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作为PKC抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺

阅读：884发布：2020-08-26

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权利要求

1.一种式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：
式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；
1
R 选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
2a 2b 4a 4b
R 、R 、R 和R 各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；
3
R 选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；A选自下组：
双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和
5
R 各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；
n是0-3之间的整数；
p是0-5之间的整数；和
7b
Q是N、N→O、或CR ；
前提是：
5
(1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R)p如下式所示时：
其中R6a、R6b、R7a、R7b和R8各自独立为R5；
则R6a或R6b不是氢；或者
R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和
(2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和(3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和
(4)当X是溴并且R2是吲哚满-2-酮-5-基时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；
和
(5)该化合物不是5-氟-N2-(4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。
2a 2b 3 4a 4b
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是1，并且R 、R 、R、R 和R 各自是甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是吡啶基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是苯基。
7a 7b
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R 或R 选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基。
8
6.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R 选自下组：取代的烷基、取代的烯基、取
8
代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基和磺酰基氨基，其中R不是CF3或N-取代的烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是选自下组的双环芳基或双环杂芳基：
其中：
Y1各自独立选自下组：-CH2-、-O-、-NR11-、-S-、和-S(O)2-；
Y2各自独立选自下组：-CH＝和-N＝；
R10各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、和硝基，或者连接于同一碳的两个R10一起形成C4-6环烷基或氧代基团；和
R11各自独立选自下组：氢、烷基和取代的烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，A是选自下组的双环芳基或双环杂芳基：
2a 2b 4a 4b
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 、R 、R 和R 各自是氢或甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是甲基、取代的甲基或卤素。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，X是氟。
1
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 是氢。
5
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，一个R 是哌嗪基或取代的哌嗪基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自下组：烷基、取代的烷基、氨基羰基、羧基酯、氰基、卤素和硝基。
15.如权利要求1所述的化合物，其如下式所示：
式中W是键、-SO2-、-C(O)-、或-CH2-；R9选自下组：烷基、取代的烷基、磺酰基、酰基、羧基和羧基酯。
16.如权利要求1所述的化合物，其如下式所示：
9
式中W是键、-SO2-、-C(O)-、或-CH2-；R 选自下组：烷基、取代的烷基、磺酰基、酰基、羧基和羧基酯。
17.一种式II所示化合物、及其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：
式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；
Q是N、N→O、或CR7b；
n是0-3之间的整数；
R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；
R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；
R6a、R6b、R7a、R7b和R8各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；
前提是：
(1)当X是氟，并且n是0或1时：
R6a或R6b不是氢；或者
R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或
8
R 选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和
2a 2b 4a 4b
(2)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R 、R 、R 和R 中至少一个不是氢；和
(3)该化合物不是5-氟-N2-(4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。
18.一种抑制蛋白激酶Cθ活性的方法，包括将蛋白激酶Cθ与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物是权利要求17所述的化合物。
19.一种治疗蛋白激酶Cθ介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是权利要求17所述的化合物。
20.一种选自下组的化合物：I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-60、I-61、I-62、I-63、I-65、I-67、I-68、I-100、I-245；I-246、I-247、I-248、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-258、I-259、和I-260，或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐。
21.一种抑制蛋白激酶Cθ活性的方法，包括将蛋白激酶Cθ与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物是权利要求20所述的化合物。
22.一种治疗蛋白激酶Cθ介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是权利要求20所述的化合物。
23.一种抑制蛋白激酶Cθ活性的方法，包括将蛋白激酶Cθ与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物是式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：
式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；
1
R 选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
2a 2b 4a 4b
R 、R 、R 和R 各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；
3
R 选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；
A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和
5
R 各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；
n是0-3之间的整数；
p是0-5之间的整数；和
7b
Q是N、N→O、或CR 。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使蛋白激酶Cθ与所述化合物在细胞内接触。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述接触发生在体内。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述接触发生在体外。
27.一种治疗蛋白激酶Cθ介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：
式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；
1
R 选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
2a 2b 4a 4b
R 、R 、R 和R 各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；
3
R 选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；
A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和
5
R 各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；
n是0-3之间的整数；
p是0-5之间的整数；和
7b
Q是N、N→O、或CR 。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法还包括联合给予所述化合物与抗体。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述抗体是抗-Her2抗体。
30.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶Cθ介导的疾病是炎性或免疫疾病。
31.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶Cθ介导的疾病选自下
组：哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、全身性过敏反应、超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应、皮炎、湿疹、荨麻疹、炎性肠病、克罗恩病、回肠炎、乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、肠炎、肠病、结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、回肠肛门吻合术、皮肤疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病、移植物排斥、中风、心肌缺血、乳腺炎、阴道炎、胆囊炎、胆管炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、肺的慢性炎性疾病、超敏感性肺炎、胶原病、结节病、血管炎、脊椎关节病、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、肌炎、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性血小板减少症、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、银屑病、器官移植、移植物抗宿主病、哮喘和慢性阻塞性肺病。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶Cθ介导的疾病是骨关节炎、多发性硬化症、银屑病、器官移植、哮喘和胰岛素依赖性糖尿病。
33.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶Cθ介导的疾病是代谢失调。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述代谢失调选自下组：胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素耐受、代谢综合征和II型糖尿病。
35.一种式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：
式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；
1
R 选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
2a 2b 4a 4b
R 、R 、R 和R 各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；
3
R 选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；
A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和
R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；
n是0-3之间的整数；
p是0-5之间的整数；和
Q是N、N→O、或CR7b；
前提是：
5
(1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R)p如下式所示时：
6a 6b 7a 7b 8 5
其中R 、R 、R 、R 和R 各自独立为R ；
6a 6b
则R 或R 不是氢；和
2a 2b 4a 4b
(2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R 、R 、R 和R 中至少一个不是氢；和
2a 2b 4a 4b
(3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R 、R 、R 和R 中至少一个不是氢；和
2 2a 2b 4a 4b
(4)当X是溴并且R 是吲哚满-2-酮-5-基时，R 、R 、R 和R 中至少一个不是氢；
和
(5)该化合物不是5-氟-N2-(4-甲基-6-(4-甲基哌嗪1-基)吡啶-3-基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。
36.一种式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：
式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；
1
R 选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
2a 2b 4a 4b
R 、R 、R 和R 各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；
3
R 选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；
A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和
R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；
n是0-3之间的整数；
p是0-5之间的整数；和
Q是N、N→O、或CR7b；
前提是：
(1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R5)p如下式所示时：
6a 6b 7a 7b 8 5
其中R 、R 、R 、R 和R 各自独立为R ；
7a 7b
则R 或R 选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；
和
2a 2b 4a 4b
(2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R 、R 、R 和R 中至少一个不是氢；和
2a 2b 4a 4b
(3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R 、R 、R 和R 中至少一个不是氢；和
2 2a 2b 4a 4b
(4)当X是溴并且R 是吲哚满-2-酮-5-基时，R 、R 、R 和R 中至少一个不是氢；
和
(5)该化合物不是5-氟-N2-(4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。
37.一种式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：
式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；
1
R 选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
2a 2b 4a 4b
R 、R 、R 和R 各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；
3
R 选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；
A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和
5
R 各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；
n是0-3之间的整数；
p是0-5之间的整数；和
7b
Q是N、N→O、或CR ；
前提是：
5
(1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R)p如下式所示时：
其中R6a、R6b、R7a、R7b和R8各自独立为R5；
则R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和
(2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和(3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和
(4)当X是溴并且R2是吲哚满-2-酮-5-基时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；
和
(5)该化合物不是5-氟-N2-(4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。
38.一种选自下组的化合物或其溶剂化物、前药或药学上可接受的盐：
I-9：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-10：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-11：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-12：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-13：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-14：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-15：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-16：5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，
4-嘧啶二胺；
I-17：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-18：N2-[4-(4-乙基哌嗪代)-3-甲基]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-19：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，
4-嘧啶二胺；
I-20：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-21：N2-(3，4-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-22：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-23：N2-(4-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-24：N2-(3-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-25：N2-(4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-26：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-27：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-28：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-29：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-30：5-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-31：5-氯-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-32：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-33：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，
4-嘧啶二胺；
I-34：N2-[3- 氯 -4-(4- 甲基哌嗪代)] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-35：5-氯-N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-36：5-氯-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-37：5-氯-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-38：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-39：5-氟-N2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-40：N2-[3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-41：N2-[4-氯-3-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-42：N2-[3-(4-酰基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-43：N2-[4-氯-3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-44：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)羰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-45：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-46：N2-[3-氯-4- 哌嗪代磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-47：5-氟-N2-[4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-48：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-49：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-50：N2-[3-氯-4-(4，4-二氟哌啶基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-51：N2-[4-(4，4-二氟哌啶基)-3-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-52：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)甲基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-53：N2-[3-氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-54：5-氟-N2-[3-甲基氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-55：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-56：N2-[4-氯-3-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-57：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-58：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-59：5-氟-N4-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-60：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-61：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-62：N2-[3-氯-4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-63：5-氟-N2-[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-64：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)羰基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-65：N2-[4-氯-3-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-66：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-67：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-68：N2-[4-氯-3-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-69：N2-[3-(2- 甲基嘧啶-4-基)] 苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-70：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-71：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-72：N2-(3-氰基)苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-73：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-74：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-75：5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-哌嗪代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-76：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-77：N2-(3-氯-4-哌嗪代)苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-78：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-79：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-4-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-80：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-81：N2-(3-氰基)苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-82：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-83：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-84：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-85：5-氨基羰基-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-86：5-氨基羰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-87：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺和N4-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯
基-N2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺的混合物；
I-88：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-89：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-90：5-氨基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-91：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-92：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-93：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-94：5-氰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-95：5-氰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-96：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-4-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-97：5-氰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-98：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-99：N2-[3- 氯-4-( 吡啶-4- 基)] 苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-100：5- 氟 -N2-[3-(1，3- 噁唑 -5-基 )] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-101：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-102：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-103：N2-(3，5-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-104：N2-(3-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-105：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-106：N2-[3-( 苯并噻吩-2- 基)]苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-107：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-3-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-108：N2-(4-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-109：N2-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-110：N2-(4-溴-3-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-111：N2-(4-溴-3-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-112：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-113：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-114：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-115：5-氟 -N2-[3-氟-4-( 吡啶-4-基 )]苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-116：5-氟-N2-[4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-117：N2-[4-溴-3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-118：5- 氟-N2-[3-氟-4-( 吡啶-3- 基)]苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-119：5- 氟-N2-[3-氟-4-( 呋喃-3- 基)]苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-120：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-121：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-122：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-123：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-4-基)]苯基-2，
4-嘧啶二胺；
I-124：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)]苯基-2，
4-嘧啶二胺；
I-125：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-126：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-127：5-氟-N2-(3-氟-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-128：N2-(4- 氯-3-氰基 -5-乙基 )苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-129：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-130：N2-(3，4-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-131：N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-132：N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-133：N2-(4-苯甲酰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-134：N2-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-135：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-136：5-氟-N2-(3-甲基氨基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-137：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-138：N2-(3-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-139：5-氟-N2-(3-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-140：N2-(3-氰基-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-141：N2-(3，4-二氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-142：N2-(3-氰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-143：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-144：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-145：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-146：N2-[3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-147：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-148：N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-149：N2-(4-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-150：5-氟-N2-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-151：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-152：N2-(4- 氰基-3-三氟甲基)苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-153：N2-(4-溴-3-氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-154：N2-[3- 氯-4-(吡啶 -3-基)] 苯基-5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-155：N2-[3- 氯-4-(呋喃 -3-基)]苯基-5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-156：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-157：N2-[3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-158：N2-(3-溴-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-159：N2-(3-溴-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-160：N2-(3-溴-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-161：N2-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-162：N2-(3-溴-5-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-163：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-164：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-165：5-氯-N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-166：5-氯-N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-167：5-氯-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-168：5-氯-N2-(3-氰基-4-甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-169：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-170：N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-171：N2-(3-氰基-4-甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-172：N2-[3- 氰基 -4-(1H-吡咯-1- 基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-173：N2-[4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-174：N2-[3-氯-4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-175：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-176：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-177：N2-(3- 溴-4-三氟甲氧基)苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-178：N2-[3- 氰基 -4-(4-甲基哌嗪代)] 苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-179：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-180：5- 氟-N2-[4-氟-3-( 吡啶-3- 基)]苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-181：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-182：5-氟-N2-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-183：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-184：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-185：N2-[3-氰基-4-(吡啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-186：N2-[3-氰基-4-(吡啶-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-187：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-4-基)]苯基--N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-188：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-189：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-190：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-191：5- 氟-N2-[4-氟-3-( 吡啶-4- 基)]苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-192：5-氟 -N2-[4-氟-3-( 呋喃-3-基 )]苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4嘧啶二胺；
I-193：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)]2苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-194：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-195：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-196：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-197：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-198：N2-(3-氰基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-199：N2-(3-氰基-4-硫代吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-200：N2-[3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-201：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-202：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-203：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-204：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-205：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-206：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-207：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-208：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-209：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-210：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-211：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)4-三氟甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-212：N2-[3-(4-乙酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-213：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯
基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-214：5-氟-N2-[3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-215：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-216：5-氟-N2-[3-(4-甲磺酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-217：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-(3-氰基苯基)-5-氟-2，
4-嘧啶二胺；
I-218：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(4-丙基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-219：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪
代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-220：N2-[4-氯-3-(3，5-二甲基-4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-221：5-氟 -N2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)]苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-222：N2-[4-(2，6-二甲基四氢吡喃-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-223：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-224：5-氟-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-225：N2-[4-(2，6-二甲基吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-226：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-227：N2-(3-氰基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-228：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-229：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-230：N2-[4-(环丙基氨基羰基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I231：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-232：5-氟-N2-[4-(1-吡咯烷基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-233：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1-哌啶基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-234：N2-(3-二氟甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-235：N2-(3-二氟甲氧基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-236：N2-[3-二氟甲氧基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-237：N2-(3-二氟甲氧基-4-吡咯烷基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-238：N2-[3-二氟甲氧基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-239：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-240：5-氯-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-241：5-氯-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-242：N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-243：5-氟-N2-(3-甲磺酰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-244：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺苄化盐；
I-245：N2-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-246：N2-[4-(4-乙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-247：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(4-丙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-248：N2-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-249：N2-[3-氯-4-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-250：N2-[4-氯-3-(3，4，5-三甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-251：N2-[3-(4-酰基-3，5-二甲基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-252：5-氟-N2-(4-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-253：5-氟-N2-(3-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-254：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-255：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-256：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-257：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-258：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-259：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-三氟甲基-4-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-260：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-261：5-氟-N2-[4-吗啉-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-262：5-氟-N2-[3-氯-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚
烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-263：5-氟-N2-[4-(甲基)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚
烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-264：5-氟-N2-[4-甲磺酰基哌嗪-1基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-265：5-氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-266：5-氟-N2-[3，4，5-三甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚
烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-267：5-氟-N2-[3，4- 二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-268：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-269：5-氟-N2-[3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-270：5-氟-N2-[4-甲基哌嗪-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-271：5-氟-N2-[6-吗啉-5-三氟甲基]吡啶基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-272：5-溴-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-273：5-氟-N2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-三氟甲基]吡啶-3-基]-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-274：5-溴-N2-[3，4-二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-275：5-溴-N2-[3-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-276：5-溴-N2-[3，4，5-三甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-277：5-溴-N2-[4-甲基-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-278：5-氟-N2-(4-甲基-氰基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-279：5-氟-N2-(3，5-二氯)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-280：5-氟-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-281：5-氟-N2-(3，4-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-282：5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-283：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯
烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-284：5-氟-N2-(3-三氟甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-285：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-286：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，
5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-287：5-氟-N2-[4-吗啉代-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-288：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-289：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-290：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-吗啉代)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-291：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；
I-292：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；
I-293：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；
I-294：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；
I-295：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，
6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；
I-296：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；
I-297：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；
I-298：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；
I-299：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；
I-300：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；
I-301：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，
6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；
I-302：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；
I-303：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；
I-304：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；
I-305：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，
6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；
I-306：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；
I-307：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，
4-二胺；
I-308：N4-苄基-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-309：N4-苄基-N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-310：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯
基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-311：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-312：N4-苄基-5-氟-N2-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-313：5-(4-(苄基(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨
基)-2-甲基苄腈；
I-314：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-315：5-(5-氟-4-((萘-2-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)嘧
啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
I-316：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲基)-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-317：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-318：5-(4-((联苯基-4-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
I-319：N4-( 联苯基-4- 基甲基 )-N2-(3-(二氟甲氧基 )-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-320：5-(5-氟-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)(喹啉-2-基甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
I-321：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；
I-322：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；
I-323：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-324：5-(4-(((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
I-325：4′-(((2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；
I-326：4′-(((2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；
I-327：5-氟-N2-(3-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-328：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-329：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基苯-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-330：N2-(4-吗啉代-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-331：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-硫代吗啉代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-332：N2-(3-氯-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-333：N2-(3-氯-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-334：N2-(3- 氯-4-三氟甲氧基)苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-335：N2-(3-氯-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-336：N2-(3，4-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-337：N2-(3-氯-4-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-338：N2-[3-氯-4-(嘧啶(pyrimin)-2-基)氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-339：N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-340：5-氯-N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-341：5-氯-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-342：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-343：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-344：N2-(3，4-二 -二氟甲氧基 )苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-345：5-氟-N2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-346：N2-(3-氯-4-异丙氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-347：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三氟)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-348：N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-349：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-350：N2-(3- 二氟甲氧基-4-甲氧基 )苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-351：5-氯-N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-352：5-氯-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-353：N2-[3-甲氧基-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-354：N2-(3，5-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-355：5-氟-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-356：N2-[3-甲氧基-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-357：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-四唑-1-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-358：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-359：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，柠檬酸盐；
I-360：5-氟-N2-(3-异丙氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-361：5-氟-N2-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-362：N2-{3-氯-4[2-(吡啶-2-基)-乙基氨基羰基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-363：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-364：5-氰基-N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-365：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-366：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-367：5-氟-N2-{4-[(吡啶-3-基)甲基氨基羰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-368：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-369：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-370：N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-371：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-372：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-373：5-氰基-N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-374：N2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-375：N2-(3，5-二(三氟甲氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-376：2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；
I-377：2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基氨基)-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；
I-378：N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-379：N2-(4，5- 二甲氧基-2-甲基)苯基-5- 氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-380：N2-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-381：N2-(2-氰基-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-382：N2-(2- 氰基-4，5-二甲氧基)苯基 -5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-383：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-384：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-385：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-386：N2-(2- 氯-4，5- 二甲氧基 )苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-387：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，
6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-388：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-389：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-390：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-391：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-392：5-氨基羰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯
基-2，4-嘧啶二胺；
I-393：5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，
4-嘧啶二胺；
I-394：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-395：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(5-丙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-396：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-397：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-398：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-399：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-400：5-氟-N2-[4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-401：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-402：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-403：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-404：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I405：5- 氰基 -N2-[3-(1H-四唑-1- 基)] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-406：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-407：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-408：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-409：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-410：N2-[3，4-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-411：5-氰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-412：N2-[3-(环丙基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-413：N2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-414：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-415：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-416：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-417：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-418：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-419：5-氰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-420：5-氨基羰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-421：N2-{4-甲氧基-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-422：5-溴-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，
4-二胺；
I-423：N2-(3，-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-424：5-甲氧基-N2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-425：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-426：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈；
I-427：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈；
I-428：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈；
I-429：5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈；
I-430：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺；
I-431：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-432：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-433：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-434：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-435：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-436：3-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚；
I-437：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-438：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-439：N2-(3-(2，5- 二甲基 -1H- 吡咯-1- 基 )-4-(2-吗啉代乙氧基 ) 苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-440：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯
基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-441：N2-(3-(2，5- 二甲基-1H- 吡咯 -1-基 )-4-(2-吗啉代乙氧基) 苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-442：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯
基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
I-443：N2-(3-氟-5-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
I-444：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-445：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-446：5- 氟-N2-[3，5- 二氯 ]苯基-N4-[1-( 丙酰肼)-2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；
I-447：5- 氟 -N2-[3，5-二氯] 苯基 -N4-[1-(2-乙胺)-2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；
I-448：5-酰胺-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-449：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-450：5-氟-N2-[4-(甲基吗啉)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-451：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-氰基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-452：5-氰基-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-453：3-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚；
I-454：5-氟-N2-[4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-455：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-456：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-457：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-458：5-氟-N2-{4-[5-(呋喃-2-基)-1H-四唑-1-基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-459：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-460：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-461：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-462：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-463：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-464：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-465：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-466：5-氟-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-467：5-氟 -N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基 )]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-468：5-氨基羰基-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-469：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-470：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，
4-嘧啶二胺；
I-471：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-472：5-氰基-N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
I-473：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-1：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-2：N2-(3，4-二氢喹啉-1H-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-3：N2-(1H-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-4：5-氟-N2-(1-甲基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-5：N2-(1-乙基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-6：5-氟-N2-(4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-7：5-氟-N2-(2-甲基喹啉-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-8：N2-(2，2-二氟-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-9：5-氟-N2-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-10：3-[4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧
啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；
II-11：5-氟-N2-(4H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并噁嗪-7-基)N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-12：N2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-13：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-14：5-氟-N2-(5-硝基噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，
4-二胺；
II-15：N2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-16：N2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧
啶-2，4-二胺；
II-17：5-氟-N2-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-18：N2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-19：5-氟-N2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-20：5-氟-N2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-21：5-氟-N2-(5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-22：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1H-咪唑-4，5-二腈；
II-23：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-24：N2-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-25 ：N2-(2，2- 二氟 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁
嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-26 ：N2-(2，2- 二氟 -4- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁
嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-27 ：N2-(2，2- 二氟 -4- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁
嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-28：5-氯-N2-(2，2-二氟-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-29：N2-(3，4-亚乙二氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-30：5-氟-N2-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-31：N2-(2，2-二氟-4-乙基-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-32：5-氟-N2-(3，4-亚甲二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-33：N2-(2，2-二甲基-1，4-苯并噁嗪-4H-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-34：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-35：N2-(2，-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-36：5-氟-N2-(3-甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-37：N2-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-38：5-氟-N2-(1H-吲唑基-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-39：5-氟-N2-(1-甲基-吲唑基-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-40：5-氟-N2-(1-H-吲唑基-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-41：5-氟-N2-(1-甲基-吲唑基-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-42：5-氟-N2-(3-氨基羧基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-43 ：N2-(3，4- 二氢 -2H-1，5- 苯并二氧杂环庚烯
(benzodioxepin)-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-44：N2-(2，2-二甲基-4-异丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-45：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-46：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-47：5-氟-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-48：N2-(2，-二甲基-4-丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-49：N2-{2，2- 二甲基 -4-[2-(N，N- 二甲基氨基) 乙基 ]-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基}-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-50：N2-[2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；
II-51：5-氟-N2-(1-甲基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-52：5-氟-N2-(1-乙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-53：5-氟-N2-(1-异丙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-54：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁
嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-55：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁
嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-56：N2-(1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-57：5-氰基-N2-(2，-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(2，2，6，
6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-58：N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-59：5-氟-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-60：5-氰基-N2-(3，4-亚乙二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-61：5-氟-N2-(4-异丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-62：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-63：N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-64：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 甲基 -1，4- 苯并噻
嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-65：5- 氰基 -N2-(2，2- 二氟 -4-N- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-66：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 乙基 -1，4- 苯并噻
嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-67：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-68：N2-(2，1-螺-环丁烷-4-甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-69：N2-(2，1-螺-环丁烷-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-70：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-71：5-氰基-N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-72：5-氰基-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-73：5- 氰基 -N2-(2，2- 二氟 -4-N- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-74：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-异丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-75：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-异丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，
2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-76：N2-(2，2- 二甲基 -4- 环丙基亚甲基 -1，4- 苯并噁
嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-77：N2-(4-环丙基亚甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-78：N2-[2，2-二甲基-4-(3-氟丙基)-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-79：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁
嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-80：N2-[2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-81：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(3- 氟丙基 )-1，4- 苯并噁
嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-82：N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-83：(S)-N2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-84：(R)-N2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-85：N2-(5-苄基氨基-吡啶-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-氟-2，
4-嘧啶二胺；
II-86：N4-苄基-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-87：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲
基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-88：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己
烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-89：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；
II-90：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-91：4′-(((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧
啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；
II-92：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-93：7-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
II-94：2-(4-(2-氟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基氨
基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；
II-95：2-(4-(2-氟乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁
嗪-7-基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；
II-96：2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基氨基)-4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；
II-97：2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基氨基)-4-(2，2，
6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；
II-98：7-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-(2-氟乙基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
II-99：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，
2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-100：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧
代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]2苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-101：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧
代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
II-102：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，
6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-103：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-104：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-105：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，
2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-106：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，
2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-107：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯
基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-108：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯
基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-109：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-110：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-111：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-112：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡
啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-113：N2-[螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-114：N2-[螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-115：N2-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-116：N2-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-117：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，
4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-118：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁
嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-119：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁
嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-120：N2-[螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，
2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-121：N2-[螺(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，
2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-122：N2-(6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-123：5- 氟 -N2-(2，2，3，3，7- 五氟 -2，3- 二氢 -1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-124：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，
4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-125：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-126：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，
2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-127：5-溴-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-128：7-(5-溴-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-乙基-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
II-129：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-130：4-乙基-7-(5-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
II-131：5-氟-N2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-132：N2-(4-(2，3- 二氢苯并 [b][1，4] 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-133：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-134：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-135：N2-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-136：5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4- 基)-N2-(4-(吡啶-3-基 )噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-137：5-氟-N2-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-138：N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-139：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-苯氧基苯基)噻
唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-140：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-141：N2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-142：4-氯-N-(4-(2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)苯磺酰胺；
II-143：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸；
II-144：5-氟-N2-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-145：4-乙基-2，2-二甲基-7-(5-甲基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
II-146：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-147：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
II-148：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)二氢异吲哚-1，3-二酮；
II-149：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮；
II-150：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺；
II-151：4-乙基-2，2-二甲基7-(4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
II-152：4-乙基-7-(5-乙炔基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
II-153：5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮；
II-154：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，
4(1H，3H)-二酮；
II-155：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸；
II-156：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；
II-157：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸；
II-158：(6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
II-159：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酰胺；
II-160：(6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
II-161：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-162：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-163：N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-164：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁
嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-165：N2-(2，1-螺-环丁烷-4-异丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-166：N2-(2，1-螺-环丁烷-4-丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-167：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-168：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-169：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-170：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，
6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-171：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，
6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-172：5-氟-N2-[3-(2-氟乙基)-苯并噁唑-2-酮-6-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-173：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-174：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-175：5-氟-N2-[7-硝基-1，2，4-三唑并(3，4-c)][1，4]-苯并噁嗪-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-176：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-177：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并
[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-178：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，
4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-179：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-180：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
II-181：5-氟-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
III-1：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
III-2：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
III-3：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1-甲基哌
啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
III-4：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
III-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，
4-嘧啶二胺；
III-6：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二
胺；
III-7：5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-氟甲
基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
III-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌
啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；
III-9：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-[1-(吡啶-4-基)甲基哌啶-4-基]-2，
4-嘧啶二胺；
III-10：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-[1-(吡
啶-4-基)甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-1：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，6，-三甲基
哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，反式异构体；
IV-2：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-6-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；
IV-3：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-6-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；
IV-4：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己
基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IV-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二
胺；
IV-6：N2-(3-氰基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IV-7：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯
基-2，4-嘧啶二胺；
IV-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，
4-嘧啶二胺；和
IV-9：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺。

说明书全文

作为PKC抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺

[0001] I.引言

[0002] A.相关申请的交叉引用

[0003] 本申请要求2007年7月17日提交的美国临时专利申请号60/950,309；2007年11月2日提交的美国临时专利申请号60/985,184；和2008年5月1日提交的美国临时专利申请号61/049,750的优先权。

[0004] B.领域

[0005] 本发明涉及化合物、前药和利用这些化合物及其前药治疗调节或抑制蛋白激酶C(也称为PKC)在治疗上有用的疾病的方法。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，利用这些化合物治疗各种疾病和病症的方法，这些化合物的制备方法以及用于这些制备方法的中间体。

[0006] C.背景

[0007] 蛋白激酶构成负责调控细胞内各种信号转导过程的一大类结构相关激酶(参见，例如Hardie和Hanks，《蛋白激酶研究》(The Protein Kinase Facts Book)，I和II，学术出版社(Academic Press)，圣迭戈，加利福尼亚州，1995)。蛋白激酶因结构和催化功能的保守性，而令人相信它们从共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶均含有类似的250-300氨基酸的催化区。可通过所磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)可将这些激酶分成不同家族。已鉴定了对应于这些家族中每一种的序列基序(参见，例如Hanks和Hunter，(1995)，FASEB J.9：576-596；Knighton等，(1991)，Science253：407-414；Hiles等，(1992)，Cell 70：419-429；Kunz等，(1993)，Cell 73：585-596；
Garcia-Bustos等，(1994)，EMBO J.13：2352-2361)。

[0008] 蛋白激酶C家族是包括至少12种相关同工酶的一组丝氨酸/苏氨酸激酶，包括α、β1、β2、γ、δ、ε、ν、λ、μ、θ和ζ。激活时，这些同工酶结合膜磷脂或膜受体并将这些酶锚定在亚细胞区室中(综述参见Liu和Heckman，Cell.Signal.，1998，10，529-542)。不同细胞系和组织中蛋白激酶C同工酶的数量和表达水平不同。这些同工酶根据它们不同的表达模式和辅因子需求而分成3组。经典PKC酶(cPKC)包括α、β1、β2和γ同工酶，激活它们需要二酰基甘油(DAG)、磷脂酰丝氨酸(PS)和钙。新型PKC(nPKC)包括δ、ε、θ和η同工酶，它们需要DAG和PS，但不依赖于钙。非经典PKC(aPKC)包括ζ、λ/i，它们不需要钙或DAG。

[0009] 通常已知蛋白激酶C与细胞增殖、分化、代谢和凋亡相关，在包括凋亡在内的辐射诱导细胞反应中有很多作用。然而，PKC-θ主要涉及免疫反应的T细胞激活和调节以及骨骼肌中胰岛素耐受性。PKC-ε和相关激酶，PMC-μ(或PKD1)涉及包括作为短暂受体电位香草素(TRPV4)敏化在内的各种活性，所述短暂受体电位香草素是涉及PAR-介导疼痛的神经离子通道。

[0010] 考虑到许多疾病可因涉及PKC调节的治疗而获益，应能立即明白调节PKC的新化合物和利用这些化合物的方法能为广大患者提供实质性的治疗益处。本文提供用于治疗抑制PKC在治疗上有用的疾病的新型2，4-吡啶二胺化合物。

[0011] II.发明概述

[0012] 本发明一方面提供式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[0013]

[0014] 式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素(halo)、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[0015] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[0016] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[0017] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[0018] A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和

[0019] R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0020] n是0-3之间的整数；

[0021] p是0-5之间的整数；和

[0022] Q是N、N→O、或CR7b；

[0023] 前提是：

[0024] (1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R5)p如下式所示时：

[0025]

[0026] 其中R6a、R6b、R7a、R7b和R8各自独立为R5；

[0027] 则R6a或R6b不是氢；或者

[0028] R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[0029] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[0030] (2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0031] (3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0032] (4)当X是溴并且R2是吲哚满-2-酮-5-基时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和

[0033] (5)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1-基 ) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[0034] 在一个实施方式中，本发明涉及式II所示化合物、及其溶剂化物、前药或治疗上可接受的盐：

[0035]

[0036] 式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[0037] Q是N、N→O、或CR7b；

[0038] n是0-3之间的整数；

[0039] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[0040] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[0041] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[0042] R6a、R6b R7a、R7b和R8各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0043] 前提是：

[0044] (1)当X是氟，并且n是0或1时：

[0045] R6a或R6b不是氢；或者

[0046] R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[0047] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[0048] (2)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0049] (3)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1-基 ) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[0050] 本发明的另一实施方式涉及抑制蛋白激酶Cθ活性的方法，包括将蛋白激酶Cθ与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物是上述式I所示化合物。

[0051] 本发明的另一实施方式涉及治疗蛋白激酶Cθ介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是上述式I所示化合物。

[0052] 本发明的另一实施方式涉及选自下组的化合物：I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-60、I-61、I-62、I-63、I-65、I-67、I-68、I-100、I-245；I-246、I-247、I-248、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-258、I-259、和I-260，或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐。

[0053] 本发明的另一实施方式涉及抑制蛋白激酶Cθ活性的方法，包括将蛋白激酶Cθ与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物选自下组：I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-60、I-61、I-62、I-63、I-65、I-67、I-68、I-100、I-245；I-246、I-247、I-248、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-258、I-259、和I-260，或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐。

[0054] 本发明的另一实施方式涉及治疗蛋白激酶Cθ介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物选自下组：I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-60、I-61、I-62、I-63、I-65、I-67、I-68、I-100、I-245；I-246、I-247、I-248、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-258、I-259、和I-260，或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐。

[0055] 本发明的另一实施方式涉及抑制蛋白激酶Cθ活性的方法，包括将蛋白激酶Cθ与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物是式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[0056]

[0057] 式中：A是芳基或杂芳基；

[0058] X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[0059] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[0060] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[0061] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[0062] R5各自独立选自下组：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0063] n是0-3之间的整数；和

[0064] p是0-5之间的整数。

[0065] 本发明的另一实施方式涉及抑制蛋白激酶Cθ活性的方法，包括将蛋白激酶Cθ与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物是式I所示化合物：

[0066]

[0067] 式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[0068] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[0069] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[0070] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[0071] A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和

[0072] R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0073] n是0-3之间的整数；

[0074] p是0-5之间的整数；和

[0075] Q是N、N→O、或CR7b；

[0076] 前提是：

[0077] (1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R5)p如下式所示时：

[0078]

[0079] 其中R6a、R6b、R7a、R7b和R8各自独立为R5；

[0080] 则

[0081] R6a或R6b不是氢；或者

[0082] R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[0083] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[0084] (2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0085] (3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0086] (4)当X是溴并且R2是吲哚满-2-酮-5-基时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和

[0087] (5)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1- 基) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[0088] 本发明的另一实施方式涉及治疗蛋白激酶Cθ介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是式I所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[0089]

[0090] 式中：A是芳基或杂芳基；

[0091] X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[0092] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[0093] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[0094] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[0095] R5各自独立选自下组：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0096] n是0-3之间的整数；和

[0097] p是0-5之间的整数。

[0098] 本发明的另一实施方式涉及治疗蛋白激酶Cθ介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是式I所示化合物：

[0099]

[0100] 式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[0101] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[0102] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[0103] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[0104] A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和

[0105] R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0106] n是0-3之间的整数；

[0107] p是0-5之间的整数；和

[0108] Q是N、N→O、或CR7b；

[0109] 前提是：

[0110] (1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R5)p如下式所示时：

[0111]

[0112] 其中R6a、R6b、R7a、R7b和R8各自独立为R5；

[0113] 则R6a或R6b不是氢；或者

[0114] R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[0115] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[0116] (2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0117] (3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0118] (4)当X是溴并且R2是吲哚满-2-酮-5-基时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和

[0119] (5)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1-基 ) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[0120] 本发明的另一实施方式涉及选自下组的化合物，或它们的溶剂化物、前药或药学上可接受的盐：

[0121] I-9：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0122] I-10：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0123] I-11：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0124] I-12：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0125] I-13：N2-(4- 氨基磺酰基 )苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0126] I-14：N2-(3- 氨基磺酰基 )苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0127] I-15：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0128] I-16：5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0129] I-17：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0130] I-18：N2-[4-(4-乙基哌嗪代(piperazino))-3-甲基]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0131] I-19：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0132] I-20：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0133] I-21：N2-(3，4-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0134] I-22：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0135] I-23：N2-(4-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0136] I-24：N2-(3-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0137] I-25：N2-(4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0138] I-26：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0139] I-27：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0140] I-28：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0141] I-29：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0142] I-30：5-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0143] I-31：5-氯-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0144] I-32：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0145] I-33：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0146] I-34：N2-[3-氯 -4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0147] I-35：5-氯-N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0148] I-36：5-氯-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0149] I-37：5-氯-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0150] I-38：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0151] I-39：5-氟-N2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0152] I-40：N2-[3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0153] I-41：N2-[4-氯-3-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0154] I-42：N2-[3-(4-酰基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0155] I-43：N2-[4-氯-3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0156] I-44：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)羰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0157] I-45：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0158] I-46：N2-[3-氯-4-哌嗪代磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0159] I-47：5-氟-N2-[4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0160] I-48：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0161] I-49：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0162] I-50：N2-[3-氯-4-(4，4-二氟哌啶基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0163] I-51：N2-[4-(4，4-二氟哌啶基)-3-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0164] I-52：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)甲基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0165] I-53：N2-[3-氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0166] I-54：5-氟-N2-[3-甲基氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0167] I-55：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0168] I-56：N2-[4-氯-3-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0169] I-57：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0170] I-58：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0171] I-59：5-氟-N4-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0172] I-60：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0173] I-61：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0174] I-62：N2-[3-氯-4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0175] I-63：5-氟-N2-[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0176] I-64：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)羰基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0177] I-65：N2-[4-氯-3-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0178] I-66：N2-(3- 氰基 )苯基-5- 氟-N4- 甲基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0179] I-67：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0180] I-68：N2-[4-氯-3-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0181] I-69：N2-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0182] I-70：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0183] I-71：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0184] I-72：N2-(3-氰基)苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0185] I-73：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0186] I-74：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0187] I-75：5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-哌代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0188] I-76：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0189] I-77：N2-(3-氯 -4-哌嗪代)苯基 -5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0190] I-78：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0191] I-79：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-4-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0192] I-80：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0193] I-81：N2-(3- 氰基) 苯基-5- 乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0194] I-82：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0195] I-83：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0196] I-84：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0197] I-85：5-氨基羰基-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0198] I-86：5-氨基羰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0199] I-87：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺和N4-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺的混合物；

[0200] I-88：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0201] I-89：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0202] I-90：5-氨基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0203] I-91：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0204] I-92：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0205] I-93：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0206] I-94：5-氰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0207] I-95：5-氰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0208] I-96：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-4-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0209] I-97：5-氰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0210] I-98：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0211] I-99：N2-[3-氯-4-(吡啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0212] I-100：5-氟-N2-[3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0213] I-101：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0214] I-102：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0215] I-103：N2-(3，5-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0216] I-104：N2-(3-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0217] I-105：5- 氟 -N2-[3-( 呋喃 -3-基 )] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0218] I-106：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0219] I-107：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-3-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0220] I-108：N2-(4-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0221] I-109：N2-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0222] I-110：N2-(4-溴-3-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0223] I-111：N2-(4-溴-3-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0224] I-112：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0225] I-113：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0226] I-114：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0227] I-115：5-氟-N2-[3-氟-4-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0228] I-116：5-氟-N2-[4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0229] I-117：N2-[4-溴-3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0230] I-118：5-氟-N2-[3-氟-4-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0231] I-119：5-氟-N2-[3-氟-4-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0232] I-120：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0233] I-121：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0234] I-122：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0235] I-123：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-4-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0236] I-124：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0237] I-125：5- 氟 -N2-[4-( 呋喃 -3-基 )] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0238] I-126：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0239] I-127：5- 氟-N2-(3- 氟 -4-甲氧基) 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0240] I-128：N2-(4-氯-3-氰基-5-乙基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0241] I-129：N2-(3，-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0242] I-130：N2-(3，4-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0243] I-131：N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0244] I-132：N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0245] I-133：N2-(4-苯甲酰基氨基)苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0246] I-134：N2-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0247] I-135：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0248] I-136：5-氟-N2-(3-甲基氨基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0249] I-137：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0250] I-138：N2-(3-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0251] I-139：5-氟-N2-(3-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0252] I-140：N2-(3-氰基-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0253] I-141：N2-(3，4-二氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0254] I-142：N2-(3- 氰基 -4-甲基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0255] I-143：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0256] I-144：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0257] I-145：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0258] I-146：N2-[3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0259] I-147：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0260] I-148：N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0261] I-149：N2-(4-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0262] I-150：5-氟-N2-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0263] I-151：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0264] I-152：N2-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0265] I-153：N2-(4-溴-3-氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0266] I-154：N2-[3-氯-4-(吡啶-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0267] I-155：N2-[3-氯-4-(呋喃-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0268] I-156：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0269] I-157：N2-[3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0270] I-158：N2-(3-溴-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0271] I-159：N2-(3- 溴-4- 甲氧基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0272] I-160：N2-(3-溴-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0273] I-161：N2-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0274] I-162：N2-(3-溴-5-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0275] I-163：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0276] I-164：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0277] I-165：5-氯-N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0278] I-166：5-氯-N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0279] I-167：5-氯-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0280] I-168：5- 氯-N2-(3- 氰基 -4-甲基) 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0281] I-169：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0282] I-170：N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0283] I-171：N2-(3-氰基-4-甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0284] I-172：N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0285] I-173：N2-[4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0286] I-174：N2-[3-氯-4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0287] I-175：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0288] I-176：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0289] I-177：N2-(3-溴-4-三氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0290] I-178：N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0291] I-179：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0292] I-180：5-氟-N2-[4-氟-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0293] I-181：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0294] I-182：5-氟-N2-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0295] I-183：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0296] I-184：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0297] I-185：N2-[3-氰基-4-(吡啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0298] I-186：N2-[3-氰基-4-(吡啶-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0299] I-187：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0300] I-188：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0301] I-189：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0302] I-190：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0303] I-191：5-氟-N2-[4-氟-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0304] I-192：5-氟-N2-[4-氟-3-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0305] I-193：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0306] I-194：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0307] I-195：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0308] I-196：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0309] I-197：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0310] I-198：N2-(3-氰基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0311] I-199：N2-(3-氰基-4-硫代吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0312] I-200：N2-[3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0313] I-201：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0314] I-202：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0315] I-203：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0316] I-204：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0317] I-205：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0318] I-206：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0319] I-207：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0320] I-208：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0321] I-209：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0322] I-210：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0323] I-211：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-三氟甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0324] I-212：N2-[3-(4-乙酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0325] I-213：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[0326] I-214：5-氟-N2-[3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0327] I-215：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0328] I-216：5-氟-N2-[3-(4-甲磺酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0329] I-217：N4-(1- 乙酰基-2，2，6，6- 四甲基哌啶-4- 基)-N2-(3- 氰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[0330] I-218：5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基 )-N2-[3-(4-丙基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0331] I-219：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0332] I-220：N2-[4-氯-3-(3，5-二甲基-4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0333] I-221：5-氟-N2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0334] I-222：N2-[4-(2，6-二甲基四氢吡喃-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0335] I-223：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0336] I-224：5-氟-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0337] I-225：N2-[4-(2，6-二甲基吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0338] I-226：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0339] I-227：N2-(3-氰基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0340] I-228：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0341] I-229：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0342] I-230：N2-[4-(环丙基氨基羰基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4--基)-2，4-嘧啶二胺；

[0343] I-231：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；

[0344] I-232：5-氟-N2-[4-(1-吡咯烷基(pyrrolidino))-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0345] I-233：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1-哌啶基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0346] I-234：N2-(3-二氟甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0347] I-235：N2-(3-二氟甲氧基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0348] I-236：N2-[3-二氟甲氧基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0349] I-237：N2-(3-二氟甲氧基-4-吡咯烷基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0350] I-238：N2-[-二氟甲氧基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0351] I-239：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0352] I-240：5-氯-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；

[0353] I-241：5-氯-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0354] I-242：N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0355] I-243：5-氟 -N2-(3-甲磺酰基氨基) 苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0356] I-244：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺苄化盐(benzylate salt)；

[0357] I-245：N2-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0358] I-246：N2-[4-(4-乙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0359] I-247：5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基 )-N2-[4-(4-丙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0360] I-248：N2-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0361] I-249：N2-[3-氯4-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0362] I-250：N2-[4-氯-3-(3，4，5-三甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0363] I-251：N2-[3-(4-酰基-3，5-二甲基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0364] I-252：5-氟-N2-(4-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0365] I-253：5-氟-N2-(3-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0366] I-254：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0367] I-255：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0368] I-256：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0369] I-257：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0370] I-258：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0371] I-259：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-三氟甲基-4-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0372] I-260：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0373] I-261：5-氟-N2-[4-吗啉-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0374] I-262：5-氟-N2-[3-氯-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0375] I-263：5-氟-N2-[4-(甲基)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0376] I-264：5-氟-N2-[4-甲磺酰基哌嗪-1基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0377] I-265：5- 氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0378] I-266：5-氟-N2-[3，4，5-三甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0379] I-267：5-氟-N2-[3，4-二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0380] I-268：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0381] I-269：5-氟 -N2-[3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0382] I-270：5-氟-N2-[4-甲基哌嗪-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0383] I-271：5-氟-N2-[6-吗啉-5-三氟甲基]吡啶基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0384] I-272：5-溴-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0385] I-273：5-氟-N2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-三氟甲基]吡啶-3-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0386] I-274：5-溴-N2-[3，4-二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0387] I-275：5-溴-N2-[3-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0388] I-276：5- 溴-N2-[3，4，5- 三甲氧基] 苯基-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0389] I-277：5- 溴-N2-[4- 甲基 -3-氰基] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0390] I-278：5- 氟-N2-(4-甲基 -氰基)苯基 -N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0391] I-279：5-氟-N2-(3，5-二氯)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0392] I-280：5-氟-N2-(3-氯 -4-甲氧基) 苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0393] I-281：5- 氟-N2-(3，4-二甲氧基 )苯基 -N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0394] I-282：5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0395] I-283：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0396] I-284：5-氟 -N2-(3-三氟甲氧基 )苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0397] I-285：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0398] I-286：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0399] I-287：5-氟-N2-[4-吗啉代-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0400] I-288：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0401] I-289：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0402] I-290：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-吗啉代)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0403] I-291：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[0404] I-292：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[0405] I-293：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[0406] I-294：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[0407] I-295：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[0408] I-296：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[0409] I-297：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[0410] I-298：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[0411] I-299：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[0412] I-300：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[0413] I-301：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[0414] I-302：3-[4-(2-(3，-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[0415] I-303：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[0416] I-304：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[0417] I-305：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[0418] I-306：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[0419] I-307：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0420] I-308：N4-苄基-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0421] I-309：N4-苄基-N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0422] I-310：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0423] I-311：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基) 苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0424] I-312：N4-苄基-5-氟-N2-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0425] I-313：5-(4-(苄基(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[0426] I-314：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0427] I-315：5-(5-氟-4-((萘-2-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[0428] I-316：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(萘-2- 基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0429] I-317：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0430] I-318：5-(4-((联苯基-4-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[0431] I-319：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0432] I-320：5-(5-氟-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)(喹啉-2-基甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[0433] I-321：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

[0434] I-322：N2-(3，5- 二甲氧基苯基 )-5- 氟 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

[0435] I-323：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0436] I-324：5-(4-(((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[0437] I-325：4′-(((2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；

[0438] I-326：4′-(((2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；

[0439] I-327：5-氟-N2-(3-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0440] I-328：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0441] I-329：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基苯-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0442] I-330：N2-(4-吗啉代-3- 三氟甲基) 苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0443] I-331：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-硫代吗啉代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0444] I-332：N2-(3-氯-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0445] I-333：N2-(3-氯-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0446] I-334：N2-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0447] I-335：N2-(3- 氯-4- 吗啉代) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0448] I-336：N2-(3，4-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0449] I-337：N2-(3-氯-4-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0450] I-338：N2-[3-氯-4-(嘧啶(pyrimin)-2-基)氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0451] I-339：N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0452] I-340：5-氯-N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0453] I-341：5-氯-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0454] I-342：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0455] I-343：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0456] I-344：N2-(3，4-二-二氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0457] I-345：5- 氟 -N2-(2-甲氧基吡啶 -5-基 )-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0458] I-346：N2-(3-氯-4-异丙氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0459] I-347：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三氟)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0460] I-348：N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0461] I-349：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0462] I-350：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0463] I-351：5-氯-N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0464] I-352：5-氯-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0465] I-353：N2-[3-甲氧基-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[0466] I-354：N2-(3，5-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0467] I-355：5-氟-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0468] I-356：N2-[3-甲氧基-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0469] I-357：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-四唑-1-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0470] I-358：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0471] I-359：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，柠檬酸盐；

[0472] I-360：5-氟-N2-(3-异丙氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0473] I-361：5-氟-N2-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0474] I-362：N2-{3-氯-4[2-(吡啶-2-基)-乙基氨基羰基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0475] I-363：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0476] I-364：5- 氰基-N2-(3，5- 二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0477] I-365：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0478] I-366：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0479] I-367：5-氟-N2-{4-[(吡啶-3-基)甲基氨基羰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0480] I-368：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0481] I-369：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0482] I-370：N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0483] I-371：N2-(3，5- 二甲氧基 )苯基 -5-氟 -N4-(1H-2，2，6，6- 四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0484] I-372：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0485] I-373：5-氰基-N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0486] I-374：N2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0487] I-375：N2-(3，5-二(三氟甲氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0488] I-376：2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[0489] I-377：2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基氨基)-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[0490] I-378：N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0491] I-379：N2-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0492] I-380：N2-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0493] I-381：N2-(2-氰基-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0494] I-382：N2-(2-氰基-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0495] I-383：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0496] I-384：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0497] I-385：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0498] I-386：N2-(2-氯-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0499] I-387：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0500] I-388：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0501] I-389：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0502] I-390：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0503] I-391：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0504] I-392：5-氨基羰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0505] I-393：5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0506] I-394：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0507] I-395：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(5-丙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0508] I-396：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0509] I-397：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0510] I-398：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0511] I-399：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0512] I-400：5-氟 -N2-[4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0513] I-401：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0514] I-402：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0515] I-403：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0516] I-404：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0517] I-405：5-氰基-N2-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0518] I-406：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0519] I-407：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0520] I-408：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0521] I-409：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0522] I-410：N2-[3，4-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0523] I-411：5-氰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0524] I-412：N2-[3-(环丙基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0525] I-413：N2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0526] I-414：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0527] I-415：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0528] I-416：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0529] I-417：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0530] I-418：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0531] I-419：5-氰基-N2-[3，5-二(2，22-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0532] I-420：5-氨基羰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0533] I-421：N2-{4-甲氧基-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0534] I-422：5-溴-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0535] I-423：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0536] I-424：5-甲氧基-N2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0537] I-425：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0538] I-426：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈；

[0539] I-427：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈；

[0540] I-428：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈；

[0541] I-429：5-(5-氟 -4-(2，2，6，6-四甲基哌啶 -4-基氨基 )嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈；

[0542] I-430：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺；

[0543] I-431：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0544] I-432：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0545] I-433：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0546] I-434：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0547] I-435：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0548] I-436：3-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚；

[0549] I-437：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0550] I-438：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0551] I-439：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0552] I-440：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0553] I-441：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0554] I-442：N2-(3-(2，-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0555] I-443：N2-(3- 氟-5- 甲氧基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0556] I-444：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0557] I-445：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0558] I-446：5-氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-[1-(丙酰肼)-2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[0559] I-447：5-氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-[1-(2-乙胺)-2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[0560] I-448：5-酰胺-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0561] I-449：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0562] I-450：5-氟-N2-[4-(甲基吗啉)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0563] I-451：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-氰基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0564] I-452：5-氰基-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0565] I-453：3-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚；

[0566] I-454：5-氟-N2-[4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0567] I-455：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0568] I-456：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0569] I-457：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0570] I-458：5-氟-N2-{4-[5-(呋喃-2-基)-1H-四唑-1-基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0571] I-459：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0572] I-460：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0573] I-461：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0574] I-462：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0575] I-463：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0576] I-464：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0577] I-465：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0578] I-466：5-氟-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0579] I-467：5-氟-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0580] I-468：5-氨基羰基-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0581] I-469：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0582] I-470：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0583] I-471：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0584] I-472：5-氰基-N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0585] I-473：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0586] II-1：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0587] II-2：N2-(3，4-二氢喹啉-1H-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0588] II-3：N2-(1H-苯并噁嗪3- 酮-6-基)-5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0589] II-4：5-氟-N2-(1-甲基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0590] II-5：N2-(1-乙基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0591] II-6：5-氟-N2-(4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0592] II-7：5-氟-N2-(2-甲基喹啉-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0593] II-8：N2-(2，2-二氟-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0594] II-9：5- 氟-N2-(2-甲基苯并咪唑-5- 基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0595] II-10：3-[4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[0596] II-11：5-氟-N2-(4H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并噁嗪-7-基)N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0597] II-12：N2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0598] II-13：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0599] II-14：5-氟-N2-(5-硝基噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0600] II-15：N2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0601] II-16：N2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0602] II-17：5-氟-N2-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0603] II-18：N2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0604] II-19：5-氟-N2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0605] II-20：5-氟-N2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0606] II-21：5-氟-N2-(5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0607] II-22：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1H-咪唑-4，5-二腈；

[0608] II-23：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0609] II-24：N2-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0610] II-25 ：N2-(2，- 二氟 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0611] II-26：N2-(2，2- 二氟 -4- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0612] II-27：N2-(2，2- 二氟 -4- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0613] II-28：5- 氯 -N2-(2，2- 二氟 -4- 甲基 -2H-1，4- 苯并噁嗪-3(1H)-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0614] II-29：N2-(3，4- 亚乙二氧基) 苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0615] II-30：5-氟-N2-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0616] II-31：N2-(2，2-二氟-4-乙基-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0617] II-32：5- 氟-N2-(3，4-亚甲二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0618] II-33：N2-(2，2-二甲基-1，4-苯并噁嗪-4H-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0619] II-34：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0620] II-35：N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0621] II-36：5-氟-N2-(3-甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0622] II-37：N2-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0623] II-38：5-氟-N2-(1H-吲唑基-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0624] II-39：5- 氟-N2-(1-甲基- 吲唑基-5- 基)-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0625] II-40：5-氟-N2-(1-H-吲唑基-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0626] II-41：5- 氟-N2-(1-甲基- 吲唑基-6- 基)-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0627] II-42：5-氟-N2-(3-氨基羧基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0628] II-43 ：N2-(3，4- 二氢 -2H-1，5- 苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepin)-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0629] II-44：N2-(2，2-二甲基-4-异丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0630] II-45：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0631] II-46：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0632] II-47：5-氟-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0633] II-48：N2-(2，2-二甲基-4-丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0634] II-49：N2-{2，2-二甲基-4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基}-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0635] II-50：N2-[2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0636] II-51：5-氟-N2-(1-甲基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0637] II-52：5-氟-N2-(1-乙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0638] II-53：5-氟-N2-(1-异丙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0639] II-54：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0640] II-55：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0641] II-56：N2-(1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0642] II-57：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0643] II-58：N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0644] II-59：5-氟-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0645] II-60：5-氰基-N2-(3，4-亚乙二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0646] II-61：5-氟-N2-(4-异丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0647] II-62：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0648] II-63：N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0649] II-64：N2-(2，2-二甲基-1，1-二氧化物(dioxide)-4-甲基-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0650] II-65：5- 氰基 -N2-(2，2-二氟-4-N-乙基-2H- 吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0651] II-66：N2-(2，- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 乙基 -1，4- 苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0652] II-67：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 异丙基 -1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0653] II-68 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 甲基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0654] II-69 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 乙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0655] II-70：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0656] II-71：5-氰基-N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0657] II-72：5-氰基-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0658] II-73：5- 氰基 -N2-(2，2-二氟-4-N-乙基-2H- 吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0659] II-74：5- 氰基 -N2-(2，2- 二甲基 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0660] II-75：5- 氰基 -N2-(2，2- 二甲基 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0661] II-76：N2-(2，2- 二甲基 -4- 环丙基亚甲基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0662] II-77：N2-(4-环丙基亚甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0663] II-78：N2-[2，2- 二甲基 -4-(3- 氟丙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0664] II-79：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0665] II-80：N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0666] II-81：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(3- 氟丙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0667] II-82：N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0668] II-83：(S)-N2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0669] II-84：(R)-N2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0670] II-85：N2-(5- 苄基氨基 - 吡啶 -2- 基 )-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[0671] II-86：N4- 苄基 -N2-(2，3- 二氢苯并 [b][1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0672] II-87：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0673] II-88：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0674] II-89：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

[0675] II-90：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0676] II-91：4′-(((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；

[0677] II-92：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0678] II-93：7-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[0679] II-94：2-(4-(2-氟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[0680] II-95：2-(4-(2-氟乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[0681] II-96：2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[0682] II-97：2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基氨基)-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[0683] II-98：7-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-(2-氟乙基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[0684] II-99：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0685] II-100：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0686] II-101：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0687] II-102：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0688] II-103：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0689] II-104：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0690] II-105：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0691] II-106：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0692] II-107：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0693] II-108：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0694] II-109：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0695] II-110：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0696] II-111：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；

[0697] II-112：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；

[0698] II-113：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0699] II-114：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0700] II-115：N2-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0701] II-116：N2-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0702] II-117：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0703] II-118：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0704] II-119：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0705] II-120：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0706] II-121：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0707] II-122：N2-(6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0708] II-123：5-氟 -N2-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0709] II-124：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0710] II-125：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；

[0711] II-126：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0712] II-127：5-溴-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0713] II-128：7-(5-溴-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-乙基-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[0714] II-129：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0715] II-130：4-乙基-7-(5-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[0716] II-131：5-氟-N2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0717] II-132：N2-(4-(2，3- 二氢苯并[b][1，4] 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0718] II-133：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0719] II-134：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0720] II-135：N2-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0721] II-136：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0722] II-137：5-氟-N2-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0723] II-138：N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0724] II-139：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0725] II-140：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0726] II-141：N2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0727] II-142：4-氯-N-(4-(2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)苯磺酰胺；

[0728] II-143：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸；

[0729] II-144：5-氟-N2-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0730] II-145：4-乙基-2，2-二甲基-7-(5-甲基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[0731] II-146：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0732] II-147：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；

[0733] II-148：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)二氢异吲哚-1，3-二酮；

[0734] II-149：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮；

[0735] II-150：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺；

[0736] II-151：4-乙基-2，2- 二甲基-7-(4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶 -4-基氨基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[0737] II-152：4-乙基-7-(5-乙炔基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[0738] II-153：5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮；

[0739] II-154：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；

[0740] II-155：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸；

[0741] II-156：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0742] II-157：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸；

[0743] II-158：(6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[]b[1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

[0744] II-159：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酰胺；

[0745] II-160：(6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

[0746] II-161：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0747] II-162：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0748] II-163：N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0749] II-164：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0750] II-165：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0751] II-166 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0752] II-167：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0753] II-168：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0754] II-169：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0755] II-170：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0756] II-171：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0757] II-172：5-氟-N2-[3-(2-氟乙基)-苯并噁唑-2-酮-6-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0758] II-173：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0759] II-174：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0760] II-175：5-氟-N2-[7-硝基-1，2，4-三唑并(3，4-c)][1，4]-苯并噁嗪-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0761] II-176：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0762] II-177：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0763] II-178：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0764] II-179：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0765] II-180：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0766] II-181：5-氟-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0767] III-1：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0768] III-2：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0769] III-3：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0770] III-4：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0771] III-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[0772] III-6：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[0773] III-7：5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0774] III-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[0775] III-9：N2-(3，-二甲氧基)苯基 -5-氟-N4-[1-(吡啶 -4-基) 甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[0776] III-10：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-[1-(吡啶-4-基)甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[0777] IV-1：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，6，-三甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，反式异构体；

[0778] IV-2：N2-(3，5- 二甲氧基) 苯基-6- 甲基-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0779] IV-3：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-6-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0780] IV-4：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[0781] IV-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[0782] IV-6：N2-(3-氰基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[0783] IV-7：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0784] IV-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；和

[0785] IV-9：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺。

[0786] III.详述

[0787] A.概述

[0788] 本发明包括式I或II所示化合物和组合物及利用这些化合物治疗抑制PKC，特别是PKC-θ、PKC-ε或PKC-μ在治疗上有用的疾病的方法。

[0789] B.定义

[0790] 除非另有表述，以本文所用的以下定义为准。

[0791] “烷基”指具有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子的单价饱和脂族烃基。该术语包括，例如直链和支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、和新戊基((CH3)3CCH2-)。还例如，甲基、乙基、正丙基和异丙基均由术语C1-3烷基表示。表明较大碳原子数范围的类似术语也表示落在该数字范围内的任何直链或支链烃基。这种包含性适用于具有这种数字范围的其它烃基。

[0792] “亚烷基”指具有1-6个碳原子，优选1-3个碳原子的二价饱和脂族烃基，它们可以是直链或支链的。该术语的示例性基团有，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)，等等。

[0793] “取代的亚烷基”指1-3个氢被取代基取代的亚烷基，所述取代基见以下“取代”定义中对碳的描述。

[0794] “烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如本文定义。烷氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基，等等。

[0795] “酰基”指以下基团，H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-、和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。

[0796] “酰基氨基”指以下基团，-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、N R20C(O)环20 20 20 20
烷基、-NR C(O)取代的环烷基、-NR C(O)环烯基、-NR C(O)取代的环烯基、-NR C(O)烯
20 20 20 20 20
基、-NR C(O)取代的烯基、-NR C(O)炔基、-NR C(O)取代的炔基、-NR C(O)芳基、-NR C(O)
20 20 20 20
取代的芳基、-NR C(O)杂芳基、-NR C(O)取代的杂芳基、-NR C(O)杂环、和-NR C(O)取代
20
的杂环，其中R 是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0797] “酰氧基”指以下基团，烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-、和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0798] “氨基”指基团-NH2。

[0799] “氨基羰基”指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯21 22
基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且R 和R 任选与它们结合的氮连接在一起形成杂环或取代的杂环基团，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0800] “氨基硫代羰基(aminothiocarbonyl)”指基团-C(S)NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，21 22
其中R 和R 任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0801] “氨基羰基氨基”指基团-NR20C(O)NR21R22，其中R20是氢或烷基，R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，R21和R22任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

[0802] “氨基硫代羰基氨基(aminothiocarbonylamino)”指基团-NR20C(S)NR21R22，其中R2021 22
是氢或烷基，R 和R 独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂
21 22
芳基、杂环、和取代的杂环，R 和R 任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

[0803] “氨基羰酰氧基(aminocarbonyloxy)”指基团-O-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，21 22
R 和R 任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

[0804] “氨基磺酰基”指基团-SO2NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯21 22
基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，R 和R 任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

[0805] “氨基磺酰基氧基”指基团-O-SO2NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、21 22
环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；R 和R 任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团；烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0806] “氨基磺酰基氨基”指基团-NR20-SO2NR21R22，其中R20是氢或烷基，R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，21 22
R 和R 任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

[0807] “磺酰基氨基”指基团-NR21SO2R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯21 22
基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，R 和R 任选与它们结合的原子连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0808] “脒基”指基团-C(＝NR30)NR31R32，其中R31和R32独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯31 32
基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，R 和R 任选与它们结合
30
的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团。R 选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环炔基、取代的环炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、硝基、亚硝基、羟基、烷氧基、氰基、-N＝N-N-烷基、-N＝N-N-取代的烷基、-N(烷基)SO2-烷基、-N(烷基)SO2-取代的烷基、-N＝N＝N-烷基、-N＝N＝N-取代的烷基、酰基、-SO2-烷基和-SO2-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环炔基、取代的环炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂
31 32
芳基、杂环、取代的杂环、硝基、亚硝基、羟基、烷氧基、和氰基如本文所定义。R 和R 中的
30
一个连同R 任选与它们结合的氮以及胍基的中间碳连接在一起以形成环状脒。

[0809] “芳基”或“Ar”指6-15个碳原子的单价芳族碳环基团，其可具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)，所述稠环可以是或不是芳族的(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基、9，10-二氢菲，等等)，前提是连接点是芳族芳基的原子。优选的芳基包括苯基和萘基。

[0810] “芳氧基”指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，包括，例如苯氧基、萘氧基，等等。“芳硫基”指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。在其它实施方式中，硫可以氧化成-S(O)-或-SO2-部分。根据侧取代(pendant substitution)，亚砜可赋予该分子手性。

[0811] “烯基”指具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链烃基，其具有至少一个，优选1-2个位置的双键不饱和度。这些基团的例子有，丁二烯基(bi-vinyl)、烯丙基和丁-3-烯-1-基。该术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。

[0812] “炔基”指具有2-6个碳原子，优选2-3个碳原子的直链或支链单价烃基，其具有至少1个，优选1-2个位置的三键不饱和度。这些炔基的例子包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C＝CH)。

[0813] “炔氧基”指基团-O-炔基，其中炔基如本文所定义。炔氧基包括，例如乙炔氧基、丙炔氧基，等等。

[0814] “羧基”或“羧酸”指-CO2H或其盐。

[0815] “羧基酯”或“羧酯”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-取代的环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环、和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0816] “(羧基酯)氨基”指基团-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-取代的烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR C(O)O-取代的烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-取代的芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-取代的环烷基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-取代的环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-取代的杂芳基、-NR-C(O)O-杂环、和-NR-C(O)O-取代的杂环，其中R是烷基或氢，烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0817] “(羧基酯)氧基”或“碳酸酯基”指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环、和-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0818] “氰基”或“腈”指基团-CN。

[0819] “环烷基”指具有单个或多个环系统的3-10个碳原子的环烷基，包括稠合、桥连和螺环系统。合适的环烷基的例子包括，例如金刚烷基(adamantyl)、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。

[0820] “环烷基烷基”指环烷基-亚烷基，例如环丙基-CH2-，其中环烷基通过亚烷基二价连接基团与母体结构结合。

[0821] “环烯基”指3-10个碳原子的非芳族环烷基，其具有单个或多个环并具有至少1个，优选1-2个双键。

[0822] “环炔基”指5-10个碳原子的非芳族环烷基，其具有单个或多个环并具有至少1个三键。

[0823] “亚环烷基”指二价环烷基，其中环烷基如本文所定义。

[0824] “环烷氧基”指-O-环烷基。

[0825] “环烷硫基”指-S-环烷基。在其它实施方式中，硫可以氧化成-S(O)-或-SO2-部分。根据侧取代，亚砜可赋予该分子手性。

[0826] “环烯氧基”指-O-环烯基。

[0827] “环烯硫基”指-S-环烯基。在其它实施方式中，硫可以氧化成亚硫酰基或磺酰基部分。根据侧取代，亚砜可赋予该分子手性。

[0828] “胍基”指基团-NHC(＝NH)NH2。

[0829] “取代的胍基”指基团-NR33C(＝NR33)N(R33)2，其中R33各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环；与共有胍基氮原子相连的两个R基团任选与它们结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基33
团，前提是至少一个R不是氢；所述取代基如本文所定义。不同氮上的两个R 基团任选与它们结合的氮及胍基的中间碳连接在一起以形成环状胍。

[0830] “卤”或“卤素”指氟、氯、溴、和碘，优选氟或氯。

[0831] “羟基”指基团-OH。

[0832] “杂芳基”指具有1-10个碳原子和在环内具有1-4个杂原子的芳族基团，所述杂原子选自氧、氮或硫。这种杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基、咪唑基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基、喹啉基、苯并咪唑基或苯并噻吩基)，其中稠环可以是或不是芳族和/或可以含或不含有杂原子，只要连接点是杂芳基的原子。在一个实施方式中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚硫酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基、和呋喃基。

[0833] “杂芳氧基”指-O-杂芳基。

[0834] “杂芳硫基”指基团-S-杂芳基。在其它实施方式中，硫可氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可存在一种或多种立体异构体。

[0835] “杂环”、“杂环烷基”和“杂环基”指具有单个环或多个稠环的饱和或不饱和基团，包括稠环、桥连和螺环系统，并具有3-15个环原子，包括1-4个杂原子。这些环原子选自下组：氮、硫、或氧，其中在稠环系统中的一个或多个环可以是环烷基、芳基、或杂芳基，只要连接点通过非芳环。在一个实施方式中，杂环基团的氮和/或硫原子任选氧化以提供N-氧化物、-S(O)-、或-SO2-部分。

[0836] “杂环烷基烷基”指通过亚烷基接头与母体结构相连的杂环基，例如(四氢呋喃-3-基)甲基-：

[0837]

[0838] 杂环和杂芳基的例子包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、苯邻二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基，等。

[0839] “杂环氧基”指基团-O-杂环基。

[0840] “杂环硫基”指基团-S-杂环基。在一个实施方式中，硫和氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可存在一种或多种立体异构体。

[0841] “硝基”指基团-NO2。

[0842] “亚硝基”指基团-NO。

[0843] “氧代”指原子(＝O)。

[0844] “氧基”指-O·(也称为→O)，即，单键氧基。例如，N-氧化物是含氧基的氮。具2a 2b 4a 4b 3 2a 2b 4a 4b 3
体的例子是其中R 、R 、R 和R 是甲基、n是1且R 是氧基，即，具有R 、R 、R 、R 和R的环是2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(通常称为TEMPO)。

[0845] “磺酰基”指以下基团：SO2-烷基、SO2-取代的烷基、SO2-烯基、SO2-取代的烯基、SO2-环烷基、SO2-取代的环烷基、SO2-环烯基、SO2-取代的环烯基、SO2-芳基、SO2-取代的芳基、SO2-杂芳基、SO2-取代的杂芳基、SO2-杂环、和SO2-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。磺酰基包括，例如甲基-SO2-、苯基-SO2-、和4-甲基苯基-SO2-。

[0846] “磺酰氧基”指以下基团：-OSO2-烷基、OSO2-取代的烷基、OSO2-烯基、OSO2-取代的烯基、OSO2-环烷基、OSO2-取代的环烷基、OSO2-环烯基、OSO2-取代的环烯基、OSO2-芳基、OSO2-取代的芳基、OSO2-杂芳基、OSO2-取代的杂芳基、OSO2-杂环、和OSO2取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0847] “硫代酰基”指以下基团：H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-、和取代的杂环-C(S)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文所定义。

[0848] “巯基”指基团-SH。

[0849] “硫代(thioxo)”指原子(＝S)。

[0850] “烷硫基”指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。在其它实施方式中，硫可以氧化成-S(O)-。亚砜可存在一种或多种立体异构体。

[0851] 除非另有表述，本文未明确限定的取代基的命名是通过命名该官能团的末端部分，再向着连接点命名毗邻官能团而获得的。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。

[0852] 当术语“取代的”用于修饰具体的基团时，其表示该具体基团的一个或多个氢原子彼此独立地各自被相同或不同的下述取代基替代。例如，本发明化合物上的吡咯烷基可以2a 2b 3 4a 4b
是取代或未取代的。取代的吡咯烷的具体例子是其中R 、R 是甲基，R、R 和R 是H，并
2a 2b 3 4a 4b
且n是0，即，具有R 、R 、R、R 和R 的环是2，2-二甲基吡咯烷基。

[0853] 除非另有表述，取代具体基团中饱和碳原子上一个或多个氢(一个碳上的70 70 60
任何两个氢可被＝O、＝NR 、＝N-OR 、＝N2或＝S替代)的取代基是-R 、卤素、＝
70 70 80 80 70 - +
O、-OR 、-SR 、-NR R 、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R 、-SO2OM、-
70 70 - + 70 - + 70 - + 70
SO2OR 、-OSO2R 、-OSO2OM、-OSO2OR 、-P(O)(O)2(M)2、-P(O)(OR )OM、-P(O)(OR )2、-C(O)
70 70 70 70 - + 70 70 80 80 70
R 、-C(S)R 、-C(NR )R 、-C(O)OM 、-C(O)OR 、-C(S)OR 、-C(O)NR R 、-C(NR )
80 80 70 70 - + 70 70 70 70 70
NR R 、-OC(O)R 、-OC(S)R 、-OC(O)OM、-OC(O)OR 、-OC(S)OR 、-NR C(O)R 、-NR C(S)
70 70 - + 70 70 70 70 70 80 80 70 70 70 70 70
R 、-NR CO2M、-NR CO2R 、-NR C(S)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(NR )R 和-NR C(NR )
80 80 60
NR R ，其中R 选自下组：任选取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳
70 60 80 70
基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，R 各自独立为氢或R ；R 各自独立为R ，或者两个
80
R 与它们结合的氮原子连接在一起形成5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基可任选包含1-4个相同或不同的选自O、N或S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代；各+ + + + +
M 为具有净单正电荷的抗衡离子。各M 可以独立为，例如碱(金属)离子，如K、Na、Li ；
+ 60 2+ 2+ 2+
铵离子，例如 N(R )4；碱土(金属)离子，例如[Ca ]0.5、[Mg ]0.5或[Ba ]0.5(“下标0.5表示，例如这种二价碱土(金属)离子的一个抗衡离子可以是电离形式的本发明化合物和另一种典型的抗衡离子，例如氯，或者两个电离的本发明化合物可用作这种二价碱土(金属)离子的抗衡离子，或者双电离的本发明化合物可用作这种二价碱土(金属)离子的抗衡离
80 80
子)。以-NR R 为具体例子，其表示包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4N-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。

[0854] 除非另有指定，″取代的″烯烃、炔烃、芳基和杂芳基中不饱和碳原子上氢的取代60 - + 70 70 - + 80 80
基是-R 、卤素、-OM、-OR 、-SR 、-SM、-NR R 、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2
70 - + 70 70 - + 70 -2 + 70 - +
、-N3、-SO2R 、-SO3M、-SO3R 、-OSO2R 、-OSO3M、-OSO3R 、-PO3 (M)2、-P(O)(OR )OM、-P(O)
70 70 70 70 70 - + 70 70 80 80 70
(OR )2、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(NR )R 、-CO2M、-CO2R 、-C(S)OR 、-C(O)NR R 、-C(NR )
80 80 70 70 - + 70 70 70 70 70 70
NR R 、-OC(O)R 、-OC(S)R 、-OCO2M、-OCO2R 、-OC(S)OR 、-NR C(O)R 、-NR C(S)R 、-N
70 - + 70 70 70 70 70 80 80 70 70 70 70 70 80 80
R CO2M、-NR CO2R 、-NR C(S)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(NR )R 和-NR C(NR )NR R ，
60 70 80 +
其中R 、R 、R 和M 如以前定义的，限制条件是在取代的烯烃或炔烃的情况中，取代基不- + 70 70 - +
是-OM、-OR 、-SR 、或-SM。

[0855] 除非另有指定，″取代的″杂烷基和环杂烷基中氮原子上氢的取代基是-R60、- + 70 70 - + 80 80 70 - +-OM、-OR 、-SR 、-SM、-NR R 、三卤甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R 、-S(O)2OM、-
70 70 - + 70 - + 70 - +
S(O)2OR 、-OS(O)2R 、-OS(O)2OM、-OS(O)2OR 、-P(O)(O)2(M)2、-P(O)(OR )OM、-P(O)
70 70 70 70 70 70 70 70 80 80 70
(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(NR )R 、-C(O)OR 、-C(S)OR 、-C(O)NR R 、-C(NR )
80 80 70 70 70 70 70 70 70 70 70
NR R 、-OC(O)R 、-OC(S)R 、-OC(O)OR 、-OC(S)OR 、-NR C(O)R 、-NR C(S)R 、-NR C(O)
70 70 70 70 80 80 70 70 70 70 70 80 80 60 70 80
OR 、-NR C(S)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(NR )R 和-NR C(NR )NR R ，其中R 、R 、R+
和M 如以前定义的。

[0856] 在优选的实施方式中，取代的基团具有1、2、3、或4个取代基，1、2、或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。

[0857] 应该知道，在以上定义的所有取代的基团中，通过限定本身含有其它取代基的取代基而获得的聚合物(例如，取代的芳基具有本身被取代的芳基所取代的取代芳基作为取代基，而后者被取代芳基进一步取代，等等)不包括在本文中。在这种情况中，这些取代基的最大数量是3。例如，取代的芳基的连续取代限制为取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。

[0858] “立体异构体”指原子连接关系相同但原子空间排列不同的化合物。立体异构体包括顺式-反式异构体、E和Z异构体、对映体、和非对映体。

[0859] “互变体”指区别仅在于原子的电成键和/或质子位置的分子的交替形式，例如烯醇-酮式和亚胺-烯胺互变体、或含有-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑的互变形式。本领域普通技术人员应知道其它互变环原子是可能的。

[0860] “患者”指人和非人动物，特别是哺乳动物。

[0861] “药学上可接受的盐”指某种化合物的药学上可接受的盐，该盐可衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子，包括，例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

[0862] “前药”指在使用条件下如在体内可能需要转化以释放活性2，4-嘧啶二胺药物的活性2，4-嘧啶二胺化合物(药物)的衍生物。在转化成活性药物之前前药通常不具有药理学活性，但不一定。一般通过用前基团(在下文中定义)掩蔽活性2，4-嘧啶二胺药物中据信是活性所需部分的一个或多个官能团以形成前部分(promoiety)而获得前药，所述前部分在特定使用条件下经转化(如切除)而释放官能团，进而释放活性2，4-嘧啶二胺药物。前部分的切除可自发进行，例如通过水解反应，或者可由另一种试剂，例如酶、光、酸或碱，或者改变或接触某物理或环境参数，如温度来催化或诱导。所述试剂对于使用条件可以是内源性的，如给予前药的细胞或胃的酸性条件中存在的酶，或者也可外源性提供。

[0863] “前基团”指一类保护基，当用其掩蔽活性2，4-嘧啶二胺药物内的官能团而形成前部分时能将药物转化成前药。前基团一般通过在特定使用条件下可切除的键连接到药物的官能团。因此，前基团是前部分的一部分，它可在特定使用条件下切除而释放官能团。具体例子如，式-NH-C(O)CH3所示的酰胺前部分包含前基团-C(O)CH3。

[0864] “药学有效量”和“治疗有效量”指足以治疗特定病症或疾病或者其一种或多种症状和/或预防所述疾病或病症发生的化合物的用量。对于致瘤性增殖病症，药学或治疗有效量包括足以使肿瘤缩小或降低肿瘤生长速度等的用量。

[0865] “溶剂化物”指通过溶剂分子与溶质分子或离子结合形成的化合物。所述溶剂可以是有机化合物、无机化合物或它们的混合物。溶剂的一些例子包括但不限于：甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。

[0866] 除非另有表述，在文中未明确限定的取代基的命名是通过命名该官能团的末端部分然后朝连接点命名相邻官能团而得到的。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。

[0867] 类似地，应理解以上定义不包括不允许的取代模式(例如，甲基被5个氟取代)。本领域普通技术人员不难识别这种不允许的取代模式。

[0868] C.本发明的化合物

[0869] 本发明提供了新型2，4-嘧啶二胺化合物、这些化合物的前药、制备这些化合物的方法、以及使用这些化合物来治疗抑制PKC在治疗上有用的病症的方法。这些病症包括但不限于疼痛(伤害性和/或神经病性)、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、全身性过敏反应、超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应、皮炎、湿疹、荨麻疹、炎性肠病、克罗恩病、回肠炎、乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、肠炎、肠病、结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、回肠肛门吻合术、皮肤疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病、移植物排斥、中风、心肌缺血、乳腺炎、阴道炎、胆囊炎、胆管炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、肺的慢性炎性疾病、超敏感性肺炎、胶原病、结节病、血管炎、脊椎关节病、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、肌炎、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、代谢综合征、自身免疫性血小板减少症、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、银屑病、器官移植、移植物抗宿主病、哮喘、慢性阻塞性肺病和本文所述的其它病症。鉴于这些病症的严重性及造成的痛苦，开发治疗这些病症的新治疗方法是至关重要的。

[0870] 在一个实施方式中，本发明提供式I所示化合物、其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐：

[0871]

[0872] 式中：

[0873] X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[0874] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[0875] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[0876] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[0877] A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和

[0878] R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0879] n是0-3之间的整数；

[0880] p是0-5之间的整数；和

[0881] Q是N、N→O、或CR7b；

[0882] 前提是：

[0883] (1)当X是氟，n是0或1，并且A-(R5)p如下式所示时：

[0884]

[0885] 其中R6a、R6b、R7a、R7b和R8各自独立为R5；

[0886] 则

[0887] R6a或R6b不是氢；或者

[0888] R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[0889] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[0890] (2)当A是三环杂芳基并且X是卤素时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0891] (3)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0892] (4)当X是溴并且R2是吲哚满-2-酮-5-基时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和

[0893] (5)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1-基 ) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[0894] 在优选的实施方式中，n是1，R2a、R2b、R3、R4a、和R4b各自是甲基。

[0895] 在另一实施方式中，A是吡啶基。在另一实施方式中，A是苯基。

[0896] 在另一实施方式中，根据式II，R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基。

[0897] 在另一实施方式中，根据式II，R8选自下组：除CF3或氨基取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、和磺酰基氨基。

[0898] 在另一实施方式中，A是选自下组的双环芳基或双环杂芳基：

[0899]

[0900] 其中：

[0901] Y1各自独立选自下组：-CH2-、-O-、-NR11-、-S-、和-S(O)2-；

[0902] Y2各自独立选自下组：-CH＝和-N＝；

[0903] R10各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、和硝10
基，或者连接于同一碳的两个R 一起形成C4-6环烷基或氧代基团；和

[0904] R11各自独立选自下组：氢、烷基和取代的烷基。

[0905] 在另一实施方式中，A是选自下组的双环芳基或双环杂芳基：

[0906]

[0907] 在另一具体的实施方式中，上述双环杂芳基的甲基或乙基被一个或多个氟原子取代。2a 2b 4a 4b

[0908] 在另一实施方式中、R 、R 、R 和R 各自是氢或甲基。

[0909] 在另一实施方式中，X是甲基、取代的甲基或卤素。在另一实施方式中，X是氟。1

[0910] 在另一实施方式中、R 是氢。

[0911] 在另一实施方式中、一个R5是哌嗪基或取代的哌嗪基。在优选的实施方式中，在6a 6b 7a 7b 8
式II所示化合物中，当R 、R 、R 、R 和R 之一是哌嗪基或取代的哌嗪基时，X不是氟，或
6a 6b
者n大于1，或者R 或R 不是氢。
7b 6a 6b 7a

[0912] 在还有另一实施方式中，对于式II所示化合物，Q是C R (A是苯基)，R 、R 、R 、7b 8 6a 6b 7a 7b 8
R 和R 之一是任选取代的5-元杂环基或杂芳基部分。更优选地，R 、R 、R 、R 和R 之一选自下组：四唑基、取代的四唑基、噁唑基、取代的噁唑基、呋喃基、取代的呋喃基(suranyl)、吡唑基、取代的吡唑基、吡咯基、取代的吡咯基、吡咯烷基、和取代的吡咯烷基。甚至更优选
6a 6b 7a 7b 8
地，R 、R 、R 、R 和R 之一是四唑-1-基或取代的四唑-5-基。在特别优选的实施方式中，四唑基部分和嘧啶2-位的氮在苯基(A)上间位(即，3-或5-)定位。在另一实施方式
7a
中，当A是吡啶基(其中Q是N)时、R 是四唑基部分。
6a 6b 7a 7b 8

[0913] 在一个实施方式中，R 、R 、R 、R 和R 之一选自下组：

[0914]

[0915] 其中具体基团的一个或多个氢原子彼此独立地各自被选自下组的相同或不同取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。更优选地，所述取代基选自下组：卤素、低级烷基、甲硫基和呋喃基。

[0916] 在另一实施方式中，本发明提供下式所示化合物：

[0917]9

[0918] 式中W是键、-SO2-、-C(O)-、或-CH2-；R 选自下组：烷基、取代的烷基、磺酰基、酰基、羧基和羧基酯。

[0919] 在另一实施方式中，本发明提供下式所示化合物：

[0920]

[0921] 式中W是键、-SO2-、-C(O)-、或-CH2-；R9选自下组：烷基、取代的烷基、磺酰基、酰基、羧基和羧基酯。

[0922] 在另一实施方式中，本发明提供式II所示化合物、其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[0923]

[0924] 式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；7b

[0925] Q是N、N→O、或CR ；

[0926] n是0-3之间的整数；1

[0927] R 选自下组：氢、甲基和乙基；2a 2b 4a 4b

[0928] R 、R 、R 和R 各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；3

[0929] R 选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；6a 6b 7a 7b 8

[0930] R 、R R 、R 和R 各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[0931] 前提是：

[0932] (1)当X是氟，并且n是0或1时：6a 6b

[0933] R 或R 不是氢；或者7a 7b

[0934] R 或R 选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[0935] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[0936] (2)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[0937] (3)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1-基 ) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[0938] 在另一实施方式中，本发明提供选自下组的化合物：I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-60、I-61、I-62、I-63、I-65、I-67、I-68、I-100、I-245、I-246、I-247、I-248、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-258、I-259、和I-260，或它们的溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐。

[0939] 在另一实施方式中，本发明不包括选自下组的化合物：

[0940] 4-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；

[0941] 5-氟-N2-(5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0942] N2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0943] 5-氟-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0944] 5-氟-N2-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0945] N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0946] 5-氟-N2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0947] 5-氟-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0948] 1-{4-[(5-氟-4-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-11-氮杂三环[6.2.1.02，7]十一碳-2，4，6-三烯-11-基}乙酮；

[0949] 5-氟-N2-(4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[0950] 4-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；

[0951] 4-(5-氟-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；

[0952] 4-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；

[0953] 4-(5-氟-2-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；

[0954] 4-(2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；和

[0955] 4-(5-氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯。

[0956] 在另一实施方式中，本发明提供选自下组的化合物，或它们的溶剂化物、前药或药学上可接受的盐：

[0957] I-9：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0958] I-10：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0959] I-11：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0960] I-12：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0961] I-13：N2-(4- 氨基磺酰基 )苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0962] I-14：N2-(3- 氨基磺酰基 )苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0963] I-15：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0964] I-16：5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0965] I-17：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0966] I-18：N2-[4-(4-乙基哌嗪代)-3-甲基]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0967] I-19：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[0968] I-20：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0969] I-21：N2-(3，4-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0970] I-22：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0971] I-23：N2-(4-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0972] I-24：N2-(3-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0973] I-25：N2-(4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0974] I-26：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0975] I-27：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0976] I-28：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0977] I-29：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0978] I-30：5-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0979] I-31：5-氯-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0980] I-32：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0981] I-33：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0982] I-34：N2-[3-氯 -4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0983] I-35：5-氯-N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0984] I-36：5-氯-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0985] I-37：5-氯-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0986] I-38：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[0987] I-39：5-氟-N2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0988] I-40：N2-[3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0989] I-41：N2-[4-氯-3-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0990] I-42：N2-[3-(4-酰基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0991] I-43：N2-[4-氯-3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0992] I-44：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)羰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0993] I-45：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0994] I-46：N2-[3-氯-4-哌嗪代磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0995] I-47：5-氟-N2-[4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0996] I-48：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0997] I-49：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0998] I-50：N2-[3-氯-4-(4，4-二氟哌啶基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[0999] I-51：N2-[4-(4，4-二氟哌啶基)-3-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1000] I-52：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)甲基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1001] I-53：N2-[3-氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1002] I-54：5-氟-N2-[3-甲基氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1003] I-55：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1004] I-56：N2-[4-氯-3-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1005] I-57：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1006] I-58：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1007] I-59：5-氟-N4-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1008] I-60：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1009] I-61：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1010] I-62：N2-[3-氯-4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1011] I-63：5-氟-N2-[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1012] I-64：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)羰基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1013] I-65：N2-[4-氯-3-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1014] I-66：N2-(3- 氰基 )苯基-5- 氟-N4- 甲基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1015] I-67：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1016] I-68：N2-[4-氯-3-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1017] I-69：N2-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1018] I-70：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1019] I-71：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1020] I-72：N2-(3-氰基)苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1021] I-73：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1022] I-74：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1023] I-75：5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-哌嗪代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1024] I-76：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1025] I-77：N2-(3-氯 -4-哌嗪代)苯基 -5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1026] I-78：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1027] I-79：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-4-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1028] I-80：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1029] I-81：N2-(3- 氰基) 苯基-5- 乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1030] I-82：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1031] I-83：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1032] I-84：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1033] I-85：5-氨基羰基-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1034] I-86：5-氨基羰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1035] I-87：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺和N4-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺的混合物；

[1036] I-88：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1037] I-89：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1038] I-90：5-氨基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1039] I-91：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1040] I-92：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1041] I-93：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1042] I-94：5-氰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1043] I-95：5-氰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1044] I-96：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶4-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1045] I-97：5-氰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1046] I-98：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1047] I-99：N2-[3-氯-4-(吡啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1048] I-100：5-氟-N2-[3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1049] I-101：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1050] I-102：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1051] I-103：N2-(3，5-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1052] I-104：N2-(3-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1053] I-105：5- 氟 -N2-[3-( 呋喃 -3-基 )] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1054] I-106：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1055] I-107：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-3-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1056] I-108：N2-(4-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1057] I-109：N2-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1058] I-110：N2-(4-溴-3-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1059] I-111：N2-(4-溴-3-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1060] I-112：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1061] I-113：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1062] I-114：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1063] I-115：5-氟-N2-[3-氟-4-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1064] I-116：5-氟-N2-[4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1065] I-117：N2-[4-溴-3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1066] I-118：5-氟-N2-[3-氟-4-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1067] I-119：5-氟-N2-[3-氟-4-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1068] I-120：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1069] I-121：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1070] I-122：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1071] I-123：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶4-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1072] I-124：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1073] I-125：5- 氟 -N2-[4-( 呋喃 -3-基 )] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1074] I-126：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1075] I-127：5- 氟-N2-(3- 氟 -4-甲氧基) 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1076] I-128：N2-(4-氯-3-氰基-5-乙基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1077] I-129：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1078] I-130：N2-(3，4-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1079] I-131：N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1080] I-132：N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1081] I-133：N2-(4-苯甲酰基氨基)苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1082] I-134：N2-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1083] I-135：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌症-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1084] I-136：5-氟-N2-(3-甲基氨基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1085] I-137：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1086] I-138：N2-(3-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1087] I-139：5-氟-N2-(3-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1088] I-140：N2-(3-氰基-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1089] I-141：N2-(3，4-二氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1090] I-142：N2-(3- 氰基 -4-甲基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1091] I-143：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1092] I-144：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1093] I-145：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1094] I-146：N2-[3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1095] I-147：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1096] I-148：N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1097] I-149：N2-(4-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1098] I-150：5-氟-N2-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1099] I-151：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1100] I-152：N2-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1101] I-153：N2-(4-溴-3-氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1102] I-154：N2-[3-氯-4-(吡啶-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1103] I-155：N2-[3-氯-4-(呋喃-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1104] I-156：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1105] I-157：N2-[3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1106] I-158：N2-(3-溴-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1107] I-159：N2-(3- 溴-4- 甲氧基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1108] I-160：N2-(3-溴-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1109] I-161：N2-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1110] I-162：N2-(3-溴-5-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1111] I-163：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1112] I-164：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1113] I-165：5-氯-N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1114] I-166：5-氯-N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1115] I-167：5-氯-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1116] I-168：5- 氯-N2-(3- 氰基 -4-甲基) 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1117] I-169：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1118] I-170：N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1119] I-171：N2-(3-氰基-4-甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1120] I-172：N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1121] I-173：N2-[4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1122] I-174：N2-[3-氯-4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1123] I-175：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1124] I-176：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1125] I-177：N2-(3-溴-4-三氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1126] I-178：N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1127] I-179：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1128] I-180：5-氟-N2-[4-氟-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1129] I-181：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1130] I-182：5-氟-N2-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1131] I-183：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1132] I-184：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1133] I-185：N2-[3-氰基-4-(吡啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1134] I-186：N2-[3-氰基-4-(吡啶-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1135] I-187：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1136] I-188：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1137] I-189：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1138] I-190：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1139] I-191：5-氟-N2-[4-氟-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1140] I-192：5-氟-N2-[4-氟-3-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1141] I-193：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1142] I-194：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1143] I-195：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1144] I-196：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1145] I-197：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1146] I-198：N2-(3-氰基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1147] I-199：N2-(3-氰基-4-硫代吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1148] I-200：N2-[3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1149] I-201：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1150] I-202：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1151] I-203：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1152] I-204：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1153] I-205：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1154] I-206：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1155] I-207：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1156] I-208：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1157] I-209：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1158] I-210：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1159] I-211：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-三氟甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1160] I-212：N2-[3-(4-乙酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1161] I-213：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[1162] I-214：5-氟-N2-[3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1163] I-215：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1164] I-216：5-氟-N2-[3-(4-甲磺酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1165] I-217：N4-(1- 乙酰基-2，2，6，6- 四甲基哌啶-4- 基)-N2-(3- 氰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[1166] I-218：5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基 )-N2-[3-(4-丙基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1167] I-219：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1168] I-220：N2-[4-氯-3-(3，5-二甲基-4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺：

[1169] I-221：5-氟-N2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1170] I-222：N2-[4-(2，6-二甲基四氢吡喃-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1171] I-223：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1172] I-224：5-氟-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1173] I-225：N2-[4-(2，6-二甲基吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1174] I-226：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1175] I-227：N2-(3-氰基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1176] I-228：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1177] I-229：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1178] I-230：N2-[4-(环丙基氨基羰基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1179] I-231：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；

[1180] I-232：5-氟-N2-[4-(1-吡咯烷基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1181] I-233：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1-哌啶基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1182] I-234：N2-(3-二氟甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1183] I-235：N2-(3-二氟甲氧基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1184] I-236：N2-[3-二氟甲氧基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1185] I-237：N2-(3-二氟甲氧基-4-吡咯烷基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1186] I-238：N2-[3-二氟甲氧基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1187] I-239：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1188] I-240：5-氯-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；

[1189] I-241：5-氯-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1190] I-242：N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1191] I-243：5-氟 -N2-(3-甲磺酰基氨基) 苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1192] I-244：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺苄化盐；

[1193] I-245：N2-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1194] I-246：N2-[4-(4-乙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1195] I-247：5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基 )-N2-[4-(4-丙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1196] I-248：N2-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1197] I-249：N2-[3-氯-4-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1198] I-250：N2-[4-氯-3-(3，4，5-三甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1199] I-251：N2-[3-(4-酰基-3，5-二甲基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1200] I-252：5-氟-N2-(4-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1201] I-253：5-氟-N2-(3-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1202] I-254：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1203] I-255：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1204] I-256：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1205] I-257：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1206] I-258：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1207] I-259：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-三氟甲基-4-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1208] I-260：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1209] I-261：5-氟-N2-[4-吗啉-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1210] I-262：5-氟-N2-[3-氯-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1211] I-263：5-氟-N2-[4-(甲基)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1212] I-264：5-氟-N2-[4-甲磺酰基哌嗪-1基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1213] I-265：5- 氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1214] I-266：5-氟-N2-[3，4，5-三甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1215] I-267：5-氟-N2-[3，4-二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1216] I-268：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1217] I-269：5-氟 -N2-[3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1218] I-270：5-氟-N2-[4-甲基哌嗪-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1219] I-271：5-氟-N2-[6-吗啉-5-三氟甲基]吡啶基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1220] I-272：5-溴-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1221] I-273：5-氟-N2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-三氟甲基]吡啶-3-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1222] I-274：5-溴-N2-[3，4-二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1223] I-275：5-溴-N2-[3-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1224] I-276：5- 溴-N2-[3，4，5- 三甲氧基] 苯基-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1225] I-277：5- 溴-N2-[4- 甲基 -3-氰基] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1226] I-278：5- 氟-N2-(4-甲基 -氰基)苯基 -N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1227] I-279：5-氟-N2-(3，5-二氯)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1228] I-280：5-氟-N2-(3-氯 -4-甲氧基) 苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1229] I-281：5- 氟-N2-(3，4-二甲氧基 )苯基 -N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1230] I-282：5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1231] I-283：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1232] I-284：5-氟 -N2-(3-三氟甲氧基 )苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1233] I-285：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1234] I-286：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1235] I-287：5-氟-N2-[4-吗啉代-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1236] I-288：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1237] I-289：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1238] I-290：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-吗啉代)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1239] I-291：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[1240] I-292：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[1241] I-293：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[1242] I-294：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[1243] I-295：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[1244] I-296：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[1245] I-297：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[1246] I-298：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[1247] I-299：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[1248] I-300：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[1249] I-301：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯；

[1250] I-302：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[1251] I-303：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[1252] I-304：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[1253] I-305：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[1254] I-306：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸；

[1255] I-307：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1256] I-308：N4-苄基-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1257] I-309：N4-苄基-N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1258] I-310：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1259] I-311：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基) 苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1260] I-312：N4-苄基-5-氟-N2-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1261] I-313：5-(4-(苄基(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[1262] I-314：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1263] I-315：5-(5-氟-4-((萘-2-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[1264] I-316：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(萘-2- 基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1265] I-317：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1266] I-318：5-(4-((联苯基-4-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[1267] I-319：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1268] I-320：5-(5-氟-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)(喹啉-2-基甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[1269] I-321：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

[1270] I-322：N2-(3，5- 二甲氧基苯基 )-5- 氟 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

[1271] I-323：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1272] I-324：5-(4-(((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；

[1273] I-325：4′-(((2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；

[1274] I-326：4′-(((2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；

[1275] I-327：5-氟-N2-(3-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1276] I-328：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1277] I-329：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基苯-3-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1278] I-330：N2-(4-吗啉代-3- 三氟甲基) 苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1279] I-331：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-硫代吗啉代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1280] I-332：N2-(3-氯-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1281] I-333：N2-(3-氯-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1282] I-334：N2-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1283] I-335：N2-(3- 氯-4- 吗啉代) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1284] I-336：N2-(3，4-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1285] I-337：N2-(3-氯-4-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1286] I-338：N2-[3-氯-4-(嘧啶-2-基)氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1287] I-339：N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1288] I-340：5-氯-N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1289] I-341：5-氯-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1290] I-342：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1291] I-343：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1292] I-344：N2-(3，4-二-二氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1293] I-345：5- 氟 -N2-(2-甲氧基吡啶 -5-基 )-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1294] I-346：N2-(3-氯-4-异丙氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1295] I-347：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三氟)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1296] I-348：N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1297] I-349：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1298] I-350：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1299] I-351：5-氯-N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1300] I-352：5-氯-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1301] I-353：N2-[3-甲氧基-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[1302] I-354：N2-(3，5-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1303] I-355：5-氟-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1304] I-356：N2-[3-甲氧基-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1305] I-357：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-四唑-1-基)苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1306] I-358：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1307] I-359：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，柠檬酸盐；

[1308] I-360：5-氟-N2-(3-异丙氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1309] I-361：5-氟-N2-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1310] I-362：N2-{3-氯-4[2-(吡啶-2-基)-乙基氨基羰基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1311] I-363：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1312] I-364：5- 氰基-N2-(3，5- 二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1313] I-365：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1314] I-366：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1315] I-367：5-氟-N2-{4-[(吡啶-3-基)甲基氨基羰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1316] I-368：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1317] I-369：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1318] I-370：N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1319] I-371：N2-(3，5- 二甲氧基 )苯基 -5-氟 -N4-(1H-2，2，6，6- 四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1320] I-372：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1321] I-373：5-氰基-N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1322] I-374：N2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1323] I-375：N2-(3，5-二(三氟甲氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1324] I-376：2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[1325] I-377：2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基氨基)-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[1326] I-378：N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1327] I-379：N2-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1328] I-380：N2-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1329] I-381：N2-(2-氰基-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1330] I-382：N2-(2-氰基-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1331] I-383：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1332] I-384：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1333] I-385：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1334] I-386：N2-(2-氯-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1335] I-387：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1336] I-388：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1337] I-389：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1338] I-390：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1339] I-391：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1340] I-392：5-氨基羰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1341] I-393：5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1342] I-394：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1343] I-395：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(5-丙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1344] I-396：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1345] I-397：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1346] I-398：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1347] I-399：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1348] I-400：5-氟 -N2-[4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1349] I-401：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1350] I-402：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1351] I-403：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1352] I-404：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1353] I-405：5-氰基-N2-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1354] I-406：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1355] I-407：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1356] I-408：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1357] I-409：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1358] I-410：N2-[3，4-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1359] I-411：5-氰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1360] I-412：N2-[3-(环丙基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1361] I-413：N2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1362] I-414：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1363] I-415：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1364] I-416：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1365] I-417：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1366] I-418：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1367] I-419：5-氰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1368] I-420：5-氨基羰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1369] I-421：N2-{4-甲氧基-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1370] I-422：5-溴-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1371] I-423：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1372] I-424：5-甲氧基-N2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1373] I-425：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1374] I-426：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈；

[1375] I-427：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈；

[1376] I-428：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈；

[1377] I-429：5-(5-氟 -4-(2，2，6，6-四甲基哌啶 -4-基氨基 )嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈；

[1378] I-430：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺；

[1379] I-431：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1380] I-432：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1381] I-433：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1382] I-434：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1383] I-435：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1384] I-436：3-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚；

[1385] I-437：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1386] I-438：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1387] I-439：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1388] I-440：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1389] I-441：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1390] I-442：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1391] I-443：N2-(3- 氟-5- 甲氧基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1392] I-444：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1393] I-445：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1394] I-446：5-氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-[1-(丙酰肼)-2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[1395] I-447：5-氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-[1-(2-乙胺)-2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[1396] I-448：5-酰胺-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1397] I-449：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1398] I-450：5-氟-N2-[4-(甲基吗啉)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1399] I-451：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-氰基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1400] I-452：5-氰基-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1401] I-453：3-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚；

[1402] I-454：5-氟-N2-[4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1403] I-455：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1404] I-456：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1405] I-457：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1406] I-458：5-氟-N2-{4-[5-(呋喃-2-基)-1H-四唑-1-基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1407] I-459：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1408] I-460：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1409] I-461：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1410] I-462：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1411] I-463：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1412] I-464：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1413] I-465：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1414] I-466：5-氟-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1415] I-467：5-氟-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1416] I-468：5-氨基羰基-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1417] I-469：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1418] I-470：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1419] I-471：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1420] I-472：5-氰基-N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1421] I-473：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1422] II-1：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1423] II-2：N2-(3，4-二氢喹啉-1H-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1424] II-3：N2-(1H-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1425] II-4：5-氟-N2-(1-甲基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1426] II-5：N2-(1-乙基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1427] II-6：5-氟-N2-(4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1428] II-7：5-氟-N2-(2-甲基喹啉-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1429] II-8：N2-(2，2-二氟-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1430] II-9：5- 氟-N2-(2-甲基苯并咪唑-5- 基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1431] II-10：3-[4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯；

[1432] II-11：5-氟-N2-(4H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并噁嗪-7-基)N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1433] II-12：N2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1434] II-13：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1435] II-14：5-氟-N2-(5-硝基噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1436] II-15：N2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1437] II-16：N2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1438] II-17：5-氟-N2-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1439] II-18：N2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1440] II-19：5-氟-N2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1441] II-20：5-氟-N2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1442] II-21：5-氟-N2-(5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1443] II-22：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1H-咪唑-4，5-二腈；

[1444] II-23：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1445] II-24：N2-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1446] II-25 ：N2-(2，2- 二氟 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1447] II-26：N2-(2，2- 二氟 -4- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1448] II-27：N2-(2，2- 二氟 -4- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1449] II-28：5- 氯 -N2-(2，2- 二氟 -4- 甲基 -2H-1，4- 苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1450] II-29：N2-(3，4- 亚乙二氧基) 苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1451] II-30：5-氟-N2-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1452] II-31：N2-(2，2-二氟-4-乙基-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1453] II-32：5- 氟-N2-(3，4-亚甲二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1454] II-33：N2-(2，2-二甲基-1，4-苯并噁嗪-4H-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1455] II-34：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1456] II-35：N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1457] II-36：5-氟-N2-(3-甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1458] II-37：N2-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1459] II-38：5-氟-N2-(1H-吲唑基-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1460] II-39：5- 氟-N2-(1-甲基- 吲唑基-5- 基)-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1461] II-40：5-氟-N2-(1-H-吲唑基-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1462] II-41：5- 氟-N2-(1-甲基- 吲唑基-6- 基)-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1463] II-42：5-氟-N2-(3-氨基羧基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1464] II-43：N2-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1465] II-44：N2-(2，2-二甲基-4-异丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1466] II-45：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1467] II-46：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1468] II-47：5-氟-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1469] II-48：N2-(2，2-二甲基-4-丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1470] II-49：N2-{2，2-二甲基-4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基}-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1471] II-50：N2-[2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺；

[1472] II-51：5-氟-N2-(1-甲基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1473] II-52：5-氟-N2-(1-乙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1474] II-53：5-氟-N2-(1-异丙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1475] II-54：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1476] II-55：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1477] II-56：N2-(1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1478] II-57：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1479] II-58：N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1480] II-59：5-氟-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1481] II-60：5-氰基-N2-(3，4-亚乙二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1482] II-61：5-氟-N2-(4-异丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1483] II-62：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1484] II-63：N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1485] II-64：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 甲基 -1，4- 苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1486] II-65：5- 氰基 -N2-(2，2-二氟-4-N-乙基-2H- 吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1487] II-66：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 乙基 -1，4- 苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1488] II-67：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 异丙基 -1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1489] II-68 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 甲基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1490] II-69 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 乙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1491] II-70：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1492] II-71：5-氰基-N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1493] II-72：5-氰基-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1494] II-73：5- 氰基 -N2-(2，2-二氟-4-N-乙基-2H- 吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1495] II-74：5- 氰基 -N2-(2，2- 二甲基 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1496] II-75：5- 氰基 -N2-(2，2- 二甲基 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1497] II-76：N2-(2，2- 二甲基 -4- 环丙基亚甲基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1498] II-77：N2-(4-环丙基亚甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1499] II-78：N2-[2，2- 二甲基 -4-(3- 氟丙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1500] II-79：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1501] II-80：N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1502] II-81：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(3- 氟丙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1503] II-82：N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1504] II-83：(S)-N2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1505] II-84：(R)-N2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1506] II-85：N2-(5- 苄基氨基 - 吡啶 -2- 基 )-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[1507] II-86：N4- 苄基 -N2-(2，3- 二氢苯并 [b][1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1508] II-87：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1509] II-88：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1510] II-89：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

[1511] II-90：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1512] II-91：4′-(((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈；

[1513] II-92：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1514] II-93：7-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[1515] II-94：2-(4-(2-氟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[1516] II-95：2-(4-(2-氟乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[1517] II-96：2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基氨基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[1518] II-97：2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基氨基)-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-腈；

[1519] II-98：7-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-(2-氟乙基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[1520] II-99：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1521] II-100：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1522] II-101：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1523] II-102：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1524] II-103：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1525] II-104：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1526] II-105：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1527] II-106：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1528] II-107：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1529] II-108：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1530] II-109：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1531] II-110：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1532] II-111：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；

[1533] II-112：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；

[1534] II-113：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1535] II-114：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1536] II-115：N2-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1537] II-116：N2-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1538] II-117：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1539] II-118：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1540] II-119：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1541] II-120：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1542] II-121：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1543] II-122：N2-(6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1544] II-123：5-氟 -N2-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1545] II-124：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1546] II-125：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺；

[1547] II-126：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1548] II-127：5-溴-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1549] II-128：7-(5-溴-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-乙基-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[1550] II-129：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1551] II-130：4-乙基-7-(5-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[1552] II-131：5-氟-N2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1553] II-132：N2-(4-(2，3- 二氢苯并[b][1，4] 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1554] II-133：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1555] II-134：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1556] II-135：N2-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1557] II-136：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1558] II-137：5-氟-N2-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1559] II-138：N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1560] II-139：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1561] II-140：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1562] II-141：N2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1563] II-142：4-氯N-(4-(2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)苯磺酰胺；

[1564] II-143：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸；

[1565] II-144：5-氟-N2-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1566] II-145：4-乙基-2，2-二甲基-7-(5-甲基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[1567] II-146：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1568] II-147：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；

[1569] II-148：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)二氢异吲哚-1，3-二酮；

[1570] II-149：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮；

[1571] II-150：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺；

[1572] II-151：4-乙基-2，2- 二甲基-7-(4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶 -4-基氨基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[1573] II-152：4-乙基-7-(5-乙炔基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

[1574] II-153：5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮；

[1575] II-154：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；

[1576] II-155：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸；

[1577] II-156：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

[1578] II-157：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸；

[1579] II-158：(6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

[1580] II-159：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酰胺；

[1581] II-160：(6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

[1582] II-161：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1583] II-162：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1584] II-163：N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1585] II-164：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1586] II-165：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1587] II-166 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1588] II-167：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1589] II-168：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1590] II-169：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1591] II-170：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1592] II-171：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1593] II-172：5-氟-N2-[3-(2-氟乙基)-苯并噁唑-2-酮-6-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1594] II-173：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1595] II-174：N2-(3-乙基-苯并噁唑2-酮-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1596] II-175：5-氟-N2-[7-硝基-1，2，4-三唑并(3，4-c)][1，4]-苯并噁嗪-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1597] II-176：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1598] II-177：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1599] II-178：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1600] II-179：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1601] II-180：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1602] II-181：5-氟-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1603] III-1：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1604] III-2：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1605] III-3：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1606] III-4：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1607] III-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[1608] III-6：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[1609] III-7：5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1610] III-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[1611] III-9：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-[1-( 吡啶-4- 基)甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[1612] III-10：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-[1-(吡啶-4-基)甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺；

[1613] IV-1：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，6，-三甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，反式异构体；

[1614] IV-2：N2-(3，-二甲氧基)苯基-6-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1615] IV-3：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-6-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺；

[1616] IV-4：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[1617] IV-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[1618] IV-6：N2-(3-氰基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；

[1619] IV-7：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺；

[1620] IV-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；和

[1621] IV-9：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺。

[1622] 本领域技术人员应知道本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可包括能用前基团掩蔽从而产生前药的官能团。这种前药在转化成它们的活性药物形式之前通常不具有药理学活性，但不一定。实际上，许多本发明所述的2，4-嘧啶二胺化合物包含在使用条件下可水解或可切除的前部分。例如，当酯基接触胃的酸性条件时通常能经历酸催化的水解从而产生母体羧酸，或者当接触肠道或血液的碱性条件时被碱催化水解。因此，当口服给予对象时，包含酯部分的2，4-嘧啶二胺化合物可视作它们相应羧酸的前药，而无论这种酯形式是否具有药理学活性。

[1623] 前基团的代谢机制并不重要，例如，如上所述可在胃的酸性条件下被水解代谢，和/或被消化道和/或身体组织或器官内存在的酶代谢。实际上，前基团可选择在体内特定部位进行代谢。例如，许多酯在胃的酸性条件下切除。设计成在胃中被化学切割成活性2，4-取代的嘧啶二胺的前药可利用包括这种酯在内的前基团。或者，可将前基团设计成在有酶，如酯酶、酰胺酶、脂酶、包括ATP酶和激酶在内的磷酸酶等存在下代谢。含有能在体内代谢的键的前基团是熟知的，例如但不限于醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷硫基醚、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、羧酰胺等。一些情况中，可选择被氧化酶，如肝脏的细胞色素P450氧化成可代谢基团的“前体”基团。

[1624] 在前药中，任何可用的官能部分可被前基团掩蔽以产生前药。可被前基团掩蔽以纳入前部分中的2，4-嘧啶二胺化合物中的官能团包括但不限于：胺(伯胺和仲胺)、羟基、硫烷基(巯基)、羧基等。适合掩蔽活性2，4-嘧啶二胺化合物中的官能团以产生前药的许多前基团以及得到的前部分是本领域熟知的。例如，可将羟基官能团掩蔽成磺酸酯、酯或碳酸酯前部分，这些前部分可在体内水解以提供羟基。可将氨基官能团掩蔽成酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基前部分，这些前部分可在体内水解提供氨基。可将羧基掩蔽成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前部分，这些前部分可在体内水解提供羧基。其它合适的前基团以及它们代表性前部分的具体例子是本领域技术人员显而易见的。所有这些前基团可单独或组合包含在前药中。

[1625] 在2，4-嘧啶二胺化合物以及这些化合物的使用方法的一些实施方式中，前基团可连接于任何可用的伯胺或仲胺，包括例如2，4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2，4-嘧啶二胺部分的N4氮原子、和/或2，4-嘧啶二胺化合物的取代基中所含的伯或仲氮原子。

[1626] 在2，4-嘧啶二胺化合物以及这些化合物的使用方法的具体实施方式中，本文所述前药是在2，4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮双环取代的2，4-嘧啶二胺化合物，该含氮双环在以下一个或多个位置上含有至少一个前基团：双环的氮原子、2，4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2，4-嘧啶二胺部分的N4氮。

[1627] 如上所述，前基团的“身份”不是关键，只要它能在所需使用条件下如胃中的酸性条件下和/或被体内发现的酶代谢产生生物活性基团，例如本文所述的2，4-取代的嘧啶二胺。因此，技术人员会明白，前基团实质上可包括任何已知或随后发现的羟基、胺或巯基保护基。合适保护基的非限制性例子可见，例如《有机合成中的保护基》“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene和Wuts，第二版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约，1991(尤其是第10-142页(醇)、第277-308页(巯基)和第309-405页(胺)，其内容通过引用纳入本文)。

[1628] 此外，也可选择前基团以赋予前药所需性质。例如，可利用亲脂基团来降低水溶性，利用亲水基团来提高水溶性。采用这种方法可获得根据所选给药模式而特别定制的前药。也可将前基团设计成能赋予前药其它特性，如改善的被动肠吸收、改善的转运介导的肠吸收、保护免遭快速代谢(缓释前药)、组织选择性递送、在靶组织中被动富集、靶向特定转运蛋白等。能够赋予前药这些性质的基团是熟知的，并描述于，例如，Ettmayer等，2004，J.Med.Chem.47(10)：2393-2404)，其内容通过引用纳入本文。这些参考资料中描述的各种基团可用于本文所述的前药。

[1629] 如上所述，也可选择前基团以使前药的水溶性高于活性药物。因此，这种前基团可包括或者可以是适合提高药物分子水溶性的基团。这种基团是熟知的，包括，例如但不限于亲水性基团，如用胺、醇、羧酸、磷酸、亚砜、糖、氨基酸、硫醇、多元醇、醚、硫醚和季铵盐中的一种或多种取代的烷基、芳基、芳基烷基或杂环基。

[1630] 可采用生化试验证实任何特定前基团对于所需给药模式的适用性。例如，如果通过注射将前药给予特定组织或器官，且该组织或器官内表达的各种酶的种类已知，则可在生化试验中用分离的酶检测特定前药的代谢情况。或者，可用组织和/或器官提取物检测特定前药代谢成活性2，4-嘧啶二胺化合物的情况。当靶组织或器官内表达的酶的种类未知，或分离的酶不易得到时，采用组织和/或器官提取物尤其方便。技术人员采用这种体外试验不难选择具有适合于特定应用的代谢特性(如动力学特性)的前基团。当然，也可在体外动物模型中检测适合特定前药的代谢情况。

[1631] 许多参考文献指导了前药的应用和合成，包括，例如，Ettmayer等，同上，和Bungaard等，(1989)J.Med.Chem.32(12)：2503-2507。此外，以下专利申请特别描述了2，4-嘧啶二胺前药的制备和应用，其内容通过引用纳入本文：2005年2月18日提交的题为“Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses(嘧啶二胺前药及其应用)”的美国临时专利申请60/654,620；2006年1月19日提交的美国专利申请11/337,049，公布为US 2006-0211657A1；2006年6月14日提交的美国专利申请11/453,731，公布为US 2006-0234983A1；和2006年12月6日提交的美国专利申请11/567,717，公布为US
2007-0129360A1。

[1632] 本领域普通技术人员会明白，许多化合物及其前药以及本文专门描述和/或列举的各种化合物种类可显示互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构现象。例如，本发明化合物和前药可包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可能存在立体异构体，如双键异构体(即，几何异构体)、对映体、非对映体和它们的混合物，如外消旋混合物。另一个例子是，本发明化合物和前药可能存在多种互变异构体形式，包括烯醇式、酮式和它们的混合物。由于说明书和权利要求中的各种化合物名称，结构式和化合物图只代表可能的互变异构体、构象异构体、光学异构体或几何异构体中的一种，应该知道本发明包括具有本文描述的一种或多种应用的化合物或前药的任何互变异构体、构象异构体、光学异构体和/或几何异构体形式，以及这些不同异构体的混合物。在围绕2，4-嘧啶二胺核心结构的旋转受限制的情况中，阻转异构体也是可能的，也特别包括在本发明化合物中。除了异构形式，本发明所包括的化合物还应当是化学稳定和能分离的。

[1633] 依据各种取代基的性质，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物和前药可以是盐的形式。这种盐包括适合药用的盐(“药学上可接受的盐”)和适合兽用的盐，等等。本领域熟知这种盐可以衍生自酸或碱。

[1634] 在一个实施方式中，所述盐是药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的盐是实质性保留了母体化合物的一种或多种所需药理学活性并且适合给予人体的盐。药学上可接受的盐包括由无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括但不限于：氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸和磷酸等。适合形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括但不限：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、烷基磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如，苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等。

[1635] 药学上可接受的盐还包括存在于母体化合物中的酸质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代、或者与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、氨等)配位形成的盐。

[1636] 本领域熟知所述2，4-嘧啶二胺化合物和其前药及其盐还可以是水合物、溶剂化物和N-氧化物的形式。

[1637] 在另一实施方式中，本发明提供了选自表I-IV的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐。

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[1678] D.本发明方法

[1679] 蛋白激酶Cθ(也称为PKC-θ、PKCT、PRKCT、nPKC-θ和PRKCQ)是nPKC亚家族的成员。其具有受限制的表达模式，主要在T细胞和骨骼肌中发现。T细胞激活后，在T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的接触位点形成超分子激活复合物(SMAC)。PKC-θ是唯一发现位于SMAC处的PKC同种型(C.Monks等，Nature，1997，385，83)，从而使其接近介导T细胞激活过程的其它信号传导酶。另一项研究(G.Baier-Bitterlich等，Mol.Cell.Biol.，1996，16，842)证实了PKC-θ在AP-1(IL-2基因激活中的重要转录因子)激活中的作用。
在未经刺激的T细胞中，组成型活性PKC-θ刺激AP-1活性，而在含显性负相PKC-θ的细胞中，PMA激活后未诱导AP-1活性。其它研究显示PKC-θ通过I-κ-B激酶β的激活介导T细胞受体/CD28共刺激诱导的NF-κ-B激活(N.Coudronniere等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，2000，97，3394；X.Lin等，Mol.Cell.Biol.，2000，20，2933)。与野生型小鼠的T细胞相比，PKC-θ敲除小鼠的外周T细胞对T细胞受体(TCR)/CD28刺激起反应的增殖显著降低。此外，T细胞释放的IL-2量也显著降低(Z.Sun等，Nature，2000，404，402)。在其它方面，PKC-θ敲除小鼠看起来正常且能生育。

[1680] PKC-θ是新型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型(nPKC)的一种，其在组织中普遍表达，在造血细胞系，包括T-细胞和胸腺细胞中表达水平最高(Baier等，J.Biol.Chem.，1993，268，4997-5004；Keenan 等，Immunology，1997，90，557-563；Meller 等，Cell.Immunol.，1999，193，185-193；Wang 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，191，240-246)。该同种型专门负责外周T细胞中的抗原驱动激活事件。PKC-θ不是胸腺中T细胞发育所必需，因为PKC-θ敲除小鼠产生了正常数量的外周T细胞。然而，当这些小鼠受抗原攻击时，它们不能产生T细胞反应。

[1681] 现已熟知T细胞在调节免疫应答中起着重要作用(Powrie和Coffiman，Immunolog Today，1993，14，270)。实际上，T细胞激活常是免疫疾病的起始事件。T-细胞受体(TCR)激活后，产生T细胞激活所需的钙内流。激活后，T细胞产生包括IL-2在内的细胞因子，从而导致T细胞增殖、分化和效应功能。利用IL-2抑制剂的临床研究显示干扰T细胞激活和增殖有效抑制体内免疫反应(Waldmann，Immunology Today，1993，14，264)。因此，阻止T淋巴细胞激活和随后的细胞因子产生的试剂，例如PKC-θ抑制剂在治疗上可用于选择性抑制需要这种免疫抑制作用的患者的免疫应答，从而可用于治疗免疫疾病，例如自身免疫和炎性疾病。

[1682] 此外，现已证明PKC-θ激活与骨骼肌中的胰岛素耐受性有关(M.E.Griffen等，Diabetes，1999，48，1270)。因此，PKC-θ的抑制剂还可用于治疗II型糖尿病。

[1683] 本发明提供本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物及其前药以用于治疗本文所述的病症。本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗抑制PKC-θ可能在治疗上有用的病症的药物中的应用。抑制PKC-θ可能在治疗上有用的病症包括但不限于：哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、全身性过敏反应、超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应、皮炎、湿疹、荨麻疹、炎性肠病、克罗恩病、回肠炎、乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、肠炎、肠病、结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、回肠肛门吻合术、皮肤疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病、移植物排斥、中风、心肌缺血、乳腺炎、阴道炎、胆囊炎、胆管炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、肺的慢性炎性疾病、超敏感性肺炎、胶原病、结节病、血管炎、脊椎关节病、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、肌炎、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、代谢综合征、自身免疫性血小板减少症、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、银屑病、器官移植、移植物抗宿主病、哮喘、慢性阻塞性肺病和本文所述的其它病症。鉴于到这些病症的严重性及造成的痛苦，开发治疗这些病症的新治疗方法是至关重要的。

[1684] 炎症期间对通常是无害或轻微疼痛的机械刺激的敏感性提高(机械性疼痛异常和痛觉过敏)，成为疼痛性疾病的基础。炎症和疾病期间产生的蛋白酶切割传入神经上的蛋白酶激活受体(PAR)-四种G-蛋白-偶连受体的家族-从而导致皮肤和肠中的机械性痛觉过敏。PAR-介导的痛觉过敏的一种机制涉及离子通道短暂受体电位香草素1-4(TRPV1-4)的敏化。PAR2-激动剂能敏化原代背根神经节(DRG)神经元中的TRPV4-依赖性Ca2+信号和电流，以及神经肽从大鼠脊髓背角的TRPV4-依赖性释放。此外，跖肌内注射PAR2激动剂导致小鼠的机械性痛觉过敏并敏化对TRPV4激动剂的疼痛反应，而TRPV4缺失阻止了PAR2激动剂-诱导的机械性痛觉过敏和敏化。磷脂酶C-β和蛋白激酶A、PKC和PKD的拮抗剂抑制PAR2-诱导的TRPV4敏化。PAR2激活包括PKCε和PKD1在内的一系列酶以敏化疼痛肽的TRPV4-依赖性释放并诱导机械性痛觉过敏的这种新型机制表明PKCε和PKD1的抑制剂可能是各种炎性和疼痛病症的有用治疗剂。

[1685] 蛋白激酶Cε是新型PKC(nPKC)同种型之一，其对DAG起反应但对钙没反应。蛋白激酶C-μ(也称为PKD1)编码属于蛋白激酶D(PKD)家族的胞浆丝氨酸-苏氨酸激酶，其是CAMK类(group)激酶的一部分。PKD家族由不同基因编码的三种哺乳动物同源物(PKD1/PKCμ、PKD2和PKD3/PKCν)构成。PKD以不同水平普遍表达于不同组织中。类似于PKC，PKD具有N-末端的两个富含半胱氨酸的DAG/PMA-结合C1结构域，中心普列克底物蛋白-同源(PH)域，和C-末端的保守性激酶结构域。与许多激酶类似，PKD激酶活性受分子间相互作用的负调节。各种研究显示脂质(磷脂酰丝氨酸和DAG)与C1结构域的刺激依赖性结合，蛋白质与PH结构域结合或PH结构域的酪氨酸磷酸化，以及激酶结构域的活化环中丝氨酸残基的磷酸化能使激酶脱离自身抑制状态。

[1686] PKD同种型在DAG控制的信号传导级联反应中是nPKC的效应物。DAG调节PKD的胞内定位，还通过磷酸化经nPKC激活PKD。根据细胞环境或激活刺激，nPKC家族中的所有4种同种型均能直接磷酸化活化环丝氨酸残基。对于PKD在对活性氧中间体、生长因子、GPCR激活剂和抗原受体复合物刺激剂起反应而调节细胞生长、基因表达、存活、运动性、高尔基泡裂变和运输，以及淋巴细胞生物学特性中的作用有重要发现。

[1687] 如前所述，可利用2，4-取代的嘧啶二胺化合物、其前药和本文所述的治疗方法治疗许多病症。本文所述的“治疗”患者的疾病指(1)防止倾向于发生或尚未显示疾病症状的患者产生疾病；(2)抑制疾病或阻止其发展；或(3)改善或导致疾病消退。本领域熟知“治疗”是获得包括临床结果在内的有益或所需结果的方法。出于本发明的目的，无论可检测或不可检测的有益或所需结果可包括但不限于以下一种或多种情况：缓和或改善一种或多种症状、减轻某种病状(包括疾病)的程度、稳定(即，不恶化)某种病状(包括疾病)的状态、防止疾病传播、延迟或减缓某种状况(包括疾病、进展)、改善或缓和某种病状(包括疾病、状态)、以及消退(无论部分或完全消退)。优选强效并能以极低剂量局部给予的化合物，从而能尽可能减轻全身性的不利作用。

[1688] 本文所述的化合物是PKC的强效和选择性抑制剂。由于该活性，这些化合物可用于各种体外、体内和离体环境以抑制PKC活性。

[1689] 在另一实施方式中，本发明提供抑制蛋白激酶C活性的方法，包括将蛋白激酶C与抑制蛋白激酶C有效量的化合物接触，其中所述化合物是式II所示化合物或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[1690]

[1691] 式中X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[1692] Q是N、N→O、或CR7b；

[1693] n是0-3之间的整数；

[1694] R1选自下组：氢、甲基和乙基；

[1695] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[1696] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[1697] R6a、R6b R7a、R7b和R8各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[1698] 前提是：

[1699] (1)当X是氟，并且n是0或1时：

[1700] R6a或R6b不是氢；或者

[1701] R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[1702] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[1703] (2)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[1704] (3)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1-基 ) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[1705] 在另一实施方式中，本发明提供治疗蛋白激酶C介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是式II所示化合物或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[1706]

[1707] 式中，X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[1708] Q是N、N→O、或CR7b；

[1709] n是0-3之间的整数；

[1710] R1选自下组：氢、甲基和乙基；

[1711] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[1712] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、烷氧基、烷基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[1713] R6a、R6b R7a、R7b和R8各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[1714] 前提是：

[1715] (1)当X是氟，并且n是0或1时：

[1716] R6a或R6b不是氢；或者

[1717] R7a或R7b选自下组：环烷基、取代的环烷基、酰基、氰基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、芳基、取代的芳基、除噁二唑基或噁唑基以外的杂芳基、和取代的杂芳基；或

[1718] R8选自下组：除CF3或氨基-取代的烷基以外的取代烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、酰基、羧基、羧基酯、氰基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的芳基；和

[1719] (2)当X是硝基、CF3、或C(O)NH2时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢；和[1720] (3)该化合物不是5- 氟-N2-(4- 甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1- 基) 吡啶-3-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺。

[1721] 在另一实施方式中，本发明提供抑制蛋白激酶C活性的方法，包括将蛋白激酶C与抑制蛋白激酶Cθ活性有效量的化合物接触，其中所述化合物选自下组：I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-60、I-61、I-62、I-63、I-65、I-67、I-68、I-100、I-245；I-246、I-247、I-248、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-258、I-259、和I-260，或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐。蛋白激酶C优选是PKC-θ和PKC-ε，或PKC-μ。

[1722] 在另一实施方式中，本发明提供治疗蛋白激酶C介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物选自下组：I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-60、I-61、I-62、I-63、I-65、I-67、I-68、I-100、I-245；I-246、I-247、I-248、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-258、I-259、和I-260，或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐。

[1723] 在另一实施方式中，本发明提供抑制蛋白激酶C活性的方法，包括将蛋白激酶C与抑制蛋白激酶C活性有效量的化合物接触，其中所述化合物是式I所示化合物或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[1724]

[1725] 式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[1726] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[1727] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[1728] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[1729] A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和

[1730] R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[1731] n是0-3之间的整数；

[1732] p是0-5之间的整数；和

[1733] Q是N、N→O、或CR7b；

[1734] 前提是：

[1735] 当A是三环杂芳基并且X是氟时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢。

[1736] 在一个实施方式中，所述方法还包括在细胞中将蛋白激酶C与所述化合物接触。在另一实施方式中，所述接触在体内发生。在另一实施方式中，所述接触在体外发生。

[1737] 在另一实施方式中，本发明提供治疗蛋白激酶C介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，其中所述化合物是式I所示化合物或其溶剂化物、N-氧化物、前药或治疗上可接受的盐：

[1738]

[1739] 式中：X选自下组：烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和三卤甲基；

[1740] R1选自下组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

[1741] R2a、R2b、R4a和R4b各自独立选自下组：氢和C1-3烷基；

[1742] R3选自下组：-Y、-C(O)-Y、-SO2-Y、-(CH2)m-C(O)-Y、-CH＝CH-C(O)-Y和-(CH2)m-NY2，其中Y各自独立为氢、羟基、氧基、或取代的烷基，m是1、2、或3；

[1743] A选自下组：双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基和

[1744] R5各自独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、酰基、卤素、羟基、羧基、羧基酯、氰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基、和氨基磺酰基；

[1745] n是0-3之间的整数；

[1746] p是0-5之间的整数；和

[1747] Q是N、N→O、或CR7b；

[1748] 前提是：

[1749] 当A是三环杂芳基并且X是氟时，R2a、R2b、R4a和R4b中至少一个不是氢。

[1750] 在还有另一实施方式中，蛋白激酶介导的疾病是其中PKC-家族激酶，例如PKC α或PKC-θ激活或过表达的癌症，例如T细胞性白血病、胸腺瘤、T细胞和B细胞性淋巴瘤(例如，弥散性大B细胞性淋巴瘤或转化的(CD20+)惰性淋巴瘤)、结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮或原发性腹膜癌)和肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、或者其中PKC-家族激酶活性有助于肿瘤生长或存活或提供对化疗药物或放疗的耐受性的癌症。本发明化合物也通过减少肿瘤内血管的数量而对例如脑癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌、结肠癌和肾细胞癌等实体瘤产生疗效。

[1751] 在另一实施方式中，本发明提供治疗PKC-θ所介导疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗该疾病有效量的化合物，所述化合物选自上述本发明化合物。在另一实施方式中，该方法还包括与抗体组合给予该化合物。在一优选的实施方式中，所述抗体是抗-Her2抗体。在另一实施方式中，蛋白激酶Cθ介导的疾病是炎性或免疫疾病。在另一实施方式中，蛋白激酶Cθ介导的疾病选自下组：哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、全身性过敏反应、超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应、皮炎、湿疹、荨麻疹、炎性肠病、克罗恩病、回肠炎、乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、肠炎、肠病、结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、回肠肛门吻合术、皮肤疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病、移植物排斥、中风、心肌缺血、乳腺炎、阴道炎、胆囊炎、胆管炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、肺的慢性炎性疾病、超敏感性肺炎、胶原病、结节病、血管炎、脊椎关节病、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、肌炎、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性血小板减少症、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、银屑病、器官移植、移植物抗宿主病、哮喘和慢性阻塞性肺病。在另一实施方式中，蛋白激酶C θ介导的疾病是骨关节炎、多发性硬化症、银屑病、器官移植、哮喘和胰岛素依赖性糖尿病。在另一实施方式中，蛋白激酶C θ介导的疾病是代谢失调。在优选的实施方式中，所述代谢失调选自下组：胰岛素依赖性糖尿病和胰岛素耐受、代谢综合征和II型糖尿病。

[1752] 在另一实施方式中，本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可用于治疗和/或预防移植物排斥的许多方面，尤其可用于治疗和/或预防至少部分由T-细胞介导的排斥反应，例如HVGR或GVHR。所述2，4-嘧啶二胺化合物还可用于治疗和/或预防移植物接受者，特别是肾移植接受者中的长期排斥。还可先将所述化合物给予组织或器官，再将该组织或器官移植入移植物接受者中。这种给予可在体内(例如，将所述化合物给予供者)或离体(例如，在组织或器官从供者中取出后但在将该组织或器官置于接受者体内之前给予)进行。

[1753] 在另一实施方式中，本发明提供治疗蛋白激酶C介导疾病的方法，包括：

[1754] a)选择患有蛋白激酶C所介导疾病的患者；和

[1755] b)给予该患者治疗有效量的上述本发明化合物。所述蛋白激酶C优选PKC-θ和PKC-ε，或PKC-μ。

[1756] 在还有另一实施方式中，本发明提供在哺乳动物中产生抗-疼痛作用的方法，包括给予所述哺乳动物镇痛有效量的本文所述2，4-嘧啶二胺化合物。

[1757] E.本发明的药物组合物

[1758] 包含本文所述2，4-嘧啶二胺化合物(或其前药)的药物组合物可通过传统的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、封闭或冻干过程而制备。可利用一种或多种生理上可接受的运载体、稀释剂、赋形剂或有助于将活性化合物加工成药用制品的辅助剂，通过传统方式配制这些组合物。

[1759] 可将2，4-嘧啶二胺化合物或前药本身配制成药物组合物，或以本文所述的水合物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐的形式配制成药物组合物。这种盐通常比相应的游离酸和碱更易溶于水性溶液，但也可形成溶解度低于相应的游离酸和碱的盐。

[1760] 在一个实施方式中，本发明提供包含选自上述本发明化合物的化合物的药物制剂。

[1761] 可采用各种制剂和剂型提供这些化合物。可采用药学上可接受的形式提供这些化合物，包括可将所述化合物或前药本身配制成药物组合物。或者以本文所述的水合物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐的形式配制成药物组合物。这种盐通常比相应的游离酸和碱更易溶于水性溶液，但是也可能形成比相应的游离酸和碱的溶解度差的盐。在制剂的讨论中述及化合物、2，4-嘧啶二胺化合物或“活性”时，本领域技术人员应该理解，在适当时还要包括2，4-嘧啶二胺化合物的前药的制剂。

[1762] 在一个实施方式中，所述化合物以药学上可接受的无毒盐的形式提供，如上所述。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如与以下酸形成的那些盐：盐酸、延胡索酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。胺基的盐还可包括季铵盐，其中氨基氮原子携带合适的有机基团，如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括金属盐，如碱金属盐，如钠盐或钾盐；以及碱土金属盐，如钙盐或镁盐。

[1763] 可通过常规方法形成本发明的药学上可接受的盐，例如在所述盐无法溶解的溶剂或介质中或可在真空下或通过冷冻干燥除去的溶剂，例如水中使产物的游离碱形式与一个或多个当量的合适酸反应，或利用合适的离子交换树脂使现有盐的阴离子与另一种阴离子交换。

[1764] 本发明包括2，4-嘧啶二胺化合物及其盐的溶剂合物，例如水合物。

[1765] 2，4-嘧啶二胺化合物可具有一个或多个不对称中心，因此可存在对映体和非对映体。应理解，所有这种异构体和它们的混合物都包含在本发明范围内。

[1766] 2，4-嘧啶二胺化合物可通过口服、胃肠外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入体)、通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下、尿道(例如尿道栓剂)或局部给药途径(例如，凝胶、软膏、乳膏、气雾剂等)给予，还可单独或一起制成含有适合各种给药途径的药学上可接受的常规无毒运载体、辅料、赋形剂和载体的合适单位剂量制剂。除了能治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴等，本发明化合物可有效用于人类。

[1767] 用于2，4-嘧啶二胺化合物给药的药物组合物通常可方便地采用单位剂型并可通过药学领域熟知的任何方法来制备。例如，可将活性成分与液体载体或细分的固体载体或这两者均匀而充分地混合，然后使产品按需成形成为所需制剂，从而制造药物组合物。药物组合物中活性目标化合物的含量足以产生所需疗效。例如，本发明药物组合物实质上可采用适合任何一种给药方式的形式，包括例如，适合局部、经眼、口服、含服、全身性、经鼻、注射、透皮、直肠、阴道等，或者适合吸入或吹入给药的形式。

[1768] 对于局部给药，本发明化合物或前药可制成本领域熟知的溶液剂、凝胶剂、软膏、乳膏、混悬剂等。

[1769] 全身性制剂包括那些为注射给药(如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射)而设计的剂型，以及那些为透皮、透粘膜口服或肺部给药而设计的剂型。

[1770] 有用的注射剂包括水性或油性载体配制的活性化合物的无菌悬液、溶液或乳剂。所述组合物还可包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以是单位剂型，如安瓿或多剂量容器形式，并可添加防腐剂。

[1771] 或者，可以粉末形式提供可注射制剂，在使用前用适当载体重建，所述载体包括但不限于：无菌的无热原水、缓冲液、葡萄糖溶液等。为此目的，所述活性化合物可采用任何本领域已知的技术，如冻干来干燥，并在临用前重建。

[1772] 对于透粘膜给药，在制剂中使用适合透过该屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域已知的。

[1773] 对于口服给药，药物组合物可采取如锭剂、片剂或胶囊的形式，这些形式可通过传统方式，用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；滑润剂(如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；润湿剂(如月桂基硫酸钠)制备。片剂可以通过本领域熟知的方法，用例如糖、薄膜或肠衣包衣。此外，适合口服形式的含2，4-取代的嘧啶二胺作为活性成分或其前药的药物组合物还包括，例如，含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域已知的任何制造药物组合物的方法来制备口服使用的组合物，且这种组合物可含有一种或多种选自以下的试剂以提供药学上美观且可口的制品：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂中混合有活性成分(包括前药)与适合制备片剂的药学上可接受的无毒赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)；以及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂可以是未包衣或可用已知方法包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收从而在较长时间提供缓释作用。例如，可采用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术对它们进行包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。本发明的药物组合物也可采取水包油乳剂的形式。

[1774] 用于口服给药的液体制品可以采取如酏剂、溶液、糖浆或悬液的形式，或者可作为干燥产物存在，临用前用水或其它合适载体重建。这种液体制品可以通过传统方法，用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂TM(卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(如杏仁油、油性脂、酒精、克列莫佛或者分馏的植物油)；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)来制备。该制品也可视需要含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。

[1775] 众所周知，可适当配制口服给药的制品以实现活性化合物或前药的控释。

[1776] 含服给药的组合物可以采取常规方式配制的片剂或锭剂形式。

[1777] 对于直肠和阴道给药路径，可将活性化合物配制成含有传统栓剂基料如可可脂或其它甘油酯的溶液(保留灌肠剂(retention enemas))、栓剂或软膏。

[1778] 对于经鼻给药或通过吸入或吹入给药，可以利用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其它合适气体，从加压袋或喷雾器中以气溶胶喷雾的方式方便地递送活性化合物或前药。在加压气溶胶的情况下，可以通过阀门确定剂量单位以递送计量量。可将吸入器或吹药器所用的胶囊和药筒(如由明胶组成的胶囊和药筒)配制成含有所述化合物和适当的粉基(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

[1779] 所述药物组合物可以是水性或油性的无菌可注射混悬剂形式。可采用上述那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，按照已知方法制备这种混悬剂。无菌可注射制品还可以是用胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可采用的可接受的载体和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。也可采用适合直肠或尿道给药的栓剂形式给予2，4-嘧啶二胺化合物。在具体实施方式中，可将所述化合物制成尿道栓剂，例如用于治疗尤其是男性的生育疾病，如治疗睾丸机能障碍。

[1780] 根据本发明，2，4-嘧啶二胺化合物可用于制备组合物或药物，包括适合经直肠或尿道给药的药物。本发明还涉及制备包括栓剂在内的适合经尿道或直肠给药形式的含2，4-嘧啶二胺化合物的组合物的方法。

[1781] 对于局部应用，可采用含有2，4-嘧啶二胺化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂。在某些实施方式中，可将2，4-嘧啶二胺化合物与聚乙二醇(PEG)一起配制以供局部给药。这些制剂可任选含有其它药学上可接受的成份，如稀释剂、稳定剂和/或辅料。在具体的实施方式中，配制局部制剂以便治疗变应性病症和/或皮肤病症，包括银屑病、接触性皮炎和特应性皮炎，等等。

[1782] 根据本发明，2，4-嘧啶二胺化合物可用于制备组合物或药物，包括适合局部给予的药物。本发明还涉及制备适合局部给药形式的含2，4-嘧啶二胺化合物的组合物的方法。

[1783] 根据本发明，也可通过本领域已知的任何吸入装置和方法递送2，4-嘧啶二胺化合物，包括例如：美国专利号6,241,969；美国专利号6,060,069；美国专利号6,238,647；美国专利号6,335,316；美国专利号5,364,838；美国专利号5,672,581；WO96/32149；
WO95/24183；美国专利号5,654,007；美国专利号5,404,871；美国专利号5,672,581；美国专利号5,743,250；美国专利号5,419,315；美国专利号5,558,085；WO98/33480；美国专利号5,364,833；美国专利号5,320,094；美国专利号5,780,014；美国专利号5,658,878；
5,518,998；5,506,203；美国专利号5,661,130；美国专利号5,655,523；美国专利号
5,645,051；美国专利号5,622,166；美国专利号5,577,497；美国专利号5,492,112；美国专利号5,327,883；美国专利号5,277,195；美国专利申请号20010041190；美国专利申请号20020006901；和美国专利申请号20020034477所述的装置和方法。

[1784] 可用于给予2，4-嘧啶二胺化合物的特定例子的装置包括本领域熟知的那些，如定量吸入器、液体喷雾器、干粉吸入器、喷雾器、热蒸发器等。用于给予特定2，4-嘧啶二胺化合物的其它合适技术包括电流体动力雾化器(electrohydrodynamic aerosolizer)。

[1785] 此外，吸入装置优选实用、便于使用、足够小以便携带、能提供多次剂量并且耐用的装置。市售吸入装置的一些具体例子是：Turbohaler(特拉华州威尔明顿市的埃斯特公司(Astra，Wilmington，DE))、Rotahaler(北卡罗来纳州科研三角园区的葛兰素公司(Glaxo，Research Triangle Park，NC))、Diskus(北卡罗来纳州科研三角园区的葛兰素公司)、Ultravent喷雾器(麦林科罗特公司(Mallinckrodt))、AcornII喷雾器(新泽西州托托瓦市的马科斯特医疗产品公司(Marquest Medical Products，Totowa，NJ))、喘乐宁定量吸入器(北卡罗来纳州科研三角园区的葛兰素公司)等。在一个实施方式中，2，4-嘧啶二胺化合物通过干粉吸入器或喷雾器递送。

[1786] 本领域技术人员将了解，2，4-嘧啶二胺化合物的制剂、递送的制剂量以及单次剂量给药的持续时间取决于所用吸入装置的类型及其它因素。对于一些气溶胶递送系统，如喷雾器，给药频率以及激活该系统的时间长度主要取决于气溶胶中2，4-嘧啶二胺化合物的浓度。例如，喷雾器溶液中2，4-嘧啶二胺化合物的浓度较高则可采用较短的给药时间。诸如定量吸入器等装置可产生较高的气溶胶浓度，因此在一些实施方式中可在较短时间内操作以递送所需量的2，4-嘧啶二胺化合物。诸如干粉吸入器等装置能递送活性剂直到给定负载的药剂排出该装置。在这种类型的吸入器中，给定量粉末中2，4-嘧啶二胺化合物的含量决定了一次给药递送的剂量。选择2，4-嘧啶二胺的制剂以便在所选吸入装置中获得所需的粒度。

[1787] 用于干粉吸入器给药的2，4-嘧啶二胺化合物的制剂通常包括含有2，4-嘧啶二胺化合物的细分干粉，但该粉末中也可包含填料、缓冲剂、载体、赋形剂、其它添加剂等。2，4-嘧啶二胺化合物的干粉制剂中可包含添加剂，例如，以便按照从特定粉末吸入器递送的要求稀释粉末、以便加工制剂、以便提供制剂有利的粉末特性、以便促进粉末从吸入装置分散、以便稳定制剂(例如，抗氧化剂或缓冲剂)、以便为制剂提供味道，等等。典型的添加剂包括单糖、二糖和多糖；糖醇和其它多元醇，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或它们的混合物；表面活性剂，如山梨醇、二磷脂酰胆碱或卵磷脂；等等。

[1788] 本发明还涉及适合通过吸入给药的含2，4-嘧啶二胺化合物的药物组合物。根据本发明，2，4-嘧啶二胺化合物可用于制备组合物或药物，包括适合通过吸入给药的药物。本发明还涉及将含2，4-嘧啶二胺化合物的组合物制备成适合给药(包括通过吸入给药)的形式的方法。例如，可采用常规技术通过多种途径制备干粉制剂，这些技术描述于例如上述任何出版物(其内容通过引用纳入本文)以及例如Baker等的美国专利号5,700,904(其内容特别通过引用全文纳入本文)。通过微粉化、研磨等可制得粒度范围适合在下呼吸道中最大沉积的颗粒。在合适pH下将2，4-嘧啶二胺化合物溶于含有缓冲剂或其它赋形剂的合适溶剂，如水中可制备液体制剂。

[1789] 含有本文所述2，4-嘧啶二胺化合物(或其前药)的药物组合物可以通过传统的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、封闭或冻干过程而制备。可利用一种或多种生理上可接受的运载体、稀释剂、赋形剂或有助于将活性化合物加工成药用制品的辅助剂，通过传统方式配制这些组合物。

[1790] 对于经眼给药，可将2，4-嘧啶二胺化合物或前药配制成适合给予眼睛的溶液剂、乳剂、混悬剂等剂型。本领域已知适合将化合物给予眼睛的各种载体。具体的非限制性例子见美国专利号6,261,547；美国专利号6,197,934；美国专利号6,056,950；美国专利号5,800,807；美国专利号5,776,445；美国专利号5,698,219；美国专利号5,521,222；美国专利号5,403,841；美国专利号5,077,033；美国专利号4,882,150；和美国专利号
4,738,851。

[1791] 对于缓释递送，可将2，4-嘧啶二胺化合物或前药配制成通过植入或肌肉内注射给予的长效剂型。活性成分可以与合适的聚合或疏水材料(如用可接受的油配制成乳剂)或离子交换树脂配制在一起，或配制成微溶性衍生物，如微溶性盐。或者，可以利用透皮递送系统，其制成缓慢释放活性化合物以供经皮吸收的粘性盘或贴片。为此目的，可以使用渗透增强剂以提高活性化合物的透皮渗透。合适的透皮贴剂见，例如美国专利号5,407,713；美国专利号5,352,456；美国专利号5,332,213；美国专利号5,336,168；美国专利号
5,290,561；美国专利号5,254,346；美国专利号5,164,189；美国专利号5,163,899；美国专利号5,088,977；美国专利号5,087,240；美国专利号5,008,110；和美国专利号
4,921,475。

[1792] 或者，也可以使用其它药物递送系统。脂质体和乳剂是可用于递送活性化合物或前药的递送载体的熟知例子。虽然通常毒性较高，但也可使用某些有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)。

[1793] 如果需要，所述药物组合物可以存在于可包含一个或多个含活性化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。所述包装可以例如包括金属或塑料箔片，如泡罩包装。所述包装或分配器装置可附有给药说明书。

[1794] 本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物或前药或者其组合物通常以实现所需结果的有效量，例如治疗或预防所治疗特定病症的有效量使用。可治疗性给予所述化合物以实现治疗益处，或者预防性给予所述化合物以实现预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症，和/或根除或改善潜在疾病相关的一种或多种症状，使得患者报告感觉或病症好转，尽管患者可能仍然患有潜在疾病。例如，不仅在变态反应根除或改善时，而且当患者声称在接触变应原后变态反应相关症状的严重性或持续时间减轻时，称给予患有变态反应的患者某种化合物提供治疗益处。另一个例子是，哮喘的治疗益处包括哮喘发作后呼吸改善或者哮喘发生的频率或严重性降低。另一个具体的例子，对移植排斥的治疗益处包括能够减轻急性排斥事件，如HVGR或GVHR，或者能够延长急性排斥事件发作和/或慢性排斥发作之间的间隔期。治疗益处还包括暂停或减慢疾病的进展而无论是否实现了改善。

[1795] 化合物的给予量取决于各种因素，包括，例如所治疗的具体病症、给药模式、所治疗病症的严重程度及患者的年龄和体重，具体活性化合物的生物利用度等。本领域的技术人员熟知如何测定有效剂量。

[1796] 本领域技术人员已知2，4-嘧啶二胺化合物的优选剂量还取决于所治疗个体的年龄、体重、总体健康状况和病症的严重性。还需要根据个体的性别和/或当通过吸入给药时个体的肺容量而调节剂量。也可为患有一种以上病症的个体或患有会影响肺容量和正常呼吸能力的其它病症(如肺气肿、支气管炎、肺炎、呼吸道感染等)的个体而调节剂量。化合物或其前药的剂量及给药频率还取决于该化合物是被制成用于治疗病症的急性发作还是用于预防性治疗疾病。例如，变应性病症(包括变态反应相关的哮喘)的急性发作、移植排斥等。技术人员能确定特定个体的最佳剂量。

[1797] 对于预防性给药，该化合物可给予有发生上述病症之一的风险的患者。例如，如果不知道患者是否对特定药物过敏，则可在给予该药之前给予所述化合物以避免或减轻对药物的过敏反应。或者，可采用预防性给药以避免被诊断有潜在疾病的患者产生症状。例如，可在预计变态反应患者接触变应原之前给予该化合物。也可将该化合物预防性地给予反复接触已知会造成上述疾病之一的因子的健康个体以预防该病发生。例如，可将化合物给予反复接触已知会诱导变态反应的变应原如乳胶的健康个体，以便预防该个体发生变态反应。或者，可以在参与引发哮喘发作的活动之前将化合物给予哮喘患者以减轻或完全避免哮喘症状的严重性。

[1798] 在移植物排斥中，该化合物可给予未发生急性排斥反应的患者以避免发生排斥，和/或在出现慢性排斥临床适应症之前给予。可先将该化合物全身性给予患者以及在将该组织或器官移植入该患者之前给予组织或器官。

[1799] 化合物的给予量取决于各种因素，包括，例如所治疗具体适应症、给药模式、所需益处是预防性还是治疗性、所治疗适应症的严重程度以及患者的年龄和体重、具体活性化合物的生物利用度等等。本领域技术人员熟知如何确定有效剂量。

[1800] 首先可从体外试验估算有效剂量。例如，可制定用于动物的初始剂量从而使测得活性化合物的循环血液或血清浓度达到或超过特定化合物在体外试验中的IC50。考虑到特定化合物的生物利用度，技术人员熟知如何计算达到这种循环血液或血清浓度的剂量。读者可参考Finl和Woodbury，“通用原则”(“General Principles)，刊于：Goodman和Gilman，《治疗的药物基础》(The Pharmaceutical Basisof Therapeutics)第1章，第1-46页，最新版，帕格玛贡出版社(Pergamagon Press)及其中引用的参考文献作为指导。

[1801] 初始剂量也可从体内数据如动物模型估算。本领域熟知用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型。超敏反应或变态反应的合适动物模型描述于Foster，1995，Allergy50(增刊21)：6-9，讨论部分34-38和Tumas等，2001，J.Allergy Clin.Immunol.107(6)：1025-1033。过敏性鼻炎的合适动物模型描述于Szelenyi等，2000，Arzneimittelforschung 50(11)：1037-42；Kawaguchi等，1994，Clin.Exp.Allergy
24(3)：238-244和Sugimoto等，2000，Immunopharmacology 48(1)：1-7。过敏性结膜炎的合适动物模型描述于Carreras等，1993，Br.J.Ophthalmol.77(8)：509-514；Saiga等，1992，Ophthalmic Res.24(1)：45-50；和Kunert等，2001，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42(11)：
2483-2489。全身性肥大细胞增多症的合适动物模型描述于O′Keefe等，1987，J.Vet.Intern.Med.1(2)：75-80 和 Bean-Knudsen 等，1989，Vet.Pathol.26(1)：90-92。高 IgE综合征的合适动物模型描述于Claman等，1990，Clin.Immunol.Immunopathol.56(1)：
46-53。B细胞淋巴瘤的合适动物模型描述于Hough等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA
95：13853-13858和Hakim等，1996，J.Immunol.157(12)：5503-5511。特应性疾病如特应性皮炎、特应性湿疹和特应性哮喘的合适动物模型描述于Chan等，2001，J.Invest.Dermatol.117(4)：977-983和Suto等，1999，Int.Arch.Allergy Immunol.120(增刊1)：
70-75。移植物排斥的合适动物模型如HVGR的模型描述于O’Shea等，(2004)，Nature Reviews Drug Discovery 3：555-564；Cetkovic-Curlje&Tibbles，(2004)，Current Pharmaceutical Design 10：1767-1784；和 Chengelian 等，(2003)，Science 302：
875-878。普通技术人员通常可改进这些信息以确定适合对人给药的剂量。

[1802] 剂量范围通常为约0.0001、0.001或0.01mg/kg/天到约100mg/kg/天，但可以更高或更低，这取决于化合物的活性、其生物利用度、给药模式以及上述各种其它因素，等等。可单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗或预防效果的化合物的血浆水平。例如，化合物可每周给予一次、每周给予若干次(例如每两天一次)、每天一次或每天多次，这取决于给药模式、所治疗的具体适应症以及开处方医生的判断，等等。在局部给药或选择性摄入，如局部给药的情况中，活性化合物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。技术人员不需要过多实验即可优化有效的局部剂量。

[1803] 优选地，该化合物将提供治疗或预防益处而不会造成实质性毒性。化合物的毒性可用标准药学程序确定。毒性和治疗(或预防)效果的剂量比是治疗指数。优选治疗指数高的化合物。

[1804] 上文关于2，4-取代的嘧啶二胺化合物的剂量要求与前药的所需剂量有关，认识到该关系，技术人员应明白前药的给予量还将取决于各种因素，包括例如特定前药的生物利用度、所选给药途径下转化成活性药物化合物的转化率和效率。本领域技术人员熟知如何确定具体应用和给药模式的前药有效剂量。

[1805] 首先可从体外活性和代谢试验估算有效剂量。例如，可制定用于动物的前药初始剂量从而使测得其代谢物活性化合物的循环血液或血清浓度达到或超过特定化合物在体外试验中的IC50，所述体外试验如体外CHMC或BMMC以及以下文献中描述的其它体外试验：2003年1月31日提交的美国申请序列号10/355,543(US2004/0029902A1)，2003年1月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(WO 03/063794)，2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029，国际申请序列号PCT/US03/24087(WO2004/014382)，2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263(US2005/0234049)，以及国际申请序列号PCT/US2004/24716(WO005/016893)。考虑到特定化合物的生物利用度，技术人员熟知计算达到这种循环血液或血清浓度的剂量。读者可参考Fingl和Woodbury，“通用原则”，刊于：Goodman和Gilman，《治疗的药物基础》，第1章，第1-46页，最新版，帕格玛贡出版社及其中引用的参考文献作为指导。

[1806] 还提供了给予2，4-取代的嘧啶二胺、其前药或含有该化合物的药物制剂的药盒，该药盒中可装有一次剂量的至少一种2，4-嘧啶二胺或含有至少一种2，4-嘧啶二胺的组合物，如本文所述。药盒中还可装有合适的包装和/或化合物的使用说明书。药盒中还可装有递送至少一种2，4-嘧啶二胺或含有至少一种2，4-嘧啶二胺的组合物的装置，如吸入器，喷雾分配器(例如鼻腔喷雾)，注射用注射器或者胶囊、片剂、栓剂的压缩包装，或者本文所述的其它装置。

[1807] 此外，还可将本发明化合物组装成药盒的形式。该药盒可提供化合物和试剂以制备给药组合物。所述组合物可以是干燥或冻干的形式、或为溶液，尤其是无菌溶液。当所述组合物为干燥形式时，所述试剂可包含药学上可接受的稀释剂以制备液体制剂。该药盒可包含用于给药或分散组合物的装置，包括但不限于注射器、移液管、透皮贴或吸入器。

[1808] 所述药盒可包含与本文所述化合物联用的其它治疗性化合物。在一个实施方式中，所述治疗剂是免疫抑制剂或抗变应原的化合物。这些化合物可单独提供或与本发明化合物混合。

[1809] 所述药盒包括关于组合物的制备和给予、组合物的副作用以及其它相关信息的适当说明。所述说明可采取任何适当形式，包括但不限于印刷材料、录像带、计算机可读磁盘或光盘。

[1810] 在一个实施方式中，本发明提供一种药盒，其装有选自本发明化合物的化合物、包装和使用说明。

[1811] 药盒中也可装有充足剂量的2，4-嘧啶二胺或组合物，以便为个体提供长期，如1周、2周、3周、4周、6周或8周或更长时间的有效治疗。

[1812] 本领域技术人员应知道，以上总结的实施方式可以任何合适的组合联用以获得上文未专门列举的其它实施方式，这些实施方式认为是本发明的一部分。

[1813] F.本发明化合物的通用合成方法

[1814] 本发明的2，4-嘧啶二胺化合物和前药可利用市售原料和/或通过常规合成方法制备的原料经各种不同合成途径合成。通常适用于合成本发明的2，4-嘧啶二胺化合物和前药的合适示例性方法可见美国专利号5,958,935，其内容通过引用纳入本文。因此，描述众多2，4-嘧啶二胺化合物和前药以及中间体合成的具体例子见美国公布号US2004/0029902A1，其内容通过引用纳入本文。通常用于和/或适合于合成活性2，4-嘧啶二胺化合物的合适示例性方法也可见WO 03/063794、2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029，WO2004/014382，美国公布号2005-0234049A1和WO005/016893，其内容通过引用纳入本文。本文所述的所有化合物(包括前药)可通过对这些方法的常规改进来制备。

[1815] 本文所述2，4-取代的嘧啶二胺的示例性合成方法如下所述。本领域技术人员还能方便地改进这些方法以合成本文所述的特定2，4-取代的嘧啶二胺。

[1816] 可用于合成本发明2，4-嘧啶二胺化合物的各种示例性合成途径描述于以下方案I-VII。可对这些方法作出常规改进以合成本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物和前药。

[1817] 在一个示例性实施方式中，如以下方案I所示，可从取代或未取代的尿嘧啶合成这些化合物：

[1818] 方案I：

[1819]1 2a 2b 3 4a 4b 5

[1820] 在方案I中，环A、R、R 、r 、R、R 、R 、(R)p、n和X如本文限定。按照方案I，在标准条件下，利用标准脱水卤化剂，例如POCl3(或其它标准卤化剂)在2-和4-位二卤化尿嘧啶A-1，从而产生2，4-二氯嘧啶A-2。根据X取代基，在嘧啶二胺A-2中，C4位的氯化物对亲核试剂的反应活性高于C2位的氯化物。可利用这种活性差异首先使2，4-二氯嘧啶A-2与1当量胺A-3反应产生4N-取代的-2-氯-4-嘧啶胺A-4，然后与胺A-5反应产生2，4-嘧啶二胺衍生物A-6，其中可利用含离去基团“LG”的烷化剂选择性烷化N4氮，从而得到式I所示化合物。

[1821] 通常，C4卤化物对亲核试剂更具反应活性，如方案I所示。然而，技术人员应知道，X取代基的“身份”可改变这种反应活性。例如，X是三氟甲基时通常获得4N-取代的-4-嘧啶胺A-4和相应的2N-取代的-2-嘧啶胺的50∶50混合物。本领域熟知也可通过调节溶剂和其它合成条件(如温度)来控制反应的区域选择性。

[1822] 当通过微波加热反应混合物时，方案I所示反应能更快进行。当用这种方式加热时可采用以下条件：在封管(压力为20巴)内，用瑞典乌普萨拉市个人化学品公司的史密斯反应器(Smith Reactor，Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)在乙醇中以175℃加热5-20分钟。

[1823] 尿嘧啶A-1原料可购自市售来源或用标准有机化学技术制备。可用作方案I的原料的市售尿嘧啶包括，例如，但不限于：尿嘧啶(奥德里奇(Aldrich)#13，078-8；CAS登录号66-22-8)；5-溴尿嘧啶(奥德里奇#85，247-3；CAS登录号51-20-7；5-氟尿嘧啶(奥德里奇#85，847-1；CAS登录号51-21-8)；5-碘尿嘧啶(奥德里奇#85，785-8；CAS登录号696-07-1)；5-硝基尿嘧啶(奥德里奇#85，276-7；CAS登录号611-08-5)；5-(三氟甲基)-尿嘧啶(奥德里奇#22，327-1；CAS登录号54-20-6)。其它5-取代的尿嘧啶可购自加拿大埃德蒙顿市加拿大通用中间体有限公司(General Intermediates of Canada，Inc.，Edmonton，CA)和/或法国因特凯姆公司(Interchim，Cedex，France)，或可用标准技术制备。下文中提供了指导合适合成方法的许多教材参考书目。

[1824] 胺A-3和A-5可购自商品化来源或者可利用标准技术合成。例如，可采用标准化学方法从硝基前体合成合适的胺。也可参见Vogel，1989，《实用有机化学》(Practical Organic Chemistry)，AWL有限公司(Addison Wesley Longman，Ltd.)和约翰威利父子公司(John Wiley&Sons，Inc.)。可商品化购得的A-3胺的代表性例子包括但不限于下表V所示的结构：

[1825] 表V

[1826]

[1827]

[1828] 技术人员应知道，在某些情况下，胺A-3和A-5和/或尿嘧啶A-1上的取代基X可包括在合成过程中需要保护的官能团。本领域的技术人员知道采用的任何保护基的确切“身份”将取决于要保护的官能团的“身份”。选择合适的保护基以及连接或除去它们的合成策略的指导可见例如Greene和Wuts的《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons，Inc.)，纽约(1999)以及其中引用的参考资料(下文称为“Greene和Wuts”)。

[1829] 因此，保护基指的是一组原子，当它们连接到分子中的反应活性官能团时，将会屏蔽、降低或阻止该官能团的反应活性。保护基通常可在合成的过程根据需要而选择性地除去。保护基的例子可见Greene和Wuts(如上所述)以及Harrison等，《有机合成方法的概要》(Compendium of Synthetic OrganicMethods)，第18卷，1971-1996，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约。代表性的氨基保护基的例子包括但不限于：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基的例子包括但不限于：使羟基酰化成乙酸酯和苯甲酸酯或被烷基化成苄基和三苯甲基醚的那些基团，以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS)和烯丙基醚。

[1830] 方案I的一个具体实施方式利用5-氟尿嘧啶(奥德里奇#32，937-1)作为原料，如以下方案Ia所示：

[1831] 方案Ia

[1832]1 2a 2b 3 4a 4b 5

[1833] 在方案Ia中，环A、R、R 、R 、R、R 、R 、(R)p和n如上文方案I中的定义。可使2，4-二氯-5-氟嘧啶A-8与1当量的胺A-3反应(以生成2-氯-N4-取代的-5-氟-4-嘧
啶胺A-9)然后再与1个或多个当量的胺A-5反应获得不对称的2N，4N-二取代的-5-氟-2，
4-嘧啶二胺A-10。

[1834] 在另一示例性实施方式中，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取代的胞嘧啶合成，如以下方案IIa和IIb所示：

[1835] 方案IIa

[1836]

[1837] 在方案IIa中，环A、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、(R5)p、n和X如以上方案I中的定义，PG表示保护基。参考方案IIa，首先用合适的保护基PG保护胞嘧啶A-11的C4环外胺以生成N4-保护的胞嘧啶A-12。本发明有用的保护基的具体指导可见Vorbrüggen和Ruh-Pohlenz，2001，《核苷合成手册》(Handbook of Nucleoside Synthesis)，约翰威利父子公司，纽约，第
1-631页(“Vorbrüggen”)。在标准条件下用标准卤化剂将保护的胞嘧啶A-12在C2位卤化以生成2-氯-4N-保护的-4-嘧啶胺A-13。与胺A-5反应得到A-14，C4环外胺脱保护后得到A-15。使A-15与胺A-3反应得到2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。

[1838] 方案IIb

[1839]

[1840] 在方案IIb中，环A、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、(R5)p、n和X如以上方案I中的定义，PG表示保护基。参考方案IIb，胞嘧啶A-11可与胺A-3或受保护的胺A-18反应以分别产生N4取代的胞嘧啶A-16或A-19。然后如前所述对这些取代的胞嘧啶进行卤化、脱保护(在N4取代的胞嘧啶A-19的情况中)并与胺A-5反应以生成2，4-嘧啶二胺A-6。

[1841] 可在方案IIa和IIb中用作原料的市售胞嘧啶包括但不限于：胞嘧啶(奥德里奇#14，201-8；CAS登录号71-30-7)；N4-乙酰基胞嘧啶(奥德里奇#37，791-0；CAS登录号14631-20-0)；5-氟胞嘧啶(奥德里奇#27，159-4；CAS登录号2022-85-7)；和5-(三氟甲基)-胞嘧啶。可在方案IIa中用作原料的其它合适胞嘧啶可购自加拿大埃德蒙顿市加拿大通用中间体有限公司和/或法国因特凯姆公司，或者可用标准技术制备。下文提供了指导合适合成方法的许多教材参考书目。

[1842] 在还有另一示例性实施方式中，可从取代或未取代的2-氨基-4-嘧啶酚(pyrimidinol)合成本发明的2，4-嘧啶二胺化合物，如以下方案III所示：

[1843] 方案III

[1844]

[1845] 在方案III中，环A、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、(R5)p、n和X如以上方案I中的定义，LG是在以下方案IV中更详细讨论的离去基团。参考方案III，使2-氨基-4-嘧啶酚A-21与芳基化试剂A-22反应以生成N2-取代的-4-嘧啶酚A-23，然后如上所述将A-23卤化以生成N2-取代的-4-卤-2-嘧啶胺A-24。再与胺A-3反应得到2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。

[1846] 可在方案III中用作原料的合适市售2-氨基-4-嘧啶酚A-21可购自加拿大埃德蒙顿市的加拿大通用中间体有限公司和/或法国因特凯姆公司，或者可用标准技术制备。下文提供了指导合适合成方法的许多教材参考书目。

[1847] 或者，可从取代或未取代的4-氨基-2-嘧啶酚制备本发明的2，4-嘧啶二胺化合物，如以下方案IV所示：

[1848] 方案IV

[1849]2a 2b 3 4a 4b 5

[1850] 在方案IV中，环A、R 、R 、R、R 、R 、(R)p、n和X如以上方案I的定义。参考方案IV，4-氨基-2-嘧啶酚A-25的C2-羟基对亲核试剂的反应活性强于C4-氨基，从而与胺A-5反应得到N2-取代的-2，4-嘧啶二胺A-26。随后与化合物A-27(包含合适的离去基团)或胺A-3反应生成2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。化合物A-27实际上可包含可被N2-取代的-2，4-嘧啶二胺A-26的C4-氨基替代的任何离去基团。合适的离去基团包括但不限于：卤素、甲磺酰基氧基(甲磺酰氧基；“OM”)、三氟甲磺酰基氧基(“OTf”)和对-甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰氧基；“OT”)，苯磺酰基氧基(“苯磺酸酯”)和间-硝基苯磺酰基氧基(“硝基苯磺酸酯(nosylate)”)。本领域技术人员明白其它合适的离去基团。

[1851] 取代的4-氨基-2-嘧啶酚原料也可商品化购得或用标准技术合成。下文提供了指导合适合成方法的许多教材参考书目。

[1852] 在还有另一示例性实施方式中，可从2-氯-4-氨基嘧啶或2-氨基-4-氯嘧啶制备本发明的2，4-嘧啶二胺化合物，如以下方案V所示：

[1853] 方案V

[1854]

[1855] 在方案V中，环A、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、(R5)p、n和X如方案I中的定义，离去基团如方案IV中的定义。参考方案V，2-氨基-4-氯嘧啶A-28与胺A-3反应以生成4N-取代的-2，4-嘧啶二胺A-29，然后A-29与化合物A-22或胺A-5反应得到N2，N4-2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。或者，2-氯-4-氨基-嘧啶A-30可与化合物A-27反应以得到化合物A-29，A-29与胺A-5反应生成A-6。

[1856] 适合在方案V中用作原料的各种嘧啶A-28和A-30可购自加拿大埃德蒙顿市的加拿大通用中间体有限公司和/或法国因特凯姆公司，或者可用标准技术制备。下文提供了指导合适合成方法的许多教材参考书目。

[1857] 或者，可如方案Va所述制备4-氯-2-嘧啶胺A-28：

[1858] 方案Va

[1859]

[1860] 在方案Va中，X如方案I所定义。在方案Va中，二醛A-31与胍反应生成2-嘧啶胺A-32。与过酸，例如间-氯过苯甲酸，三氟过氧乙酸或脲过氧化氢复合物反应产生N-氧化物A-33，然后将A-33卤化得到4-氯-2-嘧啶胺A-28。可用合适的卤化剂获得相应的4-卤-2-嘧啶胺。

[1861] 在还有另一示例性实施方式中，可从取代或未取代的尿苷制备本发明的2，4-嘧啶二胺化合物，如以下方案VI所示：

[1862] 方案VI

[1863]2a 2b 3 4a 4b 5

[1864] 在方案VI中，环A、R 、R 、R、R 、R 、(R)p、n和X如以上方案I的定义，PG表示如方案IIb所讨论的保护基。根据方案VI，尿苷A-34具有C4反应中心，从而分别与胺A-3或保护的胺A-19反应生成N4-取代的胞苷A-35或A-36。对N4-取代的A-35或A-36进行酸催化的脱保护(当“PG”表示对酸不稳定的保护基时)生成N4-取代的胞嘧啶A-37，随后可在C2-位卤化并与胺A-5反应以生成2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。

[1865] 胞苷也可在类似方法中用作原料，如以下方案VII所示：

[1866] 方案VII

[1867]1 2a 2b 3 4a 4b 5

[1868] 在方案VII中，环A、R、R 、R 、R、R 、R 、(R)p、n和X如以上方案I中的定义，PG表示以上讨论的保护基。参考方案VII，与尿苷A-34类似，胞苷A-38具有C4反应中心，从而可分别与胺A-3或保护的胺A-19反应生成N4-取代的胞苷A-35或A-36。然后用以上方案VI所述的方法处理这些胞苷A-35和A-36以生成2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。

[1869] 虽然方案VI和VII是以核糖核苷为例，但技术人员应明白，相应的2’-脱氧核糖核苷和2’，3’-双脱氧核糖核苷以及含有除核糖之外的糖或糖类似物的核苷也是可用的。

[1870] 本领域已知可在方案VI和VII中用作原料的多种尿苷和胞苷，包括，例如但不限于：5-三氟甲基-2’-脱氧胞苷(化学品来源公司(Chem.Sources)#ABCR F07669；CAS登录号66,384-66-5)；5-溴尿苷(国际化学品来源公司2000(Chem.Sources Int’l 2000)；CAS登录号957-75-5)；5-碘-2’-脱氧尿苷(奥德里奇#1-775-6；CAS登录号54-42-2)；5-氟尿苷(奥德里奇#32，937-1；CAS登录号316-46-1)；5-碘尿苷(奥德里奇#85，259-7；CAS登录号1024-99-3)；5-(三氟甲基)尿苷(国际化学品来源公司2000；CAS登录号70-00-8)；5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(国际化学品来源公司2000；CAS登录号70-00-8)。可在方案VI和VII中用作原料的其它尿苷和胞苷可购自加拿大埃德蒙顿市的加拿大通用中间体有限公司和/或法国因特凯姆公司，或者可用标准技术制备。下文中提供指导合适合成方法的许多教材参考书目。

[1871] 虽然上述许多合成方案并未说明保护基的使用，但技术人员应明白，在一些情况2 4
下，某些取代基如R 和/或R 可包括需要保护的官能团。本领域技术人知道所用保护基的确切“身份”将取决于所保护官能团的“身份”和特定合成方案中采用的反应条件。选择适合特定应用的保护基以及它们的连接或除去的指导可见例如Greene和Wuts(同上)。

[1872] 可对上述方法进行常规改进以制备本文所述的前药。或者，可将适当保护的2，4-嘧啶二胺6与合适的前基团反应来制备这种前药。进行这种反应以及将产物脱保护以产生本文所述前药的条件是熟知的。

[1873] 本领域已知指导嘧啶以及方案I-VII所述原料的常规合成方法的许多参考资料。具体的指导，读者可参见：Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，刊于The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷(Weissberger，A.编)，1962，国际科学出版社(Interscience Publishers)(约翰威利父子公司的分公司)，纽约(“Brown I”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，刊于The Chemistryof Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷，增刊I(Weissberger，A.和Taylor，E.C.编)，1970，威利-国际科学公司(Wiley-Interscience)(约翰威利父子公司的分公司)，纽约(“Brown II”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，选自The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷，增刊II(Weissberger，A.和Taylor，E.C.编)，
1985，国际科学出版公司(An Interscience Publication)(约翰威利父子公司)，纽约(“Brown III”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines( 嘧啶)”，选自 The Chemistry ofHeterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第52卷(Weissberger，A.和Taylor，E.C.编)，1994，约翰威利父子公司，纽约，第1-1509页(Brown IV”)；Kenner，G.W.和Todd，A.，选自HeterocyclicCompounds(杂环化合物)，第6卷，(Elderfield，R.C.编)，1957，约翰威利公司(John Wiley)，纽约，第7章(嘧啶)；Paquette，L.A.，Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)，1968，本杰明有限公司(W.A.Benjamin，Inc.)，纽约，第1-401页(尿嘧啶的合成见第313、315页；嘧啶二胺的合成见第313-316页；
氨基嘧啶二胺的合成见第315页)；Joule，J.A.，Mills，K.和Smith，G.F.，Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，第三版，1995，查普曼-霍尔公司(Chapman and Hall)，伦敦，英国，第1-516页；Vorbrüggen，H.和Ruh-Pohlenz，C.，Handbook of Nucleoside Synthesis(核苷合成手册)，约翰威利父子公司，纽约，2001，第1-631页(通过酰基化保护嘧啶见第
90-91页；嘧啶的甲硅烷基化见第91-93页)；Joule，J.A.、Mills，K.和Smith，G.F.，Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，第四版，2000，布莱科韦尔科学有限公司(Blackwell Science，Ltd)，牛津，英国，第1-589页；以及ComprehensiveOrganic Synthesis(有机合成概述)，第1-9卷(Trost，B.M.和Fleming，I.编)，1991，帕加蒙出版社(PergamonPress)，牛津，英国。

[1874] 本领域技术人员应明白本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可含有能被前基团掩蔽以产生前药的官能团。这种前药在转化成它们的活性药物形式之前通常，但不一定不具有药理学活性。实际上，许多本发明所述的2，4-嘧啶二胺化合物包含在使用条件下可水解或可切除的前部分。例如，当酯基接触胃的酸性条件时通常能经历酸催化水解而产生母体羧酸，或者当接触肠道或血液的碱性条件时经历碱催化水解。因此，当口服给予对象时，可认为包含酯部分的2，4-嘧啶二胺化合物是它们相应羧酸的前药，而无论这种酯形式是否具有药理学活性。

[1875] 前基团的代谢机制并不重要，例如，如上所述可在胃的酸性条件下被水解代谢，和/或被消化道和/或身体组织或器官内存在的酶代谢。实际上，可选择在体内特定部位进行代谢的前基团。例如，许多酯在胃的酸性条件下切除。设计成在胃中被化学切割成活性2，4-嘧啶二胺的前药可利用包括这种酯在内的前基团。或者，可将前基团设计成在有酶，如酯酶、酰胺酶、脂酶、包括ATP酶和激酶在内的磷酸酶等存在下代谢。含有能在体内代谢的连接的前基团是熟知的，例如但不限于醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、羧酰胺等。在一些情况中，可选择被氧化酶，如肝脏的细胞色素P450氧化成可代谢基团的“前体”基团。

[1876] 在前药中，任何可用的官能部分可被前基团掩蔽以产生前药。可被前基团掩蔽以纳入前部分中的2，4-嘧啶二胺化合物中的官能团包括但不限于：胺(伯胺和仲胺)、羟基、硫烷基(巯基)、羧基等。适合掩蔽这类官能团以产生可以在所需使用条件下切割的前部分的许多前基团是本领域熟知的。所有这些前基团可单独或组合包含在前药中。

[1877] 在2，4-嘧啶二胺化合物以及这些化合物的使用方法的一些实施方式中，前基团可连接于任何可用的伯胺或仲胺，包括例如2，4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2，4-嘧啶二胺部分的N4氮原子、和/或2，4-嘧啶二胺化合物的取代基中所含的伯或仲氮原子。

[1878] 在2，4-嘧啶二胺化合物以及这些化合物的使用方法的具体实施方式中，本文所述前药是在2，4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮二环取代的2，4-嘧啶二胺化合物，该含氮二环在以下一个或多个位置上含有至少一个前基团：二环的氮原子、2，4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2，4-嘧啶二胺部分的N4氮。

[1879] 如上所述，前基团的“身份”不是关键，只要它能在所需使用条件下如胃中的酸性条件下和/或被体内发现的酶代谢产生生物活性基团，例如本文所述的2，4-取代的嘧啶二胺。因此，技术人员会明白，前基团实质上可包括任何已知或随后发现的羟基、胺或巯基保护基。合适保护基的非限制性例子可见，例如《有机合成中的保护基》，Greene和Wuts，第二版，约翰威利父子公司，纽约，1991(尤其是第10-142页(醇)、第277-308页(巯基)和第309-405页(胺)，其内容通过引用纳入本文)。

[1880] 此外，也可选择前基团以赋予前药某些所需性质。例如，可利用亲脂基团来降低水溶性，利用亲水基团来提高水溶性。采用这种方法可获得根据所选给药模式而特别定制的前药。也可将前基团设计成能赋予前药其它特性，如改善的被动肠吸收、改善的转运介导的肠吸收、保护免遭快速代谢(缓释前药)、组织选择性递送、在靶组织中被动富集、靶向特异定转运蛋白等。能够赋予前药这些性质的基团是熟知的，并描述于，例如，Ettmayer等，2004，J.Med.Chem.47(10)：2393-2404)，其内容通过引用纳入本文。这些参考文献中描述的各种基团可用于本文所述的前药。

[1881] IV.实施例

[1882] 参考以下实施例可进一步理解本发明，这些实施例仅是本发明的示例。本发明不限于所示例实施方式的范围，这些实施方式仅说明了本发明的个别方面。任何功能等价的方法包括在本发明范围内。除了本文所述的，本领域技术人员通过上面的描述和附图可以明白本发明的各种改进形式。这种改进也落入随附权利要求的范围内。

[1883] 在以下实施例以及整个申请中，以下缩写的含义如下。未定义的术语具有其通常接受的含义。

[1884] mL ＝毫升

[1885] s ＝单峰

[1886] d ＝双峰

[1887] t ＝三重峰

[1888] q ＝四重峰

[1889] m ＝多重峰

[1890] dd ＝双二重峰

[1891] br ＝宽

[1892] nM ＝纳摩尔

[1893] μg ＝微克

[1894] ng ＝纳克

[1895] MS ＝质谱或质谱法

[1896] LC ＝液相色谱

[1897] DMSO ＝二甲基亚砜

[1898] μL ＝微升

[1899] mM ＝毫摩尔

[1900] rpm ＝每分钟的转数

[1901] LAH ＝氢化铝锂

[1902] HEPES ＝N-(2-羟乙基)-哌嗪-N′-2-乙磺酸

[1903] EGTA ＝乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸

[1904] 苄泽-35 ＝聚乙二醇十二烷基醚洗涤剂

[1905] A.实施例1：I-5：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1906] 将2-氟-5-硝基三氟甲苯(2g)和1-甲基哌嗪(2mL)溶解于甲醇(5mL)中。室温下搅拌该黄色溶液过夜。用水(100mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将该有机溶液蒸发得到2-(4-甲基哌嗪代)-5-硝基三氟甲苯。

[1907] 将2-(4-甲基哌嗪代)-5-硝基三氟甲苯溶解于甲醇(100mL)中，向该溶液中加入10％Pd-C。将该反应混合物在氢气气氛中(约40psi)反应1小时。硅藻土过滤去除催化剂，并用甲醇洗涤。将滤液蒸发得到[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯胺(2.25g，91％，
1
两步)。H NMR(DMSO-d6)：δ2.19(s，3H)，2.38(br，4H)，2.70(t，J＝4.5Hz，4H)，5.31(br，
2H)，6.73(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)。

[1908] 将4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶(1g)和2，6-二氯-5-氟嘧啶(1.5g)溶解于甲醇(10mL)中。室温下搅拌该反应混合物过夜。蒸发该反应溶液，用乙酸乙酯和己烷结晶1
得到2-氯-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4基)-4-嘧啶胺HCl盐(1.65g，93％)。H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(s，6H)，1.48(s，6H)，2.02(m，4H)，2.68(d，J＝4.8Hz，3H)，4.33(br，
1H)，8.10(d，J＝3.3Hz，1H)，8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，9.66(br，1H)。

[1909] 将2-氯-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-4-嘧啶胺(300mg)和[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯胺(300mg)悬浮在异丙醇(1mL)和TFA(5滴)中。100℃加热该溶液过夜，然后冷却至室温。蒸发该溶液，快速柱层析纯化(二氯甲烷配制的2.0M NH3/MeOH＝2、4、6、10％)得到5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯
1
基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺(440mg，84％)。H NMR(DMSO-d6)：
δ1.04(s，6H)，1.07(s，6H)，1.44(t，J＝11.7Hz，2H)，1.68(d，J＝9.9Hz，2H)，2.18(s，3H)，
2.20(s，3H)，2.41(br，4H)，2.76(t，J＝4.2Hz，4H)，4.29(br，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.32(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.75(d，J ＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.07(d，J ＝
19
8.7Hz，1H)，9.13(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.87，-59.89；LCMS：纯度：100％；
MS(m/e)：524.43(MH+)。

[1910] 以下化合物采用与实施例1相似的方式或通过本文所述或技术人员已知的方法制备。

[1911] I-1：5- 氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)苯基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1912] LCMS：纯度：95.14％；MS(m/e)：456.63(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：1.067(s，6H)，1.074(s，6H)，1.45(t，J＝12.0Hz，2H)，1.68(d，J＝9.3Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，
2.42(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(t，J＝4.8Hz，4H)，4.34(br，1H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，
19
7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝3.9Hz，1H)，8.70(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.90。

[1913] I-2：5- 氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪代)苯基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1914] LCMS：纯度：95 ％；MS(m/e)：456.30(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.69(d，J＝9.9Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.42(t，J＝
4.5Hz，4H)，3.05(t，J ＝ 3.9Hz，4H)，4.36(br，1H)，6.46(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，
6.94(t，J＝ 8.1Hz，1H)，7.12(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.80(d，J ＝
19
3.9Hz，1H)，8.71(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.98。

[1915] I-3：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1916] LCMS：纯度：97.41％；MS(m/e)：490.10(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.45(t，J＝12.0Hz，2H)，1.67(d，J＝11.4Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.21(s，3H)，2.45(br，4H)，
2.85(br，4H)，4.32(br，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝
19
8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，8.98(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.42。

[1917] I-4：5-氟-N2-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪代)苯基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1918] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：470.29(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.07(s，6H)，1.44(t，J＝12.0Hz，2H)，1.67(d，J＝8.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.18(s，3H)，
2.21(s，3H)，2.43(br，4H)，2.73(t，J＝4.5Hz，4H)，4.34(br，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，
7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.78(d，J
19
＝3.9Hz，1H)，8.70(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.47。

[1919] I-6：N2-[2-(4-乙基哌嗪代)吡啶-5-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1920] LCMS：纯度：99.58％；MS(m/e)：471.73(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(s，6H)，1.04(t，3H)，1.06(s，6H)，1.42(t，J＝12.3Hz，2H)，1.66(d，J＝8.7Hz，2H)，2.17(s，3H)，
2.33(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝4.8Hz，4H)，4.29(br，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，
7.07(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝3.3Hz，1H)，7.78(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，8.34(d，J ＝
19
2.7Hz，1H)，8.66(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.81。

[1921] I-7：5-氟-N2-[2-(4-甲基哌嗪代)-3-甲基吡啶-5-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1922] LCMS：纯度：95.56％；MS(m/e)：471.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(s，6H)，1.06(s，6H)，1.43(t，J＝12.0Hz，2H)，1.66(d，J＝8.7Hz，2H)，2.17(s，6H)，2.21(s，3H)，
2.43(t，4H)，2.92(t，J＝4.5Hz，4H)，4.33(br，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，1H)，
19
7.79(d，J＝3.9Hz，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.77(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-167.12。

[1923] I-8：5-氟-N2-[2-(4-甲基哌嗪代)-4-甲基吡啶-5-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1924] LCMS：纯度：98 ％；MS(m/e)：471.22(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.80(s，6H)，1.00(s，6H)，1.31(t，J＝12.9Hz，2H)，1.51(d，J＝9.6Hz，2H)，2.08(s，3H)，2.11(s，3H)，
2.19(s，3H)，2.36(t，J＝4.5Hz，4H)，4.08(br，1H)，6.60(s，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，
19
7.68(d，J＝3.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.97(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-169.50。

[1925] I-9：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1926] LCMS：纯度：99.48％；MS(m/e)：436.87(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.48(s，6H)，2.04(d，J＝5.4Hz，1H)，2.71(d，J＝5.1Hz，3H)，4.47(br，1H)，7.19(s，2H)，
7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，8.05(d，J＝4.5Hz，1H)，8.23(br，1H)，
19
9.57(br，1H)，9.92(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6：δ-163.24.

[1927] I-10：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1928] LCMS：纯度：89.05％；MS(m/e)：437.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(s，6H)，1.46(s，6H)，2.00(d，J ＝ 7.8Hz，4H)，2.67(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，4.42(m，1H)，7.32(s，2H)，
7.42(d，J＝4.5Hz，2H)，7.90(m，2H)，8.06(d，J＝3.3Hz，1H)，8.33(br，1H)，9.59(br，1H)，
19
9.88(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.28.

[1929] I-11：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1930] LCMS：纯度：99.46％；MS(m/e)：451.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(s，6H)，1.46(s，6H)，2.02(m，4H)，2.52(s，3H)，2.66(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，4.37(m，1H)，7.24(d，J ＝
8.7Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.78(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.10(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，
19
8.69(br，1H)，9.80(br，1H)，10.11(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-162.54.[1931] I-12：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[1932] LCMS：纯度：99.38％；MS(m/e)：386.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.06(s，6H)，1.45(t，J＝12.3Hz，2H)，1.66(d，J＝9.3Hz，2H)，2.18(s，9H)，4.36(m，1H)，
6.48(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.81(d，J＝3.6Hz，1H)，8.72(br，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6：δ-166.83.

[1933] I-13：N2-(4- 氨基磺酰基 )苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1934] LCMS：纯度：90.52％；MS(m/e)：432.98(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.12(s，6H)，1.51(t，J＝12.0Hz，2H)，1.73(d，J＝9.9Hz，2H)，1.91(s，3H)，2.21(s，3H)，
4.46(m，1H)，6.24(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.57(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，
7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，9.29(s，1H).

[1935] I-14：N2-(3- 氨基磺酰基 )苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1936] LCMS：纯度：87.94％；MS(m/e)：432.90(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.09(s，12H)，1.48(t，J＝11.4Hz，2H)，1.71(d，J＝11.4Hz，2H)，1.90(s，3H)，2.20(s，3H)，4.45(m，1H)，
6.17(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.27(m，2H)，7.65(s，1H)，7.86(s，1H)，8.30(d，1H)，
9.10(s，1H).

[1937] I-15：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1938] LCMS：纯度：99.43％；MS(m/e)：446.98(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，1.42(s，6H)，1.90(m，4H)，4.44(m，1H)，6.12(br，1H)，7.09(br，1H)，7.20(s，2H)，7.63(br，
1H)，7.93(br，2H)，8.19(br，1H)，8.97(br，1H).

[1939] I-16：5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺

[1940] LCMS：纯度：97.51 ％；MS(m/e)：444.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ1.39(s，6H)，1.40(s，6H)，1.77(t，J＝12.3Hz，2H)，1.90(s，3H)，2.04(d，J＝12.3Hz，2H)，2.74(d，J＝
4.2Hz，3H)，3.59(s，3H)，3.71(s，6H)，4.54(m，1H)，6.48(br，1H)，7.00(s，2H)，7.67(s，1H)，
8.49(br，1H)，8.54(br，1H).

[1941] I-17：N2-(3，5-二甲基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1942] LCMS：纯度：98.45％；MS(m/e)：382.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，12H)，1.45(t，2H)，1.67(d，2H)，1.88(s，3H)，2.18(s，9H)，4.47(m，1H)，5.98(br，1H)，6.45(s，
1H)，7.26(s，2H)，7.61(s，1H)，8.46(s，1H).

[1943] I-18：N2-[4-(4-乙基哌嗪代(哌嗪o))-3-甲基]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1944] LCMS：纯度：97.97 ％；MS(m/e)：480.33(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(t，J ＝6.9Hz，3H)，1.07(s，12H)，1.45(t，J＝12.9Hz，2H)，1.69(d，J＝11.7Hz，2H)，1.86(s，3H)，
2.16(s，3H)，2.19(s，3H)，2.36(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.73(br，4H)，4.46(br，1H)，6.00(d，
1H)，6.81(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.57(s，1H)，7.70(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.48(s，
1H).

[1945] I-19：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺

[1946] LCMS：纯度：95.49％；MS(m/e)：447.92(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(s，6H)，1.05(s，6H)，1.41(t，J＝12.3Hz，2H)，1.65(d，J＝12.0Hz，2H)，2.16(s，3H)，3.57(s，3H)，
3.70(s，6H)，4.32(m，1H)，7.01(s，2H)，7.06(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，
19
8.61(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.67.

[1947] I-20：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1948] LCMS：纯度：95.99％；MS(m/e)：421.89(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，12H)，1.44(t，J＝11.7Hz，2H)，1.67(d，J＝10.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，3.75(s，3H)，4.35(m，1H)，
6.93(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.14(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.75(d，J ＝
19
2.7Hz，1H)，7.81(d，J＝3.9Hz，1H)，8.91(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.67.[1949] I-21：N2-(3，4-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1950] LCMS：纯度：99.62％；MS(m/e)：394.39(MH+)；1H MR(DMSO-d6)：δ1.06(s，12H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.67(d，J＝10.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.36(m，1H)，7.16-7.29(m，
19
3H)，7.84(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.90(m，1H)，9.22(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.79，-149.09，-137.90.

[1951] I-22：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1952] LCMS：纯度：97.90％；MS(m/e)：417.06(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.48(t，2H)，1.69(d，J＝12.9Hz，2H)，2.19(s，3H)，4.36(m，1H)，7.42(d，1H)，7.68(d，J＝
19
8.4Hz，1H)，7.78(d，1H)，7.95(s，1H)，8.04(s，1H)，9.80(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-163.24.

[1953] I-23：N2-(4-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1954] LCMS：纯度：98.74％；MS(m/e)：400.93(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.42(s，6H)，1.46(s，6H)，2.04(m，4H)，2.72(d，J＝5.1Hz，3H)，4.52(m，1H)，7.17(br，1H)，7.68(d，J＝
8.7Hz，2H)，7.75(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，7.77(br，1H)，8.03(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，
9.34(s，1H)，9.75(s，1H).

[1955] I-24：N2-(3-氨基羰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1956] LCMS：纯度：94.94％；MS(m/e)：401.46(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，6H)，1.07(s，6H)，1.45(t，J＝11.4Hz，2H)，1.69(d，J＝11.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，4.36(m，1H)，
7.12(s，1H)，7.16(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.31(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，
19
7.83(d，J＝3.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，9.04(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.33.

[1957] I-25：N2-(4-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1958] LCMS：纯度：99.76％；MS(m/e)：383.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，12H)，1.48(t，J＝12.0Hz，2H)，1.71(d，J＝9.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，4.34(m，1H)，7.37(d，J＝
19
7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(s，1H)，9.64(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.32.

[1959] I-26：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)2，4-嘧啶二胺

[1960] LCMS：纯度：97.94％；MS(m/e)：383.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.47(t，J＝12.0Hz，2H)，1.69(d，J＝9.9Hz，2H)，2.18(s，3H)，4.37(m，1H)，7.26(d，J＝
7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.35(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.99(d，J ＝
19
8.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，9.35(s，1H)； FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.12.[1961] I-27：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-甲基-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1962] LCMS：纯度：99.22％；MS(m/e)：418.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.43(m，2H)，1.68(m，2H)，1.89(s，3H)，2.19(s，3H)，3.76(s，3H)，4.44(m，1H)，6.08(d，1H)，
6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，7.62(br，2H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，8.70(s，1H).[1963] I-28：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[1964] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：413.04(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，12H)，1.48(t，J＝12.3Hz，2H)，1.70(d，J＝11.4Hz，2H)，1.92(s，3H)，2.19(s，3H)，4.39(m，1H)，
6.32(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.64(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.85(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，
8.04(s，1H)，9.61(s，1H).

[1965] I-29：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1966] LCMS：纯度：98.24％；MS(m/e)：486.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.45(t，J＝12.0Hz，2H)，1.69(d，J＝12.6Hz，2H)，1.88(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，
2.44(br，4H)，2.85(br，4H)，4.41(br，1H)，6.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，
7.61(s，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.76(s，1H).[1967] I-30：5-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1968] LCMS：纯度：96.99％；MS(m/e)：520.50(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.07(s，6H)，1.45(t，J＝11.7Hz，2H)，1.69(d，J＝10.5Hz，2H)，1.89(s，3H)，2.18(s，3H)，
2.20(s，3H)，2.41(br，4H)，2.75(t，J＝4.2Hz，4H)，4.37(br，1H)，6.11(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.31(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.74(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，8.15(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
19
8.95(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.87.

[1969] I-31：5-氯-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1970] LCMS：纯度：99.72％；MS(m/e)：440.05(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.07(s，6H)，1.08(s，6H)，1.53(t，J＝12.9Hz，2H)，1.64(m，2H)，2.19(s，3H)，3.76(s，3H)，4.40(m，1H)，
6.63(d，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，
7.89(s，1H)，9.07(s，1H).

[1971] I-32：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[1972] LCMS：纯度：97.51％；MS(m/e)：472.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.27(s，6H)，1.32(s，6H)，1.87(m，1H)，2.62(s，3H)，3.79(s，3H)，4.64(m，1H)，6.80(d，1H)，7.01(d，
19
J ＝ 9.3Hz，1H)，7.48(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.62(br，1H)，8.19(s，1H)，9.50(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.58.

[1973] I-33：N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[1974] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：467.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(s，12H)，1.80(m，4H)，2.43(s，3H)，4.59(m，1H)，6.87(d，1H)，7.76(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.86(d，J ＝
19
8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.30(s，1H)，10.20(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-61.32.[1975] I-34：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[1976] LCMS：纯度：96.46％；MS(m/e)：540.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(s，6H)，1.38(s，6H)，1.95(m，4H)，2.72(s，4H)，2.74(s，3H)，2.16(br，7H)，4.68(br，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(br，1H)，8.22(s，1H)，
19
9.59(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.67.

[1977] I-35：5-氯-N2-(3-氯-4-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1978] LCMS：纯度：96.59％；MS(m/e)：433.00(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.57(t，J＝11.1Hz，2H)，1.65(m，2H)，2.19(s，3H)，4.38(m，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.69(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，
9.90(s，1H).

[1979] I-36：5-氯-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1980] LCMS：纯度：84.78％；MS(m/e)：506.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，12H)，1.53(t，J ＝ 11.7Hz，2H)，1.62(m，2H)，2.18(s，3H)，2.21(s，3H)，2.45(br，4H)，2.86(br，
4H)，4.38(br，1H)，6.66(d，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.65(s，
1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，9.14(s，1H).

[1981] I-37：5-氯-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1982] LCMS：纯度：94.83％；MS(m/e)：540.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(s，6H)，1.07(s，6H)，1.52(m，2H)，1.63(m，2H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.42(br，4H)，2.76(t，
4H)，4.36(br，1H)，6.70(d，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.92(s，1H)，8.08(d，
19
J＝8.7Hz，1H)，9.30(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.93.

[1983] I-38：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[1984] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：574.54(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.38(s，6H)，1.94(m，4H)，2.64(s，3H)，2.71(br，4H)，2.97(br，4H)，4.63(br，1H)，6.97(br，
1H)，7.46(d，1H)，7.76(br，1H)，7.99(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.52(br，1H)，
19
9.69(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.02，-60.79.

[1985] I-39：5-氟-N2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1986] LCMS：纯度：87.87％；MS(m/e)：473.97(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.67(d，J＝9.9Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.43(br，4H)，
2.88(br，4H)，4.35(br，1H)，6.83(t，J＝9.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝
19
9.3Hz，1H)，7.64(d，J＝15.3Hz，1H)，7.81(d，J＝3.6Hz，1H)，9.00(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.69.

[1987] I-40：N2-[3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1988] LCMS：纯度：95.84％；MS(m/e)：492.55(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.47(t，J ＝ 11.7Hz，2H)，1.67(d，J ＝ 12.6Hz，2H)，2.19(s，6H)，2.38(br，4H)，2.97(br，
4H)，4.34(br，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝12.0Hz，2H)，7.85(d，J＝3.9Hz，
19
1H)，9.25(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-119.86，-165.44.

[1989] I-41：N2-[4-氯-3-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1990] LCMS：纯度：91.29％；MS(m/e)：504.15(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.02(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08(s，12H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.68(d，J＝10.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，
2.37(q，J＝6.9Hz，2H)，2.92(br，1H)，4.36(br，1H)，7.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，
19
7.18(d，1H)，7.82(m，2H)，9.01(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.17.[1991] I-42：N2-[3-(4-酰基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)2，4-嘧啶二胺

[1992] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：518.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.46(t，J＝11.4Hz，2H)，1.69(d，J＝10.5Hz，2H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.86(t，2H)，
2.92(t，2H)，3.57(t，4H)，4.35(br，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.20(d，J＝
19
8.1Hz，1H)，7.84(m，2H)，9.02(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.06.[1993] I-43：N2-[4-氯-3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1994] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：534.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.69(d，J＝10.5Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.88(t，1H)，3.50(t，1H)，
3.61(s，3H)，4.36(br，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，
19
7.83(m，2H)，9.02(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.04.

[1995] I-44：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)羰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1996] LCMS：纯度：87.76％；MS(m/e)：518.28(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.06(s，12H)，1.46(t，J ＝ 11.4Hz，2H)，1.68(d，J ＝ 10.2Hz，2H)，2.16(s，6H)，2.32(br，2H)，3.11(br，
2H)，3.58(br，2H)，4.33(br，1H)，7.07(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.25(d，1H)，7.71(d，J ＝
19
8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，9.33(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.12.

[1997] I-45：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[1998] LCMS：纯度：98.98％；MS(m/e)：554.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.44(s，6H)，1.82(t，2H)，2.10(d，J ＝ 14.1Hz，2H)，2.74(br，4H)，3.09(br，4H)，4.48(br，
19
1H)，7.75(m，3H)，7.96(s，1H)，8.02(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，8.59(br，1H)，9.76(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.36.

[1999] I-46：N2-[3-氯-4-哌嗪代磺酰基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2000] LCMS：纯度：99.38 ％；MS(m/e)：540.03(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.34(br，12H)，3.04(br，4H)，3.65(br，4H)，4.28(br，1H)，6.31(s，1H)，6.53(d，J ＝ 10.5Hz，1H)，
6.66(s，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(s，1H).

[2001] I-47：5-氟-N2-[4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2002] LCMS：纯度：98.79％；MS(m/e)：568.51(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.50(br，2H)，1.68(br，2H)，2.18(s，3H)，2.73(t，4H)，3.45(t，4H)，3.61(s，3H)，4.31(br，
1H)，7.19(br，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.86(d，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，
19
1H)，9.17(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.83，-165.73.

[2003] I-48：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2004] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：588.49(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.04(s，6H)，1.07(s，6H)，1.44(t，J＝12.0Hz，2H)，1.68(d，J＝10.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.86(t，4H)，
2.93(s，3H)，3.19(t，4H)，4.32(br，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，
19
7.80(s，1H)，7.85(d，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，9.18(s，1H)；F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：
δ-59.87，-165.68.

[2005] I-49：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2006] LCMS：纯度：97.82％；MS(m/e)：552.45(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(s，12H)，1.61(br，2H)，1.88(br，2H)，2.02(s，3H)，2.70(t，2H)，2.76(t，2H)，3.50(t，4H)，4.35(br，
1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(br，1H)，7.78(s，1H)，7.88(d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(d，
19
1H)，9.21(s，1H)；F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-59.85，-165.64.

[2007] I-50：N2-[3-氯-4-(4，4-二氟哌啶基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2008] LCMS：纯度：96.77％；MS(m/e)：511.22(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.20(s，12H)，1.59(t，2H)，1.82(d，2H)，2.09(m，4H)，2.41(br，3H)，2.96(t，4H)，4.38(br，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(br，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，1H)，7.86(d，J＝3.9Hz，1H)，
19
9.05(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.18.

[2009] I-51：N2-[4-(4，4-二氟哌啶基)-3-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2010] LCMS：纯度：96.28％；MS(m/e)：495.43(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.28(s，12H)，1.67(br，2H)，1.90(br，2H)，2.08(m，4H)，3.00(t，4H)，4.43(br，1H)，6.93(t，J ＝ 9.3Hz，
1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(br，1H)，7.67(d，J＝13.5Hz，1H)，7.88(d，1H)，9.09(s，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-122.41，-166.37.

[2011] I-52：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)甲基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2012] LCMS：纯度：90.35％；MS(m/e)：538.62(MH+).

[2013] I-53：N2-[3-氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2014] LCMS：纯度：99.31％；MS(m/e)：499.52(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(s，6H)，1.39(s，6H)，1.79(t，J＝12.6Hz，2H)，2.06(d，J＝12.0Hz，2H)，2.71(d，J＝4.5Hz，3H)，
2.85(s，3H)，2.96(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，3.17(t，2H)，3.52(t，1H)，4.42(br，1H)，7.06(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.63(d，1H)，7.70(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.92(d，J ＝ 3.9Hz，
19
1H)，7.96(s，1H)，8.22(s，1H)，8.66(br，1H)，9.15(s，1H)，9.88(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.88.

[2015] I-54：5-氟-N2-[3-甲基氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2016] LCMS：纯度：98.96％；MS(m/e)：513.56(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(s，6H)，1.39(s，6H)，1.79(t，J＝12.6Hz，2H)，2.06(d，J＝7.8Hz，2H)，2.72(d，J＝3.9Hz，3H)，
2.83(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，2.87(s，3H)，2.96(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，3.15(m，6H)，4.43((br，
1H)，7.06(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.60(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.91(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.66(s，1H)，8.67(s，1H)，9.15(s，1H)，9.87(br，1H)；
19
FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.88.

[2017] I-55：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2018] LCMS：纯度：98.48％；MS(m/e)：486.72(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，12H)，1.81(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.06(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，2.74(d，3H)，2.86(s，3H)，3.19(m，
2H)，3.35-3.49(m，6H)，3.74(s，3H)，4.45(br，1H)，6.75(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，
7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(br，1H)，7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.92(s，1H)，
9.69(br，1H).

[2019] I-56：N2-[4-氯-3-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2020] LCMS：纯度：99.76％；MS(m/e)：518.30(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41(s，6H)，1.44(s，6H)，1.68(m，J ＝ 7.5Hz，2H)，1.82(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，
2.08(d，J＝10.5Hz，2H)，2.75(s，3H)，3.09(t，4H)，4.46(br，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，
7.22(s，1H)，7.61(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.91(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，
19
8.72(br，1H)，9.12(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.61.

[2021] I-57：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2022] LCMS：纯度：86.88％；MS(m/e)：504.09(MH+).

[2023] I-58：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)2，4-嘧啶二胺

[2024] LCMS：纯度：99.24％；MS(m/e)：436.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.38(s，6H)，1.83(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，2.03(t，J ＝ 12.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.98(d，J ＝ 2.7Hz，3H)，3.78(s，3H)，4.78(t，1H)，7.00(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.45(dd，J ＝ 2.7，
19
9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，8.98(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-158.70.

[2025] I-59：5-氟-N4-甲基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2026] LCMS：纯度：95.10％；MS(m/e)：538.45(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(s，6H)，1.39(s，6H)，1.90(m，2H)，2.06(m，2H)，2.69(s，3H)，2.95(s，3H)，2.99(br，4H)，4.73(br，
19
1H)，7.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.85(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.04(m，2H)，9.35(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-157.53，-59.96.

[2027] I-60：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2028] LCMS：纯度：98.86％；MS(m/e)：504.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(s，6H)，1.38(s，6H)，1.85(d，J＝11.4Hz，2H)，2.06(t，J＝12.6Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.68(s，4H)，
2.99(d，J＝2.4Hz，3H)，3.03(br，4H)，4.78(t，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝
19
9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，9.11(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-158.15.

[2029] I-61：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2030] LCMS：纯度：99.56％；MS(m/e)：554.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.68(d，J＝10.5Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.93(s，3H)，2.96(t，4H)，
3.25t，4H)，4.33(br，1H)，7.01(d，J＝ 8.7Hz，1H)，7.18(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.60(d，J ＝
19
9.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.83(d，J＝3.9Hz，1H)，9.04(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-166.22.

[2031] I-62：N2-[3-氯-4-(4-甲氧基羰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2032] LCMS：纯度：99.79％；MS(m/e)：534.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.68(d，J＝9.3Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.82(t，4H)，3.49(t，4H)，
3.61(s，3H)，4.33(br，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝
19
9.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，9.02(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-166.28.

[2033] I-63：5-氟-N2-[3-羟基甲基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2034] LCMS：纯度：82.75％；MS(m/e)：486.55(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，12H)，1.79(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，2.07(d，J ＝ 13.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.87(s，3H)，2.93((m，
2H)，3.08-3.19(m，6H)，4.50(br，1H)，4.51(s，2H)，6.92(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.57(m，2H)，
19
7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.98(s，1H)，9.71(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-166.58.

[2035] I-64：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)羰基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2036] LCMS：纯度：97.98％；MS(m/e)：552.48(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，12H)，1.76(br，2H)，2.05(d，J ＝ 13.8Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.67(s，3H)，3.11(br，4H)，3.58(br，
4H)，4.43(br，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，1H)，7.90(s，1H)，7.97(d，J＝3.9Hz，
19
1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，9.46(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.44，-164.59.[2037] I-65：N2-[4-氯-3-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2038] LCMS：纯度：99.81％；MS(m/e)：490.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(s，6H)，1.44(s，6H)，1.83(t，J＝12.9Hz，2H)，2.08(d，J＝13.2Hz，2H)，2.75(d，J＝4.5Hz，3H)，
2.88(s，3H)，2.92(m，2H)，3.22(m，2H)，3.41(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，3.54(d，J ＝ 12.0Hz，
2H)，4.46(br，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，
19
J ＝ 8.4Hz，1H)，7.93(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.71(br，1H)，9.14(s，1H)，9.85(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.51.

[2039] I-66：N2-(3- 氰基 )苯基-5- 氟-N4- 甲基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2040] LCMS：纯度：99.82％；MS(m/e)：396.89(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.04(s，6H)，1.11(s，6H)，1.56(d，2H)，1.70(t，J＝11.7Hz，2H)，2.17(s，3H)，3.00(s，3H)，4.60(t，1H)，
7.29(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.40(t，J ＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，8.01(d，J ＝
19
7.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，9.42(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-156.96.[2041] I-67：N2-[4-(4-酰基哌嗪代)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2042] LCMS：纯度：95.04％；MS(m/e)：518.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(s，6H)，1.34(s，6H)，1.72(t，J＝12.6Hz，2H)，1.96(m，2H)，2.03(s，3H)，2.61(s，3H)，2.80(t，2H)，
2.86(t，2H)，3.55(t，4H)，4.43(br，1H)，6.98(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.45(d，1H)，7.54(dd，
19
J ＝ 2.1，8.7Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.89(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，9.07(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.15.

[2043] I-68：N2-[4-氯-3-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2044] LCMS：纯度：99.84％；MS(m/e)：554.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(s，12H)，1.64(t，J＝12.6Hz，2H)，1.89(d，J＝13.5Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.94(s，3H)，3.02(t，4H)，
3.27(t，4H)，4.40(br，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.39(d，J＝6.9Hz，1H)，
19
7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，9.06(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.93.

[2045] I-69：N2-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2046] LCMS：纯度：96.54％；MS(m/e)：450.56(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.29(s，6H)，1.37(s，6H)，1.78(t，J＝12.6Hz，2H)，2.06(d，J＝11.1Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.70(d，J＝
4.8Hz，3H)，4.46(br，1H)，7.35(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.74(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，
7.95(d，J＝3.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.59(br，1H)，8.71(d，J＝
19
5.7Hz，1H)，9.27(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.82.

[2047] I-70：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2048] LCMS：纯度：99.65％；MS(m/e))：369.34(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.46(s，6H)，1.64(t，J＝ 12.6Hz，2H)，1.94(d，J＝ 11.1Hz，2H)，4.49(br，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，8.01(d，J＝3.9Hz，2H)，
19
9.03(d，J＝11.1Hz，1H)，9.65(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.12.[2049] I-71：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2050] LCMS：纯度：99.20％；MS(m/e)：449.02(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(s，6H)，1.44(s，6H)，2.04(m，4H)，2.68(d，J ＝ 4.2Hz，3H)，3.81(s，3H)，4.57(m，1H)，7.06(d，J ＝
8.4Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.46(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.97(s，1H)，
9.56(br，1H)，10.35(s，1H).

[2051] I-72：N2-(3-氰基)苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2052] LCMS：纯度：98.16％；MS(m/e)：410.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(s，6H)，1.45(s，6H)，2.08(br，4H)，2.69(d，J ＝ 4.5Hz，3H)，4.63(m，1H)，7.52(m，2H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.51(d，J＝6.6Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.42(br，1H)，10.65(br，
1H).

[2053] I-73：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2054] LCMS：纯度：94.77％；MS(m/e)：581.10(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.43(s，6H)，2.05(m，4H)，2.70(d，J ＝ 3.9Hz，3H)，2.94(s，3H)，3.00(t，4H)，3.27(t，3H)，
4.60(m，1H)，7.11(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.64(m，2H)，8.48(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，8.99(s，1H)，
9.23(br，1H)，10.42(s，1H).

[2055] I-74：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2056] LCMS：纯度：98.43％；MS(m/e)：551.48(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(s，3H)，1.09(s，3H)，1.13(s，6H)，1.57(m，2H)，1.82(d，J＝10.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.27(s，3H)，
2.53(br，4H)，2.80(t，4H)，4.45(br，1H)，7.46(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.11(s，
19
1H)，8.40(br，1H)，8.98(s，1H)，10.47(br，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.98.[2057] I-75：5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-哌嗪代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺

[2058] LCMS：纯度：88.30％；MS(m/e)：537.46(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.10(s，6H)，1.48(t，J＝11.7Hz，2H)，1.86(d，J＝10.8Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.52(br，4H)，
2.78(t，4H)，4.37(br，1H)，5.37(br，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.23(d，J＝
19
8.7Hz，1H)，8.17(d，J＝6.9Hz，1H)，8.91(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.13.[2059] I-76：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2060] LCMS：纯度：96.74％；MS(m/e)：517.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，6H)，1.10(s，6H)，1.57(m，2H)，1.80(d，J ＝ 11.1Hz，2H)，2.23(s，6H)，2.52(br，4H)，2.91(t，
4H)，4.50(br，1H)，7.06(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.63(m，2H)，8.12(s，1H)，8.39(br，1H)，
8.95(s，1H)，10.34(br，1H).

[2061] I-77：N2-(3-氯 -4-哌嗪代)苯基 -5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2062] LCMS：纯度：85 ％；MS(m/e)：503.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，6H)，1.10(s，6H)，1.48(t，J＝11.4Hz，2H)，1.86(d，J＝12.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.85(br，2H)，
2.98(br，2H)，4.40(br，1H)，5.05(br，1H)，6.45(d，J＝ 9.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(br，1H)，8.92(s，1H).

[2063] I-78：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-硝基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2064] LCMS：纯度：90.54％；MS(m/e)：615.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(s，6H)，1.11(s，6H)，1.54(t，J＝11.4Hz，2H)，1.81(d，J＝10.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.89(br，4H)，
2.93(s，3H)，3.21(br，4H)，4.44(br，1H)，7.50(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.11(s，
19
1H)，8.39(br，1H)，8.98(s，1H)，10.49(br，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.98.[2065] I-79：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-4-基)苯基-2，
4-嘧啶二胺

[2066] LCMS：纯度：96.09％；MS(m/e)：434.79(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(s，6H)，1.05(s，6H)，1.44(t，J＝13.8Hz，2H)，1.67(d，J＝10.2Hz，2H)，2.14(s，3H)，4.34(br，1H)，
7.26(m，3H)，7.58(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.87(d，1H)，8.00(d，1H)，8.60(d，J ＝
19
4.8Hz，2H)，9.11(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.20.

[2067] I-80：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2068] LCMS：纯度：96.48％；MS(m/e)：475.83(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(s，12H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(t，2H)，2.01(d，J＝14.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.23(q，J＝
7.2Hz，2H)，4.43(m，1H)，7.01(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.59(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，
8.11(s，1H)，8.55(s，1H)，9.78(br，1H).

[2069] I-81：N2-(3- 氰基) 苯基-5- 乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2070] LCMS：纯度：86.59％；MS(m/e)：436.93(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(s，12H)，1.30(t，J ＝ 6.3Hz，3H)，1.42(t，2H)，1.90(d，2H)，2.33(s，3H)，4.24(q，J ＝ 6.9Hz，2H)，
4.41(m，1H)，7.42(d，2H)，8.06(br，2H)，8.11(m，1H)，8.60(s，1H)，10.10(br，1H).[2071] I-82：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2072] LCMS：纯度：96.93％；MS(m/e)：577.92(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.04(s，6H)，1.08(s，6H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，1.31(t，J＝10.5Hz，2H)，1.84(d，J＝12.3Hz，2H)，
2.21(s，6H)，2.43(t，4H)，2.78(t，4H)，4.23(q，J ＝ 6.9Hz，2H)，4.30(br，1H)，7.36(d，
19
1H)，7.73(br，1H)，8.06(d，1H)，8.13(s，1H)，8.56(s，1H)，9.91(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.94.

[2073] I-83：5-乙氧基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2074] LCMS：纯度：98.99％；MS(m/e)：642.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.11(s，6H)，1.14(s，6H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38(t，J＝12.6Hz，2H)，1.91(d，J＝10.8Hz，2H)，
2.31(s，3H)，2.88(t，4H)，2.94(s，3H)，3.21(t，4H)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，4.34(br，1H)，
7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(br，1H)，8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，
19
8.57(s，1H)，9.96(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.94.

[2075] I-84：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2076] LCMS：纯度：97.85％；MS(m/e)：608.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(s，12H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，1.36(t，J＝11.1Hz，2H)，1.88(d，J＝12.3Hz，2H)，2.28(s，3H)，
2.93(s，3H)，2.98(t，4H)，3.26(t，4H)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H)，4.41(br，1H)，7.05(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.73(m，2H)，8.09(d，1H)，8.55(s，1H)，9.82(br，1H).

[2077] I-85：5-氨基羰基-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2078] LCMS：纯度：92.84％；MS(m/e)：446.76(MH+).

[2079] I-86：5-氨基羰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)2，4-嘧啶二胺

[2080] LCMS：纯度：80.88％；MS(m/e)：408.14(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.86(s，6H)，0.88(s，6H)，1.84(m，4H)，3.71(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，4.42(m，1H)，7.39(m，2H)，8.10(m，2H)，
8.56(s，1H)，9.24(br，1H)，9.80(br，1H).

[2081] I-87：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺和N4-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺的混合物

[2082] LCMS：纯度：95.28％；MS(m/e)：604.00(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.08(s，6H)，1.28(t，J ＝ 11.1Hz，2H)，1.58(m，2H)，2.18and 2.21(s，3H)，2.93(s，3H)，
2.98(t，4H)，3.26(t，4H)，3.88(br，1H)，4.51(br，1H)，6.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝
8.7Hz，2H)，7.36(d，1H)，7.47(s，1H)，7.64(d，2H)，8.16(s，1H)，8.42(s，1H)，9.54(s，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.76，-59.38.

[2083] I-88：N2-[4-4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2084] LCMS：纯度：98.14％；MS(m/e)：638.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(s，12H)，1.91(br，4H)，2.88(t，4H)，2.93(s，3H)，3.21(t，4H)，4.62(br，1H)，7.49(d，1H)，7.67(br，
19
1H)，8.03(d，1H)，8.22(s，1H)，9.74(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.94，-60.77.[2085] I-89：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-乙氧基羰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2086] LCMS：纯度：88.90％；MS(m/e)：544.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，1.32(s，12H)，1.62(t，2，2.07(d，2H)，2.40(s，3H)，2.62(br，2H)，2.71(br，2H)，
2.96(t，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.49(br，1H)，6.51(s，1H)，7.05((d，J＝9.9Hz，1H)，
7.60((d，1H)，7.72(br，1H)，8.57(s，1H)，9.86(br，1H).

[2087] I-90：5-氨基羰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2088] LCMS：纯度：92.16％；MS(m/e)：613.01(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.22(s，12H)，1.41(m，2H)，1.96(m，2H)，2.88(t，4H)，2.93(s，3H)，3.16(d，3H)，3.20(t，4H)，4.09(br，
1H)，6.51(s，1H)，7.44(d，1H)，7.80(br，1H)，8.11(br，1H)，8.53(s，1H)，9.14(br，1H)，
19
9.66(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.90.

[2089] I-91：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2090] LCMS：纯度：82.23％；MS(m/e))：579.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.26(s，12H)，1.46(t，2H)，2.02(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.98(t，4H)，3.25(t，4H)，4.41(br，
1H)，6.51(br，1H)，7.15(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.77(br，1H)，8.22(s，1H)，8.51(s，1H)，
9.16(br，1H)，9.53(br，1H)，10.21(br，1H).

[2091] I-92：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2092] LCMS：纯度：91.02％；MS(m/e)：603.91(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.08(s，6H)，1.61(m，4H)，2.21(s，3H)，2.93(s，3H)，2.97(t，4H)，3.30(t，4H)，4.54(br，
19
1H)，6.40(d，1H)，7.03(d，1H)，7.64(m，2H)，8.16(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-60.76.

[2093] I-93：N2-(3-氯 -4-甲氧基)苯基 -5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2094] LCMS：纯度：88.07％；MS(m/e)：429.12(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.06(s，6H)，1.10(s，6H)，1.58(m，4H)，2.26(s，3H)，3.78(s，3H)，4.42(m，1H)，6.47(s，1H)，6.96(d，1H)，
7.56(d，1H)，7.65(s，1H)，8.29(s，1H)，9.59(s，1H).

[2095] I-94：5-氰基-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2096] LCMS：纯度：81.02％；MS(m/e)：531.38(MH+).

[2097] I-95：5-氰基-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2098] LCMS：纯度：89.22％；MS(m/e)：595.44(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.00(s，6H)，1.07(s，6H)，1.57(m，1H)，2.19(s，3H)，2.88(t，4H)，2.93(s，3H)，3.20(t，4H)，4.34(br，
19
1H)，7.44(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.70(br，1H)，8.10(d，1H)，8.32(s，1H)，9.91(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.95.

[2099] I-96：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-4-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2100] LCMS：纯度：93.72％；MS(m/e)：503.33(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.07(s，6H)，1.46(t，J＝11.7Hz，2H)，1.70(d，J＝11.7Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.32(br，1H)，
7.18(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 6.0Hz，3H)，7.90(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，
19
8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.59(d，J＝6.0Hz，2H)，9.46(s，1H)；F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：
δ-164.93，-56.23.

[2101] I-97：5-氰基-N2-(3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2102] LCMS：纯度：96.00％；MS(m/e)：390.36(MH+).

[2103] I-98：5-氨基羰基-N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2104] LCMS：纯度：78.81％；MS(m/e)：515.24(MH+).

[2105] I-99：N2-[3-氯-4-(吡啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2106] LCMS：纯度：97.55 ％；MS(m/e)：468.86(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.47(t，2H)，1.69(d，2H)，2.17(s，3H)，4.36(br，1H)，7.26(m，2H)，7.41(d，J ＝
4.5Hz，2H)，7.82(d，1H)，7.89(d，1H)，7.92(s，1H)，8.59(d，J ＝ 4.8Hz，2H)，9.37(s，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.07.LCMS：纯度：98.93 ％；MS(m/e)：425.83(MH+)；
1
H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.16(s，6H)，1.54(t，2H)，1.79(d，2H)，2.32(s，3H)，
4.40(br，1H)，7.22(m，2H)，7.28(m，1H)，7.54(s，1H)，7.78(s，1H)，7.88(m，2H)，8.39(s，
19
1H)，9.12(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.08.

[2107] I-100：5-氟-N2-[3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2108] LCMS：纯度：98.93％；MS(m/e)：425.83(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.16(s，6H)，1.54(t，2H)，1.79(d，2H)，2.32(s，3H)，4.40(br，1H)，7.22(m，2H)，7.28(m，
19
1H)，7.54(s，1H)，7.78(s，1H)，7.88(m，2H)，8.39(s，1H)，9.12(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.08.

[2109] I-101：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2110] LCMS：纯度：86.57％；MS(m/e)：497.30(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.01(s，6H)，1.05(s，6H)，1.58(m，4H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.88(t，4H)，4.40(br，1H)，6.99((d，J＝7.8Hz，1H)，7.37((d，1H)，7.61(d，2H)，8.28(s，1H)，9.75(br，1H).

[2111] I-102：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氰基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2112] LCMS：纯度：92.33 ％；MS(m/e)：561.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ1.10(s，6H)，1.14(s，6H)，1.69(m，4H)，2.31(s，3H)，2.93(s，3H)，2.97(t，4H)，3.25(t，1H)，4.43(br，
1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(br，1H)，7.62(m，2H)，8.31(s，1H)，9.80(br，1H).[2113] I-103：N2-(3，5-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2114] LCMS：纯度：92.70％；MS(m/e)：426.09(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(br，6H)，1.36(br，6H)，1.70(br，4H)，2.19(br，3H)，4.38(m，1H)，6.99(s，1H)，7.31(br，1H)，7.74(s，
19
2H)，7.93(s，1H)，9.38(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.45.

[2115] I-104：N2-(3-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2116] LCMS：纯度：94.68％；MS(m/e)：438.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(s，6H)，1.46(s，6H)，2.00(m，4H)，2.68(d，J ＝ 4.5Hz，3H)，4.45(m，1H)，7.17(m，2H)，7.60(d，J ＝
6.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.06(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，8.37(br，1H)，9.61(br，1H)，9.82(br，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.38.

[2117] I-105：5- 氟 -N2-[3-( 呋喃 -3-基 )] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2118] LCMS：纯度：93.01％；MS(m/e)：424.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(s，6H)，1.06(s，6H)，1.44(t，2H)，1.68(d，J ＝ 11.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，4.34(br，1H)，6.78(s，
1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.55(s，1H)，7.70(s，1H)，7.83((d，J ＝ 4.2Hz，1H)，7.88(d，J ＝
19
9.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.91(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.58.[2119] I-106：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2120] LCMS：纯度：95.74 ％；MS(m/e)：490.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ0.97(s，6H)，1.04(s，6H)，1.44(t，J＝10.8Hz，2H)，1.69(d，J＝11.7Hz，2H)，2.13(s，3H)，4.38(br，1H)，
7.19(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.34(m，2H)，7.70(s，1H)，7.83(m，2H)，7.87(d，J ＝
19
4.2Hz，1H)，7.95(t，J＝6.9Hz，2H)，9.14(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.13.[2121] I-107：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-吡啶-3-基)苯基-2，
4-嘧啶二胺

[2122] LCMS：纯度：82.99％；MS(m/e)：435.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(s，6H)，1.04(s，6H)，1.43(t，J＝12.0Hz，2H)，1.66(d，J＝11.7Hz，2H)，2.14(s，3H)，4.34(br，1H)，
7.18(m，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝4.2，7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.85(d，J＝3.9Hz，1H)，7.96(t，J＝8.4Hz，2H)，8.52(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，9.08(s，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.31.

[2123] I-108：N2-(4-溴)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2124] LCMS：纯度：99.99％；MS(m/e)：438.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(s，6H)，1.44(s，6H)，1.83(t，J＝13.2Hz，2H)，2.08(d，J＝13.2Hz，2H)，2.74(d，J＝5.1Hz，3H)，
4.48(m，1H)，7.32(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.59(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.64(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，
19
7.92(d，J＝3.6Hz，1H)，8.69(br，1H)，9.23(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.79.[2125] I-109：N2-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2126] LCMS：纯度：84.86％；MS(m/e)：506.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(s，6H)，1.44(s，6H)，1.92(t，J＝12.0Hz，2H)，2.05(d，J＝11.4Hz，2H)，2.71(d，J＝4.8Hz，3H)，
4.41(m，1H)，7.64(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.84(br，1H)，8.00(m，3H)，9.14(br，1H)，9.56(br，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-62.13.

[2127] I-110：N2-(4-溴-3-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2128] LCMS：纯度：99.33％；MS(m/e)：456.08(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.39(s，6H)，1.48(s，6H)，2.02(d，J＝ 6.0Hz，4H)，2.70(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，4.48(m，1H)，7.28(d，J ＝
8.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，8.04(d，J＝4.2Hz，
19
1H)，8.25(br，1H)，9.63(br，1H)，9.91(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-107.54.[2129] I-111：N2-(4-溴-3-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[2130] LCMS：纯度：95.27％；MS(m/e)：452.01(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.33(s，6H)，1.46(s，6H)，2.00(d，J ＝ 6.9Hz，4H)，2.29(s，3H)，2.69(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，4.43(m，1H)，
7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝4.5Hz，1H)，8.43(br，1H)，
9.56(br，1H)，9.74(br，1H).

[2131] I-112：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2132] LCMS：纯度：98.94％；MS(m/e)：503.43(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.07(s，6H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.70(d，J＝11.7Hz，2H)，2.16(s，3H)，4.32(br，1H)，
7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(t，J＝9.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.2，7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝3.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，
19
8.56(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，9.44(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.04，-56.44.[2133] I-113：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2134] LCMS：纯度：94.65％；MS(m/e)：492.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，6H)，1.07(s，6H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.70(d，J＝11.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.36(br，1H)，
6.56(s，1H)，7.25(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.70(s，2H)，7.89(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，
19
8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，9.36(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.25，-57.97.[2135] I-114：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2136] LCMS：纯度：95.12％；MS(m/e)：558.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.47(t，J ＝ 11.7Hz，2H)，1.71(d，J ＝ 11.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.34(br，1H)，7.31(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.34-7.42(m，4H)，7.86(dd，J ＝ 2.4，5.7Hz，1H)，7.91(d，J ＝ 3.6Hz，
19
1H)，7.96(dd，J＝ 2.1，6.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.30(d，J ＝8.7Hz，1H)，9.53(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.76，-57.31.

[2137] I-115：5-氟-N2-[3-氟-4-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2138] LCMS：纯度：96.95％；MS(m/e)：453.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，6H)，1.10(s，6H)，1.49(t，J＝12.0Hz，2H)，1.72(d，J＝8.7Hz，2H)，2.19(s，3H)，4.42(br，1H)，
19
7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.91(m，2H)，8.58(d，J＝5.4Hz，2H)，9.51(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.01，-116.32.

[2139] I-116：5-氟-N2-[4-(4-甲基噻吩-2基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)2，4-嘧啶二胺

[2140] LCMS：纯度：96.63％；MS(m/e)：522.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，6H)，1.07(s，6H)，1.46(t，2H)，1.69(d，2H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，4.31(br，1H)，6.85(s，
1H)，7.15(s，1H)，7.27(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.90(d，1H)，7.93(s，1H)，8.28(d，1H)，9.43(s，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.00，-57.24.

[2141] I-117：N2-[4-溴-3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2142] LCMS：纯度：89.13％；MS((m/e)：574.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(s，6H)，1.41(s，6H)，1.82(t，J＝12.6Hz，2H)，2.07(d，J＝11.7Hz，2H)，2.73(d，J＝4.5Hz，3H)，
4.43(m，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝3.3Hz，1H)，8.47(s，2H)，8.68(br，1H)，
19
9.65(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.25，-61.69.

[2143] I-118：5-氟-N2-[3-氟-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2144] LCMS：纯度：93.66％；MS(m/e)：453.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，6H)，1.10(s，6H)，1.49(t，J ＝ 12.3Hz，2H)，1.71(d，J ＝ 9.3Hz，2H)，2.18(s，3H)，4.40(m，
1H)，7.30(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.38(t，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.45(dd，J ＝ 5.1，8.1Hz，1H)，
19
7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(m，3H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，9.44(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.29，-117.51.

[2145] I-119：5-氟-N2-[3-氟-4-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2146] LCMS：纯度：95.98％；MS(m/e)：442.38(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，6H)，1.10(s，6H)，1.48(t，J＝12.3Hz，2H)，1.70(d，J＝9.0Hz，2H)，2.19(s，3H)，4.39(br，1H)，
6.87(s，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.72(s，1H)，7.86(m，2H)，7.92(s，
19
1H)，9.30(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.63，-112.69.

[2147] I-120：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2148] LCMS：纯度：90.89％；MS(m/e)：449.87(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.47(t，J＝12.0Hz，2H)，1.70((d，J＝8.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，4.37(br，1H)，
7.03(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.18(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，7.39(s，1H)，
19
7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.89(d，J＝9.6Hz，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，2H)，9.08(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.22.

[2149] I-121：5-氟-N2-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2150] LCMS：纯度：86.98％；MS(m/e)：449.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.47(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，1.71((d，J ＝ 11.7Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，4.40(br，
1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.42(m，1H)，7.71(d，J＝6.9Hz，1H)，7.84(d，J＝3.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.48(m，2H)，9.04(s，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.42.

[2151] I-122：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2152] LCMS：纯度：96.88％；MS(m/e)：438.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.46(t，J＝12.6Hz，2H)，1.70(d，J＝9.0Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，4.37(br，1H)，
6.66(s，1H)，7.13(m，2H)，7.34(s，1H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，7.78(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
19
7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，8.95(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.64.

[2153] I-123：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-4-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2154] LCMS：纯度：81.39％；MS9(m/e)：435.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，1.12(s，6H)，1.49(t，J＝12.3Hz，2H)，1.73(d，J＝11.7Hz，2H)，2.20(s，3H)，4.39(br，1H)，
7.25(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.86(d，J ＝ 8.4Hz，3H)，8.54(d，J ＝ 4.8Hz，2H)，
19
9.30(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.83.

[2155] I-124：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(吡啶-3-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2156] LCMS：纯度：88.70％；MS(m/e)：435.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，1.12(s，6H)，1.48(t，J＝12.0Hz，2H)，1.73(d，J＝9.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，4.39(br，1H)，
7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.5，7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，3H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，9.22(s，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.17.

[2157] I-125：5- 氟 -N2-[4-( 呋喃 -3-基 )] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2158] LCMS：纯度：96.47％；MS(m/e)：424.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，6H)，1.10(s，6H)，1.47(t，J＝12.0Hz，2H)，1.71(d，J＝9.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，4.38(br，1H)，
6.81(s，1H)，7.18(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.35(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.69(t，J ＝ 8.1Hz，3H)，
19
7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，9.05(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.60.[2159] I-126：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2160] LCMS：纯度：98.81％；MS(m/e)：506.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，6H)，1.07(s，6H)，1.46(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，1.70(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，2.18(s，3H)，3.86(s，
3H)，4.32(br，1H)，7.23(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.75(s，1H)，7.88(d，J ＝
19
3.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.19(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，9.32(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.42，-57.96.

[2161] I-127：5- 氟-N2-(3- 氟 -4-甲氧基) 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2162] LCMS：纯度：98.86％；MS(m/e)：406.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.27(s，12H)，1.66(t，J＝12.6Hz，2H)，1.92(d，J＝13.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.45(m，1H)，6.97(t，J＝
9.0Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 13.5Hz，1H)，
19
7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，9.01(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.64.

[2163] I-128：N2-(4-氯-3-氰基-5-乙基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2164] LCMS：纯度：96.61％；MS(m/e)：445.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(s，6H)，1.04(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40(t，2H)，1.64(d，J＝10.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，
2.72(q，2H)，4.10(m，1H)，7.31(s，1H)，7.46(s，1H)，7.89(d，1H)，8.18(s，1H)，8.22(s，1H).[2165] I-129：N2-(3， 5- 二甲氧基 )苯基-5- 氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2166] LCMS：纯度：98.54％；MS(m/e)：418.36(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.43(s，6H)，1.79(t，J＝12.9Hz，2H)，2.06(d，J＝12.6Hz，2H)，2.75(d，3H)，3.67(s，6H)，
4.53(m，1H)，6.08(s，1H)，6.91(s，2H)，7.56(d，1H)，7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，8.49(br，1H)，
8.98(s，1H).

[2167] I-130：N2-(3，4-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2168] LCMS：纯度：97.77％；MS(m/e)：418.39(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12(s，6H)，1.13(s，6H)，1.51(t，J＝12.3Hz，2H)，1.75(d，J＝10.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，3.66(s，3H)，
3.69(s，3H)，4.35(m，1H)，6.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.14(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
19
7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝3.9Hz，1H)，8.67(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-167.39.

[2169] I-131：N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2170] LCMS：纯度：97.95％；MS(m/e)：416.29(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(s，6H)，1.38(s，6H)，1.77(t，J＝13.2Hz，2H)，2.01(d，J＝11.7Hz，2H)，2.17(s，6H)，2.72(d，J＝
5.1Hz，3H)，3.59(s，3H)，4.42(m，1H)，7.13(s，2H)，7.95(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，8.54(br，1H)，
9.06(s，1H).

[2171] I-132：N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2172] LCMS：纯度：94.97％；MS(m/e)：481.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，12H)，1.44(t，J＝11.7Hz，2H)，1.67(d，J＝10.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，3.00(t，4H)，
4.32(br，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.93(s，1H)，
19
9.07(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.07.

[2173] I-133：N2-(4-苯甲酰基氨基)苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2174] LCMS：纯度：95.72％；MS(m/e)：477.46(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.44(s，6H)，1.80(t，J＝13.2Hz，2H)，2.10(d，J＝12.0Hz，2H)，2.73(s，3H)，4.50(br，1H)，
19
7.49-7.64(m，7H)，7.91(d，J ＝ 6.3Hz，3H)，8.53(br，1H)，9.04(s，1H)，10.07(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.82.

[2175] I-134：N2-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2176] LCMS：纯度：89.44％；MS(m/e)：431.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(s，12H)，1.66(br，2H)，1.90(br，2H)，2.53(s，3H)，4.31(s，2H)，4.43(br，1H)，6.78(d，J ＝ 9.0Hz，
2H)，7.34(br，2H)，7.45(s，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，8.86(s，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.43.

[2177] I-135：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2178] LCMS：纯度：98.61％；MS(m/e)：474.31(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.21(d，J＝6.3Hz，6H)，1.38(s，6H)，1.40(s，6H)，1.80(t，J＝13.2Hz，2H)，2.06(d，J＝13.2Hz，2H)，
2.74(d，J＝4.5Hz，3H)，4.47(br，1H)，4.65(s，2H)，4.97(p，J＝6.3Hz，1H)，6.79(d，J＝
8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d，J＝4.5Hz，2H)，8.60(br，1H)，9.26(br，1H).[2179] I-136：5-氟-N2-(3-甲基氨基羰基甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2180] LCMS：纯度：98.85％；MS(m/e)：445.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(s，12H)，1.56(t，J＝12.3Hz，2H)，1.80(d，J＝12.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.63(d，J＝4.8Hz，3H)，
4.35(s，2H)，4.42(m，1H)，6.43(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.04(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.23(s，1H)，
7.27(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.85(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.92(q，1H)，
19
9.00(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.38.

[2181] I-137：5-氟-N2-(4-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2182] LCMS：纯度：98.25％；MS(m/e)：459.11(MH+)；1H MR (DMSO-d6)：δ1.23(d，J＝6.3Hz，6H)，1.39(s，6H)，1.40(s，6H)，1.80(t，J＝12.9Hz，2H)，2.08(d，J＝13.5Hz，2H)，
2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，4.46(br，1H)，4.84(p，J＝6.3Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，
7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(br，1H)，7.92(d，J＝4.2Hz，1H)，8.59(br，1H)，9.17(br，1H)，
9.34(br，1H).

[2183] I-138：N2-(3-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2184] LCMS：纯度：71.90％；MS(m/e)：444.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(t，J＝6.9Hz，3H)，1.29(s，12H)，1.67(br，2H)，1.94(br，2H)，2.52(s，3H)，3.06(p，2H)，4.42(m，
1H)，5.99(t，1H)，6.95(m，2H)，7.36(m，1H)，7.42(s，1H)，7.85(d，1H)，8.25(s，1H)，8.89(s，
1H).

[2185] I-139：5-氟-N2-(3-异丙氧基羰基氨基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2186] LCMS：纯度：85.68％；MS(m/e)：459.44(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(d，J＝6.0Hz，6H)，1.32(s，6H)，1.38(s，6H)，1.77(t，J＝12.6Hz，2H)，2.06(d，J＝11.7Hz，2H)，
2.71(d，J＝4.5Hz，3H)，4.45(br，1H)，4.85(p，J＝6.3Hz，1H)，7.01(d，1H)，7.08(t，J＝
8.1Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.90(br，1H)，7.95(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，
8.54(br，1H)，9.29(br，1H)，9.46(s，1H).

[2187] I-140：N2-(3-氰基4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2188] LCMS：纯度：98.21％；MS(m/e)：401.33(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.45(t，J＝12.0Hz，2H)，1.68(d，J＝9.9Hz，2H)，2.18(s，3H)，4.29(m，1H)，7.27(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝3.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝4.5，9.6Hz，1H)，
19
8.12(br，1H)，9.32(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.15，-119.71.

[2189] I-141：N2-(3，4-二氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2190] LCMS：纯度：87.52％；MS(m/e)：408.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.48(t，J＝12.0Hz，2H)，1.68(d，2H)，2.19(s，3H)，4.31(m，1H)，7.47(d，1H)，7.86(d，J＝
9.0Hz，1H)，7.97((d，J＝3.6Hz，1H)，8.09((d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.95(s，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-162.76.

[2191] I-142：N2-(3- 氰基 -4-甲基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2192] LCMS：纯度：96.37％；MS(m/e)：397.36(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.46(t，J＝11.7Hz，2H)，1.68(d，J＝8.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.37(s，3H)，4.32(m，1H)，
19
7.22(m，2H)，7.87(m，2H)，7.97(s，1H)，9.22(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.60.[2193] I-143：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2194] LCMS：纯度：99.89％；MS(m/e)：438.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.04(s，6H)，1.10(s，6H)，1.48(t，J＝12.0Hz，2H)，1.73(d，J＝11.7Hz，2H)，2.22(s，3H)，3.84(s，3H)，
4.35(br，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.51(s，1H)，7.67(s，1H)，7.79(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，
19
8.89(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.68.

[2195] I-144：5-氟-N2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2196] LCMS：纯度：98.67％；MS(m/e)：438.23(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.14(s，6H)，1.16(s，6H)，1.53(t，J＝12.0Hz，2H)，1.77(d，J＝9.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，3.83(s，3H)，
4.43(br，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，3H)，
19
7.83(d，J＝3.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，9.00(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.81.[2197] I-145：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2198] LCMS：纯度：97.19％；MS(m/e)：456.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，12H)，1.48(t，J ＝ 11.4Hz，2H)，1.68(d，2H)，2.21(s，3H)，3.75(s，3H)，4.37(m，1H)，6.69(s，
19
1H)，7.24(br，1H)，7.52(s，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，9.22(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.17，-61.93.

[2199] I-146：N2-[3，5-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2200] LCMS：纯度：76.37％；MS(m/e)：494.37(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.07(br，6H)，1.10(br，6H)，1.49(d，J＝12.3Hz，2H)，1.71(d，J＝9.9Hz，2H)，2.22(s，3H)，4.34(m，1H)，
19
7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.95(d，J＝3.9Hz，1H)，8.36(s，2H)，9.53(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.81，-62.28.

[2201] I-147：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2202] LCMS：纯度：98.23％；MS(m/e)：456.38(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(s，6H)，1.06(s，6H)，1.43(t，J＝11.7Hz，2H)，1.67(d，J＝12.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，3.79(s，3H)，
4.30(m，1H)，7.04((d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)，
19
7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，8.96(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.49，-61.40.[2203] I-148：N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2204] LCMS：纯度：98.60％；MS(m/e)：448.24(MH+)1H NMR (DMSO-d6)：δ1.08(s，12H)，1.46(t，J＝12.6Hz，2H)，1.70(d，J＝10.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.34(br，1H)，6.27(s，2H)，
7.08(s，2H)，7.30(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.91(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，
19
8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，9.45(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.81.[2205] I-149：N2-(4-乙基氨基羰基氨基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2206] LCMS：纯度：99.60％；MS(m/e)：444.35(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08(s，12H)，1.47(t，J＝12.0Hz，2H)，1.69(d，J＝12.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，
3.06(p，J ＝ 6.6Hz，2H)，4.38(m，1H)，5.90(t，1H)，7.08(d，1H)，7.16(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，
19
7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝3.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.81(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.63.

[2207] I-150：5-氟-N2-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2208] LCMS：纯度：94.03％；MS(m/e)：456.43(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11(s，6H)，1.13(s，6H)，1.52(t，J＝12.6Hz，2H)，1.73(d，J＝12.3Hz，2H)，2.24(s，3H)，3.85(s，3H)，
4.40(br，1H)，7.26(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.72-7.82(m，2H)，7.86(d，J ＝
19
3.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，9.24(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.88，-114.70.[2209] I-151：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2210] LCMS：纯度：95.31％；MS(m/e)：451.97(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11(s，12H)，1.51(t，J＝12.0Hz，2H)，1.74(d，J＝9.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.85(s，3H)，
4.38(br，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝9.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.51(s，1H)，
19
7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，8.89(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.82.

[2211] I-152：N2-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2212] LCMS：纯度：96.11％；MS(m/e)：451.07(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.47(t，J＝12.0Hz，2H)，1.70(d，J＝12.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，4.32(m，1H)，7.43(d，J＝
7.2Hz，1H)，7.85(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.96((d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.32(d，J ＝
19
9.6Hz，1H)，9.90(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-162.90，-61.96.

[2213] I-153：N2-(4-溴-3-氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2214] LCMS：纯度：95.36％；MS(m/e)：472.01(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(s，6H)，1.46(s，6H)，2.00(d，J ＝ 7.5Hz，4H)，2.70(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，4.41(m，1H)，7.54(m，2H)，
7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(d，J＝3.9Hz，1H)，8.11(br，1H)，9.48(br，1H)，9.70(br，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.64.

[2215] I-154：N2-[3-氯-4-(吡啶-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2216] LCMS：纯度：99.58％；MS(m/e)：469.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，1.10(s，6H)，1.49(t，J＝11.7Hz，2H)，1.72(d，J＝9.0Hz，2H)，2.20(s，3H)，4.39(br，1H)，
7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.1，7.8Hz，1H)，7.81(m，
19
2H)，7.90(m，，2H)，8.53(d，1H)，8.56(s，1H)，9.35(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.24.

[2217] I-155：N2-[3-氯-4-(呋喃-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2218] LCMS：纯度：98.43％；MS(m/e)：457.94(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11(s，6H)，1.13(s，6H)，1.51(t，J＝12.0Hz，2H)，1.73(d，J＝12.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，4.38(m，1H)，
6.79(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34((d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，
19
7.71(s，1H)，7.89(s，2H)，7.98(s，1H)，9.25(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.47.[2219] I-156：N2-[4-(苯并噻吩-2-基)-3-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2220] LCMS：纯度：98.54％；MS(m/e)：524.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，1.11(s，6H)，1.49(t，J＝12.0Hz，2H)，1.72(d，J＝11.7Hz，2H)，2.20(s，3H)，4.40(br，1H)，
7.32(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.47(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.85(m，2H)，
19
7.91(d，J＝3.9Hz，1H)，7.93(m，2H)，9.43(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.95.[2221] I-157：N2-[3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2222] LCMS：纯度：94.32％；MS(m/e)：472.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，1.10(s，6H)，1.48(t，J＝12.3Hz，2H)，1.71(d，J＝12.0Hz，2H)，2.20(s，3H)，3.86(s，3H)，
4.39(br，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.86(m，2H)，
19
8.00(s，1H)，9.20(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.68.

[2223] I-158：N2-(3-溴-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2224] LCMS：纯度：98.44％；MS(m/e)：456.02(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(s，6H)，1.44(s，6H)，1.98(d，J＝ 7.8Hz，4H)，2.68(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，4.37(m，1H)，7.25(t，J ＝
8.7Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.89(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，8.02(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，8.26(br，1H)，
9.46(br，1H)，9.66(br，1H).

[2225] I-159：N2-(3- 溴-4- 甲氧基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2226] LCMS：纯度：98.53％；MS(m/e)：468.02(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，12H)，1.83(t，J＝13.5Hz，2H)，2.05(d，J＝12.9Hz，2H)，2.72(s，3H)，3.76(s，3H)，4.42(m，1H)，
6.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(t，J＝10.5Hz，2H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，
19
8.78(br，1H)，8.91(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.49.

[2227] I-160：N2-(3-溴-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2228] LCMS：纯度：99.17％；MS(m/e)：452.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.45(s，6H)，1.98(m，4H)，2.27(s，3H)，2.67(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，4.39(m，1H)，7.21(d，J ＝
8.4Hz，1H)，7.49(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.05(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，8.46(br，1H)，
9.64(br，1H)，9.80(br，1H).

[2229] I-161：N2-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2230] LCMS：纯度：91.57 ％；MS(m/e)：483.02(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.07(br，12H)，1.44(m，2H)，1.75(m，2H)，1.99(s，3H)，4.40(m，1H)，7.18(d，1H)，7.84(m，2H)，
19
8.12(s，1H)，9.30(s，1H)，9.34(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.43.[2231] I-162：N2-(3-溴-5-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2232] LCMS：纯度：98.76％；MS(m/e)：505.91(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.43(s，12H)，1.89(t，J＝12.3Hz，2H)，2.05(d，J＝11.4Hz，2H)，2.72(d，J＝4.5Hz，3H)，4.43(m，1H)，
7.36(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.01(s，1H)，8.31(s，1H)，8.96(br，1H)，
19
9.46(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.91，-62.22.

[2233] I-163：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2234] LCMS：纯度：95.44％；MS(m/e)：417.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.27(s，6H)，1.28(s，6H)，1.66(t，J＝11.7Hz，2H)，1.92(d，J＝13.8Hz，2H)，4.39(m，1H)，7.51(d，J＝
19
8.7Hz，2H)，7.93(m，2H)，8.20(d，J＝2.7Hz，1H)，9.50(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-164.44.

[2235] I-164：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2236] LCMS：纯度：97.55％；MS(m/e)：545.27(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.28(s，12H)，1.66(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，1.91(d，2H)，2.54(s，3H)，2.95(s，3H)，3.09(t，4H)，4.38(br，
1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，
19
7.97(s，1H)，9.17(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.75.

[2237] I-165：5-氯-N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2238] LCMS：纯度：98.54％；MS(m/e)：433.03(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(s，12H)，1.70(t，J＝12.3Hz，2H)，1.84(d，J＝12.3Hz，2H)，2.45(s，3H)，4.42(m，1H)，7.01(d，J＝
6.6Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，9.60(s，1H).

[2239] I-166：5-氯-N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2240] LCMS：纯度：98.61％；MS(m/e)：417.10(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，6H)，1.08(s，6H)，1.55(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，1.65(d，2H)，2.20(s，3H)，4.36(m，1H)，6.77(d，
19
J ＝ 8.7Hz，1H)，7.34(t，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.07(d，1H)，9.46(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-118.95.

[2241] I-167：5-氯-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2242] LCMS：纯度：96.06％；MS(m/e)：464.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(s，6H)，1.31(s，6H)，1.78(t，J＝12.3Hz，2H)，1.92(d，J＝13.8Hz，2H)，2.55(s，3H)，4.47(m，1H)，
6.28(t，J ＝ 2.1Hz，2H)，7.10(t，J ＝ 2.1Hz，3H)，7.42(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，8.03(m，2H)，
9.60(s，1H).

[2243] I-168：5- 氯-N2-(3- 氰基 -4-甲基) 苯基 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2244] LCMS：纯度：99.76％；MS(m/e)：413.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，12H)，1.54(t，J＝12.3Hz，2H)，1.66(d，J＝9.6Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.38(s，3H)，4.39(m，1H)，
6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(m，3H)，9.38(s，1H).[2245] I-169：N2-(4-氯-3-氰基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2246] LCMS：纯度：99.51％；MS(m/e)：467.12(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.07(s，6H)，1.62(m，4H)，2.18(s，3H)，4.50(m，1H)，6.53(br，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，
19
7.98(dd，J ＝ 2.4，8.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.23(s，1H)，9.91(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-61.10.

[2247] I-170：N2-(3-氰基-4-氟)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2248] LCMS：纯度：99.56 ％；MS(m/e)：451.17(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.33(s，6H)，1.36(s，6H)，1.94(m，4H)，2.69(s，3H)，4.63(m，1H)，6.96(d，1H)，7.43(t，J ＝ 9.0Hz，
19
1H)，7.90(m，1H)，8.06(br，1H)，8.26(s，1H)，9.82(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-117.03，-60.89.

[2249] I-171：N2-(3-氰基-4-甲基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2250] LCMS：纯度：99.36％；MS(m/e)：447.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(s，6H)，1.38(s，6H)，1.96(m，4H)，2.41(s，3H)，2.72(s，3H)，4.66(m，1H)，6.96(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.25(s，1H)，9.74(br，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.81.

[2251] I-172：N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2252] LCMS：纯度：99.12％；MS(m/e)：498.23(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.39(s，12H)，1.98(m，4H)，2.74(d，J＝ 4.8Hz，3H)，4.68(m，1H)，6.30(t，J ＝ 2.1Hz，2H)，7.03(d，J ＝
6.9Hz，1H)，7.12(t，J＝2.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，
19
8.11(s，1H)，8.30(s，1H)，8.45(s，1H)，9.97(br，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.89.[2253] I-173：N2-[4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2254] LCMS：纯度：96.79％；MS(m/e)：614.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(m，2H)，1.02(d，J＝8.4Hz，2H)，1.19(s，12H)，1.58(t，J＝12.3Hz，2H)，1.84(d，J＝12.6Hz，2H)，
2.41(s，3H)，2.68(m，1H)，2.86(t，1H)，4.36(br，1H)，7.38(d，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，
19
7.79(s，1H)，7.88(d，J＝3.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，9.22(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.87，-165.61.

[2255] I-174：N2-[3-氯-4-(4-环丙基磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2256] LCMS：纯度：96.45％；MS(m/e)：580.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.95(m，2H)，1.02(d，J＝7.8Hz，2H)，1.14(s，12H)，1.52(t，J＝12.0Hz，2H)，1.76(d，J＝10.8Hz，2H)，
2.30(s，3H)，2.66(m，1H)，2.95(t，4H)，3.32(t，4H)，4.35(br，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，
7.24(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.84(d，J＝3.9Hz，1H)，
19
9.03(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.19.

[2257] I-175：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2258] LCMS：纯度：92.21％；MS(m/e)：561.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.11(s，6H)，1.57(t，J＝11.7Hz，2H)，1.67(d，2H)，2.25(s，3H)，2.95(s，3H)，3.09(t，4H)，
4.37(br，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.7Hz，1H)，
7.93(m，2H)，9.28(s，1H).

[2259] I-176：N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2260] LCMS：纯度：97.91％；MS(m/e)：595.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(s，12H)，1.92(m，4H)，2.71(s，3H)，2.96(s，3H)，3.14(m，1H)，3.30(t，4H)，4.66(br，1H)，6.92(br，
19
1H)，7.15(d，1H)，7.78(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.38(br，1H)，9.62(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-60.70.

[2261] I-177：N2-(3-溴-4-三氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2262] LCMS：纯度：99.34％；MS(m/e)：521.97(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，12H)，1.82(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，2.08(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.73(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，4.43(m，
1H)，7.32(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.64(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.74(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.96(d，
19
J ＝ 3.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.69(br，1H)，9.36(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-164.71，-57.90.

[2263] I-178：N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2264] LCMS：纯度：87.68％；MS(m/e)：531.26(MH+).

[2265] I-179：5-氯-N2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2266] LCMS：纯度：98.68％；MS(m/e)：497.39(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，12H)，1.86(t，J＝12.0Hz，2H)，2.02(d，J＝12.3Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.86(br，2H)，3.15(s，3H)，
4.50(br，1H)，7.16((d，J＝9.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝6.6Hz，1H)，
8.55(br，1H)，9.30(br，1H)，9.70(br，1H).

[2267] I-180：5-氟-N2-[4-氟-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2268] LCMS：纯度：98.82％；MS(m/e)：453.16(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.89(s，6H)，1.04(s，6H)，1.42(t，J＝11.1Hz，2H)，1.66(d，J＝9.0Hz，2H)，2.15(s，3H)，4.26(m，1H)，
7.11(t，J＝9.3Hz，1H)，7.19(d，1H)，7.47(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝4.5Hz，
1H)，7.84(d，J＝3.9Hz，2H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，
19
9.07(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.32.

[2269] I-181：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-氟]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2270] LCMS：纯度：98.24％；MS(m/e)：508.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(s，6H)，1.02(s，6H)，1.42(t，J＝14.1Hz，2H)，1.67(d，J＝8.7Hz，2H)，2.11(s，3H)，4.29(br，1H)，
19
7.17(m，2H)，7.37(m，2H)，7.74(s，1H)，7.85-7.96(m，4H)，9.12(s，1H)，10.16(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.14.

[2271] I-182：5-氟-N2-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2272] LCMS：纯度：99.16％；MS(m/e)：456.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.97(s，6H)，1.06(s，6H)，1.43(t，J ＝ 11.4Hz，2H)，1.64(d，2H)，2.16(s，3H)，3.87(s，3H)，4.30(br，
1H)，6.98(m，1H)，7.15(d，1H)，7.64(m，1H)，7.68(s，2H)，7.8(d，1H)，7.99(d，1H)，8.87(s，
19
19F；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.72.

[2273] I-183：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2274] LCMS：纯度：99.08％；MS(m/e)：454.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.04(s，6H)，1.10(s，6H)，1.48(t，J＝12.0Hz，2H)，1.72(d，J＝11.7Hz，2H)，2.24(s，3H)，3.79(s，3H)，
4.30(br，1H)，6.78(s，1H)，6.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，
7.68(t，J＝1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝3.9Hz，1H)，8.02(s，
19
1H)，8.67(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.50.

[2275] I-184：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2276] LCMS：纯度：99.72％；MS(m/e)：468.24(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.02(s，6H)，1.09(s，6H)，1.46(t，J＝12.6Hz，2H)，1.71(d，J＝9.9Hz，2H)，2.23(s，3H)，3.77(s，3H)，
3.84(s，3H)，4.30(br，1H)，6.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，
19
7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.79(d，J＝3.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.64(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.61.

[2277] I-185：N2-[3-氰基-4-(吡啶-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2278] LCMS：纯度：96.59％；MS(m/e)：460.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，6H)，1.45(s，6H)，1.82(t，J＝12.9Hz，2H)，2.11(d，J＝13.8Hz，2H)，2.74(d，J＝5.1Hz，3H)，
4.50(m，1H)，7.59(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 6.3Hz，2H)，7.74(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.59(br，1H)，8.75(d，
19
J＝6.0Hz，2H)，9.66(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-163.98.

[2279] I-186：N2-[3-氰基-4-(吡啶-3-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2280] LCMS：纯度：93.28％；MS(m/e)：460.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，6H)，1.09(s，6H)，1.47(t，J＝11.7Hz，2H)，1.69(d，2H)，2.17(s，3H)，4.36(m，1H)，7.32(d，1H)，
7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(m，2H)，8.10(dd，J＝2.4，9.0Hz，
1H)，8.20(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，8.61(dd，J ＝ 1.5，5.4Hz，1H)，8.70(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，
19
9.49(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.71.

[2281] I-187：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2282] LCMS：纯度：98.13％；MS(m/e)：449.20(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.95(s，6H)，1.07(s，6H)，1.45(t，J＝12.3Hz，2H)，1.68(d，J＝9.9Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.18(s，3H)，
4.28(m，1H)，7.08(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.15(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 6.0Hz，2H)，
19
7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.58(d，J＝6.3Hz，2H)，8.98(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.63.

[2283] I-188：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2284] LCMS：纯度：99.41％；MS(m/e)：438.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(s，6H)，1.08(s，6H)，1.46(t，J＝12.3Hz，2H)，1.70(d，J＝12.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，
4.33(br，1H)，6.65(s，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，
19
7.70(t，J＝1.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，2H)，8.86(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.97.

[2285] I-189：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2286] LCMS：纯度：96.03％；MS(m/e)：504.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(s，6H)，1.03(s，6H)，1.43(t，J ＝ 11.1Hz，2H)，1.65(d，2H)，2.10(s，3H)，2.33(s，3H)，4.30(br，
1H)，7.12(t，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.36(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.68(s，1H)，7.84(m，
3H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，9.05(s，1H).

[2287] I-190：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2,4-嘧啶二胺

[2288] LCMS：纯度：99.75％；MS(m/e)：452.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(s，6H)，1.10(s，6H)，1.48(t，J＝12.3Hz，2H)，1.71(d，J＝9.3Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，
3.86(s，3H)，4.32(br，1H)，6.98(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.39(d，
19
J ＝ 1.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.71(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.81(m，2H)，8.83(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.07.

[2289] I-191：5-氟-N2-[4-氟-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2290] LCMS：纯度：96.55 ％；MS(m/e)：453.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ0.89(s，6H)，1.05(s，6H)，1.43(t，J＝12.6Hz，2H)，1.66(d，J＝11.7Hz，2H)，2.15(s，3H)，4.26(m，1H)，
7.11(d，J＝9.3Hz，1H)，7.18(d，J＝10.5Hz，1H)，7.49(d，J＝4.8Hz，2H)，7.71(dd，J＝
19
9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝3.9Hz，2H)，8.62(d，J＝6.0Hz，2H)，9.09(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.22，-128.13.

[2291] I-192：5-氟-N2-[4-氟-3-(呋喃-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2292] LCMS：纯度：99.60％；MS(m/e)：442.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.00(s，6H)，1.07(s，6H)，1.45(t，J＝12.0Hz，2H)，1.69(d，J＝10.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，4.31(br，1H)，
6.78(s，1H)，7.02(t，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.16(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，
19
7.76(s，1H)，7.79(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(d，J＝3.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.91(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.60，-123.53.

[2293] I-193：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2294] LCMS：纯度：98.04％；MS(m/e)：465.25(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.89(s，6H)，1.04(s，6H)，1.41(t，J＝12.0Hz，2H)，1.64(d，J＝10.5Hz，2H)，2.14(s，3H)，3.70(s，3H)，
4.26(br，1H)，6.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.08(d，1H)，7.43(d，J＝6.0Hz，2H)，7.52(d，1H)，
19
7.79(m，2H)，8.54(d，J＝6.0Hz，2H)，8.84(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.16.[2295] I-194：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2296] LCMS：纯度：92.67％；MS(m/e)：465.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(s，6H)，1.04(s，6H)，1.41(t，J＝13.2Hz，2H)，1.64(d，J＝9.6Hz，2H)，2.13(s，3H)，3.69(s，3H)，
4.24(br，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，1H)，7.40(m，1H)，7.48(s，1H)，7.79(m，3H)，
19
8.46(d，1H)，8.59(s，1H)，8.83(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.24.[2297] I-195：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2298] LCMS：纯度：99.60％；MS(m/e)：520.17(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.94(s，6H)，1.05(s，6H)，1.44(t，J＝12.0Hz，2H)，1.70(d，J＝9.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，3.86(s，3H)，
4.29(br，1H)，6.98(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.07(br，1H)，7.32(m，2H)，7.76(m，2H)，7.81(m，
19
2H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，8.83(s，1H)；F NMR(282(MHz，DMSO-d6)：
δ-167.09.

[2299] I-196：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2300] LCMS：纯度：87.63％；MS(m/e)：552.21(MH+).

[2301] I-197：5-氟-N2-[4-甲基-3-(吡啶-3-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2302] LCMS：纯度：99.11％；MS(m/e)：449.20((MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96(s，6H)，1.07(s，6H)，1.45(t，J＝12.9Hz，2H)，1.67(d，J＝12.3Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.18(s，3H)，
4.29(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(d，1H)，7.44(dd，J＝
4.8Hz，1H)，7.73(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.49(d，1H)，8.53(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，
19
8.97(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.72.

[2303] I-198：N2-(3-氰基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2304] LCMS：纯度：98.63％；MS(m/e)：468.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(s，6H)，1.41(s，6H)，1.78(t，J＝12.6Hz，2H)，2.07(d，J＝12.0Hz，2H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，
3.00(t，J ＝ 4.2Hz，4H)，3.74(t，J ＝ 4.2Hz，4H)，4.44(m，1H)，7.07(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝3.9Hz，1H)，7.98(d，J
19
＝2.4Hz，1H)，8.52(d，1H)，9.19(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.70.[2305] I-199：N2-(3-氰基-4-硫代吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2306] LCMS：纯度：98.14％；MS(m/e)：484.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(s，12H)，1.67(t，2H)，1.93(d，2H)，2.76(t，J ＝ 4.5Hz，4H)，3.22(t，J ＝ 4.8Hz，4H)，4.38(m，1H)，
7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(br，1H)，7.78(d，J＝11.4Hz，1H)，7.90(d，J＝3.9Hz，1H)，
19
7.97(s，1H)，9.16(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.79.

[2307] I-200：N2-[3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2308] LCMS：纯度：98.43％；MS(m/e)：452.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(s，12H)，1.77(t，J＝13.2Hz，2H)，1.92(t，4H)，2.05(d，J＝12.6Hz，2H)，2.72(d，J＝4.5Hz，3H)，
3.43(t，4H)，4.39(m，1H)，6.70(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.57(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，
7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，8.54(d，1H)，8.97(br，1H).

[2309] I-201：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2310] LCMS：纯度：99.52％；MS(m/e)：503.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(s，6H)，1.36(s，6H)，1.76(t，J＝12.9Hz，2H)，2.04(d，J＝17.1Hz，2H)，2.68(d，J＝5.1Hz，3H)，
4.38(m，1H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.89(d，J ＝ 6.3Hz，2H)，8.02(d，J ＝
19
3.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.32(s，1H)，8.52(d，1H)，8.75(d，J＝6.3Hz，2H)，9.48(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.29，-61.86.

[2311] I-202：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-5-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2312] LCMS：纯度：97.00％；MS(m/e)：503.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(s，6H)，1.35(s，6H)，1.75(t，J＝12.0Hz，2H)，2.04(d，J＝17.4Hz，2H)，2.67(d，J＝4.5Hz，3H)，
7.55(s，1H)，7.58(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.71(d，1H)，8.02(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，
8.17(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.50(d，1H)，8.64(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，8.91(s，1H)，
19
9.44(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.44，-61.81.

[2313] I-203：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2314] LCMS：纯度：99.38％；MS(m/e)：492.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.26(s，6H)，1.36(s，6H)，1.75(t，J＝12.6Hz，2H)，2.04(d，J＝14.1Hz，2H)，2.69(d，J＝4.8Hz，3H)，
4.39(br，1H)，6.94(s，1H)，7.44(s，1H)，7.64(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.90(s，
19
1H)，7.99(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.24(s，1H)，8.47(br，1H)，9.27(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-61.83.

[2315] I-204：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)2-，4-嘧啶二胺

[2316] LCMS：纯度：99.41％；MS(m/e)：506.26(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.22(s，6H)，1.35(s，6H)，1.75(t，J＝13.2Hz，2H)，2.04(d，J＝17.7Hz，2H)，2.68(d，J＝4.8Hz，3H)，
3.85(s，3H)，4.37(br，1H)，7.39(s，1H)，7.78(m，2H)，7.85(s，1H)，7.98(s，1H)，8.00(d，
19
J ＝ 3.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.53(br，1H)，9.33(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-164.71，-61.87.

[2317] I-205：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2318] LCMS：纯度：99.25 ％；MS(m/e)：558.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(s，6H)，1.35(s，6H)，1.75(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.08(d，J ＝ 14.7Hz，2H)，2.65(d，J ＝
4.5Hz，3H)，4.40(br，1H)，7.39(m，2H)，7.61(s，1H)，7.66(d，1H)，7.84(d，1H)，7.98(s，
19
2H)，8.02(s，2H)，8.28(s，1H)，8.46(br，1H)，9.44(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-164.36，-62.02.

[2319] I-206：5-氰基-N2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺LCMS：纯度：81.33％；MS(m/e)：455.22(MH+).

[2320] I-207：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2321] LCMS：纯度：98.69％；MS(m/e)：519.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(s，6H)，1.04(s，6H)，1.42(t，J＝12.0Hz，2H)，1.65(d，J＝11.4Hz，2H)，2.13(s，3H)，4.23(m，1H)，
7.25(t，2H)，7.43(d，J ＝ 6.0Hz，2H)，7.69(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，
19
7.96(d，J＝9.9Hz，1H)，8.64(d，J＝6.3Hz，2H)，9.30(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.44，-57.71.

[2322] I-208：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(吡啶-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2323] LCMS：纯度：97.22％；MS(m/e)：518.93(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(s，6H)，1.05(s，6H)，1.43(t，J＝11.7Hz，2H)，1.66(d，J＝12.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，4.26(m，1H)，
7.24(m，2H)，7.48(dd，J＝5.1Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.95(dd，J＝
19
9.3Hz，1H)，8.57(m，2H)，9.28(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.54，-57.67.[2324] I-209：5-氟-N2-[3-(呋喃-3-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2325] LCMS：纯度：98.45％；MS(m/e)：508.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(s，6H)，1.06(s，6H)，1.44(t，J ＝ 12.3Hz，2H)，1.68(d，J ＝ 12.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.26(br，
1H)，6.74(s，1H)，7.16(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.76(t，
19
J ＝ 1.5Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.92(s，1H)，9.13(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.84，-57.33.

[2326] I-210：5-氟-N2-[3-(1-甲基-1H-吡唑4-基)-4-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2327] LCMS：纯度：98.76％；MS(m/e)：522.36(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(s，6H)，1.07(s，6H)，1.46(t，2H)，1.72(d，2H)，2.19(s，3H)，3.87(s，3H)，4.31(br，1H)，7.13(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.66(m，2H)，7.79(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.85(d，1H)，7.93(s，1H)，
19
9.09(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.95，-57.16.

[2328] I-211：N2-[3-(苯并噻吩-2-基)-4-三氟甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2329] LCMS：纯度：98.54％；MS(m/e)：574.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(s，6H)，1.05(s，6H)，1.45(t，2H)，1.68(d，2H)，2.14(s，3H)，4.26(br，1H)，7.27(m，2H)，7.38(m，
19
2H)，7.67(s，1H)，7.90(m，3H)，7.97(s，2H)，9.32(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.38，-57.42.

[2330] I-212：N2-[3-(4-乙酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2331] MS(m/e)552.14(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.05((d，J ＝ 6Hz，1H)，7.88-7.86(d，J ＝ 3.6，1H)，7.79(s，1H)，7.35-7.32(m，
2H)，4.33bm，2H)，3.50(s，2H)，2.76(s，2H)，2.71(s，2H)，2.36(s，3H)，2.03(s，3H)，
1.83-1.79(d，J ＝ 10.5Hz，2H)，1.60-1.52(t，J ＝ 12Hz，2H)，1.17-1.16(d，J ＝5.7Hz，
12H).

[2332] I-213：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺

[2333] MS(m/e)450.09(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，7.86-7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.48-7.45(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.01-6.98((d，J ＝ 9.0Hz，1H)，
4.43bm，1H)，3.78(s，3H)，2.26-2.07(m，3H)，1.89-1.85(d，J ＝ 14，1H)，1.65(s，6H)，
1.22-1.19(d，J＝7.2Hz，6H).

[2334] I-214：5-氟-N2-[3-(4-甲氧基羰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2335] MS(m/e)568.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.04(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.36-7.34(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.30-7.28(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.32(bm，1H)，3.61(s，3H)，3.45(s，4H)，2.73(s，4H)，
2.32(s，3H)，1.80-1.77(d，J＝11.7，2H)，1.57-1.49(t，J＝12Hz，2H)，1.15-1.13(d，J＝
6.3Hz，12H).

[2336] I-215：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2337] MS(m/e)616.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96-7.93(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.46-7.44(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，
7.06-7.03(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，4.46(bm，1H)，3.19(s，4H)，2.93(s，3H)，2.87(s，4H)，
2.25-2.01(m，3H)，1.92-1.88(d，J＝13.5Hz，1H)，1.66(s，6H)，1.21(s，6H).[2338] I-216：5-氟-N2-[3-(4-甲磺酰基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2339] MS(m/e)588.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.12(s，1H)，8.10-8.06(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42-7.39(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，
7.33-7.30(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.36(bm，1H)，3.19(s，4H)，2.93(s，3H)，2.86(s，4H)，
2.35(s，3H)，1.82-1.78(d，J＝9.9Hz，1H)，1.60-1.51(t，J＝12.9Hz，2H)，1.17(s，12H).[2340] I-217：N4-(1- 乙酰基-2，2，6，6- 四甲基哌啶-4- 基)-N2-(3- 氰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺

[2341] MS(m/e)411.42(MH+)；1HNMR (DMSO-d6)：δ9.34(d，J ＝ 12.6Hz，1H)，8.22-8.18(d，J＝10.8Hz，1H)，7.93-7.91(d，J＝5.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.39-7.34(m，
1H)，7.27(s，2H)，7.16-7.13(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，4.45(bm，1H)，2.25-2.04(m，3H)，
1.96-1.87(m，1H)，1.82-1.78(d，J＝9.9Hz，1H)，1.60-1.66(m，6H)，1.20(s，6H).[2342] I-218：5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基 )-N2-[3-(4-丙基哌嗪代)-4-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2343] MS(m/e)552.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.23(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04-8.10(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.60-7.57(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，
7.40-7.37(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.42(bm，1H)，3.52(bs，2H)，3.05(bs，10H)，2.73(s，4H)，
2.09-2.06(d，J＝12Hz，2H)，1.82-1.66(m，4H)，1.39(s，12H)，0.92(m，3H).[2344] I-219：N4-(1-乙酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2345] MS(m/e)552.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38-7.35(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.42(bm，1H)，2.76(s，4H)，2.41(s，4H)，
2.19(s，3H)，1.99(s，2H)，1.67-1.58(m，6H)，1.20(s，6H).

[2346] I-220：N2-[4-氯-3-(3，5-二甲基-4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2347] MS(m/e)546.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82-7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58-7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，
4.47(bm，1H)，2.73(s，4H)，2.08-2.05(d，J＝11.7Hz，2H)，1.84-1.76(t，J＝13.2Hz，2H)，
1.67(s，2H)，1.424-1.398(d，J＝7.8Hz，12H)，1.26(s，6H)，0.92(s，3H).

[2348] I-221：5-氟-N2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2349] MS(m/e)455.15(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.88-7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.60-7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.02(d，J＝8.4Hz，
2H)，4.49(bm，1H)，3.45-3.41(d，J ＝ 12Hz，1H)，2.99-2.96(t，J ＝ 11.7Hz，2H)，2.77(s，
3H)，2.70(s，4H)，2.07-2.03(d，J＝13.8Hz，2H)，1.94-1.77(m，6H)，1.39(s，12H).[2350] I-222：N2-[4-(2，6-二甲基四氢吡喃-4-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2351] MS(m/e)485.18(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.81-7.79(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.60-7.55(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.16-7.14(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.81-6.79(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.39(bm，1H)，3.72-3.67(t，J ＝ 7.8Hz，
2H)，2.82-2.78(d，J＝10.8，2H)，2.32(s，3H)，2.27-2.24(d，J＝10.8，2H)，2.19(s，3H)，
1.79-1.75(d，J＝10.8Hz，2H)，1.57-1.49(t，J＝12.6Hz，2H)，1.14(s，12H)，1.10-1.08(d，J＝6.3Hz，6H).

[2352] I-223：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺

[2353] MS(m/e)442.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，7.93-7.92(d，J＝3.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67-7.64(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.30-7.24(t，J ＝ 8.1Hz，
1H)，6.82-6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，4.43(bm，1H)，2.54(s，3H)，1.92(bs，2H)，1.68(bs，2H)，
1.29(s，12H).

[2354] I-224：5-氟-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2355] MS(m/e)511.14(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.07-8.04(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.87-7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38-7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28-7.26(d，J＝7.5Hz，
1H)，6.91-6.88(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.36(bm，1H)，3.66(s，4H)，2.76(s，4H)，2.31(s，3H)，
1.79-1.75(d，J＝11.7Hz，2H)，1.56-1.48(t，J＝12.6Hz，2H)，1.14(s，12H).[2356] I-225：N2-[4-(2，6-二甲基吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2357] MS(m/e)539.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.07-8.04(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.85-7.84(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.33-7.30(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，
7.21-7.18(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.30(bm，1H)，3.64(bs，2H)，2.70-2.67(d，J ＝ 10.2，2H)，
2.45-2.38(t，J＝10.8Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.70-1.66(d，J＝12.0Hz，2H)，1.49-1.41(t，J＝11.1Hz，2H)，1.05(m，18H).

[2358] I-226：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2359] MS(m/e)404.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67-7.58(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.95-6.92(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.86-5.85(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，4.25(bm，1H)，3.76(s，3H)，2.28(s，3H)，1.82-1.77(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，
1.38-1.30(t，J＝12.9Hz，2H)，1.13(m，12H).

[2360] I-227：N2-(3-氰基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[2361] MS(m/e)365.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.02(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.37-7.32(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.27-7.24(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.14(bs，1H)，5.95-5.93(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.25(bm，1H)，2.22(s，3H)，
1.81-1.77(d，J＝12.0Hz，2H)，1.35-1.31(t，J＝12.3Hz，2H)，1.11(m，12H).[2362] I-228：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2363] MS(m/e)570.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.41-7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(bs，1H)，5.91-5.89(d，J＝5.7Hz，1H)，4.22(bm，
1H)，3.19(s，4H)，2.93(s，3H)，2.86(s，3H)，2.22(s，3H)，1.79-1.76(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，
1.32-1.25(t，J＝12.3Hz，2H)，1.07(m，12H).

[2364] I-229：N2-[4-(4-甲基哌嗪代)3-三氟甲基]苯基N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2365] MS(m/e)506.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.83(s，1H)，7.38-7.35(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.26(bs，1H)，5.95(s，1H)，4.22(bm，1H)，
2.83(s，4H)，2.65(bs，3H)2.37(s，3H)，2.03(d，J＝11.7Hz，2H)，1.65-1.45(t，J＝12.3Hz，
2H)，1.34(m，12H).

[2366] I-230：N2-[4-(环丙基氨基羰基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2367] MS(m/e)509.10(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.33-8.31(d，J＝4.5Hz，1H)，8.17-8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.43(s，1H)，7.26-7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，
4.41(bm，1H)，3.15(s，1H)，2.75(m，1H)，1.88-1.84(d，J＝12.9Hz，2H)，1.64-1.57(t，J＝
10.5Hz，2H)，1.22(s，12H)，0.69-0.63(m，2H)，0.46(s，2H).

[2368] I-231：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺

[2369] MS(m/e)442.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，7.88-7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.76-7.73(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.14-7.12(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.40(bm，
1H)，2.38(s，3H)，1.86-1.82(d，J＝12.6Hz，2H)，1.63-1.54(t，J＝12.3Hz，2H)，1.19(s，
12H).

[2370] I-232：5-氟-N2-[4-(1-吡咯烷基(pyrrolidino))-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2371] MS(m/e)495.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.97-7.94(d，J ＝9.3Hz，1H)，7.83-7.82(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.20-7.18(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.14-7.11(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，4.30(bm，1H)，3.05(s，4H)，2.25(s，3H)，1.85(s，4H)，
1.75-1.71(d，J＝10.5Hz，2H)，1.53-1.45(t，J＝12.6Hz，2H)，1.11(s，12H).[2372] I-233：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1-哌啶基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2373] MS(m/e)509.22(MH+)；1H MR (DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，8.04-8.01(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.86-7.85(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.31-7.28(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
4.32(bm，1H)，2.71(s，1H)，2.33(s，3H)，1.81-1.77(d，J＝11.7Hz，2H)，1.57-1.49(m，8H)，
1.15-1.13(d，J＝6.0Hz，12H).

[2374] I-234：N2-(3-二氟甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2375] MS(m/e)424.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，7.87-7.85(d，J ＝3.9Hz，1H)，7.60-7.57(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.37-6.87(t，J ＝ 74.4Hz 1H)，
7.27-7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.64-6.1(d，J＝8.4Hz，1H)，
4.38(bm，1H)，2.22(s，3H)，1.72-1.69(d，J＝9.3Hz，2H)，1.53-1.45(t，J＝12.0Hz，2H)，
1.10(s，12H).

[2376] I-235：N2-(3-二氟甲氧基-4-吗啉代)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2377] MS(m/e)509.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.13(s，1H)，7.84-7.83(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.57-7.54(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.26(s，1H)，
7.23-6.76(t，J＝65.4Hz 1H)，6.92-6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，4.38(bm，1H)，3.69(s，1H)，
2.85(s，4H)，2.42(s，3H)，1.80-1.79(d，J＝11.1Hz，2H)，1.58-1.50(t，J＝12.0Hz，2H)，
1.16(s，12H).

[2378] I-236：N2-[3-二氟甲氧基-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2379] MS(m/e)555.19(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，7.91-7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.48-7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-6.82(t，J＝75Hz 1H)，7.02-6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，4.45(bm，1H)，3.48-3.27(m，8H)，2.86(s，3H)，2.72(s，3H)，2.10-2.05(d，J＝13.2Hz，2H)，1.84-1.75(t，J＝12.6Hz，2H)，1.42-1.40(d，J＝4.5Hz 12H).[2380] I-237：N2-(3-二氟甲氧基-4-吡咯烷基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2381] MS(m/e)493.14(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，7.79-7.78(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53-7.50(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.12-6.60(t，J ＝ 81.6Hz 1H)，7.10(s，
1H)，6.68-6.65(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.32(bm，1H)，3.14(s，4H)，2.24(s，3H)，1.84(s，1H)，
1.74-1.70(d，J＝12.3Hz，2H)，1.52-1.44(t，J＝11.7Hz，2H)，1.10(s，12H).[2382] I-238：N2-[3-二氟甲氧基-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2383] MS(m/e)586.14(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，7.87-7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.53(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39(bs，1H)，7.28-6.78(d，J ＝ 76.5Hz
1H)，6.98-6.95(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.43(bm，1H)，3.23(s，4H)，2.95(s，4H)，2.92(s，3H)，
1.88(bs，2H)，1.64(bs，J＝11.7Hz，2H)，1.26(s，12H).

[2384] I-239：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2385] MS(m/e)454.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.15(s，1H)，7.82-7.81(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.57-7.54(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.18-6.69(t，J ＝ 74.7Hz 1H)，7.16(s，1H)，6.95-6.92(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，4.38(bm，1H)，3.73(s，3H)，
2.25(s，3H)，1.73-1.69(d，J＝12.0Hz，2H)，1.53-1.45(t，J＝12.3Hz，2H)，1.11(s，12H).[2386] I-240：5-氯-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-2，
4-嘧啶二胺

[2387] MS(m/e)458.07(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30-7.24(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.85-6.82(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.45(bm，1H)，
2.26(s，3H)，1.72-1.56(m，4H)，1.12(s，12H).

[2388] I-241：5-氯-N2-[4-(4-吗啉代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2389] MS(m/e)527.13(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.11-8.06(d，J＝9.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.38-7.35(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，6.71-6.69(d，J ＝ 8.1Hz，
1H)，4.38(bm，1H)，3.67(s，4H)，2.76(s，4H)，2.19(s，3H)，1.68-1.65(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，
1.57-1.49(d，J＝12.0Hz，2H)，1.08(s，6H)，1.04(s，6H).

[2390] I-242：N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-三氟甲氧基苯基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2391] MS(m/e)492.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.50-8.45(bd，J ＝13.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.84-7.81(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.57-7.54(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，
7.46(s，1H)，7.42-7.37(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.09-7.06(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.05(bm，1H)，
2.66(s，3H)，1.96-1.92(d，J＝12.3Hz，2H)，1.66-1.58(d，J＝12.6Hz，2H)，1.38(s，6H)，
1.12(s，6H).

[2392] I-243：5-氟 -N2-(3-甲磺酰基氨基) 苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2393] MS(m/e)451.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，9.02(s，1H)，8.51(s，1H)，7.85-7.83(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.71-7.68(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.25(s，1H)，
7.10-7.04(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.70-6.68(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.42(bm，1H)，2.95(s，3H)，
2.42(s，3H)，1.84-1.80(d，J＝11.4Hz，2H)，1.61-1.52(t，J＝12.6Hz，2H)，1.18(s，12H).[2394] I-244：N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺苄化盐

[2395] MS(m/e)588.23(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，8.53(s，1H)，8.02(s，1H)，7.99(s，1H)，7.74(s，1H)，7.57(bs，1H)，7.49-7.46(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.27(s，
2H)，4.39(m，1H)，3.20(s，4H)，2.93(s，3H)，2.87(s，4H)，2.74-2.72(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，
2.07-2.03(d，J＝12.3Hz，2H)，1.83-1.74(t，J＝12.6Hz，2H)，1.39(s，6H)，1.35(s，3H).[2396] I-245：N2-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2397] LCMS：纯度：97.36 ％；MS(m/e)：545.50(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(s，12H)，1.69(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，1.97(d，J ＝ 13.2Hz，2H)，2.04(m，4H)，2.58(s，3H)，
2.89(t，4H)，4.38(br，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，
19
7.90(d，J ＝3.6Hz，1H)，8.01(d，J ＝9.0Hz，1H)，9.22(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.54，-60.32.

[2398] I-246：N2-[4-(4-乙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2399] LCMS：纯度：99.31％；MS(m/e)：538.46(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，12H)，1.80(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，2.07(d，J ＝ 11.1Hz，2H)，2.73(d，J＝ 4.2Hz，3H)，3.04(m，4H)，3.22(q，J ＝ 7.8Hz，2H)，3.55(m，4H)，4.42(br，1H)，7.40(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.63(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.94(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.04(d，
19
J ＝ 7.8Hz，1H)，8.69(br，1H)，9.27(s，1H)，9.70(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.18，-60.01.

[2400] I-247：5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基 )-N2-[4-(4-丙基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2401] LCMS：纯度：99.83％；MS(m/e)：552.42(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，12H)，1.68(m，J ＝ 7.5Hz，2H)，1.80(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.08(d，J＝ 12.0Hz，2H)，2.73(d，J ＝ 4.2Hz，3H)，3.07(m，4H)，3.09(q，2H)，3.52(m，4H)，4.42(br，
1H)，7.39(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.93(d，J ＝ 3.6Hz，
19
1H)，8.04(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，8.68(br，1H)，9.26(s，1H)，9.70(br，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.20，-60.01.

[2402] I-248：N2-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2403] LCMS：纯度：99.26 ％；MS(m/e)：504.20(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝ 7.2Hz，3H)，1.40(s，6H)，1.42(s，6H)，1.81(t，J ＝ 13.5Hz，2H)，2.07(d，J ＝ 14.1Hz，2H)，2.74(d,,H)J＝4.8Hz，3H)，2.94(t，J＝12.3Hz，2H)，3.11-3.34(m，6H)，3.56(d，J＝
12.3Hz，2H)，4.47(br，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝
7.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.93(d，J＝3.6Hz，1H)，8.64(br，1H)，9.12(s，1H)，9.48(br，1H)；
19
FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.70.

[2404] I-249：N2-[3-氯-4-(4-丙基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2405] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：518.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.93(t，J ＝7.2Hz，3H)，1.41(s，6H)，1.42(s，6H)，1.69(m，J ＝ 7.5Hz，2H)，1.81(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，
2.07(d，J＝12.3Hz，2H)，2.74(d，J＝4.5Hz，3H)，2.96(t，J＝11.4Hz，2H)，3.12(m，4H)，
3.31(d，J＝12.0Hz，2H)，3.56(d，J＝11.4Hz，2H)，4.47(br，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，
7.51(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.62(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.93(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，
19
8.66(br，1H)，9.13(s，1H)，9.56br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.68.[2406] I-250：N2-[4-氯-3-(3，4，5-三甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2407] LCMS：纯度：99.07％；MS(m/e)：518.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，1.41(s，6H)，1.44(s，6H)，1.82(t，J＝12.6Hz，2H)，2.08(d，J＝12.6Hz，2H)，
2.76(m，5H)，2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，3.48(m，1H)，4.47(br，1H)，7.18(m，2H)，7.65(d，J＝
7.2Hz，1H)，7.85(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.93(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.64(br，1H)，9.10(s，1H)，
19
9.33(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.52.

[2408] I-251：N2-[3-(4-酰基-3，5-二甲基哌嗪代)-4-氯]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2409] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：546.22(mH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(s，6H)，1.36(d，J＝7.2Hz，6H)，1.37(s，6H)，1.74(t，J＝12.9Hz，2H)，2.02(d，2H)，2.05(s，3H)，
2.64(m，5H)，3.31(m，4H)，4.47(br，1H)，7.17(m，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝
19
8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，9.08(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.90.[2410] I-252：5-氟-N2-(4-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2411] MS(m/e)：374.38(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(s，12H)，1.78(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，2.06(d，J＝12.3Hz，2H)，2.72(s，3H)，4.46(br，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，
19
J ＝ 9.3Hz，2H)，7.42(m，1H)，7.82(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.91(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-168.00；LCMS：纯度：98.99％.

[2412] I-254：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2413] LCMS：纯度：99.64％；MS(m/e)：408.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，6H)，1.43(s，6H)，1.58(t，J＝12.6Hz，2H)，1.95(d，J＝10.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.45(br，1H)，
6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.60(d，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.82(d，J＝12.6Hz，1H)，7.91(d，J＝3.6Hz，1H)，8.70(d，J＝10.8Hz，1H)，9.07(s，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.17.

[2414] I-255：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2415] LCMS：纯度：98.77％；MS(m/e)：510.35(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(s，6H)，1.44(s，6H)，1.59(t，J＝12.6Hz，2H)，1.98(d，J＝13.2Hz，2H)，2.84(s，3H)，3.01(br，4H)，
3.31(br，4H)，4.46(br，1H)，7.38(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.54(br，1H)，7.85(s，1H)，7.92(s，
19
1H)，8.05(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，8.80(br，1H)，9.27(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.28，-60.03.

[2416] I-256：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2417] LCMS：纯度：93.57％；MS(m/e)：475.88(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(s，6H)，1.45(s，6H)，1.58(t，J＝12.9Hz，2H)，1.97(d，J＝12.3Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.91(m，2H)，
3.20(m，2H)，3.27(m，2H)，3.49(m，2H)，4.47(br，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.80(br，1H)，7.85(s，1H)，7.92(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，
8.75(d，1H)，9.14(s，1H)，9.66(br，1H).

[2418] I-257：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2419] LCMS：纯度：98.98％；MS(m/e)：574.50(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(s，6H)，1.40(s，6H)，1.52(t，J＝12.6Hz，2H)，1.94(d，J＝10.2Hz，2H)，2.87(t，4H)，2.93(s，3H)，
3.20(br，4H)，4.42(br，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，
19
7.92(d，J＝3.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，9.24(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.53，-59.87.

[2420] I-258：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2421] LCMS：纯度：95.07％；MS(m/e)：540.17(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.37(s，6H)，1.45(s，6H)，1.57(t，J＝12.9Hz，2H)，1.96(d，J＝12.9Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.96(t，4H)，
3.25(t，4H)，4.46(br，1H)，7.05(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.77(s，1H)，7.81(br，
19
1H)，7.91(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.64(d，J ＝ 10.8Hz，1H)，9.11(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.00.

[2422] I-259：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-三氟甲基-4-(1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2423] LCMS：纯度：94.37％；MS(m/e)：592.40(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.93(s，6H)，1.38(s，12H)，1.56(s，2H)，1.78(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，2.04(d，J ＝ 9.9Hz，2H)，2.69(s，
3H)，2.83-2.93(m，7H)，3.02(t，J＝10.2Hz，2H)，3.49(d，J＝11.1Hz，2H)，4.42(br，1H)，
7.54(d，J ＝9.0Hz，1H)，7.60(d，1H)，7.94(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.05(d，J ＝
19
8.4Hz，1H)，9.28(s，1H)，9.75(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.90，-60.01.[2424] I-260：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[4-(1，3，5-三甲基-3，
7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2425] LCMS：纯度：90.74％；MS(m/e)：523.84(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96(s，6H)，1.33(s，6H)，1.40(s，7H)，1.52(d，J＝12.6Hz，1H)，1.84(t，J＝12.3Hz，2H)，2.04(d，J＝
12.3Hz，2H)，2.41(d，J＝10.8Hz，2H)，2.69(d，J＝5.1Hz，3H)，2.73(d，J＝5.1Hz，3H)，
2.83(t，J＝10.5Hz，2H)，3.46(d，J＝11.7Hz，4H)，4.41(br，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，
7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(d，J＝4.2Hz，1H)，8.38(br，1H)，8.78(br，2H)，9.68(br，1H).[2426] I-261：5-氟-N2-[4-吗啉-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2427] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：525(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ7.94(m，2H)，7.55(m，2H)，4.89(m，4H)，3.20-1.33(m，14H)，1.31(m，12H).

[2428] I-262：5-氟-N2-[3-氯-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2429] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：436(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ7.87(m，2H)，7.69(d，J＝5.7Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(s，3H)，3.58-1.65(m，10H)，1.35(m，
12H).

[2430] I-263：5-氟-N2-[4-(甲基)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2431] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：411(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ7.98(m，2H)，7.55(m，2H)，2.65-1.65(m，13H)，1.38(m，12H).

[2432] I-264：5-氟-N2-[4-甲磺酰基哌嗪-l基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2433] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：602(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.19(s，1H)，7.93(m，1H)，7.54(m，2H)，3.79-1.46(m，21H)，1.35(m，12H).

[2434] I-265：5- 氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2435] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：441(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.41(d，J＝3.0Hz，1H)，7.80(d，J＝3.3Hz，1H)，7.69(m，1H)，6.93(m，1H)，5.21-1.87(m，10H)，1.36(m，12H).[2436] I-266：5-氟-N2-[3，4，5-三甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2437] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：462(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，7.85(d，J＝3.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，5.20-1.35(m，19H)，1.31(m，12H).

[2438] I-267：5-氟-N2-[3，4-二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2439] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：432(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.21(m，2H)，7.88(m，1H)，6.99(m，1H)，5.20-1.35(m，16H)，1.30(m，12H).

[2440] I-268：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2441] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：470(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.34(m，2H)，7.88(m，1H)，7.11(m，1H)，5.25-1.30(m，13H)，1.28(m，12H).

[2442] I-269：5-氟 -N2-[3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2443] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：456(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.11(m，2H)，7.71(m，2H)，6.82(m，1H)，5.25-1.30(m，13H)，1.27(m，12H).

[2444] I-270：5-氟-N2-[4-甲基哌嗪-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，7，7-五甲基氮杂环庚烷-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2445] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：538(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.98(m，1H)，6.90(m，1H)，3.80-1.38(m，21H)，1.29(m，12H).

[2446] I-271：5-氟-N2-[6-吗啉-5-三氟甲基]吡啶基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2447] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：512(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(d，J＝3.0Hz，1H)，6.97(m，1H)，4.80-1.38(m，16H)，1.24(m，12H).

[2448] I-272：5-溴-N2-[4-甲氧基-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2449] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：517(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.44(m，2H)，7.90(m，1H)，7.21(m，1H)，4.90-1.39(m，11H)，1.23(m，12H).

[2450] I-273：5-氟-N2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-三氟甲基]吡啶-3-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2451] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：525(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.11(d，J＝3.0Hz，1H)，7.60(d，J＝3.0Hz，1H)，7.01(m，1H)，3.50-1.40(m，19H)，1.20(m，12H).

[2452] I-274：5-溴-N2-[3，4-二甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2453] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：479(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.24(m，2H)，7.50(m，1H)，7.17(m，1H)，4.90-1.42(m，14H)，1.25(m，12H).

[2454] I-275：5-溴-N2-[3-三氟甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2455] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：503(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.11(m，2H)，7.60(m，2H)，6.95(m，1H)，3.90-1.38(m，8H)，1.29(m，12H).

[2456] I-276：5- 溴-N2-[3，4，5- 三甲氧基] 苯基-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2457] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：509(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.11(d，J＝3.0Hz，1H)，7.81(d，J＝3.0Hz，1H)，7.00(m，1H)，4.91-1.35(m，17H)，1.24(m，12H).

[2458] I-277：5- 溴-N2-[4- 甲基 -3-氰基] 苯基 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2459] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：458(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.11(m，2H)，7.81(m，2H)，3.91-1.35(m，11H)，1.20(m，12H).

[2460] I-278：5- 氟-N2-(4-甲基 -氰基)苯基 -N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2461] LCMS：纯度：99.26％；MS(m/e)：355.45(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.50(m，12H)，1.75-1.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58(s，3H)，4.36(t，J ＝ 12.1Hz，1H)，6.93(d，J ＝
7.5Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝3.9Hz，1H)，9.17(s，1H).[2462] I-279：5-氟-N2-(3，5-二氯)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，
4-嘧啶二胺

[2463] LCMS：纯度：94.65 ％；MS(m/e)：413.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.26(m，6H)，1.52(m，6H)，1.64(m，1H)，1.80-1.85(m，1H)，2.27(s，3H)，4.50(t，J ＝ 12.0Hz，
1H)，7.06(s，1H)，7.25(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.95(s，1H)，9.36(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.25，-57.97.

[2464] I-280：5-氟-N2-(3-氯 -4-甲氧基) 苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2465] LCMS：纯度：99.01％；MS(m/e)：408.91(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.50(m，12H)，1.80-1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，3.73(s，1H)，4.33(t，J ＝ 12.1Hz，1H)，6.88(d，J ＝
7.5Hz，1H)，6.93(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.63(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.90(d，J ＝
3.9Hz，1H)，9.17(s，1H).

[2466] I-281：5- 氟-N2-(3，4-二甲氧基 )苯基 -N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2467] LCMS：纯度：98.26％；MS(m/e)：404.49(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.55(m，12H)，1.78-1.82(m，2H)，2.22(s，3H)，3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，4.54(t，J ＝ 11.8Hz，1H)，
6.90(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.96(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.53(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
7.99(d，J＝3.8Hz，1H)，9.17(s，1H).

[2468] I-282：5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2469] LCMS：纯度：96.88％；MS(m/e)：434.52(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.50(m，12H)，1.80-1.85(m，2H)，2.20(s，3H)，3.74(s，6H)，3.79(s，3H)，4.38(t，J ＝ 12.4Hz，1H)，
6.53(m，2H)，7.11(m，1H)，8.05(d，J＝3.8Hz，1H)，9.22(s，1H).

[2470] I-283：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2471] LCMS：纯度：97.25％；MS(m/e)：442.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.10(m，6H)，1.15-1.20(m，6H)，1.60(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，1.85(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，
3.73(s，3H)，4.49(t，J＝12.4Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.70(m，2H)，7.11(m，1H)，8.05(d，J＝
4.1Hz，1H)，9.22(s，1H).

[2472] I-284：5-氟 -N2-(3-三氟甲氧基 )苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2473] LCMS：纯度：96.88 ％；MS(m/e)：428.44(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(s，3H)，1.06-1.09(m，9H)，1.85-1.93(m，2H)，2.14(s，3H)，4.55-4.58(dd，J ＝ 11.8Hz，1H)，
6.53(s，1H)，6.77-6.80(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.08-7.11(d，7.4Hz，1H)，7.27-7.30(t，J ＝
12.1Hz，1H)，7.50-7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89-7.91(m，1H)，8.00(s，1H)，9.37(s，1H).[2474] I-285：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，
5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2475] LCMS：纯度：95.20％；MS(m/e)：510.59(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92(s，3H)，1.10-1.15(m，9H)，1.75-1.85(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，2.50(d，J ＝ 10.8Hz，4H)，
3.73(d，J＝11.2Hz，4H)，4.54(m，1H)，6.56(m，2H)，6.72(m，1H)，7.28(s，1H)，8.11(d，J＝
4.5Hz，1H)，9.27(s，1H).

[2476] I-286：5-氟-N2-[4-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2477] LCMS：纯度：97.82％；MS(m/e)：574.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.93(s，3H)，1.10-1.12(m，9H)，1.75-1.85(m，2H)，2.15(s，3H)，2.55(d，J ＝ 12.0Hz，4H)，2.90(s，3H)，
3.75(d，J＝11.8Hz，4H)，4.44(br，1H)，6.60(m，2H)，6.75(m，1H)，7.32(s，1H)，8.01(d，J＝
4.3Hz，1H)，9.12(s，1H).

[2478] I-287：5-氟-N2-[4-吗啉代-3-(三氟甲基)]苯基-N4-(1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2479] LCMS：纯度：96.20％；MS(m/e)：497.54(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88-1.08(m，12H)，1.75-1.85(m，2H)，2.15(s，3H)，2.77(m，4H)，3.66(m，4H)，4.44(br，1H)，6.53(m，2H)，
6.77(m，1H)，7.42(s，1H)，8.01(d，J＝3.86Hz，1H)，9.26(s，1H).

[2480] I-288：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2481] LCMS：纯度：96.83％；MS(m/e)：492.05(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.42(s，6H)，1.82(t，J＝12.7Hz，2H)，2.07(d，J＝11.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，4.51(br，1H)，
7.26(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.63(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.90(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，
9.32(s，1H).

[2482] I-289：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2483] LCMS：纯度：95.86％；MS(m/e)：556.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(s，6H)，1.40(s，6H)，1.79(t，J＝12.6Hz，2H)，2.12(d，J＝12.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，2.75(s，3H)，
2.95(s，3H)，3.66(m，4H)，4.43(s，1H)，7.32(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.77(d，J ＝
7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝4.1Hz，1H)，9.44(s，1H).

[2484] I-290：5-氟-N2-[5-氯-6-(4-吗啉代)]吡啶-3-基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2485] LCMS：纯度：99.26％；MS(m/e)：479.01(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.26(s，6H)，1.69(t，J＝12.0Hz，2H)，2.00(d，J＝11.8Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.86(m，4H)，
3.76(m，4H)，4.23(br，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，
8.19(d，J＝4.1Hz，1H)，9.28(s，1H).

[2486] I-291：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯

[2487] LCMS：纯度：94.62％；MS(m/e)：490.58(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.46(s，6H)，1.90(m，2H)，2.12(d，J＝12.0Hz，2H)，2.45(t，J＝12.0Hz，2H)，2.80(t，J＝
11.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，4.50(m，1H)，6.90(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
6.99(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.53(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，8.05(d，J ＝ 3.8Hz，1H)，
9.21(s，1H).

[2488] I-292：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯

[2489] LCMS：纯度：95.45％；MS(m/e)：490.58(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.47(s，6H)，1.85(m，2H)，2.32(d，J＝11.8Hz，2H)，2.46(t，J＝11.9Hz，2H)，2.77(t，J＝
11.8Hz，2H)，3.73(s，6H)，3.84(s，3H)，4.49(m，1H)，6.59(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.89(d，J ＝
7.5Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，9.32(s，1H).[2490] I-293：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，
6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯

[2491] LCMS：纯度：98.88％；MS(m/e)：495.00(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(s，6H)，1.50(s，6H)，1.85(m，2H)，2.22(d，J＝12.0Hz，2H)，2.43(t，J＝12.0Hz，2H)，2.80(t，J＝
11.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.42(m，1H)，6.90(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.99(d，J ＝
6.9Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(d，J＝4.1Hz，1H)，9.21(s，1H).[2492] I-294：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯

[2493] LCMS：纯度：97.87％；MS(m/e)：499.42(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.48(m，12H)，1.78(m，2H)，2.32(m，2H)，2.46(m，2H)，2.77(t，J＝11.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.35(m，1H)，
6.60(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.54(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，9.32(s，1H).

[2494] I-295：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯

[2495] LCMS：纯度：98.27％；MS(m/e)：528.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(s，6H)，1.43(s，6H)，1.77(m，2H)，2.32(d，J＝11.8Hz，2H)，2.33(t，J＝12.1Hz，2H)，2.75(t，J＝
11.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.42(m，1H)，6.54(m，1H)，6.70(m，2H)，7.11(m，1H)，
8.05(d，J＝4.1Hz，1H)，9.22(s，1H).

[2496] I-296：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯

[2497] LCMS：纯度：97.23 ％；MS(m/e)：469.57(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.50(s，6H)，1.87(m，2H)，2.30-2.37(m，7H)，2.77(t，J ＝ 11.7Hz，2H)，3.75(s，3H)，
4.45(m，1H)，6.55(m，1H)，6.75(m，2H)，7.13(m，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)，9.20(s，1H).[2498] I-297：3-[4-(2-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯

[2499] LCMS：纯度：95.54％；MS(m/e)：488.57(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.46(s，6H)，1.90(m，2H)，2.12(d，J＝12.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，
4.50(m，1H)，4.85(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，6.90(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
7.09(m，1H)，7.26(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，8.15(d，J ＝ 3.8Hz，1H)，
9.43(s，1H).

[2500] I-298：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯

[2501] LCMS：纯度：94.37％；MS(m/e)：488.57(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.43(s，6H)，1.85(m，2H)，2.32(d，J＝11.8Hz，2H)，3.78(s，6H)，3.82(s，3H)，4.42(m，1H)，
4.79(d，J ＝ 5.2Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.16(m，1H)，
7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，9.32(s，1H).[2502] I-299：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，
6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯

[2503] LCMS：纯度：99.20％；MS(m/e)：492.99(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(s，6H)，1.50(s，6H)，1.88(m，2H)，2.22(d，J＝12.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.45(m，1H)，
4.88(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，6.90(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.09(m，1H)，
7.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(d，J＝4.1Hz，1H)，9.21(s，1H).[2504] I-300：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯

[2505] LCMS：纯度：95.36％；MS(m/e)：497.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.48(s，6H)，1.52(s，6H)，1.78(m，2H)，2.34(m，2H)，3.90(s，3H)，4.35(m，1H)，4.91(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，
6.60(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.22(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，
7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，9.32(s，1H).

[2506] I-301：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙烯酸(E，Z)-甲酯

[2507] LCMS：纯度：98.34％；MS(m/e)：526.54(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(s，6H)，1.43(s，6H)，1.77(m，2H)，2.02(d，J＝11.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.89(s，3H)，4.42(m，1H)，
4.79(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，6.58(m，1H)，6.70(m，2H)，7.11(m，1H)，7.28(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，
8.15(d，J＝4.1Hz，1H)，9.42(s，1H).

[2508] I-302：3-[4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸

[2509] LCMS：纯度：95.86％；MS(m/e)：476.56(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.47(s，6H)，1.86(m，2H)，2.31(d，J＝11.8Hz，2H)，2.45(t，J＝11.7Hz，2H)，2.75(t，J＝
12.0Hz，2H)，3.73(s，6H)，4.45(m，1H)，6.56(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.85(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
7.06(m，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(d，J＝3.8Hz，1H)，9.12(s，1H).[2510] I-303：3-[4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，
6-四甲基哌啶-1-基]丙酸

[2511] LCMS：纯度：98.56％；MS(m/e)：480.98(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(s，6H)，1.50(s，6H)，1.85(m，2H)，2.22(d，J＝12.0Hz，2H)，2.43(t，J＝12.0Hz，2H)，2.80(t，J＝
11.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.42(m，1H)，6.90(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，
7.09(m，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝4.1Hz，1H)，9.21(s，1H).[2512] I-304：3-[4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸

[2513] LCMS：纯度：97.31％；MS(m/e)：485.39(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.48(s，6H)，1.52(s，6H)，1.77(m，2H)，2.31(m，2H)，2.46(m，2H)，2.77(t，J＝11.8Hz，2H)，4.35(m，1H)，
6.60(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.54(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，9.32(s，1H).

[2514] I-305：3-[4-(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸

[2515] LCMS：纯度：98.22％；MS(m/e)：514.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(s，6H)，1.43(s，6H)，1.77(m，2H)，2.32(d，J＝11.8Hz，2H)，2.33(t，J＝12.1Hz，2H)，2.75(t，J＝
11.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.42(m，1H)，6.54(m，1H)，6.70(m，2H)，7.11(m，1H)，8.05(d，J ＝
4.1Hz，1H)，9.22(s，1H).

[2516] I-306：3-[4-(2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸

[2517] LCMS：纯度：96.27 ％；MS(m/e)：455.54(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.50(s，6H)，1.87(m，2H)，2.30-2.37(m，7H)，2.77(t，J ＝ 11.7Hz，2H)，4.45(m，1H)，
6.55(m，1H)，6.75(m，2H)，7.13(m，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)，9.20(s，1H).[2518] I-307：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2519] MS(m/e)418.56(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，7.89(s，1H)，7.49(bs，1H)，6.95(s，2H)，6.09(s，1H)，4.53(bm，2H)，3.69(s，6H)，2.76(s，3H)，2.02-1.91(d，2H)，
1.82-1.65(t，2H)，1.42-1.29(d，12H).

[2520] I-308：N4-苄基-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2521] MS(m/e)508.27(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.65(d，1H)，7.35(m，5H)，6.61(s，2H)，6.35(s，1H)，5.39(bm，1H)，5.05(s，2H)，3.75(s，6H)，2.65(s，3H)，1.61(t，
10H)，1.21(s，6H).

[2522] I-309：N4-苄基-N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2523] MS(m/e)544.27(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.15(d，1H)，7.82(d，1H)，7.51(s，1H)，7.39(m，6H)，6.83(m，2H)，4.85(s，2H)，4.59(bm，1H)，3.89(s，3H)，2.69(s，3H)，1.65(m，
10H)，1.29(s，6H).

[2524] I-310：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2525] MS(m/e)678.32(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.85(d，1H)，7.29(m，8H)，4.86(s，2H)，4.19(bm，1H)，3.35(t，4H)，2.97(t，4H)，2.79(s，3H)，2.69(s，3H)，1.65(m，
10H)，1.24(s，6H).

[2526] I-311：N4-苄基-5-氟-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基) 苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2527] MS(m/e)614.32(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.39(s，1H)，7.87(m，2H)，7.39(m，7H)，4.78(s，2H)，4.19(bm，1H)，3.59-2.99(m，8H)，2.82(s，3H)，2.75(s，3H)，1.69(d，2H)，
1.44(s，8H)，1.29(s，6H).

[2528] I-312：N4-苄基-5-氟-N2-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2529] MS(m/e)601.28(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.89(d，1H)，7.65(d，1H)，7.39(m，6H)，4.75(s，2H)，4.29(bm，1H)，3.82(t，4H)，2.89(t，4H)，2.75(s，3H)，1.69(d，
2H)，1.41(s，8H)，1.22(s，6H).

[2530] I-313：5-(4-(苄基(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈

[2531] MS(m/e)487.24(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.89(d，1H)，7.61(s，1H)，7.43(m，6H)，7.11(d，1H)，4.89(s，2H)，4.21(bm，1H)，2.69(s，3H)，2.45(s，3H)，1.59(m，
10H)，1.28(s，6H).

[2532] I-314：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(奈-2-基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2533] MS(m/e)558.30(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.41(s，1H)，7.84(m，4H)，7.74(s，1H)，7.49(m，3H)，6.75(s，2H)，6.11(s，1H)，5.19(s，2H)，4.85(bm，1H)，3.76(s，6H)，2.62(s，
3H)，1.59(d，2H)，1.48(s，8H)，1.29(s，6H).

[2534] I-315：5-(5-氟-4-((萘-2-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈

[2535] MS(m/e)537.28(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(d，1H)，7.85(m，3H)，7.71(s，1H)，7.49(m，4H)，7.09(d，1H)，5.09(s，2H)，4.29(bm，1H)，2.69(s，
3H)，2.43(s，3H)，1.69(d，2H)，1.41(s，8H)，1.29(s，6H).

[2536] I-316：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(萘-2- 基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2537] MS(m/e)594.28(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.81(m，4H)，7.75(s，1H)，7.55(m，4H)，6.71(d，1H)，6.51(s，1H)，5.05(s，2H)，4.69(bm，1H)，3.81(s，3H)，2.69(s，
3H)，1.69(d，2H)，1.45(s，8H)，1.29(s，6H).

[2538] I-317：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2539] MS(m/e)584.32(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.74(d，1H)，7.59(m，5H)，7.49(d，2H)，7.39(d，2H)，6.75(s，2H)，6.21(s，1H)，5.19(s，2H)，4.95(bm，1H)，3.76(s，
6H)，2.68(s，3H)，1.59(d，2H)，1.48(s，8H)，1.29(s，6H).

[2540] I-318：5-(4-((联苯基-4-基甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈

[2541] MS(m/e)563.32(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.91(d，1H)，7.61(m，5H)，7.43(t，2H)，7.39(m，4H)，7.15(d，1H)，4.89(bs，3H)，2.69(s，3H)，2.45(s，3H)，1.69(d，
2H)，1.58(s，8H)，1.25(s，6H).

[2542] I-319：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2543] MS(m/e)620.33(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，7.85(d，1H)，7.59(m，5H)，7.45(m，2H)，7.35(m，3H)，6.81(d，1H)，6.51(s，1H)，4.95(s，2H)，4.69(bm，1H)，3.81(s，
3H)，2.69(s，3H)，1.69(d，2H)，1.55(s，8H)，1.29(s，6H).

[2544] I-320：5-(5-氟-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)(喹啉-2-基甲基)氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈

[2545] MS(m/e)538.28(MH+)1H NMR(CDCl3)：δ8.21(s，2H)，8.15(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(m，2H)，7.71(t，1H)，7.55(t，2H)，7.49(d，1H)，7.09(d，1H)，5.09(s，2H)，4.69(bm，
1H)，2.65(s，3H)，2.43(s，3H)，1.89(d，2H)，1.49(s，8H)，1.39(s，6H).

[2546] I-321：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(哇啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺

[2547] MS(m/e)595.31(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，8.15(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(m，2H)，7.55(t，1H)，7.43(m，2H)，7.17(d，1H)，6.89(d，1H)，6.55(s，1H)，
5.19(s，2H)，5.15(bm，1H)，3.85(s，3H)，2.63(s，3H)，1.89(d，2H)，1.49(s，8H)，1.39(s，
6H).

[2548] I-322：N2-(3，5- 二甲氧基苯基 )-5- 氟 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺

[2549] MS(m/e)559.31(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.29(s，1H)，8.16(d，1H)，7.98(d，1H)，7.83(d，1H)，7.63(m，2H)，7.55(t，1H)，7.43(d，1H)，6.43(s，2H)，6.15(s，1H)，5.29(bm，
1H)，5.21(s，2H)，3.79(s，3H)，2.63(s，3H)，1.89(d，2H)，1.49(s，8H)，1.39(s，6H).[2550] I-323：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2551] MS(m/e)630.21(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.19(d，1H)，7.45(d，1H)，7.29(s，1H)，7.07(s，1H)，6.84(s，2H)，6.74(s，1H)，5.97(s，2H)，4.74(bm，1H)，3.72(s，6H)，2.65(s，
3H)，1.69(d，2H)，1.47(s，8H)，1.29(s，6H).

[2552] I-324：5-(4-(((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈

[2553] MS(m/e)610.17(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.49(s，1H)，8.12(bs，1H)，7.91(d，1H)，7.65(d，1H)，7.13(s，1H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，5.98(s，2H)，4.77(s，3H)，2.65(s，3H)，
2.43(s，3H)，1.89(d，2H)，1.49(s，8H)，1.39(s，6H).

[2554] I-325：4′-(((2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4基)氨基)甲基)联苯基-2-腈

[2555] MS(m/e)609.35(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.41(s，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，1H)，7.63(t，1H)，7.51(d，2H)，7.43(d，2H)，6.84(s，2H)，6.13(s，1H)，4.97(s，2H)，4.63(bm，
1H)，3.76(s，6H)，2.62(s，3H)，1.62(d，2H)，1.48(s，8H)，1.32(s，6H).

[2556] I-326：4′-(((2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈

[2557] MS(m/e)588.32(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.01(bs，1H)，7.91(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(t，1H)，7.55(d，3H)，7.43(d，4H)，7.15(d，1H)，4.89(s，2H)，4.25(bm，
1H)，2.69(s，3H)，2.45(s，3H)，1.69(d，2H)，1.58(s，8H)，1.25(s，6H).

[2558] I-327：5-氟-N2-(3-羟基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2559] LCMS：纯度：99.26％；MS(m/e)：374.48(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.42(s，6H)，1.82(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.07(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，4.51(br，
1H)，6.30(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.93(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.63(d，J ＝ 7.5Hz，
1H)，7.90(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.71(br，1H)，9.03(s，1H)，9.17(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.27.

[2560] I-328：5-氟-N2-[4-(呋喃-3-基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2561] LCMS：纯度：94.65％；MS(m/e)：492.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06(s，6H)，1.07(s，6H)，1.46(t，J＝12.0Hz，2H)，1.70(d，J＝11.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.36(br，1H)，
6.56(s，1H)，7.25(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.70(s，2H)，7.89(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，
8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，9.36(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.25，-57.97.[2562] I-329：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基苯-3-基)-2，4-嘧啶二胺

[2563] MS(m/e)472.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，7.88-7.87(d，J ＝3.9Hz，1H)，7.82-7.79(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.32-7.30(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，
7.24-7.18(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.9-6.56(t，J ＝ 48.3，3H)，4.39(m，1H)，2.42(s，3H)，
1.79-1.75(d，J＝10.5Hz，2H)，1.57-1.49(t，J＝12.3Hz，2H)，1.14(s，12H).[2564] I-330：N2-(4-吗啉代-3- 三氟甲基) 苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2565] MS(m/e)561.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (bs，1H)，8.47(s，1H)，8.01-7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(bs，1H)，7.47-7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97-6.95(d，J＝ 7.5Hz，1H)，4.65(bs，1H)，3.68(bs，4H)，2.79(bs，4H)，2.74-2.72(d，J＝ 4.8Hz，3H)，
1.99-1.85(m，4H)，1.38-1.31(m，12H).

[2566] I-331：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-硫代吗啉代-3-三氟甲基)苯基-2，4-嘧啶二胺

[2567] MS(m/e)527.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： (s，1H)，8.07-8.05(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.86-7.85(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.33-7.30(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，
7.25-7.22(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.37(bs，1H)，2.99(bs，4H)，2.69(bs，4H)，2.24(s，3H)，
1.74-1.71(d，J＝9.6Hz，2H)，1.53-1.44(t，J＝12.0Hz，2H)，1.11-1.08(m，12H).[2568] I-332：N2-(3-氯-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[2569] MS(m/e)406.14(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，7.86-7.84(d，J ＝3.9Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.60-7.58(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.26-7.24(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.10-7.07(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.39(bs，1H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，1.75-1.72(d，J ＝
10.2Hz，2H)，1.55-1.47(t，J＝12.3Hz，2H)，1.13(s，12H).

[2570] I-333：N2-(3-氯-4-氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2571] MS(m/e)410.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.28-7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.14(t，J＝9.3Hz，1H)，4.35(bs，
1H)，2.22(s，3H)，1.73-1.69(d，J ＝ 9.3Hz，2H)，1.53-1.45(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，1.10(s，
12H).

[2572] I-334：N2-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2573] MS(m/e)476.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72-7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.29(t，J＝8.1Hz，2H)，
4.35(bs，1H)，2.25(s，3H)，1.75-1.72(d，J＝9.9Hz，2H)，1.55-1.46(t，J＝12.3Hz，2H)，
1.11(s，12H).

[2574] I-335：N2-(3- 氯-4- 吗啉代) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2575] MS(m/e)477.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，7.84-7.83(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.59-7.56(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.24-7.22(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
6.98-6.96(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.34(bs，1H)，3.72(s，4H)，2.85(s，4H)，2.28(s，3H)，
1.77-1.73(d，J＝10.5Hz，2H)，1.56-1.47(t，J＝12.3Hz，2H)，1.13(s，12H).[2576] I-336：N2-(3，4-二氯)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2577] MS(m/e)426.33(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，7.97(s，1H)，7.21(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.26-7.20(t，J ＝ 10.2，1H)，4.41(bs，1H)，
2.12-2.10(d，J＝13.2Hz，2H)，1.86-1.77(t，J＝11.7Hz，2H)，1.36(m，6H)，1.02(s，6H).[2578] I-337：N2-(3-氯-4-三氟甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2579] MS(m/e)460.09(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.66- (d，J ＝ 4.5Hz，1H)，7.99(bs，2H)，7.79(bs，1H)，7.59-7.62(m，2H)，4.43(bs，1H)，1.96(bs，2H)，1.82(bs，2H)，
1.34(bs，12H).

[2580] I-338：N2-[3-氯-4-(嘧啶(pyrimin)-2-基)氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2581] MS(m/e)486.09(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，8.61(s，1H)，8.59(s，1H)，7.88(s，1H)，7.87(s，1H)，7.72-7.69(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.26-7.24(m，2H)，
7.15-7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(bs，1H)，2.24(s，3H)，1.76-1.72(d，J＝12.0Hz，2H)，
1.56-1.47(t，J＝12.3Hz，2H)，1.11(s，12H).

[2582] I-339：N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2583] MS(m/e)501.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，9.24(s，1H)，7.92(s，2H)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.35(s，2H)，7.27(s，1H)，6.69(s，1H)，4.43(bs，1H)，
2.41(s，3H)，1.84(bs，2H)，1.62(bs，2H)，1.22(s，12H).

[2584] I-340：5-氯-N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2585] MS(m/e)434.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，7.91(s，1H)，6.92(s，2H)，6.85-6.83(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.55(bs，1H)，3.66(s，6H)，2.42(s，3H)，
1.80-1.64(m，4H)，1.21(s，12H).

[2586] I-341：5-氯-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2587] MS(m/e)470.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.19-6.71(t，J ＝ 69.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.69(s，1H)，
4.44(bs，1H)，3.75(s，3H)，2.29(s，3H)，1.74-1.69(d，J＝12.3Hz，2H)，1.64-1.56(t，J＝
12.3Hz，2H)，1.14(s，12H).

[2588] I-342：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2589] MS(m/e)456.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.02(s，1H)，9.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.90-7.89(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.52(s，1H)，7.28-7.26(d，J ＝ 7.8Hz，
1H)，6.97(s，1H)，4.33(bs，1H)，3.79(s，3H)，2.21(s，3H)，1.73-1.69(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，
1.52-1.43(d，J＝12.3，2H)，1.08(s，6H)，0.96(s，6H).

[2590] I-343：5-氟-N2-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2591] MS(m/e)472.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，7.85-7.83(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.59(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.26-7.24(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
7.05-7.02(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，4.38(bs，1H)，3.77(s，3H)，2.33(s，3H)，1.80-1.76(d，J ＝
11.7Hz，2H)，1.59-1.51(t，J＝11.1，2H)，1.16(s，12H).

[2592] I-344：N2-(3，4-二-二氟甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2593] MS(m/e)490.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.88-7.87(d，J ＝3.9Hz，1H)，7.73-7.70(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.29-6.81(t，J ＝ 73.5Hz，1H)，
7.25-6.76(t，J＝76.2Hz，1H)，7.12-7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，4.37(bs，1H)，2.31(s，3H)，
1.79-1.75(d，J＝12.0Hz，2H)，1.58-1.50(t，J＝12.3，2H)，1.15(s，12H).

[2594] I-345：5- 氟 -N2-(2-甲氧基吡啶 -5-基 )-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2595] MS(m/e)389.0(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(s，2H)，7.46(bs，1H)，6.67-6.64(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.39(bs，1H)，3.78(s，3H)，2.61(s，3H)，
1.96(bs，2H)，1.74(bs，2H)，1.33(s，12H).

[2596] I-346：N2-(3-氯-4-异丙氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2597] MS(m/e)450.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ8.95(s，1H)，8.14(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.55-7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23-7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.48-4.34(m，2H)，2.27(s，3H)，1.75-1.71(d，J＝12.6Hz，2H)，1.55-1.47(t，J＝12.0Hz，2H)，1.25(s，6H)，1.11(s，12H).[2598] I-347：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3，4，5-三氟)苯基-2，
4-嘧啶二胺

[2599] MS(m/e)412.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.47-7.45(d，J＝6.9Hz，1H)，4.37(s，1H)，2.35(s，3H)，1.82-1.78(d，J＝12Hz，2H)，1.62-1.54(t，J＝12.6Hz，2H)，1.17(s，12H).

[2600] I-348：N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2601] MS(m/e)481.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ8.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83-7.82(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.34-7.33(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.22-7.20(d，J ＝ 8.1Hz，
1H)，7.0-6.96(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，4.37(s，1H)，3.62(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86(s，6H)，
1.78-1.74(d，J＝11.7Hz，2H)，1.58-1.50(t，J＝12.0Hz，2H)，1.15(s，6H)，1.1(s，6H).[2602] I-349：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(吡咯-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2603] MS(m/e)453.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，7.88-7.87(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.70-7.67(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.34-7.31(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，
7.04-7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.12(s，2H)，4.42(s，1H)，3.71(s，3H)，2.37(s，
3H)，1.85-1.82(d，J＝11.1Hz，2H)，1.63-1.54(t，J＝12.6Hz，2H)，1.19(s，12H).[2604] I-350：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2605] MS(m/e)504.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.5(s，1H)，8.18(s，1H)，7.42(bs，2H)，7.23-6.85(t，J ＝ 74.7Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.65(s，1H)，3.77(s，3H)，2.69(bs，2H)，
1.90(bs，2H)，1.34(s，12H).

[2606] I-351：5-氯-N2-[3-氯-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2607] MS(m/e)517.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，9.38(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(s，2H)，7.37-7.34(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.77-6.75(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.47(s，1H)，2.23(s，3H)，1.72-1.68(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，
1.63-1.55(t，J＝12Hz，2H)，1.12(s，12H).

[2608] I-352：5-氯-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2609] MS(m/e)513.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.11(s，1H)，8.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.24-7.23(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.7(s，
1H)，6.67(s，1H)，4.48(s，1H)，3.79(s，3H)，2.24(s，3H)，1.73-1.69(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，
1.63-1.55(t，J＝12.3Hz，2H)，1.11(s，12H).

[2610] I-353：N2-[3-甲氧基-4-(2-呋喃甲酰氨基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺

[2611] MS(m/e)497.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.97(s，1H)，7.88(s，2H)，7.62(s，2H)，7.40-7.38(d，J＝6.9Hz，1H)，7.23-7.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，
6.67-6.66(m，1H)，4.45(s，1H)，3.79(s，3H)，2.54(s，3H)，1.98-1.93(d，J ＝ 12.6Hz，2H)，
1.73-1.65(t，J＝12Hz，2H)，1.30(s，12H).

[2612] I-354：N2-(3，5-二氟)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2613] MS(m/e)394.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，7.92-7.91(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.43-7.41(m，2H)，6.64-6.58(t，J ＝ 9Hz，1H)，4.43(s，1H)，2.36(s，3H)，
1.83-1.79(d，J＝11.7Hz，2H)，1.63-1.55(t，J＝12.6Hz，2H)，1.18(s，12H).[2614] I-355：5-氟-N2-[4-(2-呋喃甲酰氨基)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2615] MS(m/e)535(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.73(s，1H)，9.36(s，1H)，8.26-8.22(d，J ＝ 10.2Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.29-7.22(m，3H)，6.66(m，1H)，4.37(s，1H)，2.20(s，3H)，1.74-1.71(d，J＝9.3Hz，2H)，1.53-1.45(t，J＝11.7Hz，2H)，1.10(s，12H).

[2616] I-356：N2-[3-甲氧基-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2617] MS(m/e)506.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 10.05(s，1H)，9.78(s，1H)，8.23(s，1H)，7.73(s，1H)，7.49(s，1H)，7.09(s，1H)，6.49-6.46(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.50(s，1H)，
3.81(s，3H)，2.19(s，3H)，1.65-1.53(m，4H)，1.07(s，6H)，0.89(s，6H).

[2618] I-357：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(3-四唑-1-基)苯基-2，4-嘧啶二胺

[2619] MS(m/e)426.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 10.02(s，1H)，9.39(s，1H)，8.14(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.44-7.30(m，3H)，4.32(s，1H)，2.32(s，3H)，
1.83-1.79(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，1.58-1.51(d，J ＝ 9.9Hz，2H)，1.34(s，6H)，1.16(s，6H)，
1.03(s，6H).

[2620] I-358：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2621] MS(m/e)470.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36-7.34(d，J＝6.9Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.30(s，1H)，
3.76(s，3H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)，1.78-1.74(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，1.58-1.50(d，J ＝
11.7Hz，2H)，1.15(s，6H)，1.01(s，6H).

[2622] I-359：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，柠檬酸盐

[2623] MS(m/e)454.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，7.87-7.86(d，J ＝3.9Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.19-6.69(t，J ＝ 62.7Hz，1H)，6.95(s，1H)，
4.42(s，1H)，3.75(s，3H)，2.62(s，3H)，2.56-2.53(m，3H)，2.01-1.97(d，J ＝ 12.6Hz，2H)，
1.77-1.68(d，J＝13.2Hz，2H)，1.34(s，12H).

[2624] I-360：5-氟-N2-(3-异丙氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2625] MS(m/e)446.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.83-7.81(d，J ＝3.9Hz，1H)，7.37-7.34(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.31-7.28(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，
6.74-6.71(d，J＝9Hz，1H)，4.44-4.36(m，2H)，3.66(s，3H)，1.92-1.88(d，J＝12Hz，2H)，
1.68-1.60(t，J＝12Hz，2H)，1.23(s，18H)

[2626] I-361：5-氟-N2-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-3-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2627] MS(m/e)482.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，7.88-7.87(D，J ＝3.6Hz，1H)，7.77-7.74(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.29-7.26(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，
6.96-6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.41(s，1H)，3.66(s，3H)，2.24(s，3H)，2.11(s，
3H)，1.96(s，3H)，1.77-1.74(d，J ＝ 11.1Hz，2H)，1.55-1.47(t，J ＝ 12Hz，2H)，1.13(s，
12H).

[2628] I-362：N2-{3-氯-4[2-(吡啶-2-基)-乙基氨基羰基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2629] MS(m/e)540.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，8.48-8.47(d，J ＝4.2Hz，1H)，8.30-8.26(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.96-7.95(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.78(s，
1H)，7.71-7.58(m，3H)，7.28-7.26(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，4.45(s，1H)，
3.58-3.51(q，J＝6.6Hz，2H)，2.98-2.93(t，J＝＝6.9Hz，2H)，2.65(bs，3H)，2.04-2.00(d，J＝11.4Hz，2H)，1.80-1.71(t，J＝13.2Hz，2H)，1.38(s，12H).

[2630] I-363：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2631] MS(m/e)468.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，8.16(s，1H)，6.91(s，2H)，6.39-6.36(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.61(s，1H)，3.67(s，6H)，2.22(s，3H)，
1.62-1.59(m，4H)，1.09(s，6H)，1.07(s，6H).

[2632] I-364：5- 氰基-N2-(3，5- 二甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2633] MS(m/e)425.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.72(bs，1H)，8.53(bs，1H)，8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，6.88(s，2H)，6.20(s，1H)，4.62(s，1H)，3.69(s，6H)，2.71(s，3H)，1.93(m，
4H)，1.36(s，12H).

[2634] I-365：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2635] MS(m/e)477.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.98(s，1H)，8.36(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.44(s，1H)，6.90(s，1H)，4.39(s，1H)，3.77(s，3H)，2.56(s，3H)，
2.30(s，3H)，1.68(bs，4H)，1.14(bs，6H)，0.96(s，6H).

[2636] I-366：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2637] MS(m/e)461.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：9.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(s，1H)，7.78-7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(bs，2H)，7.23-6.74(t，J＝74.4Hz，1H)，7.04-7.01(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.51(s，1H)，3.77(s，3H)，2.73(s，3H)，2.06-2.01(d，J ＝ 15Hz，2H)，
1.90-1.81(t，J＝13.2Hz，2H)，1.38-1.33(m，12H).

[2638] I-367：5-氟-N2-{4-[(吡啶-3-基)甲基氨基羰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2639] MS(m/e)492.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.47(s，1H)，8.93(s，1H)，8.63(s，1H)，8.57-8.55(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.74(bs，4H)，7.57(m，1H)，
4.52-4.50(d，J＝5.7Hz，1H)，2.76-2.75(d，J＝4.5Hz，3H)，2.14-2.09(d，J＝14.4Hz，
2H)，1.87-1.78(t，J＝12.9Hz，2H)，1.45(s，6H)，1.41(s，6H).

[2640] I-368：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2641] MS(m/e)521.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 8.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52-7.49(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.28(bs，1H)，6.98-6.95(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.36(s，1H)，
4.08-4.05(t，J＝5.7Hz，2H)，3.56(bs，4H)，2.69-2.66(t，J＝5.7Hz，2H)，1.79(bs，2H)，
1.56(bs，2H)，1.18(bs，12H).

[2642] I-369：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(1，3-噁唑-5-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2643] MS(m/e)455.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.39(s，1H)，7.89-7.88(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.66-7.62(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
7.62-7.48(m，2H)，7.01-6.98(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.39(s，1H)，3.87(s，3H)，2.70(s，3H)，
2.6-2.02(d，J＝12.6Hz，2H)，1.8-1.71(d，J＝13.2Hz，2H)，1.36(s，6H)，1.28(s，6H).[2644] I-370：N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2645] MS(m/e)520.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，8.21(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(s，1H)，6.86(s，1H)，6.50-6.47(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.77(s，3H)，
2.56(s，3H)，2.18(s，3H)，1.61(bs，4H)，1.07(s，6H)，0.9(s，6H).

[2646] I-371：N2-(3，5- 二甲氧基 )苯基 -5-氟 -N4-(1H-2，2，6，6- 四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2647] MS(m/e)404.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.13(s，1H)，8.64(s，1H)，7.94-7.92(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.8-7.75(bs，2H)，7.88(s，2H)，6.10(s，1H)，4.54(s，1H)，
3.67(s，6H)，1.96-1.92(d，J＝13.2Hz，2H)，1.62-1.54(t，J＝12.9Hz，2H)，1.45(s，6H)，
1.37(s，6H).

[2648] I-372：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2649] MS(m/e)456.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，7.93-7.92(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(bs，3H)，6.76(s，1H)，4.42(s，1H)，3.75(s，3H)，2.55(s，3H)，1.86-1.82(d，J ＝
12Hz，2H)，1.5-1.42(t，J＝13.2Hz，2H)，1.26(s，6H)，1.21(s，6H).

[2650] I-373：5-氰基-N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2651] MS(m/e)528.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.9(s，1H)，8.6(bs，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.5-7.48(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.54(bs，1H)，4.36(bs，2H)，
3.98(bs，2H)，3.57(m，8H)，2.73(s，3H)，2.02-1.98(d，J ＝ 11.7，2H)，1.92-1.83(t，J ＝
12.9Hz，2H)，1.39(bs，12H).

[2652] I-375：N2-(3，5-二(三氟甲氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2653] LCMS：纯度：95.86％；MS(m/e)：540.44(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(s，6H)，1.34(s，6H)，1.41(t，J＝ 12.6Hz，2H)，1.82(d，J＝ 12.9Hz，2H)，4.50(br，1H)，4.65(q，J＝9.0Hz，4H)，6.37(s，1H)，7.08(s，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，
19
8.25(d，J＝0.9Hz，1H)，9.07(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.81，-88.41(t，J＝
7.6Hz).

[2654] I-378：N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2655] LCMS：纯度：98.48％；MS(m/e)：554.50(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(s，12H)，1.63(t，2H)，1.84(d，2H)，3.30(s，3H)，4.43(br，1H)，4.66(q，J＝8.7Hz，4H)，6.37(s，1H)，
19
7.08(d，J＝2.4Hz，2H)，7.40(d，1H)，7.90(d，J＝3.9Hz，1H)，9.06(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.90，-88.41(t，J＝9.0Hz).

[2656] I-379：N2-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2657] LCMS：纯度：98.52％；MS(m/e)：418.36(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(s，6H)，1.32(s，6H)，1.52(t，J＝15.0Hz，2H)，1.78(d，2H)，2.09(s，3H)，3.67(s，3H)，3.72(s，3H)，
6.83(s，2H)，7.81(d，1H)，8.00(br，1H)，8.62(br，1H).

[2658] I-380：N2-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2659] LCMS：纯度：95.52％；MS(m/e)：432.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.34(s，6H)，1.73(t，J＝12.9Hz，2H)，1.91(d，J＝13.8Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.67(d，J＝
4.8Hz，3H)，3.66(s，3H)，3.72(s，3H)，4.17(br，1H)，6.81(d，J ＝ 2.4Hz，2H)，7.93(d，1H)，
8.68(br，1H).

[2660] I-381：N2-(2-氰基4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2661] LCMS：纯度：98.98％；MS(m/e)：444.43(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.44(s，6H)，1.90(t，J＝12.6Hz，2H)，2.12(d，J＝13.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，3.85(s，3H)，
3.90(s，3H)，4.33(br，1H)，7.03(s，1H)，7.39(s，1H)，8.10(s，1H)，8.71(br，1H)，8.83(br，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-171.52.

[2662] I-382：N2-(2-氰基-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2663] LCMS：纯度：95.15％；MS(m/e)：430.38(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(s，6H)，1.50(s，6H)，1.73(t，J＝13.5Hz，2H)，2.02(d，J＝12.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，
4.65(br，1H)，7.16(s，1H)，7.48(s，1H)，8.00(d，1H)，8.84(d，1H)，9.10(d，1H).[2664] I-383：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2665] LCMS：纯度：99.13％；MS(m/e)：376.40(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(s，6H)，1.46(s，6H)，1.57(t，J＝12.9Hz，2H)，1.96(d，J＝12.0Hz，2H)，4.56(br，1H)，5.81(s，1H)，
6.55(d，J＝1.8Hz，2H)，7.59(br，1H)，7.76(d，1H)，7.89(d，J＝3.3Hz，1H)，8.56(d，1H)，
8.88(br，1H)，8.94(br，1H).

[2666] I-384：N2-(3，5-二羟基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2667] LCMS：纯度：99.40％；MS(m/e)：390.40(MH+).1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.41(s，6H)，1；80(t，J＝12.9Hz，2H)，2.07(d，J＝11.7Hz，2H)，2.72(d，J＝5.1Hz，3H)，
4.48(br，1H)，5.84(s，1H)，6.51(s，2H)，7.79(br，1H)，7.92(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.57(br，
1H)，9.00(br，2H).

[2668] I-385：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2669] LCMS：纯度：83.13％；MS(m/e)：506.53(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(s，6H)，1.20(s，6H)，1.56(t，2H)，1.77(d，2H)，3.28(s，6H)，3.60(t，4H)，3.98(t，4H)，4.45(br，
1H)，6.06(s，1H)，6.54(br，1H)，6.91(d，J＝1.8Hz，2H)，7.27(d，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，
19
1H)，8.89(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.51.

[2670] I-386：N2-(2-氯-4，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2671] LCMS：纯度：99.02％；MS(m/e)：452.40(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，1.28(s，6H)，1.59(br，2H)，1.87(br，2H)，3.70(s，3H)，3.73(s，3H)，4.20(br，1H)，6.98(s，
1H)，7.08(s，1H)，7.32(br，1H)，7.79(d，1H)，8.19(s，1H).

[2672] I-387：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2673] LCMS：纯度：97.81％；MS(m/e)：481.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.16(s，8H)，1.87(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.56(s，3H)，3.76(s，3H)，4.38(br，1H)，6.85(d，J＝ 1.8Hz，1H)，7.24(br，1H)，7.58(d，2H)，7.84(br，1H)，8.23(s，1H)，8.54(s，1H)，9.20(d，
1H)，9.78(br，1H).

[2674] I-388：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2675] LCMS：纯度：97.53％；MS(m/e)：442.05(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19(s，12H)，1.39(t，J＝ 12.6Hz，2H)，1.81(d，J＝ 12.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.40(br，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.80(s，1H)，7.93(d，J＝3.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.36(s，1H)，
19
10.04(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.18.

[2676] I-389：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2677] LCMS：纯度：98.18％；MS(m/e)：467.59(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12(s，6H)，1.17(s，8H)，1.90(d，J ＝ 12.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.41(br，1H)，7.07(s，1H)，7.23(br，
1H)，7.50(s，1H)，7.86(s，2H)，8.23(s，1H)，8.56(s，1H)，9.20(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，9.77(s，
1H)，10.07(s，1H).

[2678] I-390：5-氨基羰基-N2-[3-甲氧基-5-(四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2679] LCMS：纯度：86.92％；MS(m/e)：481.57(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92(s，6H)，1.09(s，6H)，1.28(t，J＝12.9Hz，2H)，1.85(d，J＝11.4Hz，2H)，2.23(s，3H)，3.80(s，3H)，
4.29(br，1H)，7.06(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.18(br，1H)，7.51(s，1H)，7.86(s，2H)，8.54(s，
1H)，9.14(d，J＝7.8Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.06(s，1H).

[2680] I-391：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2681] LCMS：纯度：84.43％；MS(m/e)：412.36(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19(s，6H)，1.22(s，6H)，1.41(t，J＝ 12.3Hz，2H)，1.84(d，J＝ 12.9Hz，2H)，4.42(br，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝3.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，
19
8.21(s，1H)，9.42(s，1H)，10.03(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.31.[2682] I-392：5-氨基羰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2683] LCMS：纯度：89.34％；MS(m/e)：437.35(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.99(s，14H)，1.79(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，4.35(br，1H)，7.20(br，1H)，7.40(m，2H)，7.83(br，1H)，8.02(d，
1H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，9.13(d，1H)，9.81(s，1H)，10.04(s，1H).

[2684] I-393：5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-1-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2685] LCMS：纯度：96.99％；MS(m/e)：419.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07(s，6H)，1.15(s，6H)，1.42(t，J＝12.3Hz，2H)，1.72(d，J＝12.3Hz，2H)，4.45(br，1H)，7.48(d，J＝
5.1Hz，2H)，7.66(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.89(br，1H)，8.09(s，1H)，8.22(s，1H)，8.39(s，1H)，
10.06(s，1H)，10.10(br，1H).

[2686] I-394：N2-[3，5-二(2-甲氧基乙氧基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2687] LCMS：纯度：75.11％；MS(m/e)：492.65(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(s，8H)，1.43(s，6H)，1.90(d，J ＝ 9.6Hz，2H)，3.28(s，6H)，3.59(t，4H)，3.98(t，J ＝ 4.5Hz，4H)，
4.54(br，1H)，6.07(s，1H)，6.90(d，J＝1.8Hz，2H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89(d，J＝
19
3.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.94(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.42.[2688] I-395：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(5-丙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2689] LCMS：MS(m/e)：498.43(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(t，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.28(s，6H)，1.38(s，6H)，1.65(m，J＝7.2Hz，2H)，1.78(t，J＝12.6Hz，2H)，2.03(d，J＝
12.3Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(d，J＝4.8Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.36(br，1H)，
7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.99(d，J
19
＝4.2Hz，2H)，8.60(d，1H)，9.43(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.12.[2690] I-396：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2691] LCMS：纯度：94.45％；MS(m/e)：440.36(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(s，6H)，1.38(s，6H)，1.80(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.06(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.70(d，J＝ 5.1Hz，3H)，4.40(br，1H)，7.18(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.46(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.82(d，
19
J ＝ 8.1Hz，1H)，7.87(m，2H)，8.00(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，8.60(br，1H)，9.58(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-179.72.

[2692] I-397：5-氟-N2-[3-甲基-4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2693] LCMS：纯度：82.26％；MS(m/e)：440.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，12H)，1.49(t，2H)，1.70(d，2H)，2.03(s，3H)，2.20(s，3H)，4.39(br，1H)，7.26(m，2H)，7.57(s，
19
1H)，7.89(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.96(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，9.34(s，1H)，9.71(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.48.

[2694] I-398：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2695] LCMS：纯度：78.48％；MS(m/e)：440.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(s，6H)，1.09(s，6H)，1.47(t，J＝12.3Hz，2H)，1.69(d，J＝11.7Hz，2H)，1.99(s，3H)，2.21(s，3H)，
4.25(br，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，1H)，7.87(m，2H)，9.28(s，1H)，9.82(s，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.83.

[2696] I-399：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2697] LCMS：纯度：97.52％；MS(m/e)：472.33(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.01(s，6H)，1.17(s，6H)，1.56(t，J＝13.2Hz，2H)，1.82(d，J＝10.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.76(s，3H)，
4.30(br，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝
19
3.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，9.49(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.20.[2698] I-400：5-氟 -N2-[4-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2699] LCMS：纯度：75.39％；MS(m/e)：426.33(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(s，6H)，1.16(s，6H)，1.54(t，J＝12.3Hz，2H)，1.78(d，J＝14.1Hz，2H)，2.27(s，3H)，4.39(br，1H)，
7.33(d，1H)，7.64(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.90(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，
19
9.42(s，1H)，9.93(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.55.

[2700] I-401：5-氟-N2-[4甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2701] LCMS：纯度：93.50％；MS(m/e)：486.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(s，6H)，1.38(s，6H)，1.78(t，J＝12.0Hz，2H)，2.02(d，J＝13.5Hz，2H)，2.71(d，3H)，3.74(s，3H)，
4.41(br，1H)，4.60(q，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.25(d，1H)，
19
7.95(d，1H)，8.60(br，1H)，9.24(br，1H)；F NMR(282Mhz，DMSO-d6)：δ-90.07.[2702] I-402：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，
6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2703] LCMS：纯度：98.13 ％；MS(m/e)：463.46(MH+)；1H MR(DMSO-d6)：δ1.14(s，6H)，1.22(s，6H)，1.51(t，J＝12.6Hz，2H)，1.76(d，J＝11.7Hz，2H)，2.56(s，3H)，3.76(s，3H)，
4.49(br，1H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(br，1H)，7.54(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，
8.20(s，1H)，8.38(s，1H)，10.07(br，1H).

[2704] I-403：5-氰基-N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2705] LCMS：纯度：99.18％；MS(m/e)：449.42(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(s，6H)，1.32(s，6H)，1.62(t，J＝12.6Hz，2H)，1.88(d，J＝10.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.50(br，1H)，
7.16(s，1H)，7.46(s，1H)，7.74(br，2H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.52(d，1H)，
10.08(s，1H).

[2706] I-404：5-氰基N2-[3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2707] LCMS：纯度：91.72％；MS(m/e)：463.88(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，6H)，1.05(s，6H)，1.62(m，4H)，2.16(s，3H)，3.80(s，3H)，4.40(br，1H)，6.51(s，1H)，7.12(s，
1H)，7.48(br，2H)，7.72(s，1H)，8.36(s，1H)，10.05(s，1H).

[2708] I-405：5-氰基-N2-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2709] LCMS：纯度：80.97 ％；MS(m/e)：433.46(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92(s，6H)，1.11(s，6H)，1.60-1.72(m，4H)，2.25(s，3H)，4.43(br，1H)，7.48(d，J ＝ 3.9Hz，2H)，
7.59(m，2H)，7.92(s，1H)，8.08(s，1H)，8.38(s，1H)，10.06(s，1H).

[2710] I-406：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2711] LCMS：纯度：94.41％；MS(m/e)：579.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，12H)，1.26(t，J＝11.4Hz，2H)，1.82(d，J＝12.0Hz，2H)，2.22(s，3H)，4.37(br，1H)，4.67(q，J＝
9.0Hz，4H)，6.44(s，1H)，7.14(s，2H)，8.13(s，1H)，8.51(s，1H)，9.14(d，1H)，9.47(s，1H)；
19
F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-88.39(t，J＝7.6Hz).

[2712] I-407：5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2713] LCMS：纯度：98.87％；MS(m/e)：470.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(s，12H)，1.61(t，J＝12.0Hz，2H)，1.87(d，J＝12.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.40(s，3H)，3.73(s，3H)，
4.43(br，1H)，7.24（d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.45(d，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，
19
7.93(d，J＝3.9Hz，1H)，9.36(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.18.

[2714] I-408：5-氨基羰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2715] LCMS：纯度：99.89％；MS(m/e)：565.51(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19(s，8H)，1.31(s，6H)，1.91(d，J＝12.3Hz，2H)，4.51(br，1H)，4.67(q，J＝8.7Hz，4H)，6.45(s，1H)，
7.14(d，J＝2.4Hz，2H)，7.20(br，1H)，7.83(br，1H)，8.26(s，1H)，8.52(s，1H)，9.22(d，J＝
7.8Hz，1H)，9.53(s，1H).

[2716] I-409：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2717] LCMS：纯度：99.89％；MS(m/e)：498.51(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(s，6H)，1.09(s，6H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.47(t，J＝12.3Hz，2H)，
1.68(d，J＝11.7Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，
4.27(br，1H)，7.15(d，J＝9.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，
19
7.84(m，2H)，9.12(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.40.

[2718] I-410：N2-[3，4-二(三氟甲基)]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2719] LCMS：纯度：99.93％；MS(m/e)：495.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(s，12H)，1.63(t，J＝13.2Hz，2H)，1.87(d，2H)，3.14(s，3H)，4.36(br，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，
7.50(d，1H)，7.79(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.93(d，J＝3.6Hz，1H)，9.48(s，
19
1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-179.74，-73.88，-73.22.

[2720] I-411：5-氰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2721] LCMS：纯度：98.55％；MS(m/e)：561.55(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，12H)，1.88(m，2H)，1.98(m，2H)，2.70(s，3H)，4.57(br，1H)，4.71(q，J ＝ 8.7Hz，4H)，6.54(s，
19
1H)，7.04(s，2H)，7.90(br，1H)，8.37(s，1H)，8.54(br，1H)，9.89(br，1H)；F NMR(282MFz，DMSO-d6)：δ-88.35.

[2722] I-412：N2-[3-(环丙基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2723] LCMS：纯度：94.01％；MS(m/e)：501.36(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.46(m，2H)，0.63(m，2H)，1.19(s，12H)，1.57(t，J＝12.6Hz，2H)，1.82(d，J＝11.4Hz，2H)，2.39(s，3H)，
2.66(m，J＝3.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.32(s，2H)，4.40(br，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，
7.08(s，1H)，7.24(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.40(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，
19
7.93(s，1H)，8.75(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-182.44.

[2724] I-413：N2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2725] LCMS：纯度：98.30％；MS(m/e)：462.40(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(s，12H)，1.72(t，2H)，1.98(d，2H)，2.65(s，3H)，3.29(s，3H)，3.62(t，J ＝ 4.5Hz，2H)，3.68(s，3H)，
3.98(t，J＝4.5Hz，2H)，4.42(br，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.34(d，J＝
19
8.7Hz，1H)，7.41(br，1H)，7.84(d，J＝3.6Hz，1H)，8.71(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-182.51.

[2726] I-414：5-氟-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2727] LCMS：纯度：93.62％；MS(m/e)：426.34(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(s，12H)，1.37(t，J＝12.3Hz，2H)，1.79(d，J＝10.2Hz，2H)，2.55(s，3H)，4.37(br，1H)，7.12(d，J＝
19
7.5Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.92(m，3H)，8.25(s，1H)，9.43(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-180.33.

[2728] I-415：N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2729] LCMS：纯度：94.92％；MS(m/e)：484.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(s，6H)，1.15(s，6H)，1.13(m，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.32(t，J＝12.3Hz，2H)，1.74(d，J＝
12.3Hz，2H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，4.36(br，1H)，7.16(d，J＝
9.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.80H)，2H)，7.85(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，
19
9.13(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.31.

[2730] I-416：5-氟-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2731] LCMS：纯度：96.71％；MS(m/e)：458.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.43(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，1.85(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，2.75(s，3H)，4.34(br，
1H)，7.08(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.44(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.50(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.80(d，
19
J ＝ 7.8Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.18(s，1H)，9.53(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.13.

[2732] I-417：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2733] LCMS：纯度：97.46 ％；MS(m/e)：495.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(s，6H)，1.20(s，6H)，1.58(t，2H)，1.80(d，2H)，2.39(s，3H)，3.72(s，3H)，4.39(br，1H)，
5.07(s，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.23(br，1H)，7.40(d，J＝5.7Hz，2H)，
19
7.80(t，1H)，8.11(s，1H)，8.55(d，J＝ 5.7Hz，2H)，8.72(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-182.45.

[2734] I-418：5-氟-N2-[4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2735] LCMS：纯度：98.01％；MS(m/e)：495.42(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(s，12H)，1.60(t，J＝12.6Hz，2H)，1.86(d，J＝12.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，3.69(s，3H)，4.39(br，1H)，
5.04(s，2H)，6.76(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.27(d，1H)，7.40(m，2H)，7.81(m，2H)，
19
8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.74(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-182.45.[2736] I-419：5-氰基-N2-[3，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2737] LCMS：MS(m/e)：547.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(s，6H)，1.27(s，6H)，1.44(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，1.73(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，4.58(br，1H)，4.68(q，J ＝ 8.7Hz，
19
4H)，6.50(s，1H)，7.06(s，2H)，7.62(d，1H)，8.26(s，1H)，8.34(s，1H)，9.80(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-88.36(t，J＝9.2Hz).

[2738] I-420：5-氨基羰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2739] LCMS：纯度：81.96％；MS(m/e)：523.64(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(s，6H)，1.06(s，6H)，1.14(t，J ＝ 6.9Hz，3H)，1.18(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，1.22(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，
1.79(d，J＝12.6Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.68(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(q，J＝6.0Hz，2H)，
4.20(br，1H)，7.17(d，J＝9.3Hz，2H)，7.78(s，2H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，
9.17(br，1H)，9.57(br，1H).

[2740] I-421：N2-{4-甲氧基-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]}苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2741] LCMS：MS(m/e)：475.39(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(s，12H)，1.81(t，J ＝12.6Hz，2H)，2.05(d，J＝12.3Hz，2H)，2.74(d，J＝5.1Hz，3H)，2.88(s，6H)，3.48(t，2H)，
3.72(s，3H)，4.21(t，J＝4.5Hz，2H)，4.45(br，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，
7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(br，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.95(br，1H)，
9.69(br，1H).

[2742] I-422：5-溴-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2743] MS(m/e)479.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，7.99(s，1H)，6.92(d，2H)，6.35(d，1H)，6.19(d，1H)，4.49(m，1H)，3.63(s，6H)，2.19(s，3H)，1.69-1.59(d，2H)，
1.57-1.48(t，2H)，1.08(s，12H).

[2744] I-423：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2745] MS(m/e)430.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，7.58(s，1H)，6.98(s，2H)，6.43(s，1H)，5.99(s，1H)，4.41(m，1H)，3.73(s，3H)，3.63(s，6H)，2.21(s，3H)，
1.65-1.59(d，2H)，1.49-1.41(t，2H)，1.15(s，12H).

[2746] I-424：5-甲氧基-N2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2747] MS(m/e)482.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ10.41(s，1H)，8.65(s，1H)，7.66(s，1H)，7.42(s，1H)，7.25(s，1H)，7.03(s，1H)，4.43(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，2.68(s，3H)，
2.55(s，3H)，1.99-1.85(m，4H)，1.41-1.19(d，12H).

[2748] I-425：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2749] MS(m/e)414.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ8.82(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72(s，1H)，6.69(s，2H)，6.32(s，1H)，4.59(m，1H)，3.71(s，6H)，2.73(s，3H)，1.99(bs，7H)，1.39(s，
6H)，1.28(s，6H).

[2750] I-426：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈

[2751] MS(m/e)503.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.21(dd，1H)，8.14(d，2H)，7.99(d，1H)，7.69(m，2H)，7.41(d，1H)，6.79(d，1H)，4.49(m，1H)，3.15(s，6H)，2.71(s，
3H)，2.23-2.05(d，2H)，1.89-1.75(t，2H)，1.45-1.32(d，12H).

[2752] I-427：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈

[2753] MS(m/e)545.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ8.27(d，1H)，8.15(s，2H)，8.04(d，2H)，7.92(d，1H)，7.73(m，2H)，7.41(d，1H)，6.91(d，1H)，4.41(m，1H)，3.75(t，4H)，3.59(t，4H)，
2.39(s，3H)，1.89-1.77(d，2H)，1.65-1.55(t，2H)，1.25-1.17(d，12H).

[2754] I-428：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈

[2755] MS(m/e)489.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.74(d，1H)，8.21(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96(d，1H)，7.89(m，2H)，7.69(m，2H)，7.42(d，1H)，6.79(d，1H)，4.52(m，1H)，3.08(s，6H)，
2.05-1.96(d，2H)，1.65-1.52(t，2H)，1.49-1.32(d，12H).

[2756] I-429：5-(5-氟 -4-(2，2，6，6-四甲基哌啶 -4-基氨基 )嘧啶-2-基氨基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苄腈

[2757] MS(m/e)531.33(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.21(m，4H)，7.92(d，1H)，7.53(d，1H)，7.43(d，1H)，6.85(m，2H)，4.51(m，1H)，3.69(t，4H)，3.49(t，4H)，
1.97-1.87(d，2H)，1.62-1.49(t，2H)，1.45-1.37(d，12H).

[2758] I-430：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺

[2759] MS(m/e)496.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.01(s，1H)，6.95(s，2H)，6.12(s，1H)，5.78(d，1H)，4.49(m，1H)，3.65(s，6H)，2.21(s，3H)，1.73-1.69(d，2H)，
1.85-1.51(t，2H)，1.15(s，12H)，0.21(s，9H).

[2760] I-.431：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2761] MS(m/e)517.33(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.15(s，1H)，7.55(d，1H)，6.95(s，1H)，6.88(s，1H)，6.09(s，1H)，4.51(m，1H)，4.05(t，2H)，3.83(t，4H)，3.71(s，3H)，
3.55(t，4H)，2.69(t，2H)，2.21(s，3H)，2.09-2.01(d，2H)，1.89-1.79(t，2H)，1.43(s，12H).[2762] I-432：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2763] MS(m/e)503.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.89(d，1H)，8.11(d，1H)，7.83(bs，1H)，7.11(s，1H)，6.75(s，1H)，6.15(s，1H)，4.51(m，1H)，4.25(t，4H)，
3.73(t，2H)，3.65(s，3H)，3.55(t，4H)，2.49(t，2H)，1.97-1.85(d，2H)，1.68-1.55(t，2H)，
1.45-1.32(d，12H).

[2764] I-433：N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2765] MS(m/e)424.22(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ9.35(s，1H)，8.05(s，1H)，6.82(s，2H)，6.15(s，1H)，5.59(d，1H)，4.71(m，1H)，3.75(s，6H)，3.49(s，1H)，2.67(s，3H)，
2.21-2.12(t，2H)，2.05-1.95(dd，2H)，1.45-1.39(d，12H).

[2766] I-434：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2767] MS(m/e)501.31(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.15(s，1H)，7.03(s，1H)，6.49(s，1H)，6.45(d，1H)，6.05(s，1H)，4.59(m，1H)，4.29(t，2H)，3.71(s，3H)，3.33(t，2H)，
3.25(t，4H)，2.69(s，3H)，2.45-2.31(t，2H)，1.99(bs，6H)，1.51-1.39(d，12H).[2768] I-435：5-氟-N2-(3-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(2，2，
6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2769] MS(m/e)487.31(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.75(s，1H)，7.68(d，1H)，7.23(s，1H)，7.12(s，1H)，6.51(s，1H)，6.15(s，1H)，6.05(bs，1H)，4.69(m，1H)，4.39(t，2H)，3.71(s，
3H)，3.53(t，2H)，2.19(m，6H)，1.99(m，6H)，1.61-1.45(d，12H).

[2770] I-436：3-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚

[2771] MS(m/e)404.24(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，7.99(s，1H)，7.19(bs，2H)，6.69(d，1H)，6.35(bs，1H)，4.42(m，2H)，4.15(s，3H)，2.21(bs，3H)，1.71-1.49(m，4H)，
1.19(bs，12H).

[2772] I-437：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2773] MS(m/e)497.31(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.62(d，1H)，7.03(s，1H)，6.72(d，2H)，6.61(s，1H)，6.49(d，1H)，6.15(d，2H)，6.09(s，1H)，4.69(m，1H)，4.29(s，4H)，
3.71(s，3H)，2.77(s，3H)，2.59-2.41(t，2H)，2.05-1.95(dd，2H)，1.51-1.41(d，12H).[2774] I-438：N2-(3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(2，2，
6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2775] MS(m/e)483.28(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(d，1H)，6.98(s，1H)，6.74(d，2H)，6.59(s，1H)，6.15(d，2H)，6.06(s，1H)，5.45(d，1H)，4.65(m，1H)，
4.23(m，4H)，3.71(s，3H)，2.61(s，3H)，2.05-1.97(t，2H)，1.95-1.85(d，2H)，1.64-1.41(d，
12H).

[2776] I-439：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2777] MS(m/e)580.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.15(s，1H)，7.83(m，2H)，7.39(m，2H)，7.05(d，1H)，5.69(s，1H)，4.39(m，1H)，3.91(t，2H)，3.45(t，4H)，2.47(m，5H)，
2.29(t，4H)，1.89(s，8H)，1.71-1.63(t，2H)，1.34-1.11(d，12H).

[2778] I-440：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2779] MS(m/e)564.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.42(d，1H)，7.05(d，1H)，5.72(s，1H)，4.41(m，1H)，4.05(t，
2H)，3.15(t，2H)，2.75(t，4H)，2.55(s，3H)，1.89(s，8H)，1.71-1.63(t，2H)，1.39-1.15(d，
12H).

[2780] I-441：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2781] MS(m/e)566.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.11(s，2H)，7.89(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.45(m，2H)，7.05(d，1H)，5.69(s，1H)，4.45(m，1H)，3.91(t，2H)，3.45(t，
4H)，2.58(t，2H)，2.32(t，4H)，1.91(m，8H)，1.61-1.51(t，2H)，1.34(bs，12H).[2782] I-442：N2-(3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2783] MS(m/e)550.36(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，8.15(bs，2H)，7.89(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.51(m，2H)，7.05(d，1H)，5.72(s，1H)，4.47(m，1H)，4.05(t，2H)，2.97(t，
2H)，2.62(t，4H)，1.99(m，8H)，1.63(m，6H)，1.39(bs，12H).

[2784] I-443：N2-(3- 氟-5- 甲氧基) 苯基 -5-氟 -N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2785] 1H NMR(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，7.87-7.86(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，6.97(s，1H)，6.31-6.27(d，J ＝ 11.4Hz，1H)，4.43(bs，1H)，3.69(s，3H)，2.30(s，
3H)，1.77-1.73(d，J ＝ 12Hz，2H)，1.58-1.50(t，J ＝ 12.3Hz，2H)，1.14(s，12H)；(MS(m/+
e)406.21(MH).

[2786] I-444：N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2787] MS(m/e)440.03(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝3.9Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.3-7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19-6.69(m，2H)，
4.43(bs，1H)，3.74(s，3H)，1.80-1.76(d，J＝12.6Hz，2H)，1.39-1.31(m，8H)，1.18(m，6H).[2788] I-445：N2-{3-氯-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基]}苯基-5-氰基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2789] MS(m/e)514.06(MH+)：1H NMR(DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，8.26(bs，1H)，7.64(s，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.03-7.0(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.50(bs，1H)，4.11-4.08(t，J ＝
5.4Hz，2H)，3.55(bs，4H)，2.7-2.66(t，J ＝ 5.7Hz，2H)，2.53(bs，4H)，1.75-1.7(d，J ＝
12.6Hz，2H)，1.49-1.41(t，J＝12.6Hz，2H)，1.26(bs，6H)，1.19(bs，6H).

[2790] I-446：5-氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-[1-(丙酰肼)-2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺

[2791] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：498(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ7.81(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(m，2H)，6.95(t，J＝2.7Hz，1H)，4.55(m，1H)，3.10(m，4H)，1.55-2.00(m，4H)，1.38(m，
12H).

[2792] I-447：5-氟-N2-[3，5-二氯]苯基-N4-[1-(2-乙胺)-2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺

[2793] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：455(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.62(m，2H)，6.94(t，J＝2.7Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.16(m，4H)，1.57-2.00(m，4H)，1.39(m，
12H).

[2794] I-448：5-酰胺-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2795] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：550(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.30(s，1H)，6.80(s，1H)，3.55(s，3H)，2.90-1.60(m，16H)，1.50(m，12H).

[2796] I-449：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2797] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：511(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.94(s，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(m，1H)，3.27(s，3H)，2.88-1.90(m，12H)，1.57(m，
12H).

[2798] I-450：5-氟-N2-[4-(甲基吗啉)-3-氰基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2799] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：482(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.21(m，1H)，7.77(m，1H)，4.57(m，1H)，3.52(s，3H)，3.07-1.73(m，15H)，1.44(s，12H).[2800] I-451：5-氟-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-氰基]吡啶}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2801] LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：468(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ8.41(s，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，4.61(m，1H)，3.53(s，3H)，2.74-2.13(m，12H)，1.50(m，
12H).

[2802] I-452：5-氰基-N2-{5-[2-(甲基吗啉)-3-三氟甲基]吡啶}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2803] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：532(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ9.01(s，1H)，8.33(s，1H)，6.60(s，1H)，3.58(s，3H)，2.98-1.87(m，16H)，1.51(m，12H).

[2804] I-453：3-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯酚

[2805] MS(m/e)390.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，7.47(d，1H)，6.79(s，2H)，5.85(s，1H)，4.58(m，2H)，3.59(s，3H)，1.95-1.84(d，2H)，
1.65-1.52(t，2H)，1.49-1.35(d，12H).

[2806] I-454：5-氟-N2-[4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2807] LCMS：纯度：87.85％；MS(m/e)：440.35(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，6H)，1.43(s，6H)，1.82(t，J＝13.8Hz，2H)，2.11(d，J＝12.9Hz，2H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，
4.49(br，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，1H)，
8.58(br，1H)，9.57(s，1H).

[2808] I-455：5-氟-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2809] LCMS：纯度：88.71％；MS(m/e)：425.93(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(s，6H)，1.33(s，6H)，1.53(t，J＝12.3Hz，2H)，1.92(d，J＝14.7Hz，2H)，2.01(s，3H)，4.39(br，1H)，
7.33(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.62(d，1H)，7.75(d，J ＝ 6.0Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.95(d，J ＝
3.6Hz，1H)，8.57(br，1H)，9.38(s，1H)，9.84(s，1H).

[2810] I-456：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2811] LCMS：纯度：96.94％；MS(m/e)：497.65(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ0.98(s，6H)，1.16(s，6H)，1.36(t，2H)，1.97(d，2H)，2.34(s，3H)，2.76(s，3H)，4.26(br，1H)，6.53(s，
1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，
8.55(s，1H)，9.21(d，1H)，9.92(s，1H).

[2812] I-457：5-氨基羰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2813] LCMS：纯度：84.21％；MS(m/e)：482.91(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(s，6H)，1.34(s，6H)，1.41(t，J＝12.6Hz，2H)，2.08(d，J＝9.6Hz，2H)，2.77(s，3H)，4.40(br，1H)，
7.20(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.51(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.69(d，1H)，7.87(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，
8.07(s，1H)，8.58(s，2H)，9.35(d，1H)，9.96(s，1H).

[2814] I-458：5-氟-N2-{4-[5-(呋喃-2-基)-1H-四唑-1-基]}苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2815] LCMS：纯度：99.97％；MS(m/e)：492.48(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(s，12H)，1.66(t，2H)，1.91(d，2H)，4.43(br，1H)，6.64(s，2H)，7.44(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，7.52(br，
19
1H)，7.94(m，4H)，9.57(s，1H)；FNMR(282MHz DMSO-d6)：δ-180.24.

[2816] I-459：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2817] LCMS：纯度：97.43％；MS(m/e)：447.40(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(s，6H)，1.08(s，6H)，1.62(m，4H)，2.04(s，3H)，2.21(s，3H)，4.36(br，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.51(d，1H)，7.66(br，1H)，7.92(d，1H)，8.34(s，1H)，9.83(s，1H)，9.99(br，1H).[2818] I-460：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，
2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2819] LCMS：纯度：99.99％；MS(m/e)：505.56(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96(s，6H)，1.15(s，6H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.62-1.70(m，4H)，2.32(s，
3H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，4.37(br，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，
1H)，7.53(d，1H)，7.65(s，1H)，7.87(d，1H)，8.32(s，1H)，9.91(br，1H).

[2820] I-461：5-氰基-N2-[4-甲基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2821] LCMS：纯度：88.74％；MS(m/e)：433.48(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12(s，6H)，1.20(s，6H)，1.48(t，J＝12.0Hz，2H)，1.74(d，J＝13.2Hz，2H)，2.04(s，3H)，4.45(br，1H)，
7.36(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.89(d，1H)，8.23(s，1H)，8.36(s，1H)，9.83(s，1H)，
10.04(br，1H).

[2822] I-462：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2823] LCMS：纯度：91.90％；MS(m/e)：447.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(s，6H)，1.38(s，6H)，1.86(t，J＝12.3Hz，2H)，2.01(d，J＝14.1Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.70(d，J＝
5.7Hz，3H)，4.49(br，1H)，7.30(d，J＝7-5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(br，1H)，
7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(br，1H)，8.42(s，1H)，8.51(br，1H)，10.11(br，1H).[2824] I-463：5-氰基-N2-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2825] LCMS：纯度：96.33％；MS(m/e)：433.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(s，6H)，1.33(s，6H)，1.62(t，J＝12.9Hz，2H)，1.89(d，J＝14.1Hz，2H)，2.56(s，3H)，4.50(br，1H)，
7.29(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.51(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.91(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
8.41(s，1H)，8.58(d，1H)，10.15(br，1H).

[2826] I-464：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2827] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：479.58(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(s，6H)，1.37(s，6H)，1.85(t，J＝13.5Hz，2H)，2.01(d，J＝14.1Hz，2H)，2.68(d，3H)，2.77(s，3H)，
4.50(br，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(m，3H)，8.42(s，1H)，
8.54(br，1H)，10.24(br，1H).

[2828] I-465：5-氰基-N2-[3-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2829] LCMS：纯度：100 ％；MS(m/e)：465.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(s，6H)，1.32(s，6H)，1.61(t，J＝14.1Hz，2H)，1.89(d，J＝9.9Hz，2H)，2.77(s，3H)，4.43(br，1H)，
7.26(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.53(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
7.94(s，1H)，8.42(s，1H)，8.52(d，1H)，10.26(br，1H).

[2830] I-466：5-氟-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2831] LCMS：纯度：82.69％；MS(m/e)：444.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.27(s，6H)，1.38(s，6H)，1.77(t，J＝13.5Hz，2H)，2.05(d，J＝12.6Hz，2H)，2.68(d，3H)，4.37(br，1H)，
7.46(t，J ＝ 10.5Hz，1H)，7.69(br，1H)，7.84(d，1H)，7.96(d，1H)，8.12(br，1H)，8.55(br，
19
1H)，9.45(br，1H)，9.94(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6：δ-180.06.

[2832] I-467：5-氟-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2833] LCMS：纯度：98.32％；MS(m/e)：430.66(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(s，6H)，1.33(s，6H)，1.53(m，2H)，1.93(d，J ＝ 12.9Hz，2H)，4.37(br，1H)，7.48(t，1H)，7.72(br，
1H)，7.80(d，1H)，7.98(d，1H)，8.15(br，1H)，8.53(br，1H)，9.53(br，1H)，9.94(s，1H).[2834] I-468：5-氨基羰基-N2-[4-氟-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2835] LCMS：纯度：91.33％；MS(m/e)：469.01(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.23(s，6H)，1.37(s，6H)，1.61(t，J＝11.7Hz，2H)，2.17(d，J＝8.1Hz，2H)，2.70(d，J＝5.1Hz，3H)，
4.35(br，1H)，7.31(br，1H)，7.51(t，J ＝ 10.2Hz，1H)，7.91(m，2H)，8.15(br，1H)，8.58(s，
2H)，9.32(br，1H)，9.96(s，1H).

[2836] I-469：5-氰基-N2-[4-乙氧基-3-(5-乙基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2837] LCMS：纯度：95.62％；MS(m/e)：491.22(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ1.16(m，12H)，1.34(s，6H)，1.62(t，J ＝ 10.5Hz，2H)，1.86(d，J ＝ 13.8Hz，2H)，2.68(q，J ＝ 7.2Hz，
2H)，4.02(q，2H)，4.42(br，1H)，7.24(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.74-7.81(m，4H)，8.35(s，1H)，
8.60(br，1H)，9.96(br，1H).

[2838] I-470：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2839] MS(m/e)426.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，7.99-7.96(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.82(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.47-7.44(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
7.13-7.08(m，2H)，4.4(bs，1H)，2.18(s，3H)，1.72-1.68(d，J＝ 12Hz，2H)，1.49-1.42(d，J＝11.7Hz，2H)，1.07(s，12H).

[2840] I-471：5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N2-[3-(四唑-5-基)]苯基-2，4-嘧啶二胺

[2841] MS(m/e)412.07(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，8.0-7.98(d，J ＝7.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.81(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.47-7.44(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
7.13-7.07(m，2H)，4.5(bs，1H)，1.74-1.7(d，J ＝ 12Hz，2H)，1.21-1.13(m，8H)，1.07(s，
12H).

[2842] I-472：5-氰基-N2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-甲氧基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2843] MS(m/e)488.30(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.86(bs，1H)，8.29(s，1H)，7.93(s，1H)，7.45(bs，1H)，7.21(s，1H)，7.00(s，1H)，4.47(m，1H)，3.65(s，3H)，2.31(bs，6H)，
1.86(s，6H)，1.71-1.64(m，2H)，1.16-1.64(m，12H).

[2844] I-473：5-氰基-N2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基)苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2845] MS(m/e)447.72(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.80(bs，1H)，8.62(bs，1H)，7.78(bs，1H)，7.47(s，2H)，7.23-6.74(m，2H)，4.58(bs，1H)，3.77(s，3H)，1.85(m，2H)，1.62(m，2H)，
1.62(s，12H).

[2846] II-1：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺

[2847] MS(m/e)409.07(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，8.65(s，1H)，8.14(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92-7.91(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.82-7.79(d，J ＝
9.0Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.30-7.27(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.46(bm，1H)，2.24(s，3H)，
1.77-1.73(d，J＝12Hz，2H)，1.58-1.50(t，J＝12.9Hz，2H)，1.11(s，12H).

[2848] II-2：N2-(3，4-二氢喹啉-1H-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2849] MS(m/e)427.07(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，8.79(s，1H)，7.83-7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54-7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(s，2H)，6.69-6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(bm，1H)，2.80-2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.40-2.35(t，J＝7.8Hz，2H)，
1.90-1.86(d，J＝10.8Hz，2H)，1.66-1.58(t，J＝12.3Hz，2H)，1.23(s，12H).[2850] II-3：N2-(1H-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2851] MS(m/e)429.09(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，8.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.29(bs，2H)，7.05(s，1H)，6.74-6.71(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.39(bm，1H)，
1.80(bs，2H)，1.63(bs，2H)，1.23(s，12H).

[2852] II-4：5-氟-N2-(1-甲基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2853] MS(m/e)441.16(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，7.84-7.83(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.64-7.61(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27-7.25(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
6.87-6.85(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.39(bm，1H)，3.19(s，3H)，2.80-2.75(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，
2.41(s，2H)，1.87-1.83(d，J＝12.3Hz，2H)，1.63-1.55(t，J＝11.7Hz，2H)，1.14(s，12H).[2854] II-5：N2-(1-乙基-3，4-二氢喹啉-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2855] MS(m/e)455.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，7.83-7.82(d，J ＝3.0Hz，1H)，7.65-7.63(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24-7.21(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
6.91-6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(bm，1H)，3.87-3.81(q，2H)，2.77-2.73(t，J＝6.9Hz，
2H)，2.35(s，3H)，1.82-1.78(d，J＝11.4Hz，2H)，1.60-1.52(t，J＝12.3Hz，2H)，1.14(s，
12H)，1.12-1.07(t，J＝7.2Hz，3H).

[2856] II-6：5-氟-N2-(4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2857] MS(m/e)443.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83-7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.31-7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.21(d，J＝
7.8Hz，1H)，6.93-6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，4.53(s，3H)，4.40(bm，1H)，3.21(s，3H)，2.28(s，
3H)，1.76(d，J＝10.2Hz，2H)，1.56-1.48(t，J＝11.7Hz，2H)，1.14(m，12H).[2858] II-7：5-氟-N2-(2-甲基喹啉-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[2859] MS(m/e)423.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.05-7.97(m，3H)，7.93-7.91(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.73-7.70(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.29-7.26(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.47(bm，1H)，3.15(s，1H)，2.58(s，3H)，1.88(bs，2H)，1.67-1.61(t，J ＝
10.2Hz，2H)，1.23(s，12H).

[2860] II-8：N2-(2，2-二氟-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2861] MS(m/e)479.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92-7.91(d，J＝3.6Hz，1H)，7.49(bs，1H)，7.37-7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.21(d，J＝9.3Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.38(s，3H)，1.94-1.90(d，J＝12.0Hz，2H)，1.73-1.64(t，J＝
12.3Hz，2H)，1.30(s，6H)，1.27(s，6H).

[2862] II-9：5- 氟-N2-(2-甲基苯并咪唑-5- 基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2863] LCMS：纯度：96.74％；MS(m/e)：412.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.07(s，6H)，1.44(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，1.68(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.40(s，
3H)，4.39(m，1H)，7.05-7.23(m，2H)，7.53-7.67(m，2H)，7.80(m，1H)，8.74-8.80(m，1H)，
9
11.81(m，1H)；1F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-167.52.

[2864] H-10：3-[4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯

[2865] MS(m/e)：488.46(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，6H)，1.43(s，6H)，1.95(m，2H)，2.22(d，J＝12.2Hz，2H)，2.45(t，J＝11.9Hz，2H)，2.80(t，J＝12.0Hz，2H)，4.32(m，
4H)，4.50(m，1H)，6.52(m，1H)，6.91(m，1H)，7.18(m，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝4.1Hz，1H)，9.43(s，1H)；LCMS：纯度：98.26％.

[2866] H-11：5-氟-N2-(4H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并噁嗪-7-基)N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2867] LCMS：纯度：97.24％；MS(m/e)：452.55(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34-1.43(m，12H)，1.82-1.91(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，2.04-2.09(m，2H)，2.75(s，3H)，4.52(br，1H)，
5.42(s，2H)，7.23(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.66(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，
8.15-8.18(m，1H)，8.82(s，1H)，9.89(s，1H).

[2868] II-12：N2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2869] MS(m/e)434.16(MH+)；1H NMR(CDCl3)： 8.29(s，1H)，8.06(d，1H)，7.99(s，1H)，7.15(s，2H)，4.53(bm，2H)，2.76(s，3H)，2.45-2.26(t，2H)，2.12-2.02(d，2H)，
1.56-1.46(d，12H).

[2870] II-13：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺

[2871] MS(m/e)434.18(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)： 8.06(d，1H)，7.85(d，1H)，4.59(bm，2H)，2.66(s，3H)，1.82-1.72(d，2H)，1.64-1.52(d，2H)，1.14(d，12H).

[2872] II-14：5-氟-N2-(5-硝基噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2873] MS(m/e)410.17(MH+)；1H NMR(CDCl3)： 8.41(s，2H)，8.05(d，1H)，4.75(bm，2H)，2.76(s，3H)，2.48-2.36(t，2H)，2.06-1.86(d，2H)，1.62-1.52(d，12H).

[2874] II-15：N2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2875] MS(m/e)473.29(MH-)；1H NMR(CDCl3)： 8.29(s，1H)，7.89(bs，1H)，7.65(d，2H)，7.35(d，2H)，6.65(s，1H)，4.75(bm，2H)，2.78(s，3H)，2.45-2.39(t，2H)，2.06-1.86(d，2H)，
1.67-1.56(d，12H).

[2876] II-16：N2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-基)嘧啶-2，4-二胺

[2877] MS(m/e)415.18(MH+)；1H NMR(CDCl3)： 8.39(s，1H)，8.01(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(d，1H)，7.39(t，1H)，7.19(t，1H)，6.65(s，1H)，4.85(bm，1H)，2.78(s，3H)，
2.45-2.37(t，2H)，2.14-2.04(d，2H)，1.59-1.56(d，12H).

[2878] II-17：5-氟-N2-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2879] MS(m/e)460.18(MH+)；1H NMR(CDCl3)： 8.49(d，1H)，8.41(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.75(dd，1H)，4.85(bm，2H)，2.74(s，3H)，2.36-2.27(t，2H)，2.18-2.06(d，
2H)，1.59-1.52(d，12H).

[2880] II-18：N2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2881] MS(m/e)459.23(MH+)；1H NMR(CD3OD)： 7.94(d，1H)，7.55(d，1H)，7.19(d，1H)，6.98(dd，1H)，4.85(bm，1H)，4.15(q，2H)，2.84(s，3H)，2.38-2.21(d，2H)，1.98-1.88(t，
2H)，1.65(s，6H)，1.49(s，3H)，1.39(t，3H).

[2882] II-19：5-氟-N2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2883] MS(m/e)429.23(MH+)；1H NMR(CD3OD)： 8.22(d，1H)，7.45(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，4.75(bm，1H)，2.74(s，3H)，2.59(s，3H)，2.09-2.01(d，2H)，1.95-1.81(t，2H)，
1.69(s，6H)，1.52(s，3H).

[2884] II-20：5-氟-N2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2885] MS(m/e)445.20(MH+)；1H NMR(CD3OD)： 7.99(d，1H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，6.94(d，1H)，4.85(bm，1H)，3.99(s，3H)，2.79(s，3H)，2.35-2.21(d，2H)，2.01-1.89(t，2H)，
1.69(s，6H)，1.52(s，3H).

[2886] II-21：5-氟-N2-(5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2887] MS(m/e)412.14(MH+)；1H NMR(CD3OD)： 8.29(d，1H)，4.65(bm，1H)，2.85(s，3H)，2.69(s，3H)，2.35-2.25(d，2H)，1.99-1.85(t，2H)，1.65(s，6H)，1.52(s，3H).[2888] II-22：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1H-咪唑-4，5-二腈

[2889] MS(m/e)398.21(MH+)；1H NMR(CD3OD)： 8.19(d，1H)，4.85(bm，1H)，2.85(s，3H)，2.29-2.21(d，2H)，1.99-1.85(t，2H)，1.62(s，6H)，1.52(s，3H).

[2890] II-23：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)嘧啶-2，4-二胺

[2891] MS(m/e)416.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.42(d，1H)，8.74(d，1H)，8.54(d，1H)，8.39(d，1H)，8.24(d，1H)，8.01(t，1H)，4.43(bm，1H)，2.26(s，3H)，1.88-1.81(d，2H)，
1.62-1.55(t，2H)，1.19-1.12(d，12H).

[2892] II-24：N2-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[2893] MS(m/e)416.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.22(bs，1H)，8.99(bs，1H)，8.15(d，2H)，7.45(bs，1H)，7.15(d，1H)，4.59(bm，1H)，4.25(t，2H)，3.49(t，2H)，2.49(s，3H)，
2.12-2.05(d，2H)，1.99-1.75(t，2H)，1.49(s，12H).

[2894] II-25 ：N2-(2，2- 二氟 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2895] MS(m/e)466.09(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： (s，1H)，8.29-8.28(d，J＝3.3Hz，1H)，7.90-7.89(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.41-7.38(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.36(bs，1H)，2.28(s，
3H)，1.77-1.73(d，J＝11.1Hz，2H)，1.58-1.50(t，J＝12.0Hz，2H)，1.14(s，12H).[2896] II-26：N2-(2，2- 二氟 -4- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[2897] MS(m/e)480.11(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，
1H)，7.90-7.89(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.40-7.37(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.38(bs，1H)，3.41(s，
3H)，2.23(s，3H)，1.74-1.70(d，J ＝ 9.6Hz，2H)，1.55-1.47(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，1.11(s，
12H).

[2898] II-27：N2-(2，2- 二氟 -4- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[2899] MS(m/e)494.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，8.54(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.38(s，1H)，4.37(bs，1H)，4.10-4.07(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，
1.76-1.72(d，J＝12.6Hz，2H)，1.56-1.49(m，2H)，1.23-1.12(m，15H).

[2900] II-28：5- 氯 -N2-(2，2- 二氟 -4- 甲基 -2H-1，4- 苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2901] MS(m/e)495.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.46(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99-7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40-7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，
6.82-6.79(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.50(bs，1H)，3.38(s，3H)，2.23(s，3H)，1.70-1.56(m，4H)，
1.13(s，12H).

[2902] II-29：N2-(3，4- 亚乙二氧基) 苯基-5- 氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2903] MS(m/e)416.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.63-6.58(m，1H)，4.38(bs，1H)，4.14(s，3H)，2.29(s，3H)，
1.76-1.72(d，J＝12Hz，2H)，1.57-1.48(t，J＝12.6，2H)，1.13(s，12H).

[2904] II-30：5-氟-N2-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2905] MS(m/e)412.5(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.31(s，1H)，8.56(s，1H)，7.95-7.93(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.08(s，1H)，6.75-6.72(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
4.39(s，1H)，2.71(s，3H)，2.07(s，3H)，2.00(s，2H)，1.80-1.72(t，J ＝ 12.0Hz，2H)，
1.37(s，6H)，1.28(s，6H).

[2906] II-31：N2-(2，2-二氟-4-乙基-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2907] MS(m/e)493.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.33(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.37-7.25(m，3H)，4.41(s，1H)，3.99(bs，2H)，2.25(s，3H)，1.74-1.70(d，J＝12.3Hz，
2H)，1.57-1.49(t，J＝12.3Hz，2H)，1.14(bs，15H).

[2908] II-32：5- 氟-N2-(3，4-亚甲二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2909] MS(m/e)402.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ8.86(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80-7.79(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.18-7.16(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.07-7.04(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.70-6.67(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.37(s，1H)，2.25(s，3H)，
1.74-1.71(d，J＝9.0Hz，2H)，1.54-1.46(t，J＝12.3Hz，2H)，1.12(s，12H).

[2910] II-33：N2-(2，2-二甲基-1，4-苯并噁嗪-4H-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2911] MS(m/e)457.60(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.34(s，1H)，9.02(s，1H)，7.85-7.83(d，J＝3.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.34-7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07-7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69-6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，4.49(s，1H)，2.42(s，3H)，1.86-1.82(d，J＝
12Hz，2H)，1.66-1.58(t，J＝12.3Hz，2H)，1.34(s，6H)，1.25(s，6H)，1.22(s，6H).[2912] II-34：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2913] MS(m/e)471.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.32(bs，1H)，7.11(bs，1H)，6.92(m，1H)，4.48(s，1H)，3.22(s，3H)，
2.36(s，3H)，1.78(bs，2H)，1.59(bs，2H)，1.34(s，6H)，1.22(s，6H)，1.18(s，6H).[2914] II-35：N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，
2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2915] MS(m/e)485.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.39(bs，1H)，7.12-7.09(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，6.98-6.96(d，J ＝ 8.7Hz，
1H)，4.48(s，1H)，3.88-3.81(q，J ＝ 6.6Hz，2H)，1.88(bs，2H)，1.67(bs，2H)，1.34(s，6H)，
1.30(s，6H)，1.26(s，6H)，1.12-1.07(t，J＝6.9Hz，3H).

[2916] II-36：5-氟-N2-(3-甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2917] MS(m/e)429.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，7.88-7.86(bs，2H)，7.35-7.30(bs，2H)，7.06-7.03(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.28(s，3H)，2.43(s，3H)，
1.89-1.85(d，J＝12Hz，2H)，1.66-1.57(d，J＝12.3Hz，2H)，1.22(s，12H).

[2918] II-37：N2-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2919] MS(m/e)438.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，7.92-7.91(d，J＝3.9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.57-7.55(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，7.21(s，2H)，4.43(s，1H)，3.28(s，3H)，
2.70(s，3H)，2.09-2.04(d，J＝13.2Hz，2H)，1.82-1.73(d，J＝12.6Hz，2H)，1.38(s，12H).[2920] II-38：5-氟-N2-(1H-吲唑基-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[2921] MS(m/e)398.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ8.95(s，1H)，8.14(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.51-7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.36-7.33(d，J＝
9Hz，1H)，7.24-7.22(d，J＝6.9Hz，1H)，4.49(s，1H)，2.35(s，3H)，1.81-1.78(d，J＝9.6Hz，
2H)，1.62-1.54(t，J＝12.9Hz，2H)，1.17(s，12H).

[2922] II-39：5- 氟-N2-(1-甲基- 吲唑基-5- 基)-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2923] MS(m/e)412.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85-7.84(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75(s，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.28-7.26(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.97(s，3H)，2.37(s，3H)，1.83-1.79(d，J ＝ 11.1Hz，2H)，
1.65-1.56(t，J＝12.6Hz，2H)，1.19(s，12H).

[2924] II-40：5-氟-N2-(1-H-吲唑基-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2925] MS(m/e)398.21(MH+)；1H MR(DMSO-d6)：9.08(s，1H)，7.92-7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.41(d，J＝9.9Hz，1H)，4.44(s，1H)，
1.93(bs，2H)，1.70(bs，2H)，1.29(s，12H).

[2926] II-41：5- 氟-N2-(1-甲基- 吲唑基-6- 基)-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2927] MS(m/e)412.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，7.89-7.88(d，J＝3.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.26-7.23(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.39(s，
1H)，3.91(s，3H)，2.30(s，3H)，1.80-1.76(d，J＝12.3Hz，2H)，1.57-1.49(t，J＝12Hz，2H)，
1.14(s，12H).

[2928] II-42：5-氟-N2-(3-氨基羧基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2929] MS(m/e)472.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，7.88(s，2H)，7.70(s，1H)，7.42(s，1H)，7.31-7.25(m，2H)，6.99-6.96(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.36(s，
2H)，1.94(bs，2H)，1.69(bs，2H)，1.30(s，12H).

[2930] II-43 ：N2-(3，4- 二氢 -2H-1，5- 苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepin)-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[2931] MS(m/e)430.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：8.93(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝3.9Hz，
1H)，7.44-7.74(s，1H)，7.31-7.28(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.20-7.17(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
6.76-6.73(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.03-3.97(m，4H)，2.42(s，3H)，2.03(s，3H)，
1.85-1.81(d，J＝11.4Hz，2H)，1.66-1.58(t，J＝12Hz，2H)，1.24(s，12H).

[2932] II-44：N2-(2，2-二甲基-4-异丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2933] MS(m/e)499.35(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：9.07(s，1H)，7.83-7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.23-7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.15-7.05(m，2H)，4.68(m，1H)，4.45(s，1H)，
2.23(s，3H)，1.72-1.68(d，J＝10.2Hz，2H)，1.56-1.47(t，J＝12.3Hz，2H)，1.47(s，3H)，
1.38(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(s，3H)，1.11(s，3H).

[2934] II-45：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2935] MS(m/e)492.30(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)： 9.94(s，1H)，8.56(s，1H)，7.85-7.82(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.16-7.04(m，2H)，4.62(s，1H)，3.9(m，2H)，
2.74(s，3H)，2.06-1.86(m，4H)，1.41-1.36(m，18H)，1.12-1.08(t，J＝6.9Hz，3H).[2936] II-46：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2937] MS(m/e)443.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84-7.83(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.33-7.30(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.23-7.21(d，J ＝ 8.4Hz，
1H)，7.11-7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.82-3.75(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，
1.75-1.72(d，J＝9.6Hz，2H)，1.54-1.46(t，J＝12Hz，2H)，1.25-1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，
1.11(s，12H).

[2938] II-47：5-氟-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2939] MS(m/e)457.54(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.31-7.17(m，3H)，4.43-4.39(m，2H)，2.26(s，3H)，1.75-1.72(d，J ＝ 9.9Hz，2H)，
1.55-1.47(t，J＝12Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，1.11(s，12H).

[2940] II-48：N2-(2，2-二甲基-4-丙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2941] MS(m/e)499.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.1(s，1H)，7.85(s，1H)，7.69(s，1H)，7.36-7.34(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.12-7.09(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.97-6.95(d，J ＝ 8.7Hz，
1H)，4.46(s，1H)，3.8-3.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.86-1.82(d，J＝11.1Hz，2H)，
1.67-1.49(m，4H)，1.35(s，6H)，1.25(s，6H)，1.22(s，6H)，0.88-0.83(t，J＝7.2Hz，3H).[2942] II-49：N2-{2，2-二甲基-4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基}-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2943] MS(m/e)528.35(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)： 9.1(s，1H)，7.85-7.84(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.31-7.28(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.21-7.18(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
6.96-6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.93-3.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.22(s，6H)，1.78-1.74(d，J＝11.4Hz，2H)，1.61-1.53(t，J＝
12.3Hz，2H)，1.34(s，6H)，1.19(s，6H)，1.16(s，6H).

[2944] II-50：N2-[2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-2，4-嘧啶二胺

[2945] MS(m/e)535.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：9.62(s，1H)，8.15(s，1H)，7.62(s，1H)，7.21-7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02-6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.67(s，1H)，3.89-3.82(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.67-1.64(m，4H)，1.35(s，6H)，1.12(s，15H)，1.16(s，6H).[2946] II-51：5-氟-N2-(1-甲基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2947] MS(m/e)412.55(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，7.77-7.75(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.26-7.23(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.15-7.12(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
6.34-6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.15-3.10(t，J＝8.1Hz，2H)，2.79-2.74(t，J＝7.8Hz，2H)，2.6(s，3H)，2.36(s，3H)，1.79-1.76(d，J＝10.8Hz，2H)，1.61-1.53(t，J＝
12Hz，2H)，1.18(s，6H)，1.16(s，6H).

[2948] II-52：5-氟-N2-(1-乙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2949] MS(m/e)427.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，7.77-7.76(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24-7.19(m，3H)，6.34-6.32(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.43(s，1H)，
3.19-3.14(t，J＝7.8Hz，2H)，2.99-2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，2.8-2.75(t，J＝8.1Hz，2H)，
2.79-2.74(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.44(s，3H)，1.85-1.81(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，
1.70-1.61(t，J＝12Hz，2H)，1.25(s，6H)，1.21(s，6H)，1.1-1.05(t，J＝7.2Hz，3H).[2950] II-53：5-氟-N2-(1-异丙基-2，3-二氢-吲哚-5-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2951] MS(m/e)441.30(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.12(s，1H)，8.62(s，1H)，7.82-7.81(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.5(bs，1H)，7.21(bs，2H)，6.31-6.28(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
4.45(s，1H)，3.71(m，1H)，3.22-3.17(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.80-2.75(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，
2.7-2.69(d，J＝4.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.02-1.99(d，J＝11.1Hz，2H)，1.92-1.84(t，J＝12.9Hz，2H)，1.43(s，6H)，1.36(s，6H)，1.06(s，3H)，1.04(s，3H).

[2952] II-54：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 甲基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2953] MS(m/e)472.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.3(s，1H)，8.24(s，1H)，7.93-7.92(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.60-7.58(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.29(s，3H)，
2.68(s，3H)，2.06-2.01(d，J＝13.8Hz，2H)，1.82-1.74(t，J＝12Hz，2H)，1.41(bs，18H).[2954] II-55：N2-(2，2- 二甲基 -4-N- 乙基 -2H- 吡啶并 [3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2955] MS(m/e)486.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.60(bs，1H)，8.27(s，1H)，7.94-7.93(d，J＝3.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.64-7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，4.5(s，1H)，
4.02-3.95(q，J＝6.9Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.10-2.06(d，J＝12Hz，2H)，1.86-1.77(t，J＝
12.3Hz，2H)，1.44(s，6H)，1.40(s，6H)，1.14-1.09(t，J＝6.9Hz，3H).

[2956] II-56：N2-(1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2957] MS(m/e)442.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.81-7.80(d，J＝3.9Hz，1H)，7.53-7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.12-7.1(d，J＝7.5Hz，1H)，6.9-6.87(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.26(s，6H)，2.23(s，3H)，1.73-1.69(d，J ＝ 10.2Hz，2H)，
1.51-1.43(t，J＝12.3Hz，2H)，1.1(s，6H)，1.05(s，6H).

[2958] II-57：5-氰基-N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2959] MS(m/e)478.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.65-8.61(d，J＝12Hz，1H)，7.62(bs，2H)，7.68(s，1H)，7.14-7.05(m，2H)，4.69(s，1H)，3.9-3.83(q，J ＝ 6.6Hz，
2H)，1.92-1.88(d，J＝11.7Hz，2H)，1.74-1.65(t，J＝13.2Hz，2H)，1.46(s，6H)，1.37(s，
6H)，1.34(s，6H)，1.12-1.09(t，J＝6.9Hz，3H).

[2960] II-58：N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2961] MS(m/e)457.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，7.86-7.85(d，J＝3.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.37-7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.0-6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.44(s，1H)，3.9-3.83(q，J＝6.6Hz，2H)，1.89-1.84(d，J＝
13.5Hz，2H)，1.68-1.59(t，J＝12.6Hz，2H)，1.25(bs，12H)，1.14-1.09(t，J＝6.9Hz，3H).[2962] II-59：5-氟-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，
1
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺MS(m/e)471.21(MH+)；H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(s，
1H)，7.84-7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.3-7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.94(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.4(s，1H)，3.92-3.77(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.3(s，3H)，
1.77-1.74(d，J＝10.5Hz，2H)，1.58-1.5(t，J＝10.8Hz，2H)，1.15(bs，12H)，0.89-0.84(t，J＝7.5Hz，3H).

[2963] II-60：5-氰基-N2-(3，4-亚乙二氧基)苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2964] MS(m/e)423.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.26(s，1H)，7.46(s，1H)，7.18(s，1H)，7.11-7.09(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.68-6.65(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.49(bs，
1H)，4.16(s，4H)，2.34(s，3H)，1.73-1.59(m，4H)，1.16(s，6H)，1.13(s，6H).[2965] II-61：5-氟-N2-(4-异丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，
6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2966] MS(m/e)471.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.17(s，1H)，8.57(s，1H)，7.92-7.91(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.63-7.6(bs，2H)，7.13(s，2H)，4.64(m，2H)，4.43(s，2H)，
2.75(s，3H)，2.08-2.04(d，J＝12.9Hz，2H)，1.85-1.76(t，J＝13.2Hz，2H)，1.43(s，6H)，
1.4(s，6H).

[2967] II-62：N2-(2，2-二甲基-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2968] MS(m/e)487.20(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，7.85-7.84(d，J＝3.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63-7.6(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.03(d，J＝9Hz，1H)，4.35(s，1H)，2.23(s，3H)，1.73-1.7(d，J＝11.4Hz，2H)，1.53-1.45(t，J＝
12Hz，2H)，1.3(s，6H)，1.12(s，6H)，1.1(s，6H).

[2969] II-63：N2-(2，2-二甲基-4-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2970] MS(m/e)501.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，7.89-7.88(d，J＝2.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58-7.55(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.42bs，1H)，7.12-7.1(d，J ＝ 8.7Hz，
1H)，4.42(s，1H)，3.92-3.88(m，2H)，2.56(s，3H)，1.93(bs，2H)，1.73(bs，2H)，1.3(s，18H)，
1.21-1.08(t，J＝6.9Hz，3H).

[2971] II-64：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 甲基 -1，4- 苯并噻嗪-3-酮-7-基)5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2972] MS(m/e)519.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，8.1-8.06(m，2H)，7.95-7.94(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.46(bs，1H)，7.4-7.37(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.39(s，1H)，
3.39(s，3H)，1.94(bs，2H)，1.66(bs，2H)，1.4(s，6H)，1.29(bs，12H).

[2973] II-65：5- 氰基 -N2-(2，2-二氟-4-N-乙基-2H- 吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2974] MS(m/e)501.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，8.58(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(bs，1H)，7.91(bs，1H)，4.58(bs，1H)，4.13-4.06(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.62(s，3H)，
1.94-1.82(m，4H)，1.32(bs，12H)，1.23-1.18(t，J＝7.2Hz，3H).

[2975] II-66：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 乙基 -1，4- 苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2976] MS(m/e)533.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，8.56(bs，1H)，8.23(s，1H)，8.04-8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.98-7.97(d，J＝3.9Hz，1H)，7.63-7.6(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.46-7.43(d，J＝ 8.7Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.01(m，2H)，2.74(s，3H)，2.12-2.08(d，J＝11.7Hz，2H)，1.83-1.75(d，J＝13.5，2H)，1.39(s，18H)，1.29(t，J＝6.3Hz，3H).[2977] II-67：N2-(2，2- 二甲基 -1，1- 二氧化物 -4- 异丙基 -1，4-苯并噻嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2978] MS(m/e)547.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.94-7.93(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，4.59(m，1H)，4.37(s，1H)，2.44(s，
3H)，1.91-1.87(d，J＝11.7Hz，2H)，1.66-1.57(d，J＝13.2，2H)，1.42(s，3H)，1.4(s，3H)，
1.32(s，6H)，1.29(s，12H).

[2979] II-68 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 甲基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2980] MS(m/e)483.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.19(s，1H)，8.62(s，1H)，7.93-7.92(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.63-7.61(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.15-7.12(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.97-6.94(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.54(bs，1H)，3.23(s，1H)，2.76(s，3H)，
2.2-2.7(m，4H)，1.91-1.75(m，4H)，1.48(s，6H)，1.41(s，6H).

[2981] II-69 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 乙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基-2，4-嘧啶二胺

[2982] MS(m/e)497.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.21(s，1H)，8.62(s，1H)，7.93-7.92(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66-7.63(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.13-7.11(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.01-6.99(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.53(bs，1H)，3.88(m，2H)，2.76(s，3H)，
2.19-2.07(m，4H)，1.87-1.75(m，4H)，1.48(s，6H)，1.41(s，6H)，1.12-1.08(t，J ＝ 6.9Hz，
3H).

[2983] II-70：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2984] MS(m/e)464.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.34(s，1H)，7.77(s，2H)，7.31-7.27(m，3H)，4.49-4.42(m，2H)，2.66(s，3H)，1.95-1.83(m，4H)，1.45(s，3H)，
1.43(s，3H)，1.35(s，12H).

[2985] II-71：5-氰基-N2-(4-乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2986] MS(m/e)464.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，8.3(s，1H)，7.49(bs，2H)，7.26(s，1H)，7.05-7.02(d，J＝9Hz，1H)，4.54(s，3H)，3.92-3.84(q，J＝6.6Hz，2H)，
1.69(bs，4H)，1.14(bs，15H).

[2987] II-72：5-氰基-N2-(4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2988] MS(m/e)478.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，8.29(s，1H)，7.43(bs，2H)，7.34-7.32(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.02-6.99(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.54(s，3H)，
3.83-3.78(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.66-1.53(m，6H)，1.1(s，12H)，0.89-0.84(t，J＝6.3Hz，3H).

[2989] II-73：5- 氰基 -N2-(2，2-二氟-4-N-乙基-2H- 吡啶并[3，2-b]-1，4- 噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2990] MS(m/e)487.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ (s，1H)，8.57(s，1H)，8.37(s，1H)，8.25(bs，1H)，7.74(bs，1H)，4.56(bs，1H)，4.12-4.06(m，2H)，1.74-1.7(d，J ＝ 12Hz，2H)，
1.51-1.4(t，J＝13.8Hz，2H)，1..27-1.16(m，15H).

[2991] II-74：5- 氰基 -N2-(2，2- 二甲基 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2992] MS(m/e)506.29(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(bs，1H)，7.5(s，1H)，7.21-7.12(m，2H)，4.7(m，1H)，4.53(bs，1H)，2.26(s，3H)，1.66(bs，4H)，
1.41(s，3H)，1.38(s，3H)，1.31(s，6H)，1.12(s，12H).

[2993] II-75：5- 氰基 -N2-(2，2- 二甲基 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-N4-(1H-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2994] MS(m/e)492.26(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.9(s，1H)，8.31(s，1H)，7.65(bs，2H)，7.16(s，2H)，4.69-4.65(m，2H)，1.76-1.71(d，J ＝ 13.2Hz，2H)，1.53-1.45(t，J ＝
12.3Hz，2H)，1.4(s，3H)，1.38(s，3H)，1.34(s，6H)，1.3(s，6H)，1.19(s，6H).[2995] II-76：N2-(2，2- 二甲基 -4- 环丙基亚甲基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2996] MS(m/e)511.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，7.84-7.83(d，J ＝3.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.26-7.23(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.15-7.12(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
7.05-7.02(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.77(s，3H)，2.53(s，2H)，2.27(s，3H)，
1.74-1.7(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，1.58-1.5(t，J ＝ 12.3Hz，2H)，1.35(s，6H)，1.17(s，6H)，
1.13(s，6H)，0.43(s，2H)，0.31(s，2H).

[2997] II-77：N2-(4-环丙基亚甲基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[2998] MS(m/e)483.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.31-7.25(m，3H)，7.07-7.05(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.45(bs，
1H)，3.77(s，3H)，1.78-1.74(d，J ＝ 10.8Hz，2H)，1.58-1.5(t，J ＝ 13.5Hz，2H)，1.15(s，
13H)，0.45(s，2H)，0.33(s，2H).

[2999] II-78：N2-[2，2- 二甲基 -4-(3- 氟丙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3000] MS(m/e)517.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6) ：δ9.12(s，1H)，8.11(s，1H)，7.89-7.88(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.44(s，1H)，7.13(m，1H)，6.99-6.96(d，J ＝
8.7Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.41(m，1H)，3.93(m，2H)，2.56(s，3H)，1.94(m，2H)，1.88(m，2H)，
1.72(m，2H)，1.35(bs，18H).

[3001] II-79：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3002] MS(m/e)510.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.32(s，1H)，7.65(s，1H)，7.14-7.07(m，2H)，4.66(bs，1H)，4.59(bs，1H)，4.51(bs，1H)，4.24(bs，1H)，4.15(bs，
1H)，1.83(bs，4H)，1.37(s，6H)，1.29(bs，12H).

[3003] II-80：N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3004] MS(m/e)501.43(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.83-7.82(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.21-7.18)(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，7.13-7.1(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
7.02-6.99(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.65(bs，1H)，4.5(m，2H)，4.21(bs，1H)，4.12(bs，1H)，
2.19(s，3H)，1.68-1.65(d，J ＝ 9.9Hz，2H)，1.53-1.49(d，J ＝ 12.3Hz，2H)，1.36(s，6H)，
1.12(s，6H)，1.08(s，6H).

[3005] II-81：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(3- 氟丙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3006] MS(m/e)524.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.54(s，1H)，7.83(s，1H)，7.6(s，1H)，7.18-7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07-7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62(bs，1H)，
4.5(m，1H)，4.39(m，1H)，3.96(m，2H)，2.72(s，3H)，2.03-1.86(m，6H)，1.49(m，18H).[3007] II-82：N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-5-氟-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3008] MS(m/e)475.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.6(s，1H)，7.98-7.96(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，7.9(bs，1H)，7.58(s，1H)，7.1(s，2H)，4.69(bs，1H)，4.6(s，
2H)，4.52(m，2H)，4.25(bs，1H)，4.16(bs，1H)，2.75(s，3H)，2.07-2.03(d，J＝13.5Hz，2H)，
1.86-1.78(d，J＝12.9Hz，2H)，1.4(s，12H).

[3009] II-85：N2-(5- 苄基氨基 - 吡啶 -2- 基 )-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌啶-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺

[3010] MS(m/e)464.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：8.79(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86-7.84(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55(s，1H)，7.31(s，5H)，7.23(m，2H)，6.58(s，
1H)，4.43(m，3H)，2.70(s，3H)，2.06-2.02(d，J＝12.3Hz，2H)，1.80-1.71(t，J＝13.2Hz，
2H)，1.37(s，6H)，1.30(s，6H).

[3011] II-86：N4- 苄基 -N2-(2，3- 二氢苯并 [b][1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3012] MS(m/e)506.24(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.79(d，1H)，7.39(m，5H)，7.01(s，1H)，6.85(d，1H)，6.77(d，1H)，5.19(bm，1H)，4.89(s，2H)，4.22(t，2H)，2.79(m，
5H)，1.75(d，2H)，1.48(s，8H)，1.32(s，6H).

[3013] II-87：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(萘-2-基甲基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3014] MS(m/e)556.30(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.41(s，1H)，7.79(m，4H)，7.69(s，1H)，7.45(m，3H)，7.19(s，1H)，6.85(d，1H)，6.61(d，1H)，5.05(s，2H)，4.95(bm，1H)，4.19(t，
2H)，2.95(t，2H)，2.69(s，3H)，1.69(d，2H)，1.45(s，8H)，1.29(s，6H).

[3015] II-88：N4-(联苯基-4-基甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3016] MS(m/e)582.32(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.79(d，1H)，7.54(m，4H)，7.41(t，2H)，7.34(d，3H)，7.11(s，1H)，6.82(d，1H)，6.71(d，1H)，4.99(s，3H)，4.22(t，2H)，
2.85(t，2H)，2.68(s，3H)，1.75(d，2H)，1.48(s，8H)，1.32(s，6H).

[3017] II-89：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N4-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺

[3018] MS(m/e)557.17(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.15(d，1H)，7.97(d，1H)，7.79(d，1H)，7.65(m，2H)，7.55(t，1H)，7.41(d，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，1H)，6.69(d，1H)，
5.25(bm，1H)，5.18(s，2H)，4.21(t，2H)，2.93(t，2H)，2.69(s，3H)，1.86(d，2H)，1.49(s，
8H)，1.38(s，6H).

[3019] II-90：N4-((6-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3020] MS(m/e)629.21(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.79(d，1H)，7.04(s，2H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.64(s，1H)，5.97(s，2H)，4.71(s，3H)，4.23(t，2H)，2.98(t，2H)，
2.65(s，3H)，1.69(d，2H)，1.47(s，8H)，1.29(s，6H).

[3021] II-91：4′-(((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)联苯基-2-腈

[3022] MS(m/e)607.33(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.99(bs，1H)，7.81(d，1H)，7.76(d，1H)，7.63(t，1H)，7.51(d，2H)，7.49(d，3H)，7.12(s，1H)，6.84(s，1H)，6.71(s，1H)，
4.97(s，2H)，4.83(bm，1H)，4.23(t，2H)，2.98(t，2H)，2.65(s，3H)，1.69(d，2H)，1.47(s，
8H)，1.29(s，6H).

[3023] II-93：7-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

[3024] LCMS：纯度：96.75％；MS(m/e)：516.38(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，12H)，1.43(s，6H)，1.82(t，J＝13.2Hz，2H)，2.08(d，J＝12.6Hz，2H)，2.74(d，J＝3.6Hz，3H)，
3.21(s，3H)，3.50(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，4.15(t，2H)，4.48(br，1H)，7.76(d，1H)，7.86(d，
19
1H)，7.96(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，8.25(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，8.62(br，1H)，9.43(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.65.

[3025] II-99：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[3026] LCMS：纯度：99.24％；MS(m/e)：502.56(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，6H)，
1.39(s，6H)，1.48(s，6H)，1.60(t，J＝12.9Hz，2H)，1.97(d，J＝12.6Hz，2H)，3.21(s，3H)，
3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，4.54(br，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.80(br，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝3.9Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，
19
8.65(d，J＝13.8Hz，1H)，9.46(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6：δ-180.72.

[3027] II-100：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3028] LCMS：纯度：95.86％；MS(m/e)：527.52(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(s，6H)，1.40(s，8H)，1.49(s，6H)，2.09(d，J＝12.9Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，
4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，4.53(br，1H)，7.26(br，1H)，7.73(d，J＝12.6Hz，1H)，7.87(d，1H)，
8.39(s，1H)，8.55(s，1H)，8.65(d，1H)，9.31(d，1H)，9.85(br，1H).

[3029] II-101：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3030] LCMS：纯度：94.63％；MS(m/e)：541.41(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.41(s，6H)，1.42(s，6H)，1.44(s，6H)，1.68(t，J＝13.2Hz，2H)，2.21(d，J＝12.3Hz，2H)，2.76(d，J＝
4.5Hz，3H)，3.22(s，3H)，3.50(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，4.16(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，4.48(br，1H)，
7.28(br，1H)，7.85(d，1H)，8.35(s，1H)，8.55(s，1H)，8.65(d，1H)，9.34(d，1H)，9.92(br，
1H).

[3031] II-102：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3032] LCMS：纯度：92.57％；MS(m/e)：416.02(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(s，6H)，1.39(s，6H)，1.59(s，8H)，1.93(d，J＝12.6Hz，2H)，4.50(br，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，
6.82(d，J＝6.3Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.79(d，J＝13.2Hz，1H)，7.93(d，J＝4.5Hz，2H)，
8.63(d，J＝10.2Hz，1H)，9.22(br，1H).

[3033] II-103：N2-(2，2-二甲基-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3034] LCMS：纯度：97.52％；MS(m/e)：430.47(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12(s，6H)，1.14(s，6H)，1.52(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，1.58(s，6H)，1.74(d，J ＝ 9.0Hz，2H)，2.29(s，
3H)，4.36(br，1H)，6.58(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.94(dd，J ＝ 1.8，8.1Hz，1H)，7.16(d，J ＝
19
8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(d，J＝3.9Hz，1H)，8.76(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-182.71.

[3035] II-104：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3036] LCMS：纯度：97.15％；MS(m/e)：488.59(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(s，12H)，1.62(t，J＝12.3Hz，2H)，1.85(d，2H)，2.43(s，3H)，3.22(s，3H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)，
4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，4.43(br，1H)，4.67(s，2H)，7.40(d，1H)，7.72(d，1H)，7.88(d，J＝
19
3.9Hz，1H)，8.37(d，1H)，9.19(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.19.[3037] II-105：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[3038] LCMS：纯度：97.70％；MS(m/e)：499.58(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(s，6H)，
1.25(t，J＝11.4Hz，2H)，1.35(s，6H)，1.95(d，J＝9.6Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.50(t，J＝
6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，4.46(br，1H)，4.68(s，2H)，7.17(br，1H)，7.68(s，1H)，
7.78(br，1H)，8.22(s，1H)，8.52(s，2H)，9.20(d，J＝8.1Hz，1H)，9.65(s，1H).[3039] II-106：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[3040] LCMS：纯度：97.03％；MS(m/e)：513.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(s，6H)，
1.18(s，6H)，1.37(t，J＝12.6Hz，2H)，1.94(d，J＝9.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，3.22(s，3H)，
3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，4.36(br，1H)，4.68(s，2H)，7.18(br，1H)，
7.70(s，1H)，8.11(s，1H)，8.51(s，2H)，9.17(d，1H)，9.62(s，1H).

[3041] II-107：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3042] LCMS：纯度：92.21 ％；MS(m/e)：473.52(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ1.21(s，6H)，1.35(s，6H)，1.40(t，J ＝ 12.9Hz，2H)，1.83(d，J ＝ 11.4Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.48(t，J ＝ 5.4Hz，2H)，4.00(t，2H)，4.52(s，3H)，7.06(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 8.7Hz，
19
1H)，7.36(d，1H)，7.48(d，1H)，7.86(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，9.08(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.66.

[3043] V.II-108：N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3044] LCMS：纯度：98.67 ％；MS(m/e)：487.58(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.64(t，J＝12.0Hz，2H)，1.85(d，2H)，3.22(s，3H)，3.48(t，J＝5.4Hz，2H)，
4.01(t，J ＝ 5.4Hz，2H)，4.46(br，1H)，4.53(s，2H)，7.06(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.24(d，
19
J ＝ 8.7Hz，1H)，7.37(d，1H)，7.53(s，1H)，7.86(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，9.08(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.68.

[3045] II-109：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3046] LCMS：纯度：97.67％；MS(m/e)：498.56(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.26(s，8H)，1.38(s，6H)，2.00(d，J＝12.0Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.49(t，J＝5.1Hz，2H)，4.02(t，2H)，
4.54(s，3H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.78(br，1H)，
8.51(s，1H)，9.21(d，1H)，9.57(br，1H).

[3047] II-110：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3048] LCMS：纯度：97.33％；MS(m/e)：512.59(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(s，6H)，1.15(s，6H)，1.32(t，J＝11.7Hz，2H)，1.88(d，J＝10.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，3.22(s，3H)，
3.50(t，J＝5.7Hz，2H)，4.01(t，J＝5.1Hz，2H)，4.38(br，1H)，4.54(s，2H)，7.08(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.43(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.48(s，1H)，9.13(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
9.49(br，1H).

[3049] II-111：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3050] LCMS：纯度：71.48％；MS(m/e)：509.40(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.11(s，6H)，1.26(s，6H)，1.39(s，8H)，1.67(d，2H)，3.21(s，3H)，3.49(t，2H)，4.14(t，2H)，4.59(br，
1H)，7.65(d，1H)，7.88(s，1H)，8.23(s，1H)，8.32(s，1H).

[3051] II-112：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[3052] LCMS：纯度：97.00％；MS(m/e)：523.62(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，12H)，1.40(s，6H)，1.64(d，4H)，2.23(s，3H)，3.21(s，3H)，3.50(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，4.15(t，J ＝
5.7Hz，2H)，4.50(br，1H)，7.60(br，1H)，7.88(s，1H)，8.32(s，2H)，10.02(br，1H).[3053] II-113：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3054] LCMS：纯度：99.05％；MS(m/e)：456.38(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.26(s，12H)，1.75(m，6H)，1.86(d，2H)，1.98(t，4H)，4.42(br，1H)，6.62(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.88(dd，
19
J ＝ 2.4，8.4Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 1.8Hz，2H)，7.82(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.85(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-182.60.

[3055] II-114：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3056] LCMS：纯度：96.16％；MS(m/e)：470.59(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，12H)，1.44(m，2H)，1.63(m，4H)，1.81(m，6H)，2.05(d，J＝12.6Hz，2H)，2.72(d，J＝4.5Hz，3H)，
4.51(br，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，
1H)，7.58(br，1H)，7.87(d，J＝3.9Hz，1H)，8.65(br，1H)，8.95(s，1H).

[3057] II-115：N2-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3058] LCMS：纯度：99.85％；MS(m/e)：436.05(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.14(s，6H)，1.25(s，6H)，1.60(t，2H)，1.84(d，2H)，4.24(br，1H)，6.00(s，2H)，7.05(s，1H)，7.31(s，
19
1H)，7.36(d，1H)，7.82(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.11(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-182.45.

[3059] II-116：N2-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3060] LCMS：纯度：99.59％；MS(m/e)：450.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.97(s，6H)，1.08(s，6H)，1.42(t，J＝11.7Hz，2H)，1.65(d，J＝11.4Hz，2H)，2.23(s，3H)，4.18(s，5H)，
19
6.91(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.78(d，J＝3.9Hz，1H)，7.85(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-182.44.

[3061] II-117：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[3062] LCMS：纯度：97.95％；MS(m/e)：495.61(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(s，6H)，
1.11(s，6H)，1.65(m，4H)，2.25(s，3H)，3.22(s，3H)，3.50(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，4.14(t，J ＝
6.0Hz，2H)，4.47(br，1H)，4.69(s，2H)，7.62(m，2H)，8.32(s，1H)，8.45(br，1H)，9.93(br，
1H).

[3063] II-118：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3064] LCMS：纯度：91.25％；MS(m/e)：480.55(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，6H)，1.43(s，6H)，1.67(t，J＝12.6Hz，2H)，1.90(d，J＝13.8Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.49(t，J＝
5.4Hz，2H)，4.03(t，2H)，4.56(s，2H)，4.60(br，1H)，7.14(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.24(d，J ＝
8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.79(m，2H)，8.34(s，1H)，8.63(br，1H)，9.91(br，1H).[3065] II-119：5-氰基-N2-[3，4-二氢-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3066] LCMS：纯度：97.63％；MS(m/e)：494.43(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12(s，12H)，1.66(m，4H)，2.28(s，3H)，3.22(s，3H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，4.01(t，2H)，4.50(br，1H)，
4.55(s，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(d，1H)，7.43(s，1H)，7.51(br，1H)，8.29(s，1H)，
9.84(br，1H).

[3067] II-120：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环戊烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3068] LCMS：纯度：97.18 ％；MS(m/e)：442.38(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ1.32(s，6H)，1.40(s，6H)，1.51(t，J＝13.2Hz，2H)，1.74(m，4H)，1.90(d，J＝14.1Hz，2H)，1.96(m，4H)，
4.49(br，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.42(d，J＝
19
6.6Hz，1H)，7.84(d，J＝3.9Hz，1H)，8.89(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-182.60.[3069] II-121：N2-[ 螺 (1，3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2，1’- 环己烷)-5-基]-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3070] LCMS：纯度：93.73 ％；MS(m/e)：456.40(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ1.36(s，6H)，1.45(s，6H)，1.62(m，8H)，1.80(m，4H)，1.94(d，J ＝ 12.3Hz，2H)，4.54(br，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，1H)，7.80(d，J＝
19
11.1Hz，1H)，7.86(d，J＝ 3.9Hz，1H)，8.63(d，1H)，8.95(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-182.55.

[3071] II-122：N2-(6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3072] LCMS：纯度：99.56 ％；MS(m/e)：518.41(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19(br，6H)，1.32(br，6H)，1.67(br，2H)，1.94(br，2H)，4.21(br，1H)，7.56(br，1H)，7.85(m，2H)，
19
8.24(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-181.47，-65.27.

[3073] II-123：5-氟 -N2-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3074] LCMS：纯度：99.90 ％；MS(m/e)：506.47(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.04(s，6H)，1.14(s，6H)，1.52(t，J ＝ 12.3Hz，2H)，1.73(d，J ＝ 10.5Hz，2H)，2.31(s，3H)，
4.27(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.55(d，J ＝ 10.5Hz，1H)，7.87(d，
19
J ＝ 3.9Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.74(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-180.62，-140.10，-107.13(t，J＝52Hz).

[3075] II-124：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[3076] LCMS：纯度：87.12％；MS(m/e)：504.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，6H)，
1.43(s，12H)，1.83(t，J＝12.6Hz，2H)，2.08(d，J＝13.2Hz，2H)，2.74(d，J＝4.5Hz，3H)，
4.28(t，1H)，4.35(t，1H)，4.50(br，1H)，4.53(t，1H)，4.69(t，1H)，7.87(m，2H)，7.98(d，J＝
3.9Hz，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62(br，1H)，9.50(s，1H).

[3077] II-125：5-氨基羰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，
4-嘧啶二胺

[3078] LCMS：MS(m/e)：515.34(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ1.34(s，6H)，1.41(s，8H)，1.47(s，6H)，2.06(d，J＝12.6Hz，2H)，4.27(t，1H)，4.35(t，1H)，4.52(t，J＝5.4Hz，2H)，
4.68(t，J＝4.8Hz，1H)，7.24(br，1H)，7.86(br，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，
8.55(s，1H)，9.27(d，1H)，9.81(br，1H).

[3079] II-126：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3080] LCMS：MS(m/e)：540.32(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(s，6H)，1.43(s，6H)，1.44(d，J＝1.8Hz，6H)，1.81(t，J＝13.2Hz，2H)，2.08(d，J＝11.7Hz，2H)，2.73(s，3H)，
4.48(d，1H)，4.83(q，J＝ 9.0Hz，2H)，7.66(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.94(m，2H)，8.32(d，J ＝
19
2.4Hz，1H)，9.42(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-180.74，-83.72(t，J＝9.2Hz).[3081] II-127：5-溴-N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，
6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3082] MS(m/e)477.15(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.19(s，1H)，7.15(d，1H)，6.61(d，1H)，6.35(d，1H)，4.41(m，1H)，4.15(s，4H)，2.19(s，3H)，
1.69-1.61(d，2H)，1.59-1.48(t，2H)，1.09-1.03(s，12H).

[3083] II-128：7-(5-溴-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-乙基2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

[3084] MS(m/e)546.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ9.29(s，1H)，7.95(s，1H)，7.69(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.43(d，1H)，4.51(m，1H)，3.84(q，2H)，2.21(s，3H)，1.61(d，
7H)，1.39(s，6H)，1.15-1.03(s，12H).

[3085] II-129：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲氧基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3086] MS(m/e)428.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，8.81(m，2H)，7.56(s，1H)，7.09(s，1H)，6.81(s，1H)，4.51(m，1H)，4.21(s，4H)，3.79(s，3H)，2.68(s，3H)，1.98(m，
4H)，1.39-1.25(d，12H).

[3087] II-130：4-乙基-7-(5-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

[3088] MS(m/e)497.32(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(dd，1H)，4.53(m，1H)，3.94(q，2H)，2.81(s，3H)，
2.72(s，3H)，2.05(m，4H)，1.41(s，12H)，1.35(s，6H)，1.15(t，3H).

[3089] II-131：5-氟-N2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3090] MS(m/e)433.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.09(d，1H)，7.89(d，1H)，7.67(m，2H)，7.22(m，1H)，6.56(s，1H)，4.69(m，1H)，2.75(s，3H)，2.19-2.09(d，2H)，1.91-1.75(t，2H)，
1.55-1.32(d，12H).

[3091] II-132：N2-(4-(2，3- 二氢苯并[b][1，4] 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3092] MS(m/e)499.22(MH+；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.97(d，1H)，7.67(d，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，1H)，7.28(s，1H)，6.84(d，1H)，4.61(m，1H)，4.25(s，4H)，3.41(s，3H)，
1.99-1.81(d，2H)，1.75-1.65(t，2H)，1.41-1.25(d，12H).

[3093] II-133：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺

[3094] MS(m/e)510.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，2H)，7.51(d，1H)，7.04(s，1H)，6.54(d，2H)，4.63(m，1H)，3.25(t，4H)，2.39(s，3H)，1.99(t，4H)，
1.89-1.81(d，2H)，1.69-1.55(t，2H)，1.29-1.24(d，12H).

[3095] II-134：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺

[3096] MS(m/e)417.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(d，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，1H)，7.52(d，1H)，4.49(m，1H)，2.29(s，3H)，1.75-1.68(d，2H)，1.55-1.48(t，2H)，1.19-1.05(d，
12H).

[3097] II-135：N2-(4-(4-(二乙基氨基)苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3098] MS(m/e)512.28(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.49(d，1H)，7.66(d，2H)，7.54(d，1H)，7.21(s，1H)，6.64(d，2H)，4.63(m，1H)，3.32(q，4H)，2.39(s，3H)，
1.89-1.78(d，2H)，1.69-1.55(t，2H)，1.25-1.14(d，12H)，1.11-1.05(t，6H).[3099] II-136：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺

[3100] MS(m/e)442.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，8.49(d，1H)，8.19(s，2H)，7.98(d，1H)，7.61(s，2H)，7.42(m，1H)，4.63(m，1H)，2.41(s，3H)，1.89-1.82(d，2H)，
1.71-1.55(t，2H)，1.29-1.18(d，12H).

[3101] II-137：5-氟-N2-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3102] MS(m/e)489.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ8.19(s，1H)，7.96(d，1H)，7.68(d，1H)，7.62(s，1H)，7.48(d，1H)，7.39(s，1H)，7.18(t，1H)，4.61(m，1H)，3.85(s，3H)，2.25(s，3H)，
1.79-1.72(d，2H)，1.59-1.49(t，2H)，1.19-1.09(d，12H).

[3103] II-138：N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3104] MS(m/e)501.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.19(s，1H)，7.94(d，1H)，7.48(d，1H)，7.45(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22(s，1H)，6.94(d，1H)，4.61(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，
2.29(s，3H)，1.81-1.72(d，2H)，1.62-1.51(t，2H)，1.22-1.13(d，12H).

[3105] II-139：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺

[3106] MS(m/e)533.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.96(d，1H)，7.88(d，2H)，7.51(d，1H)，7.39(d，3H)，7.15(t，1H)，7.02(t，4H)，4.61(m，1H)，2.25(s，3H)，
1.81-1.72(d，2H)，1.62-1.51(t，2H)，1.22-1.13(d，12H).

[3107] II-140：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(4-氟甲基)苯基)噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺

[3108] MS(m/e)509.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，8.09(d，2H)，7.96(d，1H)，7.74(d，2H)，7.69(s，1H)，7.51(d，1H)，4.59(m，1H)，2.41(s，3H)，1.79-1.72(d，2H)，
1.59-1.47(t，2H)，1.15-1.05(d，12H).

[3109] II-141：N2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3110] MS(m/e)477.21(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，8.01(d，1H)，7.63(s，1H)，7.34(d，1H)，7.29(s，1H)，7.19(t，1H)，6.56(s，1H)，4.59(m，1H)，1.89-1.85(d，2H)，
1.77-1.61(t，2H)，1.39-1.15(d，12H).

[3111] II-142：4-氯-N-(4-(2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)苯磺酰胺

[3112] MS(m/e)631.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，7.92(d，1H)，7.72(d，5H)，7.58(d，2H)，7.44(d，1H)，7.28(s，1H)，7.06(d，2H)，4.59(m，1H)，2.19(s，3H)，
1.75-1.63(d，2H)，1.58-1.49(t，2H)，1.15-1.05(d，12H).

[3113] II-143：2-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸

[3114] MS(m/e)459.18(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ11.81(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.65(m，3H)，4.61(m，1H)，2.25(s，3H)，1.82-1.79(d，2H)，1.68-1.47(t，2H)，
1.29-1.09(d，12H).

[3115] II-144：5-氟-N2-(6-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3116] MS(m/e)493.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.76(d，2H)，4.59(m，1H)，3.21(s，3H)，2.39(s，3H)，1.85-1.82(d，2H)，
1.65-1.58(t，2H)，1.29-1.21(d，12H).

[3117] II-145：4-乙基-2，2-二甲基-7-(5-甲基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

[3118] MS(m/e)481.32(MH+)；1H MR(DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.24(d，1H)，7.79(s，1H)，7.39(s，1H)，7.19(d，1H)，7.05(d，1H)，4.58(m，1H)，3.92(q，2H)，2.79(s，3H)，1.99(bs，
7H)，1.39(s，12H)，1.27(s，6H)，1.15(t，3H).

[3119] II-146：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3120] MS(m/e)412.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(s，1H)，7.68(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.72(d，1H)，4.59(m，1H)，4.22(s，4H)，2.61(s，3H)，1.95(s，
7H)，1.39-1.27(d，12H).

[3121] II-147：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

[3122] MS(m/e)442.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，11.01(s，1H)，8.69(d，1H)，8.13(d，1H)，7.97(d，1H)，7.93(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.13(d，1H)，4.42(m，1H)，
2.23(s，3H)，2.11-2.05(d，2H)，1.85-1.72(t，2H)，1.45-1.29(d，12H).

[3123] II-148：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)二氢异吲哚-1，3-二酮

[3124] MS(m/e)427.22(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.01(s，1H)，8.62(s，1H)，8.21(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.93(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.69(d，1H)，4.49(m，1H)，2.21(s，3H)，
2.15-2.05(d，2H)，1.89-1.77(t，2H)，1.51-1.35(d，12H).

[3125] II-149：5-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮

[3126] MS(m/e)441.24(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.63(d，1H)，4.49(m，1H)，3.01(s，3H)，2.24(s，3H)，
2.15-2.05(d，2H)，1.89-1.77(t，2H)，1.49-1.37(d，12H).

[3127] II-150：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2，4-二胺

[3128] MS(m/e)494.29(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.19(m，2H)，6.62(d，1H)，5.78(d，1H)，4.49(m，1H)，4.15(s，4H)，2.21(s，3H)，1.73-1.69(d，2H)，
1.51-1.38(t，2H)，1.15-1.05(d，12H)，0.25(s，9H).

[3129] II-151：4-乙基-2，2- 二甲基-7-(4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶 -4-基氨基)-5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮[3130] MS(m/e)563.32(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.01(s，1H)，7.73(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.82(d，1H)，4.52(m，1H)，3.85(q，2H)，2.19(s，3H)，
1.75-1.69(d，2H)，1.55-1.45(t，2H)，1.35(s，6H)，1.19-1.05(d，15H)，0.25(s，9H).[3131] II-152：4-乙基-7-(5-乙炔基-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

[3132] MS(m/e)491.32(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ9.49(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72(s，1H)，7.41(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.85(d，1H)，4.71(m，1H)，3.95(q，2H)，3.51(s，1H)，2.75(s，
3H)，2.39-2.32(t，2H)，2.05-1.98(dd，2H)，1.45(s，18H)，1.25(t，3H).

[3133] II-153：5-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基二氢异吲哚-1，3-二酮

[3134] MS(m/e)427.24(MH+)；1H NMR(CD30D-d4)：δ8.42(s，1H)，7.95(d，1H)，7.87(d，1H)，7.74(d，1H)，4.69(m，1H)，3.09(s，3H)，2.21(m，4H)，1.65-1.49(d，12H).[3135] II-154：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

[3136] MS(m/e)428.29(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.95(s，1H)，9.11(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.35(d，1H)，7.05(d，1H)，
4.49(m，1H)，1.91-1.78(d，2H)，1.51-1.39(t，2H)，1.35-1.29(d，12H).

[3137] II-155：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸

[3138] MS(m/e)446.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.55(bs，2H)，8.16(s，1H)，7.87(d，1H)，7.46(d，1H)，7.35(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.64(d，1H)，4.69(t，1H)，4.52(m，1H)，
4.23(bs，2H)，1.99-1.85(d，2H)，1.69-1.53(t，2H)，1.45-1.36(d，12H).

[3139] II-156：N2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-乙炔基-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

[3140] MS(m/e)422.31(MH+)；1H NMR(CDCl3)：δ9.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.51(d，1H)，7.32(d，1H)，7.19(dd，1H)，5.98(d，1H)，4.69(m，1H)，4.29(s，4H)，3.47(s，1H)，2.61(s，
3H)，2.41-2.32(t，2H)，2.05-1.99(d，2H)，1.49(s，12H).

[3141] II-157：6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸

[3142] MS(m/e)460.27(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.16(s，1H)，7.82(d，1H)，7.36(m，2H)，7.05(d，1H)，6.64(d，1H)，4.61(t，1H)，4.47(m，1H)，4.19(d，2H)，2.61(s，3H)，
1.91-1.85(d，2H)，1.79-1.63(t，2H)，1.38-1.16(d，12H).

[3143] II-158：(6-(5-氟-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

[3144] MS(m/e)542.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.23(bs，1H)，8.19(d，1H)，7.22(s，1H)，7.06(d，1H)，6.89(dd，1H)，5.32(d，1H)，4.49(m，2H)，4.15(d，2H)，3.45(m，4H)，
3.05(m，4H)，2.75(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25-2.15(d，2H)，1.97-1.83(t，2H)，1.53(s，12H).[3145] II-159：6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，
3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酰胺

[3146] MS(m/e)445.23(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83(d，1H)，7.46(bs，2H)，7.45(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.63(m，1H)，4.52(m，1H)，4.25(dd，
1H)，4.13(m，2H)，2.01-1.95(d，2H)，1.62-1.55(t，2H)，1.47-1.42(s，12H).[3147] II-160：(6-(5-氟-4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，
3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

[3148] MS(m/e)528.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.89(d，1H)，8.11(s，1H)，7.26(s，1H)，7.05(d，1H)，6.75(d，1H)，5.23(d，1H)，4.49(m，2H)，4.35(m，1H)，4.13(m，2H)，
3.45(m，4H)，3.05(m，4H)，2.81(s，3H)，2.01-1.85(d，2H)，1.71-1.55(t，2H)，1.47-1.35(s，
12H).

[3149] II-161：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3150] MS(m/e)482.19(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ9.93(bs，1H)，8.51(bs，1H)，8.35(s，1H)，7.85(bs，1H)，7.59(s，1H)，7.13(s，2H)，4.68(m，1H)，4.61(s，3H)，4.52(m，1H)，
4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，2.75(s，3H)，2.02-1.75(m，4H)，1.39(s，12H).

[3151] II-162：5-氰基-N2-(3-异丙基-苯并噁唑2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3152] MS(m/e)450.68(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.33(s，1H)，7.78(s，2H)，7.68(bs，1H)，7.31-7.26(m，2H)，4.54(bs，1H)，4.44(m，1H)，1.81(m，2H)，1.74(s，1H)，
1.57(m，2H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(s，12H).

[3153] II-163：N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3154] MS(m/e)469.10(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.36-7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23-7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，
4.35(bs，1H)，3.66-3.64(d，J＝6.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.74-1.70(m，2H)，1.54-1.45(m，
2H)，1.1bs，12H)，0.51(m，2H)，037(m，2H).

[3155] II-164：5- 氰基 -N2-[2，2- 二甲基 -4-(2- 氟乙基 )-1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3156] MS(m/e)496.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.17-7.07(m，2H)，4.68(m，2H)，4.52(bs，1H)，4.23(bs，1H)，4.16(bs，
1H)，1.73-1.69(d，J＝12.9Hz，2H)，1.52-1.43(t，J＝12Hz，2H)，1.36(s，6H)，1.33(s，6H)，
1.18(s，6H).

[3157] II-165：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 异丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3158] MS(m/e)511.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.08-7.05(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.46(bs，
1H)，2.39(m，2H)，2.22(s，3H)，2.15-2.05(q，J＝ 8.7Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.72-1.68(d，J＝11.4Hz，2H)，1.55-1.47(t，J＝12Hz，2H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.16(s，6H)，1.1(s，
6H).

[3159] II-166 ：N2-(2，1- 螺 - 环丁烷 -4- 丙基 -1，4- 苯并噁嗪-3-酮-7-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3160] MS(m/e)511.13(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，7.84-7.82(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.96-6.93(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.46(bs，1H)，
3.81-377(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.22(s，3H)，2.17-2.1(m，2H)，1.88(m，2H)，
1.71-1.68(d，J＝ 8.7Hz，2H)，1.54-1.47(m，3H)，1.16(s，6H)，1.1(s，6H)，0.88-0.83(t，J＝7.2Hz，3H).

[3161] II-167：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3162] MS(m/e)528.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.04(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.84(s，1H)，7.34-7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.2-7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.1-7.08(d，J＝7.8Hz，
1H)，4.4(bs，1H)，3.87(m，2H)，3.47(bs，4H)，2.58(bs，2H)，2.4(bs，4H)，2.2(s，3H)，
1.73-1.7(d，J＝11.4Hz，2H)，1.53-1.44(t，J＝12.9Hz，2H)，1.1(s，12H).

[3163] II-168：5-氟-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3164] MS(m/e)514.07(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.08(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.86(s，2H)，7.36-7.33(d，J＝6.9Hz，1H)，7.3-7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12-7.09(d，J＝9Hz，
1H)，4.46(bs，1H)，3.89(m，2H)，3.47(bs，4H)，2.58(bs，2H)，2.4(bs，4H)，1.85-1.81(d，J＝
12.3Hz，2H)，1.46-1.37(t，J＝12Hz，2H)，1.34(s，6H)，1.23(s，6H).

[3165] II-169：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3166] MS(m/e)535.12(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.85(bs，1H)，8.11(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44(bs，1H)，7.35-7.32(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.18-7.15(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.5(bs，
1H)，3.89(m，2H)，3.47(bs，4H)，2.58(m，2H)，2.4(bs，4H)，2.6(s，3H)，1.67-1.59(m，4H)，
1.1(s，6H)，1.06(s，6H).

[3167] II-170：5-氰基-N2-{3-[2-(吗啉代)乙基]-苯并噁唑-2-酮-6-基}-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3168] MS(m/e)521.08(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.88(bs，1H)，7.79(s，1H)，7.58(bs，1H)，7.31-7.28(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.19-7.17(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.56(bs，1H)，
3.89(m，2H)，3.47(bs，4H)，2.58(m，2H)，2.39(bs，4H)，1.76-1.72(d，J ＝ 12.6Hz，2H)，
1.49-1.41(t，J＝12.9Hz，2H)，1.26(s，6H)，1.18(s，6H).

[3169] II-171：5-氰基-N2-[4-(2-氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3170] MS(m/e)468.05(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.85(bs，1H)，7.6(bs，1H)，7.49(s，1H)，7.28-7.26(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.11-7.08(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.67(bs，1H)，
4.58(s，2H)，4.51(bs，1H)，4.24(bs，1H)，4.16(bs，1H)，1.79-1.75(d，J ＝ 12.3Hz，2H)，
1.53-1.45(t，J＝12.9Hz，8H)，1.32(s，6H)，1.17(s，6H).

[3171] II-172：5-氟-N2-[3-(2-氟乙基)-苯并噁唑-2-酮-6-基]-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3172] MS(m/e)461.02(MH+)；1H NMR(DMSO-d6：δ9.29(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.95-7.94(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，7.84(bs，1H)，7.75(bs，1H)，7.28-7.25(d，J ＝ 10.5Hz，
1H)，7.17-7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(bs，1H)，4.62(bs，1H)，4.47(m，1H)，4.16(bs，1H)，
4.07(bs，1H)，2.74(s，3H)，2.1-2.06(d，J＝13.5Hz，2H)，1.85-1.76(t，J＝12.6Hz，2H)，
1.39(s，12H).

[3173] II-173：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3174] MS(m/e)442.5(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ8.9(s，1H)，7.83-7.82(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.67-7.64(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18-7.15(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，
7.09-7.06(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.38(bs，1H)，3.79-3.73(q，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.2(s，3H)，
1.7-1.67(d，J＝11.7Hz，2H)，1.5-1.42(t，J＝12Hz，2H)，1.28-1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，
1.08(s，6H)，1.05(s，6H).

[3175] II-174：N2-(3-乙基-苯并噁唑-2-酮-5-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3176] MS(m/e)428.5(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ8.9(s，1H)，7.85-7.84(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.64-7.61(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.29-7.26(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.11-7.08(d，J＝9Hz，1H)，4.45(bs，1H)，3.8-3.73(q，J＝6.9Hz，2H)，1.79-1.75(d，J＝
13.2Hz，2H)，1.36-1.27(m，11H)，1.16(s，6H).

[3177] II-175：5-氟-N2-[7-硝基-1，2，4-三唑并(3，4-c)][1，4]-苯并噁嗪-4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3178] LCMS：纯度：90 ％；MS(m/e)：453(MH+)；1H NMR(CD3OD)：δ9.21(s，1H)，8.00(m，1H)，7.75(m，1H)，7.21(m，1H)，6.93(m，1H)，5.47(m，1H)，4.75(m，1H)，4.59(m，1H)，2.86(s，
3H)，2.50-1.90(m，4H)，1.50(m，12H).

[3179] II-176：5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-N2-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，4-嘧啶二胺

[3180] LCMS：纯度：99.13 ％；MS(m/e)：456.31(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12(br，6H)，1.25(br，6H)，1.60(br，2H)，1.85(br，2H)，4.26(br，1H)，7.45(br，1H)，7.53(d，J ＝
19
9.6Hz，1H)，7.81(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝3.9Hz，1H)，8.59(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6：δ-181.65，-141.10，-65.19.

[3181] II-177：5-氰基-N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[3182] LCMS：纯度：99.79％；MS(m/e)：497.47(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(s，6H)，1.34(s，6H)，1.41(s，6H)，1.52(t，2H)，1.76(d，2H)，4.27(t，1H)，4.35(t，1H)，4.52(t，1H)，
4.59(br，1H)，4.68(t，1H)，7.74(br，1H)，7.89(s，1H)，8.31(s，1H)，8.35(s，1H)，10.08(br，
1H).

[3183] II-178：N2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟乙基)-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基]苯基-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺[3184] LCMS：纯度：81.64％；MS(m/e)：490.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，6H)，
1.41(s，6H)，1.48(s，6H)，1.60(t，J＝12.0Hz，2H)，1.97(d，J＝11.4Hz，2H)，4.26(t，1H)，
4.34(t，1H)，4.52(t，1H)，4.68(t，1H)，4.90(br，1H)，7.70(d，1H)，7.81(d，J ＝ 13.5Hz，
1H)，7.94(m，2H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，8.63(d，1H)，9.42(s，1H).

[3185] II-179：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3186] MS(m/e)476.16(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.86(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(bs，1H)，7.37-7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(bs，
1H)，3.69-3.66(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，2.2(s，3H)，1.66-1.51(m，4H)，1.08(s，6H)，1.02(s，
6H)，0.51(m，2H)，0.38(m，2H).

[3187] II-180：5-氰基-N2-(3-环丙基亚甲基-苯并噁唑-2-酮-6-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3188] MS(m/e)462.12(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.87(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(bs，1H)，7.34-7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，4.54(bs，
1H)，3.69-3.66(d，J＝6.9Hz，1H)，1.75-1.71(d，J＝11.7Hz，2H)，1.46-1.38(t，J＝12Hz，
2H)，1.24(s，6H)，1.16(s，6H)，0.51(m，2H)，0.38(m，2H).

[3189] II-181：5-氟-N2-[4-(2-氟乙基)-H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基]-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3190] MS(m/e)461.02(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(bs，1H)，7.85(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.29(bs，2H)，7.04-7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67(bs，1H)，4.55(s，2H)，4.51(bs，1H)，
4.22(bs，1H)，4.14(bs，1H)，1.8-1.76(d，J＝12Hz，2H)，1.39-1.3(m，8H)，1.17(s，6H).[3191] III-1：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3192] LCMS：纯度：98.82％；MS(m/e)：366.09(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.59(dq，J＝2.7，10.5Hz，2H)，1.80(d，J＝11.7Hz，2H)，1.97(t，J＝11.1Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.77(d，J＝11.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.83(m，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.37(dd，J＝1.8，9.1Hz，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，9.00(s，
19
1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.70.

[3193] III-2：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3194] LCMS：纯度：97.70％；MS(m/e)：327.16(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.60(dq，J＝ 12.0Hz，2H)，1.82(d，J ＝ 9.3Hz，2H)，2.00(t，J ＝ 11.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.78(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，3.87(m，1H)，7.27(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.77(d，J ＝19
8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，9.45(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.18.

[3195] m-3：5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺

[3196] LCMS：纯度：91.08％；MS(m/e)：468.29(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.59(q，J＝11.1Hz，2H)，1.83(d，J＝10.5Hz，2H)，1.91(t，J＝11.1Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，
2.41(br，4H)，2.76(d，2H)，2.78(br，4H)，3.86(m，1H)，7.30(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝9.3Hz，1H)，7.73(d，J＝9.9Hz，1H)，7.84(d，J＝3.9Hz，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，
19
9.24(s，1H)； FNMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.54，-165.91.

[3197] III-4：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-，4-嘧啶二胺

[3198] LCMS：纯度：93.70％；MS(m/e)：434.02(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(q，J＝11.1Hz，2H)，1.81(d，J＝10.8Hz，2H)，1.98(t，J＝11.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，
2.45(br，4H)，2.78(d，J＝10.8Hz，2H)，2.88(br，4H)，3.85(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.29(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.83(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，
19
9.06(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.44.

[3199] III-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺

[3200] LCMS：纯度：99.32％；MS(m/e)：396.11(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.74(m，2H)，1.98(d，J＝13.8Hz，2H)，2.58(m，2H)，2.79(t，2H)，3.21(m，2H)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H)，
3.97(br1H)，4.09(br，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，
7.86(d，J＝3.9Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，9.04(s，1H).

[3201] III-6：N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺

[3202] LCMS：纯度：98.20％；MS(m/e)：357.30(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.76(q，J＝10.8Hz，2H)，1.98(d，J＝11.4Hz，2H)，2.62(t，J＝11.1Hz，2H)，2.77(t，2H)，3.26(m，2H)，
3.61(t，J＝5.4Hz，2H)，3.98(br，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，
7.55(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.93(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，8.31(s，1H)，
19
9.48(s，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.95.

[3203] III-7：5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[3204] LCMS：纯度：98.86％；MS(m/e)：497.93(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.84(q，2H)，2.11(t，4H)，2.88(s，3H)，3.04(br，4H)，3.16(m，2H)，3.46(br，4H)，3.58(m，2H)，3.74(m，
2H)，4.02(br，1H)，5.34(br，1H)，7.44(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.62(d，1H)，7.93(m，2H)，
19
9.36(s，1H)，9.65(br，F；NMF NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-59.93，-164.96.

[3205] III-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-5-氟-N4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺

[3206] LCMS：纯度：97.88％；MS(m/e)：464.03(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.86(q，J＝9.0Hz，2H)，2.14(t，4H)，2.88(s，3H)，2.93(br，4H)，3.15(m，2H)，3.29(br，4H)，3.74(m，
2H)，4.01(br，1H)，5.37(br，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，
19
1H)，7.92(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，9.21(s，1H)，9.31(br，1H)，9.69(br，1H)；F NMR(282MHz，DMSO-d6：δ-165.49.

[3207] III-9：N2-(3，5-二甲氧基)苯基-5-氟-N4-[1-( 吡啶-4- 基)甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺

[3208] LCMS：纯度：86.39％；MS(m/e)：439.37(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.81(d，2H)，2.16(br，2H)，3.01(br，2H)，3.50(br，2H)，3.69(s，6H)，4.38(br，2H)，6.10(s，1H)，6.90(s，
2H)，7.53(m，2H)，7.92(d，1H)，8.70(m，2H)，9.14(br，1H)，9.82(br，1H).[3209] III-10：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)]苯基-N4-[1-吡啶-4-基)甲基哌啶-4-基]-2，4-嘧啶二胺

[3210] LCMS：纯度：92.51％；MS(m/e)：491.62(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.58(br，2H)，1.76(br，4H)，2.56(s，3H)，3.77(s，5H)，6.50(s，1H)，6.76(s，1H)，7.31(d，2H)，7.40(m，
2H)，7.76(s，1H)，7.88(d，1H)，8.49(d，2H)，9.43(s，1H).

[3211] IV-1：5-氟-N2-[3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)]苯基-N4-(1，2，6，-三甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺，反式异构体

[3212] MS(m/e)477.25(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：9.39(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.17(s，1H)，2.54(s，3H)，2.32(s，
1H)，2.2(s，3H)，1.82-1.78(d，J＝12.6Hz，2H)，1.61-1.57(d，J＝12Hz，1H)，0.93-0.91(d，J＝6Hz，3H)，0.86-0.84(d，J＝6.9Hz，3H).

[3213] IV-2：N2-(3，5- 二甲氧基) 苯基-6- 甲基-N4-(1，2，2，6，6- 五甲基哌1
啶-4- 基 )-2，4-嘧啶二胺 MS(m/e)414.25(MH+)；H NMR(DMSO-d6)： 8.78(s，1H)，
8.16-8.14(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，7.02(s，2H)，6.86(bs，1H)，6.02(s，1H)，5.73(s，1H)，
4.32(s，1H)，3.67(s，6H)，2.32-2.30(d，J ＝ 5.7Hz，3H)，2.09(s，3H)，1.81-1.76(d，J ＝
12.3Hz，2H)，1.36(m，2H)，1.15(s，12H).

[3214] IV-3：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-6-甲基-N4-(1，2，2，6，6-五1
甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺MS(m/e)550.32(MH+)；H NMR(DMSO-d6)：8.66(s，1H)，
8.14(s，1H)，7.61(s，1H)，7.45-7.43(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.16-7.13(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，
5.96(s，1H)，4.27(s，1H)，3.27(s，4H)，3.00(s，4H)，2.94(s，3H)，2.73(s，3H)，2.26(s，3H)，
2.06-2.02(d，J＝1 1.4Hz，2H)，1.71-1.62(t，J＝12.9Hz，2H)，1.37(s，6H)，1.27(s，6H).[3215] IV-4：N2-[3-氯-4-(4-甲磺酰基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己
基-5-氟-2，4-嘧啶二胺

[3216] LCMS：纯度：99.54％；MS(m/e)：554.19(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ1.26(t，J＝6.9 Hz，6H)，1.47-1.65(m，4H)，2.03-2.11(m，4H)，2.94(s，3H)，3.01(t，4H)，3.08(m，2H)，
3.26(t，7H)，3.85(br，1H)，7.17(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.90(s，1H)，
8.00(d，J＝4.2Hz，1H)，8.16(br，1H)，9.59(br，1H).

[3217] IV-5：N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺

[3218] LCMS：纯度：98.70 ％；MS(m/e)：422.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(t，J＝7.2 Hz，6H)，1.54(p，J＝12.3 Hz，4H)，2.06(d，J＝ 7.5 Hz，4H)，3.08-3.21(m，5H)，3.78(s，3H)，3.79(br，1H)，7.05(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.34(d，J＝9.3 Hz，1H)，7.76 (br，
19
1H)，7.92(d，J＝4.5 Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.81(br，1H)，9.36 (br，1H)；F NMR(282 MHz，DMSO-d6：δ-170.77.

[3219] IV-6：N2-(3-氰基)苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺 [3220] LCMS：纯度：99.05％；MS(m/e)：383.38(MN+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.19(t，J＝7.2Hz，6H)，1.42-1.64(m，4H)，2.05(m，4H)，3.05(q，J＝7.2 Hz，5H)，3.87(br，1H)，7.29(d，J＝6.6 Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5 Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1 Hz，1H)，
19
7.91(d，J＝3.6 Hz，1H)，8.40(s，1H)，9.51(s，1H)；FNMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-165.04.[3221] IV-7：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[3222] LCMS：纯度：91.40％；MS(m/e)：524.34(MH+)；1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.25(t，J＝7.2 Hz，6H)，1.50(q，J ＝ 8.7 Hz，4H)，2.05(m，4H)，2.86(s，3H)，3.03 (br，4H)，3.10(m，
5H)，3.36(br，4H)，3.86 (br，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.89(d，
19
1H)，8.26(s，1H)，8.87(br，1H)，9.37(s，1H)，9.64 (br，1H)；FNMR(282 MHz，DMSO-d6)：
δ-170.77，-59.81.

[3223] IV-8：N2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪代)]苯基-N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-2，4-嘧啶二胺

[3224] LCMS：纯度：93.29 ％；MS(m/e)：490.17(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.24(t，J＝ 6.9 Hz，6H)，1.46-1.62(m，4H)，2.07(m，4H)，2.87(s，3H)，2.95(d，J ＝ 11.7 Hz，2H)，3.19(m，7H)，3.30(d，J＝12.3 Hz，2H)，3.51(d，J＝11.4 Hz，2H)，3.85(br，1H)，7.11(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.50(d，1H)，7.88(d，J＝3.9 Hz，1H)，8.08(s，1
19
H)，8.95 (br，1H)，9.24(s，1H)，9.76(br，1H)；FNMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-165.63.[3225] IV-9：N4-(4-二乙基氨基)环己基-5-氟-N2-[4-（4-甲磺酰基哌嗪代)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺

[3226] LCMS：纯度：94.80％；MS(m/e)：588.18(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.17(t，J＝6.6 Hz，6H)，1.45(q，4H)，1.99(m，4H)，2.88(br，4H)，2.93(s，3H)，3.00(m，5H)，3.20(br，
4H)，3.85 (br，1H)，7.38(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.79(d，J＝9.6
19
Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 3.9 Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.32(s，1H)；FNMR(282MHz，DMSO-d6)：
δ-165.58，-59.66.

[3227] A.实施例2：PKC试验

[3228] 通过荧光极化监测磷酸化肽的产生来检测不同抑制剂浓度对PKC活性的抑制作用。以96-孔板形式进行反应，总体积为20μL，含有20mM HEPES、pH 7.4，5mM MgCl2，0.2mM CaCl2，1mMDTT，0.02％苄泽-35，0.1mg/mL磷脂酰丝氨酸，0.02mg/mL二油酰基-sn-甘油，ATP和肽底物各5μM。首先用DMSO连续稀释化合物，然后转移至含有以上浓度的HEPES、MgCl2、CaCl2、DTT和苄泽-35的溶液中，从而产生2％DMSO配制的5x化合物溶液，然后将其加入反应溶液。加入表VI所述典型浓度的PKC来启动反应，然后在室温下温育20分钟。该时间结束时，采用英杰公司(Invitrogen)P2478的方案加入猝灭试剂(EDTA)与检测试剂(肽示踪剂和抗体)的组合。温育30分钟后，利用Tecan Polarian仪器通过荧光极化(Ex＝485nm，Em＝535nm)检测磷酸化肽的产量。

[3229] 表VI

[3230]L L
m m
度 / /
g g
浓 n n
0 0
酶 4 5

e
t
at 号
spU( 444- 录目，
4
司 1 司
公号公
术录术
技目技
物，) 物
生 AC 生
北，a 北
州 lu 州
市 ce 市
拉 me 拉
库 T 库
，
曼 s 曼
e
特 i 特
g
州 o 州
l
亚 o 亚
n
尼 h 尼 8
c 1
源福 e 福 5
t -
来利 o 利 4
i 1
酶加 B 加 #

1 1
. .
o o
N N

D D D
I I I

Q q q
E e e
S S S

V V
N N
K K
Q Q
R R
L L
S S
G G
物 K K
R R
底 A A
F F
肽 R R

θ ε
C C
K K
P P

[3231] B.实施例3：IL-2ELISA，人原代T细胞，抗-CD3+CD28+

[3232] 人原代T细胞分离和培养：如下所示制备人原代T细胞。从健康志愿者获得全血，以1∶1与PBS混合，以2∶1血液/PBS∶菲柯尔(ficcoll)之比铺在菲柯尔海派克(Ficoll Hypaque)(新泽西州皮斯卡塔韦市安法玛西亚生物技术公司(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)，目录号17-1440-03)上，4℃，以1750rpm离心30分钟。回收血清：菲柯尔界面的细胞，用5体积的PBS洗涤两次。将这些新鲜收集的人外周血单核细胞放入用1ug/mL αCD3和5ug/mL αCD28(抗-人CD3，BD法明基公司公司(BDPharmingen)目录号555336，抗-人CD28，贝克曼库尔特公司(BeckmanCoulter)目录号IM1376)预包被的培养瓶中用含有40U/mL IL2的Yssel培养基培养。刺激细胞3-4天，然后转移至新鲜培养瓶，在含10％FBS和40U/mL IL-2的RPMI(含L-谷氨酰胺的RPMI-1640；
弗吉尼亚州赫恩登市培养基技术公司(Mediatech，Inc.，Herndon VA)，目录号10-040-CM)中维持。然后用PBS洗涤原代T-细胞两次以除去IL-2。

[3233] 原代T细胞刺激与IL2ELISA：人原代T细胞(100,000个细胞/孔)在含或不含测试化合物的Yssel培养基中37℃预温育1小时。然后将它们转移至用1ug/mlαCD3和5μg/mlαCD28预包被的圆底96-孔板中以刺激细胞。对于计数试验，通过加入Yssels配制的PMA和伊屋诺霉素的8X储备溶液(PMA和伊屋诺霉素的终浓度分别为0.5ng/ml和0.1uM，二者均购自卡尔生物化学公司(Calbiochem))来刺激细胞。细胞在37℃温育24小时，再收集100uL上清液以供利用RD系统公司的人IL-2Duoset ELISA试剂盒(R and D Systems，目录号DY202E)通过ELISA定量测定IL-2。

[3234] 表VII显示了在实施例2和3所述试验中测试的化合物的IC50值。“9999”的数值不一定表示化合物无活性，还可能表示，例如该化合物在测试条件下的溶解度有限。

[3235] 表VII

[3236]

[3237] 表VII

[3238]

[3239] 表VII

[3240]

[3241] 表VII

[3242]

[3243] 表VII

[3244]

[3245] 表VII

[3246]

[3247] 表VII

[3248]

[3249] 表VII

[3250]

[3251] 表VII

[3252]

[3253] 表VII

[3254]

[3255] 表VII

[3256]

[3257] 表VII

[3258]

[3259] 表VII

[3260]

[3261] 表VII

[3262]

[3263] 表VII

[3264]

[3265] 表VII

[3266]

[3267] 表VII

[3268]

[3269] 表VII

[3270]

[3271] 表VII

[3272]

[3273] C.实施例4：钙内流

[3274] 用pcDNA5/FRT/TO+hTRPV4a稳定转染HEK-FLPTREX细胞，大鼠TRPV1-HA 或rTRPA1-HA生长在含有10％无四环素胎牛血清、潮霉素(50μg/ml)和杀稻瘟素(10μg/ml)的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中。用四环素处理细胞(0.1μg/ml，20小时)以诱导TRP表达。在冷的汉克平衡盐溶液(HBSS)中切碎大鼠或小鼠胸段和腰段脊髓的DRG，在含有1mg/ml IA型胶原酶和0.1mg/ml IV型DNA酶的DMEM中37℃温育60分钟，离心并与0.25％胰蛋白酶温育30分钟。离心神经元，悬浮在含有10％胎牛血清、10％马血清、100U/ml青霉素、0.1mg/ml 链霉素、2mM谷氨酰胺的DMEM中，通过温和研磨解离直至溶液呈现浑浊而均匀，将其铺在包被了聚鸟氨酸(PolyOnitine)/层粘连蛋白的盖玻片上。先培养神经元
3-4天再进行实验。

[3275] 37℃，将生长在盖玻片或96孔多孔板上的细胞在含有Ca2+和Mg2+、20mM HEPES缓冲液、0.1％BSA、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素与2.5-5μM Fura-2AM(英杰公司)的HBSS(pH 7.4)中温育20-45分钟。洗涤细胞，利用F-2500分光光度计，或Flexstation3酶标仪III(检测细胞群中的钙)或用蔡司(Zeiss)Axiovert 显微镜、ICCD摄像机和视频显微术获取程序(检测单个神经元中的钙内流)检测340nm和380nm激发与510nm发射的荧光。将各物质直接注射入隔室中(对于分光光度计，20ml加入2ml；对于Flexstation，
20ml加入200ml；对于单细胞隔室，50ml加入350ml)。

[3276] D.实施例5：体内痛觉过敏

[3277] 机械性疼痛的定量测定方法为后爪对5次施加0.173mN范弗雷毛(von Freyhair)起反应而缩回的次数。反应表示为百分比(例如，5次中缩回3次记录为60％)，机械性痛觉过敏定义为与基础检测相比，缩回百分比增加。2)采用“上-下示范(up-down paradigm)”定量测定机械性疼痛，测定对施加于中跖面5秒或直至缩回反应发生的范弗雷丝的50％反应阈值。范弗雷丝的强度范围是：1.65、2.44、2.83、3.22、3.61、3.84、4.08。

[3278] 利用跖测试设备评估小鼠的热痛觉过敏，将其测定为爪缩回对辐射热的潜伏期。热痛觉过敏定义为与基础测量值相比，缩回潜伏期降低。检测基础水平后，在浅氟烷麻醉(5％)下，将测试化合物注射入小鼠的左或右爪(5-10μl跖内注射)，在不同时间点反复检测爪缩回。为评估PAR2TRPV1、TRPV4和TRPA1介导的痛觉过敏和对TRPV-介导反应的增强作用，用PAR2-AP处理小鼠15分钟，然后用辣椒碱、4αPDD或HNE处理。为评估蛋白激酶的作用，先注射拮抗剂或相应的载体，20-30分钟后再用激动剂刺激。比较记录的右爪反应(接受，例如盐水或载体)与获得的左爪反应(接受，例如PAR2-AP或4αPDD)，以便在同一大鼠内评估不同处理诱导的作用。

[3279] 采用将5％福尔马林溶液真皮内注射给予小鼠或大鼠前爪的背部表面内以诱导疼痛行为来评估福尔马林诱导的痛觉过敏。将疼痛评估为与姿态相关的4个等级：0，正常姿态；1，注射爪保持在地面上但不支撑动物；2，注射爪明显抬高；和3，动物舔、咬或摇晃注射爪。注射后3分钟(定义为直接刺激疼痛感受器导致的初始阶段)，然后在注射后30-60分钟(定义为包括敏化时期的第二阶段，在此期间产生炎性现象)观察动物并对行为评分。将间隔3-分钟的疼痛感受行为评分计算为各行为所消耗秒数的加权平均值。通过跖内注射给予2.5％福尔马林溶液，30-60分钟后如上所述检测热和机械性疼痛。为评估蛋白激酶的作用，在(注射)福尔马林之前20-30分钟将拮抗剂或它们的载体(对照)注射入右爪。
给各大鼠的疼痛感受行为评分并与对照比较。

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