8胺(其中R31为任选地被取代的芳基或杂芳基)的制备，这样的胺可用作用于制备路线1及2中的式I或I-a的化合物的式1-1的具体类型的胺。可通过使用适宜偶联剂[例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)]使N-甲氧基甲胺与式5-1羧酸进行偶联来制备式5-2的Weinreb酰胺[其中Pg3为胺保护基，例如叔丁氧羰基(BOC)]。将格氏试剂(例如甲基溴化镁)添加至式5-2的Weinreb酰胺中来产生式5-3酮。使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在升高温度下处理式5-3酮来产生式5-4烯胺。随后使用肼(或其等效物)在质子溶剂(例如乙醇)中进行处理来提供式5-5吡唑。可通过使式
5-5吡唑与式5-6的(杂)芳基在催化剂(例如乙酸铜)及碱(例如吡啶)存在下于适宜溶剂(例如二氯甲烷)中进行反应来获得式5-7化合物。或者，可通过钯催化偶联使用式5-9的适宜(杂)芳基卤化物(其中X为适宜卤化物，例如Cl、Br或I)来将式5-5吡唑转化为式5-7化合物。
可通过使式5-5吡唑及式5-9的(杂)芳基卤化物在钯催化剂(例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd(dppf)Cl2])以及碱(例如乙酸钾)存在下于升高温度下在非质子溶剂(例如甲苯)中进行反应来实现偶联。可通过移除保护基Pg3来制备式5-8化合物。举例而言，其中Pg3为叔丁氧羰基(BOC)，可在酸性条件下通过使用(例如)三氟乙酸进行处理来实现裂解。
5-5吡唑与式5-6的(杂)芳基在催化剂(例如乙酸铜)及碱(例如吡啶)存在下于适宜溶剂(例如二氯甲烷)中进行反应来获得式5-7化合物。或者，可通过钯催化偶联使用式5-9的适宜(杂)芳基卤化物(其中X为适宜卤化物，例如Cl、Br或I)来将式5-5吡唑转化为式5-7化合物。
可通过使式5-5吡唑及式5-9的(杂)芳基卤化物在钯催化剂(例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd(dppf)Cl2])以及碱(例如乙酸钾)存在下于升高温度下在非质子溶剂(例如甲苯)中进行反应来实现偶联。可通过移除保护基Pg3来制备式5-8化合物。举例而言，其中Pg3为叔丁氧羰基(BOC)，可在酸性条件下通过使用(例如)三氟乙酸进行处理来实现裂解。
[0595] 路线5
[0596]
[0597]
[0598] 路线6涉及式6-6螺吗啉(其中Pg4为适宜胺保护基，例如BOC)的合成，该螺吗啉可用作路线7中的原料。参照路线6，使经适宜保护的式6-1哌啶与硝基甲烷在弱碱(例如三乙胺)存在下进行反应来提供式6-2化合物。可通过使用诸如钯催化氢化的方法(例如利用10％钯/碳)在醇溶剂中于氢气氛下来还原式6-2化合物的硝基部分以获得式6-3的氨基醇。
可通过使用氯乙酰氯在适宜碱(例如碳酸钾)存在下进行处理来实现式6-3化合物的乙酰化。可通过使用适宜碱(例如叔丁醇钾)在非质子溶剂(例如THF)中于回流条件下进行处理来实现式6-4的氯化物化合物的环闭合以提供式6-5化合物。可通过使用适宜还原剂(例如于THF中的硼烷-二甲基硫醚络合物)还原式6-5化合物中的酰胺官能团来获得式6-6的螺吗啉化合物。
可通过使用氯乙酰氯在适宜碱(例如碳酸钾)存在下进行处理来实现式6-3化合物的乙酰化。可通过使用适宜碱(例如叔丁醇钾)在非质子溶剂(例如THF)中于回流条件下进行处理来实现式6-4的氯化物化合物的环闭合以提供式6-5化合物。可通过使用适宜还原剂(例如于THF中的硼烷-二甲基硫醚络合物)还原式6-5化合物中的酰胺官能团来获得式6-6的螺吗啉化合物。
[0599] 路线6
[0600]
[0601] 路线7涉及自式6-6胺合成式7-4、7-7、7-10或7-13的化合物。可通过使用本领域技术人员熟知的还原胺化条件使式6-6胺与式7-2醛进行反应来制备式7-3化合物[其中R70可为(例如)R11、R12、R13或R14]。举例而言，可采用使用异丙醇钛(IV)及还原剂(例如硼氢化钠)的处理。使式6-6胺与式7-5磺酰基氯[其中R70可为(例如)R11、R12、R13或R14]在适宜碱(例如吡啶或碳酸氢钠)存在下进行反应产生式7-6磺酰胺。可使用式7-8的适宜活化化合物(其中Lg1为离去基团，例如Cl)处理胺6-6以得到式7-9化合物[其中R71可为(例如)R23；且R72可为(例如)R11、R12、R13、R14、-(CR21R22)p-R11、-(CR21R22)p-R12、-(CR21R22)p-R13或-(CR21R22)p-R14；或R71及R72与其所连接的N原子一起形成任选地被R8及一个或多个独立地选择的R9取代的4至14元杂环烷基]。可通过使式6-6化合物与式7-11化合物(其中X为卤素原子，例如Cl或Br)进行金属催化偶联来制备式7-12化合物[其中R73可为(例如)R11或R12]。可通过适当脱保护将式7-3、7-6、7-9或7-12的化合物分别转化成式7-4、7-7、7-10或7-13的化合物。举例而言，在Pg4为BOC时，可通过使用酸(例如三氟乙酸)进行处理来实现脱保护。式7-4、7-7、7-10或7-
13的化合物可各自用作用于合成如路线1及2中所描述式I(例如式I-a或I-b)化合物的原料[作为式1-1的具体胺]。
13的化合物可各自用作用于合成如路线1及2中所描述式I(例如式I-a或I-b)化合物的原料[作为式1-1的具体胺]。
[0602] 路线7
[0603]
[0604] 路线8涉及式8-6化合物[其中各t2a独立地为0或1；且R8A可为(例如)R11、R12、R13或R14]的合成。可通过使用式8-2磺酰氯在适宜碱(例如吡啶)存在下处理式8-1氨基醇(其可使用如路线6中针对式6-3氨基醇所描述的方法制得)来制备式8-3化合物。使式8-3化合物与式8-4化合物(其中各X独立地为适宜离去基团，例如Br或Cl)在碱(例如碳酸钾)存在下于极性非质子溶剂(例如DMF)中进行反应来产生式8-5化合物。移除保护基产生式8-6化合物，该化合物可用作路线1及2中用于制备式I化合物(包括式I-a或I-b的化合物)的原料[作为式1-1的具体胺]。
[0605] 路线8
[0606]
[0607] 路线9涉及式9-3化合物[其中R8A可为(例如)R11、R12、R13或R14]的制备。式9-1化合物[其中Pg4为胺保护基(例如BOC)]可在商业上获得或易于通过本领域技术人员熟知的方法来合成。可通过使式9-1化合物与式8-2磺酰氯于适宜溶剂(例如二氯甲烷)中在适宜碱(例如碳酸氢钠)存在下进行反应来获得式9-2化合物。使用本领域技术人员熟知的适当条件对式9-2化合物实施脱保护来提供式9-3化合物。式9-3化合物可用作路线1及2中用于制备式I化合物(包含式I-a或I-b的化合物)的原料[作为式1-1的具体胺]。
[0608] 路线9
[0609]
[0610] 可用于制备本发明化合物的其他原料及中间体可自化学供货商(例如Sigma-Aldrich)获得或可根据化学领域中所描述的方法制得。
[0611] 本领域技术人员可认识到，在本文中所述所有路线中，若在化合物结构的一部分(例如取代基，例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)上存在官能(反应性)基团，则可在适当和/或期望时使用本领域技术人员熟知的方法进一步修饰。举例而言，可水解-CN基团以提供酰氨基团；可将羧酸转化成酰胺；可将羧酸转化成酯，继而可将酯还原成醇，继而可进一步修饰醇。对于另一实例，可将OH基团转化成较佳离去基团(例如甲烷磺酸酯)，其继而适用于亲核取代(例如通过氰化物离子(CN-))。对于另一实例，-S-可氧化至-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-。对于又一实例，可通过氢化将不饱和键(例如C＝C或C≡C)还原成饱和键。本领域技术人员会认识到其他这样的修饰。因此，可将具有含有官能团的取代基的式I化合物转化成具有不同取代基的另一式I化合物。
[0612] 类似地，本领域技术人员还可认识到，在本文中所述所有路线中，若在取代基(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)上存在官能(反应性)基团，则在适当和/或期望时，可在本文中所述合成路线的过程中对这样的官能团实施保护/脱保护。举例而言，可通过苄基、甲基或乙酰基保护OH基团，可在合成方法的后期阶段实施脱保护且转化回OH基团。对于另一实例，可通过苄氧羰基(Cbz)或BOC基团保护NH2基团；可在合成方法的后期阶段通过脱保护转化回NH2基团。
[0613] 如本文中所使用，术语“反应(reacting或reaction或reacted)”是指使指定化学反应物集合在一起，从而发生化学转化以生成不同于任一最初引入系统中的化合物。反应可在存在或不存在溶剂下发生。
[0614] 式I化合物可以立体异构体(例如阻转异构体、外消旋物、对映异构体或非对映异构体)的形式存在。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括自适宜光学纯前体进行手性合成或使用(例如)手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋物。或者，可使外消旋物(或外消旋前体)与适宜光学活性化合物(例如醇或(在化合物含有酸性或碱性部分的情形下)酸或碱(例如酒石酸或1-苯基乙胺))进行反应。可通过色谱和/或分步结晶来分离所得非对映异构体混合物且通过本领域技术人员熟知的方式将非对映异构体中之一或两者转化成相应纯对映异构体。可使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上使用由烃(通常为庚烷或己烷)组成且含有0％至50％2-丙醇(通常2％至20％)及0％至5％烷基胺(通常0.1％二乙胺)的流动相来获得对映异构体富集形式的手性式I化合物(及其手性前体)。浓缩洗脱物来提供富集混合物。可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体晶团。例如参见Stereochemistry Of Organic Compounds，E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)，其公开内容以其整体援引加入本文。适宜立体选择性技术已为本领域技术人员所熟知。
[0615] 在式I化合物含有烯基或亚烯基(亚烷基)的情形下，可能存在几何顺式/反式(或Z/E)异构体。可通过本领域技术人员熟知的常规技术(例如色谱及分步结晶)分离顺式/反式异构体。可根据本领域技术人员已知的方法来制备本发明的盐。
[0616] 碱性式I化合物能够与各种无机酸及有机酸形成众多种盐。尽管这样的盐必须为药学上可接受用于向动物给药，但通常期望在实践中首先自反应混合物以药学上不可接受的盐形式分离本发明化合物且然后简单地通过使用碱性试剂进行处理来将后者转化回游离碱化合物，且随后将后期游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。可通过使用基本上等量的所选无机酸或有机酸在水性溶剂介质中或在适宜有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理本发明的碱性化合物来制备所述碱性化合物的酸加成盐。在蒸发溶剂后，获得期望固体盐。还可自游离碱于有机溶剂中的溶液通过向溶液中添加适当无机酸或有机酸来沉淀期望酸盐。
[0617] 若本发明化合物为碱，则可通过可在本领域获得的任意适宜方法来制备期望药学上可接受的盐，例如使用以下处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、异烟酸、乳酸、泛酸、巴比妥酸(bitartric acid)、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡萄糖酸、糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸及双羟萘酸[即4,4'-甲烷二基双(3-羟基萘-2-甲酸)]、吡喃糖苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如乙磺酸)等。
[0618] 那些酸性式I化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，且特别为钠盐及钾盐。这样的盐均通过常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱为与酸性式I化合物形成非毒性碱盐的那些。这样的盐可通过任意适宜方法制得，例如使用无机或有机碱(例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。还可通过以下方式来制备这样的盐：使用含有期望药理学可接受的阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，且然后(例如)在减压下将所得溶液蒸发至干燥。或者，其还可通过以下方式制得：将酸性化合物的低级烷醇溶液及期望碱金属醇盐混合至一起，且然后以与之前相同的方式将所得溶液蒸发至干燥。在任一情形下，举例而言，采用化学计量量的试剂以确保反应完全及期望最终产物的最大收率。
[0619] 式I化合物(包括式I-a或I-b的化合物)的药学上可接受的盐可通过(例如)以下三种方法中的的一种或多种制得：
[0620] (i)通过使式I化合物与期望酸或碱进行反应；
[0621] (ii)通过自式I化合物的适宜前体移除酸-或碱不稳定保护基或通过使用期望酸或碱将适宜环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或者
[0622] (iii)通过与适当酸或碱进行反应或通过适宜离子交换柱来将式I化合物的一种盐转化成另一盐。
[0623] 所有三个反应通常均在溶液中实施。所得盐可沉淀出并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。所得盐的电离度可在完全电离至几乎无电离之间变化。
[0624] 可根据本领域技术人员熟知的技术(例如通过结晶)来制备多晶型物。
[0625] 在任一外消旋物结晶时，可能有两个不同类型的晶体。第一类型为上文所提及的外消旋化合物(真正外消旋物)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体均质形式的晶体。第二类型为外消旋混合物或晶团，其中产生等摩尔量各自包含单一对映异构体的两种形式的晶体。
[0626] 尽管存在于外消旋混合物中的两种晶体形式可具有几乎相同的物理性质，但其可具有不同于真正外消旋物的物理性质。可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离外消旋混合物-例如参见Stereochemistry Of Organic Compounds，E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)。
[0627] 本发明还包括同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子代替。同位素标记的式I化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)通常可通过本领域技术人员所已知的常规技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。
[0628] 可(例如)通过使用本领域技术人员称为“前体部分”的某些部分代替存在于式I化合物中的适当官能团来产生本发明前药，如(例如)Design Of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所描述。
[0629] 为选择最适当的剂型及给药途径来治疗预定适应症，应评价式I化合物的生物医药性质，例如溶解性及溶液稳定性(在不同pH下)、渗透性等。
[0631] 其可单独给药，或与一种或多种本发明其他化合物组合或与一种或多种其他药物组合(或以其任一组合形式)给药。通常，其将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合的制剂给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明化合物外的任意成份。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如以下的因素：给药的特定模式、赋形剂对溶解性及稳定性的影响及剂型的性质。
[0632] 本领域技术人员易于明了适于递送本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物及其制备方法。这样的组合物及其制备方法可参见(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
[0633] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可被口服给药。口服给药可涉及吞咽(以便化合物进入胃肠道)和/或含服、经舌或舌下给药(由此，所述化合物直接自口进入血流)。
[0634] 适于口服给药的制剂包括固体、半固体及液体系统，例如片剂；含有多-或纳米颗粒的软质或硬质胶囊、液体或散剂；锭剂(包含填充液体)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜；阴道锭(ovule)；喷雾剂；及含服/黏膜黏着贴剂。
[0635] 液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂及酏剂。这样的制剂可用作软质或硬质胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充物并通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜油)及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可通过(例如)对药袋中的固体进行重构来制得。
[0636] 本发明化合物还可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如描述于Liang及Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986中。
[0637] 对于片剂剂型，根据剂量，药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更通常占该剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂会占剂型的1重量％至25重量％、例如5重量％至20重量％。
[0638] 通常使用粘合剂赋予片剂制剂粘合性质。适宜粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
[0639] 片剂还可任选地包含表面活性剂(例如月桂基硫酸钠及聚山梨酸酯80)及助流剂(例如二氧化硅及滑石粉)。在存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
[0640] 片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％、例如0.5重量％至3重量％。
[0642] 示例性片剂含有至多约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
[0644] 片剂制剂论述于Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，第1卷，H.Lieberman及L.Lachman(Marcel D ekker,New York,1980)中。
[0645] 用于人类或兽用的可消耗口服膜通常为易于(pliable)水溶或水可溶胀薄膜剂型，其可快速溶解或具有黏膜黏着性且通常包括式I化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、黏度修饰剂及溶剂。制剂的一些组份可实施一种以上功能。
[0646] 式I化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)可为水溶性或不溶性。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％、更通常20重量％至50重量％。较小溶解性化合物可占组合物较小比例，通常至多占溶质的30重量％。或者，式I化合物可呈多微粒珠的形式。
[0647] 成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体且通常以0.01重量％至99重量％范围、更通常以30重量％至80重量％范围存在。
[0648] 其他可能成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及遮味剂。
[0651] 出于本发明的目的的适宜改良释放的制剂描述于第6,106,864号美国专利中。其他适宜释放技术的细节(例如高能量分散液及渗透性经涂覆颗粒)参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。使用口香糖实现受控释放描述于WO 00/35298中。
[0652] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可直接给药入血流、肌肉或内脏器官中。适用于肠胃外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内及皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包括针式(包含显微操作针)注射器、无针式注射器及输注技术。
[0653] 肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂(例如盐、碳水化合物)及缓冲剂(例如至3-9的pH)，但对于某些应用，可能更适合将其配制为无菌非水性溶液或干燥形式以同适宜媒介物(例如无菌、无致热源的水)组合使用。
[0654] 肠胃外制剂在无菌条件下的制备(例如通过冻干)可容易地使用本领域技术人员所熟知的标准药学技术实现。
[0655] 用于制备肠胃外溶液的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)的溶解性可通过适当配制技术(例如掺入增溶剂)来增强。
[0656] 肠胃外给药的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。因此，可将本发明化合物配制成悬浮液或固体、半固体或触变液体用于以植入的贮库形式给药，进而改良释放活性化合物。这样的制剂的实例包括药物涂覆的支架及半固体以及包含载有药物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球的悬浮液。
[0657] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可被局部、经(内)真皮或经皮给药至皮肤或黏膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳霜剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透增强剂。例如参见Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
[0658] 其他局部给药方式包括通过电穿孔、电离子透入疗法、超声透入疗法、超音促渗法TM TM及显微操作针或无针(例如Powderject 、Bioject 等)注射的递送。
[0659] 局部给药的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
[0660] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可被鼻内给药或通过吸入给药，这样的给药通常以下列形式：来自干粉吸入器的干粉(单独地、作为混合物(例如与乳糖的干燥掺合物)或作为混合组份颗粒(例如与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合))或作为来自加压容器、泵、喷雾器(sprary)、雾化器(例如使用水电动力学以生成细雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)的气溶胶喷雾(使用或不使用适宜推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,
3,3,3-七氟丙烷)或鼻滴剂。对于鼻内使用而言，散剂可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
3,3,3-七氟丙烷)或鼻滴剂。对于鼻内使用而言，散剂可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
[0661] 加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包括(例如)乙醇、乙醇水溶液或适于活性剂分散、增溶或延长释放的其它供选择物质、作为溶剂的推进剂及任选存在的表面活性剂(例如山梨醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
[0662] 在干粉或混悬剂制剂中使用之前，将药品微粉化至适于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。此可通过任意适当粉碎方法(例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理)来形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥而实现。
[0663] 用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如自明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡罩及药筒可被配制而含有本发明化合物的粉末混合物、适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)及性能改良剂(例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可为无水乳糖或呈单水合物形式。其他适宜赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
[0664] 适用于使用水电动力学以产生细雾的雾化器中的溶液制剂每次喷射可含有1μg至20mg本发明化合物，且喷射体积可在1μL至100μL之间变化。典型制剂可包含式I化合物或其药学上可接受的盐、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用于代替丙二醇的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
[0665] 可将适宜矫味剂(例如薄荷醇及左薄荷醇)或增甜剂(例如糖精或糖精钠)添加至那些欲以吸入/鼻内给药的本发明制剂中。
[0666] 用于吸入/鼻内给药的制剂可使用(例如)PGLA配制成能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
[0667] 在干粉吸入器及气溶胶的情形下，剂量单位通过递送计量量的阀来确定。本发明的单位通常经配置以给药计量剂量或含有0.01mg至100mg式I化合物的“喷雾量(puff)”。总日剂量通常范围是1μg至200mg，其可以单一剂量或更通常以分开剂量在全天内给药。
[0668] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可被直肠或阴道(例如以栓剂、阴道环或灌肠剂的形式)给药。可可油为传统栓剂基质，但视需要可使用多种替代物。
[0669] 经直肠/阴道给药的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
[0670] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可直接给药至眼或耳内，通常呈于等渗且pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。其他适于经眼及耳给药的制剂包括软膏剂、凝胶剂、可生物降解(例如可吸收性凝胶海绵、胶原)及不可生物降解的(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、晶状体及颗粒或囊状系统(例如囊泡或脂质体)。可将诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如吉兰糖胶)等聚合物与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起掺入。这样的制剂还可通过电离子透入疗法递送。
[0671] 经眼/耳给药的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序性释放。
[0672] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可与可溶性大分子体(例如环糊精及其适宜衍生物或含有聚乙二醇聚合物)组合使用以改良其在以任一上述给药方式使用时的溶解性、溶解速率、遮味情况、生物利用度和/或稳定性。
[0673] 发现药物-环糊精络合物(例如)通常可用于大多数剂型及给药途径。可使用包合(inclusion)及非包合(non-inclusion)络合物。作为与药物直接络合的替代形式，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最通常用于这样的目的的是α-、β-及γ环糊精，其实例可发现于第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO 98/55148号国际专利申请中。
[0674] 因本发明的一方面涉及使用可单独给药的活性成份的组合来治疗本文中所述疾病/病况，故本发明还涉及将单独药物组合物组合成药盒形式。所述药盒包含两种单独药物组合物：式I化合物、其前药或该化合物或前药的盐；及如上文所描述的第二化合物。所述药盒包含含有这样的单独组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包。通常，所述药盒包括给药单独组份的说明书。在单独组份(例如)以不同剂型(例如口服及肠胃外)给药时，以不同剂量间隔给药时，或在处方医师期望逐步增加组合中的单独组份时，药盒形式特别有利。
[0675] 这样的药盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装已为包装工业所熟知且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装通常由一片覆盖有透明塑料材料箔的相对坚硬的材料组成。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有要包装片剂或胶囊剂的大小及形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹陷中并使相对坚硬的材料薄片在与形成凹陷的方向相对的箔面上紧贴塑料箔密封。从而将片剂或胶囊剂密封于塑料箔与薄片间的凹陷中。在一些实施方案中，材料片的强度使得通过在凹陷上人工施加压力并借此在凹陷处的片上形成开口而可将片剂或胶囊剂自泡罩包装移出。然后可通过所述开口移出片剂或胶囊剂。
[0676] 可期望在药盒上提供记忆辅助物，例如呈数字形式紧挨着片剂或胶囊剂，由此这样的数字与应摄取所指定的片剂或胶囊剂的方案天数一致。这样的记忆辅助物的另一实例为印刷于卡上的日历，例如如下方式：“第一周，星期一、星期二……等等；第二周，星期一、星期二……等等”。易于明了记忆辅助物的其他变化形式。“日剂量”可为欲在给定日期服用的单一片剂或胶囊或数个丸剂或胶囊。式I化合物的日剂量还可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可由数个片剂或胶囊组成，且反之亦然。记忆辅助物应反映此信息。
[0677] 在本发明的另一具体实施方案中，提供经设计以按其预期使用的顺序一次一个分配日剂量的分配器。举例而言，分配器配备有记忆辅助物，以便进一步有利于顺应方案。这样的记忆辅助物的实例是指示已分配日剂量的数量的机械计数器。这样的记忆辅助物的另一实例为与液晶读数器偶联的以电池为动力的微芯片内存，或可听信号提醒装置，其(例如)读出最后一次服用日剂量的日期和/或在下次该服用剂量时加以提醒。
[0678] 会以具体实施例的方式更详细地描述本发明。提供下列实施例以用于阐释性目的，而非意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易地识别各种非关键参数，可对这样的参数进行改变或修改以获得基本上相同的结果。可使用这些实施例中所阐释的方法(单独或与本领域通常已知的技术组合)来制备本发明范围内的其他化合物。在下列实施例及制备中，“DMSO”意指二甲基亚砜，提及浓度的“N”意指当量浓度，“M”意指摩尔浓度，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，”μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度，“MHz”意指兆赫兹，“HPLC”意指高效液相色谱。实施例
[0679] 下文阐释各种本发明化合物的合成。可使用这些实施例中所阐释的方法(单独或与本领域通常已知的技术组合)来制备本发明范围内的其他化合物。
[0680] 通常在惰性气氛(氮或氩)下实施实验，特别在采用氧-或水分敏感性试剂或中间体的情形下。商业溶剂及试剂通常未经进一步纯化即使用。在适当时采用无水溶剂，通常为来自Acros Organics的 产品或来自EMD Chemicals的 产品。在其他情形下，使商业溶剂通过填充有 分子筛的柱直至达到关于水的下列QC标准为止：a)<100ppm，对于二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃；b)<180ppm，对于甲醇、乙醇、1,4-二氧六环及二异丙胺。对于极敏感性反应而言，进一步使用金属钠、氢化钙或分子筛处理溶剂，且在即将使用之前蒸馏。通常在真空下干燥产物，然后用于其他反应或用于生物学测试。由液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器来报告质谱数据。以参照来自所采用氘化溶剂的残余峰的百万分率(ppm,δ)来表示核磁共振(NMR)数据的化学位移。在一些实施例中，实施手性分离以分离某些本发明化合物的对映异构体或非对映异构体(在一些实施例中，根据洗脱顺序，将所分离对映异构体指定为ENT-1及ENT-2，或将所分离非对映异构体指定为DIAST-1及DIAST-2)。在一些实施例中，使用旋光计测量对映异构体的旋光度。根据其所观察旋光度数据(或其比旋光数据)，将具有顺时针旋转的对映异构体指定为(+)-对映异构体且将具有逆时针旋转的对映异构体指定为(-)-对映异构体。
通过毗邻结构的(+/-)的存在来指示外消旋化合物；在这些情形下，所指示立体化学代表化合物取代基的相对(而非绝对)构型。
通过毗邻结构的(+/-)的存在来指示外消旋化合物；在这些情形下，所指示立体化学代表化合物取代基的相对(而非绝对)构型。
[0681] 通常通过LCMS追踪通过可检测中间体进行的反应，且使得进行至完全转化，然后添加后续试剂。对于提及其他实施例或方法中的操作的合成，反应条件(反应时间及温度)可有所变化。一般而言，通过薄层色谱或质谱追踪反应，且在适当时实施后处理。纯化可在实验之间有所变化：一般而言，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比率以提供适当Rf或保留时间。
[0682] 出于清晰的目的，通过使用Chemical Abstracts命名法指示本文中实施例及中间体的3-氮杂双环[3.1.0]己基骨架上的取代基的立体化学。通过使用IUPAC命名法指示本文中实施例及中间体中的其他化合物的立体化学。
[0683] 缩写：
[0684] BOC-叔丁氧羰基
[0685] HPLC-高效液相色谱
[0686] NADP-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯
[0687] PMB-对甲氧基苄基(或4-甲氧基苄基)
[0688] p-TsOH-对-甲苯磺酸，4-甲苯磺酸
[0689] psi-磅/平方英寸
[0690] 实施例1
[0691] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(1)
[0692]
[0693]
[0694] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-醇(C1)的合成。
[0695] 在微波小瓶中，将(4-甲氧基苯基)甲醇(98％,1.14mL,8.96mmol)缓慢添加至双(三甲基硅烷基)氨基钠于四氢呋喃(1.0M,8.9mL,8.9mmol)中的0℃溶液。在0℃下将反应混合物搅拌45分钟之后，通过注射器添加于四氢呋喃(2mL)中的(2R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(500mg,4.46mmol)，且密封小瓶并在100℃下加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温并使用水稀释；使用叔丁基甲基醚将混合物萃取两次且使用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(梯度：于庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)纯化来提供浅黄色油状物形式的产物。收率：1.09g,4.36mmol,98％。GCMS m/z 250.1[M+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.36(d,J＝6.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.21-4.09(m,1H),3.74(s,3H),3.58(dd，ABX图案的一半，J＝10.6,4.5Hz,1H),3.48(dd，ABX图案的一半，J＝10.5,6.3Hz,1H)。
[0696] 步骤2.五氟苯基(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基碳酸酯(C2)的合成。
[0697] 将双(五氟苯基)碳酸酯(1.33g,3.37mmol)添加至C1(929mg,3.71mmol)于乙腈(30mL)中的0℃溶液中。以逐滴方式添加三乙胺(1.71g,16.9mmol)，且将反应升温至25℃并搅拌2小时。将C2的所得溶液直接在步骤11中使用。对于本文中所述利用C2的后续合成，以适当规模生成此材料，且将C2的反应溶液直接用于偶联反应中。
[0698] 步骤3.(1α,5α,6α)-6-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C3)的合成。
[0699] 将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.1g,52.7mmol)及1H-苯并三唑-1-醇(7.13g,52.8mmol)添加至(1α,5α,6α)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(8.00g,35mmol)于二氯甲烷(80mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后经10分钟时段逐滴添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(6.87g,70.4mmol)及N,N-二异丙基乙胺(13.6g,105mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液，且将反应混合物在室温(25℃)下搅拌2小时。在添加水(100mL)之后，使用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物，且使用水(50mL)及饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供浅黄色油状物形式的产物。收率：9.46g,35.0mmol,100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(s,3H),3.64(d，AB四重峰的一半，J＝11.2Hz,1H),3.55(d，AB四重峰的一半，J＝11.0Hz,1H),3.49-3.39(m,2H),3.18(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.99-1.91(br s,1H),1.43(s,9H)。
[0700] 步骤4.(1α,5α,6α)-6-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C4)的合成。
[0701] 将甲基溴化镁(3.0M四氢呋喃溶液；23.3mL,69.9mmol)以逐滴方式添加至C3(9.46g,35.0mmol)于四氢呋喃(100mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在室温(25℃)下搅拌
1小时，随后使用饱和氯化铵水溶液(200mL)猝灭并使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。依次使用水(100mL)及饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供红色固体产物。收率：7.82g,34.7mmol,99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
3.62(d，AB四重峰的一半，J＝11.3Hz,1H),3.53(d，AB四重峰的一半，J＝11.3Hz,1H),3.41-
3.32(m,2H),2.21(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.77(dd,J＝3.0,2.9Hz,1H),1.39(s,9H)。
1小时，随后使用饱和氯化铵水溶液(200mL)猝灭并使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。依次使用水(100mL)及饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供红色固体产物。收率：7.82g,34.7mmol,99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
3.62(d，AB四重峰的一半，J＝11.3Hz,1H),3.53(d，AB四重峰的一半，J＝11.3Hz,1H),3.41-
3.32(m,2H),2.21(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.77(dd,J＝3.0,2.9Hz,1H),1.39(s,9H)。
[0702] 步骤5.(1α,5α,6α)-6-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C5)的合成。
[0703] 向C4(7.82g,34.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(12.4g,104mmol)，且将反应混合物在110℃下搅拌16小时。然后将其冷却，使用水(100mL)处理，并使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。依次使用水(3×100mL)及饱和氯化钠水溶液(90mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供红1
色固体产物。收率：9.20g,32.8mmol,94％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝12.7Hz,1H),
5.13(d,J＝12.7Hz,1H),3.63(d，AB四重峰的一半，J＝11.2Hz,1H),3.54(d，AB四重峰的一半，J＝11.0Hz,1H),3.44-3.36(m,2H),3.15-2.93(br s,3H),2.93-2.70(br s,3H),2.10-
1.97(m,2H),1.60(dd,J＝2.9,2.9Hz,1H),1.42(s,9H)。
色固体产物。收率：9.20g,32.8mmol,94％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝12.7Hz,1H),
5.13(d,J＝12.7Hz,1H),3.63(d，AB四重峰的一半，J＝11.2Hz,1H),3.54(d，AB四重峰的一半，J＝11.0Hz,1H),3.44-3.36(m,2H),3.15-2.93(br s,3H),2.93-2.70(br s,3H),2.10-
1.97(m,2H),1.60(dd,J＝2.9,2.9Hz,1H),1.42(s,9H)。
[0704] 步骤6.(1α,5α,6α)-6-(1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C6)的合成。
[0705] 将水合肼(1.97g,39.4mmol)添加至C5(9.20g,32.8mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中，且将反应混合物在80℃下搅拌16小时。在真空中浓缩之后，通过色谱法在硅胶上(洗脱剂：9％、然后17％、然后50％于乙醚中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供白色固体产物。收率：7.00g,28.1mmol,86％。LCMSm/z 193.8[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(br d,J＝1.8Hz,1H),3.78(d,J＝10.9Hz,1H),3.69(d,J＝
11.0Hz,1H),3.51-3.41(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.80(dd,J＝3.4,3.4Hz,1H),1.46(s,
9H)。
7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(br d,J＝1.8Hz,1H),3.78(d,J＝10.9Hz,1H),3.69(d,J＝
11.0Hz,1H),3.51-3.41(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.80(dd,J＝3.4,3.4Hz,1H),1.46(s,
9H)。
[0706] 步骤7.(1α,5α,6α)-6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C7)的合成。
[0707] 将C6(500mg,2.01mmol)、5-溴-2-氟吡啶(529mg,3.01mmol)及碳酸铯(1.96g,6.02mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在160℃下于微波反应器中搅拌1小时。
然后将反应混合物与针对C6(500mg、2.01mmol及350mg、1.40mmol)实施的两种类似反应液合并，使用水(100mL)稀释，并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取；通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)纯化来提供白色固体产物。收率：1.25g,3.08mmol,57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,J＝2.4,
0.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(dd，ABX图案的一半，J＝8.7,2.3Hz,1H),7.80(dd，ABX图案的一半，J＝8.7,0.7Hz,1H),6.16(d,J＝2.6Hz,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.72(d,J＝11.0Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.85(dd,J＝3.5,3.4Hz,1H),
1.47(s,9H)。
然后将反应混合物与针对C6(500mg、2.01mmol及350mg、1.40mmol)实施的两种类似反应液合并，使用水(100mL)稀释，并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取；通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)纯化来提供白色固体产物。收率：1.25g,3.08mmol,57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,J＝2.4,
0.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(dd，ABX图案的一半，J＝8.7,2.3Hz,1H),7.80(dd，ABX图案的一半，J＝8.7,0.7Hz,1H),6.16(d,J＝2.6Hz,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.72(d,J＝11.0Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.85(dd,J＝3.5,3.4Hz,1H),
1.47(s,9H)。
[0708] 步骤8.(1α,5α,6α)-6-{1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C8)的合成。
[0709] 向C7(1.00g,2.47mmol)于甲苯(20mL)中的悬浮液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼烷(940mg,3.70mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(181mg,0.247mmol)及乙酸钾(726mg,7.40mmol)，且使用氮将混合物脱气5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌18小时，随后在真空中浓缩并通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)纯化以提供白色固体产物。收率：1.02g,2.25mmol,
91％。LCMS m/z 453.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73-8.69(m,1H),8.48(d,J＝
2.5Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.86(br d,J＝8.2Hz,1H),6.16(d,J＝2.5Hz,
1H),3.81(d,J＝11Hz,1H),3.73(d,J＝11Hz,1H),3.53-3.42(m,2H),2.01-1.93(m,2H),
1.87(dd,J＝3.3,3.3Hz,1H),1.47(s,9H),1.37(s,12H)。
91％。LCMS m/z 453.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73-8.69(m,1H),8.48(d,J＝
2.5Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.86(br d,J＝8.2Hz,1H),6.16(d,J＝2.5Hz,
1H),3.81(d,J＝11Hz,1H),3.73(d,J＝11Hz,1H),3.53-3.42(m,2H),2.01-1.93(m,2H),
1.87(dd,J＝3.3,3.3Hz,1H),1.47(s,9H),1.37(s,12H)。
[0710] 步骤9.(1α,5α,6α)-6-[1-(5-羟基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C9)的合成。
[0711] 向C8(1.02g,2.25mmol)于四氢呋喃及水(1:1混合物，80mL)中的0℃混合物中添加氢氧化钠水溶液(6M,1mL,6mmol)，随后添加过氧化氢(30％水溶液，0.77g,6.8mmol)。将反应混合物升温至25℃，且搅拌12小时，随后使用硫代硫酸钠水溶液将其猝灭，使用盐酸水溶液酸化至pH 6，并使用二氯甲烷(3×30mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层并通过色谱法在硅胶上(梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化以提供白色固体产物。收率：742mg,2.17mmol,96％。LCMS m/z 343.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝2.6Hz,1H),
7.93(dd,J＝2.9,0.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),
6.21(d,J＝2.5Hz,1H),3.69(d,J＝10.9Hz,2H),3.52-3.42(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.75(dd,J＝3.5,3.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
7.93(dd,J＝2.9,0.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),
6.21(d,J＝2.5Hz,1H),3.69(d,J＝10.9Hz,2H),3.52-3.42(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.75(dd,J＝3.5,3.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
[0712] 步骤10.6-{3-[(1α,5α,6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-醇三(三氟乙酸)盐(C10)的合成。
[0713] 在冰浴中冷却C9(742mg,2.17mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，且然后使用三氟乙酸(3mL)处理。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，随后在真空中浓缩，从而提供黄色胶形式的产物(1.27g)。LCMS m/z 243.0[M+H]+。
[0714] 步骤11.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-羟基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(C11)的合成。
[0715] 将三乙胺(1.10g,10.9mmol)缓慢添加至C10(来自先前步骤，1.27g,≤2.17mmol)于乙腈(20mL)中的0℃溶液中，随后将混合物搅拌1小时。将化合物C2[来自步骤2，呈于乙腈(30mL)中的粗制反应混合物形式；约1.6g，3.4mmol]添加至0℃反应混合物中，然后在28℃下搅拌18小时。然后在冰-水浴中冷却并用第二批C2(约0.74g，1.6mmol)缓慢处理。在25℃下搅拌18小时之后，在真空中浓缩反应混合物；通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)纯化残余物以提供白色固体产物。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。收率：430mg，0.83mmol，38％，经两个步骤。LCMS m/z 519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29-8.25(m,1H),7.93(d,J＝2.9Hz,1H),[7.69(d,J＝8.8Hz)及7.68(d,J＝8.9Hz)，总共1H],7.32(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),6.95-6.88(m,
2H),[6.24(d,J＝2.5Hz)及6.20(d,J＝2.5Hz)，总共1H],5.53-5.40(m,1H),[4.56(d，AB四重峰的一半，J＝11.4Hz)及4.54(d，AB四重峰的一半，J＝11.5Hz)，总共1H],4.46(d，AB四重峰的一半，J＝11.5Hz,1H),3.84-3.68(m,4H),[3.79(s)及3.73(s)，总共3H],3.60-3.53(m,
2H),2.07-1.99(m,2H),[1.77(dd,J＝3.5,3.4Hz)及1.74(dd,J＝3.5,3.3Hz)，总共1H]。
2H),[6.24(d,J＝2.5Hz)及6.20(d,J＝2.5Hz)，总共1H],5.53-5.40(m,1H),[4.56(d，AB四重峰的一半，J＝11.4Hz)及4.54(d，AB四重峰的一半，J＝11.5Hz)，总共1H],4.46(d，AB四重峰的一半，J＝11.5Hz,1H),3.84-3.68(m,4H),[3.79(s)及3.73(s)，总共3H],3.60-3.53(m,
2H),2.07-1.99(m,2H),[1.77(dd,J＝3.5,3.4Hz)及1.74(dd,J＝3.5,3.3Hz)，总共1H]。
[0716] 步骤12.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(C12)的合成。
[0717] 向C11(90.0mg,0.174mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的0℃溶液中添加碳酸钾(36mg,0.26mmol)及碘甲烷(25.9mg,0.182mmol)。将反应混合物在28℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩并通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)纯化以提供无色胶形式的产物。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。收率：86mg,0.16mmol,92％。LCMS m/z 533.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.4Hz,1H),
8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.30-7.23(m,
2H),6.94-6.86(m,2H),[6.14(d,J＝2.3Hz)及6.13(d,J＝2.4Hz)，总共1H],5.54-5.43(m,
1H),[4.57(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz)及4.56(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz)，总共
1H],4.48(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz,1H),3.92-3.65(m,4H),3.87(s,3H),[3.81(s)及
3.78(s)，总共3H],3.64-3.53(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.89-1.82(m,1H)。
8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.30-7.23(m,
2H),6.94-6.86(m,2H),[6.14(d,J＝2.3Hz)及6.13(d,J＝2.4Hz)，总共1H],5.54-5.43(m,
1H),[4.57(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz)及4.56(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz)，总共
1H],4.48(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz,1H),3.92-3.65(m,4H),3.87(s,3H),[3.81(s)及
3.78(s)，总共3H],3.64-3.53(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.89-1.82(m,1H)。
[0718] 步骤13.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(1)的合成。
[0719] 将三氟乙酸(1mL)缓慢添加至C12(114mg,0.214mmol)于二氯甲烷(2mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在26℃下搅拌30分钟，随后在冰浴中冷却并使用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)缓慢处理。使用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上(洗脱剂：1:1石油醚:乙酸乙酯)的制备型薄层色谱来提供白色固体产物。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。收率：65mg,0.16mmol,75％。LCMS m/z 413.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝2.5Hz,1H),
8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.51(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),[6.26(d,J＝
2.6Hz)及6.25(d,J＝2.8Hz)，总共1H],5.34-5.24(m,1H),3.94-3.74(m,4H),3.90(s,3H),
3.70-3.57(m,2H),2.11-2.02(m,2H),[1.86(dd,J＝3.6,3.5Hz)及1.79(dd,J＝3.5,
3.4Hz)，总共1H]。
8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.51(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),[6.26(d,J＝
2.6Hz)及6.25(d,J＝2.8Hz)，总共1H],5.34-5.24(m,1H),3.94-3.74(m,4H),3.90(s,3H),
3.70-3.57(m,2H),2.11-2.02(m,2H),[1.86(dd,J＝3.6,3.5Hz)及1.79(dd,J＝3.5,
3.4Hz)，总共1H]。
[0720] 实施例2
[0721] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸酯(2)
[0722]
[0723] 步骤1.4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(C13)的合成。
[0724] 向4-(1H-吡唑-3-基)哌啶二盐酸盐(11.3g,50.4mmol)及三乙胺(20.4g,202mmol)于二氯甲烷(250mL)中的0℃混合物中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(11.0g,50.4mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下浓缩并使用硅胶色谱(梯度：于石油醚中的17％至80％乙酸乙酯)纯化，从而提供浅黄色胶形式的产物。收率：9.50g,37.8mmol,75％。LCMS m/z 195.8[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(br s,1H),6.12(b r s,1H),4.30-4.03(br s,2H),2.96-2.73(m,3H),2.04-1.86(m,2H),1.73-1.55(m,2H),1.48(s,9H)。
[0725] 步骤2.4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(C14)的合成。
[0726] 向C13(700mg,2.78mmol)、(4-氟苯基)硼酸(429mg,3.07mmol)及 分子筛(1.0g)于干燥二氯甲烷(40mL)中的混合物中添加吡啶(441mg,5.58mmol)及乙酸铜(II)(759mg,4.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，同时向空气开放，且然后过滤。将滤液倾倒至水中并使用二氯甲烷(3×50mL)萃取；依次使用水(100mL)及饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱剂：于石油醚中的25％乙酸乙酯)纯化来提供白色固体产物。收率：700mg,2.0mmol,72％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(br d,J＝2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.37(br d,J＝2.5Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.02-2.85(m,3H),2.02-1.92(m,2H),1.71-1.58(m,2H),1.48(s,9H)。
[0727] 步骤3.4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶盐酸盐(C15)的合成。
[0728] 将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,10mL,40mmol)添加至C14(700mg,2.0mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的0℃溶液中。在将反应混合物在室温(18℃)下搅拌1.5小时，在真空中浓缩以提供白色固体产物。此材料未经进一步纯化即使用。收率：560mg，认为是定量的。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-8.10(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.44-6.42(m,1H),3.49(ddd,J＝13,4,4Hz,2H),3.22-3.07(m,3H),2.31-2.22(m,2H),2.06-1.93(m,2H)。
[0729] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸酯(C16)的合成。
[0730] 向双(三氯甲基)碳酸酯(27.2mg,91.6μmol)于二氯甲烷(5mL)中的0℃溶液中添加C1(69.4mg,0.277mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(36mg,0.28mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(2.0mg,16μmol)。在将反应混合物在室温(15℃)下搅拌7小时之后，冷却至0℃并使用C15(100mg,0.408mmol)及N,N-二异丙基乙胺(72mg,0.56mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。然后将反应混合物在15℃下搅拌16小时，随后使用二氯甲烷(10mL)稀释并依次使用水(3×20mL)及饱和氯化钠水溶液(2×20mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：于石油醚中的20％乙酸乙酯)提供无色油状产物，通过1H NMR分析获知其不纯。收率：90mg,≤60％。1H NMR(400MHz,CD3OD)，特征峰：δ8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.20(br dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.15-2.92(m,3H),2.06-
1.95(m,2H),1.75-1.61(m,2H)。
1.95(m,2H),1.75-1.61(m,2H)。
[0731] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸酯(2)的合成。
[0732] 向C16(50mg,96μmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加钯/碳(30mg)，且将反应混合物在20℃及氢(40psi)下搅拌6小时。然后通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩滤液；通过制备型薄层色谱在硅胶上(洗脱剂：于石油醚中的25％乙酸乙酯)纯化来提供白色固体产物。收率：15mg,37μmol,38％。LCMSm/z 402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝
2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.21(br dd,J＝9.0,8.4Hz,2H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),
5.32(dqd,J＝7,7,4Hz,1H),4.29-4.16(br m,2H),3.89(brdd，ABX图案的一半，J＝12.5,
4Hz,1H),3.79(br dd，ABX图案的一半，J＝12.4,6.9Hz,1H),3.19-3.0(m,2H),2.98(tt,J＝
11.5,4Hz,1H),2.08-1.96(m,2H),1.85-1.61(br m,2H)。
2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.21(br dd,J＝9.0,8.4Hz,2H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),
5.32(dqd,J＝7,7,4Hz,1H),4.29-4.16(br m,2H),3.89(brdd，ABX图案的一半，J＝12.5,
4Hz,1H),3.79(br dd，ABX图案的一半，J＝12.4,6.9Hz,1H),3.19-3.0(m,2H),2.98(tt,J＝
11.5,4Hz,1H),2.08-1.96(m,2H),1.85-1.61(br m,2H)。
[0733] 实施例3
[0734] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(3)
[0735]
[0736] 步骤1.1-{[({(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基}氧基)羰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(C17)的合成。
[0737] 向C1(701mg,2.80mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙胺(850mg,8.40mmol)及1,1'-[羰基双(氧基)]二吡咯烷-2,5-二酮(717mg,2.80mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时，然后直接用于步骤4中。为了本文中所述利用C17的后续合成，以适当规模生成此材料，且C17的反应溶液直接用于偶联反应中。
[0738] 步骤2.(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(C18)的合成。
[0739] 向C6(4.0g,16mmol)于二氯甲烷(300mL)中的15℃溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(2.92g,20.9mmol)、乙酸铜(II)(4.37g,24.1mmol)、吡啶(3.81g,48.2mmol)及 分子筛(0.5g)。将反应混合物在30℃下搅拌18小时，随后使用氢氧化铵水溶液(100mL)洗涤。使用二氯甲烷(2×100mL)萃取此水层，且使用饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至25％乙酸乙酯)提供白色固体产物。收率：3.3g,9.6mmol,60％。LCMS m/z 287.8[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.12(br dd,J＝8.9,
8.4Hz,2H),6.16(d,J＝2.4Hz,1H),3.80(d，AB四重峰的一半，J＝11.0Hz,1H),3.71(d，AB四重峰的一半，J＝10.9Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.85(dd,J＝3.4,
3.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.12(br dd,J＝8.9,
8.4Hz,2H),6.16(d,J＝2.4Hz,1H),3.80(d，AB四重峰的一半，J＝11.0Hz,1H),3.71(d，AB四重峰的一半，J＝10.9Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.85(dd,J＝3.4,
3.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
[0740] 步骤3.(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐(C19)的合成。
[0741] 将C18(1.0g,2.9mmol)于三氟乙酸(10mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟，随后在真空中浓缩。使用叔丁基甲基醚(10mL)研磨残余物以提供白色固体产物，其直接用于中+下一步骤中。LCMSm/z 243.9[M+H]。
[0742] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(C20)的合成。
[0743] 向C17[来自步骤1的反应混合物；≤2.80mmol，于二氯甲烷(20mL)中]的15℃溶液中添加C19(来自先前步骤，≤2.9mmol)及三乙胺(566mg,5.59mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物在18℃下搅拌过夜，随后在真空中浓缩。使用硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至25％乙酸乙酯)纯化来提供胶产物。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。收率：900mg，1.7mmol，61％，经两个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.13(br dd,J＝8.9,8.3Hz,2H),6.93-
6.88(m,2H),[6.19(d,J＝2.4Hz)及6.16(d,J＝2.4Hz)，总共1H],5.53-5.43(m,1H),4.60-
4.54(m,1H),4.48(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.84-3.73(m,
2H),[3.82(s)及3.79(s)，总共3H],3.73-3.65(m,1H),3.65-3.54(m,2H),2.04-2.00(m,
2H),1.87-1.82(m,1H)。
6.88(m,2H),[6.19(d,J＝2.4Hz)及6.16(d,J＝2.4Hz)，总共1H],5.53-5.43(m,1H),4.60-
4.54(m,1H),4.48(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.84-3.73(m,
2H),[3.82(s)及3.79(s)，总共3H],3.73-3.65(m,1H),3.65-3.54(m,2H),2.04-2.00(m,
2H),1.87-1.82(m,1H)。
[0744] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(3)的合成。
[0745] 将三氟乙酸(10mL)添加至C20(890mg,1.7mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中，且将反应混合物在15℃下搅拌4小时。然后缓慢倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，且使用二氯甲烷(3×50mL)萃取所得混合物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)纯化来提供白色固体产物。收率：440mg,1.1mmol,65％。LCMS m/z399.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.13(dd,J＝8.7,8.5Hz,2H),6.21-6.17(m,1H),5.31-5.21(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.93-3.80(m,3H),3.67-3.58(m,2H),2.38-2.27(br m,1H),
2.08-2.01(m,2H),1.90-1.84(m,1H)。
2.08-2.01(m,2H),1.90-1.84(m,1H)。
[0746] 实施例4及5
[0747] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯[来自C25，DIAST-1](4)及(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯[来自C26，DIAST-2](5)
[0748]
[0749] 步骤1.4-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(C21)的合成。
[0750] 将碳酸钾(1.32kg,9.55mol)水溶液(11L)添加至4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10kg,4.78mol)于乙酸乙酯(11L)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，且然后以逐滴方式使用氯乙酰氯(595g,5.27mol)处理。在完成添加之后，将反应混合物升温至25℃并搅拌16小时。使用乙酸乙酯(3×10L)萃取水层，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；使用叔丁基甲基醚(10L)研磨残余物来提供产物(1040g)。浓缩来自研磨的滤液并使用叔丁基甲基醚及石油醚(1:1；300mL)的混合物研磨以提供白色固体形式的额外产物(123g)。合并收率：1.16kg,3.78mol,79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(br t,J＝5Hz,1H),4.09(s,2H),3.88-3.70(br m,2H),3.43-3.28(br s,2H),3.20(br dd,J＝11,
11Hz,2H),2.71(s,1H),1.62-1.46(m,4H),1.45(s,9H)。
11Hz,2H),2.71(s,1H),1.62-1.46(m,4H),1.45(s,9H)。
[0751] 步骤2.3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C22)的合成。
[0752] 以两个类似批次实施此反应。在25℃下，向C21(540g,1.76mol)于2-丙醇(20L)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.98kg,17.6mol)，且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。在真空中移除溶剂之后，将残余物分配于乙酸乙酯(15L)与水(20L)之间。使用乙酸乙酯(2×15L)萃取水层，且使用饱和氯化钠水溶液(15L)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。使用叔丁基甲基醚(2L)在25℃下将残余物研磨3小时以提供白色固体产物。来自两个批次的合并收率：540g,2.00mmol,57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78-6.59(br m,1H),4.16(s,2H),3.96-3.74(br s,2H),3.24(d,J＝2.6Hz,2H),3.11(br dd,J＝12,12Hz,
2H),1.89(br d,J＝13Hz,2H),1.58-1.48(m,2H),1.46(s,9H)。
2H),1.89(br d,J＝13Hz,2H),1.58-1.48(m,2H),1.46(s,9H)。
[0753] 步骤3.1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C23)的合成。
[0754] 以12个批次如下所述来实施此反应。将硼烷-二甲基硫醚络合物(10M于二甲基硫醚中，75mL,750mmol)以逐滴方式添加至C22(50g,180mmol)于四氢呋喃(1.5L)中的溶液中。将反应混合物在回流(70℃)下加热6小时且随后在25℃下搅拌10小时。然后使用甲醇
(500mL)猝灭，在25℃下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。将所得白色固体溶于甲醇(1L)中，使用N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(65g,740mmol)处理，并在回流(70℃)下加热16小时。合并12个反应混合物并在真空中浓缩以提供浅黄色油状物；将此油状物溶于二氯甲烷(4L)中，使用氯化铵水溶液(4×2L)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。使用石油醚
(500mL)在25℃下将残余物研磨30分钟以提供白色固体产物(304g)。在真空中浓缩来自研磨的滤液，且使用石油醚(200mL)在25℃下将残余物研磨36小时，从而提供白色固体形式的额外产物(135g)。合并收率：439g,1.71mol,77％。LCMS m/z 257.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85-3.59(m,4H),3.14(br dd,J＝11,11Hz,2H),2.84(dd,J＝4.9,4.6Hz,2H),
2.68(s,2H),2.02-1.84(br m,2H),1.47-1.33(m,2H),1.45(s,9H)。
(500mL)猝灭，在25℃下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。将所得白色固体溶于甲醇(1L)中，使用N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(65g,740mmol)处理，并在回流(70℃)下加热16小时。合并12个反应混合物并在真空中浓缩以提供浅黄色油状物；将此油状物溶于二氯甲烷(4L)中，使用氯化铵水溶液(4×2L)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。使用石油醚
(500mL)在25℃下将残余物研磨30分钟以提供白色固体产物(304g)。在真空中浓缩来自研磨的滤液，且使用石油醚(200mL)在25℃下将残余物研磨36小时，从而提供白色固体形式的额外产物(135g)。合并收率：439g,1.71mol,77％。LCMS m/z 257.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85-3.59(m,4H),3.14(br dd,J＝11,11Hz,2H),2.84(dd,J＝4.9,4.6Hz,2H),
2.68(s,2H),2.02-1.84(br m,2H),1.47-1.33(m,2H),1.45(s,9H)。
[0755] 步骤4.4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C24)的合成。
[0756] 在27℃下，将异丙醇钛(IV)(998mg,3.51mmol)添加至C23(300mg,1.17mmol)及四氢-2H-吡喃-3-甲醛(160mg,1.40mmol)于乙醇(10mL)中的混合物中，且将反应混合物在27℃下搅拌15小时。然后冷却至0℃，使用硼氢化钠(88.6mg,2.34mmol)处理，并在25℃下搅拌4小时。缓慢添加水(10mL)，且将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。在与源自针对C23(50mg,
0.20mmol)实施的较小规模反应的混合物合并之后，使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取此混合物。干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；通过色谱法在硅胶上(梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化来提供无色油状产物。还回收黄色胶形式的原料C23(200mg)。收率：
106mg,0.299mmol,22％(51％，基于所回收原料)。LCMS m/z355.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.88(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.79-3.58(m,4H),3.42-3.33(m,1H),3.19-
3.04(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.15-2.01(m,3H),
1.98-1.73(m,5H),1.64-1.53(m,2H),1.44(s,9H),1.44-1.34(m,2H)。
0.20mmol)实施的较小规模反应的混合物合并之后，使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取此混合物。干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；通过色谱法在硅胶上(梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化来提供无色油状产物。还回收黄色胶形式的原料C23(200mg)。收率：
106mg,0.299mmol,22％(51％，基于所回收原料)。LCMS m/z355.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.88(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.79-3.58(m,4H),3.42-3.33(m,1H),3.19-
3.04(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.15-2.01(m,3H),
1.98-1.73(m,5H),1.64-1.53(m,2H),1.44(s,9H),1.44-1.34(m,2H)。
[0757] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，DIAST 1(C25)及(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，DIAST 2(C26)的合成
[0758] 将C24(106mg,0.299mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液冷却至0℃并使用三氟乙酸(0.5mL)处理。将反应混合物在25℃下搅拌50分钟，随后在真空中浓缩以提供黄色油状物形式的4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷双三氟乙酸盐(100mg)。将此材料在乙腈(5mL)中溶解并冷却至0℃。添加三乙胺(151mg,1.49mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌数分钟，随后逐滴添加C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.49mmol)。
将所得溶液在0℃下搅拌数分钟，且然后在25℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至0℃并使用额外C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.22mmol)以逐滴方式处理。将反应混合物在0℃下再次搅拌数分钟，然后在25℃下再搅拌15小时。然后在真空中浓缩，且在硅胶上(洗脱剂：1:
1石油醚/乙酸乙酯)对残余物实施制备型薄层色谱以提供非对映异构体产物的混合物
(100mg)。通过超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；流动相：1:3乙醇/二氧化碳)分离非对映异构体。第一洗脱化合物为C25，其以浅黄色胶形式获得。收率：
50mg,94μmol,31％。LCMS m/z 531.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.28-7.23(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.53-5.44(m,1H),4.51(AB四重峰，低场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝28Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.90-3.82(m,
2H),3.82(s,3H),3.45-3.36(m,1H),3.28-3.16(m,2H),3.15-3.07(m,1H),2.45-2.36(m,
1H),2.36-2.27(m,1H),2.13-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.47-1.35(m,2H)。
将所得溶液在0℃下搅拌数分钟，且然后在25℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至0℃并使用额外C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.22mmol)以逐滴方式处理。将反应混合物在0℃下再次搅拌数分钟，然后在25℃下再搅拌15小时。然后在真空中浓缩，且在硅胶上(洗脱剂：1:
1石油醚/乙酸乙酯)对残余物实施制备型薄层色谱以提供非对映异构体产物的混合物
(100mg)。通过超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；流动相：1:3乙醇/二氧化碳)分离非对映异构体。第一洗脱化合物为C25，其以浅黄色胶形式获得。收率：
50mg,94μmol,31％。LCMS m/z 531.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.28-7.23(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.53-5.44(m,1H),4.51(AB四重峰，低场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝28Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.90-3.82(m,
2H),3.82(s,3H),3.45-3.36(m,1H),3.28-3.16(m,2H),3.15-3.07(m,1H),2.45-2.36(m,
1H),2.36-2.27(m,1H),2.13-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.47-1.35(m,2H)。
[0759] 还获得浅黄色胶形式的第二洗脱非对映异构体C26。收率：50mg,94μmol,31％。LCMS m/z 531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.28-7.22(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.54-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝12Hz,ΔvAB＝26Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.82(s,3H),3.45-3.35(m,1H),3.29-
3.16(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.14-2.03(m,2H),
2.03-1.92(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.46-1.34(m,2H)。
3.16(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.14-2.03(m,2H),
2.03-1.92(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.46-1.34(m,2H)。
[0760] 步骤6.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯[来自C25DIAST-1](4)的合成。
[0761] 将三氟乙酸(1mL)以逐滴方式添加至C25(50mg,94μmol)于二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并使用二氯甲烷(3×15mL)萃取混合物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；在硅胶上(洗脱剂：1:1乙酸乙酯/石油醚)的制备型薄层色谱提供浅黄色胶形式的产物。收率：34.5mg,84.0μmol,89％。LCMS m/z411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.18(br m,
1H),4.04-3.76(m,6H),3.76-3.66(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.32-3.15(m,2H),3.11(br dd,J＝10,10Hz,1H),2.68-2.46(br m,1H),2.47-2.28(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.20-
1.93(m,5H),1.89-1.75(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.51-1.35(m,2H)。
1H),4.04-3.76(m,6H),3.76-3.66(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.32-3.15(m,2H),3.11(br dd,J＝10,10Hz,1H),2.68-2.46(br m,1H),2.47-2.28(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.20-
1.93(m,5H),1.89-1.75(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.51-1.35(m,2H)。
[0762] 步骤7.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯[来自C26，DIAST-2](5)的合成
[0763] 使用针对自C25合成4所描述的方法将化合物C26转化成产物。分离出黄色胶形式的产物。收率：34.0mg,82.8μmol,88％。LCMS m/z 411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.19(br m,1H),4.05-3.77(m,6H),3.77-3.65(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.32-3.17(m,2H),3.12(br dd,J＝10,10Hz,1H),2.61-2.20(m,4H),2.20-1.94(m,5H),1.90-1.75(m,
2H),1.64-1.53(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.51-1.38(m,2H)。
2H),1.64-1.53(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.51-1.38(m,2H)。
[0764] 实施例6
[0765] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(6)
[0766]
[0767] 步骤1.4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C27)的合成。
[0768] 将4-氟苯磺酰氯(4.18g,21.5mmol)逐份添加至C23(5.0g,20mmol)、饱和碳酸氢钠水溶液(55mL)及二氯甲烷(195mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后使用二氯甲烷将水层萃取两次，并通过硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)来提供白色泡沫形式的产物。收率：8.4g，20mmol，定量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,2H),7.28-7.22(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，3.8-3.66(m,2H),3.79(dd,J＝5.0,5.0Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),3.08-2.89(m,2H),2.89-2.67(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.47(s,9H)。
[0769] 步骤2.4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐(C28)的合成。
[0770] 将三氟乙酸(15mL)缓慢添加至C27(3.16g,7.62mmol)及二氯甲烷(38mL)的溶液中。在将反应混合物在室温下搅拌2小时之后，在真空中浓缩以提供产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z 315.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.75(m,2H),
7.31-7.24(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，3.81(br dd,J＝5.1,4.7Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),3.33-3.21(m,2H),3.04(br dd,J＝4.9,4.7Hz,2H),2.86(s,2H),2.24(br d,J＝
14.4Hz,2H),1.82(ddd,J＝14.8,13.3,4.5Hz,2H)。
7.31-7.24(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，3.81(br dd,J＝5.1,4.7Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),3.33-3.21(m,2H),3.04(br dd,J＝4.9,4.7Hz,2H),2.86(s,2H),2.24(br d,J＝
14.4Hz,2H),1.82(ddd,J＝14.8,13.3,4.5Hz,2H)。
[0771] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C29)的合成。
[0772] 将三乙胺(5.3mL,38mmol)添加至C28(来先前步骤，≤7.62mmol)于乙腈(40mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌数分钟，随后逐滴添加C2(于乙腈中的反应溶液，含有9.9mmol)。将该温度维持于0℃下数分钟，且然后将反应混合物在室温下搅拌3天。在真空中移除溶剂，且使用硅胶色谱(梯度：于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化残余物以提供白色泡沫形式的产物。收率：3.9g,6.6mmol,87％，经2个步骤。LCMS m/z 635.5[(M+HCOOH)-+ 1H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,2H),7.29-7.22(m,4H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.96-6.85(m,2H),5.54-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，低场区双重峰增宽，JAB＝
11.7Hz,ΔvAB＝28Hz,2H),3.95-3.64(m,9H),3.26-3.13(m,2H),3.08-2.89(m,2H),2.85-
2.65(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.55-1.38(m,2H)。
11.7Hz,ΔvAB＝28Hz,2H),3.95-3.64(m,9H),3.26-3.13(m,2H),3.08-2.89(m,2H),2.85-
2.65(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.55-1.38(m,2H)。
[0773] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(6)的合成。
[0774] 将三氟乙酸(25mL)逐滴添加至C29(3.9g,6.6mmol)于二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。然后在真空中浓缩；将残余物溶于乙酸乙酯中，依次使用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。硅胶色谱(梯度：于庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)提供白色泡沫形式的产物。收率：2.6g,5.5mmol,83％。LCMS m/z471.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.78(m,2H),7.51(br dd,J＝8.9,8.8Hz,2H),5.30-5.16(m,2H),3.78-3.60(m,6H),3.20-3.02(m,2H),2.94-2.82(m,2H),2.81-2.69(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.57-1.38(m,2H)。
[0775] 使用乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)使6(1g)结晶，从而提供白色固体产物(熔点为132℃)；通过粉末X射线绕射测得此材料为结晶材料。结晶收率：826mg,83％。LCMS m/z
471.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.78(m,2H),7.51(br dd,J＝8.8,8.7Hz,
2H),5.30-5.16(m,2H),3.78-3.60(m,6H),3.21-3.01(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.81-2.69(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.58-1.38(m,2H)。
471.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.78(m,2H),7.51(br dd,J＝8.8,8.7Hz,
2H),5.30-5.16(m,2H),3.78-3.60(m,6H),3.21-3.01(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.81-2.69(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.58-1.38(m,2H)。
[0776] 实施例7
[0777] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(7)
[0778]
[0779] 步骤1.9-{(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基}1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4,9-二甲酸4-叔丁酯(C30)的合成。
[0780] 将三乙胺(9.28g,91.7mmol)添加至1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(4.70g,18.3mmol)于乙腈(60mL)中的0℃溶液中；然后逐滴添加C2(于乙腈中的反应溶液，含有27.5mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌数分钟。然后升温至25℃并搅拌15小时，随后在真空中浓缩并通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至100％二氯甲烷)纯化。分离出黄色油状产物(11.2g)，通过LCMS分析该产物不纯；此材料未经额外纯化即使用。LCMS m/+z 555.1[M+Na]。
[0781] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C31)的合成。
[0782] 将C30(来自先前步骤，4.5g,≤7.4mmol)及硅胶(5.0g)的混合物在150℃下搅拌3.5小时，随后与针对C30(4.5g,≤7.4mmol)实施的类似反应合并并通过硅胶色谱(梯度：于二氯甲烷中的0％至8％甲醇)纯化。获得褐色油状产物。收率：2.53g,5.85mmol,40％，经2个步骤。LCMS m/z 433.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(br d,J＝8.4Hz,2H),6.88(br d,J＝8.5Hz,2H),5.54-5.43(br m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝27.5Hz,2H),
3.95-3.79(m,2H),3.81(s,3H),3.79-3.63(m,4H),3.30-3.14(m,2H),2.86(dd,J＝4.8,
4.5Hz,2H),2.73-2.62(m,2H),2.10-1.91(m,2H),1.50-1.29(m,2H)。
3.95-3.79(m,2H),3.81(s,3H),3.79-3.63(m,4H),3.30-3.14(m,2H),2.86(dd,J＝4.8,
4.5Hz,2H),2.73-2.62(m,2H),2.10-1.91(m,2H),1.50-1.29(m,2H)。
[0783] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C32)的合成。
[0784] 将苯磺酰氯(61.3mg,0.347mmol)添加至C31(100mg,0.23mmol)于饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)及二氯甲烷(5mL)中的5℃溶液中，且将反应混合物在5℃下搅拌16小时。使用二氯甲烷萃取水层，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)的制备型薄层色谱提供无色胶形式的产物。收率：116mg,0.203mmol,88％。LCMS m/z 594.9[M+Na+]。
[0785] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(7)的合成。
[0786] 向C32(203mg,0.354mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL,30mmol)且将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液至pH约为8来终止反应，且使用二氯甲烷(2×20mL)萃取所得混合物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过反相HPLC(柱：Phenomenex Luna C18；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：40％至60％B)纯化来提供白色固体产物。收率：101mg,0.224mmol,
63％。LCMS m/z 452.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.72(m,2H),7.68-7.62(m,1H),
7.61-7.55(m,2H),5.32-5.20(br m,1H),4.05-3.95(br m,1H),3.95-3.8(m,3H),3.79(dd,J＝5.1,4.8Hz,2H),3.32-3.13(m,2H),3.10-2.92(br m,2H),2.90-2.72(m,2H),2.34-2.22(br m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.6-1.44(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
63％。LCMS m/z 452.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.72(m,2H),7.68-7.62(m,1H),
7.61-7.55(m,2H),5.32-5.20(br m,1H),4.05-3.95(br m,1H),3.95-3.8(m,3H),3.79(dd,J＝5.1,4.8Hz,2H),3.32-3.13(m,2H),3.10-2.92(br m,2H),2.90-2.72(m,2H),2.34-2.22(br m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.6-1.44(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0787] 实施例8及9
[0788] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3S)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(8)及(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(9)
[0789]
[0790]
[0791] 步骤1.3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C33)的合成。
[0792] 使用针对在实施例7中自C31合成C32所描述的方法将3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯转化成产物。分离出无色胶形式的产物。收率：200mg,0.504mmol,
65％。LCMS m/z 296.8[(M-BOC)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.58-7.51(m,2H),4.82(br d,J＝8Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.82(dd,J＝9.6,
5.7Hz,1H),3.60-3.48(m,3H),3.31-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),1.63-1.48(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.44(s,9H)。
65％。LCMS m/z 296.8[(M-BOC)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.58-7.51(m,2H),4.82(br d,J＝8Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.82(dd,J＝9.6,
5.7Hz,1H),3.60-3.48(m,3H),3.31-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),1.63-1.48(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.44(s,9H)。
[0793] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C34)的合成。
[0794] 将三氟乙酸(2mL)添加至C33(200mg,0.504mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，且将反应混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中移除溶剂来提供无色胶形式的N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，LCMS m/z 297.0[M+H]+。将此材料溶于乙腈(5mL)中，冷却至0℃，并使用三乙胺(153mg,1.51mmol)处理。在将此溶液在0℃下搅拌数分钟之后，逐滴添加C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.755mmol)，且在0℃下继续搅拌30分钟。然后将反应混合物升温至25℃并搅拌18小时，随后在减压下浓缩。硅胶色谱(梯度：于石油中的1％至34％乙酸乙酯)来提供无色胶形式的产物。收率：180mg,0.314mmol,62％。LCMS + 1
m/z 595.1[M+Na ]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(br d,J＝7Hz,2H),7.65-7.60(m,1H),
7.59-7.52(m,2H),7.23(br d,J＝8Hz,2H),6.88(br d,J＝8Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),
4.64-4.58(m,1H),4.50(AB四重峰，JAB＝11.3Hz,ΔvAB＝28Hz,2H),4.01-3.91(m,1H),3.82(s,3H),3.88-3.78(m,1H),3.78-3.62(m,4H),3.59-3.47(m,1H),3.36-3.21(m,2H),2.02-
1.91(m,1H),1.72-1.38(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
m/z 595.1[M+Na ]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(br d,J＝7Hz,2H),7.65-7.60(m,1H),
7.59-7.52(m,2H),7.23(br d,J＝8Hz,2H),6.88(br d,J＝8Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),
4.64-4.58(m,1H),4.50(AB四重峰，JAB＝11.3Hz,ΔvAB＝28Hz,2H),4.01-3.91(m,1H),3.82(s,3H),3.88-3.78(m,1H),3.78-3.62(m,4H),3.59-3.47(m,1H),3.36-3.21(m,2H),2.02-
1.91(m,1H),1.72-1.38(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0795] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C35)的合成。
[0796] 将三氟乙酸(2mL)添加至C34(180mg,0.314mmol)于二氯甲烷(8mL)的0℃溶液中且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后使用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH高于7为止。使用乙酸乙酯(5×5mL)萃取水层，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上(洗脱剂：1:1石油醚/乙酸乙酯)上的制备型薄层色谱提供无色油状产物形式的非对映异构体混合物。收率：130mg,0.287mmol,91％。
[0797] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3S)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(8)及(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(9)的分离。
[0798] 通过超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；流动相：3:7 2-丙醇/二氧化碳)将化合物C35(130mg,0.287mmol)分离成其非对映异构体组份。通过制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：1:1石油醚/乙酸乙酯)进一步纯化第一洗脱非对映异构体以提供无色胶形式的8。分离收率：62.0mg,0.137mmol,48％。LCMS m/z 474.8[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.59-7.52(m,2H),5.30-5.18(br m,1H),4.89-4.77(br m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.90-3.64(m,4H),3.58-3.50(m,1H),
3.39-3.19(m,2H),1.99(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),1.75-1.44(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
3.39-3.19(m,2H),1.99(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),1.75-1.44(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0799] 第二洗脱非对映异构体为9，其也以无色胶形式分离。分离收率：67.0mg,0.148mmol,52％。LCMSm/z 475.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,2H),7.66-
7.59(m,1H),7.59-7.52(m,2H),5.29-5.18(m,1H),4.87-4.79(m,1H),4.04-3.90(m,2H),
3.90-3.79(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.58-3.50(m,1H),3.41-3.21(m,2H),2.05-1.93(m,
1H),1.75-1.39(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
7.59(m,1H),7.59-7.52(m,2H),5.29-5.18(m,1H),4.87-4.79(m,1H),4.04-3.90(m,2H),
3.90-3.79(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.58-3.50(m,1H),3.41-3.21(m,2H),2.05-1.93(m,
1H),1.75-1.39(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0800] 通过以下列方式与C48(参见实施例15)的X射线晶体结构测定建立关联来确立8及9指示绝对构形：使用此实施例中所描述的方法将C48及其对映异构体C49转化成8及9的一般结构的样品。超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5um；流动相A：
二氧化碳；流动相B：2-丙醇；梯度：5％至60％B)提供衍生自C48的材料与9之间的清晰关联(保留时间为7.44分钟及7.45分钟)。同样，衍生自C49的材料与8展现极类似的保留时间(6.86分钟及6.87分钟)。
二氧化碳；流动相B：2-丙醇；梯度：5％至60％B)提供衍生自C48的材料与9之间的清晰关联(保留时间为7.44分钟及7.45分钟)。同样，衍生自C49的材料与8展现极类似的保留时间(6.86分钟及6.87分钟)。
[0801] 实施例10
[0802] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(5-环丙基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸酯(10)
[0803]
[0804] 步骤1.4-[(5-环丙基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(C36)的合成。
[0805] 将叔丁醇钾(913mg,8.14mmol)添加至4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(983mg,4.88mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中且将反应混合物在50℃下加热2小时。然后添加2-氯-5-环丙基吡啶(250mg,1.63mmol)，且将反应混合物在100℃下搅拌18小时。在真空中移除溶剂之后，使用水(50mL)稀释残余物并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取；在减压下浓缩合并的有机层。在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至10％乙酸乙酯)的色谱来提供白色固体产物。收率：120mg,0.377mmol,23％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.93(m,1H),7.3-
7.21(m,1H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),3.82-
3.72(m,2H),3.34-3.24(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.65(m,2H),
1.48(s,9H),0.97-0.90(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。
7.21(m,1H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),3.82-
3.72(m,2H),3.34-3.24(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.65(m,2H),
1.48(s,9H),0.97-0.90(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。
[0806] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-[(5-环丙基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸酯(C37)的合成。
[0807] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C36转化成C37。分离出无色胶形式的产物。收率：120mg,0.243mmol,64％。
[0808] 中间体5-环丙基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶三氟乙酸盐的1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ8.07-8.03(m,1H),7.79(br d,J＝8Hz,1H),7.07(d,J＝9Hz,1H),3.60-3.45(m,2H),3.43-3.32(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.24-2.13(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.17-1.09(m,2H),0.79-0.72(m,2H)。
[0809] 化合物C37：LCMS m/z 517.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.92(m,1H),7.30-7.22(m,3H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,
1H),5.55-5.44(m,1H),5.24-5.15(m,1H),4.52(AB四重峰，JAB＝11.5Hz,ΔvAB＝26.5Hz,
2H),3.82(s,3H),3.8-3.66(m,4H),3.52-3.39(m,2H),2.06-1.90(m,2H),1.89-1.70(m,
3H),0.98-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
1H),5.55-5.44(m,1H),5.24-5.15(m,1H),4.52(AB四重峰，JAB＝11.5Hz,ΔvAB＝26.5Hz,
2H),3.82(s,3H),3.8-3.66(m,4H),3.52-3.39(m,2H),2.06-1.90(m,2H),1.89-1.70(m,
3H),0.98-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
[0810] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(5-环丙基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸酯(10)的合成。
[0811] 将三氟乙酸(5mL)逐滴添加至C37(120mg,0.243mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中，且将反应混合物在30℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩并使用乙酸乙酯(20mL)稀释。将所得混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中并使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取；在减压下浓缩合并的有机层。在硅胶上(洗脱剂：1:1石油醚:乙酸乙酯)的制备型薄层色谱提供+ 1
无色胶形式的产物。收率：70mg,0.19mmol,78％。LCMS m/z 375.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.32-
5.19(m,2H),4.01(br d，AB四重峰的一半，J＝12Hz,1H),3.88(dd，ABX图案的一半，J＝12,
7Hz,1H),3.87-3.70(m,2H),3.57-3.40(m,2H),2.52-2.40(br s,1H),2.07-1.93(m,2H),
1.89-1.74(m,3H),0.98-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
无色胶形式的产物。收率：70mg,0.19mmol,78％。LCMS m/z 375.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.32-
5.19(m,2H),4.01(br d，AB四重峰的一半，J＝12Hz,1H),3.88(dd，ABX图案的一半，J＝12,
7Hz,1H),3.87-3.70(m,2H),3.57-3.40(m,2H),2.52-2.40(br s,1H),2.07-1.93(m,2H),
1.89-1.74(m,3H),0.98-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
[0812] 实施例11
[0813] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(11)
[0814]
[0815] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C38)的合成。
[0816] 使用实施例7中针对自C31合成C32所描述的方法将C31转化成产物，从而提供无色胶形式的C38。收率：130mg,0.220mmol,79％。LCMS m/z 612.9[M+Na+]。
[0817] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(11)的合成。
[0818] 将三氟乙酸(2mL,30mmol)添加至C38(190mg,0.322mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中且将反应混合物在25℃下搅拌10分钟，随后使用饱和碳酸氢钠水溶液处理pH约为8。使用二氯甲烷(2×20mL)萃取混合物，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过反相HPLC(柱：Phenomenex Luna C18；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：43％至63％B)纯化提供白色固体产物。收率：93.4mg,0.198mmol,61％。LCMS m/z
470.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.52(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,
1H),5.31-5.20(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.95-3.83(m,3H),3.80(dd,J＝5.0,4.9Hz,2H),
3.32-3.14(m,2H),3.11-2.95(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.05-1.92(m,
2H),1.6-1.45(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
470.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.52(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,
1H),5.31-5.20(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.95-3.83(m,3H),3.80(dd,J＝5.0,4.9Hz,2H),
3.32-3.14(m,2H),3.11-2.95(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.05-1.92(m,
2H),1.6-1.45(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0819] 实施例12
[0820] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(12)
[0821]
[0822]
[0823] 步骤1.9-苄基2-叔丁基2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,9-二甲酸酯(C39)的合成。
[0824] 将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)及氯甲酸苄酯(161mg,0.944mmol)添加至2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.786mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在30℃下搅拌18小时。使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水层，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)来提供油状产物。收率：235mg,0.605mmol,77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,5H),5.13(s,2H),3.73-3.60(m,2H),3.48-3.19(m,6H),1.60-1.50(m,2H),1.50-1.28(m,6H),
1.45(m,9H)。
1.45(m,9H)。
[0825] 步骤2.2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸苄酯(C40)的合成。
[0826] 将三氟乙酸(3mL)添加至C39(235mg,0.605mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中移除溶剂之后，将残余物溶解于碳酸氢钠水溶液(20mL)中并使用二氯甲烷(3×20mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供胶形式的产物。收率：116mg,0.402mmol,66％。LCMS m/z 289.1[M+H]+。
[0827] 步骤3.2-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸苄酯(C41)的合成。
[0828] 将4-氟苯磺酰氯(117mg,0.601mmol)添加至C40(116mg,0.402mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中及且将反应混合物在30℃下搅拌18小时，随后在真空中浓缩。将残余物分配于二氯甲烷(20mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间，且在减压下浓缩有机层。硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至25％乙酸乙酯)来提供胶形式的产物。收率：140mg,0.314mmol,78％。LCMS m/z 446.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.73(m,2H),7.41-7.29(m,
5H),7.22(dd,J＝8.8,8.4Hz,2H),5.14(s,2H),3.64-3.54(m,2H),3.44-3.32(m,2H),3.22-
3.04(m,1H),3.04-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.65-1.5(m,2H，假设；由水峰遮蔽)，1.44(ddd,J＝14,9,4Hz,2H),1.39-1.29(m,2H)。
5H),7.22(dd,J＝8.8,8.4Hz,2H),5.14(s,2H),3.64-3.54(m,2H),3.44-3.32(m,2H),3.22-
3.04(m,1H),3.04-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.65-1.5(m,2H，假设；由水峰遮蔽)，1.44(ddd,J＝14,9,4Hz,2H),1.39-1.29(m,2H)。
[0829] 步骤4.2-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(C42)的合成。
[0830] 向C41(60.0mg,0.134mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加10％钯/碳(14.3mg,13.4μmol)，且将混合物在氢气氛(45psi)及50℃下搅拌18小时。在过滤反应混合物之后，使用甲醇(20mL)洗涤滤饼；在真空中浓缩合并的滤液以提供无色胶形式的产物。收率：42.0mg,0.134mmol,100％。LCMSm/z 312.9[M+H]+。
[0831] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基2-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C43)的合成。
[0832] 使用实施例7中针对C30的合成所描述的方法将C42转化成产物。在此情形下，通过制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)实施纯化以提供胶形式的产物。收率：55mg,93μmol,35％。LCMS m/z 611.0[M+Na+]。
[0833] 步骤6.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(12)的合成。
[0834] 使用实施例11中针对自C38合成11所描述的方法将C43转化成产物，只是反应在0℃下实施。通过制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：9:1二氯甲烷/甲醇)实施纯化以提供白色固体产物。收率：13mg,28μmol,30％。LCMS m/z 491.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(br dd,J＝8.5,5.0Hz,2H),7.23(dd,J＝8.5,8.3Hz,2H),5.32-5.20(m,1H),4.05-
3.95(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.69-3.53(m,2H),3.50-3.31(m,2H),3.16-3.02(m,1H),
3.01-2.84(m,2H),2.81-2.69(m,1H),1.80-1.54(m,5H),1.54-1.42(m,2H),1.41-1.31(m,
2H)。
3.95(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.69-3.53(m,2H),3.50-3.31(m,2H),3.16-3.02(m,1H),
3.01-2.84(m,2H),2.81-2.69(m,1H),1.80-1.54(m,5H),1.54-1.42(m,2H),1.41-1.31(m,
2H)。
[0835] 实施例13
[0836] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(13)
[0837]
[0838] 步骤1.(3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(C44)的合成。
[0839] 使用实施例7中自C31合成C32所描述的方法将(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯转化成C44。获得白色固体产物。收率：100mg,0.257mmol,68％。LCMS m/z 410.9[M+Na+]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(ddd,J＝9,7,2Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.36(ddd,J＝9,9,7Hz,1H),3.57-3.48(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.20-2.98(m,4H),2.89-
2.80(m,2H),1.44(s,9H)。
2.80(m,2H),1.44(s,9H)。
[0840] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(C45)的合成。
[0841] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C44转化成C45。中间体(3aR,6aS)-2-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯三氟乙酸盐的1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ7.80(ddd,J＝9.7,7.3,2.2Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.58(ddd,J＝
10.0,8.7,7.5Hz,1H),3.60-3.53(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.13-3.07(m,2H),3.07-2.96(m,4H)。在此情形下，通过制备型薄层色谱在硅胶上(洗脱剂：2:1石油醚/乙酸乙酯)实施纯化以提供无色胶形式的C45。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。收率：
100mg,0.18mmol,69％。LCMS m/z 587.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.64(m,
1H),7.64-7.57(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.28-7.20(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，
6.94-6.85(m,2H),5.47-5.37(m,1H),4.58-4.41(m,2H),[3.83(s)及3.81(s)，总共3H],
3.77-3.55(m,4H),3.55-3.35(m,2H),3.29-3.05(m,4H),2.95-2.84(m,2H)。
(400MHz,CD3OD)δ7.80(ddd,J＝9.7,7.3,2.2Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.58(ddd,J＝
10.0,8.7,7.5Hz,1H),3.60-3.53(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.13-3.07(m,2H),3.07-2.96(m,4H)。在此情形下，通过制备型薄层色谱在硅胶上(洗脱剂：2:1石油醚/乙酸乙酯)实施纯化以提供无色胶形式的C45。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。收率：
100mg,0.18mmol,69％。LCMS m/z 587.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.64(m,
1H),7.64-7.57(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.28-7.20(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，
6.94-6.85(m,2H),5.47-5.37(m,1H),4.58-4.41(m,2H),[3.83(s)及3.81(s)，总共3H],
3.77-3.55(m,4H),3.55-3.35(m,2H),3.29-3.05(m,4H),2.95-2.84(m,2H)。
[0842] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(13)的合成。
[0843] 使用实施例8及9中针对自C34合成C35所描述的方法将C45转化成13。分离出无色油状物形式的产物。收率：40mg,90μmol,50％。LCMS m/z 445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(br dd,J＝9.0,7.3Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.42-7.31(m,1H),5.29-5.18(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.42-3.07(m,5H),2.99-2.84(m,2H)。
[0844] 实施例14
[0845] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(14)
[0846]
[0847] 步骤1.4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C46)的合成。
[0848] 将C23(100mg,0.39mmol)、2-氯-5-氟吡啶(103mg,0.783mmol)、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(26.6mg,39.1μmol)及碳酸铯(381mg,1.17mmol)于甲苯(10mL)中的混合物在120℃下加热3天。然后过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液；硅胶色谱(梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)来提供褐色胶形式的产物。收率：135mg,0.384mmol,98％。LCMS m/z 352.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝
3.0Hz,1H),7.26(ddd,J＝9.2,7.7,3.1Hz,1H),6.57(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.83(dd,J＝
6.0,4.1Hz,2H),3.8-3.65(m,2H),3.42(dd,J＝5.4,4.8Hz,2H),3.33(s,2H),3.19(br dd,J＝12,12Hz,2H),1.91(br d,J＝13Hz,2H),1.56-1.45(m,2H),1.46(s,9H)。
3.0Hz,1H),7.26(ddd,J＝9.2,7.7,3.1Hz,1H),6.57(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.83(dd,J＝
6.0,4.1Hz,2H),3.8-3.65(m,2H),3.42(dd,J＝5.4,4.8Hz,2H),3.33(s,2H),3.19(br dd,J＝12,12Hz,2H),1.91(br d,J＝13Hz,2H),1.56-1.45(m,2H),1.46(s,9H)。
[0849] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C47)的合成
[0850] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C46转化成C47。中间体4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸)盐的LCMS，m/z 252.1[M+H]+。在此情形下，使用制备型薄层色谱(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)实施纯化以提供浅黄色胶形式的C47。收率：70mg,0.13mmol,68％。LCMS m/z 528.2[M+H]+。
[0851] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(14)的合成。
[0852] 将三氟乙酸(1mL)添加至C47(70mg,0.13mmol)于二氯甲烷(5mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在25℃下搅拌1小时。在真空中移除溶剂，且在硅胶上(洗脱剂：2:3石油醚/乙酸乙酯)对残余物实施制备型薄层色谱。使用反相HPLC(柱：Agela Durashell C18,5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：于乙腈中的0.225％甲酸；梯度：38％至58％B)进一步纯化来提供无色胶形式的产物。收率：33.4mg,82.0μmol,63％。LCMS m/z 408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.31-7.23(m,1H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，6.59(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.32-5.20(m,1H),4.06-3.77(m,6H),3.49-3.39(m,2H),
3.39-3.19(m,4H),2.68-2.38(br s,1H),2.08-1.92(m,2H),1.62-1.48(m,2H)。
3.39-3.19(m,4H),2.68-2.38(br s,1H),2.08-1.92(m,2H),1.62-1.48(m,2H)。
[0853] 实施例15
[0854] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(15)
[0855]
[0856] 步骤1.(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C48)及(3S)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C49)的合成。
[0857] 如实施例7中针对自C31合成C32所描述来实施3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯与苯磺酰氯的反应。使用硅胶色谱(梯度：于庚烷中的20％至50％乙酸乙酯)纯化外消旋产物以提供白色固体(2.88g)，然后通过超临界流体色谱[柱：Phenomenex Lux Cellulose-3,5μm；洗脱剂：于二氧化碳中的7.5％(1:1甲醇/乙腈)]将其分离成其对映异构体组份。将第一洗脱产物(以展现负(-)旋转的黏性白色固体获得)指定为C48。收率：1.35g,3.40mmol,45％。LCMS m/z 395.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(m,2H),
7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),
1.67-1.49(m,4H),1.48-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),
1.67-1.49(m,4H),1.48-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
[0858] 将第二洗脱产物(以展现正(+)旋转的黏性白色固体获得)指定为C49。收率：1.15g,2.90mmol,38％。LCMS m/z 395.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(m,2H),
7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),
1.67-1.49(m,4H),1.47-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),
1.67-1.49(m,4H),1.47-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
[0859] 如下所述来确立所示绝对构形：自二氯甲烷/叔丁基甲基醚使此批次C48的一部分重结晶，且通过单晶X射线结构测定来测定其绝对构形：C48的单晶X射线结构测定在室温下于Bruker APEX衍射仪上实施数据收集。数据收集由ω及Ф扫描组成。
[0861] 自傅里叶差分图(Fourier difference map)发现位于氮上的氢原子且使用限制距离精修。将剩余氢原子置于所计算位置中且使其在其载体原子上骑行。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
[0862] 使用似然法(Hooft,2008)且使用PLATON(Spek,2010)来分析绝对结构。结果表明，已正确分配绝对结构。该方法计算得出结构正确的机率为100.0。将Hooft参数报告为0.015且esd为0.09。
[0863] 最终R指数为4.2％。最终差分傅里叶揭示并未遗漏或误置电子密度。
[0864] 相关晶体、数据收集及精修信息汇总于表1中。原子坐标、键长、键角及位移参数列示于表2–5中。
[0865] 软件及参考文献
[0866] SHELXTL，5.1版，Bruker AXS,1997。
[0867] PLATON,A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2003,36,7-13。
[0868] MERCURY,C.F.Macrae,P.R.Edington,P.McCabe,E.Pidcock,G.P.Shields,R.Taylor,M.Towler及J.van de Streek,J.Appl.Cryst.2006,39,453-457。
[0869] OLEX2,O.V.Dolomanov,L.J.Bourhis,R.J.Gildea,J.A.K.Howard及H.Puschmann,J.Appl.Cryst.2009,42,339-341。
[0870] R.W.W.Hooft,L.H.Straver及A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2008,41,96-103。
[0871] H.D.Flack,Acta Cryst.1983,A39,867-881。
[0872] 表1.C48的晶体数据及结构精修。
[0873]
[0874] 表2.C48的原子坐标(×104)及等效各向同性位移参数 U(eq)定义为正交化Uij张量的轨道的三分之一。
[0875]
[0876]
[0877] 表3.C48的键长 及键角[°]。
[0878]
[0879]
[0880] 使用对称转化生成等效原子。
[0881] 表4.C48的各向异性位移参数 各向异性位移因子指数采用形式：-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]。
[0882]
[0883]
[0884] 表5.C48的氢坐标(×104)及各向同性位移参数
[0885]
[0886] 步骤2.(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C50)的合成。
[0887] 在0℃下，向C48(1.5g,3.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液；227mg,5.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后添加碘甲烷(1.61g,11.3mmol)，且继续搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液，且使用乙酸乙酯将水层萃取三次。通过硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供产物。收率：1.53g,3.73mmol,98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.76(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.56-
7.50(m,2H),4.73-4.64(m,1H),3.78(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),3.55(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),2.76(s,3H),1.87(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),1.63-
1.54(m,3H),1.44(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.37(br ddd,J＝13,10,4Hz,1H)。
7.50(m,2H),4.73-4.64(m,1H),3.78(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),3.55(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),2.76(s,3H),1.87(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),1.63-
1.54(m,3H),1.44(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.37(br ddd,J＝13,10,4Hz,1H)。
[0888] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C51)的合成。
[0889] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C50转化成C51。在此情形下，通过硅胶色谱(梯度：于庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)实施纯化以提供无色油状产物。收率：1.7g,2.9mmol,77％。LCMS m/z 609.4[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.78(m,
2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.23(br d,J＝8.7Hz,2H),6.87(br d,J＝
8.6Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.49(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝
11.7Hz,ΔvAB＝28.4Hz,2H),3.85-3.62(m,5H),3.81(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.34-3.17(m,2H),2.77(s,3H),1.85(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),1.71-1.53(m,3H),1.46(dd,J＝13.5,
6.9Hz,1H),1.38(ddd,J＝13.5,11.2,4.4Hz,1H)。
2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.23(br d,J＝8.7Hz,2H),6.87(br d,J＝
8.6Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.49(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝
11.7Hz,ΔvAB＝28.4Hz,2H),3.85-3.62(m,5H),3.81(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.34-3.17(m,2H),2.77(s,3H),1.85(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),1.71-1.53(m,3H),1.46(dd,J＝13.5,
6.9Hz,1H),1.38(ddd,J＝13.5,11.2,4.4Hz,1H)。
[0890] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(15)的合成。
[0891] 将三氟乙酸(10.8mL)逐滴添加至C51(1.7g,2.9mmol)于二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在真空中移除溶剂之后，将残余物溶于乙酸乙酯中并使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。使用乙酸乙酯萃取水层，且通过硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并在减压下浓缩。硅胶色谱(梯度：于庚烷中的0％至80％乙酸乙酯)提供白色固体产物。收率：1.06g,2.27mmol,78％。LCMS m/z 467.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.77(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.51(m,2H),5.28-5.18(m,1H),4.74-4.65(m,
1H),3.98(dd，ABX图案的一半，J＝12.5,3.3Hz,1H),3.89-3.69(m,3H),3.80(dd,J＝10.3,
7.4Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),3.38-3.19(m,2H),2.77(s,3H),2.4-2.0(v br s,1H),1.94-
1.81(m,1H),1.72-1.59(m,3H),1.48(br dd,J＝13,6Hz,1H),1.45-1.34(m,1H)。
1H),3.98(dd，ABX图案的一半，J＝12.5,3.3Hz,1H),3.89-3.69(m,3H),3.80(dd,J＝10.3,
7.4Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),3.38-3.19(m,2H),2.77(s,3H),2.4-2.0(v br s,1H),1.94-
1.81(m,1H),1.72-1.59(m,3H),1.48(br dd,J＝13,6Hz,1H),1.45-1.34(m,1H)。
[0892] 实施例16
[0893] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-羟基-4-{[(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(16)
[0894]
[0895] 步骤1.4-羟基-4-{[(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(C52)的合成。
[0896] 使用实施例7中针对自C31合成C32所描述的方法将4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成C52。通过制备型薄层色谱(洗脱剂：10:1二氯甲烷/甲醇)纯化来提供无色胶形式的产物。收率：127mg,0.343mmol,79％。LCMS m/z 393.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.84(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),5.10(br t,J＝6.6Hz,1H),3.83-3.70(m,2H),3.17(br dd,J＝12,11Hz,2H),2.92(br d,J＝6Hz,2H),2.16(br s,
1H),1.63-1.54(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.45(s,9H)。
1H),1.63-1.54(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.45(s,9H)。
[0897] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-羟基-4-{[(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(C53)的合成。
[0898] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C52转化成C53。在此情形下，通过制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：1:1乙酸乙酯/石油醚)实施纯化以提供无色胶形式的产物。收率：60mg,0.11mmol,58％，经3个步骤。LCMS m/z 569.1[M+Na+]。
[0899] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-羟基-4-{[(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(16)的合成。
[0900] 使用实施例1中针对自C12合成1所描述的方法将C53转化成16。通过反相HPLC(柱：AgelaDurashell C18,5μm；流动相A：0.1％盐酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：28％至48％B)+ 1
纯化来提供白色固体产物。收率：23mg,54μmol,49％。LCMS m/z 449.0[M+Na ]。H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.85(br d,J＝7Hz,2H),7.59(br dd，ABX图案的一半，J＝7,
7Hz,1H),7.53(br dd，ABX图案的一半，J＝7,7Hz,2H),5.87-5.69(m,1H),5.33-5.20(m,
1H),4.02-3.91(m,1H),3.92-3.74(m,3H),3.39-3.16(m,2H),1.74-1.38(m,4H)。
纯化来提供白色固体产物。收率：23mg,54μmol,49％。LCMS m/z 449.0[M+Na ]。H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.85(br d,J＝7Hz,2H),7.59(br dd，ABX图案的一半，J＝7,
7Hz,1H),7.53(br dd，ABX图案的一半，J＝7,7Hz,2H),5.87-5.69(m,1H),5.33-5.20(m,
1H),4.02-3.91(m,1H),3.92-3.74(m,3H),3.39-3.16(m,2H),1.74-1.38(m,4H)。
[0901] 实施例17
[0902] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(17)
[0903]
[0904] 步骤1.4-(4-氟苄基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C54)的合成。
[0905] 将C22(100mg,0.370mmol)、1-(溴甲基)-4-氟苯(119mg,0.629mmol)及碳酸铯(241mg,0.740mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃下搅拌64小时。然后过滤反应混合物并在真空中浓缩；通过制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：1:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，从而提供无色胶形式的产物。收率：42mg,0.11mmol,30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.21(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，7.04(br dd,J＝8.7,
8.5Hz,2H),4.57(s,2H),4.23(s,2H),3.82-3.67(m,2H),3.14-3.03(m,2H),3.07(s,2H),
1.84-1.74(m,2H),1.44(s,9H),1.42-1.32(m,2H)。
8.5Hz,2H),4.57(s,2H),4.23(s,2H),3.82-3.67(m,2H),3.14-3.03(m,2H),3.07(s,2H),
1.84-1.74(m,2H),1.44(s,9H),1.42-1.32(m,2H)。
[0906] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(4-氟苄基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C55)的合成。
[0907] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C54转化成C55。通过制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：1:1乙酸乙酯/石油醚)实施纯化以提供无色胶形式的产物。收率：48mg,87μmol,78％，经2个步骤。LCMS m/z 577.3[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.27-7.19(m,4H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，7.04(br dd,J＝8.7,8.4Hz,2H),6.92-6.82(m,2H),5.50-5.40(m,1H),4.64-4.40(m,4H),4.22(s,2H),3.96-3.78(m,2H),3.81(s,3H),
3.78-3.63(m,2H),3.24-2.97(m,4H),1.91-1.73(m,2H),1.44-1.28(m,2H)。
7.27-7.19(m,4H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，7.04(br dd,J＝8.7,8.4Hz,2H),6.92-6.82(m,2H),5.50-5.40(m,1H),4.64-4.40(m,4H),4.22(s,2H),3.96-3.78(m,2H),3.81(s,3H),
3.78-3.63(m,2H),3.24-2.97(m,4H),1.91-1.73(m,2H),1.44-1.28(m,2H)。
[0908] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(17)的合成。
[0909] 使用实施例8及9中针对自C34合成C35所描述的方法将C55转化成17。通过反相HPLC(柱：AgelaDurashell C18,5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：于乙腈中的
0.225％甲酸；梯度：30％至50％B)纯化来提供无色胶形式的产物。收率：15.4mg,35.4μmol,
41％。LCMS m/z 435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.21(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，7.05(br dd,J＝8.5,8.5Hz,2H),5.29-5.18(m,1H),4.66-4.49(m,2H),4.23(s,
2H),4.02-3.95(m,1H),3.93-3.79(m,3H),3.28-3.11(m,2H),3.09(s,2H),1.93-1.80(m,
2H),1.46-1.35(m,2H)。
0.225％甲酸；梯度：30％至50％B)纯化来提供无色胶形式的产物。收率：15.4mg,35.4μmol,
41％。LCMS m/z 435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.21(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，7.05(br dd,J＝8.5,8.5Hz,2H),5.29-5.18(m,1H),4.66-4.49(m,2H),4.23(s,
2H),4.02-3.95(m,1H),3.93-3.79(m,3H),3.28-3.11(m,2H),3.09(s,2H),1.93-1.80(m,
2H),1.46-1.35(m,2H)。
[0910] 实施例18
[0911] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-乙基-4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(18)
[0912]
[0913] 步骤1.4-({[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(C56)的合成。
[0914] 将4-氟苯磺酰氯(2.21g,11.4mmol)逐份添加至4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.95g,12.8mmol)及三乙胺(4.7mL,33.7mmol)于二氯甲烷(150mL)中的0℃溶液中且将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。然后使用二氯甲烷(100mL)稀释并依次使用水(200mL)及饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中；添加庚烷(100mL)以使得固体沉淀。蒸发掉溶剂以提供白色固体产物。收率：4.3g,11.1mmol,97％。LCMS m/z387.4[M-H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91-7.86(m,2H),7.22(br dd,J＝8.6,8.5Hz,2H),5.2-4.9(vbr s,1H),3.87-3.67(m,2H),
3.24-3.09(m,2H),2.92(s,2H),2.12-1.94(br s,1H),1.63-1.55(m,2H),1.53-1.45(m,
2H),1.45(s,9H)。
3.24-3.09(m,2H),2.92(s,2H),2.12-1.94(br s,1H),1.63-1.55(m,2H),1.53-1.45(m,
2H),1.45(s,9H)。
[0915] 步骤2.2-乙基-4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C57)的合成。
[0916] 将1,2-二溴丁烷(0.14mL,1.2mmol)添加至C56(150mg,0.386mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。添加碳酸钾(330mg,2.4mmol)，且将反应混合物在100℃下加热1小时。然后冷却至室温并使用额外1,2-二溴丁烷(0.14mL,1.2mmol)处理，随后使用碳酸钾(330mg,2.4mmol)处理。使反应温度升至110℃保持1小时，随后将反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。依次使用水(50mL)及饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度：于庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)提供无色、黏性油状产物。收率：115mg,0.260mmol,67％。LCMS m/z 465.5[M+Na+]。
[0917] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-乙基-4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(18)的合成。
[0918] 将三氟乙酸(0.40mL,5.2mmol)添加至C57(115mg,0.260mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在真空中浓缩并与二氯甲烷(5mL)及三乙胺(1.5mL,11mmol)混合。在单独烧瓶中，依次使用双(五氟苯基)碳酸酯(102mg,0.259mmol)及三乙胺(1.8mL,13mmol)处理C1(65.0mg,0.260mmol)于四氢呋喃(2mL)中溶液，且将此反应液在室温下搅拌1小时。将含有脱保护C57的溶液添加至碳酸酯反应混合物中，且继续在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)之间，且使用硫酸氢钠水溶液(1M,60mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得黏性油状物溶解于二氯甲烷(5mL)中；在室温下添加三氟乙酸(2mL)，同时搅拌反应混合物。将反应混合物再搅拌30分钟，随后在真空中浓缩；将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中并再次浓缩。通过反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：
0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：35％至
55％B)实施纯化以提供产物。收率：12.3mg,24.7μmol,10％。LCMS m/z 499.2[M+H]+。保留时间：2.79分钟[分析型HPLC柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。
0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：35％至
55％B)实施纯化以提供产物。收率：12.3mg,24.7μmol,10％。LCMS m/z 499.2[M+H]+。保留时间：2.79分钟[分析型HPLC柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。
[0919] 实施例19、20及21
[0920] 1,1,1,3,3-五氟-4-羟基丁-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(19)；1,1,1,3,3-五氟-4-羟基丁-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，ENT-1(20)；及1,1,1,3,3-五氟-4-羟基丁-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，ENT-2(21)
[0921]
[0922] 步骤1.2,2,4,4,4-五氟丁-1,3-二醇(C58)的合成。
[0923] 将正丁基锂(2.5M溶液于己烷中；23.9mL,59.8mmol)逐滴添加至1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(4.90g,29.2mmol)于四氢呋喃(40mL)中的-78℃溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至0℃并搅拌1小时。以逐份方式添加多聚甲醛(8.7g,0.29mol)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)，随后添加硼氢化钠(3.7g,98mmol){注意：放热反应，伴有气体逸出！}；在添加过程中，在冰浴中冷却反应混合物以控制反应。在完成添加后，在室温下继续搅拌过夜，随后通过添加1M盐酸水溶液来猝灭反应{注意：气体逸出}。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓
1
缩以提供黄褐色油状产物。收率：4.5g,25mmol,86％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.38(m,
1H),4.14-4.02(m,1H),4.00-3.89(m,1H)。
1
缩以提供黄褐色油状产物。收率：4.5g,25mmol,86％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.38(m,
1H),4.14-4.02(m,1H),4.00-3.89(m,1H)。
[0924] 步骤2.4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1,3,3-五氟丁-2-醇(C59)的合成。
[0925] 将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)添加至C58(6.30g,35.0mmol)及1H-咪唑(2.62g,38.5mmol)于二氯甲烷(60mL)中的0℃溶液中。然后逐份引入叔丁基(二甲基)硅烷基氯
(5.27g,35.0mmol)，且将反应混合物升温至室温并搅拌4天。添加饱和氯化铵水溶液
(100mL)，且使用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；硅胶色谱(洗脱剂：于石油醚中的5％乙酸乙酯)来提供黄色油状产物。收率：
3.0g,10mmol,29％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.44-4.31(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.95-
3.85(m,1H),3.57-3.46(m,1H),0.92(s,9H),0.13(s,6H)。
(5.27g,35.0mmol)，且将反应混合物升温至室温并搅拌4天。添加饱和氯化铵水溶液
(100mL)，且使用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；硅胶色谱(洗脱剂：于石油醚中的5％乙酸乙酯)来提供黄色油状产物。收率：
3.0g,10mmol,29％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.44-4.31(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.95-
3.85(m,1H),3.57-3.46(m,1H),0.92(s,9H),0.13(s,6H)。
[0926] 步骤3.4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1,3,3-五氟丁-2-基五氟苯基碳酸酯(C60)的合成。
[0927] 将双(五氟苯基)碳酸酯(158mg,0.401mmol)添加至C59(118mg,0.401mmol)于乙腈(4mL)中的0℃溶液中。将三乙胺(122mg,1.20mmol)逐滴添加至反应混合物中，在冰浴中简单搅拌，且然后升温至25℃并搅拌2小时。C60的反应溶液直接用于下列步骤中。
[0928] 步骤4.4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1,3,3-五氟丁-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C61)的合成。
[0929] 将三乙胺(118mg,1.17mmol)添加至C28(100mg,0.233mmol)于乙腈(5mL)中的0℃溶液中。在数分钟之后，将C60(来自先前步骤的反应溶液；0.401mmol)逐滴添加至0℃混合物中，在冰浴中搅拌数分钟，在28℃下搅拌20小时，且然后冷却至0℃。制备第二批C60(使用与上述步骤3相同的规模及方法；0.401mmol)并添加至0℃反应混合物中，升温至室温并搅拌过夜。在真空中移除挥发物之后，使用制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物以提供白色固体产物。收率：120mg,0.189mmol,81％。通过1H NMR分析判断，此材料为旋转异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87-7.80(m,2H),7.36(br dd,J＝8.7,8.7Hz,2H),5.84-5.70(m,1H),4.63-4.54(m,1H),3.97-3.77(m,5H),3.3-3.15(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，3.02-2.95(m,2H),2.86-2.78(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.61-1.45(m,2H),[0.93(s)及0.90(s)，总共9H],[0.12(s),0.10(s)及0.08(s)，总共
6H]。
6H]。
[0930] 步骤5.1,1,1,3,3-五氟-4-羟基丁-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(19)的合成。
[0931] 将三氟乙酸(4mL)及水(1mL)逐滴添加至C61(120mg,0.189mmol)于二氯甲烷(6mL)中的0℃溶液中且将反应混合物在28℃下搅拌3小时。然后在真空中浓缩并分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间；使用饱和碳酸氢钠水溶液(3×20mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上(洗脱剂：1:1石油醚/乙酸乙酯)的制备型薄层色谱提供无色胶形式的产物。收率：73mg,0.14mmol,74％。LCMS m/z 521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(br dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),7.37(br dd,J＝8.8,8.7Hz,2H),5.86-5.73(m,1H),3.91-3.72(m,6H),3.3-3.17(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，
3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。
3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。
[0932] 步骤6.1,1,1,3,3-五氟-4-羟基丁-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，ENT-1(20)及1,1,1,3,3-五氟-4-羟基丁-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，ENT-2(21)的分离。
[0933] 通过超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralcel OD,3μm；梯度：于二氧化碳中的5％至40％(2-丙醇，含有0.05％二乙胺)]将外消旋物19分离成其对映异构体组份。第一洗脱对映异构体为20，其以无色胶形式获得。分离收率：19.9mg,38.2μmol,27％。LCMS m/z 521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(br dd,J＝8.7,5.1Hz,2H),7.37(br dd,J＝8.8,8.7Hz,2H),5.86-5.73(m,1H),3.91-3.72(m,6H),3.3-3.17(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.61-1.47(m,
2H)。通过超临界流体色谱获得的保留时间：3.97分钟(柱：ChiralTechnologies Chiralcel OD-3,4.6mm×150mm I.D.,3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％二乙胺的2-丙醇；
梯度：5％至40％B；流速：2.5mL/分钟)。
2H)。通过超临界流体色谱获得的保留时间：3.97分钟(柱：ChiralTechnologies Chiralcel OD-3,4.6mm×150mm I.D.,3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％二乙胺的2-丙醇；
梯度：5％至40％B；流速：2.5mL/分钟)。
[0934] 第二洗脱非对映异构体为21，其也以无色胶形式分离。分离收率：19.6mg,37.6μmol,27％。LCMSm/z 521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87-7.81(m,2H),7.41-7.33(m,2H),5.85-5.73(m,1H),3.91-3.72(m,6H),3.3-3.17(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，
3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。通过超临界流体色谱获得的保留时间：4.38min(分析条件与针对20所描述者相同)。
3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。通过超临界流体色谱获得的保留时间：4.38min(分析条件与针对20所描述者相同)。
[0935] 实施例22
[0936] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(吗啉-4-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(22)
[0937]
[0938] 步骤1.4-(吗啉-4-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C62)的合成。
[0939] 使用实施例7中针对自C31合成C32所描述的方法使C23与吗啉-4-磺酰氯进行反应，从而提供无色胶形式的产物。收率：100mg,0.247mmol,63％。LCMS m/z 428.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81-3.70(m,8H),3.29-3.21(m,6H),3.15(br dd,J＝12,12Hz,2H),
3.06(s,2H),1.95-1.86(m,2H),1.52-1.41(m,2H),1.46(s,9H)。
3.06(s,2H),1.95-1.86(m,2H),1.52-1.41(m,2H),1.46(s,9H)。
[0940] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(吗啉-4-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C63)的合成。
[0941] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C62转化成C63。中间体4-(吗啉-4-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐的LCMS:m/z 306.0[M+H]+。在此情形下，使用制备型薄层色谱(洗脱剂：1:1石油醚/乙酸乙酯)实施纯化以提供无色胶形式的C63。收率：90.0mg,0.155mmol,65％。LCMS m/z 603.9[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.52-5.41(m,1H),4.50(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝28.2Hz,2H),3.95-3.80(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.64(m,8H),3.28-3.16(m,8H),3.07-3.00(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.50-1.40(m,2H)。
[0942] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(吗啉-4-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(22)的合成。
[0943] 使用实施例8及9中针对自C34合成C35所描述的方法将C63转化成22。通过反相HPLC(柱：AgelaDurashell C18,5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：于乙腈中的
0.225％甲酸；梯度：25％至45％B)纯化来提供无色胶形式的产物。收率：33.4mg,72.3μmol,
47％。LCMS m/z 462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.21(m,1H),4.06-3.96(m,
1H),3.96-3.82(m,3H),3.82-3.69(m,6H),3.34-3.18(m,8H),3.07(s,2H),2.34-2.21(m,
1H),2.06-1.95(m,2H),1.6-1.42(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
0.225％甲酸；梯度：25％至45％B)纯化来提供无色胶形式的产物。收率：33.4mg,72.3μmol,
47％。LCMS m/z 462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.21(m,1H),4.06-3.96(m,
1H),3.96-3.82(m,3H),3.82-3.69(m,6H),3.34-3.18(m,8H),3.07(s,2H),2.34-2.21(m,
1H),2.06-1.95(m,2H),1.6-1.42(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0944] 实施例23
[0945] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(23)
[0946]
[0947] 步骤1.3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(C64)的合成。
[0948] 将1-(溴甲基)-4-氟苯(134mg,0.709mmol)于乙腈(3mL)中的溶液缓慢添加至3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(150mg,0.706mmol)及碳酸钾(293mg,2.12mmol)于乙腈(12mL)中的室温混合物中且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。然后过滤，且在真空中浓缩滤液；硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)来提供无色胶形式的产物。收率：226mg,0.705mmol，定量。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,2H),6.99(br dd,J＝8.8,8.7Hz,2H),4.26-4.03(m,2H),3.43(s,2H),2.58(dd,J＝10.7,2.3Hz,2H),2.36-2.16(m,2H),1.93-1.78(m,4H),1.47(s,9H)。
[0949] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(C65)的合成。
[0950] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C64转化成C65。中间体3-+(4-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷双(三氟乙酸)盐的LCMS:m/z 221.1[M+H]。在此情形下，通过硅胶色谱(梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)实施纯化以提供无色胶形式的C65。收率：150mg,0.302mmol,88％，经2个步骤。LCMS m/z 497.2[M+H]+。
[0951] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(23)的合成。
[0952] 使用实施例7中针对自C32合成7所描述的方法将C65转化成至23。在此情形下，通过反相HPLC(柱：Agela Durashell C18,5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：于乙腈中的0.225％甲酸；梯度：10％至30％B)实施纯化以提供无色胶形式的产物。收率：75mg,+ 10.199mmol,66％。LCMS m/z377.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.23(m,2H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，7.01(brdd,J＝8.8,8.7Hz,2H),5.33-5.22(m,1H),4.31-4.21(m,2H),
4.06-3.96(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.49-3.43(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.38-2.20(m,
3H),2.00-1.84(m,4H)。
4.06-3.96(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.49-3.43(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.38-2.20(m,
3H),2.00-1.84(m,4H)。
[0953] 实施例24
[0954] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-羟基-4-{[甲基(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(24)
[0955]
[0956] 步骤1.4-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(C66)的合成。
[0957] 将甲胺(于四氢呋喃中的2M溶液；0.245mL,0.490mmol)添加至1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(95mg,0.44mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中且将反应混合物加热至80℃保持20小时。在真空中浓缩来提供油状产物(105mg)；此材料未经额外纯化即用于下列步骤中。
[0958] 步骤2.4-羟基-4-{[甲基(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(C67)的合成。
[0959] 向C66(来自先前步骤；105mg,≤0.44mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加苯磺酰氯(0.110mL,0.862mmol)及碳酸钾(119mg,0.861mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时，随后在真空中浓缩；硅胶色谱(洗脱剂:乙酸乙酯)来提供胶形式的产物。收率：115mg,0.299mmol,68％，经2个步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,2H),7.65-7.59(m,1H),
7.58-7.52(m,2H),3.95-3.81(m,2H),3.24-3.10(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.90(s,3H),
1.70-1.61(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.45(s,9H)。
7.58-7.52(m,2H),3.95-3.81(m,2H),3.24-3.10(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.90(s,3H),
1.70-1.61(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.45(s,9H)。
[0960] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-羟基-4-{[甲基(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(C68)的合成。
[0961] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C67转化成C68。中间体N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-甲苯磺酰胺三氟乙酸盐的LCMS:m/z 285.0[M+H]+。在此情形下，通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的40％至60％乙酸乙酯)实施纯化，从而提供无色胶形式的C68。通过1H NMR分析判断，此产物为非对映异构体的混合物。收率：130mg,0.232mmol,+ 178％，经2个步骤。LCMS m/z 583.1[M+Na ]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(br d,J＝8Hz,
2H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.92-6.84(m,2H),5.55-
5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝29Hz,2H),4.07-
3.90(m,2H),3.85-3.65(m,2H),[3.82(s)及3.77(s)，总共3H],3.37-3.22(m,2H),3.01-
2.79(m,2H),[2.91(s)及2.87(s)，总共3H],1.75-1.64(m,2H),1.55-1.43(m,2H)。
2H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.92-6.84(m,2H),5.55-
5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝29Hz,2H),4.07-
3.90(m,2H),3.85-3.65(m,2H),[3.82(s)及3.77(s)，总共3H],3.37-3.22(m,2H),3.01-
2.79(m,2H),[2.91(s)及2.87(s)，总共3H],1.75-1.64(m,2H),1.55-1.43(m,2H)。
[0962] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-羟基-4-{[甲基(苯基磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(24)的合成。
[0963] 将三氟乙酸(1.2mL,16mmol)逐滴添加至C68(130mg,0.232mmol)于乙腈(5mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液直至混合物实现pH大约为8为止。通过硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供灰白色固体；通过反相HPLC(柱：AgelaDurashell C18,5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；
梯度：30％至50％B)纯化来提供产物。收率：51.6mg,0.117mmol,50％。LCMS m/z 463.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.77(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.60-7.53(m,2H),
5.31-5.21(m,1H),4.05-3.92(m,3H),3.90-3.81(m,1H),3.41-3.22(m,2H),3.04-2.93(m,
2H),2.90(s,3H),2.84-2.74(br s,1H),1.77-1.67(m,2H),1.64-1.46(m,2H)。
梯度：30％至50％B)纯化来提供产物。收率：51.6mg,0.117mmol,50％。LCMS m/z 463.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.77(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.60-7.53(m,2H),
5.31-5.21(m,1H),4.05-3.92(m,3H),3.90-3.81(m,1H),3.41-3.22(m,2H),3.04-2.93(m,
2H),2.90(s,3H),2.84-2.74(br s,1H),1.77-1.67(m,2H),1.64-1.46(m,2H)。
[0964] 实施例25
[0965] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酸酯(25)
[0966]
[0967] 步骤1.4-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(C69)的合成。
[0968] 向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,1.07mmol)及碳酸钾(445mg,3.22mmol)于乙腈(8mL)中的30℃溶液中以逐滴方式添加1-(溴甲基)-4-氟苯(203mg,1.07mmol)于乙腈(2mL)中的溶液。将反应混合物在30℃下搅拌16小时，随后在真空中浓缩并通过色谱在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)纯化以提供无色胶形式的产物。收率：250mg,
0.849mmol,79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(brdd,J＝8.2,5.5Hz,2H),7.01(br dd,J＝
8.8,8.7Hz,2H),3.47(s,H),3.43(br dd,J＝5,5Hz,4H),2.37(br dd,J＝5,5Hz,4H),1.46(s,9H)。
0.849mmol,79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(brdd,J＝8.2,5.5Hz,2H),7.01(br dd,J＝
8.8,8.7Hz,2H),3.47(s,H),3.43(br dd,J＝5,5Hz,4H),2.37(br dd,J＝5,5Hz,4H),1.46(s,9H)。
[0969] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酸酯(C70)的合成。
[0970] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C69转化成C70。在此情形下，使用制备型薄层色谱(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)实施纯化以提供无色胶形式的产物。收率：71mg,0.15mmol,74％，经2个步骤。LCMS m/z 471.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.22(m,4H),7.01(br dd,J＝8.8,8.7Hz,2H),6.88(br d,J＝8.8Hz,2H),5.53-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝27.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.76(dd，ABX图案的一半，J＝11.1,4.0Hz,1H),3.69(dd，ABX图案的一半，J＝11.2,7.0Hz,1H),3.60-3.45(m,4H),3.50(s,2H),2.51-2.36(m,4H)。
[0971] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酸酯(25)的合成。
[0972] 将三氟乙酸(1mL)添加至C70(61mg,0.13mmol)于二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，随后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来碱化至pH 7，并使用二氯甲烷(2×10mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。制备型薄层色谱(洗脱剂：10:1二氯甲烷/甲醇)提供无色胶形式的产物。收率：24.2mg,69.1μmol,
53％。LCMS m/z 351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(br dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),
7.02(br dd,J＝8.7,8.7Hz,2H),5.30-5.20(m,1H),4.00(br dd，ABX图案的一半，J＝12,
3Hz,1H),3.86(dd，ABX图案的一半，J＝12.4,6.8Hz,1H),3.63-3.43(m,4H),3.49(s,2H),
2.52-2.34(m,4H)。
53％。LCMS m/z 351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(br dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),
7.02(br dd,J＝8.7,8.7Hz,2H),5.30-5.20(m,1H),4.00(br dd，ABX图案的一半，J＝12,
3Hz,1H),3.86(dd，ABX图案的一半，J＝12.4,6.8Hz,1H),3.63-3.43(m,4H),3.49(s,2H),
2.52-2.34(m,4H)。
[0973] 实施例26
[0974] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(异喹啉-1-基氧基)哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸盐(26)
[0975]
[0976] 将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.2mg,0.15mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加至反应小瓶中的1-氯异喹啉(24.5mg,0.15mmol)中。添加叔丁醇钾(于四氢呋喃中的1M溶液；0.45mL,0.45mmol)，且将反应混合物在60℃下振荡18小时，然后在100℃下振荡1小时。然后将其分配于半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间并实施涡旋，随后离心以破裂乳液。通过装填有硫酸钠(约1g)的固相萃取柱(6mL)洗脱有机层；重复此萃取操作两次，且在真空中浓缩合并的洗脱液。添加三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1:1,1mL)的混合物，且将反应混合物在室温下振荡2.5小时，随后在真空中浓缩并在涡旋下溶于
1,2-二氯乙烷(2.4mL)中。将此材料装载于SCX(强阳离子交换剂)固相萃取柱(Silicycle,
6mL,1g)上；使用甲醇及1,2-二氯乙烷(1:1；2×2.4mL)的混合物冲洗小瓶。使用甲醇(5mL)洗脱柱，随后使用三乙胺于甲醇中的溶液(1M,7.5mL)洗脱脱保护中间体。在真空中浓缩含有期望材料的部分，且使用甲苯(2×1mL)使残余物共沸以移除痕量甲醇。将残余物溶于二氯甲烷(0.5mL)中。
1,2-二氯乙烷(2.4mL)中。将此材料装载于SCX(强阳离子交换剂)固相萃取柱(Silicycle,
6mL,1g)上；使用甲醇及1,2-二氯乙烷(1:1；2×2.4mL)的混合物冲洗小瓶。使用甲醇(5mL)洗脱柱，随后使用三乙胺于甲醇中的溶液(1M,7.5mL)洗脱脱保护中间体。在真空中浓缩含有期望材料的部分，且使用甲苯(2×1mL)使残余物共沸以移除痕量甲醇。将残余物溶于二氯甲烷(0.5mL)中。
[0977] 如下所述单独制备C2的粗制溶液：将双(五氟苯基)碳酸酯(1.89g,4.80mmol)及三乙胺(13.4ml,96.1mmol)添加至C1(1.23g,4.91mmol)于四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中。添加足够四氢呋喃以使总体积达到32mL，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将一部分此粗制C2溶液(1.0mL,0.15mmolC2及3mmol三乙胺)添加至上文所制得的脱保护胺溶液中，且将反应混合物在室温下振荡过夜。然后将其分配于半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间并实施涡旋。通过装填有硫酸钠(约1g)的固相萃取柱(6mL)洗脱有机层；
重复此萃取操作两次，且在真空中浓缩合并的洗脱液。使用三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1:1,
1mL)的混合物处理此材料并在室温下振荡1小时，随后在真空中浓缩并使用反相HPLC(柱：
Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的
0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：20％至100％B)纯化以提供产物。收率：2.5mg,6.5μmol,4％。
LCMS m/z 385.1[M+H]+。保留时间：3.01分钟[分析型HPLC条件-柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。
重复此萃取操作两次，且在真空中浓缩合并的洗脱液。使用三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1:1,
1mL)的混合物处理此材料并在室温下振荡1小时，随后在真空中浓缩并使用反相HPLC(柱：
Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的
0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：20％至100％B)纯化以提供产物。收率：2.5mg,6.5μmol,4％。
LCMS m/z 385.1[M+H]+。保留时间：3.01分钟[分析型HPLC条件-柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。
[0978] 实施例27
[0979] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(吡啶-2-基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(27)
[0980]
[0981] 步骤1.3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C71)的合成。
[0982] 将丙-2-烯-1-基氯甲酸酯(9.87g,81.9mmol)添加至3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(14.0g,54.6mmol)于饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)及四氢呋喃(100mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16小时，随后过滤且使用乙酸乙酯洗涤滤饼。使用乙酸乙酯(2×200mL)萃取来自合并的滤液的水层，且使用饱和氯化铵溶液(3×100mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供黄色油状产物，其在室温下静置后发生固化。收率：18.3g,53.8mmol,98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
5.98-5.85(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.56(br d,J＝
4.6Hz,2H),4.38-4.28(m,1H),4.00(dd,J＝9.5,5.6Hz,1H),3.67(br dd,J＝9.7,4.0Hz,
1H),3.66-3.52(m,2H),3.37-3.24(m,2H),2.13(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),1.72-1.49(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.46(s,9H)。
5.98-5.85(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.56(br d,J＝
4.6Hz,2H),4.38-4.28(m,1H),4.00(dd,J＝9.5,5.6Hz,1H),3.67(br dd,J＝9.7,4.0Hz,
1H),3.66-3.52(m,2H),3.37-3.24(m,2H),2.13(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),1.72-1.49(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.46(s,9H)。
[0983] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C72)的合成。
[0984] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C71转化成C72。分离出浅黄色油状产物。收率：12.6g,24.2mmol,89％，经2个步骤。LCMS m/z 539.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),6.88(br d,J＝8.7Hz,2H),5.98-5.85(m,1H),5.53-5.41(m,1H),5.35-5.26(m,1H),5.26-5.19(m,1H),5.00-4.89(m,1H),4.62-4.50(m,
3H),4.46(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.85-
3.62(m,4H),3.81(s,3H),3.41-3.25(m,2H),2.19-2.06(m,1H),1.78-1.46(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
3H),4.46(d，AB四重峰的一半，J＝11.7Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.85-
3.62(m,4H),3.81(s,3H),3.41-3.25(m,2H),2.19-2.06(m,1H),1.78-1.46(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0985] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C73)的合成。
[0986] 将乙酸钯(II)(520mg,2.32mmol)添加至C72(12.6g,24.2mmol)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(7.62g,48.8mmol)及三苯基膦(1.92g,7.32mmol)于二氯甲烷
(100mL)中的溶液中。将反应混合物加热至35℃保持5小时，随后在真空中浓缩并通过硅胶色谱(梯度：于石油中的0％至100％乙酸乙酯，随后为于二氯甲烷中的0％至10％甲醇的梯度)纯化以提供橙色固体产物。收率：9.40g,21.7mmol,90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),6.87(br d,J＝8.5Hz,2H),5.53-5.41(m,1H),4.50(AB四重峰，JAB＝
11.7Hz,ΔvAB＝26.7Hz,2H),4.02-3.94(m,1H),3.87-3.62(m,4H),3.80(s,3H),3.42-3.17(m,4H),2.18-2.05(m,1H),1.86-1.59(m,4H),1.55-1.46(m,1H)。
(100mL)中的溶液中。将反应混合物加热至35℃保持5小时，随后在真空中浓缩并通过硅胶色谱(梯度：于石油中的0％至100％乙酸乙酯，随后为于二氯甲烷中的0％至10％甲醇的梯度)纯化以提供橙色固体产物。收率：9.40g,21.7mmol,90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.5Hz,2H),6.87(br d,J＝8.5Hz,2H),5.53-5.41(m,1H),4.50(AB四重峰，JAB＝
11.7Hz,ΔvAB＝26.7Hz,2H),4.02-3.94(m,1H),3.87-3.62(m,4H),3.80(s,3H),3.42-3.17(m,4H),2.18-2.05(m,1H),1.86-1.59(m,4H),1.55-1.46(m,1H)。
[0987] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-(吡啶-2-基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C74)的合成。
[0988] 将C73(100mg,0.231mmol)、2-氯吡啶(52.5mg,0.462mmol)、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(15.8mg,23.2μmol)及碳酸铯(226mg,0.694mmol)于甲苯(9mL)中的混合物在130℃下加热18小时。过滤反应混合物，在真空中浓缩，且实施制备型薄层色谱(洗脱剂:乙酸乙酯)，随后实施第二制备型薄层色谱纯化[洗脱剂：(1:1乙酸乙酯/石油醚)，含有0.5％氢氧化铵]以提供浅黄色胶形式的产物。收率：36mg,
71μmol,31％。LCMS m/z 532.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝4Hz,1H),7.43(dd,J＝8,8Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(br d,J＝8Hz,2H),6.64-6.59(m,1H),
6.38(d,J＝8Hz,1H),5.53-5.43(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.55(d，AB四重峰的一半，J＝
12Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),4.19-4.12(m,1H),3.81(s,3H),3.8-3.65(m,4H),3.44-3.31(m,2H),2.27-2.15(m,1H),1.85-1.51(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
71μmol,31％。LCMS m/z 532.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝4Hz,1H),7.43(dd,J＝8,8Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(br d,J＝8Hz,2H),6.64-6.59(m,1H),
6.38(d,J＝8Hz,1H),5.53-5.43(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.55(d，AB四重峰的一半，J＝
12Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),4.19-4.12(m,1H),3.81(s,3H),3.8-3.65(m,4H),3.44-3.31(m,2H),2.27-2.15(m,1H),1.85-1.51(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[0989] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(吡啶-2-基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(27)的合成。
[0990] 将三氟乙酸(1mL)添加至C74(18mg,35μmol)于二氯甲烷(2mL)中的0℃溶液中。将反应混合物搅拌45分钟，随后使用碳酸氢钠水溶液(10mL)处理并使用二氯甲烷(3×15mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩；通过反相HPLC(柱：Agela Durashell C18,5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：8％至28％B)纯化来提供白色固体产物。收率：10.0mg,25.7μmol,73％。LCMS m/z 389.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)，特征峰：δ7.93(br d,J＝5Hz,1H),7.42(br dd,J＝8,7Hz,1H),6.59-6.52(m,2H),5.33-5.24(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.14(dd,J＝9,6Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.81-3.67(m,4H),2.26(dd,J＝13,8Hz,1H)。
[0991] 实施例28
[0992] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯3,3-二氧化物(28)
[0993]
[0994] 步骤1.4-({[(氯甲基)磺酰基]氨基}甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(C75)的合成。
[0995] 将吡啶(3.0mL,37mmol)添加至4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,8.7mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中，且将反应混合物冷却至0℃。然后经25分钟逐滴添加氯甲磺酰氯(0.930mL,10.2mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液，且将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后升温至室温并搅拌2天。在真空中移除溶剂之后，将残余物分配于二氯甲烷与饱和氯化铵水溶液之间。使用二氯甲烷萃取水层，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在减压下浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：于庚烷中的50％、然后75％、然后90％的乙酸乙酯)提供黏性黄色固体产物。收率：851mg,2.48mmol,28％。LCMS m/z 341.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(br t,J＝6.2Hz,1H),4.58(s,2H),3.83(brddd,J＝13.6,4,4Hz,
2H),3.24-3.15(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.56(ddd,J＝13.5,11.1,4.7Hz,2H),1.46(s,
9H)。
2H),3.24-3.15(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.56(ddd,J＝13.5,11.1,4.7Hz,2H),1.46(s,
9H)。
[0996] 步骤2.1-氧杂-3-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯3,3-二氧化物(C76)的合成。
[0997] 将C75(360mg,1.05mmol)于四氢呋喃(7mL)中的溶液冷却至0℃并使用氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液；109mg,2.72mmol)处理。在将反应混合物在室温下搅拌两天之后，添加额外氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液；109mg,2.72mmol)，并继续在室温下搅拌2天。添加饱和氯化铵水溶液，且使用乙酸乙酯稀释混合物；使用乙酸乙酯萃取水层，且使用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上(梯度：于庚烷中的25％至50％乙酸乙酯)的色谱来提供白色固体产物。收率：430mg，认为是定量的。GCMS m/z 306.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67(s,2H),4.63(br t,J＝7Hz,1H),
3.99-3.81(m,2H),3.45(br d,J＝7Hz,2H),3.06(br dd,J＝12,11Hz,2H),2.08-1.92(m,
2H),1.49(ddd,J＝14.0,11.8,4.7Hz,2H),1.47(s,9H)。
3.99-3.81(m,2H),3.45(br d,J＝7Hz,2H),3.06(br dd,J＝12,11Hz,2H),2.08-1.92(m,
2H),1.49(ddd,J＝14.0,11.8,4.7Hz,2H),1.47(s,9H)。
[0998] 步骤3.4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯3,3-二氧化物(C77)的合成。
[0999] 使用1-(溴甲基)-4-氟苯(63μL,0.51mmol)处理C76(100mg,0.326mmol)、碘化钠(74mg,0.49mmol)、碳酸铯(319mg,0.979mmol)及乙腈(3mL)的混合物并在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物，且使用乙腈冲洗过滤垫。在真空中浓缩合并的滤液，且通过硅胶色谱(1号-梯度：于庚烷中的10％至33％乙酸乙酯；2号-使用二氯甲烷作为洗脱剂，随后为于庚烷中的5％至33％乙酸乙酯的梯度)纯化残余物两次以提供白色固体产物。收
1
率：128mg,0.309mmol,95％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,2H),7.07(br dd,J＝
8.6,8.6Hz,2H),4.68(s,2H),4.27-4.17(br s,2H),3.74-3.59(m,2H),3.14-2.99(m,4H),
2.04-1.88(m,2H),1.43(s,9H),1.33(ddd,J＝14.1,11.3,4.6Hz,2H)。
1
率：128mg,0.309mmol,95％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,2H),7.07(br dd,J＝
8.6,8.6Hz,2H),4.68(s,2H),4.27-4.17(br s,2H),3.74-3.59(m,2H),3.14-2.99(m,4H),
2.04-1.88(m,2H),1.43(s,9H),1.33(ddd,J＝14.1,11.3,4.6Hz,2H)。
[1000] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯3,3-二氧化物(C78)的合成。
[1001] 使用实施例8及9中针对自C33合成C34所描述的方法将C77转化成C78。中间体4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷3,3-二氧化物三氟乙酸盐的1H NMR(400MHz,CD3OD),δ7.44-7.38(m,2H),7.11(br dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),4.82(s,2H),4.26(br s,2H),3.24-3.17(m,2H),3.23(s,2H),3.17-3.08(m,2H),2.34-2.26(m,2H),1.58(ddd,J＝15,13,5Hz,2H)；LCMS m/z 315.3[M+H]+。在此情形下，通过色谱在硅胶上(洗脱剂：于庚烷中的10％、然后25％、然后50％的乙酸乙酯)实施纯化，从而提供黏性白色固体C78。收率：156mg,0.264mmol,85％。LCMS m/z 613.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(br dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.26-7.16(br m,2H),7.07(br dd,J＝8.6,8.6,2H),6.91-
6.81(br m,2H),5.49-5.38(m,1H),4.73-4.63(m,2H),4.55-4.39(m,2H),4.33-4.14(m,
2H),3.88-3.7(m,2H),3.81(s,3H),3.73(dd，ABX图案的一半，J＝11.1,3.8Hz,1H),3.65(dd，ABX图案的一半，J＝11.1,7.2Hz,1H),3.22-2.99(m,4H),2.12-1.91(m,2H),1.40-1.23(m,2H)。
6.81(br m,2H),5.49-5.38(m,1H),4.73-4.63(m,2H),4.55-4.39(m,2H),4.33-4.14(m,
2H),3.88-3.7(m,2H),3.81(s,3H),3.73(dd，ABX图案的一半，J＝11.1,3.8Hz,1H),3.65(dd，ABX图案的一半，J＝11.1,7.2Hz,1H),3.22-2.99(m,4H),2.12-1.91(m,2H),1.40-1.23(m,2H)。
[1002] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(4-氟苄基)-1-氧杂-3-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯3,3-二氧化物(28)的合成。
[1003] 将三氟乙酸(1mL)逐份添加至C78(151mg,0.256mmol)于二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在真空中浓缩，且将残余物分配于饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。通过硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压下浓缩，并在硅胶上(洗脱剂：于庚烷中的10％、然后25％、然后50％的乙酸乙酯)实施色谱以提供黏性白色固体产物。收率：109mg,0.232mmol,91％。LCMS m/z 471.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(br dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.08(br dd,J＝8.6,8.5Hz,2H),5.27-5.17(m,1H),4.74-4.63(m,2H),4.34-4.13(m,2H),3.98(dd，ABX图案的一半，J＝12.5,3.3Hz,1H),3.92-3.73(m,3H),
3.27-3.01(m,4H),2.15-1.96(m,2H),1.43-1.3(m,2H)。
3.27-3.01(m,4H),2.15-1.96(m,2H),1.43-1.3(m,2H)。
[1004] 实施例29
[1005] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-羟基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(29)
[1006]
[1007] 将 反应缓冲液混合物(Codexis；519.0mg)与去离子水(28.1mL)混合以提供含有NADP+、葡萄糖、葡萄糖脱氢酶及磷酸钾的缓冲溶液。将化合物6(6.0mg,13μmol)溶于二甲基亚砜(0.72mL)及缓冲溶液(0.24mL)的混合物中。
[1008] 使用上文制得的缓冲溶液(27.4mL)处理MCYP-P1.2-B12(Codexis；6.8mg,0.72nmol/mg)，随后使用上文制得的6的溶液进行处理。将反应混合物分成两半(各14.2mL)并转移至两个25mL玻璃小瓶中；使反应混合物对空气开放并在定轨振荡器(30℃,225rpm)上振荡24小时。合并的反应混合物含有：
[1009] [MCYP-P1.2-B12]＝0.24mg/mL(0.17μm,6.8mg,4.89nmol)
[1010] [6]＝0.21mg/mL(0.44mM,6.0mg,13μmol)
[1011] 2.5％二甲基亚砜
[1012] [NADP+]＝0.75mg/mL(0.99mM,21.5mg,28.1μmol)
[1013] [葡萄糖]＝3.55mg/mL(19.7mM,100.8mg,559.7μmol)
[1014] [葡萄糖脱氢酶]＝0.39mg/mL(11.2mg)
[1015] 0.1M磷酸钾缓冲液，pH 8.0
[1016] 在24小时之后，合并粗制反应混合物并通过反相HPLC(柱：Phenomenex Luna(2)C18,5μm；流动相A：0.1％甲酸水溶液；流动相B：于乙腈中的0.1％甲酸；梯度：50％至100％B)纯化以提供固体产物(3.0mg)，该产物假定为非对映异构体的混合物。1维及2维NMR光谱研究确立如针对29所示的氧化的区域化学。1H NMR指示存在一些杂质；通过2D NMR鉴别属产物的峰。通过定量NMR校正的收率：1.6mg,3.3μmol,25％。LCMS m/z 469.2[(M-H2O)+H]+及509.1[M+Na+]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)，特征峰：δ7.93-7.88(m,2H),7.42(br dd,J＝8.9,
8.8Hz,2H),5.25-5.17(m,1H),5.17(br s,1H),3.83-3.78(m,1H),3.70-3.53(m,5H),3.26-
3.13(m,2H),3.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.79(d,J＝12.0Hz,1H),1.53-1.41(m,2H)。
8.8Hz,2H),5.25-5.17(m,1H),5.17(br s,1H),3.83-3.78(m,1H),3.70-3.53(m,5H),3.26-
3.13(m,2H),3.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.79(d,J＝12.0Hz,1H),1.53-1.41(m,2H)。
[1017] 实施例30
[1018] (2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(30)
[1019]
[1020] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦酰基氧基)丙-2-基(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C79)的合成。
[1021] 将焦磷酰氯(98％,850μL,6.02mmol)添加至15(560mg,1.20mmol)于乙腈(7.5mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在0℃下搅拌3小时，随后倾倒至冰中。在室温下搅拌1.75小时之后，在真空中浓缩所得混合物以移除乙腈。使用乙酸乙酯将水性残余物萃取4次，且通过硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。使用乙醚处理所得澄清油状物且在真空中再次浓缩；重复此乙醚处理，从而提供白色固体产物。收率：510mg,0.933mmol,78％。LCMS m/z 547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85-7.80(m,2H),7.70-7.65(m,1H),
7.63-7.57(m,2H),5.53-5.43(m,1H),4.75-4.64(m,1H),4.30-4.16(m,2H),3.80(dd,J＝
10.0,7.4Hz,1H),3.77-3.63(m,2H),3.55(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H),3.38-3.18(m,2H，假设；
部分地由溶剂峰遮蔽)，2.76(s,3H),1.91(br dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),1.78-1.57(m,3H),
1.51(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.48-1.37(m,1H)。
7.63-7.57(m,2H),5.53-5.43(m,1H),4.75-4.64(m,1H),4.30-4.16(m,2H),3.80(dd,J＝
10.0,7.4Hz,1H),3.77-3.63(m,2H),3.55(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H),3.38-3.18(m,2H，假设；
部分地由溶剂峰遮蔽)，2.76(s,3H),1.91(br dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),1.78-1.57(m,3H),
1.51(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.48-1.37(m,1H)。
[1022] 步骤2.(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(30)的合成。
[1023] 向C79(820mg,1.50mmol)于乙醇(9mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1M；2.9mL,2.9mmol)且将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加乙醇(10mL)，且在真空中浓缩混合物；重复此乙醇处理三次；使用乙醇洗涤所得固体并通过过滤收集，从而提供白色固体产物。收率：660mg,1.12mmol,75％。LCMS m/z 547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.85-7.80(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.65-7.60(m,2H),5.46-5.36(m,1H),4.78-4.65(m,1H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，4.15-4.08(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.85(dd,J＝10,8Hz,1H),3.63-
3.25(m,5H),2.76(s,3H),1.94(dd,J＝13.6,9.3Hz,1H),1.79-1.57(m,3H),1.57-1.40(m,
1H),1.49(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H)。
3.25(m,5H),2.76(s,3H),1.94(dd,J＝13.6,9.3Hz,1H),1.79-1.57(m,3H),1.57-1.40(m,
1H),1.49(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H)。
[1024] 实施例31
[1025] (2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(31)
[1026]
[1027] 步骤1.二苄基(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基磷酸酯(C80)的合成。
[1028] 将(2R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(14.85g,132.5mmol)添加至琥珀色瓶中的二苄基磷酸氢酯(99％,10.8g,38.4mmol)，且将稠浆液在65℃油浴中加热25小时。通过在真空中浓缩来移除过量(2R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷。使用二氯甲烷(10mL)稀释所得油状物并实施硅胶色谱(洗脱剂：于二氯甲烷中的5％、然后10％、然后15％、然后20％的乙酸乙酯)以提供浅黄色油状物，使用庚烷(90mL)处理并剧烈搅拌。将所得固体粒化1.5小时，随后通过过滤收集并使用庚烷(38mL)洗涤，从而提供白色固体产物。收率：9.11g,23.3mmol,61％。熔点：约45℃，通过差示扫描量热法。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.42-7.34(m,10H),5.06(d,J＝
8.3Hz,4H),4.27-4.14(m,2H),4.14-4.05(m,1H)。
8.3Hz,4H),4.27-4.14(m,2H),4.14-4.05(m,1H)。
[1029] 步骤2.N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]苯磺酰胺三氟乙酸盐(C81)的合成。
[1030] 使用实施例1中针对自C9合成C10所描述的方法将C48(1.3g,3.3mmol)转化成C81。获得无色油状产物，且未经额外纯化即使用。1H NMR指示产物不纯。收率：2.17g，假设定量。
LCMS m/z 297.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，仅产物峰:δ7.89-7.85(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.54(m,2H),3.98-3.91(m,1H),3.88(dd，ABX图案的一半，J＝9.7,5.6Hz,
1H),3.62(br dd,J＝9.8,4.4Hz,1H),3.38-3.24(m,4H),2.05(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),
1.99-1.88(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.81-1.71(m,2H)。
LCMS m/z 297.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，仅产物峰:δ7.89-7.85(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.54(m,2H),3.98-3.91(m,1H),3.88(dd，ABX图案的一半，J＝9.7,5.6Hz,
1H),3.62(br dd,J＝9.8,4.4Hz,1H),3.38-3.24(m,4H),2.05(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),
1.99-1.88(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.81-1.71(m,2H)。
[1031] 步骤3.(2R)-3-{[双(苄基氧基)磷酰基]氧基}-1,1,1-三氟丙-2-基(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C82)的合成。
[1032] 将化合物C80(1.90g,4.87mmol)添加至1,1’-羰基二咪唑(790mg,4.87mmol)于乙腈(23mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，随后经1分钟以逐滴方式添加C81(来自先前步骤，2.00g)于乙腈(2mL)中的溶液。在将反应混合物在室温下再搅拌5小时之后，将其分配于乙酸乙酯(250mL)与水(250mL)之间。通过硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩；硅胶色谱(梯度：于庚烷中的30％至80％乙酸乙酯)提供无色油状产物。收率：+ 1
2.02g。2.83mmol,66％，经2个步骤。LCMS m/z 713.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(br d,J＝8Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.40-7.30(m,10H),5.46-5.36(m,1H),5.09-4.96(m,4H),4.73-4.62(m,1H),4.28-4.16(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.85-
3.60(m,3H),3.56-3.45(m,1H),3.31-3.14(m,2H),1.99-1.83(m,1H),1.67-1.45(m,4H),
1.44-1.3(m,1H)。
2.02g。2.83mmol,66％，经2个步骤。LCMS m/z 713.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(br d,J＝8Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.40-7.30(m,10H),5.46-5.36(m,1H),5.09-4.96(m,4H),4.73-4.62(m,1H),4.28-4.16(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.85-
3.60(m,3H),3.56-3.45(m,1H),3.31-3.14(m,2H),1.99-1.83(m,1H),1.67-1.45(m,4H),
1.44-1.3(m,1H)。
[1033] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦酰基氧基)丙-2-基(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C83)的合成。
[1034] 使用10％钯/碳(180mg)处理C82(1.80g,2.53mmol)于甲醇(50mL)中的溶液并使用帕尔反应器(Parr reactor)在25psi及室温下氢化4小时。通过硅藻土过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液以提供油状物，溶解于甲醇(20mL)中并在减压下再次浓缩。获得脆性泡沫形式的产物。收率：1.14g,2.14mmol,85％。LCMS m/z 533.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(br d,J＝8Hz,2H),7.63-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,2H),5.53-5.41(m,1H),4.39-4.15(m,2H),3.98-3.18(m,7H),2.06-1.92(m,1H),1.88-1.43(m,5H)。
[1035] 步骤5.(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(31)的合成。
[1036] 将叔丁醇钠(于四氢呋喃中的2M溶液，1.98mL,3.96mmol)经5分钟逐滴添加至C83(1.08g,2.03mmol)于乙腈(20mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将所得固体收集于特氟隆过滤器(Teflon filter)上，从而提供白色固体产物。收率：1.02g,1.77mmol,87％。LCMS m/z 532.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.90(br d,J＝8Hz,
2H),7.77-7.71(m,1H),7.66(br dd,J＝8,8Hz,2H),5.47-5.37(m,1H),4.14-4.05(m,1H),
4.02-3.86(m,3H),3.68-3.31(m,5H),2.08-1.97(m,1H),1.80-1.49(m,5H)。
2H),7.77-7.71(m,1H),7.66(br dd,J＝8,8Hz,2H),5.47-5.37(m,1H),4.14-4.05(m,1H),
4.02-3.86(m,3H),3.68-3.31(m,5H),2.08-1.97(m,1H),1.80-1.49(m,5H)。
[1037] 实施例32
[1038] (2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(32)
[1039]
[1040] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦酰基氧基)丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C84)的合成。
[1041] 将4-甲基吗啉(14.5mL,132mmol)添加至6(12.3g,26.1mmol)于乙腈(750mL)中的溶液中且将反应混合物在冰-盐浴中冷却至-10℃。经1分钟在剧烈搅拌下添加磷酰氯(2.9mL,31mmol)，且将反应混合物在-10℃下搅拌一小时，随后倾倒至冰水(500mL)中并搅拌1.5小时以确保完全淬灭过量试剂。在将混合物浓缩至大约其原始体积的一半之后，使用乙酸乙酯(1L)萃取剩余液体，且依次使用盐酸水溶液(1M；3×300mL)及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供脆性泡沫形式的产物(15.0g)，通过1H NMR分析获知该产物含有一些乙酸乙酯。针对乙酸乙酯校正的收率：14.2g,
25.8mmol,99％。LCMS m/z 550.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.81-7.73(m,
2H),5.57-5.48(m,1H),4.45-4.34(m,1H),4.32-4.20(m,1H),3.97-3.74(m,4H),3.35-3.11(m,2H),3.06-2.89(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.68-1.46(m,2H)。
25.8mmol,99％。LCMS m/z 550.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.81-7.73(m,
2H),5.57-5.48(m,1H),4.45-4.34(m,1H),4.32-4.20(m,1H),3.97-3.74(m,4H),3.35-3.11(m,2H),3.06-2.89(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.68-1.46(m,2H)。
[1042] 步骤2.(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(32)的合成。
[1043] 使用固体碳酸氢钠处理C84(20.0g,36.3mmol)于水(1.2L)中的搅拌溶液直至混合物的pH大约为7为止。使用乙酸乙酯(500mL)洗涤混合物，且通过逐份添加浓盐酸来将水层酸化至pH 1.5-2。然后使用乙酸乙酯(1.5L)萃取；使用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供白色固体(20g)。将此材料溶于乙腈(600mL)中，冷却至0℃，并经5分钟使用叔丁醇钠于四氢呋喃中的溶液(2M；35.4mL,70.9mmol)以逐滴方式处理。在将反应液在0℃下搅拌一小时之后，在减压下浓缩以提供固体(21.4g)。将此材料与乙醇(30mL)混合并在室温下搅拌30分钟，随后通过过滤收集固体以提供固体产物(21.3g)，通过1H NMR分析获知该产物含有一些溶剂。针对溶剂校正的收率：
20.8g,35.0mmol,96％。LCMS m/z 551.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,D2O)δ7.87-7.81(m,2H),
7.37(dd,J＝8.9,8.7Hz,2H),5.46-5.39(m,1H),4.12-4.05(m,1H),4.01-3.94(m,1H),
3.93-3.8(m,1H),3.83(dd,J＝5.0,4.8Hz,2H),3.78-3.65(m,1H),3.34-3.13(m,2H),3.10-
2.98(m,2H),2.97-2.85(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.75-1.51(m,2H)。
20.8g,35.0mmol,96％。LCMS m/z 551.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,D2O)δ7.87-7.81(m,2H),
7.37(dd,J＝8.9,8.7Hz,2H),5.46-5.39(m,1H),4.12-4.05(m,1H),4.01-3.94(m,1H),
3.93-3.8(m,1H),3.83(dd,J＝5.0,4.8Hz,2H),3.78-3.65(m,1H),3.34-3.13(m,2H),3.10-
2.98(m,2H),2.97-2.85(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.75-1.51(m,2H)。
[1044] 实施例32的其它供选择合成
[1045] (2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(32)
[1046]
[1047]
[1048] 步骤1.4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷对-甲苯磺酸盐(C85)的合成。
[1049] 将碳酸钾(24.0g,174mmol)添加至4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g,21.7mmol)于乙腈(35mL)中的溶液中，且将反应混合物搅拌5分钟。经5分钟缓慢添加4-氟苯磺酰氯(4.31g,22.1mmol)于乙腈(15mL)中的溶液，且在25℃下搅拌所得悬浮液；
在1小时之后，添加1,2-二溴乙烷(7.50mL,87.0mmol)，且将反应混合物在80℃下加热27小时，随后冷却至25℃并过滤。使用乙腈(2×18mL)冲洗反应烧瓶，且在减压下浓缩合并的滤液并使用乙酸乙酯(72mL)稀释。一次性添加对-甲苯磺酸单水合物(8.38g,44.0mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌10分钟，直至获得溶液为止。然后在50℃下加热1.5小时，此时冷却至25℃并搅拌2小时以使沉淀物粒化。通过过滤收集此材料并使用乙酸乙酯冲洗，从而提供白色固体产物。收率：7.26g,14.9mmol,69％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.84(br dd,J＝8,
5Hz,2H),7.71(br d,J＝7.9Hz,2H),7.38(br dd,J＝8.5,8.5Hz,2H),7.24(br d,J＝
7.9Hz,2H),3.81(dd,J＝5.0,4.7Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),3.19-3.12(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.86(br s,2H),2.37(s,3H),2.20(br d,J＝14.4Hz,2H),1.74-1.67(m,2H)。
在1小时之后，添加1,2-二溴乙烷(7.50mL,87.0mmol)，且将反应混合物在80℃下加热27小时，随后冷却至25℃并过滤。使用乙腈(2×18mL)冲洗反应烧瓶，且在减压下浓缩合并的滤液并使用乙酸乙酯(72mL)稀释。一次性添加对-甲苯磺酸单水合物(8.38g,44.0mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌10分钟，直至获得溶液为止。然后在50℃下加热1.5小时，此时冷却至25℃并搅拌2小时以使沉淀物粒化。通过过滤收集此材料并使用乙酸乙酯冲洗，从而提供白色固体产物。收率：7.26g,14.9mmol,69％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.84(br dd,J＝8,
5Hz,2H),7.71(br d,J＝7.9Hz,2H),7.38(br dd,J＝8.5,8.5Hz,2H),7.24(br d,J＝
7.9Hz,2H),3.81(dd,J＝5.0,4.7Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),3.19-3.12(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.86(br s,2H),2.37(s,3H),2.20(br d,J＝14.4Hz,2H),1.74-1.67(m,2H)。
[1050] 步骤2.(2R)-3-{[双(苄基氧基)磷酰基]氧基}-1,1,1-三氟丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C86)的合成。
[1051] 经15分钟将C80(28.0g,71.7mmol)于乙腈(75mL)中的溶液添加至1,1’-羰基二咪唑(97％,12.6g,77.7mmol)于乙腈(93mL)中的混合物中。使用乙腈(5mL)冲洗C80溶液且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。一次性添加化合物C85(37.0g,76.0mmol)，并继续在室温下搅拌6小时，随后在真空中浓缩反应混合物。将残余物与乙酸乙酯(520mL)混合，且使用水(2×260mL)将混合物洗涤两次，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯及庚烷(1:1,206mL)的混合物中并通过硅胶垫(150g)使用乙酸乙酯及庚烷(1:1,1.3L)的混合物洗脱。合并含有产物的部分并在减压下浓缩以提供产物。收率：42.1g,57.6mmol,80％。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ7.80-7.74(m,2H),7.44-7.34(m,10H),7.34(dd,J＝8.8,8.7Hz,2H),
5.52-5.46(m,1H),5.09-4.99(m,4H),4.35-4.21(m,2H),3.7 7-3.67(m,4H),3.16-3.02(m,
2H),2.96-2.86(m,2H),2.79-2.63(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.51-1.26(m,2H)。
5.52-5.46(m,1H),5.09-4.99(m,4H),4.35-4.21(m,2H),3.7 7-3.67(m,4H),3.16-3.02(m,
2H),2.96-2.86(m,2H),2.79-2.63(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.51-1.26(m,2H)。
[1052] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦酰基氧基)丙-2-基4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C84)的合成。
[1053] 将C86(2.0克，2.7mmol)于四氢呋喃(26mL)中的溶液添加至Biotage Atlantis反应器中的5％钯/碳(Evonik Noblyst P1142；40mg)中。使用额外四氢呋喃(4.0mL)冲洗含有原料的器皿；将此部分添加至反应混合物中。在搅拌反应混合物的同时使用氮将反应器吹扫三次，且然后使用氢在并不搅拌下吹扫三次。使氢压力在25℃下达到5psig，且然后达到15psig。将搅动增加至1200rpm保持4小时，随后使用氮将反应器吹扫三次，且过滤反应混合物。使用四氢呋喃(20mL)冲洗滤饼，在真空中浓缩合并的滤液，且将残余物溶于叔丁基甲基醚(300mL)中并再次浓缩。重复此溶解/浓缩，从而提供白色泡沫形式的产物。收率：1.35g,
2.45mmol,91％。
2.45mmol,91％。
[1054] 步骤4.(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(32)的合成
[1055] 经1分钟将氢氧化钠水溶液(1M,12.0mL,12.0mmol)逐滴添加至C84(97％,3.50g,6.17mmol)于乙醇(35.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时；添加乙醇(120mL)，且继续搅拌30分钟，随后过滤反应混合物。使用乙醇(25mL)洗涤滤饼以提供白色固体产物。收率：2.88g,4.84mmol,78％。1H NMR(600MHz,D2O)δ7.85(br dd,J＝7,5Hz,2H),
7.38(br dd,J＝9,8Hz,2H),5.47-5.39(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.94-
3.66(m,2H),3.84(br dd,J＝5,4Hz,2H),3.35-3.15(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.00-1.82(m,2H),1.76-1.52(m,2H)。
7.38(br dd,J＝9,8Hz,2H),5.47-5.39(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.94-
3.66(m,2H),3.84(br dd,J＝5,4Hz,2H),3.35-3.15(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.00-1.82(m,2H),1.76-1.52(m,2H)。
[1056] 实施例33
[1057] (2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸(双)-L-赖氨酸盐(33)
[1058]
[1059] 将L-赖氨酸(3.63g,24.8mmol)于水(14mL)中的溶液添加至C84(7.00g,12.7mmol)于甲醇(56mL)中的溶液中。使用水(3mL)冲洗赖氨酸溶液，且在室温下搅拌反应混合物。添加甲醇(280mL)以改良浆液搅拌，且在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物加热至40℃并搅拌30分钟，然后在搅拌下冷却至0℃至5℃。在0℃下保持30分钟之后，升温至室温并搅拌30分钟，随后通过布氏漏斗(Büchner funnel)过滤。使用甲醇(140mL)洗涤所收集材料以提供白色固体(9.44g)。将此材料(8.44g)在甲醇(140mL)中整体制成浆液并在室温下搅拌4小时，随后通过布氏漏斗过滤，从而提供白色固体产物。收率：8.24g,9.77mmol,86％(针对在再制浆之前移除的材料进行校正)。LCMS m/z 551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.88-
7.81(m,2H),7.38(br dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),5.48-5.38(m,1H),4.13-4.05(m,1H),4.03-
3.94(m,1H),3.94-3.8(m,1H),3.84(br dd,J＝5.0,4.9Hz,2H),3.79-3.64(m,1H),3.71
(dd,J＝6.2,6.0Hz,2H),3.36-3.13(m,2H),3.10-3.02(m,2H),2.99(dd,J＝7.7,7.5Hz,
4H),2.95-2.86(m,2H),2.01-1.81(m,6H),1.76-1.54(m,6H),1.54-1.34(m,4H)。
7.81(m,2H),7.38(br dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),5.48-5.38(m,1H),4.13-4.05(m,1H),4.03-
3.94(m,1H),3.94-3.8(m,1H),3.84(br dd,J＝5.0,4.9Hz,2H),3.79-3.64(m,1H),3.71
(dd,J＝6.2,6.0Hz,2H),3.36-3.13(m,2H),3.10-3.02(m,2H),2.99(dd,J＝7.7,7.5Hz,
4H),2.95-2.86(m,2H),2.01-1.81(m,6H),1.76-1.54(m,6H),1.54-1.34(m,4H)。
[1060] 实施例34
[1061] (2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(34)
[1062]
[1063] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦酰基氧基)丙-2-基4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(C87)的合成。
[1064] 经5分钟将焦磷酰氯(2.63mL,19.0mmol)逐滴添加至11(1.74g,3.70mmol)于乙腈(20mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在0℃下搅拌3小时，随后倾倒至冰(20g)中并在室温下搅拌1.75小时。在真空中浓缩反应混合物，且将水性残余物分配于乙酸乙酯(50mL)与盐酸水溶液(1M；10mL)之间；依次使用盐酸水溶液(1M；10mL)及饱和氯化钠水溶液(2×10mL)洗涤有机层，然后通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得稠油状物溶解于水(75mL)中，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液及固体碳酸氢钠来碱化，并使用乙酸乙酯(50mL)洗涤。然后使用浓盐酸将水层的pH调节至约为2，且使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯混合并通过0.45μm膜过滤器过滤；在减压下浓缩滤液以提供白色固体产物。收率：1.36g,2.47mmol,67％。LCMS + 1
m/z 551.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.70(m,1H),7.65-7.55(m,3H),5.50-
5.40(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.77-3.63(m,4H),3.21-3.02(m,2H),2.98-2.86(m,2H),
2.84-2.73(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.62-1.38(m,2H)。
m/z 551.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.70(m,1H),7.65-7.55(m,3H),5.50-
5.40(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.77-3.63(m,4H),3.21-3.02(m,2H),2.98-2.86(m,2H),
2.84-2.73(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.62-1.38(m,2H)。
[1065] 步骤2.(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]丙基磷酸二钠盐(34)的合成。
[1066] 经3分钟将氢氧化钠水溶液(1M,4.78mL,4.78mmol)逐滴添加至C87(1.35g,2.45mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后向悬浮液中添加乙醇(50mL)，搅拌5分钟，然后过滤。使用乙醇(10mL)冲洗滤饼以提供白色固体产物。
收率：1.01g,1.70mmol,69％。LCMS m/z 551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.67(ddd，ABXY图案的一半，J＝8.0,7.8,5.2Hz,1H),7.62(ddd，ABXY图案的一半，J＝7.8,1.4,1.3Hz,1H),
7.60-7.56(m,1H),7.49(dddd,J＝8.7,8.0,2.5,1Hz,1H),5.47-5.38(m,1H),4.13-4.05(m,
1H),4.02-3.93(m,1H),3.93-3.64(m,2H),3.84(dd,J＝5.2,4.8Hz,2H),3.36-3.13(m,2H),
3.13-3.01(m,2H),3.01-2.87(m,2H),2.02-1.81(m,2H),1.77-1.50(m,2H)。
收率：1.01g,1.70mmol,69％。LCMS m/z 551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.67(ddd，ABXY图案的一半，J＝8.0,7.8,5.2Hz,1H),7.62(ddd，ABXY图案的一半，J＝7.8,1.4,1.3Hz,1H),
7.60-7.56(m,1H),7.49(dddd,J＝8.7,8.0,2.5,1Hz,1H),5.47-5.38(m,1H),4.13-4.05(m,
1H),4.02-3.93(m,1H),3.93-3.64(m,2H),3.84(dd,J＝5.2,4.8Hz,2H),3.36-3.13(m,2H),
3.13-3.01(m,2H),3.01-2.87(m,2H),2.02-1.81(m,2H),1.77-1.50(m,2H)。
[1067] 方法A
[1068] 方法A描述制备某些示例性本发明化合物的具体合成方法。
[1069] 通过C31的磺酰化随后实施脱保护来合成(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基4-(R70-磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯类似物(MA-2)
[1070]
[1071] 使用亚硫酰氯(0.12ml,1.6mmol)处理磺酸MA-1(0.15mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.15mL)中的溶液，且将反应混合物在振荡及50℃下加热16小时。使用Genevac蒸发器移除挥发物；添加1,2-二氯乙烷(2mL)，且再次浓缩混合物。将C31(25.9mg,60.0mmol)于1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的溶液添加至粗制磺酰氯中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.225mL,1.29mmol)，且将反应混合物在室温下振荡过夜。然后将其分配于半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间并实施涡旋。通过装填有硫酸钠(约1g)的固相萃取柱
(6mL)洗脱有机层；重复此萃取操作两次，且在真空中浓缩合并的洗脱液。添加三氟乙酸及
1,2-二氯乙烷(1:1,1mL)的混合物，且将反应混合物在室温下振荡2小时，随后在真空中浓缩并通过反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；
流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5％至100％B)实施纯化。
(6mL)洗脱有机层；重复此萃取操作两次，且在真空中浓缩合并的洗脱液。添加三氟乙酸及
1,2-二氯乙烷(1:1,1mL)的混合物，且将反应混合物在室温下振荡2小时，随后在真空中浓缩并通过反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；
流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5％至100％B)实施纯化。
[1072] 表6.实施例35–91的合成方法、结构及物理化学性质。
[1073]
[1074]
[1075]
[1076]
[1077]
[1078]
[1079]
[1080]
[1081]
[1082]
[1083]
[1084]
[1085]
[1086] 1.使用实施例19、20及21中针对自C58合成C59所描述的方法将3,3,3-三氟丙-1,2-二醇转化成3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙-2-醇。
[1087] 2.使4-[4-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基]吗啉盐酸盐与双(三氯甲基)碳酸酯及3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙-2-醇(参见脚注1)在N,N-二异丙基乙胺存在下进行反应来提供3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙-2-基4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]哌啶-1-甲酸酯。通过使用于水及四氢呋喃的混合物中的乙酸进行处理来将此材料去硅烷化以提供实施例35。
[1088] 3.检验rel-(2S,3R)-1,1,1,4,4,4-六氟丁-2,3-二醇及rel-(2R,3R)-1,1,1,4,4,4-六氟丁-2,3-二醇的NMR光谱中的偶合常数使得可将用于实施例36的原料临时指定为
rel-(2S,3R)异构体。
rel-(2S,3R)异构体。
[1089] 4.使C19与双(三氯甲基)碳酸酯及rel-(2S,3R)-1,1,1,4,4,4-六氟丁-2,3-二醇在N,N-二异丙基乙胺存在下进行反应来提供实施例36。
[1090] 5.使用2-(氯甲基)吡啶在于丙酮中的氢氧化钾存在下对C6实施烷基化来提供所需(1α,5α,6α)-6-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[1091] 6.使C13与四氢-2H-吡喃-4-基甲烷磺酸酯在碳酸铯及碘化钾存在下于升高温度下在N,N-二甲基甲酰胺中进行反应来提供所需4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[1092] 7.此情形下所采用的碳酸酯试剂为1-({[(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]羰基}氧基)吡咯烷-2,5-二酮，其使用实施例3中针对C17的合成所描述的一般方法自3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙-2-醇(参见脚注1)制得。
[1093] 8.使用实施例6中针对C29的合成所描述的方法将2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯转化至9-{(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基}2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,9-二甲酸2-叔丁酯。使用三氟乙酸进行处理可移除两种保护基，从而提供(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，然后使用4-氟苯甲醛及三乙酰氧基硼氢化钠实施还原胺化以提供实施例41。
[1094] 9.使C23与4-氟苯甲醛在1H-苯并三唑及乙酸存在下进行反应来提供相应亚胺；然后使用甲基溴化镁进行原位处理来提供所需4-[1-(4-氟苯基)乙基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。实施例43为非对映异构体混合物，其中两种立体化学皆存在于甲基处。
[1095] 10.通过超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；流动相：4:1二氧化碳:(于乙醇中的0.1％氢氧化铵)]将实施例43分离成其非对映异构体组份。第一洗脱非对映异构体为实施例44，且第二洗脱非对映异构体为实施例45。
[1096] 11.在此情形下，使1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯与四氢-2H-吡喃-4-胺进行反应，且使用1-(溴甲基)-4-氟苯在碳酸钾存在下对所得4-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯实施N-烷基化；此提供所需4-{[(4-氟苄基)(四氢-
2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[1097] 12.通过利用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯使用硫酸镁及硅胶、随后使用三乙酰氧基硼氢化钠将四氢-4H-吡喃-4-酮还原胺化来合成4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[1098] 13.分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至
95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟。
95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟。
[1099] 14.使中间体4-({[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与碘甲烷及碳酸钾进行反应以提供4-({[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[1100] 15.通过2-氯-4-碘吡啶与1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑之间的Suzuki反应(通过[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)介导)制备所需2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶。
[1101] 16.2-溴-6-氯吡啶及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑的Suzuki反应(通过[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)介导)来提供2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶。
[1102] 17.自相应溴化合物通过与焦亚硫酸钾、乙酸钯(II)、三苯基膦、四乙基溴化铵、甲酸钠及1,10-菲咯啉于N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在升高温度下进行反应来制备所需磺酸。将磺酸冷却至0℃，使用C31及N-氯琥珀酰亚胺处理，并在30℃下搅拌1小时。通过使用于二氯甲烷中的三氟乙酸进行处理来将所得磺酰胺脱保护以提供实施例产物。
[1103] 18.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸水溶液；流动相B：于乙腈中的0.01875％三氟乙酸；梯度：10％至100％B，经4.0分钟；流速：0.8mL/分钟。
[1104] 19.在此情形下，使用N-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-磺酰胺作为三乙胺及乙腈的混合物中的磺酰化试剂。
[1105] 20.使C31及4-溴苯磺酰氯进行反应来提供(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-[(4-溴苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯，然后通过与乙炔基(三甲基)硅烷、碘化铜(I)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)进行反应来将其转化成(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-({4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯。通过使用碳酸钾及甲醇进行处理来实现去硅烷化以提供(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基4-[(4-乙炔基苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯；使用三氟乙酸进行最终脱保护来提供实施例68。
[1106] 21.使4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯与硝基乙烷及三乙胺进行反应来提供4-羟基-4-(1-硝基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其氢化以提供4-(1-氨基乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。使用4-氟苯磺酰氯及碳酸钾处理此材料，随后使用1,2-二溴乙烷进行处理以提供所需中间体4-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。
[1107] 22.通过超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：2-丙醇；梯度：25％至100％B)实施分离以提供实施例70及71的非对映异构体。第一洗脱非对映异构体为实施例70，且第二洗脱非对映异构体为实施例71。
[1108] 23.使用氢化钠及1-(氯甲基)-4-氟苯处理2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯以提供3-(4-氟苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；使用于1,4-二氧六环中的氯化氢实施脱保护来提供所需3-(4-氟苄基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。
[1109] 24.在此情形下，使用于1,4-二氧六环而非三氟乙酸中的氯化氢实施最终脱保护。
[1110] 25.使化合物C31与适当磺酰氯及三乙胺进行反应；使用于二氯甲烷中的三氟乙酸对所得磺酰胺实施脱保护以提供实施例产物。
[1111] 26.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸水溶液；流动相B：于乙腈中的0.01875％三氟乙酸；梯度：1％至5％B，经
0.6分钟；5％至100％B，经3.4分钟；流速：0.8mL/分钟。
0.6分钟；5％至100％B，经3.4分钟；流速：0.8mL/分钟。
[1112] 27.在0℃下，将2-溴乙醇缓慢添加至氯磺酰基异氰酸酯于二氯甲烷中的溶液中。在一小时之后，将1-(吡啶-2-基)甲胺及三乙胺的混合物缓慢添加至0℃反应混合物中。移除溶剂来提供2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑烷-3-磺酰胺，其在此情形下用作三乙胺及乙腈的混合物中的磺酰化试剂。
[1113] 28.如下所述来制备所需4-[1-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：使用实施例1及3中所发现针对自C4合成C18所描述的方法将4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成4-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。与乙炔基(三甲基)硅烷、碘化铜(I)及四(三苯基膦)钯(0)进行反应，随后通过使用碳酸钾在甲醇中进行处理来移除硅烷基，从而提供4-[1-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[1114] 29.在此情形下，采用C1的对映异构体；此可以类似方式通过使用(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷而非(2R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷来制得。
[1115] 30.使用5当量焦磷酰氯处理6于乙腈中的0℃溶液；在0℃下一至两小时之后，添加适当醇(40当量)，从而生成磷酸单-烷基酯及磷酸二-烷基酯的混合物。
[1116] 31.使用反相HPLC分离磷酸单甲基酯及磷酸二甲基酯。柱：Phenomenex Gemini NX C18,5μm；流动相A：0.1％氢氧化铵水溶液；流动相B：于乙腈中的0.1％氢氧化铵；梯度：50％至100％B。第一洗脱产物为实施例85，且第二洗脱产物为实施例86。
[1117] 32.使用反相HPLC分离磷酸单乙基酯及磷酸二乙基酯。柱：Phenomenex Gemini NX C18,5μm；流动相A：0.1％氢氧化铵水溶液；流动相B：于乙腈中的0.1％氢氧化铵；梯度：50％至100％B。第一洗脱产物为实施例87，且第二洗脱产物为实施例88。
[1118] 33.在此情形下，使用2-(二甲基氨基)乙醇代替甲醇。使用反相HPLC(柱：Phenomenex Luna C18,5μm；流动相A：0.1％甲酸水溶液；流动相B：于乙腈中的0.1％甲酸；
梯度：50％至100％B)纯化产物。
梯度：50％至100％B)纯化产物。
[1119] 34.在此情形下，使用2-羟基-N,N,N-三甲基乙铵氯化物代替甲醇。
[1120] 实施例92
[1121] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(92)
[1122]
[1123] 步骤1.(3R)-3-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C88)的合成。
[1124] 将氢化钠(于矿物油中的60％分散液；15mg,0.38mmol)添加至C48(50.0mg,0.126mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的0℃溶液中。在将反应混合物在0℃下搅拌30分钟之后，添加溴乙烷(27.5mg,0.252mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的溶液，且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。随后冷却至0℃，且添加额外氢化钠(于矿物油中的60％分散液；15mg,0.38mmol)；在0℃下继续搅拌30分钟，随后添加溴乙烷(20mg,0.18mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的溶液。然后将反应混合物在25℃下搅拌16小时。添加水(30mL)，且使用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得混合物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，并在硅胶上(洗脱剂：2:1石油醚/乙酸乙酯)实施制备型薄层色谱，从而提供浅黄色胶形式的产物。收率：40mg,94μmol,75％。LCMS m/z 447.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.81(br d,J＝7Hz,2H),7.58(br dd,J＝7.4,7.3Hz,1H),7.51(br dd,J＝7.9,7.2Hz,2H),
4.64-4.54(m,1H),3.80(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),3.66-3.5(m,2H),3.50(dd,J＝9.9,6.2Hz,
1H),3.28-3.10(m,4H),1.94(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.63-1.53(m,3H),1.47(dd,J＝
13.3,8.0Hz,1H),1.43(s,9H),1.42-1.33(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
7.81(br d,J＝7Hz,2H),7.58(br dd,J＝7.4,7.3Hz,1H),7.51(br dd,J＝7.9,7.2Hz,2H),
4.64-4.54(m,1H),3.80(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),3.66-3.5(m,2H),3.50(dd,J＝9.9,6.2Hz,
1H),3.28-3.10(m,4H),1.94(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.63-1.53(m,3H),1.47(dd,J＝
13.3,8.0Hz,1H),1.43(s,9H),1.42-1.33(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
[1125] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3R)-3-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C89)的合成。
[1126] 将三氟乙酸(1mL)以逐滴方式添加至C88(39.0mg,91.9μmol)于二氯甲烷(1mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在15℃下搅拌1小时。在减压下移除挥发物来提供黄色胶形式的N-乙基-N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]苯磺酰胺三氟乙酸盐，LCMS m/z 325.1[M+H]+。将此材料溶于乙腈(1mL)中，冷却至0℃，并使用C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.11mmol)及三乙胺(73.3mg,0.724mmol)进行处理。在将反应混合物在20℃下搅拌16小时之后，在真空中浓缩并通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)纯化以提供无色胶形式的产物。收率：35mg,58μmol,63％。LCMSm/z 623.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.80(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.23(br d,J＝
8.7Hz,2H),6.87(br d,J＝8.7Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),4.66-4.53(m,1H),4.49(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝28.4Hz,2H),3.88-3.62(m,5H),3.81(s,3H),
3.58-3.47(m,1H),3.36-3.10(m,4H),1.93(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.7-1.55(m,3H，假设；
部分地由水峰遮蔽)，1.50(dd,J＝13.2,8.1Hz,1H),1.39(ddd,J＝13.5,11.2,4.3Hz,1H),
1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
8.7Hz,2H),6.87(br d,J＝8.7Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),4.66-4.53(m,1H),4.49(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝28.4Hz,2H),3.88-3.62(m,5H),3.81(s,3H),
3.58-3.47(m,1H),3.36-3.10(m,4H),1.93(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.7-1.55(m,3H，假设；
部分地由水峰遮蔽)，1.50(dd,J＝13.2,8.1Hz,1H),1.39(ddd,J＝13.5,11.2,4.3Hz,1H),
1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1127] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(92)的合成。
[1128] 向C89(35mg,58μmol)于二氯甲烷(1mL)中的0℃悬浮液中添加三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在18℃下搅拌1小时，随后冷却至0℃并使用碳酸氢钠水溶液(30mL)缓慢处理，同时紫色混合物变为无色。然后使用二氯甲烷(3×30mL)萃取，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。使用反相HPLC(柱：Agela Durashell,5μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：44％至84％B)纯化残余物以提供无色油状产物。收率：7.5mg,16μmol,28％。LCMS m/z 481.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(br d,J＝
8Hz,2H),7.60(br dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.52(brdd,J＝7.5,7.5Hz,2H),5.30-5.17(m,
1H),4.66-4.55(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.91-3.69(m,4H),3.58-3.48(m,1H),3.39-3.09(m,4H),2.50-2.36(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.7-1.6(m,2H，假设；大部分由水峰遮蔽)，
1.57-1.35(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。
8Hz,2H),7.60(br dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.52(brdd,J＝7.5,7.5Hz,2H),5.30-5.17(m,
1H),4.66-4.55(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.91-3.69(m,4H),3.58-3.48(m,1H),3.39-3.09(m,4H),2.50-2.36(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.7-1.6(m,2H，假设；大部分由水峰遮蔽)，
1.57-1.35(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。
[1129] 实施例93及94
[1130] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(93)及(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3S)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(94)
[1131]
[1132] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C90)的合成。
[1133] 将环丙烷磺酰氯(650mg,4.62mmol)及三乙胺(1.17g,11.6mmol)添加至C73(1.00g,2.31mmol)于二氯甲烷(8mL)中的18℃悬浮液中，且将反应混合物在10℃下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物之后，使用水(30mL)稀释残余物并使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩，并使用硅胶色谱(梯度：于二氯甲烷中的0％至15％甲醇)纯化，从而提供无色胶形式的产物。收率：641mg,1.19mmol,52％。
+
LCMS m/z 559.1[M+Na]。
+
LCMS m/z 559.1[M+Na]。
[1134] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(DIAST-1)(C91)及(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3S)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(DIAST-2)(C92)的合成。
[1135] 向C90(641mg,1.19mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的0℃溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液；95.6mg,2.39mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加碘甲烷(254mg,1.79mmol)，且将反应混合物在15℃下搅拌3小时，随后使用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，且通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)纯化残余物以提供无色胶形式的C91及C92的混合物。收率：310mg,0.563mmol,47％。通过超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralpak IC,10μm；流动相：于二氧化碳中的40％(于2-丙醇中的0.1％氢氧化铵)]分离非对映异构体组份，从而提供C91作为第一洗脱非对映异构体，且提供C92作为第二洗脱非对映异构体，二者皆呈无色胶形式。基于93的手性合成来分配磺酰胺位置处的所指示立体化学(参见下文的实施例93的其它供选择合成)。
[1136] C91-收率：147mg,0.267mmol,22％。LCMS m/z 573.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(br d,J＝8.5Hz,2H),6.88(br d,J＝8.5Hz,2H),5.55-5.42(m,1H),4.73-4.62(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝29.3Hz,2H),3.96(dd，ABX图案的一半，J＝10.0,7.5Hz,1H),3.85(dd，ABX图案的一半，J＝10.1,5.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.8-3.64(m,4H),3.41-3.22(m,2H),2.88(s,3H),2.26(tt,J＝8.0,4.9Hz,1H),2.11-1.97(m,1H),
1.85-1.64(m,4H),1.45(ddd,J＝13.7,11.2,4.4Hz,1H),1.21-1.15(m,2H),1.03-0.97(m,
2H)。
1.85-1.64(m,4H),1.45(ddd,J＝13.7,11.2,4.4Hz,1H),1.21-1.15(m,2H),1.03-0.97(m,
2H)。
[1137] C92-收率：155mg,0.282mmol,24％。LCMS m/z 573.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.25(br d,J＝8.7Hz,2H),6.88(br d,J＝8.5Hz,2H),5.54-5.43(m,1H),4.73-4.63(m,1H),4.51(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.9Hz,ΔvAB＝29.0Hz,2H),
4.01-3.91(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.82(s,3H),3.79-3.64(m,3H),3.40-3.20(m,2H),
2.88(s,3H),2.26(tt,J＝8,5Hz,1H),2.14-1.95(m,1H),1.84-1.7(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.21-1.15(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。
4.01-3.91(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.82(s,3H),3.79-3.64(m,3H),3.40-3.20(m,2H),
2.88(s,3H),2.26(tt,J＝8,5Hz,1H),2.14-1.95(m,1H),1.84-1.7(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.21-1.15(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。
[1138] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(93)的合成。
[1139] 将三氟乙酸(2mL)添加至C91(147mg,0.267mmol)于二氯甲烷(8mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在16℃下搅拌1小时，随后冷却至0℃并使用碳酸氢钠水溶液(20mL)缓慢处理，同时紫色混合物变为无色。依次使用二氯甲烷(20mL)及乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合物；通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至70％乙酸乙酯)的色谱来提供黄色油状产物。收率：49.7mg,0.115mmol,43％。
LCMS m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.20(m,1H),4.73-4.64(m,1H),
4.05-3.93(m,2H),3.94-3.75(m,4H),3.46-3.24(m,2H),2.89(s,3H),2.39-2.21(m,1H),
2.26(tt,J＝8.0,4.9Hz,1H),2.13-2.04(m,1H),1.86-1.69(m,4H),1.56-1.41(m,1H),
1.22-1.15(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。
LCMS m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.20(m,1H),4.73-4.64(m,1H),
4.05-3.93(m,2H),3.94-3.75(m,4H),3.46-3.24(m,2H),2.89(s,3H),2.39-2.21(m,1H),
2.26(tt,J＝8.0,4.9Hz,1H),2.13-2.04(m,1H),1.86-1.69(m,4H),1.56-1.41(m,1H),
1.22-1.15(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。
[1140] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3S)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(94)的合成。
[1141] 使用针对自C91合成93所描述的方法将C92转化成产物。分离出黄色油状产物。收率：63mg,0.15mmol,53％。LCMS m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.20(m,1H),4.74-4.64(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.92-3.71(m,4H),3.42-3.20(m,2H),2.89(s,
3H),2.37-2.22(m,2H),2.08(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),1.86-1.67(m,3H),1.81(dd,J＝
13.6,7.0Hz,1H),1.55-1.45(m,1H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.22-1.15(m,2H),1.04-
0.96(m,2H)。
3H),2.37-2.22(m,2H),2.08(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),1.86-1.67(m,3H),1.81(dd,J＝
13.6,7.0Hz,1H),1.55-1.45(m,1H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.22-1.15(m,2H),1.04-
0.96(m,2H)。
[1142] 实施例93的其它供选择合成
[1143] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(93)
[1144]
[1145] 步骤1.(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C93)的合成。
[1146] 制备含有0.1M磷酸钾水溶液及2mM氯化镁的pH 8.0缓冲溶液。如下所述来制备底物储备溶液：将3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(18.0g,70.5mmol)溶于含有4％二甲基亚砜的水(14.4mL)中。需要升温并搅拌以实现溶解，且将所得溶液维持于40℃下。将丙-2-胺盐酸盐(16.8g,176mmol)添加至吡哆醛5′-磷酸酯单水合物(1.87g,7.05mmol)及pH 8.0缓冲液(300mL)的混合物中。所得pH大约为6.5；通过添加氢氧化钾水溶液(6M；大约4mL)来将pH调节至8。通过注射器以5mL部分添加底物储备溶液，从而产生悬浮液，其pH仍为8。 ATA-200氨基转移酶(批号：11099；1.4g)几乎完全溶于pH 8缓冲液
(20mL)中，并倾倒至反应混合物中。使用额外pH 8缓冲液(25.6mL)确保酶的完全转移。在35℃下使用氮吹扫(32mL/分钟)通过置于反应表面上方大约0.5cm的针来搅拌反应混合物。因搅拌困难，在3小时之后施加真空(220托，300毫巴)以移除由转胺反应生成的丙酮。人工破裂悬浮固体，此改良了反应混合物的搅拌。在26小时之后，将反应混合物冷却至室温，且添加盐酸水溶液(6M,5mL)以使pH自8变为6.5。在添加乙酸乙酯(200mL)之后，将混合物剧烈搅拌5分钟且然后通过硅藻土(43g；此助滤剂已在引入过滤漏斗中的前于水中制成浆液。然后移除水，从而提供紧密填充的床)过滤。依次使用水(120mL)及乙酸乙酯(100mL)洗涤过滤垫，且使用氢氧化钾水溶液(6M；大约10mL)将合并的滤液的水层调节至pH9-9.5。然后使用二氯甲烷(200mL)处理水层，且将所得混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过硅藻土垫过滤。使用二氯甲烷(100mL)洗涤过滤垫，且使用二氯甲烷以与上文所描述相同的方式将合并的滤液的水层萃取两次，且调节pH至9-10(在两种情形下，此需要大约2mL 6M氢氧化钾水溶液)。合并所有二氯甲烷萃取物并通过硫酸钠在剧烈搅拌下干燥。过滤并在真空中浓缩来提供油状黄色固体产物(14.76g)。以相同方式实施第四萃取，但在此情形下将水层调节至pH>10。自此萃取获得的产物为白色固体(1.9g)。合并收率：16.61g,64.79mmol,92％。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ3.95(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.62-3.52(m,3H),3.38-
3.27(m,2H),2.6-2.2(v br s,2H),2.07(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-
1.56(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.45(s,9H)。
(20mL)中，并倾倒至反应混合物中。使用额外pH 8缓冲液(25.6mL)确保酶的完全转移。在35℃下使用氮吹扫(32mL/分钟)通过置于反应表面上方大约0.5cm的针来搅拌反应混合物。因搅拌困难，在3小时之后施加真空(220托，300毫巴)以移除由转胺反应生成的丙酮。人工破裂悬浮固体，此改良了反应混合物的搅拌。在26小时之后，将反应混合物冷却至室温，且添加盐酸水溶液(6M,5mL)以使pH自8变为6.5。在添加乙酸乙酯(200mL)之后，将混合物剧烈搅拌5分钟且然后通过硅藻土(43g；此助滤剂已在引入过滤漏斗中的前于水中制成浆液。然后移除水，从而提供紧密填充的床)过滤。依次使用水(120mL)及乙酸乙酯(100mL)洗涤过滤垫，且使用氢氧化钾水溶液(6M；大约10mL)将合并的滤液的水层调节至pH9-9.5。然后使用二氯甲烷(200mL)处理水层，且将所得混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过硅藻土垫过滤。使用二氯甲烷(100mL)洗涤过滤垫，且使用二氯甲烷以与上文所描述相同的方式将合并的滤液的水层萃取两次，且调节pH至9-10(在两种情形下，此需要大约2mL 6M氢氧化钾水溶液)。合并所有二氯甲烷萃取物并通过硫酸钠在剧烈搅拌下干燥。过滤并在真空中浓缩来提供油状黄色固体产物(14.76g)。以相同方式实施第四萃取，但在此情形下将水层调节至pH>10。自此萃取获得的产物为白色固体(1.9g)。合并收率：16.61g,64.79mmol,92％。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ3.95(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.62-3.52(m,3H),3.38-
3.27(m,2H),2.6-2.2(v br s,2H),2.07(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-
1.56(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.45(s,9H)。
[1147] 步骤2.(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸盐(C94)的合成。
[1148] 将C93(16.61g,64.79mmol)于乙醇(400mL)中的溶液加热至63℃并使用(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(7.78g,60.3mmol)逐份处理。然后自加热浴取出反应混合物，并冷却过夜。将混合物在冰浴中冷却至12℃，并过滤。使用冷乙醇(2×50mL)且然后使用乙醚(100mL)洗涤所收集固体，从而提供浅黄色固体产物(19.2g)。在真空中浓缩合并的滤液，其中移除大约400mL溶剂。在烧瓶的内表面周围形成固体细线。将此部分旋动回剩余溶剂中；添加乙醚(100mL)，且在冰浴中于搅拌下冷却混合物。在大约15分钟之后，过滤混合物且使用乙醚(100mL)洗涤所收集固体，从而提供额外黄色固体产物(1.5g)。合并收率：20.7g,53.7mmol,89％。1H NMR(500MHz,D2O)δ4.16(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),4.11(dd，ABX图案的一半，J＝
10.4,5.8Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.93(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.61-3.46(m,2H),
3.46-3.30(m,2H),2.53-2.36(m,4H),2.06-1.97(m,1H),1.85(dd,J＝14.1,4.6Hz,1H),
1.82-1.72(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.59(ddd，ABXY图案的一半，J＝18,9,4.5Hz,1H),
1.43(s,9H)。
10.4,5.8Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.93(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.61-3.46(m,2H),
3.46-3.30(m,2H),2.53-2.36(m,4H),2.06-1.97(m,1H),1.85(dd,J＝14.1,4.6Hz,1H),
1.82-1.72(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.59(ddd，ABXY图案的一半，J＝18,9,4.5Hz,1H),
1.43(s,9H)。
[1149] C94至C48的转化，用于评价绝对立体化学
[1150] 通过与苯磺酰氯及饱和碳酸氢钠水溶液在40℃下反应1小时来衍生C94的较少样品。使用乙酸乙酯萃取反应混合物，且自萃取物在氮流下移除溶剂。超临界流体色谱分析(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：甲醇；梯度：5％至60％B)揭示产物的对映异构体过量>99％。在相同条件下注入C48及C49的样品确认衍生产物与C48相同，通过X射线晶体学分析(参见上文)来测定其绝对构形。
[1151] 步骤3.(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C95)的合成。
[1152] 在16℃下，将环丙烷磺酰氯(56.8mg,0.404mmol)及三乙胺(136mg,1.34mmol)添加至C94(100mg,0.26mmol)于二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中。将反应混合物在10℃下搅14小时，随后在真空中浓缩并与来自使用C94实施的类似反应的材料(30mg,78μmol)合并。通过硅胶色谱(梯度：于二氯甲烷中的0％至15％甲醇)纯化所得混合物以提供黄色胶形式的产物。收率：90mg,0.25mmol,74％。LCMS m/z 383.3[M+Na+]。
[1153] 步骤4.(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C96)的合成。
[1154] 向C95(90mg,0.25mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的0℃悬浮液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液；20mg,0.50mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加碘甲烷(53.2mg,0.375mmol)，且将反应混合物在15℃下搅拌2小时。然后使用饱和氯化钠水溶液(40mL)处理并使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)提供无色胶形式的产物。收率：78mg,0.21mmol,84％。LCMS m/z397.3[M+Na+]。
[1155] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C97)的合成。
[1156] 使用实施例92中针对自C88合成C89所描述的方法将C96转化成产物。获得无色胶形式的产物。收率：67mg,0.12mmol,57％。LCMS m/z 573.0[M+Na+]。
[1157] 步骤6.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(93)的合成。
[1158] 使用实施例93中针对自C91合成93所描述的方法将C97(67mg,0.12mmol)转化成产物。在此情形下，使用反相HPLC(柱：Agela Durashell C18,5μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：35％至55％B)实施纯化，从而提供褐色胶形式的产物。收率：10.0mg,23.2μmol,19％。LCMS m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.20(m,
1H),4.73-4.63(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.93-3.74(m,4H),3.46-3.24(m,2H),2.88(s,
3H),2.55-2.25(v br s,1H),2.30-2.21(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.86-1.68(m,4H),
1.56-1.41(m,1H),1.22-1.14(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。
1H),4.73-4.63(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.93-3.74(m,4H),3.46-3.24(m,2H),2.88(s,
3H),2.55-2.25(v br s,1H),2.30-2.21(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.86-1.68(m,4H),
1.56-1.41(m,1H),1.22-1.14(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。
[1159] 实施例95
[1160] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C101，ENT-2](95)
[1161]
[1162] 步骤1.4-(2,3-二溴丙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(C98)的合成。
[1163] 以两个相同批次实施此反应。在冷水浴中冷却4-羟基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(209g,0.866mol)于二氯甲烷(1.2L)中的溶液。以使得反应混合物的颜色并不变深的速率添加溴(152g,0.951mol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液。在完成添加后，向反应混合物中添加含有硫代硫酸钠及碳酸氢钠的水溶液，并继续搅拌直至混合物完全褪色为止。此时，合并两个批次。使用二氯甲烷(3×400mL)萃取水层，且使用饱和氯化钠水溶液(2×200mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供红色胶形式的产物。收率：600g,1.5mol,87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43-4.33(m,1H),3.96-3.74(m,2H),
3.91(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),3.66(dd,J＝10.0,9.8Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),2.47(dd，ABX图案的一半，J＝15.8,2.8Hz,1H),2.13(dd，ABX图案的一半，J＝15.7,8.9Hz,1H),1.78-
1.68(m,2H),1.65-1.53(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。
3.91(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),3.66(dd,J＝10.0,9.8Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),2.47(dd，ABX图案的一半，J＝15.8,2.8Hz,1H),2.13(dd，ABX图案的一半，J＝15.7,8.9Hz,1H),1.78-
1.68(m,2H),1.65-1.53(m,2H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。
[1164] 步骤2.3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C99)的合成。
[1165] 将碳酸钾(119g,861mmol)添加至C98(230g,573mmol)于甲醇(1.5L)中的经冷却溶液中，且将反应混合物在10℃至15℃下搅拌16小时。将粗制反应混合物与来自使用C98(350g,873mmol；及20g,50mmol)的两个类似反应的粗制反应混合物合并并过滤。在真空中浓缩滤液，且在0℃下自石油醚(150mL)使所得红色油状物重结晶以提供浅黄色固体(360g)。对此产物实施硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷)，且自石油醚(120mL)使纯化材料重结晶并使用石油醚(3×40mL)洗涤以提供白色固体产物(180g)。在减压下浓缩来自重结晶的母液并通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)纯化。自石油醚(100mL)使所得材料重结晶并使用石油醚(3×40mL)洗涤，从而提供额外白色固体产物(95g)。合并收率：275g,0.859mol,57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.71-4.63(m,1H),4.12(dd,J＝10.4,
4.9Hz,1H),3.90(dd,J＝10.5,3.8Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.3-3.15(m,2H),2.41(dd,J＝14.3,7.3Hz,1H),2.10(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.65(br ddd，ABXY图案的一半，J＝13,10,4Hz,1H),1.55-1.41(m,2H),1.39(s,9H)。
4.9Hz,1H),3.90(dd,J＝10.5,3.8Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.3-3.15(m,2H),2.41(dd,J＝14.3,7.3Hz,1H),2.10(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.65(br ddd，ABXY图案的一半，J＝13,10,4Hz,1H),1.55-1.41(m,2H),1.39(s,9H)。
[1166] 步骤3.3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，ENT-1(C100)及3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，ENT-2(C101)的合成。
[1167] 使用双(三甲基硅烷基)氨基钠(于四氢呋喃中的1M溶液；0.937mL,0.937mmol)处理C99(150mg,0.468mmol)、苯基硼酸(114mg,0.935mmol)、反式-2-氨基环己醇(10.8mg,93.7μmol)及碘化镍(II)(29.3mg,93.7μmol)于2-丙醇(3mL，先前通过分子筛干燥)的混合物。然后封盖反应器皿，升温至60℃，并搅拌14小时。将所得悬浮液与使用C99(50mg,
0.16mmol)实施的类似反应混合物合并，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至40％乙酸乙酯)纯化残余物以提供白色固体形式的外消旋产物。收率：170mg,0.536mmol,85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,2H),7.3-
7.21(m,3H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，4.23(dd,J＝8,8Hz,1H),3.80(dd,J＝9,9Hz,1H),
3.70-3.47(m,3H),3.44-3.33(m,2H),2.27(dd,J＝12.5,8Hz,1H),1.84(dd,J＝12,11Hz,
1H),1.79-1.67(m,3H),1.64-1.55(m,1H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。
0.16mmol)实施的类似反应混合物合并，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至40％乙酸乙酯)纯化残余物以提供白色固体形式的外消旋产物。收率：170mg,0.536mmol,85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,2H),7.3-
7.21(m,3H，假设；部分地由溶剂峰遮蔽)，4.23(dd,J＝8,8Hz,1H),3.80(dd,J＝9,9Hz,1H),
3.70-3.47(m,3H),3.44-3.33(m,2H),2.27(dd,J＝12.5,8Hz,1H),1.84(dd,J＝12,11Hz,
1H),1.79-1.67(m,3H),1.64-1.55(m,1H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。
[1168] 使用超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,10μm；流动相：于二氧化碳中的35％(于甲醇中的0.1％氢氧化铵)]分离对映异构体组份。将第一洗脱对映异构体指定为C100。分离收率：65mg,38％。LCMS m/z 262.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。将第二洗脱对映异构体指定为C101。分离收率：70mg,41％。LCMS m/z 262.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。
[1169] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C101，ENT-2](C102)的合成。
[1170] 将三氟乙酸(0.6mL)逐滴添加至C101(70.0mg,0.220mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。在减压下移除挥发物以提供黄色胶形式的3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。将此材料溶于乙腈(2mL)中，冷却至0℃，并使用三乙胺(89.5mg,0.884mmol)缓慢处理。在将此溶液搅拌30分钟之后，在0℃下添加C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.221mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时，随后在真空中浓缩并通过制备型薄层色谱法在硅胶上(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)纯化，从而提供黄色胶形式的产物(120mg)。此材料直接用于下列步骤中。LCMSm/z 516.1[M+Na+]。
[1171] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C101，ENT-2](95)的合成。
[1172] 将三氟乙酸(0.5mL)添加至C102(来自先前步骤；120mg,≤0.220mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩并在硅胶上(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)实施制备型薄层色谱。然后使用反相HPLC(柱：Daiso C18,5μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：42％至72％B)纯化所获得材料(40mg)以提供无色胶形式的产物。收率：10.1mg,27.0μmol,12％，经2个步骤。LCMS m/z 373.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,3H),5.32-5.21(m,
1H),4.24(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),4.01(dd，ABX图案的一半，J＝12.4,2.9Hz,1H),3.92-
3.74(m,4H),3.60-3.35(m,3H),2.32-2.22(m,1H),1.92-1.55(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
1H),4.24(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),4.01(dd，ABX图案的一半，J＝12.4,2.9Hz,1H),3.92-
3.74(m,4H),3.60-3.35(m,3H),2.32-2.22(m,1H),1.92-1.55(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[1173] 实施例96
[1174] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C100，ENT-1](96)
[1175]
[1176] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C100，ENT-1](C103)的合成。
[1177] 将三氟乙酸(2mL)添加至C100(65mg,0.20mmol)于二氯甲烷(3mL)中的0℃悬浮液中。将反应混合物在18℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩以提供黄色胶形式的脱保护材料。将该胶溶于乙腈(1mL)中，冷却至0℃，并使用C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.24mmol)及三乙胺(166mg,1.64mmol)处理。将此反应混合物在18℃下搅拌16小时，且然后使用额外C2(于乙腈中的反应溶液，含有0.24mmol)处理。在18℃下再继续搅拌16小时。在减压下移除挥发物，且在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至100％乙酸乙酯)对残余物实施色谱以提供黄色胶形式的产物(101mg)。此材料未经额外纯化即用于下列步骤中。LCMS m/z 516.1[M+Na+]
[1178] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-苯基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C100，ENT-1](96)的合成。
[1179] 将三氟乙酸(2mL)添加至C103(来自先前步骤；≤0.20mmol)于二氯甲烷(2mL)中的0℃悬浮液中，且将反应混合物在20℃下搅拌1小时。在将反应混合物冷却至0℃之后，缓慢添加碳酸氢钠水溶液(40mL)，且紫色混合物变为无色。使用二氯甲烷(3×20mL)萃取，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。实施硅胶色谱(梯度：于石油醚中的
0％至50％乙酸乙酯)，随后实施反相HPLC(柱：Agela Durashell,5μm；流动相A：含有
0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：5％至95％B)，从而提供黄色油状产物。收率：
15.2mg,40.7μmol,20％，经2个步骤。LCMS m/z 373.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-
7.30(m,2H),7.28-7.21(m,3H),5.32-5.21(m,1H),4.24(dd,J＝8.3,7.8Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.93-3.74(m,4H),3.60-3.32(m,3H),2.49-2.38(m,1H),2.27(dd,J＝12.6,8.3Hz,
1H),1.89-1.6(m,4H),1.87(dd,J＝12.0,10.8Hz,1H)。
0％至50％乙酸乙酯)，随后实施反相HPLC(柱：Agela Durashell,5μm；流动相A：含有
0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：5％至95％B)，从而提供黄色油状产物。收率：
15.2mg,40.7μmol,20％，经2个步骤。LCMS m/z 373.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-
7.30(m,2H),7.28-7.21(m,3H),5.32-5.21(m,1H),4.24(dd,J＝8.3,7.8Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.93-3.74(m,4H),3.60-3.32(m,3H),2.49-2.38(m,1H),2.27(dd,J＝12.6,8.3Hz,
1H),1.89-1.6(m,4H),1.87(dd,J＝12.0,10.8Hz,1H)。
[1180] 实施例97
[1181] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯三氟乙酸盐(97)
[1182]
[1183]
[1184] 步骤1.3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐(C104)的合成。
[1185] 将三氟乙酸(100mL)逐滴添加至C99(25.0g,78.1mmol)于二氯甲烷(400mL)中的0℃溶液中。在将反应混合物在13℃下搅拌15小时之后，在真空中浓缩以提供褐色油状产物(30g)。此材料未经额外纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.63-4.55(m,1H),4.20(dd，ABX图案的一半，J＝10.5,4.5Hz,1H),4.04(dd，ABX图案的一半，J＝10.5,3.5Hz,
1H),3.3-3.21(m,4H),2.50(dd，ABX图案的一半，J＝14.6,7.0Hz,1H),2.30-2.18(m,2H),
1.97(ddd,J＝14,10,6.5Hz,1H),1.91-1.77(m,2H)。
1H),3.3-3.21(m,4H),2.50(dd，ABX图案的一半，J＝14.6,7.0Hz,1H),2.30-2.18(m,2H),
1.97(ddd,J＝14,10,6.5Hz,1H),1.91-1.77(m,2H)。
[1186] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C105)的合成。
[1187] 将三乙胺(39.5g,390mmol)添加至C104(来自先前步骤；30g,≤78.1mmol)于乙腈(400mL)中的15℃溶液中。将所得溶液在15℃下搅拌1小时，随后冷却至0℃并使用C2[于乙腈中的反应溶液(400mL)，含有85.9mmol]处理。在将反应混合物在13℃下搅拌15小时之后，在真空中浓缩并通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的5％至9％乙酸乙酯)纯化两次。最终硅胶色谱纯化(梯度：于石油醚中的0％至9％乙酸乙酯)提供无色胶形式的产物。收率：
20.3g,40.9mmol,52％，经2个步骤。LCMS m/z 519.8(观察到溴同位素图案)[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.54-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝29.1Hz,2H),4.44-4.36(m,1H),4.19(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.91-3.63(m,4H),3.82(s,3H),3.44-3.27(m,
2H),2.42-2.25(m,1H),2.24-2.08(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.81-1.47(m,3H)。
20.3g,40.9mmol,52％，经2个步骤。LCMS m/z 519.8(观察到溴同位素图案)[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.54-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝29.1Hz,2H),4.44-4.36(m,1H),4.19(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.91-3.63(m,4H),3.82(s,3H),3.44-3.27(m,
2H),2.42-2.25(m,1H),2.24-2.08(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.81-1.47(m,3H)。
[1188] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C106)的合成。
[1189] 将C105(6.50g,13.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼烷(4.99g,19.6mmol)、聚合物结合的三苯基膦(687mg,2.62mmol)、甲醇锂(995mg,26.2mmol)及碘化铜(I)(249mg,1.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在1℃至
10℃下搅拌16小时。然后使用二氯甲烷(150mL)稀释反应混合物并过滤；使用二氯甲烷(150mL)洗涤滤饼，且在真空中浓缩合并的滤液。将所得油状物与饱和氯化铵水溶液
(150mL)混合并使用乙醚(3×150mL)萃取。依次使用水(150mL)及饱和氯化钠水溶液
(150mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供浅黄色胶形式的产物。收率：7.00g,12.9mmol,98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.8Hz,2H),
6.88(br d,J＝8.8Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝
27.2Hz,2H),4.03(dd,J＝8.3,8.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.63(m,5H),3.45-3.30(m,
2H),1.98-1.74(m,2H),1.72-1.40(m,5H),1.25(s,12H)。
10℃下搅拌16小时。然后使用二氯甲烷(150mL)稀释反应混合物并过滤；使用二氯甲烷(150mL)洗涤滤饼，且在真空中浓缩合并的滤液。将所得油状物与饱和氯化铵水溶液
(150mL)混合并使用乙醚(3×150mL)萃取。依次使用水(150mL)及饱和氯化钠水溶液
(150mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供浅黄色胶形式的产物。收率：7.00g,12.9mmol,98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.8Hz,2H),
6.88(br d,J＝8.8Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝
27.2Hz,2H),4.03(dd,J＝8.3,8.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.63(m,5H),3.45-3.30(m,
2H),1.98-1.74(m,2H),1.72-1.40(m,5H),1.25(s,12H)。
[1190] 步骤4.三氟{8-[({(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基}氧基)羰基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基}硼酸钾(1-)(C107)的合成。
[1191] 将氟化氢钾溶液(4.5M,11.5mL,51.8mmol)添加至C106(7.00g,12.9mmol)于四氢呋喃(50mL)中的0℃溶液中且将反应混合物在0℃至5℃下搅拌16小时。在真空中移除挥发物来提供稠油状物，使用丙酮(4×75mL)萃取。过滤合并的丙酮层，且将滤液浓缩至体积大约为20mL，冷却至0℃，并使用乙醚(150mL)稀释。出现白色黏性材料；通过倾析移除溶剂，且使用乙醚(150mL)研磨剩余胶以提供白色固体产物。收率：3.8g,7.26mmol,56％。LCMS m/z 483.9[M-]。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.27(br d,J＝8.7Hz,2H),6.91(br d,J＝8.7Hz,
2H),5.55-5.43(m,1H),4.52(AB四重峰，JAB＝11.6Hz,ΔvAB＝19.0Hz,2H),3.84-3.70(m,
3H),3.79(s,3H),3.70-3.53(m,3H),3.44-3.23(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.58-1.45(m,
4H),1.45-1.34(m,1H),1.30-1.14(m,1H)。
2H),5.55-5.43(m,1H),4.52(AB四重峰，JAB＝11.6Hz,ΔvAB＝19.0Hz,2H),3.84-3.70(m,
3H),3.79(s,3H),3.70-3.53(m,3H),3.44-3.23(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.58-1.45(m,
4H),1.45-1.34(m,1H),1.30-1.14(m,1H)。
[1192] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯三氟乙酸盐(97)的合成。
[1193] 将2-溴-5-氟吡啶(17.6mg,0.100mmol)、C107(78.3mg,0.150mmol)、[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]+PF6-(2.5mg,2.4μmol)、碳酸铯(48.9mg,0.150mmol)、氯化镍(II)、1,2-二甲氧基乙烷加成物(1.1mg,5.0μmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(1.4mg,5.2μmol)的混合物在真空下脱气且然后使用氮吹扫；实施此抽真空-吹扫循环总共三次。添加1,4-二氧六环(7mL)，且对反应混合物实施超音波处理并振荡以提供悬浮液。然后使用来自60瓦特蓝色LED条带的蓝色可见光(波长：460nm)将反应混合物辐照18小时。在真空中移除挥发物之后，添加二氯甲烷(0.5mL)及三氟乙酸(0.5mL)的混合物，且将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物，且通过反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：10％至100％B)纯化残余物。假设产物为两种非对映异构体的混合物。收率：1.4mg,2.7μmol,
3％。LCMSm/z 393.3[M+H]+。保留时间：2.96分钟[分析型HPLC条件-柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。
3％。LCMSm/z 393.3[M+H]+。保留时间：2.96分钟[分析型HPLC条件-柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。
[1194] 实施例98
[1195] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-(2-氟苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(98)
[1196]
[1197] 步骤1.2-(2-氟苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C108)的合成。
[1198] 向2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(200mg,0.832mmol)于乙腈(2mL)中的悬浮液中添加2-氟苯甲酸(175mg,1.25mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU；506mg,1.33mmol)及N,N-二异丙基乙胺(323mg,2.50mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随后在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)中，使用离子交换树脂 A26的氢氧化物形式[3.6g，使用甲醇(7mL)预洗涤]处理，在25℃下搅拌1小时，并过滤。在减压下浓缩滤液并实施硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)，从而提供无色胶形式的产物。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。
收率：231mg,0.637mmol,77％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,
1H),7.32-7.26(m,1H),7.26-7.18(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.51(s,
1H),3.46-3.3(m,4H),3.21(br s,1H),[1.94(dd,J＝7.5,7.3Hz)及1.87(dd,J＝7.3,
7.0Hz)，总共2H],1.66-1.48(m,4H),[1.47(s)及1.43(s)，总共9H]。
收率：231mg,0.637mmol,77％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,
1H),7.32-7.26(m,1H),7.26-7.18(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.51(s,
1H),3.46-3.3(m,4H),3.21(br s,1H),[1.94(dd,J＝7.5,7.3Hz)及1.87(dd,J＝7.3,
7.0Hz)，总共2H],1.66-1.48(m,4H),[1.47(s)及1.43(s)，总共9H]。
[1199] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基2-(2-氟苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C109)的合成。
[1200] 使用实施例92中针对自C88合成C89所描述的方法将C108转化成产物。获得无色胶形式的产物。收率：500mg,0.93mmol，定量。LCMS m/z 539.1[M+H]+。
[1201] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-(2-氟苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(98)的合成。
[1202] 使用实施例92中针对自C89合成92所描述的方法将C109转化成产物。在此情形下，用于HPLC纯化的梯度为36％至56％B，且分离出无色胶形式的产物。通过1H NMR分析，可判断此产物为旋转异构体的混合物。收率：89mg,0.21mmol,23％。LCMS m/z 419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.15-7.08(m,1H),5.32-5.19(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.92-3.79(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.58(s,1H),3.56-3.30(m,4H),3.20(s,1H),2.6-2.3(br m,1H),[1.90(dd,J＝7.5,7.3Hz)及1.82(dd,J＝7.0,7.0Hz)，总共2H],1.74-1.47(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[1203] 实施例99及100
[1204] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C112，DIAST-2](99)及(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C111，DIAST-1](100)[1205]
[1206] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-(苯甲酰基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C110)的合成。
[1207] 将苯甲酰基氯(58.5mg,0.416mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液添加至C73(150mg,0.347mmol)及三乙胺(105mg,1.04mmol)于二氯甲烷(2mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌3小时，随后添加饱和氯化铵水溶液(2mL)，且使用二氯甲烷(2×3mL)萃取所得混合物。使用饱和氯化钠水溶液(2×3ml)洗涤合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度：于石油醚中的5％至20％乙酸乙酯)提供无色胶形式的产物。收率：
135mg,0.252mmol,73％。LCMS m/z 559.1[M+Na+]。
135mg,0.252mmol,73％。LCMS m/z 559.1[M+Na+]。
[1208] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-1(C111)及(2R)-1,1,1-氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-2(C112)的合成。
[1209] 将氢化钠(于矿物油中的60％分散液；17.1mg,0.428mmol)添加至C110(115mg,0.214mmol)于无水四氢呋喃(2mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加碘甲烷(45.6mg,0.321mmol)，且在25℃下继续搅拌2小时。然后将反应混合物与使用C110(20mg,37μmol)的类似反应混合物合并并冷却至0℃。添加饱和氯化铵水溶液(5mL)，且使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取所得混合物。使用饱和氯化钠水溶液(2×5mL)洗涤合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供无色胶形式的产物(C111及C112的非对映异构体混合物)。非对映异构体产物混合物的收率：130mg,0.236mmol,94％。LCMS m/z 573.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.46-7.40(m,3H),7.40-7.34(m,2H),7.24(br d,J＝8.5Hz,
2H),6.88(br d,J＝8.7Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝
28.4Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.85-3.63(m,3H),3.82(s,3H),3.42-3.19(m,2H),3.07-
2.89(m,3H),1.85-1.67(m,3H)。
2H),6.88(br d,J＝8.7Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝
28.4Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.85-3.63(m,3H),3.82(s,3H),3.42-3.19(m,2H),3.07-
2.89(m,3H),1.85-1.67(m,3H)。
[1210] 通过超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralpak IC,10μm；流动相：于二氧化碳中的40％(于2-丙醇中的0.1％氢氧化铵)]分离非对映异构体组份。第一洗脱非对映异构体为C111(50mg)且第二洗脱非对映异构体为C112(55mg)。
[1211] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C112，DIAST-2](99)的合成。
[1212] 将三氟乙酸(0.5mL)添加至C112(55mg,0.10mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中，且将反应混合物在18℃下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液直至pH达到8～9为止，且使用二氯甲烷(2×2mL)萃取所得混合物。使用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，过滤，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。反相HPLC(柱：Agela Durashell,5μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：8％至58％B)提供白色固体产物。收率：15.6mg,+ 1
36.2μmol,36％。LCMS m/z 431.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.46-7.34(m,
5H),5.30-5.20(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.92-3.68(m,4H),3.44-3.15(m,2H),3.07-2.89(m,3H),2.46-1.96(m,2H),1.87-1.72(m,3H)。
36.2μmol,36％。LCMS m/z 431.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.46-7.34(m,
5H),5.30-5.20(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.92-3.68(m,4H),3.44-3.15(m,2H),3.07-2.89(m,3H),2.46-1.96(m,2H),1.87-1.72(m,3H)。
[1213] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[苯甲酰基(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C111，DIAST-1](100)的合成。
[1214] 使用用于自C112合成99的方法将C111转化成产物。收率：17.4mg,40.4μmol,44％。LCMS m/z431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.46-7.40(m,3H),7.40-7.34(m,
2H),5.30-5.20(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.94-3.70(m,4H),3.48-3.21(m,2H),3.08-2.88(m,3H),2.43-2.27(m,1H),1.88-1.72(m,3H)。
2H),5.30-5.20(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.94-3.70(m,4H),3.48-3.21(m,2H),3.08-2.88(m,3H),2.43-2.27(m,1H),1.88-1.72(m,3H)。
[1215] 实施例101
[1216] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-2(3H)-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(101)
[1217]
[1218] 步骤1.2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(C113)的合成。
[1219] 将1,2-苯并噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(200mg,1.09mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液逐滴添加至氢化铝锂(45.6mg,1.20mmol)于四氢呋喃(3mL)中的0℃悬浮液中。在将反应混合物在0℃下搅拌30分钟之后，逐渐升温至15℃并在15℃下搅拌16小时。使用饱和氯化铵水溶液处理白色悬浮液，且然后使用乙酸乙酯(20mL)萃取。通过硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供灰色固体产物。收率：160mg,0.946mmol,87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd，ABX图案的一半，J＝7.5,7.3Hz,1H),7.54(dd，ABX图案的一半，J＝7.5,7.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.95-4.80(br s,1H),4.55(s,2H)。
[1220] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-2(3H)-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C114)的合成。
[1221] 将C105(80mg,0.16mmol)、C113(39.3mg,0.232mmol)、碳酸铯(114mg,0.350mmol)及碘化钾(28.9mg,0.174mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。然后使用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，使用饱和氯化钠水溶液(3×30mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上(洗脱剂：1:3乙酸乙酯/石油醚)的制备型薄层色谱提供浅黄色油状产物。收率：55mg,94μmol,59％。LCMS m/z 607.0[M+Na+]。
[1222] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-2(3H)-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(101)的合成。
[1223] 将三氟乙酸(2mL)以逐滴方式添加至C114(55mg,94μmol)于二氯甲烷(6mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后使用碳酸氢钠饱和水溶液(30mL)稀释并使用乙酸乙酯(30mL)萃取。通过硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空中浓缩，并通过反相HPLC(柱：Agela Durashell C18,5μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：30％至50％B)纯化。获得白色固体产物，其假定为非对映异构体的混合物。收率：6.0mg,13μmol,14％。LCMS m/z 487.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(br d,J＝7.5Hz,1H),
7.64(ddd,J＝7.5,7.5,1.2Hz,1H),7.56(br dd,J＝7,7Hz,1H),7.42(br d,J＝7.8Hz,1H),
5.31-5.21(m,1H),4.41(br AB四重峰，JAB＝14Hz,ΔvAB＝12Hz,2H),4.4-4.30(m,1H),4.16(dd，ABX图案的一半，J＝9.7,6.4Hz,1H),4.05(dd，ABX图案的一半，J＝9.8,5.5Hz,1H),
4.05-3.96(m,1H),3.93-3.73(m,3H),3.50-3.28(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.21-2.08(m,
1H),1.89-1.70(m,3H)。
7.64(ddd,J＝7.5,7.5,1.2Hz,1H),7.56(br dd,J＝7,7Hz,1H),7.42(br d,J＝7.8Hz,1H),
5.31-5.21(m,1H),4.41(br AB四重峰，JAB＝14Hz,ΔvAB＝12Hz,2H),4.4-4.30(m,1H),4.16(dd，ABX图案的一半，J＝9.7,6.4Hz,1H),4.05(dd，ABX图案的一半，J＝9.8,5.5Hz,1H),
4.05-3.96(m,1H),3.93-3.73(m,3H),3.50-3.28(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.21-2.08(m,
1H),1.89-1.70(m,3H)。
[1224] 实施例102
[1225] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(102)
[1226]
[1227] 步骤1.3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C115)的合成。
[1228] 将甲基三苯基溴化鏻(8.4g,24mmol)逐份添加至氢化钠(于矿物油中的60％分散液；940mg,23.5mmol)于二甲基亚砜(40mL)中的混合物中，且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后逐滴添加3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.0g,7.8mmol)于二甲基亚砜(18mL)中的溶液，且将反应混合物在室温下继续搅拌72小时。然后使用水(250mL)小心终止反应，并使用乙醚(5×50mL)萃取。使用水(2×25mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用庚烷将残余物研磨三次以提供灰白色固体，在分析中证实其主要为氧化三苯膦。在真空中浓缩来自研磨的合并的庚烷部分并实施硅胶色谱(洗脱剂：于庚烷中的0％、随后10％及20％的乙酸乙酯)，此提供无色油状产物。收率：
1.77g,6.99mmol,90％。GCMS m/z 253.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.02-4.98(m,1H),
4.95-4.91(m,1H),4.37-4.33(m,2H),3.60(ddd,J＝13,5,5Hz,2H),3.34(ddd,J＝13.3,
9.9,3.3Hz,2H),2.42-2.38(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.55(ddd,J＝13.3,10.0,4.5Hz,
2H),1.46(s,9H)。
1.77g,6.99mmol,90％。GCMS m/z 253.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.02-4.98(m,1H),
4.95-4.91(m,1H),4.37-4.33(m,2H),3.60(ddd,J＝13,5,5Hz,2H),3.34(ddd,J＝13.3,
9.9,3.3Hz,2H),2.42-2.38(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.55(ddd,J＝13.3,10.0,4.5Hz,
2H),1.46(s,9H)。
[1229] 步骤2.3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C116)的合成。
[1230] 将化合物C115(200mg,0.789mmol)溶于9-硼杂双环[3.3.1]壬烷溶液(0.5M于四氢呋喃中；1.58mL,0.79mmol)中。在已封盖反应器皿之后，将反应混合物在70℃下搅拌1小时，随后冷却至室温并添加至2-溴-5-甲基吡啶(123mg,0.715mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32mg,39μmol)及碳酸钾(109mg,0.789mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.7mL)及水(170μL)的混合物中的混合物中。封盖反应器皿并在60℃下搅拌过夜。在将反应混合物冷却至室温之后，倾倒至水中并使用乙酸乙酯萃取三次。使用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：于庚烷中的10％、随后25％、50％及75％的乙酸乙酯)纯化残余物以提供无色油状产物。收率：91mg,0.26mmol,36％。LCMS m/z 347.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.35(m,
1H),7.44(br d,J＝7Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.95(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),3.61-
3.47(m,2H),3.55(dd,J＝8.5,7.8Hz,1H),3.40-3.26(m,2H),2.92-2.75(m,3H),2.32(s,
3H),1.92(dd,J＝12.5,7.3Hz,1H),1.7-1.5(m,4H),1.51-1.41(m,1H),1.45(s,9H)。
1H),7.44(br d,J＝7Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.95(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),3.61-
3.47(m,2H),3.55(dd,J＝8.5,7.8Hz,1H),3.40-3.26(m,2H),2.92-2.75(m,3H),2.32(s,
3H),1.92(dd,J＝12.5,7.3Hz,1H),1.7-1.5(m,4H),1.51-1.41(m,1H),1.45(s,9H)。
[1231] 步骤3.3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐(C117)的合成。
[1232] 将C116(91mg,0.26mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液冷却至0℃。添加三氟乙酸(1.5mL)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下移除溶剂以提供浅黄色油状产物(185mg)，其直接用于下列步骤中。GCMS m/z 246.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.62(br s,1H),8.17(br d,J＝8Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),3.99(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H),
3.58(dd,J＝8.6,8.2Hz,1H),3.40-3.26(m,4H),3.25(dd，ABX图案的一半，J＝14.4,7.0Hz,
1H),3.13(dd，ABX图案的一半，J＝14.3,8.3Hz,1H),2.90-2.77(m,1H),2.58(s,3H),2.11-
1.80(m,5H),1.63-1.54(m,1H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
3.58(dd,J＝8.6,8.2Hz,1H),3.40-3.26(m,4H),3.25(dd，ABX图案的一半，J＝14.4,7.0Hz,
1H),3.13(dd，ABX图案的一半，J＝14.3,8.3Hz,1H),2.90-2.77(m,1H),2.58(s,3H),2.11-
1.80(m,5H),1.63-1.54(m,1H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[1233] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C118)的合成。
[1234] 将双(五氟苯基)碳酸酯(132mg,0.335mmol)添加至C1(84mg,0.34mmol)于乙腈(5mL)中的0℃溶液中。然后添加三乙胺(180μL,1.29mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。在单独烧瓶中，将C117(来自先前步骤；185mg,≤0.26mmol)于乙腈(3mL)中的溶液冷却至0℃并使用三乙胺(360μL,2.6mmol)处理；在将此混合物在冰浴中搅拌数分钟之后，将自C1制得的碳酸酯溶液逐滴添加至含有C117的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌数分钟，且然后在室温下搅拌过夜。然后在真空中浓缩，且将所得油状物溶解于乙酸乙酯中并依次使用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：于庚烷中的10％、随后25％、50％及75％的乙酸乙酯)提供无色油状产物。收率：93mg,0.18mmol,69％，经两个步骤。LCMS m/z 523.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.35(m,1H),7.42(br dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.24(br d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(br d,J＝8.5Hz,2H),5.53-5.41(m,1H),
4.50(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝26.8Hz,2H),4.00-3.92(m,1H),
3.81(s,3H),3.79-3.62(m,4H),3.59-3.51(m,1H),3.44-3.27(m,2H),2.90-2.75(m,3H),
2.32(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.74-1.38(m,5H)。
4.50(AB四重峰，高场区双重峰增宽，JAB＝11.7Hz,ΔvAB＝26.8Hz,2H),4.00-3.92(m,1H),
3.81(s,3H),3.79-3.62(m,4H),3.59-3.51(m,1H),3.44-3.27(m,2H),2.90-2.75(m,3H),
2.32(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.74-1.38(m,5H)。
[1235] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(102)的合成。
[1236] 将三氟乙酸(2.5mL)逐份添加至C118(93mg,0.18mmol)于二氯甲烷(5mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌75分钟，随后在真空中浓缩并分配于二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。使用二氯甲烷将有机层萃取两次，且使用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。在硅胶上(洗脱剂：于庚烷中的50％、随后100％的乙酸乙酯)的色谱提供无色油状产物，其假定为非对映异构体的混合物。收率：54mg,0.13mmol,72％。LCMS m/z 403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.34(m,1H),
7.43(br dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),5.30-5.18(m,1H),4.03-3.91(m,
2H),3.85(dd，ABX图案的一半，J＝12.3,6.8Hz,1H),3.82-3.62(m,2H),3.59-3.51(m,1H),
3.48-3.25(m,2H),2.90-2.72(m,3H),2.31(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.75-1.59(m,3H),
1.56-1.41(m,2H)。
7.43(br dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),5.30-5.18(m,1H),4.03-3.91(m,
2H),3.85(dd，ABX图案的一半，J＝12.3,6.8Hz,1H),3.82-3.62(m,2H),3.59-3.51(m,1H),
3.48-3.25(m,2H),2.90-2.72(m,3H),2.31(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.75-1.59(m,3H),
1.56-1.41(m,2H)。
[1237] 实施例103及104
[1238] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C120，DIAST-2](103)及(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C119，DIAST-1](104)
[1239]
[1240] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-1(C119)及(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，DIAST-2(C120)的合成。
[1241] 将C105(200mg,0.403mmol)、1H-吡唑(54.9mg,0.806mmol)及碳酸铯(394mg,1.21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。使用水(20mL)稀释反应混合物并使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取；使用水(3×10mL)及饱和氯化钠水溶液(3×
10mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：于石油醚中的0％、然后10％、然后25％的乙酸乙酯)提供无色油状物形式的非对映异构体产物C119及C120的混合物。收率：60mg,0.124mmol,31％。将此材料与来自针对C105实施的类似反应的非对映异构体产物混合物(30mg)合并，且通过超临界流体色谱(柱：Chiral
Technologies Chiralpak AD,10μm；流动相：2:3(于甲醇中的0.1％氢氧化铵)/二氧化碳)实施分离。将第一洗脱非对映异构体指定为C119，且将第二洗脱非对映异构体指定为C120。
二者均无色油状物形式获得。C119：分离收率：43mg,48％。LCMS m/z 506.1[M+Na+]。C120：
+
分离收率：38mg,42％。LCMS m/z 506.1[M+Na]。
10mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：于石油醚中的0％、然后10％、然后25％的乙酸乙酯)提供无色油状物形式的非对映异构体产物C119及C120的混合物。收率：60mg,0.124mmol,31％。将此材料与来自针对C105实施的类似反应的非对映异构体产物混合物(30mg)合并，且通过超临界流体色谱(柱：Chiral
Technologies Chiralpak AD,10μm；流动相：2:3(于甲醇中的0.1％氢氧化铵)/二氧化碳)实施分离。将第一洗脱非对映异构体指定为C119，且将第二洗脱非对映异构体指定为C120。
二者均无色油状物形式获得。C119：分离收率：43mg,48％。LCMS m/z 506.1[M+Na+]。C120：
+
分离收率：38mg,42％。LCMS m/z 506.1[M+Na]。
[1242] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C120，DIAST-2](103)的合成。
[1243] 向C120(38mg,78μmol)于二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且将反应混合物搅拌1小时。在真空中移除溶剂之后，将残余物分配于二氯甲烷(10mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间。使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层，且通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在减压下浓缩。反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18,4μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：19％至49％B)提供褐色胶形式的产物。收率：
+ 1
17.0mg,46.7μmol,60％。LCMS m/z 363.8[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝
1.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),6.28(dd,J＝2,2Hz,1H),5.30-5.21(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.26-4.17(m,2H),4.01(br dd,J＝12.5,3Hz,1H),3.92-3.73(m,3H),3.50-3.31(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.94-1.56(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
+ 1
17.0mg,46.7μmol,60％。LCMS m/z 363.8[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝
1.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),6.28(dd,J＝2,2Hz,1H),5.30-5.21(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.26-4.17(m,2H),4.01(br dd,J＝12.5,3Hz,1H),3.92-3.73(m,3H),3.50-3.31(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.94-1.56(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[1244] 步骤3.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯[来自C119，DIAST-1](104)的合成。
[1245] 使用针对自C120合成103所描述的方法将C119转化成产物。在此情形下，使用37％至57％B的梯度实施反相HPLC以提供褐色胶形式的产物。收率：18.2mg,50.0μmol,56％。LCMS m/z 363.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(br s,1H),6.28(br s,1H),5.31-5.20(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.26-4.16(m,2H),4.05-3.97(m,1H),3.93-3.74(m,3H),3.49-3.30(m,2H),2.39-2.25(m,2H)。
[1246] 实施例105
[1247] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基2-(苯基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(105)
[1248]
[1249] 将2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(36mg,0.15mmol)于吡啶(0.4mL)中的溶液添加至苯磺酰氯(39.7mg,0.225mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.25mg,2.0μmol)于吡啶(0.4mL)中的溶液中，且将反应混合物在室温下振荡2天。在真空中移除吡啶，且将残余物分配于半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间。在已对混合物实施涡旋之后，通过装填有硫酸钠(约1g)的固相萃取柱(6mL)洗脱有机层；重复此萃取操作两次，且在真空中浓缩合并的洗脱液。使用1,2-二氯乙烷及三氟乙酸(1:1；1mL)的混合物处理残余物，在室温下振荡2.5小时，并在减压下浓缩。将剩余材料溶于1,2-二氯乙烷(2.4mL)中，实施涡旋，并装载于SCX(强阳离子交换剂)固相萃取柱(Silicycle,6mL,1g)上；使用甲醇及1,2-二氯乙烷(1:1；2×2.4mL)的混合物冲洗小瓶。使用甲醇(5mL)洗脱柱，随后使用三乙胺于甲醇中的溶液(1M,7.5mL)洗脱脱保护的中间体。在真空中浓缩含有期望材料的部分，且使用甲苯(2×1mL)使残余物共沸以移除痕量甲醇。将所得材料溶于二氯甲烷(0.5mL)中。
[1250] 如下所述来单独制备C2的粗制溶液：将双(五氟苯基)碳酸酯(5.8g,15mmol)及三乙胺(41mL,290mmol)添加至C1(3.75g,15.0mmol)于四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中。添加足够四氢呋喃以使总体积达到98mL，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将一部分此粗制C2溶液(1.0mL,0.15mmol C2及3mmol三乙胺)添加至上文所制得的脱保护胺溶液中，且将反应混合物在室温下振荡5天。然后将其分配于半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间并实施涡旋。通过装填有硫酸钠(约1g)的固相萃取柱(6mL)洗脱有机层；重复此萃取操作两次，且在真空中浓缩合并的洗脱液。使用三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1:1,1mL)的混合物处理此材料并在室温下振荡1小时，随后在真空中浓缩并使用反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的
0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：25％至95％B)纯化。收率：4.8mg,11μmol,7％。分析型保留时间：2.64分钟[分析型HPLC条件-柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：
0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至+
95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。LCMS m/z 437.1[M+H]。
0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：25％至95％B)纯化。收率：4.8mg,11μmol,7％。分析型保留时间：2.64分钟[分析型HPLC条件-柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；流动相A：
0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至+
95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟]。LCMS m/z 437.1[M+H]。
[1251] 实施例106
[1252] (2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(106)
[1253]
[1254] 步骤1.(3R)-3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C121)的合成。
[1255] 将丙-2-烯-1-基氯甲酸酯(7.13g,59.2mmol)逐滴添加至C94(15.2g,39.4mmol)于饱和碳酸氢钠水溶液(160mL)及四氢呋喃(40mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在10℃下搅拌14小时，随后使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供浅黄色胶形式的产物(13.6g)。此材料直接用于下列步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.98-5.85(m,1H),5.31(明显br dd，J＝17.2,1.4Hz,1H),5.23(br d,J＝10.3Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.39-4.27(m,1H),4.00(dd,J＝9.4,
5.6Hz,1H),3.73-3.52(m,3H),3.38-3.24(m,2H),2.13(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),1.74-1.57(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.56-1.46(m,1H),1.46(s,9H)。
5.6Hz,1H),3.73-3.52(m,3H),3.38-3.24(m,2H),2.13(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),1.74-1.57(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.56-1.46(m,1H),1.46(s,9H)。
[1256] 步骤2.(3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C122)的合成。
[1257] 将氢化钠(于矿物油中的60％分散液；2.36g,59.0mmol)添加至C121(来自先前步骤；13.4g,≤38.8mmol)于四氢呋喃(200mL)中的0℃溶液中，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。逐滴添加碘甲烷(16.8g,118mmol)，且在0℃下继续搅拌16小时至5℃。再次添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液；2.36g,59.0mmol)，且将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随后倾倒至饱和氯化铵水溶液(200mL)中并使用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。使用饱和氯化钠水溶液(600mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供褐色胶形式的产物(16g)。此产物未经额外纯化即用于下列步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
5.99-5.89(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.24-5.19(m,1H),5.09-4.85(br m,1H),4.59(ddd,J＝5.5,1.5,1.4Hz,2H),3.94(dd，ABX图案的一半，J＝9.7,7.6Hz,1H),3.76(dd，ABX图案的一半，J＝9.9,5.4Hz,1H),3.69-3.52(m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.87(s,3H),2.09(dd,J＝
13.1,9.0Hz,1H),1.75-1.60(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.51-1.41(m,1H),1.46(s,
9H)。
5.99-5.89(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.24-5.19(m,1H),5.09-4.85(br m,1H),4.59(ddd,J＝5.5,1.5,1.4Hz,2H),3.94(dd，ABX图案的一半，J＝9.7,7.6Hz,1H),3.76(dd，ABX图案的一半，J＝9.9,5.4Hz,1H),3.69-3.52(m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.87(s,3H),2.09(dd,J＝
13.1,9.0Hz,1H),1.75-1.60(m,4H，假设；部分地由水峰遮蔽)，1.51-1.41(m,1H),1.46(s,
9H)。
[1258] 步骤3.丙-2-烯-1-基甲基[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]氨基甲酸酯三氟乙酸盐(C123)的合成。
[1259] 将三氟乙酸(20mL)添加至C122(来自先前步骤；16g,≤38.8mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，且将反应混合物在15℃下搅拌2小时。在真空中移除挥发物来提供褐+
色胶形式的产物(20g)。此材料直接用于下列步骤中。LCMS m/z 255.2[M+H]。
色胶形式的产物(20g)。此材料直接用于下列步骤中。LCMS m/z 255.2[M+H]。
[1260] 步骤4.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C124)的合成。
[1261] 将三乙胺(19.9g,197mmol)缓慢添加至C123(来自先前步骤；20g,≤38.8mmol)于乙腈(250mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后添加C2[于乙腈中的反应溶液(80mL)，含有40mmol]，并在13℃下继续搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，且通过硅胶色谱(梯度：于石油醚中的9％至50％乙酸乙酯)纯化残余物以提供浅黄色胶形式的产物。收率：16.67g,31.4mmol,81％，经4个步骤。LCMS m/z 553.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.8Hz,2H),6.88(brd,J＝8.8Hz,2H),6.01-5.89(m,1H),5.53-5.43(m,1H),5.35-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),5.08-4.86(br m,1H),4.60(ddd,J＝5.5,1.5,1.2Hz,2H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.5Hz,ΔvAB＝28.3Hz,2H),3.94(dd,J＝
9.8,7.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.64(m,5H),3.43-3.25(m,2H),2.88(s,3H),2.13-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.47(ddd,J＝13.6,10.8,4.3Hz,1H)。
9.8,7.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.64(m,5H),3.43-3.25(m,2H),2.88(s,3H),2.13-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.47(ddd,J＝13.6,10.8,4.3Hz,1H)。
[1262] 步骤5.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3R)-3-(甲基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C125)的合成。
[1263] 将四(三苯基膦)钯(0)(2.12g,1.83mmol)添加至C124(6.50g,12.2mmol)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.87g,18.4mmol)于四氢呋喃(100mL)中的10℃溶液中。在将反应混合物在25℃下搅拌2小时之后，添加固体碳酸钠(65mg,0.61mmol)，并在10℃下继续搅拌20分钟。过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)将残余物纯化两次以提供黄色胶形式的产物。收率：3.8g,8.5mmol,
70％。LCMS m/z 447.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.7Hz,2H),6.88(br d,J＝8.7Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.6Hz,ΔvAB＝28.0Hz,2H),
3.96(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.8-3.64(m,5H),3.43-3.28(m,3H),2.43(s,
3H),2.08-1.97(m,1H),1.85-1.46(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
70％。LCMS m/z 447.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br d,J＝8.7Hz,2H),6.88(br d,J＝8.7Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，JAB＝11.6Hz,ΔvAB＝28.0Hz,2H),
3.96(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.8-3.64(m,5H),3.43-3.28(m,3H),2.43(s,
3H),2.08-1.97(m,1H),1.85-1.46(m,5H，假设；部分地由水峰遮蔽)。
[1264] 步骤6.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(C126)的合成。
[1265] 向C125(400mg,0.896mmol)于二氯甲烷(5mL)中的15℃溶液中添加环丙基甲磺酰氯(208mg,1.35mmol)及三乙胺(453mg,4.48mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌16小时，随后在真空中浓缩并通过色谱法在硅胶上(梯度：于石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)纯化。获得无色胶形式的产物。收率：430mg,0.762mmol,85％。LCMS m/z 587.1[M+Na+]。
[1266] 步骤7.(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(106)的合成。
[1267] 将三氟乙酸(3mL)添加至C126(430mg,0.762mmol)于二氯甲烷(12mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在15℃下搅拌2小时，随后通过添加碳酸氢钠来将pH调节至6-7。使用二氯甲烷(15mL)及乙酸乙酯(2×15mL)萃取所得混合物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。实施硅胶色谱(梯度：于石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)，随后实施反相HPLC(柱：Agela Durashell C18,5μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：30％至50％B)，从而提供无色胶形式的产物。收率：211mg,0.475mmol,62％。LCMS m/z 445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.19(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.01-3.90(m,
2H),3.89-3.69(m,4H),3.44-3.23(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.86(s,3H),2.82-2.64(br m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.81-1.65(m,4H),1.55-1.39(m,1H),1.13-1.01(m,1H),0.76-
0.62(m,2H),0.42-0.29(m,2H)。
2H),3.89-3.69(m,4H),3.44-3.23(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.86(s,3H),2.82-2.64(br m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.81-1.65(m,4H),1.55-1.39(m,1H),1.13-1.01(m,1H),0.76-
0.62(m,2H),0.42-0.29(m,2H)。
[1268] 表6A.实施例107–150的合成方法、结构及物理化学性质。
[1269]
[1270]
[1271]
[1272]
[1273]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277]
[1278] 35.通过C48与2-丙醇之间的Mitsunobu反应来合成中间体(3R)-3-[(苯基磺酰基)(丙-2-基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
[1279] 36.在最终脱保护之前，使用叔丁丁醇钾将中间体(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯去质子化且使用硫酸二甲酯进行甲基化以提供(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-{[(3-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。
[1280] 37.合成实施例108及109的混合物且使用超临界流体色谱(柱：Phenomenex Lux Amylose-2,5μm；流动相：87.5:12.5二氧化碳/2-丙醇)分离成非对映异构体组份。实施例108为第一洗脱非对映异构体，且实施例109为第二洗脱非对映异构体。
[1281] 38.合成实施例110及111的混合物且使用超临界流体色谱(柱：Phenomenex Lux Amylose-2,5μm；流动相：85:15二氧化碳/2-丙醇)分离成非对映异构体组份。实施例110为第一洗脱非对映异构体，且实施例111为第二洗脱非对映异构体。
[1282] 39.在此情形下，并未分离产物的2种非对映异构体。
[1283] 40.在最终脱保护之前，使用双(三甲基硅烷基)氨基钠将中间体(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯去质子化且使用碘甲烷进行甲基化，从而提供(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。
[1284] 41.在此情形下，使用于四氢呋喃中的吡啶而非于二氯甲烷中的碳酸氢钠水溶液来实施C73的磺酰化。
[1285] 42.通过C99与四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺的碳酸钾介导的反应来合成所需3-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。然后使用氢化钠及碘甲烷将所得3-[(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯甲基化。
[1286] 43.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralcel OD,5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：于2-丙醇中的0.1％氢氧化铵；梯度：30％至35％B)将中间体(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基3-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯分离成其非对映异构体组份。将第一洗脱非对映异构体指定为DIAST-1，且将第二洗脱非对映异构体指定为DIAST-2。
[1287] 44.使用实施例95中针对自C99合成C100及C101的混合物所描述的方法实施C99与[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸的反应。使用氯化氢在1,4-二氧六环及二氯甲烷中对产物实施脱保护以提供所需3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐。
[1288] 45.3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯与3-氯苯基溴化镁的反应提供3-(3-氯苯基)-3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。使此产物经受三乙基硅烷、三氟化硼合乙醚及三氟乙酸，从而提供部分脱氧，随后在甲醇及乙酸中氢化以提供3-(3-氯苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。
[1289] 46.在此情形下，第一步骤为酰胺形成而非磺酰胺形成。使用四氟硼酸2-[2-氧代-1(2H)-吡啶基]-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TPTU)及N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中使2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯与适当羧酸进行反应。
[1290] 47.使用叔丁醇钾将3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯去质子化且与2-氯吡啶进行反应以提供所需3-(吡啶-2-基氧基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
[1291] 48.使用反相HPLC(柱：Phenomenex Luna C18,5μm；流动相A：含有0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：25％至45％B)将实施例129及130的混合物分离成其非对映异构体组份。第一洗脱非对映异构体为实施例129，且第二洗脱非对映异构体为实施例130。
[1292] 49.3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯与氢化钠及溴化苄基的反应提供3-(苄基氧基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，使用盐酸对其实施脱保护以提供所需3-(苄基氧基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。
[1293] 50.使用实施例27中针对自3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成C73所描述的方法将2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯转化成(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。在此情形下，用于最终步骤的钯催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。
[1294] 51.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(参见脚注50)与4-硝基苯基吡咯烷-1-甲酸酯(参见E.Bridgeman及
N.C.O.Tomkinson,Synlett 2006,243-246)在N,N-二异丙基乙胺存在下的反应提供(2R)-
1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基2-(吡咯烷-1-基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，使用三氟乙酸对其实施脱保护以提供实施例133。
N.C.O.Tomkinson,Synlett 2006,243-246)在N,N-二异丙基乙胺存在下的反应提供(2R)-
1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基2-(吡咯烷-1-基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯，使用三氟乙酸对其实施脱保护以提供实施例133。
[1295] 52.使用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物及N,N-二异丙基乙胺使化合物C125与适当羧酸在1,4-二氧六环中进行反应。使用三氟乙酸对所得产物实施脱保护以提供实施例。
[1296] 53.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：5％B，0.5分钟；5％至100％B，2.9分钟；100％B，0.8分钟；流速：0.8mL/分钟。
[1297] 54.在此情形下，通过使用对-甲苯磺酸实施脱保护且使用实施例32的其它供选择合成中针对自C85合成C84所描述的方法将所得胺转化成C79，以自C50合成C79，。
[1298] 55.在此情形下，最终产物并不自反应混合物沉淀出。由此在真空中浓缩反应混合物；将残余物溶于热甲醇中，过滤，在减压下浓缩，且自甲醇/叔丁基甲基醚结晶以提供实施例148。
[1299] 56.在0℃下，使用浓盐酸酸化实施例91的水溶液。在室温下30分钟之后，使用乙酸乙酯将反应混合物萃取三次，且使用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供实施例91的所需(中性)磷酸酯。
[1300] 57.在此情形下，最终产物并不自反应混合物沉淀出。由此在真空中浓缩反应混合物；将残余物溶于热甲醇中，冷却至0℃并使用叔丁基甲基醚处理。过滤来提供实施例149。
[1301] 58.使用实施例11中所描述的方法，将C125转化成(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。使用实施例30中用于将15转化成C79的化学方式实施的磷酸酯形成则提供所需(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦酰基氧基)丙-2-基(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。
[1302] 59.在此情形下，在40℃下加热反应混合物之后，使用叔丁基甲基醚(3mL)缓慢处理。在将悬浮液冷却至室温且然后冷却至0℃之后，过滤以提供实施例150。
[1303] 实施例AA：MAGL及FAAH酶分析
[1304] MAGL抑制的评价利用人类重组体单酰甘油脂酶及荧光底物7-羟基香豆素基花生四烯酸酯(7-HCA,Biomol ST-502)。使用Labcyte Echo将400nL测试化合物以降低的浓度(介于150μm至1.5nM之间)点样于384孔黑色板(PerkinElmer,6007279)上，随后添加10μL于分析缓冲液(50mM HEPES、pH7.4,100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1％Triton X-100及25％甘油)中的MAGL酶。在培育之后立即(T＝0min)或在培育之后30分钟(T＝30min)添加等体积的于分析缓冲液中且含有10％DMSO的7-HCA以引发反应。MAGL酶的最终浓度为88pM且7-HCA底物的浓度为5μm。在这样的稀释之后，测试化合物的最终浓度介于3μm至0.03nM之间。使反应进行60分钟，然后在Ex/Em 340/465下读取板。基于不含化合物的对照孔(0％抑制)及对照化合物(例如活性已知或先前已报导于文献中的MAGL抑制剂，例如约100％抑制)来计算抑制百分比。基于4参数拟合模型使用来自IDBS的ABASE软件来生成IC50值。例如参见Wang,Y.等人，“A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible with Inhibitor Screening”,Assay and Drug Development Technologies,2008，第6卷(3)，第387-393页(报导测量MAGL活性的分析)。
[1305] 为测量MAGL失活，使用每分钟收集的数据实施用于(T＝0min)MAGL抑制IC50分析的相同方案以获取在降低的化合物浓度下的酶进程曲线。自此数据计算Kobs值且自Kobs值与化合物浓度的图线测定kinact/KI比率。
[1306] FAAH抑制的评价利用人类重组体FAAH及萤光底物花生四烯酰基-AMC。使用Labcyte Echo将400nL测试化合物以降低的浓度点样于384孔黑色板(PerkinElmer,
6007279)上，随后添加10μL于分析缓冲液(50mM Tris,pH 9.0、1mM EDTA)中的FAAH酶(Cayman 10010183)。在室温下培育30分钟之后，添加10μL于含有16％DMSO的分析缓冲液中的花生四烯酰基-AMCA。FAAH酶的最终浓度为0.0125单位且在5μm Km下使用AAMCA底物。在这样的稀释之后，测试化合物的最终浓度介于3μm至0.03nM之间。使反应进行60分钟，然后在Molecular Devices FlexStation读数仪上在Ex/Em 355/460下读取板。基于不含化合物的对照孔(0％抑制)及对照化合物(例如活性已知或先前已报导于文献中的FAAH抑制剂，例如约100％抑制)来计算抑制百分比。基于4参数拟合模型使用来自IDBS的ABASE软件来生成IC50值。
6007279)上，随后添加10μL于分析缓冲液(50mM Tris,pH 9.0、1mM EDTA)中的FAAH酶(Cayman 10010183)。在室温下培育30分钟之后，添加10μL于含有16％DMSO的分析缓冲液中的花生四烯酰基-AMCA。FAAH酶的最终浓度为0.0125单位且在5μm Km下使用AAMCA底物。在这样的稀释之后，测试化合物的最终浓度介于3μm至0.03nM之间。使反应进行60分钟，然后在Molecular Devices FlexStation读数仪上在Ex/Em 355/460下读取板。基于不含化合物的对照孔(0％抑制)及对照化合物(例如活性已知或先前已报导于文献中的FAAH抑制剂，例如约100％抑制)来计算抑制百分比。基于4参数拟合模型使用来自IDBS的ABASE软件来生成IC50值。
[1307] 表AA-1.实施例1–150的生物数据(MAGL IC50、FAAH IC50及MAGL kinact/KI)。
[1308]
[1309]
[1310]
[1311]
[1312]
[1313]
[1314]
[1315]
[1316]
[1317]
[1318]
[1319]
[1320]
[1321] a.除非另外说明，否则所报告IC50值或kinact/KI值为2–4个测定的几何平均值。
[1322] b.N.D.＝未测定
[1323] c.所报告IC50值或kinact/KI值为≥5个测定的几何平均值。
[1324] d.IC50值或kinact/KI值来自单一测定。
[1325] e.在此情形下，测试相应磷酸酯本身，而非测试盐。
[1326] 实施例BB：前药体内数据
[1327] 大鼠
[1328] 将测试化合物(实施例31及32)经静脉内给药两只大鼠的组。实验大鼠的特征在表BB-1中给出。
[1329] 表BB-1：研究中所使用实验大鼠的特征
[1330]物种 大鼠
类型 Wistar Hann
数量及性别 2只，雄性
近似年龄 7-11周
近似体重 在开始治疗时为250-320g
来源 查理河实验室(Charles River Lab)
类型 Wistar Hann
数量及性别 2只，雄性
近似年龄 7-11周
近似体重 在开始治疗时为250-320g
来源 查理河实验室(Charles River Lab)
[1331] 在给药之后的不同时间下获取血样以呈递用于使用LC-MS-MS分析来分析母体化合物(实施例9或6)及前药化合物(分别为实施例31或32)。使用Watson LIMS 7.2.003(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)测定源自血浆分析数据的药物代谢动力学参数。在表BB-2至BB-5中给出结果。
[1332] 表BB-2：在以1.48mg/kg经静脉内给药后实施例31在Wistar Hann大鼠中的药物代谢动力学参数
[1333]
[1334] 表BB-3：在以1.48mg/kg经静脉内给药实施例31后实施例9在Wistar Hann大鼠中的药物代谢动力学参数
[1335]
[1336] 表BB-4：在经静脉内给药实施例32(2mg/kg活性)之后实施例32在大鼠中的药物代谢动力学
[1337]
[1338] 表BB-5：在以2mg/kg经静脉内给药实施例32后实施例6在Wistar Hann大鼠中的药物代谢动力学参数
[1339]
[1340] 狗
[1341] 将测试化合物(实施例31及32)经静脉内给药两只狗的组。实验狗的特征在表BB-6中给出。
[1342] 表BB-6：研究中所使用的实验狗的特征
[1343]
[1344]
[1345] 在给药之后的不同时间下获取血样以呈递用于使用LC-MS-MS分析来分析母体化合物(实施例9或6)及其前药化合物(分别为实施例31或32)。使用Watson LIMS 7.2.003(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)测定源自血浆分析数据的药物代谢动力学参数。在表BB-7至BB-10中给出结果。
[1346] 表BB-7：在以0.7mg/kg经静脉内给药后实施例31在比格狗中的药物代谢动力学参数
[1347]
[1348] 表BB-8：在以0.7mg/kg经静脉内给药实施例31后实施例9在比格狗中的药物代谢动力学参数
[1349]
[1350] 表BB-9：在以1mg/kg经静脉内给药后实施例32在比格狗中的药物代谢动力学参数[1351]
[1352]
[1353] 表BB-10：在以1mg/kg经静脉内给药实施例32后实施例6在比格狗中的药物代谢动力学参数
[1354]
[1355] 除本文中所述的那些外，本领域技术人员根据上述描述应明了本发明的各种修改。这样的修改亦意欲落在随附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包含所有专利、专利申请、期刊文章、书及任一其他出版物)的全部内容均以其整体援引加入本文。
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