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氟替卡松的透皮制剂

阅读：362发布：2020-07-03

专利汇可以提供氟替卡松的透皮制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明大体涉及氟替卡松和其他糖皮质激素的透皮递送。在一些方面，透皮递送可通过使用不利的生物物理环境(例如，高离子强度环境)促进。一组实施方案提供了用于透皮递送的组合物，其包含氟替卡松和/或其盐，和任选地，氧化氮供体。其他糖皮质激素还可在一些情况下使用。这种组合物可用于促进全身性递送有效量的氟替卡松或其他糖皮质激素或递送至深层组织，而不仅是局部递送或浅表递送，且在一些情况下，氟替卡松或其他糖皮质激素的作用可延长至意料不到长的时间，例如数天或数周。，下面是氟替卡松的透皮制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.用于透皮递送的组合物，所述组合物包含：
浓度为至少约5重量％的离子盐；和
氟替卡松和/或其盐。
2.权利要求1的组合物，其中该离子盐、氧化氮供体，和氟替卡松和/或其盐包含在递送媒介物中。
3.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物为乳膏剂。
4.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物为凝胶剂。
5.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物为洗剂。
6.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物包含在透皮贴剂中。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物还包含氧化氮供体。
8.权利要求7的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。
9.权利要求7或8中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸盐。
10.权利要求7-9中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。
11.权利要求7-10中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体存在的浓度为所述组合物重量的至少约0.5％。
12.权利要求7-11中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体存在的浓度为所述组合物重量的至少约5％。
13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述组合物还包含容纳氧化氮供体的包装，所述包装选自脂质体、胶原乳剂、胶原肽及它们的组合。
14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中所述离子盐包括氯化钠。
15.权利要求1-14中任一项的组合物，其中所述离子盐包括柠檬酸钠。
16.权利要求1-15中任一项的组合物，其中组合物具有至少约0.25M的离子强度。
17.权利要求1-16中任一项的组合物，其中组合物具有至少约1M的离子强度。
18.权利要求1-17中任一项的组合物，其中受试者为人。
19.权利要求1-18中任一项的组合物，其中所述组合物还包含黄原胶。
20.权利要求1-19中任一项的组合物，其中所述组合物还包含聚山梨醇酯。
21.权利要求20的组合物，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20。
22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述氟替卡松和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约0.025％。
23.权利要求1-22中任一项的组合物，其中所述氟替卡松和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约1％。
24.权利要求21-23中任一项的组合物，其中所述氟替卡松存在的浓度为所述组合物重量的至少约5％。
25.一种方法，其包括施用权利要求1-24中任一项的组合物至受试者。
26.用于透皮递送的组合物，所述组合物包含：
至少约5重量％浓度的离子盐；和
糖皮质激素和/或其盐。
27.权利要求26的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐选自倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松和环索奈德，及它们的盐。
28.权利要求26的组合物，其中所述组合物还包含氧化氮供体。
29.权利要求26的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约0.025％。
30.一种治疗患有关节炎或具有患关节炎风险的受试者的方法，该方法包括：
向该受试者施用包含氟替卡松和/或其盐的乳膏，每3天不超过一次。
31.权利要求30的方法，其包括施用该乳膏，每周不超过一次。
32.权利要求30的方法，其包括施用该乳膏，每三周不超过一次。
33.权利要求30的方法，其中氟替卡松和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约0.025％。
34.一种治疗患有关节炎或具有患关节炎风险的受试者的方法，该方法包括：
向该受试者施用包含糖皮质激素和/或其盐的乳膏，每3天不超过一次。
35.用于透皮递送的组合物，其中该组合物重量的至少约80％包含：
浓度为至少约5重量％的离子盐；
糖皮质激素和/或其盐。
36.权利要求35的组合物，其中所述组合物还包含水。
37.权利要求35或36中任一项的组合物，其中所述离子盐包括氯化钠。
38.权利要求35-37中任一项的组合物，其中所述离子盐包括柠檬酸钠。
39.权利要求35-38中任一项的组合物，其中所述组合物还包含氯化钾。
40.权利要求35-39中任一项的组合物，其中所述组合物还包含氧化氮供体。
41.权利要求40的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。
42.权利要求40或41中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。
43.权利要求35-42中任一项的组合物，其中所述组合物还包含丙二醇。
44.权利要求35-43中任一项的组合物，其中所述组合物还包含黄原胶。
45.权利要求35-44中任一项的组合物，其中所述组合物还包含硬脂酸甘油酯。
46.权利要求35-45中任一项的组合物，其中所述组合物还包含鲸蜡醇。
47.权利要求35-46中任一项的组合物，其中所述组合物还包含聚山梨醇酯。
48.权利要求47的组合物，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20。
49.权利要求35-48中任一项的组合物，其中所述组合物还包含肉豆蔻酸异丙酯。
50.权利要求35-49中任一项的组合物，其中所述组合物还包含油酸。
51.权利要求35-50中任一项的组合物，其中所述组合物还包含角鲨烷。
52.权利要求35-51中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐选自倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松和环索奈德及它们的盐。
53.权利要求35-52中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐包括氟替卡松。
54.权利要求35-53中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐包括氟替卡松丙酸盐。
55.权利要求35-54中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐包括氟替卡松糠酸盐。
56.权利要求35-55中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约0.025％。
57.一种方法，其包括向受试者施用权利要求35-56中任一项的组合物。
58.用于透皮递送的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成：
水；
浓度为至少约5重量％的离子盐；
氯化钾；
氧化氮供体；
丙二醇；
黄原胶；
硬脂酸甘油酯；
鲸蜡醇；
聚山梨醇酯；
肉豆蔻酸异丙酯；
油酸；
角鲨烷；和
糖皮质激素和/或其盐。
59.权利要求58的组合物，其中所述离子盐包括氯化钠。
60.权利要求58或59的组合物，其中所述离子盐包括柠檬酸钠。
61.权利要求58-60中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。
62.权利要求58-61中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。
63.权利要求58-62中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐包括氟替卡松。
64.权利要求58-63中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐包括氟替卡松丙酸盐。
65.权利要求58-64中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素和/或其盐包括氟替卡松糠酸盐。
66.权利要求58-65中任一项的组合物，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20。
67.权利要求58-66中任一项的组合物，其中所述水存在的浓度为所述组合物重量的约40-45％。
68.权利要求58-67中任一项的组合物，其中所述氯化钾以所述组合物的约4-6重量％存在。
69.权利要求58-68中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体以所述组合物的约5-10重量％存在。
70.权利要求58-69中任一项的组合物，其中所述丙二醇以所述组合物的约5-10重量％存在。
71.权利要求58-70中任一项的组合物，其中所述黄原胶以低于所述组合物的约1重量％存在。
72.权利要求58-71中任一项的组合物，其中所述硬脂酸甘油酯以所述组合物的约
5-10重量％存在。
73.权利要求58-72中任一项的组合物，其中所述鲸蜡醇以所述组合物的约5-10重量％存在。
74.权利要求58-73中任一项的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂以所述组合物的约1-3重量％存在。
75.权利要求58-74中任一项的组合物，其中所述肉豆蔻酸异丙酯以低于所述组合物的约2重量％存在。
76.权利要求58-75中任一项的组合物，其中所述油酸以低于所述组合物的约2重量％存在。
77.权利要求58-76中任一项的组合物，其中所述角鲨烷以所述组合物的约3-5重量％存在。
78.权利要求58-77中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素以所述组合物的约
0.025-5重量％存在。
79.权利要求58-78中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素以所述组合物的约3-5重量％存在。
80.一种方法，其包括向受试者施用权利要求58-79中任一项的组合物。
81.用于透皮递送的组合物，所述组合物包含以下各化合物，其浓度不超过以下所述浓度范围的+/-20％：
浓度为约40重量％至约45重量％的水；
浓度为至少约5重量％的离子盐；
浓度为约4重量％至约6重量％的氯化钾；
浓度为约0重量％至约10重量％的氧化氮供体；
浓度为约5重量％至约10重量％的丙二醇；
浓度为小于约1重量％的黄原胶；
浓度为约5重量％至约10重量％的硬脂酸甘油酯；
浓度为约5重量％至约10重量％的鲸蜡醇；
浓度为约1重量％至约3重量％的聚山梨醇酯表面活性剂；
浓度为小于约2重量％的肉豆蔻酸异丙酯；
浓度为小于约2重量％的油酸；
浓度为约3重量％至约5重量％的角鲨烷；和
浓度为约0.025重量％至约5重量％的糖皮质激素和/或其盐。
82.权利要求81的组合物，其中所述离子盐包括氯化钠。
83.权利要求81或82中任一项的组合物，其中所述离子盐包括柠檬酸钠。
84.权利要求81-83中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。
85.权利要求81-84中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。
86.权利要求81-85中任一项的组合物，其中所述糖皮质激素为氟替卡松。
87.权利要求81-86中任一项的组合物，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20。
88.一种方法，其包括向受试者施用权利要求81-87中任一项的组合物。
89.一种治疗患有炎症或具有患炎症风险的受试者的方法，该方法包括：
向该受试者施用包含氟替卡松和/或其盐的乳膏，每3天不超过一次。
90.权利要求89的方法，其包括施用该乳膏，每周不超过一次。
91.权利要求89的方法，其包括施用该乳膏，每三周不超过一次。
92.权利要求89的方法，其中所述受试者患有以下疾病或具有患以下疾病的风险：关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、变态反应、哮喘、自身免疫疾病或败血病。
93.权利要求89的方法，其中所述受试者患有以下疾病或具有患以下疾病的风险：过敏反应、湿疹、银屑病、昆虫叮咬、特应性皮炎、接触性皮炎、毒葛或脂溢性皮炎。
94.权利要求89-93中任一项的方法，其中所述氟替卡松和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约0.025％。
95.一种治疗患有炎症或具有患炎症风险的受试者的方法，该方法包括：
向该受试者施用包含糖皮质激素和/或其盐的乳膏，每3天不超过一次。
96.权利要求95的方法，其中所述受试者患有以下疾病或具有患以下疾病的风险：关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、变态反应、哮喘、自身免疫疾病或败血病。
97.权利要求95的方法，其中所述受试者患有以下疾病或具有患以下疾病的风险：过敏反应、湿疹、银屑病、昆虫叮咬、特应性皮炎、接触性皮炎、毒葛或脂溢性皮炎。
98.用于透皮递送的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成：
水；
浓度为至少约5重量％的离子盐；
氯化钾；
丙二醇；
黄原胶；
硬脂酸甘油酯；
鲸蜡醇；
聚山梨醇酯；
肉豆蔻酸异丙酯；
油酸；
角鲨烷；和
糖皮质激素和/或其盐。

说明书全文

氟替卡松的透皮制剂

[0001] 相关申请

[0002] 本申请请求保护美国临时专利申请序列号61/790,770的权益，61/790,770提交于2013年3月15日，标题为“Topical Formulation of Fluticasone”，将其全部引入本文作为参考。

技术领域

[0003] 本发明大体涉及氟替卡松(Fluticasone)和其他糖皮质激素的透皮递送。

背景技术

[0004] 氟替卡松是主要用于哮喘的甾体抗炎药。此外，其也被考虑局部使用以治疗瘙痒或炎症。氟替卡松还可鼻内使用以治疗过敏性鼻炎和其他炎性鼻病症以及鼻息肉，且可通过吸入来治疗哮喘，例如，作为气雾剂。人们认为，氟替卡松是通过抑制类二十烷酸(例如，前列腺素)的合成来减少炎症。氟替卡松还可抑制炎症部位的巨噬细胞和白细胞的积累。此外，氟替卡松可抑制吞噬作用和溶酶体酶释放。通常，氟替卡松是每日两次局部施用，例如，施用至炎症部位。

发明内容

[0005] 本发明大体涉及氟替卡松和其他糖皮质激素的透皮递送。在一些情况下，本发明的主题涉及相关的产品、具体问题的可选解决方案，和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同的用途。

[0006] 在一些实施方案中，使用快速代谢的糖皮质激素对安全因素而言是特别有利的。

[0007] 根据一个方面，本发明大体涉及用于透皮递送的组合物。尽管其他人已经建议以乳膏形式局部递送氟替卡松，但是这种制剂通常被限制用于治疗皮肤病症。然而，本发明的一些方面出人意料地得到提高了氟替卡松的有效性的制剂，例如保持较长时间段(例如，数天或数周，而不是数小时)。此外，在一些情况下，一些病症可用本文所述制剂进行治疗，所述病症在之前不能用氟替卡松进行治疗，例如，因为那些制剂无法被容易地递送至受试者。口服、经鼻和注射制剂通常无法在长时间内表现出对氟替卡松的有效递送，这是由于氟替卡松在血液中的半衰期短。相反地，如本文所述，本发明的各个方面实现了氟替卡松在例如较长时间内具有改善的效力。

[0008] 在一组实施方案中，所述组合物包含至少约5重量％浓度的离子盐，以及氟替卡松和/或其盐、前药或衍生物。所述组合物还可包含氧化氮供体。在另一组实施方案中，所述组合物包含，至少约5重量％浓度的离子盐，和糖皮质激素和/或其盐、前药或衍生物。所述组合物还可包含氧化氮供体。还在另一组实施方案中，至少约80重量％的该组合物包含至少约5重量％浓度的离子盐，和糖皮质激素和/或其盐、前药或衍生物。在一些情况下，所述组合物还可包含氧化氮供体。

[0009] 还在另一组实施方案中，所述组合物包含或基本上由以下物质组成：水、至少约5重量％浓度的离子盐、氯化钾、丙二醇、黄原胶、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、聚山梨醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、角鲨烷和/或糖皮质激素(例如，氟替卡松)和/或其盐、前药或衍生物。在另一组实施方案中，所述组合物包含或基本上由以下物质组成：水、至少约5重量％浓度的离子盐、氯化钾、氧化氮供体、丙二醇、黄原胶、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、聚山梨醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、角鲨烷和/或糖皮质激素(例如，氟替卡松)和/或其盐、前药或衍生物。

[0010] 其他组实施方案涉及浓度为不超过所述浓度+/-20％的以下各化合物的组合物：浓度为约40％至约45重量％的水、浓度至少约5重量％的离子盐、浓度约4％至约6重量％的氯化钾、浓度为约0％至约10重量％的氧化氮供体、浓度为约5％至约10重量％的丙二醇、浓度小于约1重量％的黄原胶、浓度为约5％至约10重量％的硬脂酸甘油酯、浓度为约
5％至约10重量％的鲸蜡醇、浓度为约1％至约3重量％的聚山梨醇酯表面活性剂、浓度小于约2重量％的肉豆蔻酸异丙酯、浓度小于约2重量％的油酸、浓度为约3％至约5重量％的角鲨烷和/或浓度为约0.025％至约5重量％的糖皮质激素和/或其盐、前药或衍生物。

[0011] 另一方面，本发明大体涉及治疗患有关节炎或具有患关节炎风险的受试者的方法。在一组实施方案中，所述方法包括向该受试者施用包含氟替卡松和/或其盐、前药或衍生物的乳膏，每1、2或3天施用不超过一次。在另一组实施方案中，该方法包括向该受试者施用包含糖皮质激素和/或其盐、前药或衍生物的乳膏，每1、2或3天施用不超过一次。

[0012] 还在其他方面，所述方法是治疗患有炎症或具有患炎症风险的受试者的方法。根据一组实施方案，所述方法包括向该受试者施用包含氟替卡松和/或其盐、前药或衍生物的乳膏，每1、2或3天施用不超过一次。在另一组实施方案中，所述方法包括以下措施：向该受试者施用包含糖皮质激素和/或其盐、前药或衍生物的乳膏，每1、2或3天施用不超过一次。

[0013] 本文公开了向受试者给药组合物用于预防或治疗具体病症的各种方法。应当理解，在本发明的每一这样的方面，本发明尤其还包括，用于治疗或治疗该具体病症的组合物，以及所述组合物在制备用于治疗或与该所述具体病症的药物中的用途。

[0014] 本发明的其它优势或新颖特征从后续详述的各种本发明的非限制性实施例将很清楚。当本发明说明书与引入作为参考的文献包括相矛盾和/或不一致的内容时，在无明显错误的情况下以本说明书为准。如果两篇或多篇引入作为参考的文献包括彼此矛盾和/或不一致的内容时，以具有较晚有效日期的文献为准。

[0015] 发明详述

[0016] 本发明大体涉及氟替卡松和其他糖皮质激素的透皮递送。在一些方面，透皮递送可通过使用不利的生物物理环境，例如，高离子强度环境来促进。一组实施方案提供了用于透皮递送的组合物，其包含氟替卡松和/或其盐、前药或衍生物，和任选地，氧化氮供体。在一些情况下，还可使用其他糖皮质激素。该组合物可用于促进全身性递送有效量的氟替卡松或其他糖皮质激素或递送至较深组织，而不仅仅是局部或浅表递送，且在一些情况下，氟替卡松或其他糖皮质激素的作用可被延长意料不到长的时间，例如，数天或数周。在一些实施方案中，糖皮质激素的作用持续至少1、2、3、4、5、6或7天。在一些实施方案中，糖皮质激素的作用持续至少1、2、3或4周。

[0017] 尽管其他人已经建议以乳膏形式局部递送氟替卡松，但是这种制剂通常被限制用于治疗皮肤或表面病症，例如过敏反应、湿疹、银屑病、昆虫叮咬、特应性皮炎、接触性皮炎、毒葛(poison ivy)、脂溢性皮炎等。但是，使用这样的局部制剂，氟替卡松通常无法被递送至组织的更深层，和/或无法全身性递送，例如，无法递送至血液。因此，局部氟替卡松在之前通常不被建议用于治疗内部炎性病症(而是用于治疗皮肤或浅表病症)，例如关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、牛皮癣性关节炎等。如本文所述，当一些类型的糖皮质激素，例如氟替卡松，包含在透皮递送媒介物(例如乳膏，其含有不利的生物物理环境(例如，具有高离子强度等，如本文所讨论的)和/或氧化氮供体)中时，则该透皮递送媒介物中的条件可以是：将该糖皮质激素递送至皮肤且在一些情况下，为可达到体循环，和/或皮肤下的靶组织的程度。在该条件下，所述透皮递送的糖皮质激素能够进入到血液和/或直接通向靶组织的局部组织中，并由此治疗内部炎性疾病，例如关节炎等。

[0018] 在一些情况下，本文所述促进透皮递送氟替卡松的制剂可提供超过24小时的有效缓解。因此，所述氟替卡松或其他糖皮质激素可被递送出人意料长的时间，例如，被递送数天，甚至数周。考虑到氟替卡松通常具有约20-24小时从糖皮质激素受体的离开速率(off-rate)且在血液中甚至更短的半衰期，因为这是相当惊人的时间长度。在一些实施方案中，施用本文所述组合物至受试者的皮肤后，所述组合物的效应可持续至少2、3、4、5、6或7天，或在一些情况下至少1、2、3或4周。因此，在一些实施方案中，即使是当每天施用不到一次，例如每2、3、4、5或6天施用一次、每周或每两周或每三周施用一次或甚至更低的频率时，本文所述制剂可以是有效的。但是，在其他实施方案中，该制剂可被更频繁地递送。例如，在一些实施方案中，该制剂可每天递送一次、每天两次、每天三次、每天四次或更多次等。

[0019] 不希望受到任何理论的束缚，认为如本文所述，透皮递送(例如，穿过皮肤进入血液)的氟替卡松(或其他糖皮质激素)中的至少一些可在到达血液前储存在皮肤或其他位置(例如，作为于皮肤或身体其他部位内的脂质中的储库)，使得其经较长时间逐渐进入血液，从而使氟替卡松较长时间影响该受试者。因此，所述氟替卡松或其他糖皮质激素可储存于皮肤(或刚好在皮肤下方)和/或储存在脂质内作为“存储库”，其可经数天或数周缓慢地从其中释放进入血液。此外，在一些实施方案中，氟替卡松或其他糖皮质激素可直接到达靶组织，(例如，穿过皮肤)，而无需通过血液进行移动。靶组织的实例包括皮肤、肌肉、骨、关节等。氟替卡松或氟替卡松或其他糖皮质激素的其他靶点包括，但不限于，血液，淋巴结或其他靶组织中的炎症细胞(例如，白血细胞、T细胞)的受体。因此，例如，所述氟替卡松或其他糖皮质激素可被施用在治疗部位或其附近(例如，施用至脊柱、踝或膝)，来进行直接递送(例如，施用至位于踝或膝中的内部组织，例如，肌肉、骨等)。相反地，诸如鼻递送或直接注射这样的技术导致所有的氟替卡松几乎同时进入血液，并在口服递送过程中，绝大多数氟替卡松在进入血液前在肝中被代谢或灭活(首过效应)。此外，快速代谢的糖皮质激素(例如氟替卡松)可是有利的，因为它们快速地被肝脏清除从而形成失活的代谢物，其没有天然糖皮质激素通常具有的副作用。因此，在一些实施方案中，使用快速代谢的糖皮质激素出于安全因素是特别有利的。但是，应当理解，在一些实施方案中，可使用天然糖皮质激素，例如，如本文所述的糖皮质激素。

[0020] 因此，在一些方面，本发明提供用于透皮递送药用物(pharmaceutical agent)(例如氟替卡松或其他糖皮质激素)的组合物，且在一些实施方案中，经较长时间递送。可将这些施用至受试者(例如人)的皮肤，以帮助治疗医学病症或疾病，和/或与其相关的症状和/或病征。在一些实施方案中，本发明提供了使用氟替卡松或其他糖皮质激素来治疗医学病症或疾病和/或精神失调(例如，治疗经诊断患有如本文所述的医学病症或疾病的受试者)，且在一些情况下，本发明提供了递送最小量的氟替卡松或其他糖皮质激素以提供有效水平的治疗并限制副作用。在一些情况下，氟替卡松或其他糖皮质激素的有效剂量可低于上述口服给药时的氟替卡松或其他糖皮质激素的有效剂量。

[0021] 糖皮质激素是结合至糖皮质激素受体的一类甾类激素。糖皮质激素被认为是通过结合至糖皮质激素受体(GR)来发挥其作用。所活化的GR复合物可上调抗炎蛋白在细胞核中的表达(该过程称为反式激活)和/或通过预防其他转录因子从胞质移位进入细胞核来抑制胞质中促炎蛋白的表达(反式阻抑)。因此，糖皮质激素通常被认为是免疫系统中反馈机制的一部分，其降低免疫活性或炎症。因此，糖皮质激素可用于内部、局部或透皮治疗由过度活跃的免疫系统导致的疾病或病症，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、败血病、湿疹、银屑病、关节炎、昆虫叮咬、特应性皮炎、接触性皮炎、毒葛、脂溢性皮炎等。此外，在一些情况下，本文所述的组合物可用于治疗与关节、肌肉或其他靶组织中的疾病或病症有关的炎症导致的疼痛、肿胀、不适，和/或其他症状。在一些情况下，所述疼痛、肿胀、不适和/或其他症状可位于更深的组织，而不仅位于局部或浅表。

[0022] 因此，在一些实施方案中，本发明的各个方面涉及用于向受试者递送糖皮质激素(例如氟替卡松)或其盐、前药或衍生物的组合物。在一些实施方案中，该组合物可用于治疗皮肤表面下方的靶组织区域中的炎性病症。在一些实施方案中，所述组合物包含在不利的生物物理环境中的糖皮质激素或其盐、前药或衍生物，其用于透皮递送至受试者的皮肤。在一些情况下，所述组合物还包含氧化氮供体。在一些实施方案中，所述组合物还包含一种或多种化合物，其稳定和/或促进储存和/或递送的效力(例如，与或不与氧化氮供体一起)。

[0023] 糖皮质激素可以是天然存在的或人工合成的。在一组实施方案中，所述糖皮质激素可为卤代糖皮质激素、氟化糖皮质激素或在C17具有硫代酯侧链的糖皮质激素。可用作抗炎药的糖皮质激素的非限制性实例包括，但不限于，倍氯米松(pKa 13-16)、布地奈德(pKa 13-15)、氟替卡松(pKa 12-14)、莫米松(pKa 12-13)和环索奈德(pKa of 14-16)。这些化合物的结构分别如下所示：

[0024]

[0025]

[0026] 应当理解，取决于化合物的pKa和组合物的pH，离子化形式可为阴离子型或阳离子型(例如，由于质子化作用)。在一些情况下，该制剂的pH可为约3至约7、约3至约6、约3至约5、约4至8、约5至约8、约5至8.5、约7至约11、约8至约11、约9至约11等。其他pH在本文中进行描述。

[0027] 此外，在一些情况下，所述糖皮质激素可为酯，例如，上述化合物(其中OR代替一个或多个OH基团)或如本文所述的其他化合物中的一种的酯。这种结构的实例包括，但不限于：

[0028]

[0029]

[0030] 应注意到，上述结构中的R可为任意合适的基团，例如，烷基基团，其可被取代或未取代，和/或饱和(例如，烯基)或不饱和的。作为非限制性实例，该酯可为丙酸酯(其中R为C2H5-CO-)或糠酸酯。

[0031] 因此，本发明的各个方面涉及包含糖皮质激素(例如氟替卡松)或其盐或衍生物的组合物，其用于透皮递送或局部施用至受试者。应当理解，本文所述的使用氟替卡松的任何实施方案中，其仅作为示例，且作为氟替卡松的替代和/或除氟替卡松以外，本发明的其他实施方案涉及其他糖皮质激素、糖皮质激素的盐或糖皮质激素的衍生物等。所述糖皮质激素可为本文所述的任意糖皮质激素。

[0032] 糖皮质激素，例如氟替卡松或其他药用物(例如，这些的盐或衍生物)可以任何适合的浓度存在。例如，在一些情况下，糖皮质激素存在的浓度可为所述组合物重量的至少约0.01％、至少约0.025％、至少约0.05％、至少约0.75％、至少约0.1％、至少约0.3％、至少约0.5％、至少约0.7％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约7.5％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些实施方案中，糖皮质激素存在的浓度不超过所述组合物重量的约0.025％、不超过约0.05％、不超过约0.075％、不超过约1％、不超过约2％、不超过约3％、不超过约4％、不超过约5％、不超过约6％、不超过约7％、不超过约8％、不超过约9％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％或不超过约20重量％。在一些实施方案中，任意这些的组合也是可以的。此外，糖皮质激素可以天然形式和/或以一种或多种盐、前药或衍生物的形式存在。例如，如果存在糖皮质激素(例如氟替卡松)，该药用物可以天然形式和/或以一种或多种盐、前药或衍生物来使用，例如，糠酸盐、丙酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐等。用于本发明的糖皮质激素形式的具体非限制性实例包括氟替卡松丙酸盐、氟替卡松糠酸盐、倍氯米松二丙酸盐、莫米松糠酸盐等。对于药用物的各种形式，“以组合物的重量计”包括该药用物的整体形式，例如，该药用物本身的盐形式以及任意平衡离子等。可测定组合物中的药用物的量，例如，通过使用本领域普通技术人员公知的技术，例如HPLC或HPLC/MS。

[0033] 许多糖皮质激素可容易地从市场上获得。例如，倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松和环索奈德均是市场上销售的。此外，在一些情况下，糖皮质激素可以以外消旋混合物获得。但是，在其它情况中，一种对映异构体、非对映异构体或其他立体异构体存在的量可远大于另外一种。例如，组合物中的糖皮质激素的至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％可作为异构体之一存在。

[0034] 在一些实施方案中，所述组合物还可包含氧化氮供体，例如，L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐。在一些情况下，该氧化氮供体可用于增加该组合物施用部位的局部血流量，这可增强所述糖皮质激素的递送。在组合物中，氧化氮供体可以任何合适的浓度存在。例如，在一些情况下，氧化氮供体存在的浓度为所述组合物重量的至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约7.5％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些情况下，可使用一种或多种氧化氮供体(例如，2、3、4、5、6、7、8、
9、10种或更多种的氧化氮供体)。在一些情况下，在组合物中，可存在不超过3、5、7或10种氧化氮供体。

[0035] 本文所用的“氧化氮供体”是能够通过例如生物过程直接或间接地释放氧化氮和/或化学转移氧化氮部分至另一分子的化合物。所述氧化氮供体可释放氧化氮进入皮肤，和/或进入组织如肌肉和/或进入非常接近皮肤表面的循环系统的构件中。氧化氮供体的非限制性实例包括精氨酸(例如，L-精氨酸和/或D-精氨酸)，精氨酸衍生物(例如，L-精氨酸盐酸盐和/或D-精氨酸盐酸盐)，硝酸甘油，多糖结合的氧化氮亲核加合物，N-亚硝基-N-取代的羟胺，1,3-(硝基氧基甲基)苯基-2-羟基苯甲酸酯等，和/或它们的任意组合和/或其它化合物。

[0036] 除了L-精氨酸和L-精氨酸盐酸盐，氧化氮供体的其它非限制性实例包括D-精氨酸或L-精氨酸和/或D-精氨酸的烷基(例如，乙基、甲基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等)酯(例如，甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)和/或其盐，以及精氨酸的其它衍生物和其它氧化氮供体。例如，可药用盐的非限制性实例包括盐酸盐、谷氨酸盐、丁酸盐或羟乙酸盐(例如，生成L-精氨酸谷氨酸盐、L-精氨酸丁酸盐、L-精氨酸羟乙酸盐、D-精氨酸盐酸盐、D-精氨酸谷氨酸盐等)。氧化氮供体的其它实例还包括基于L-精氨酸的化合物如，但不限于，L-高精氨酸，N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸，瓜氨酸、鸟氨酸、林西多明、硝普钠、谷氨酰胺等，及它们的盐(例如，盐酸盐、谷氨酸盐、丁酸盐、羟乙酸盐等)，和/或它们的任意组合和/或其它化合物。氧化氮供体的其它非限制性实例包括S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐/酯、2-羟基-2-亚硝基肼，或各种形式的氧化氮合成酶的底物。在一些情况下，氧化氮供体可以为刺激体内内源性生成氧化氮的化合物。这种化合物的实例包括，但不限于，L-精氨酸、各种形式氧化氮合成酶的底物、一些细胞因子、腺苷、缓激肽、钙网织蛋白、比沙可啶、酚酞、OH-精氨酸或内皮素(endothelein)，和/或它们的任意组合和/或其它化合物。

[0037] 因此，应当理解，在本文所述的描述L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐的任意实施方案中，也可使用其它的氧化氮供体来代替本发明的L-精氨酸和/或L精氨酸盐酸盐，或者本发明的另一些实施方案中，可使用其它的氧化氮供体和L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐的组合。

[0038] 在一些情况下，可对组合物内的氧化氮供体的浓度进行调整以使有效治疗持续至少约3小时，至少约5小时，或至少约8小时或在一些情况中持续更长时间。持续时间也可控制，例如，例如通过控制与氧化氮供体联合使用的渗透促进剂的浓度。本文更详细地讨论了渗透促进剂。具体应用的实际浓度可由本领域的普通技术人员仅使用常规实验的方法就可确定，例如，通过测量作为体外穿过尸体皮肤或适合的动物模型、皮肤移植物、合成的模型薄膜、人体模型等的浓度的函数的氧化氮供体的转运量。

[0039] 作为具体的非限制性实例，在一些实施方案中，使用L-精氨酸提供氧化氮，例如，氧化氮的浓度为至少约0.5重量％(wt％或w/v)的L-精氨酸(任选含有本文所讨论的一种或多种渗透促进剂，例如，能够创造不利的生物物理学环境的渗透促进剂)、至少约0.75重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、至少约3重量％、至少约5重量％、至少约7重量％、至少约10重量％或至少约15重量％。L-精氨酸可存在于适合的递送媒介物中，例如乳膏剂或洗剂。在一些情况中L-精氨酸可特别有用，这是由于其低毒性、高溶解性和/或低成本。在一些情况下，除L-精氨酸以外或作为L-精氨酸的替代，可使用L-精氨酸盐酸盐。氧化氮供体的其它实例在E.T.Fossel于2005年2月23日提交的名为“Topical Delivery of a Nitric Oxide Donor to Improve Body and Skin Appearance”的国际专利申请PCT/US2005/005726中有所讨论，其于2005年9月9日公开为WO2005/081964，其在此引入作为参考。在一些实施方案中，所述组合物还可包含对氟替卡松或其他糖皮质激素不利的生物物理环境。在不利的生物物理环境中，环绕该药用物(例如，氟替卡松或其他糖皮质激素等)的环境可是这样：相对于皮肤，该药用物在化学和/或能量学不利的环境中(例如，该药用物在不利的生物物理环境中的化学势能和/或自由能比该药用物在皮肤中的化学势能和/或自由能大得多，因此能量上有利于转运至皮肤中)，尤其是角质层。

[0040] 在不同的实施方案中，本发明的不利的生物物理环境可包括高离子强度、高浓度的渗透剂如脲、糖或碳水化合物，高pH环境(例如，大于约7、大于约8、大于约9、大于约10、大于约11、大于约12或大于约13)，低pH环境(小于约5、小于约4、小于约3或小于约2)，高度疏水组分或高度亲水组分或其它引起药物化学势能和/或自由能增加的物质，或它们的二种或更多种的任意组合和/或其它化合物。在一些实施方案中，疏水性组分可具有至4 5
少约100、至少约1000、至少约10、至少约10，或在一些情况中更高的辛醇-水分配系数。
-3 -4
类似地，亲水性组分可具有小于约0.01、小于约10 、小于约10 ，或在一些情况中小于约-5
10 的辛醇-水分配系数。

[0041] 在一些情况下，所述组合物限定了不利的生物物理学环境。在一些情况下，药用物可以按这样的方式包装，该方式使得其被运送到组织中和/或其电荷通过衍生化(derivitization)和/或通过形成中性盐被中和。不利的生物物理学环境的实例包括，但不限于，高离子强度环境(例如，通过加入脲、糖、碳水化合物，和/或离子盐例如氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化胆碱、氟化钠、溴化锂、柠檬酸钠等)，以及它们的组合和/或其它试剂，例如以高离子强度(例如，大于约0.25M、大于约1M、大于约2M、大于约3M、大于约5M、大于约10M、大于约15M、大于约20M、大于约25M等或在一些情况下，约0.25M至约15M、约1M至约15M、约5M至约15M、约10M至约15M等)；高或低pH环境(例如，通过加入可药用的酸或碱，例如，使得pH为约3至约7、约3至约6、约3至约5、约4至约8、约5至约8、约5至8.5、约7至约11、约8至约11、约9至约11等)；或高度疏水性环境(例如，通过降低环境中的水含量和增加环境中的脂质、油和/或蜡含量)。在一些实施方案中，离子强度为大于血液生理学离子强度两倍的任意量。在一些实施方案中，组合物的离子强度可通过控制组合物中存在的一种或多种盐的量或浓度，例如通过控制氯化钠、氯化镁、氯化胆碱、柠檬酸钠等和/或其它盐的量来容易地控制。

[0042] 在一些实施方案中，其它高度带电的分子如多聚赖氨酸、多聚谷氨酰胺、多聚天冬氨酸等或这些高度带电的氨基酸的共聚物也可用于创造不利的生物物理环境。将被运送至组织中的递送媒介物的非限制性实例包括脂质体或胶原乳剂、胶原肽或皮肤或基底膜的其它组分。电荷中和的非限制性实例包括以电中性的酯或盐的形式递送药物。在一些实施方案中，不利的生物物理环境可包括这些条件中的任意两种或更多种。例如，不利的生物物理环境可包括高离子强度和高pH或低pH、高疏水性环境和高pH或低pH、包括脂质体的高疏水性环境等。

[0043] 在一些实施方案中，不利的生物物理环境也可通过将相对高度带电的的药物放入疏水性、油性环境中(如放入含很少量水或无水的油基乳膏剂或洗剂中)来创造。可通过结合使用不利的生物物理环境和如本文进一步所述的渗透促进剂来进一步帮助吸收。

[0044] 这些组合物的其他实例在E.Fossel于2005年4月19日提交，名为“Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected by a Hostile BiophysicalEnvironment”的国际专利申请PCT/US2005/013228中有所讨论，其于2005年11月3日公开为WO2005/102282，其在此引入作为参考。因此，本发明的一些实施方案大体涉及用于透皮递送至受试者的皮肤的组合物，其包含氧化氮供体、不利的生物物理环境和糖皮质激素(例如氟替卡松)、其盐、前药或衍生物，等等。

[0045] 因此，根据本发明的一些实施方案，含有相对高盐组成(例如，高氯化物含量)的组合物可有效地透皮递送糖皮质激素，例如氟替卡松(包括其盐、前药或衍生物)。在一些实施方案中，当组合物的pH被优化以将所递送的化合物离子化(例如，至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或更多)时，盐增强的递送(例如，在如本文所述的含有至少2％的盐、至少5％的盐、至少10％的盐、至少15％的盐，或更高含量的盐的组合物中)特别有效。应当理解，取决于化合物的pKa和组合物的pH，离子化形式可为阴离子型或阳离子型(例如，由于质子化作用)。在一些实施方案中，化合物可含有若干个可离子化基团，各自有不同的pKa。在一些实施方案中，这些基团中至少1、2或3个基团被离子化就足以使盐增强的递送有效。在一些实施方案中，如果组合物的pH低于该基团pKa至少1个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2-3，或更多个pH单位)，则可离子化基团被充分离子化且为低于其pKa的阳离子(由于质子化作用)。类似地，在一些实施方案中，如果组合物的pH高于该基团的pKa至少1个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2-3，或更多个pH单位)，则可离子化基团被充分离子化且为高于其pKa的阴离子(由于去质子化作用)。在一些实施方案中，氯化镁的存在，例如0.1-5重量％，可有助于稳定含有具有相对高pKa(例如，大于8.0、大约9.0、大于10.0或更高)的化合物的组合物。在一些实施方案中，组合物的pH可使用缓冲剂予以维持。但是，本发明的组合物的pH在无缓冲剂时令人惊讶的稳定。在一些实施方案中，理想的pH可通过用酸(例如，HCl)或碱(例如，NaOH)滴定该混合物来建立。所得组合物(例如，当配制成如本文所述的乳剂时)的pH是长期(例如，数周、数月或1年或多年)稳定的(例如，足以使组合物有效透皮递送)。

[0046] 根据本发明的一些方面，相对高的盐浓度，例如至少约2％(例如、约5％、约10％、约15％、约20％约25％、约25-50％，重量％)，对提供促进糖皮质激素(例如氟替卡松)的透皮递送的不利的生物物理环境是有用的。在一些实施方案中，本文所述的乳剂，例如，包含稳定用聚合物和/或聚山梨醇酯表面活性剂和/或丙二醇(或可使用低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇；但是，应当理解，具有偶数个碳的二醇可能是有毒性的，特别是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇且在一些情况下应当避免或排除)对稳定高盐组合物中的糖皮质激素有出乎意料的效果，形式是保持长时间有效，例如，保持快速透皮递送该糖皮质激素至少数周或数月。

[0047] 根据本发明的一些方面，当将含有糖皮质激素(例如氟替卡松)的高盐组合物制成乳剂(例如，油包水乳剂或水包油乳剂，例如，包含如本文所述的一种或多种稳定用聚合物和/或聚山梨醇酯表面活性剂和/或丙二醇(或其他小分子量二醇或聚二醇))时，其可是稳定的。在一些实施方案中，对包含乳剂并具有高盐浓度的组合物的pH进行选择以如上所述使所递送的化合物离子化。因此，在一组实施方案中，所述组合物可以乳剂形式存在。如本领域的普通技术人员所知，乳剂通常包括包含在第二流体相(例如，连续相)中的第一相(例如，非连续相)。药用物(例如，糖皮质激素，例如氟替卡松)可存在于任一相或两相中。此外，其他物质(如本文所述的物质)可存在于与该药用物相同的相中。在一些实施方案中，乳剂可经制备以在不利的生物物理环境中含有感兴趣的药物(或其它药物)，和任选地含有稳定用聚合物、丙二醇，和/或聚山梨醇酯表面活性剂中的一种或多种。在一些实施方案中，乳剂还可包含氧化氮供体，例如L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐。

[0048] 在一些实施方案中，乳剂通过将第一水性制剂(如水相)和第二非水性制剂(如油或脂质相)混合而制备。水溶的药物或其他药用物可添加至第一水性制剂中(例如，在与第二非水性制剂混合前)。水不溶性(或相对水不溶性的)的药用物或其他药用物可添加至第二非水性制剂中(例如，在与第一水性制剂混合前)。部分水溶的药用物或其它药用物可添加到一个相中，或在混合前分配在两个相中。分配在两相中取决于所添加的药物(或其它药用物)的量、第一和第二制剂的组成(例如，其它化学品或试剂的性质和量)、pH、温度、其它物理或化学因素，和/或它们的组合。例如，如果感兴趣的药物在水性(例如，水或缓冲液)相中溶解水平为1％，但在乳剂中需要2％水平的药物，则该药物还可以以1％水平添加至非水(例如，脂质)相中。在一些实施方案中，在水性相中溶解水平少于1％的药物在混合前提供在非水相中。但是，应当理解，其它百分比和/或两相中的其他分配也可使用。

[0049] 在一些实施方案中，调整第一和第二制剂之一或两者的pH以优化所用药物的溶解度。在一些实施方案中，使用了高盐浓度。为了防止高盐浓度破坏乳剂，在一些情况中使用了一种或多种乳化剂。在一些实施方案中，可调整混合时间以促进适当的混合和/或乳剂的形成。

[0050] 在一些实施方案中，可控制第一和/或第二制剂的温度以促进溶解、混合，和/或乳剂的形成。在一些实施方案中，可将一种或两种制剂的温度和/或混合的温度设置为25℃或更高(例如，30℃或更高、40℃或更高、50℃或更高、60℃或更高、70℃或更高或80℃或更高)。例如，温度可以为30℃至90℃、40℃至80℃、50℃左右、60℃左右，或70℃左右。

[0051] 在本发明的一些实施方案中，本发明的乳剂可使用任何适合的形式(如，在管、泵驱动容器中，或任何其它适合的形式)来包装。例如，在一些实施方案中，乳剂可被添加至贴片或绷带的表面。乳剂也可以乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂(spray)、气雾剂等施用至受试者的皮肤。

[0052] 因此，在一些实施方案中，本发明的各个方面涉及用于制备和/或制造用于透皮递送的药物制剂的方法和组合物。在一组实施方案中，本发明大体涉及含有一种或多种如本文所述的用于透皮应用的药用物或其他药用物的乳剂。在一些实施方案中，本发明的一些方面对于制备在不利的生物物理环境中含有一种或多种药物(或其它药用物)的乳剂是有用的。在一些实施方案中，不利的生物物理环境为高盐浓度(例如，高浓度的一种或多种盐)，例如，如本文所述的不利的生物物理环境。

[0053] 应当理解，本发明的方法和组合物可与任何适合的药物或药用物一起使用。在一些实施方案中，例如，使用本文所述的一种或多种组合物或方法将口服药物配制成用于透皮递送。透皮制剂可用于向受试者(例如，人)递送局部有效量的药物(或其它药用物)而不引起不希望的副作用，该副作用与该药物口服给药时产生功效所需的全身性浓度有关。因此，透皮制剂可用于递送足以引起所需效果(例如，治疗效果)的药物量，但该药物量低于若口服提供该药物时给受试者(如，人)施用的药物总量。

[0054] 因此，本发明的其他方面提供递送药用物(例如，药物、生物化合物等)至身体中，且该治疗可以为全身的或局部的，例如，指向受试者身体的特定部位，例如头，一块或多块特定的肌肉、胳膊、腿等，取决于具体的应用。在一些实施方案中，将本文所述的组合物施用至靶组织部位附近的皮肤区域，例如膝、肘、腕、踝或其他关节。但是，在一些情况下，不需要将所述组合物施用至靶组织部位的皮肤区域或靶组织部位附近的皮肤区域，例如，在其中体循环足以递送氟替卡松或其他糖皮质激素至靶组织的情况下。

[0055] 在一些情况下，所述受试者可为患有皮肤病症或具有患皮肤病症风险的人，所述皮肤病症为例如过敏反应、湿疹、银屑病、昆虫叮咬、特应性皮炎、接触性皮炎、毒葛或脂溢性皮炎。在一些情况下，所述受试者可为患有内在炎性病症或系统性炎性疾病或病症或具有此风险的人，所述疾病或病症为例如关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、变态反应、哮喘、自身免疫疾病、自身炎性疾病、败血病等。其他非限制性实例包括类风湿性关节炎、蛛网膜炎、脊柱炎、神经痛、纤维肌痛、损伤、术后炎症等。

[0056] 此外，在一些实施方案中，本发明的各个方面涉及以使用口服递送所需的全身剂量的一部分来局部递送化合物的方法和制剂。在一些实施方案中，可评估不利的生物物理环境以增强通过局部施用的局部递送。取决于治疗应用，合适的递送配置(delivery configuration)(例如，化合物浓度、不利的生物物理环境、乳膏、贴剂等的组合)可被用来减少有效治疗应用所需的化合物的全身量。

[0057] 在本发明的一些方面中，使用递送媒介物如乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂、气雾剂或透皮贴剂将本发明的组合物施用给受试者。在一些实施方案中，如本文所讨论的任意方法和组合物还可用于制备无菌或具有低微生物含量的组合物。在一组实施方案中，本发明的组合物可施用或浸透在施用至受试者的皮肤上的绷带或贴片中。在一些实施方案中，贴片与皮肤接触的部分由任何适合的材料制得，该材料用本文所述的乳膏剂或乳剂覆盖或浸透，其中皮肤接触部分可被衬垫支撑，皮肤接触部分和衬垫之一或两者均可有粘着部分或其它构件以贴在受试者的皮肤表面。

[0058] 本文所用的“受试者”是指人或非人的动物。受试者的实例包括但不限于，哺乳动物如狗、猫、马、驴、兔子、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠(例如，褐鼠(Rattus Norvegicus))、小鼠(如小家鼠(Mus musculus))、荷兰猪、仓鼠、灵长目动物(例如，猴子、猩猩、狒狒、猿、大猩猩等)等。所述递送媒介物可施用至受试者的皮肤，如人受试者。递送媒介物的实例为本文所讨论的。

[0059] 递送媒介物可直接或间接地促进有效浓度的氧化氮供体和/或药用物转移进皮肤。例如，递送媒介物可包括一种或多种渗透促进剂，如本文进一步所讨论的。本领域的普通技术人员应当知晓将氧化氮供体和/或药用物掺入到递送媒介物如乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂、气雾剂或透皮贴剂的系统和技术。在一些情况下，氧化氮供体和/或药用物在递送媒介物中的浓度可随纳入更大量或更大浓度的渗透促进剂而减少或被增加，从而延长有益效果。在一组实施方案中，氧化氮供体和/或药用物可结合使用辅剂，如茶碱(例如，以10％容重)。在一些实施方案中，本发明的一些方面涉及含有本发明组合物的贴剂(例如，含或不含氧化氮供体，和含或不含一种或多种起稳定作用的化合物)。在一些实施方案中，该组合物为加入到贴剂中的乳膏或软膏形式。但是，也可使用其他构造物(configuration)。

[0060] 其他材料可存在于递送媒介物中，例如缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。例如，乳膏剂可包括水、矿物油、硬脂酸甘油酯、角鲨烯、丙二醇硬脂酸酯、小麦胚芽油、硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸硬脂醇酯、聚山梨醇酯60、丙二醇、油酸、乙酸维生素E、胶原、脱水山梨醇硬脂酸酯、维生素A和D、三乙醇胺、对羟基苯甲酸甲酯、芦荟提取物、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸丙酯、PND和/或BHA中的一种或多种。

[0061] 作为具体的非限制性实例，乳膏剂可含有以下物质的一种或多种(w/v)：水(20-80％)、白油(3-18％)，硬脂酸甘油酯(0.25-12％)，角鲨烯(0.25-12％)，鲸蜡醇(0.1-11％)，丙二醇硬脂酸酯(0.1-11％)，小麦胚芽油(0.1-6％)，聚山梨醇酯60(0.1-5％)，丙二醇(0.05-5％)，胶原(0.05-5％)，脱水山梨醇硬脂酸酯(0.05-5％)，维生素A(0.02-4％)，维生素D(0.02-4％)、维生素E(0.02-4％)，三乙醇胺(0.01-4％)，对羟基苯甲酸甲酯(0.01-4％)，芦荟提取物(0.01-4％)，咪唑烷基脲(0.01-4％)，对羟基苯甲酸丙酯(0.01-4％)，BHA(0.01-4％)，L-精氨酸盐酸盐(0.25-25％)，氯化钠或柠檬酸钠(0.25-25％)，氯化镁(0.25-25％)，和/或氯化胆碱(0.25-25％)。每种化合物的百分比可变(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，
10％，11％，12％，13％，14％，15％，20％等。

[0062] 在另一个实施方案中，乳膏剂可包含药用物，例如，如本文所述的糖皮质激素(例如氟替卡松)，和任何合适量的以下物质的一种或多种：水(例如，20-80％)、L-精氨酸盐酸盐(例如，0-25％)、氯化钠或柠檬酸钠(例如，0-25％)、氯化钾(例如，0-25％)、硬脂酸甘油酯(例如，0-15％)、鲸蜡醇(例如，0-15％)、角鲨烯(例如，0-15％)、肉豆蔻酸异丙酯(例如，0-15％)、油酸(例如，0-15％)、吐温20(例如，0-10％)、和/或丁二醇(例如，0-10％)。每种化合物的百分比可变(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％、2％、
3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％等。

[0063] 在一些实施方案中，乳膏剂可包含氟替卡松或其他糖皮质激素，和一种或多种浓度至少足以产生对药用物而言不利的生物物理环境的离子盐。例如，乳膏剂可包含以下物质的一种或多种(w/v)：带电荷和/或氢键键合的实体(0.001-30％)、氯化胆碱(1-30％)、氯化钠或柠檬酸钠(2-30％)、和/或氯化镁(1-20％w/v)。在其他实例中，乳膏剂可包括以下物质的一种或多种(w/v)：L-精氨酸盐酸盐(2.5-25％)、氯化胆碱(10-30％)、氯化钠或柠檬酸钠(5-20％)、和/或氯化镁(5-20％)。还在其他实例中，乳膏剂可包含以下物质的一种或多种(w/v)：肌酸(0.001-30％)、肌酐(0.001-30％)、氯化胆碱(1-30％)、氯化钠或柠檬酸钠(2-30％)、氯化镁(1-20％)、L-精氨酸(0.1-25％)，和/或茶碱(0.1-20％)。在一些情况下，所述乳膏还可含有L-精氨酸盐酸盐(0-12.5％w/v)和/或茶碱(0-10％w/v)。每种化合物的百分比可变(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％、2％、3％、
4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％等。在这些实例中，氯化胆碱、氯化钠、柠檬酸钠、和/或氯化镁可用于提供高离子强度的环境。

[0064] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于透皮递送至受试者的皮肤的组合物，其包含一种或多种以下物质：水(35-45％)、离子盐，例如氯化钠或柠檬酸钠(至少5％)、氯化钾(4-6％)、氧化氮供体，例如L-精氨酸或L-精氨酸HCl(5-10％)、丙二醇(5-10％)、黄原胶(1％或更少)、硬脂酸甘油酯(5-10％)、鲸蜡醇(5-10％)、聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20(1-3％)、肉豆蔻酸异丙酯(2％或更少)、油酸(2％或更少)、角鲨烷(3-5％)，和/或糖皮质激素和/或其盐、前药或衍生物(5-10％)。每种化合物的百分比可变(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％等。

[0065] 此外，在一些情况下，该百分比可在上述百分比的，例如，+/-5％、+/-10％、+/-15％、+/-20％等之间变化。

[0066] 在一些实施方案中，组合物可包括抗氧化剂，其能够减少或抑制组合物中其他分子的氧化。适合的抗氧化剂的实例包括，但不限于，谷胱甘肽、维生素C和维生素E及酶类如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和各种过氧化物酶。抗氧化剂可以任何适合的浓度存在。例如，抗氧化剂存在的浓度可为所述组合物重量的至少约0.1％、至少约0.3％、至少约0.5％、至少约0.7％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％或至少约5％。在一些实施方案中，该药用物可存在的浓度不超过所述组合物重量的约0.2％、不超过约0.5％、不超过约1％、不超过约2％、不超过约3％、不超过约4％或不超过约5％。

[0067] 如上所述，在一些情况下，所述组合物可在开始施用后，实现出人意料长时间地递送氟替卡松或其他糖皮质激素至受试者。例如，在将所述组合物施用至受试者的皮肤后，该受试者可在需要额外治疗前，持续数天或数周感觉到氟替卡松或其他糖皮质激素的作用。例如，可将所述组合物在早期治疗该受试者后的至少2、3、4、5、6或7天或至少1、2、3或4周施用至受试者。这些是预料不到的长效，因为氟替卡松通常具有约20-24小时的从糖皮质激素受体上的脱离速率(off-rate)，和在血液中甚至更短的半衰期。

[0068] 另外一组实施方案大体涉及具有相对高温稳定性的组合物。例如，在升高的温度如至少40℃(至少约104℉)，该组合物可以稳定至少约一天时间。在一些实施方案中，例如，本发明的组合物还可包含稳定用聚合物、丙二醇和聚山梨醇酯表面活性剂。稳定用聚合物的非限制性实例包括黄原胶、 BT和/或 RD；聚山梨醇酯表面活性剂的一个实例为聚山梨醇酯20。其它的实例在本文中讨论。

[0069] 这样的产生高温稳定性的组分的组合是出人意料的，因为发现包含这些组分的任何两种(但不包含第三种)的组合物没有这样的高温稳定性。目前尚不知道为什么组分的这种组合会显著有效的促进本文所讨论的组合物相对高温稳定性，因为已知这些组分不参与彼此间任何有意义的化学反应，而且当一种组分除去后，高温稳定性大幅降低。此外，已知丙二醇不能作为稳定剂用于药物组合物中。

[0070] 例如，在一组实施方案中，可通过测定组合物经相对长时间，例如，经过至少1小时、至少约2小时、至少1天、至少约1周、至少约4周等，是否表现出相分离来确定组合物是否具有高温稳定性。例如，在一些实施方案中，组合物暴露于环境温度和压力下至少1小时，然后分析该组合物以测定该组合物是否表现出相分离或相变化。稳定的化合物未表现出相分离，而不稳定的化合物可表现出相分离。这种稳定性是有用的，例如对于该组合物的保存、该组合物的运输、贮藏期等。

[0071] 如本文所用的，“稳定用聚合物”是一种聚合物，其包括黄原胶、黄原胶衍生物，和/或黄原胶等同物，例如， BT和/或 RD， XC，XCD， D， CC， 180， 75
等，所有这些可从不同的供应商处买到。在一些实施方案中，这些和/或其它聚合物的组合也是可能的。在一些情况下，所选择的稳定用聚合物为至少通常被认为可安全用于人体的聚合物。此外，在一些实施方案中，稳定用聚合物是合成得到的，和/或在已被纯化至一定程度的。该稳定用聚合物可具有任何适合的分子量，例如至少约100万、至少约200万、至少约500万、至少约1000万、至少约2500万或至少约5000万。

[0072] 稳定用聚合物在组合物中可以任何适合的浓度存在。例如，the稳定用聚合物存在的浓度可为所述组合物重量的至少约0.1％、至少约0.2％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％或至少约1％。在一些实施方案中，稳定用聚合物可存在的浓度不超过所述组合物重量的约0.1％、不超过约0.2％、不超过约0.4％、不超过约0.6％、不超过约0.8％、不超过约1％、不超过约2％、不超过约3％、不超过约4％、不超过约5％、不超过约7％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％或不超过约20％。在一些情况下，可存在超过1种稳定用聚合物，且每种稳定用聚合物可以任何适合的量存在。

[0073] 作为具体的实例，在一些实施方案中，稳定用聚合物基本由 BT和/或 RD组成。在一些情况下，稳定用聚合物可具有固定比例的 BT
和/或 RD，例如，以重量计，1:1或3:5。在其他实例中， BT可存
在的浓度为该组合物的约0.3重量％，而 RD可存在的浓度为该组合物的0.5
重量％，或它们的之一或两者可以上述其他浓度中的一种浓度存在。在其它实施方案中，还包括它们和/或其它稳定用聚合物的组合，例如， BT和黄原胶、
RD和黄原胶等。在一些情况下，增稠剂可用于代替或联合稳定用聚合物。很多增稠剂可购买获得。增稠剂包括那些食品工业所用的增稠剂或为GRAS试剂(公认为安全的)，例如，褐藻胶(alginin)、瓜尔胶、豆角胶、胶原、蛋清、帚叉藻聚糖、明胶、琼脂和/或角叉藻聚糖，以及它们和/或其它稳定用聚合物的组合。因此，应当理解，在本说明书中，在其它实施方案中提及的稳定用聚合物应被理解为也包括联合或代替稳定用聚合物的增稠剂。

[0074] 丙二醇可购买得到，且可以任何立体异构体或异构体的外消旋混合物存在。丙二醇还可以任何适合的浓度存在。例如，丙二醇可存在的浓度为至少约所述组合物重量的1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些实施方案中，丙二醇可存在的浓度为不超过所述组合物重量的约2％、不超过约4％、不超过约6％、不超过约8％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％、不超过约20％或不超过约25％。在一些情况下，其他二醇如丁二醇可用于联合或代替丙二醇。因此，应当理解，在本说明书，在其它实施方案中提及的丙二醇应当被理解为也包括联合或代替丙二醇的其它二醇(例如，本文所述的低分子量二醇或聚二醇)。

[0075] 此外，聚山梨醇酯表面活性剂可以任何适合的浓度存在于组合物内。例如，在一些情况下，聚山梨醇酯表面活性剂可存在的浓度为所述组合物重量的至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些实施方案中，聚山梨醇酯表面活性剂可存在的浓度不超过所述组合物重量的约2％、不超过约4％、不超过约6％、不超过约8％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％、不超过约20％或不超过约25％。本文所用的“聚山梨醇酯表面活性剂”是包括聚山梨醇酯的表面活性剂。例如，该表面活性剂可包括脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯，或其它脱水山梨醇盐。在一些情况下，聚山梨醇酯表面活性剂具有下分子式：

[0076]

[0077] 其中，w、x、y和z为任何适合的正整数。w、x、y和z还可各自独立地相同或不同。在一组实施方案中，w+x+y+z为20(例如，在聚山梨醇酯20中)。在一些情况下，其它多聚糖可用于代替或联合聚山梨醇酯表面活性剂。因此，应当理解，在本说明书中提及的聚山梨醇酯表面活性剂为举例说明，而在其它实施方案中，应当理解提及的聚山梨醇酯表面活性剂可包括联合或代替聚山梨醇酯的其它多聚糖。

[0078] 在一些情况下，所述组合物可含有固定比例的稳定用聚合物：丙二醇：聚山梨醇酯表面活性剂。例如，这些物质的比例可以为约1:1:1、约1:6:3、约1:6:2、约1:7:2、约1:7:3、约1.5:1:1、约1.5:6:3、约1.5:6:4、约1:6:2.5、约1:6.25:2.5、约1:6.25:2.5等。
如上所述，在本发明的一些实施方案中，这样的比例可有用于向该组合物提供温度稳定性。

[0079] 在本发明的一些方面中，药用物可与渗透促进剂组合，该渗透促进剂即为相对于在无渗透促进剂下的转运，增加了药用物转运至皮肤中的试剂。在一些实施方案中，渗透促进剂可限定不利的生物物理环境和/或与不利的生物物理环境组合。渗透促进剂的实例包括辣椒油树脂或其成分，或包含连有烃链的杂环的一些分子。

[0080] 渗透促进剂的非限制性实例包括，但不限于，阳离子、阴离子，或非离子表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等)；脂肪酸和醇(例如，乙醇、油酸、月桂酸、脂质体等)；抗胆碱能药物(例如，苯咯溴铵、奥芬溴铵)；烷酮(例如，正庚烷)；酰胺(例如，脲、N,N-二甲基-间甲苯酰胺)；脂肪酸酯(例如，正丁酸酯)；有机酸(例如，柠檬酸)；多元醇(例如，乙二醇、甘油)；亚砜(例如，二甲基亚砜)；萜(例如，环己烯)；脲；糖；碳水化合物或其他试剂。在一些实施方案中，渗透促进剂包括盐，例如，如本文所述的盐。

[0081] 在一组实施方案中，药用物的引入有助于治疗医学病症或疾病，以及与其相关的症状。在一些实施方案中，本发明提供使用药用物治疗医学病症或疾病和/或失调(例如，治疗被诊断有医学病症或疾病的受试者),和在一些情况下，本发明提供递送最小量的药用物以向受影响的区域局部提供有效水平的药物，同时限制副作用。在一些情况下，该药用物的有效剂量可低于当其口服时该药物的有效剂量。

[0082] 在一些实施方案中，本发明的一些方面涉及减少或避免与口服、经鼻或吸入递送氟替卡松和其他糖皮质激素有关的副作用。例如，氟替卡松在肝中经历广泛的首过代谢，并因此当口服递送时具有非常短的半衰期，例如，约7.8小时。

[0083] 另一方面，本发明涉及包括一种或多种本文所讨论的组合物的试剂盒。本文所用的“试剂盒”通常定义了包括一种或多种本发明的组合物，和/或其它与本发明有关的组合物(例如，如本文所述的组合物)的包装或组件。试剂盒的每种组合物可以液体形式提供(例如，于溶液中)或以固体形式(例如，干粉末)提供。在一些情况中，一些组合物可为可构成的(constitutable)或者可加工的(例如，加工成活性形式)，例如，通过添加可与或可不与试剂盒一起提供的适合的溶剂或其它物质。与本发明有关的其它组合物或组分的实例包括但不限于，溶剂，表面活性剂、稀释剂、盐、缓冲剂、乳化剂、螯合剂、填充剂、抗氧化剂、粘合剂、膨胀剂、干燥剂、抗菌剂、针头、注射器、包装材料、管、瓶子、烧瓶、烧杯、碟、釉料、过滤器、环、夹子、包裹物、贴片、容器等，例如，用于使用、给药、修饰、组装、贮藏、包装、制备、混合、稀释和/或保存该组合物组分以用于具体用途，例如，用于样品和/或受试者。

[0084] 在一些情况中，本发明的试剂盒可包括任何形式的说明书，该技术说明书连同本发明的组合物的提供方式为使得本领域的普通技术人员会意识到该说明书与本发明的组合物有关。例如，该说明书可包括用于使用、修饰、混合、稀释、保存、给药、组装、贮藏、包装，和/或制备该组合物和/或与该试剂盒有关的其它组合物的说明。在一些情况下，该说明书还可包括递送和/或给药该组合物的说明，例如，用于具体用途，例如递送至样品和/或受试者。该说明书可以任何本领域普通技术人员可辨别的形式提供，作为包含这样的说明书的适合的载体，例如，书面的或出版的、口头的、可听的(例如，电话的)、数字的、光学的、可视的(例如，录像带、DVD等)或电子通信(包括因特网或基于网页的通信)，以任何方式提供。

[0085] 在一些实施方案中，本发明涉及推广(promote)如本文所讨论的一种或多种本发明的实施方案的方法，例如，推广制造或使用例如上述讨论的组合物的方法，推广上述讨论的试剂盒的方法等。本文所用的“推广”包括商业的所有方法，包括但不限于，销售、广告、转让、许可、订合同、指导、培训、研究、进口、出口、谈判、筹措资金、贷款、贸易、出售、转售、分发、补救、更换、保险、诉讼、取得专利等方法，这些方法与本文所讨论的本发明的系统、装置、仪器、制品、方法、组合物、试剂盒有关的。推广的方法可由任一方进行，包括但不限于，个体参与者、工商企业(公立的或私营的)、合伙、公司、信托、合同或分包合同代理人、教育机构如学院和大学、研究机构、医院或其它临床机构、政府机构等。推广活动可包括任何与本发明明显相关的形式的沟通(例如，书面、口头，和/或电子通信，例如，但不限于电子邮件、电话、因特网、基于网页等)。

[0086] 在一组实施方案中，推广方法可包含一种或多种说明书。本文所用的“说明书”可定义为有指示作用的组成部分(例如，指导、指南、警告、标签、注意事项、FAQ或“常见问题”等)，且典型地包含本发明的或与本发明有关的和/或与本发明的包装有关的书面指示。说明书也可包括任何形式的指导沟通(例如，口头的、电子的、可听的、数字的、光学的、可视的等)，可以任何使用者能清晰分辨该说明书与本发明有关的方式提供，例如，如本文所讨论的方式。

[0087] 以下文献在此引入作为参考：E.T.Fossel于1998年9月17日提交并于1999年3月25日以WO99/13717公开的名为“A Delivery of Arginine to Cause Beneficial Effects”的国际专利申请PCT/US98/19429；E.T.Fossel于2006年10月19日提交并于
2008年11月13日以美国专利申请2008/0280984公开的名为“Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected by a Hostile Biophysical Environment”的美国专利申请11/587,323；和E.T.Fossel于2006年10月19日提交并于2009年4月23日以美国专利申请2009/0105336公开的名为“Beneficial Effects of Increasing Local Blood Flow”的美国专利申请11/587,328。

[0088] 在此处引入作为参考的还有E.T.Fossel于2005年2月23日提交并于2005年9月9日以WO 2005/081964公开的名为“Topical Delivery of a Nitric Oxide Donor to Improve Body and Skin Appearance”的国际专利申请PCT/US2005/005726；
E.Fossel于2005年4月19日提交并于2005年11月3日以WO 2005/102282公开的
名为“Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected by a Hostile Biophysical Environment”国际专利申请PCT/US2005/013228；E.Fossel于2005年4月
19日提交并于2005年11月3日以WO 2005/102307公开的名为“Beneficial Effects of Increasing Local Blood Flow”的国际专利申请PCT/US2005/013230；E.T.Fossel于1997年9月17日提交并于2002年4月11日以2002/0041903公开的名为“Topical Delivery of Arginine of Cause Beneficial Effects”的美国专利申请08/932,227；E.T.Fossel于
2002年7月22日提交并于2003年2月6日以2003/0028169公开的名为“Topical Delivery of L-Arginine to Cause Beneficial Effects”的美国专利申请10/201,635；E.T.Fossel于2002年8月5日提交并于2003年1月23日以2003/0018076公开的名为“Topical and Oral Arginine to Cause Beneficial Effects”的美国专利申请10/213,286；E.T.Fossel的于1999年4月20日授权的名为“Topical Delivery of L-Arginine to Cause Tissue Warming”的美国专利5,895,658；E.T.Fossel的于1999年7月13日授权的名为“Topical Delivery of Arginine to Overcome Pain”的美国专利5,922,332；E.T.Fossel的于2001年3月27日授权的名为“Topical and Oral Delivery of Arginine to Cause Beneficial Effects”的美国专利6,207,713；和E.T.Fossel的于2002年10月1日授权的名为
“Topical and Oral Delivery of Arginine to Cause Beneficial Effects”的美国专利
6,458,841。

[0089] 以下实施例的目的是解释本发明的一些实施方案，而不例示本发明的全部范围。

[0090] 实施例1

[0091] 本实施例阐述了根据本发明的一些实施方案制备组合物。成分如表1所示，连同该成分的加入顺序(编号相同的成分同时或几乎同时加入)。还应理解，在一些实施方案中，每种组分的相对量可以变化(例如，以约+/-15％或约+/-10％变化)。根据本发明的其他实施方案，本领域技术人员还将理解，除了下文所列的百分比，其他百分比也是可行的。

[0092] 表1

[0093]

[0094]

[0095] 连续加入该成分，顶置搅拌该混合物。将该混合物加热至70℃并加入黄原胶，同时以高速将其混合以确保黄原胶的水合作用。将该脂质成分加热至熔解并在混合的同时加入氟替卡松。达到70℃后，将这些成分加至该混合物中。然后将该混合物混合并使其冷却至环境温度。

[0096] 实施例2

[0097] 本实施例类似于实施例1，除了使用稍微不同量的该成分，可见表2。制备最终制剂的方法与实施例1相同。

[0098] 表2

[0099]

[0100]

[0101] 实施例3

[0102] 在本实施例中，向患有严重关节炎疼痛的71岁男性的右足顶部施用1g1.5％的氟替卡松乳膏(参见实施例1)，每4小时一次，持续12小时。这之后，疼痛完全消失并该效果维持约三周。三周后，将该乳膏再次施用(每4小时一次，持续12小时)，得到类似结果。重复该过程，每3至4周一次以维持疼痛缓解的作用。

[0103] 实施例4

[0104] 在这个实施例中，向患有由于Disc异常导致的颈部活动受限和颈部疼痛的77岁女性施用1g的1.5％氟替卡松乳膏(参见实施例1)两次，施用间隔4小时。第二次施用后的3-4小时内，她的脖子可完全移动且疼痛消失。这种缓解效果持续数周。

[0105] 实施例5

[0106] 在这个例子中，84岁男性被蚊子叮咬数次。他被叮了4处。他施用0.1g氟替卡松乳膏(参见实施例1)至其中的两处并剩下两处不处理。一小时内，经处理的叮咬处的全部迹象以及相应的瘙痒都消失。但是，未处理的叮咬处在之后的2-3天仍发痒且红肿。

[0107] 尽管本发明的若干实施方案在本文中有所描述和揭示，本领域的普通技术人员应当容易地想象多种其它手段和/或结构用于实现这些功能和/或获得这些结果和/或一种或多种本文所述的优势，而且每种这样的变化和/或变更均认为是在本发明的范围内。更通常地，本领域的技术人员应当容易地理解本文所述的所有参数、尺寸、材料和构型是为了作为示例，而实际的参数、尺寸、材料和/或构型应当取决于使用了本发明的教导的具体的一个或多个应用。本领域的技术人员在使用不超过常规实验下，应当辨别或有能力确定本文所述的本发明特定实施方案的很多等同物。因此，应当理解前述实施方案的呈现仅作为举例，并且在附后的权利要求及其等同物的范围内，本发明可以与具体描述和权利要求不同的方式实施。本发明涉及本文所述的每一单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法。此外，任何两种或多种这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法的组合，如果这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法不互相矛盾，均包括在本发明的范围内。

[0108] 本文所限定和使用的所有定义，应当理解为比字典定义、引入作为参考的文献中的定义和/或限定术语的普通含义更有效力。

[0109] 本说明书和权利要求中使用的不定冠词“一种”和“一个”，除非明确地相反指示，否则应当理解为“至少一个”。

[0110] 本说明书和权利要求中使用的“和/或”，应当理解为相关联的组分“二者择一或二者”，即组分在一些情况中联合存在而在另一些情况中分开存在。多个用“和/或”列出的组分应当以同样的方式理解，即“一种或多种”如此相关联的组分。除了“和/或”从句具体确定的组分，其它组分可任选地存在，无论与那些具体确定的组分相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，提及“A和/或B”，当用于连接开放式结尾的文字如“包含”，在一个实施方案中，可仅指A(任选地包括除B外的组分)；在另一实施方案，可仅指B(任选地包括除A外的组分)；在再一实施方案中，指A和B(任选的包括其它组分)等。

[0111] 本说明书和权利要求书中所用的“或”，应当理解为和上述定义的“和/或”具有相同的含义。例如，当在列表中分隔选项时，“或”或“和/或”应当解释为包括在内的，即，包括多个或列表组分中的至少一个，但也包括多于一个，和任选的其它未列出的选项。只有当术语明确给出相反指示，如“仅一个”或“正好一个”，或在权利要求书中使用的“由…组成”应当指的是包括多个列表组分中的正好一个。通常，本文所用的术语“或”仅仅当有排他性的先行词如“两者之一”“之一”“仅一个”或“正好一个”时才被译为指向排他性的选择(即，一个或另一个但不是两者)。“基本上由…组成”，当用于权利要求书时，应当具有其在专利法领域中所用的普通含义。

[0112] 本说明书和权利要求书中所用，涉及一个或多个组分的列表的短语“至少一个”，应当理解为选自任意一个或多个组分列表中的组分的至少一个组分，但不必然包括组分列表中具体列出的每一个组分中的至少一个，且不排除组分列表中的组分的任意组合。该定义还允许除短语“至少一个”所指的组分列表中具体鉴定的组分外的组分可任选地存在，无论与那些具体鉴定的组分相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B的至少一种”(或，相同的，“A或B的至少一种”，或等同于“A和/或B的至少一种”)，在一个实施方案中，可指至少一个(任选地包括多于一个)A而无B存在(和任选地包括除B外的组分)；在另一实施方案中，是指至少一个(任选地包括多于一个)B而无A存在(和任选地包括除

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