靶向盘状结构域受体1的小分子抑制剂及其用途
阅读：354发布：2022-08-26
专利汇可以提供靶向盘状结构域受体1的小分子抑制剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物、其可药用盐和立体异构体，以及在有效抑制盘状结构域受体1的酶活性中的应用，并且可以用作 预防 和 治疗 例如 炎症 、肝 纤维 化、肾纤维化、 肺 纤维化、 皮肤 瘢痕、动脉粥样硬化和癌症的新治疗剂。式I化合物是：其中变量如本文所定义。，下面是靶向盘状结构域受体1的小分子抑制剂及其用途专利的具体信息内容。
1.下式的化合物或其可药用盐：
其中：
A是-NR8C(O)-或-C(O)NR8-；其中：
R8是氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
R1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或任一这些基团的经取代形式；
R2、R3和R3′各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；
R4是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)、经取代的环烷基(C≤12)或经取代的芳基(C≤12)，
R5是氢、杂芳基(C≤12)、-X-R9，其中：
X是共价键，烷二基(C≤8)或经取代的烷二基(C≤8)；
R9是氨基或杂环烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或任何这些基团的经取代形式；或下式的基团：
其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；并且p和q各自为0、1或2；
R6和R7各自独立地为氨基、氰基、卤素、羟基、羟基磺酰基、硝基、磺酰胺；或
烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)或二烷基氨基(C≤8)；并且
m和n各自独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物进一步定义为：
其中：A、R1、R3、R3′、R4、R5、R6和n如上所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物进一步定义为：
其中：A、R1、R3、R3′、R4、R5、R6和n如上所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是杂芳基(C≤12)。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是5-嘧啶基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是烷基(C≤12)。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是甲基或乙基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3′是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是烷基(C≤12)。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R4是甲基、乙基或异丙基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是经取代的烷基(C≤12)。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4是三氟甲基。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4是环烷基(C≤12)。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4是环丙基、环戊基或环己基。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是芳基(C≤12)。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是苯基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5是杂芳基(C≤12)。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R5是4-甲基咪唑基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5是-X-R9，其中：
X是共价键、烷二基(C≤8)或经取代的烷二基(C≤8)；
R9是氨基或杂环烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或任何这些基团的经取代形式；或下式的基团：
其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；并且p和q各自为0、1或2。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中X是烷二基(C≤8)。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中X是-CH2-或-CH2CH2-。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物，其中R9是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R9是N-1，4-噻嗪烷基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-3-二甲基氨基吡咯烷基。
28.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物，其中R9是二烷基氨基(C≤12)或经取代的二烷基氨基(C≤12)。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R9是-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
30.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中R9是：
其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；并且p和q各自为0、1或2。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R10是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R10是甲基或乙基。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中R10是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R10是环己基。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的化合物，其中p是1。
36.根据权利要求30至35中任一项所述的化合物，其中q是1。
37.根据权利要求30至35中任一项所述的化合物，其中q是2。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中m是0。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中m是1。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中R7是烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R7是甲基。
42.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中R7是卤素。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R7是氟或氯。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
或其可药用盐。
45.下式的化合物：
4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4，4-二甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(4-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-乙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-异丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-环己基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-(((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-(((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，
4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-叔丁基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
3-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-环丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-环戊基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-环己基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-乙基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(硫代吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(S)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
(R)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
46.药物组合物，其包含：
(a)根据权利要求1至45中任一项所述的化合物；和
(b)可药用载体。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含第二化学治疗化合物。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述第二化学治疗化合物是核苷类似物化学治疗化合物。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述核苷类似物化学治疗化合物是吉西他滨。
50.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述第二化学治疗化合物是紫杉烷。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述第二化学治疗化合物是紫杉醇。
52.根据权利要求46至51中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成如下施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、表面、经口含化、经皮、阴道、以乳膏形式、在脂质组合物中、通过导管、通过灌洗、通过持续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成经口施用。
54.根据权利要求46至53中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为单位剂量。
55.药物组合物，其包含：
(a)下式的化合物：
和
(b)第二化学治疗化合物。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含可药用载体。
57.根据权利要求55或56所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成经口施用。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化学治疗化合物是核苷类似物。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述第二化学治疗化合物是吉西他滨。
60.根据权利要求55至57中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化学治疗化合物是紫杉烷。
61.根据权利要求60所述的药物组合物，其中所述第二化学治疗化合物是紫杉醇。
62.根据权利要求55至57中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为单位剂量。
63.在有此需要的患者中治疗疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至62中任一项所述的化合物或组合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病症与炎症有关。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述疾病或病症是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕或动脉粥样硬化。
66.根据权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述癌症是上皮癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述癌症是以下的癌症：膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、胃肠道、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈部、口腔或鼻的粘膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺。
69.根据权利要求66至68中任一项所述的方法，其中所述癌症是以下的癌症：肺、乳腺、脑、卵巢、头颈部、肝、胰腺或前列腺。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述癌症是胰腺导管腺癌。
72.根据权利要求63至69中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物一次。
73.根据权利要求63至69中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物两次或更多次。
74.根据权利要求63至73中任一项所述的方法，其中所述方法还包括第二治疗。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述第二治疗是一种或更多种治疗剂、手术、放射治疗或免疫治疗。
76.根据权利要求74或75所述的方法，其中所述第二治疗是化学治疗剂。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述第二治疗是核苷类似物化学治疗剂。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述核苷类似物化学治疗剂是吉西他滨。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述第二治疗是紫杉烷。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述第二治疗是紫杉醇。
81.抑制盘状结构域受体(DDR)蛋白的方法，其包括使所述蛋白与足以抑制所述蛋白的量的根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或组合物相接触。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述蛋白是盘状结构域受体1蛋白(DDR1)。
83.根据权利要求81或82所述的方法，其中所述方法在体内进行。
84.根据权利要求81或82所述的方法，其中所述方法在体外进行。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述方法在体内进行，并且包括向有此需要的患者施用所述化合物。
86.根据权利要求85所述的方法，其中对DDR1蛋白的抑制足以治疗疾病或病症。
87.在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的：
(a)根据权利要求1至62中任一项所述的化合物或组合物；和
(b)第二化学治疗化合物。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述癌症是肺、乳腺、脑、卵巢、头颈部、肝、胰腺或前列腺的癌症。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述癌症是胰腺导管腺癌。
91.根据权利要求87至90中任一项所述的方法，其中所述方法包括以相对于所述第二化学治疗化合物为约1∶2至约5∶1的比施用所述化合物或组合物。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物或组合物相对于所述第二化学治疗化合物的比为2∶1。
93.根据权利要求87至92中任一项所述的方法，其中所述第二化学治疗化合物是核苷类似物。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述第二化学治疗化合物是吉西他滨。
95.根据权利要求87至92中任一项所述的方法，其中所述第二化学治疗化合物是紫杉烷。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述第二化学治疗化合物是紫杉醇。
97.式(IV)化合物或其可药用盐、立体异构体或前药：
其中L1独立地选自-CONH-或-NHCO-；
独立地选自：
a)单杂环，如
b)稠合杂环，如
R1、R2、R3独立地选自：
a)H；
b)C1～C4烷基；
R2、R3可以进一步与C环中其所连接的碳原子形成三元、四元、五元环结构；
R4、R5、R6独立地选自：
a)H；
b)卤素(F、Cl、Br)；
c)C1～C4烷基；
d)C3～C6环烷基；
e)含F的C1～C4烷基；
f)芳基、Het；
芳基可以是苯基或经取代的苯基；Het定义为非芳族杂环或含有5～6个原子的芳族杂环，其含有1～4个杂原子，如O、N、S；烷基或环烷基将并入可以取代Het的任何C或N位置。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中R1、R2、R3独立地选自：
a)H；
b)甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2、R3可进一步与C环中其所连接的碳原子形成三元、四元、五元环结构。
99.根据权利要求97所述的化合物，其中D环选自：
R4独立地选自：
a)卤素(F、Cl、Br)；
b)C1～C4烷基；
c)C3～C6环烷基；
d)含F的C1-C4烷基；
e)芳基；
芳基可以是苯基或经取代的苯基；
R5独立地选自H、F、Cl、Br、Me、OMe；
R7或R8独立地选自：
a)H；
b)C1～C3烷基；
c)含F的C1～C3烷基；
d)C3～C6环烷基；
R7和R8可以通过C、O、N、S原子进一步形成五、六、七或八原子环结构；烷基或环烷基将并入可以被取代的环中任何C或N位置；优选地， 独立地选自：
100.根据权利要求97至99中任一项所述的化合物，其中式(IV)化合物具体地选自：
其中
L1独立地选自-CONH-或-NHCO-； 独立地选自：
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8具
有与上述相同的定义。
101.根据权利要求100所述的化合物，其中式(IV)化合物具体地选自：
4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4，4-二甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(4-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-乙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-异丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-环己基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-(((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-(((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，
4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-叔丁基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
3-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-环丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-环戊基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
N-(3-((4-环己基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-乙基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(硫代吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(S)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
(R)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；以及
(R)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
102.药物组合物，其包含根据权利要求97-101中任一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体或前药，以及可药用载体、溶剂、缓冲剂或稀释剂。
103.治疗患有炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化以及癌症的对象的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求97-101中任一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体或前药。
靶向盘状结构域受体1的小分子抑制剂及其用途
[0001] 联邦资助支持
[0002] 本发明是在国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助号R01CA118240和F31 CA168350下的政府支持下完成的。政府对发明具有一定的权利。
[0004] 本申请要求2014年10月22日提交的美国临时申请序列号62/067,070和2015年8月12日提交的美国临时申请序列号62/204,176的优先权权益，这两个申请的全部内容通过引用并入本文。
[0005] 背景
[0006] A.领域
[0007] 本公开内容属于医药化学领域。在一些方面，其涉及盘状结构域受体的抑制剂及其使用方法。
[0008] B.相关领域
[0009] 盘状结构域受体(discoidin domain receptor，DDR)(包括DDR1和DDR2)是20世纪90年代初发现的跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)的成员。与其他RTK不同，DDR在胞外区域中包含两个盘状结构域。DDR被许多三螺旋胶原蛋白活化，这些胶原蛋白是胞外基质(ECM)中最丰富的组分。DDR1在肺、肾、结肠、脑中的上皮细胞中广泛表达，而DDR2主要在肾、皮肤、肺、心脏和结缔组织中的间充质细胞，包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌和骨骼中表达。研究已经表明，DDR1和DDR2均在基础细胞过程如增殖、存活、分化、粘附和基质重塑中起重要作用。DDR的失调(deregulation)涉及许多人疾病，包括纤维化疾病、动脉粥样硬化和癌症。
[0010] 据报道，许多其他良好表征的激酶抑制剂，伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、巴菲替尼(bafetinib)、普纳替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、foretinib、BIRB-796和LCB 03-0110是DDR1和DDR2两者的有效抑制剂。然而，所有这些抑制剂也有效地靶向许多其他激酶，不能用作DDR1的良好药理学探针。最近，已经公开了DDR1抑制剂7rh和DDRI-IN-1，其表现出对DDR1提高的选择性并且表现出作为治疗剂的潜在希望。鉴于DDR1抑制剂的潜在治疗效用，开发其他抑制剂(包括具有独特药效团(pharmacore)的抑制剂)具有治疗意义。
发明内容
[0011] 在一些方面，本公开内容提供了可用于抑制盘状结构域受体1(DDR1)和其他盘状结构域受体和/或用于治疗炎性疾病和癌症的化合物。
[0012] 在一些方面，本公开内容提供了下式的化合物或其可药用盐：
[0013]
[0014] 其中：
[0015] A是-NR8C(O)-或-C(O)NR8-；其中：
[0016] R8是氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
[0017] R1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或任一这些基团的经取代形式；
[0018] R2、R3和R3′各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；
[0019] R4是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)、经取代的环烷基(C≤12)或经取代的芳基(C≤12)，
[0020] R5是氢、杂芳基(C≤12)、-X-R9，其中：
[0021] X是共价键，烷二基(C≤8)或经取代的烷二基(C≤8)；
[0022] R9是氨基或杂环烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或任何这些基团的经取代形式；或下式的基团：
[0023]
[0024] 其中：
[0025] R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；并且
[0026] p和q各自为0、1或2；
[0027] R6和R7各自独立地为氨基、氰基、卤素、羟基、羟基磺酰基、硝基、磺酰胺；或[0028] 烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)或二烷基氨基(C≤8)；并且
[0029] m和n各自独立地为0、1、2或3。在一些实施方案中，所述化合物进一步定义为：
[0030]
[0031] 其中：A、R1、R3、R3′、R4、R5、R6和n如上所定义；或其可药用盐。在一些实施方案中，所述化合物进一步定义为：
[0032]
[0033] 其中：A、R1、R3、R3′、R4、R5、R6和n如上所定义；或其可药用盐。
[0034] 在一些实施方案中，R1是杂芳基(C≤12)。在一些实施方案中，R1是5-嘧啶基。在一些实施方案中，R3是烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R3是甲基或乙基。在另一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3′是氢。
[0035] 在一些实施方案中，R4是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是甲基、乙基或异丙基。在另一些实施方案中，R4是经取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是三氟甲基。在另一些实施方案中，R4是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是环丙基、环戊基或环己基。在另一些实施方案中，R4是芳基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是苯基。
[0036] 在一些实施方案中，R5是氢。在另一些实施方案中，R5是杂芳基(C≤12)。在一些实施方案中，R5是4-甲基咪唑基。在另一些实施方案中，R5是-X-R9，其中：
[0037] X是共价键、烷二基(C≤8)或经取代的烷二基(C≤8)；
[0038] R9是氨基或杂环烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或任何这些基团的经取代形式；或下式的基团：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；并且
[0042] p和q各自为0、1或2。
[0043] 在一些实施方案中，X是烷二基(C≤8)。在一些实施方案中，X是-CH2-或-CH2CH2-。在一些实施方案中，R9是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R9是N-1，4-噻嗪烷基(thiazinanyl)、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-3-二甲基氨基吡咯烷基。在另一些实施方案中，R9是二烷基氨基(C≤12)或经取代的二烷基氨基(C≤12)。在一些实施方案中，R9是-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。在另一些实施方案中，R9是：
[0044]
[0045] 其中：
[0046] R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；并且
[0047] p和q各自为0、1或2。
[0048] 在一些实施方案中，R10是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R10是甲基或乙基。在另一些实施方案中，R10是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R10是环己基。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，q是1。在另一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，m是0。在另一些实施方案中，m是1。
[0049] 在一些实施方案中，R7是烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R7是甲基。在另一些实施方案中，R7是卤素。在一些实施方案中，R7是氟或氯。
[0050] 在一些实施方案中，所述化合物进一步定义为
[0051]
[0052]
[0053]
[0054] 或其可药用盐。
[0055] 在另一个方面，本公开内容提供了下式的化合物：
[0056] 4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0057] N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0058] N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0059] N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0060] N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0061] 4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0062] 4，4-二甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0063] N-(4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0064] 4-甲基-N-(4-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0065] 4-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0066] 4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0067] 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0068] 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0069] 4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0070] N-(3-乙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0071] N-(3-异丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0072] N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0073] 4-甲基-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0074] 4-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0075] 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0076] N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0077] N-(3-环己基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0078] N-(3-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0079] N-(3-(((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0080] N-(3-(((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0081] 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0082] N-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0083] N-(3-叔丁基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0084] 4-甲基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0085] 3-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0086] N-(3-环丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0087] N-(3-环戊基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0088] N-(3-((4-环己基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0089] 4-乙基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0090] 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(硫代吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0091] 3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0092] (S)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0093] (R)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0094] (S)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0095] (R)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0096] 或其可药用盐。
[0097] 在另一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含：
[0098] (a)本文所述的化合物；和
[0099] (b)可药用载体。
[0100] 在另一个方面，所述药物组合物还包含第二化学治疗化合物。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是核苷类似物化学治疗化合物。在一些实施方案中，核苷类似物化学治疗化合物是吉西他滨。在另一些实施方案中，第二化学治疗化合物是紫杉烷。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是紫杉醇。在一些实施方案中，药物组合物被配制成如下施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、表面、经口含化(transbuccally)、经皮、阴道、以乳膏形式(in crèmes)、在脂质组合物中(in lipid compositions)、通过导管、通过灌洗、通过持续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注。在一些实施方案中，药物组合物被配制成经口施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制为单位剂量。
[0101] 在另一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含：
[0102] (a)下式的化合物：
[0103] 和
[0104] (b)第二化学治疗化合物。
[0105] 在一些实施方案中，药物组合物还包含可药用载体。在一些实施方案中，药物组合物被配制成经口施用。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是核苷类似物。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是吉西他滨。在另一些实施方案中，第二化学治疗化合物是紫杉烷。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是紫杉醇。在一些实施方案中，组合物被配制为单位剂量。
[0106] 在另一个方面，本公开内容提供了在有此需要的患者中治疗疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症与炎症有关。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕或动脉粥样硬化。在另一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是上皮癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是以下的癌症：膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、胃肠道、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈部、口腔或鼻的粘膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺。在一些实施方案中，癌症是以下的癌症：肺、乳腺、脑、卵巢、头颈部、肝、胰腺或前列腺。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺导管腺癌。在一些实施方案中，向所述患者施用化合物一次。在另一些实施方案中，向所述患者施用化合物两次或更多次。在一些实施方案中，所述方法还包括第二治疗。在一些实施方案中，第二治疗是一种或更多种治疗剂、手术、放射治疗或免疫治疗。在一些实施方案中，第二治疗是化学治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗是核苷类似物化学治疗剂。在一些实施方案中，核苷类似物化学治疗剂是吉西他滨。在另一些实施方案中，第二治疗是紫杉烷。在一些实施方案中，第二治疗是紫杉醇。
[0107] 在另一个方面，本公开内容提供了抑制盘状结构域受体(DDR)蛋白的方法，其包括使所述蛋白与足以抑制所述蛋白的量的本文所述化合物或组合物相接触。在一些实施方案中，所述蛋白是盘状结构域受体1蛋白(DDR1)。在一些实施方案中，所述方法在体内进行。在另一些实施方案中，所述方法在体外进行。在一些实施方案中，所述方法在体内进行，并且包括向有此需要的患者施用所述化合物。在一些实施方案中，DDR1蛋白的抑制足以治疗疾病或病症。
[0108] 在另一个方面，本公开内容提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的：
[0109] (a)本文所述的化合物或组合物；和
[0110] (b)第二化学治疗化合物。
[0111] 在一些实施方案中，癌症是以下的癌症：肺、乳腺、脑、卵巢、头颈部、肝、胰腺或前列腺。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺导管腺癌。在一些实施方案中，所述方法包括以相对于所述第二化学治疗化合物约1∶2至约5∶1的比施用所述化合物或组合物。在一些实施方案中，所述化合物或组合物相对于所述第二化学治疗化合物的比为2∶1。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是核苷类似物。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是吉西他滨。在另一些实施方案中，第二化学治疗化合物是紫杉烷。在一些实施方案中，第二化学治疗化合物是紫杉醇。
[0112] 在另一个方面，本公开内容提供了式(IV)化合物或其可药用盐、立体异构体或前药：
[0113]
[0114] 其中L1独立地选自-CONH-或-NHCO-；
[0115] 独立地选自：
[0116] a)单杂环类，如 和
[0117] b)稠合杂环，如
[0118] R1、R2、R3独立地选自：
[0119] a)H；
[0120] b)C1～C4烷基；
[0122] R4、R5、R6独立地选自：
[0123] a)H；
[0124] b)卤素(F、Cl、Br)；
[0125] c)C1～C4烷基；
[0126] d)C3～C6环烷基；
[0127] e)含F的C1～C4烷基；
[0128] f)芳基、Het；
[0129] 芳基可以是苯基或经取代的苯基；Het定义为非芳族杂环或含有5～6个原子的芳族杂环，其含有1～4个杂原子，如O、N、S。烷基或环烷基将并入可以取代Het的任何C或N位置。
[0130] 在一些实施方案中，R1，R2，R3独立地选自：
[0131] a)H；
[0132] b)甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
[0133] R2、R3可进一步与C环中其所连接的碳原子形成三元、四元、五元环结构。
[0134] 在一些实施方案中，D环选自：
[0135]
[0136] R4独立地选自：
[0137] a)卤素(F、Cl、Br)；
[0138] b)C1～C4烷基；
[0139] c)C3～C6环烷基；
[0140] d)含F的C1-C4烷基；
[0141] e)芳基；
[0142] 芳基可以是苯基或经取代的苯基；
[0143] R5独立地选自H、F、Cl、Br、Me、OMe；
[0144] R7或R8独立地选自：
[0145] a)H；
[0146] b)C1～C3烷基；
[0147] c)含F的C1～C3烷基；
[0148] d)C3～C6环烷基；
[0149] R7和R8可以通过C、O、N、S原子进一步形成五、六、七或八原子环结构。烷基或环烷基将并入可以被取代的环中任何C或N位置；优选地， 独立地选自：
[0150]
[0151] 在一些实施方案中，式(IV)化合物具体地选自：
[0152]
[0153] 其中
[0154] L1独立地选自-CONH-或-NHCO-； 独立地选自：R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8
具有与上述相同的定义。
具有与上述相同的定义。
[0155] 在一些实施方案中，式(IV)化合物具体地选自：
[0156] 4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0157] N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0158] N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0159] N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0160] N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0161] 4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0162] 4，4-二甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0163] N-(4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0164] 4-甲基-N-(4-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0165] 4-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0166] 4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0167] 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0168] 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0169] 4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0170] N-(3-乙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0171] N-(3-异丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0172] N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0173] 4-甲基-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0174] 4-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0175] 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0176] N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0177] N-(3-环己基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0178] N-(3-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0179] N-(3-(((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0180] N-(3-(((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0181] 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0182] N-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0183] N-(3-叔丁基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0184] 4-甲基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0185] 3-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0186] N-(3-环丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0187] N-(3-环戊基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0188] N-(3-((4-环己基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0189] 4-乙基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0190] 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(硫代吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0191] 3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0192] (S)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0193] (R)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
[0194] (S)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；以及
[0195] (R)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
[0196] 在另一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其可药用盐、立体异构体或前药，以及可药用载体、溶剂、缓冲剂或稀释剂。
[0197] 在另一个方面，本公开内容提供了治疗患有炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化以及癌症之对象的方法，其包括向所述对象施用本文所述的化合物或其可药用盐、立体异构体或前药。
[0198] 从以下的详细描述中，本公开内容的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应当理解，尽管表明了本公开内容的一些具体实施方案，但是详细描述和具体实施例仅以举例说明的方式给出，因为通过该详细描述，在本公开内容的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员是明显的。应注意，仅仅因为将特定的化合物归于一个特定的通式并不意味着其不能属于另一通式。
[0201] 图1A-E：人和小鼠PDA中的DDR1信号传导。(图1A)评估了168个人PDA样品的胶原蛋白Iα1(COLIα1)、DDR1、PYK2和PEAK1的表达。收集来自The Cancer Genome Atlas(TCGA)PDA cBioPortal的RNA测序数据(Cerami等，2012和Gao等，2013)。通过比较正常和癌症患者之间的RNA测序数据来评估相对变化(G评分)，以定义高和低表达。(图1B)人PDA中磷酸化DDR1和磷酸化PEAK1的免疫组织化学检测。原发性人PDA(44个样品)和匹配的患者来源的肿瘤异种移植物(PATX，150个样品)的TMA证明磷酸化DDR1和磷酸化PEAK1位于类似区域。(图1C-1E)PDA的KPC(LSL-KrasG12D/+；LSL-Trp53R172H/+；p48Cre/+)GEMM的组织学分析。(图1C)KPC肿瘤中的磷酸化Ddr1、磷酸化Peak1、磷酸化Pyk2、Muc1和Sox9的免疫组织化学检测。Ddr1活化和通过效应物如Peak1和Pyk2的下游信号传导存在于早期PanIN病灶(类似于Muc-1染色阳性的区域)和晚期腺癌(类似于Sox9染色区域)中。评估了来自KPC模型的早期(3个月)和晚期(5个月)阶段的组织。(图1D)5月龄KPC小鼠中正常WT胰腺和PDA的H&E组织学。(图1E)来自3月和5月龄KPC动物的PDA的三色分析。
[0202] 图2A-C：肺癌和PDA中DDR1的表达。(图2A)使用在线数据库(Kaplan-Meier Plotter)分析肺癌患者中DDR1和胶原蛋白IαI的表达(Gyorffy等，2013)。具有DDR1高表达的肺癌患者(1,389/1,927)和具有胶原蛋白IαI高表达水平的那些(1,309/1,927)表现出较差的整体预后。(图2B)人和患者来源的肿瘤异种移植(PATX)TMA样品中p-PEAK1和p-DDR1表达的Pearson相关性。(图2C)p-DDR1和p-PEAK1阳性的TMA样品的百分比。评分系统表示为：
低或无反应性(0-1)，中等反应性(2)，强反应性(3)，以及非常强的反应性(4)。
低或无反应性(0-1)，中等反应性(2)，强反应性(3)，以及非常强的反应性(4)。
[0203] 图3A-J：胶原蛋白沉积和Ddr1信号传导的PDA GEMM分析。PDA的KPC(LSL-KrasG12D/+ R172H/+ Cre/+；LSL-Trp53 ；p48 )GEMM的组织学分析。(图3A-B)KPC模型概括了在人PDA中看到的
病理组织学，如通过密集的基质反应所示。(图3C-D)三色分析描绘了整个模型进展过程中的增强的结缔组织生成(desmoplasia)。(图3E-F)组织学分析表示肝中的转移病灶。Ddr1(图3G)和Peak1(图3H)的磷酸化共定位于转移区域。转移区域通过间充质标志物波形蛋白(图3I)和致瘤标志物Pcna(图3J)的表达进行验证。
病理组织学，如通过密集的基质反应所示。(图3C-D)三色分析描绘了整个模型进展过程中的增强的结缔组织生成(desmoplasia)。(图3E-F)组织学分析表示肝中的转移病灶。Ddr1(图3G)和Peak1(图3H)的磷酸化共定位于转移区域。转移区域通过间充质标志物波形蛋白(图3I)和致瘤标志物Pcna(图3J)的表达进行验证。
[0204] 图4A-H：人PDA细胞系中DDR1信号传导的胶原蛋白刺激。(图4A)人PDA细胞系(AsPC-1和PANC-1)的胶原蛋白受体表达谱。每个细胞系表达类似水平的DDR1、PEAK1、整联蛋白α1(ITG α1)、整联蛋白β1(ITG β1)、胶原蛋白Iα1(COL Iα1)和胶原蛋白Iα2(COL Iα2)，如通过PCR分析(30个循环)测定。(图4B)通过Sircol分析在人PDA细胞的一式两份样品中评估可溶性胶原蛋白的分泌(μg)。与PANC-1细胞相比，AsPC-1分泌升高水平的胶原蛋白。(图
4C)将人PDA细胞系在塑料(P)上铺板并用可溶性胶原蛋白I(C，10μg/mL)刺激24小时。通过western印迹分析探测裂解物的指定靶标。(图4D)在存在或不存在10μg/ml可溶性胶原蛋白I的情况下将人PDA细胞系铺板。通过免疫荧光，可溶性胶原蛋白的存在增强了Peak1的磷酸化。(图4E)DDR1的免疫沉淀(IP)分析。DDR1的IP共沉淀PYK2和PEAK1，但没有拉下αv整联蛋白(ITGαV)或磷酸化β1整联蛋白(P-ITG β1)(如免疫耗竭的(IDE)级分所示)。(图4F)与模拟siRNA对照相比，siRNA-介导的DDR1敲低降低了DDR1、PYK2、SRC、PEAK1、SHC和AKT1的活化。
通过western印迹分析探测裂解物的指定靶标。(图4G)通过免疫荧光，与模拟siRNA对照相比，siRNA介导的DDR1敲低降低了DDR1的活化。(图4H)通过划痕迁移测定(scratch
migration assay)在24小时时段后，与模拟siRNA对照相比，siRNA介导的DDR1敲低减少了人PDA细胞(AsPC-1)的迁移。误差条(＊，p＜0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊p＜
0.00005)，Tukey′s MCT的单因素ANOVA。
4C)将人PDA细胞系在塑料(P)上铺板并用可溶性胶原蛋白I(C，10μg/mL)刺激24小时。通过western印迹分析探测裂解物的指定靶标。(图4D)在存在或不存在10μg/ml可溶性胶原蛋白I的情况下将人PDA细胞系铺板。通过免疫荧光，可溶性胶原蛋白的存在增强了Peak1的磷酸化。(图4E)DDR1的免疫沉淀(IP)分析。DDR1的IP共沉淀PYK2和PEAK1，但没有拉下αv整联蛋白(ITGαV)或磷酸化β1整联蛋白(P-ITG β1)(如免疫耗竭的(IDE)级分所示)。(图4F)与模拟siRNA对照相比，siRNA-介导的DDR1敲低降低了DDR1、PYK2、SRC、PEAK1、SHC和AKT1的活化。
通过western印迹分析探测裂解物的指定靶标。(图4G)通过免疫荧光，与模拟siRNA对照相比，siRNA介导的DDR1敲低降低了DDR1的活化。(图4H)通过划痕迁移测定(scratch
migration assay)在24小时时段后，与模拟siRNA对照相比，siRNA介导的DDR1敲低减少了人PDA细胞(AsPC-1)的迁移。误差条(＊，p＜0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊p＜
0.00005)，Tukey′s MCT的单因素ANOVA。
[0205] 图5A-D：人PDA细胞系中7rh抑制DDR1的信号传导和功能结果。(图5A)7rh以浓度依赖方式抑制人PDA细胞系PANC-1中DDR1介导的信号传导。用对照(无处理)或胶原蛋白(10μg/mL)刺激PANC-1细胞24小时，并通过western印迹分析探测细胞裂解物的指定靶标。(图5B)通过划痕迁移测定，7rh在30小时时段内以浓度依赖方式抑制人PDA细胞系的迁移。(图
5C)7rh以浓度依赖方式抑制人PDA细胞系的液体集落形成。在指定浓度的7rh存在或不存在的情况下，在含有血清的培养基中以250个细胞/孔铺板。在铺板后1.5-2周，评估集落形成。
(图5D)通过MTS生存力测定评估人PDA细胞系(AsPC-1和PANC-1)对吉西他滨和7rh的敏感性。在每种药物的4倍稀释液存在下评估药物敏感性。示出了7rh(250nM或500nM)与吉西他滨滴定(titration)的组合。用内部软件计算药物敏感性曲线和IC50，显示每个测定的数量重复(#)(Dineen等，2010)。
5C)7rh以浓度依赖方式抑制人PDA细胞系的液体集落形成。在指定浓度的7rh存在或不存在的情况下，在含有血清的培养基中以250个细胞/孔铺板。在铺板后1.5-2周，评估集落形成。
(图5D)通过MTS生存力测定评估人PDA细胞系(AsPC-1和PANC-1)对吉西他滨和7rh的敏感性。在每种药物的4倍稀释液存在下评估药物敏感性。示出了7rh(250nM或500nM)与吉西他滨滴定(titration)的组合。用内部软件计算药物敏感性曲线和IC50，显示每个测定的数量重复(#)(Dineen等，2010)。
[0206] 图6：与吉西他滨组合的7rh的协同分析。通过在线CompuSyn协同分析软件(www.combosyn.com)(Chou，2006)计算了7rh(500nM)与吉西他滨(2-2000nM)的联合指数。
联合指数(combination index，CI)小于或等于0.9是协同的。
联合指数(combination index，CI)小于或等于0.9是协同的。
[0207] 图7A-E：7rh在体内以浓度依赖方式降低胶原蛋白介导的信号传导。(图7A)动物实验的示意图。将Pan02细胞原位(orthotopically)注射到C57BL/6小鼠中。在肿瘤细胞注射(tumor cell injection，TCI)后第10天，用一次经口剂量的7rh(0.1、1或10mg/kg)处理小鼠。(图7B-7D)来自每一组的肿瘤组织的免疫荧光分析，示出了对Ddr1活化和下游信号传导(P Pyk2和P-Peak1)的抑制以及凋亡的显著诱导(切割的胱天蛋白酶-3，图7E)。示出了p-＊Ddr1、p-Pyk2、p-Peak1和切割的胱天蛋白酶3的平均值+/-SEM％面积分数。相比于载剂：，p＜0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊，p＜0.00005，Tukey’s MCT的单因素ANOVA。比例尺，50μm。
[0208] 图8A-G：7rh抑制Pan02肿瘤中的Ddr1活化。(图8A)动物实验的示意图。将Pan02细胞原位注射到C57BL/6小鼠中。在肿瘤细胞注射(TCI)后第10天开始至第21天结束，以指定浓度经口给予7rh 3×/周。(图8B)示出了肿瘤H&E组织学。(图8C-F)示出了来自每一组的肿瘤组织中的淀粉酶(图8C)、p-Ddr1(图8D)、P-Peak1(图8E)和PCNA(图8F)表达的免疫荧光分析。绘制了％面积分数的平均值±SEM。相比于载剂：＊，p＜0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊，p＜0.00005，Tukey’s MCT的单因素ANOVA。比例尺，50μm。(图8G)通过western印迹分析确定来自每个治疗组的肿瘤裂解物中p-Peak1的表达水平。肌动蛋白用作上样对照。
[0209] 图9A-B：7rh对Ddr1的抑制不诱导可观察的毒性。(图9A)在处死时收集用载剂或7rh(3.3、10或30mg/kg)3×/周处理2周的具有原位Pan02肿瘤的C57Bl/6小鼠的血清。示出了Alb(白蛋白)、Alt(肝转氨酶)、Ast(天冬氨酸转氨酶)、Bun(血尿素氮)、Crea(肌酸)、Glu(葡萄糖)、Tbil(总胆红素)和Tp(血浆总蛋白质)的血清水平。(图9B)显示了处理期间各处理组的动物体重。相比于载剂：＊，p＜0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊，p＜
0.00005，Tukey’s MCT的单因素ANOVA。
0.00005，Tukey’s MCT的单因素ANOVA。
[0210] 图10A-I：7rh降低Ddr1介导的致瘤性和信号传导。(图10A)动物实验的示意图。将小鼠Pan02细胞原位注射到C57BL/6小鼠中。从第19天开始通过经口管饲施用7rh(25mg/kg 3×/周，n＝8)。(图10B)与载剂相比，7rh处理降低原发肿瘤负荷(n＝10)。(图10C-10I)通过组织学(图10C，H&E)和免疫荧光(图10D-10I)评价从载剂或7rh处理的动物收获的肿瘤组织。示出了淀粉酶(图10D)、p-DDR1(图10E)、p-Peak1(图10F)、p-Pyk2(图10G)、切割的胱天蛋白酶(图10H)和Pcna(10I)的示例性反应性。在柱状图中示出了每种靶标的信号强度的平均值±SEM％面积分数。＊，p＜0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊，p＜0.00005。比例尺，50μm。
[0211] 图11A-G，I-L：与化学治疗组合的7rh改善携带人PDA异种移植物的小鼠的存活率。(图11A)动物实验的示意图。在第0天用AsPC1细胞对NOD-SCID小鼠(n＝15/组)进行原位注射。在肿瘤细胞注射(TCI)后第27天开始用载剂、7rh(25mg/kg，3×/周，通过经口管饲)、化学治疗(吉西他滨，12.5mg/kg，2×/周腹膜内(ip)施用；+nab-紫杉醇，5mg/kg，2×/周腹膜内施用)或者7rh+化学治疗的组合治疗。在第28天处死三只动物/组。(图11B和11C)与单一药剂治疗相比，与化学治疗组合的7rh显著提高总体存活中值。在第102天撤销组合组
(combo group)中活着的动物的处理(撤销)。(图11D)示例性H&E组织学。(图11E-11K)示出了来自每个组的PDA肿瘤的pDDR1(图11E)、pPYK2(图11F)、p-PEAK1(图11G)、波形蛋白(图
11I)、PCNA(图11J)、切割的胱天蛋白酶3(图11K)和γH2AX(图11L)的免疫荧光分析。使用DAPI作为核复染料(图11E-11K)。绘制了平均值±SEM％面积分数。相比于初始组，＊，p＜
0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊p＜0.00005；相比于载剂组，^，p＜0.05；^^，p＜
0.005；^^^，p＜0.0005；^^^^，p＜0.00005，Tukey’s MCT的单因素ANOVA。比例尺，50μm。
(combo group)中活着的动物的处理(撤销)。(图11D)示例性H&E组织学。(图11E-11K)示出了来自每个组的PDA肿瘤的pDDR1(图11E)、pPYK2(图11F)、p-PEAK1(图11G)、波形蛋白(图
11I)、PCNA(图11J)、切割的胱天蛋白酶3(图11K)和γH2AX(图11L)的免疫荧光分析。使用DAPI作为核复染料(图11E-11K)。绘制了平均值±SEM％面积分数。相比于初始组，＊，p＜
0.05；＊＊，p＜0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊p＜0.00005；相比于载剂组，^，p＜0.05；^^，p＜
0.005；^^^，p＜0.0005；^^^^，p＜0.00005，Tukey’s MCT的单因素ANOVA。比例尺，50μm。
[0212] 图12A-C：与化学治疗组合的7rh降低胶原蛋白沉积和AsPC-1肿瘤重量。(图12A)来自用7rh、化学治疗或如图5所述组合处理的携带原位AsPC-1肿瘤之小鼠的肿瘤组织的三色分析。(图12B)示出了胰腺(肿瘤)重量相对于处死天数。(图12C)示出了每个处理组的动物重量。
[0213] 图13A-J：与化学治疗组合的7rh降低DDR1介导的信号传导和PDA的GEMM中的致瘤性。(图13A)动物实验的示意图。在4月龄将KPC小鼠选入治疗队列(n＝12/组)：载剂、7rh(25mg/kg，3×/周，通过经口管饲)、化学治疗(吉西他滨，12.5mg/kg，2×/周腹膜内给予；+nab-紫杉醇，5mg/kg，2×/周腹膜内给予)，或者7rh+化学治疗的组合，并且确定存活。在4月龄时处死了9只未经处理的动物以确定平均初始肿瘤负荷。(图13B-13C)与化学治疗组合的7rh增强总体存活中值。(图13D)示出了来自每个处理组的组织的示例性H&E组织学。(图
13E-13K)示出了来自每个组的PDA肿瘤的pDDR1(图13E)、p-PEAK1(图13F)、波形蛋白(图
13G)、PCNA(图13H)、切割的胱天蛋白酶3(图13I)和γH2AX(图13J)的免疫荧光分析。DAPI用作核复染料(图13E-13J)。绘制平均值±SEM％面积分数。相比于初始组，＊，p＜0.05；＊＊，p＜
0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊p＜0.00005；相比于载剂组，^，p＜0.05；^^，p＜0.005；^^^，p＜
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13E-13K)示出了来自每个组的PDA肿瘤的pDDR1(图13E)、p-PEAK1(图13F)、波形蛋白(图
13G)、PCNA(图13H)、切割的胱天蛋白酶3(图13I)和γH2AX(图13J)的免疫荧光分析。DAPI用作核复染料(图13E-13J)。绘制平均值±SEM％面积分数。相比于初始组，＊，p＜0.05；＊＊，p＜
0.005；＊＊＊，p＜0.0005；＊＊＊＊p＜0.00005；相比于载剂组，^，p＜0.05；^^，p＜0.005；^^^，p＜
0.0005；^^^^，p＜0.00005，Tukey’s MCT的单因素ANOVA。比例尺，50μm。
[0214] 图14A-C：与化学治疗组合的7rh降低胶原蛋白沉积和KPC肿瘤重量。(图14A)用7rh、化学治疗或如图6所述的组合处理的KPC小鼠的肿瘤组织的三色分析。(图14B)示出了胰腺(肿瘤)重量相对于处死天数。(图14C)示出了每个处理组的动物重量。
[0215] 一些优选实施方案的详述
[0216] 在某些方面，本公开内容提供了可用于抑制DDR1酶的化合物。DDR1酶的抑制可用于治疗多种不同的炎性疾病和癌症。如本文所述，化合物可以与第二化学治疗剂组合使用以获得改善的活性或其他药物参数。下面详细描述了本公开内容的这些和其他方面。
[0217] 1.定义
[0218] 当在化学基团的情况下使用时：“氢”是指-H；“羟基”是指-OH；“氧代”是指＝O；“羰基”是指-C(＝O)-；“羧基”是指-C(＝O)OH(也写作-COOH或-CO2H)；“卤代”独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”是指-NH2；“羟基氨基”是指-NHOH；“硝基”是指-NO2；亚氨基是指＝NH；“氰基”是指-CN；“异氰酸酯”是指-N＝C＝O；“叠氮”是指-N3；在一价的情况下，“磷酸酯”是指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价的情况下，“磷酸酯”是指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”是指-SH；并且“硫代”表示＝S；“磺酰基”是指-S(O)2-；“羟基磺酰基”是指-S(O)2OH；“磺酰胺”是指-S(O)2NH2；并且“亚磺酰基”是指-S(O)-。
[0219] 在化学式的情况下，符号“-”表示单键，“＝”表示双键，“≡”表示三键。符号“----”表示任选的键，即无键或单键。符号 表示单键或双键。因此，例如，式 包括和 并且应理解，没有一个这样的环原子形成多于一个双
键的一部分。此外，应注意，当连接一个或两个立体原子时，共价键符号“-”并不表示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有的立体异构体以及它们的混合物。符号 在垂直于
键(例如，对于甲基 )绘制时表示基团的连接点。应当注意，连接点通常仅对于较大基团才以这种方式确定，以帮助读者明确地确定连接点。符号 是指连接到楔形物
(wedge)的厚端部的基团“离开页面”的单键。符号 是指连接到楔形物的较厚端部的
基团“进入页面”的单键。符号 是指单键，其中双键周围的几何结构未限定(例如E
或Z)。因此，预期了两种选择及其组合。本申请中所示结构的原子上的任何未限定的化合价都隐含地表示与该原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示连接于该碳的氢离开纸平面取向。
键的一部分。此外，应注意，当连接一个或两个立体原子时，共价键符号“-”并不表示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有的立体异构体以及它们的混合物。符号 在垂直于
键(例如，对于甲基 )绘制时表示基团的连接点。应当注意，连接点通常仅对于较大基团才以这种方式确定，以帮助读者明确地确定连接点。符号 是指连接到楔形物
(wedge)的厚端部的基团“离开页面”的单键。符号 是指连接到楔形物的较厚端部的
基团“进入页面”的单键。符号 是指单键，其中双键周围的几何结构未限定(例如E
或Z)。因此，预期了两种选择及其组合。本申请中所示结构的原子上的任何未限定的化合价都隐含地表示与该原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示连接于该碳的氢离开纸平面取向。
[0220] 当基团“R”描绘为环体系上的“浮动基团”，例如在下式中时：
[0221]
[0222] 则R可以替换连接到任何环原子的任何氢原子，包括描绘的、暗示的或明确限定的氢，只要形成稳定结构即可。当基团“R”描绘为稠环体系上的“浮动基团”，例如在下式中时：
[0223]
[0224] 则R可以替换连接到任一稠环的任何环原子的任何氢，除非另有说明。可替换的氢包括描绘的氢(例如，上式中与氮连接的氢)、隐含的氢(例如，上述式未示出但被理解为存在的氢)、明确限定的氢以及其存在取决于环原子性质的任选的氢(例如，当X等于-CH-时，连接于基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所示的实例中，R可以位于稠环体系的5元环或6元环上。在上式中，紧随在括号中的“R”基团之后的下标“y”表示数字变量。除非另有规定，否则该变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，仅受环或环体系的可替换氢原子的最大数量的限制。
[0225] 对于化学基团和化合物类别，基团或类别中的碳原子数如下所示：“Cn”定义了该基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“C≤n”定义了可以在该基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，并且最小数目对于所讨论的基团/类别尽可能小，例如，应当理解的是，基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中的碳原子的最小数目为两个。相比之下，“烷氧基(C≤10)”表示具有1至10个碳原子的烷氧基。“Cn-n′”限定了基团中碳原子的最小(n)和最大数目(n′)两者。因此，“烷基(C2-10)”表示具有2-10个碳原子的那些烷基。这些碳数目指示可在其修饰的化学基团或类别之前或之后，并且可以包含或可以不包含在括号中，而不意味着任何含义上的变化。因此，术语“C5烯烃”，“C5-烯烃”，“烯烃(C5)”和“烯烃C5”都是同义的。
[0226] 当用于修饰化合物或化学基团时，术语“饱和”是指化合物或化学基团不含碳-碳双键且不含碳-碳三键，除非如下所述。当该术语用于修饰原子时，其意味着该原子不是任何双键或三键的一部分。在饱和基团的经取代形式的情况下，可以存在一个或更多个碳氧双键或碳氮双键。当存在这样的键时，则不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当术语“饱和”用于修饰物质的溶液时，其意味着没有更多的该物质溶解在该溶液中。
[0227] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“脂族”表示如此修饰的化合物或化学基团是无环的或环状的，但非芳族烃的化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳族环(脂环族)连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的，其通过单碳-碳键连接的(烷烃/烷基)，或者可以是不饱和的，其具有一个或更多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或一个或更多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。
[0228] 当用于修饰化合物或化学基团原子时，术语“芳族”是指化合物或化学基团包含通过形成环的键的相互作用而稳定的原子的平面不饱和环。
[0229] 当用于描述化合物或化学基团时，术语“杂环”是指化合物或化学基团是包含含有一个或更多个N、O或S原子之原子的平面饱和或不饱和芳族或非芳族环的基团。术语“杂环”与本文所述术语“杂环烷基”或术语“杂芳基”一致。
[0230] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烷基”是指单价饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链非环状结构，并且不具有碳和氢以外的原子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、t-丁基、t-Bu或tBu)和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的非限制性实例。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烷二基(alkanediyl)”是指二价饱和脂族基团，其具有一个或两个饱和碳原子作为连接点，直链或支链无环结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有碳和氢以外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基的非限制性实例。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“亚烷基”是指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是氢或烷基。亚烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是如上所定义的烷基。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。以下基团是经取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是经取代的烷基的子集，其中氢原子替换限制为卤代(即-F、-Cl、-Br或-I)，以使得不存在碳、氢和卤素之外的其他原子。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性实例。术语“氟代烷基”是经取代的烷基的子集，其中氢原子替换限制为氟，以使得不存在除碳、氢和氟之外的其他原子。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟代烷基的非限制性实例。
[0231] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“环烷基”是指单价饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，所述碳原子形成一个或更多个非芳族环结构的一部分，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“环烷二基”是指二价饱和脂族基团，其具有两个碳原子作为连接点，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有碳和氢以外的原子。基团 是环烷二基的非限制性实例。“环烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是如上所定义的环烷基。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0232] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烯基”是指单价不饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链的无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，不具有碳-碳三键，并且不具有碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烯二基”是指二价不饱和脂族基团，其具有两个碳原子作为连接点，直链或支链的，直链或支链的无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，不具有碳-碳三键，并且不具有碳和氢以外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CHCH2-是烯二基的非限制性实例。应注意，尽管烯二基是脂族，但是一旦在两端连接，该基团不排除形成芳族结构的一部分。术语“烯烃”和“烯”是同义的，并且是指具有式H-R的化合物类别，其中R是如上所定义的烯基。类似地，术语“末端烯烃”和“α-烯烃”是同义的，是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中该键是分子末端的乙烯基的一部分。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是经取代的烯基的非限制性实例。
[0233] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“芳基”是指具有芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团，所述碳原子形成一个或更多个六元芳族环结构的一部分，其中环原子都是碳，并且其中该基团不包含除碳和氢以外的原子。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，该术语不排除连接于第一芳族环或存在的任何另外的芳族环的一个或更多个烷基或芳烷基(碳数目限制允许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和来源于联苯的单价基团。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“芳二基(arenediyl)”是指具有两个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团，所述碳原子形成一个或更多个六元芳族环结构的一部分，其中环原子都是碳，并且其中所述单基价团不包含除碳和氢以外的原子。如本文所用，该术语不排除与连接于第一芳族环或存在的任何另外的芳族环的一个或更多个烷基、芳基或芳烷基(碳数目限制允许)的存在。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环可以通过以下一种或更多种连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数目限制允许)。芳二基的非限制性实例包括：
[0234]
[0235] “芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是如上所定义的芳基。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0236] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上述定义一致的方式使用。非限制性实例是：苯甲基(苄基、Bn)和2-苯基-乙基。当术语“芳烷基”与“经取代的”修饰词一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。经取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
[0237] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“杂芳基”是指具有芳族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或更多个芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基不包含除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，该术语不排除连接于芳族环或芳族环体系的一个或更多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数目限制允许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异 唑基、甲基吡啶基、 唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridyl)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指具有氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当这些术语与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0238] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“杂环烷基”是指具有碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或更多个非芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不包含除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子。如果存在多于一个环，则这些环可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，该术语不排除连接于环或环体系的一个或更多个烷基(碳数目限制允许)的存在。此外，该术语不排除环或环体系中一个或更多个双键的存在，条件是所得基团保持非芳族。杂环烷基的非限制性实例包括吖丙啶基(aziridinyl)、氯杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基(oxiranyl)和氧杂环丁烷基(oxetanyl)。术语“N-杂环烷基”是指具有氮原子作为连接点的杂环烷基。N-吡咯烷基是这种基团的实例。当这些术语与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0239] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、如上所定义的烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，只是基团-C(O)R的氧原子已被硫原子替换为-C(S)R。术语“醛”对应于如上所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被-CHO基团替换。当任何这些术语与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子(包括直接连接在羰基或硫代羰基的碳原子上的氢原子，如果有的话)已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是经取代的酰基的非限制性实例。
[0240] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是如上所定义的术语烷基。非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OC(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基和-O-环己基。在不使用“经取代的”修饰词时，术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”是指定义为-OR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烷硫基”和“酰硫基”是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基替换。术语“醚”对应于如上所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被烷氧基替换。当任何这些术语与“经取代的”修饰词一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0241] 当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是如上所定义的术语烷基。非限制性实例包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“二烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′可以是相同或不同的烷基，或者R和R′可以一起代表烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2和-N(CH3)(CH2CH3)。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷氧基氨基”是指定义为-NHR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷氧基。芳基氨基的非限制性实例是-NHC6H5。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“酰胺基”(酰氨基)是指基团-NHR，其中R是如上所定义的术语酰基。酰氨基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。当不使用“经取代的”修饰词时，术语“烷基亚氨基”是指二价基团＝NR，其中R是如上所定义的术语烷基。当任何这些术语与“经取代的”修饰词一起使用时，与碳原子连接的一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是经取代的酰氨基的非限制性实例。
[0243] 在整个本申请中，术语“约”用于表示值包括装置的误差、用于确定值的方法的固有变化或存在于研究对象之间的变化。
[0244] 术语“包含(comprise)”、“具有(have)”和“包括(include)”是开放式连结动词。这些动词中的一个或更多个的任何形式或时态，例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”也是开放式的。例如：“包括”、“具有”或“包含”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅具有那些一个或更多个步骤并且还包括其他未列出的步骤。
[0245] 在说明书和/或权利要求书中使用的术语“有效”意味着足以实现期望的、预期的或目的结果。当在用化合物治疗患者或对象的情况下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指当向对象或患者施用以治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的化合物的量。
[0246] 如本文所使用的，“基本上不含”，在指定组分的情况下，是指指定的组分仅作为污染物存在或以痕量存在。因此，由组合物的任何非预期污染导致的指定组分的总量可以低于5％、低于1％或低于0.1％。在一些实施方案中，使用标准分析方法在组合物中检测不到任何指定的组分。
[0247] 如本文所用，术语“IC50”是指获得50％最大响应的抑制剂量。该定量量度指示需要多少特定药物或其他物质(抑制剂)来以一半程度抑制给定的生物、生化或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)。
[0248] 第一化合物的“异构体”是单独的化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但是其中这些原子的三维构型不同。
[0249] 如本文所用，术语“患者”或“对象”是指活的哺乳动物生物体，例如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或对象是灵长类动物。人类对象的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
[0250] 本文中通常使用的“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织、器官和/或体液接触而没有过多的毒性、刺激、变态反应或者与合理的收益/风险比相称的其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0251] “可药用盐”是指本公开内容化合物的盐，其是如上所定义的可药用的并且其具有所需的药理学活性。这样的盐包括与以下酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂族单羧酸和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。可药用盐的另外的实例是来自无机酸，其包括盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸，以及来自有机酸，其包括乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、bashing acid、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯甲酸、2-乙酸基-苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等。可药用盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可用的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可用的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本公开内容的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要该盐作为整体在药理学上是可接受的。在一些实施方案中，本公开内容的实例是胺的质子化盐。可药用盐及其制备和使用方法的另一些实例示于以下中：Handbook of
Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)以及Berg等“Pharmaceutical Salts，”
J.Pharm.Sci.1977，66：1-19。
Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)以及Berg等“Pharmaceutical Salts，”
J.Pharm.Sci.1977，66：1-19。
[0252] 本文所用的术语“可药用载体”是指涉及携带或运输化学试剂的可药用材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
[0253] “预防”包括：(1)抑制可能处于疾病的风险下和/或易患疾病但是尚未经历或显示疾病的任何或所有病理学或症状学的对象或患者中疾病的发作，和/或(2)减缓可能处于疾病的风险下和/或易患疾病但是尚未经历或显示疾病的任何或所有病理或症状的对象或患者中疾病病理学或症状学的发作。
[0254] “立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其他原子键合，但是其中这些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，其彼此成镜像，如左手和右手。“非对映异构体”是给定化合物的不是对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立体中心(stereocenter或stereogenic center)，其为具有基团的分子中的任何点(尽管不一定是原子)，以使得任何两个基团的互换导致立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但是其他原子也可能是有机和无机化合物中的立体中心。分子可以具有多个立体中心，使其具有许多立体异构体。在其立体异构性是由于四面体立体中心(例如四面体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不超过2n，其中n是四面体立体中心的数目。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数目的立体异构体。将对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体的混合物可以对映异构体富集，以使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，使用本领域已知的技术可以拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于立体化学尚未限定的任何立体中心或手性轴，立体中心或手性轴可以以其R形式、S形式或作为R和S形式的混合物存在，包括外消旋和非外消旋混合物。如本文所用，短语“基本上不含其他立体异构体”是指组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％，或最优选≤1％的另外的立体异构体。
[0255] “治疗”包括(1)抑制经历或显示疾病的病理学或症状学的对象或患者的疾病(例如阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，(2)改善经历或显示疾病的病理学或症状学的对象或患者中的疾病(例如逆转病理学和/或症状学)，和/或(3)实现经历或显示疾病的病理学或症状学的对象或患者中的疾病的任何可测量的降低。
[0256] 上述定义代替通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突的定义。然而，定义了某些术语的事实不应被视为指示任何未定义的术语是不确定的。相反，认为所使用的所有术语以使得本领域普通技术人员可以理解本公开内容的范围和实践来描述本公开内容。
[0257] 2.本公开内容的化合物
[0258] 本公开内容提供的化合物例如在上面的发明内容部分和下面的权利要求中示出。其可以使用以下实施例部分和部分A中概述的方法制备。可以使用本领域技术人员应用的有机化学原理和技术来进一步修饰和优化这些方法。这些原理和技术例如在March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(2007)中教导，其通过引用并入本文。
[0259] 本公开内容的化合物可以含有一个或更多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指出具体的立体化学或异构体形式，否则预期了化学式的所有手性、非对映异构、外消旋形式、差向异构形式和所有几何异构形式。化合物可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本公开内容的化合物的手性中心可以具有S或R构型。
[0260] 用于表示本公开内容的化合物的化学式通常仅示出了几种可能的不同互变异构体中的一种。例如，已知许多类型的酮基团与相应的烯醇基团平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基团与烯胺基团平衡存在。无论描绘了给定化合物的哪种互变异构体，并且无论哪一种最普遍，都预期了给定化学式的所有互变异构体。
[0261] 本公开内容的化合物相对于现有技术中已知的化合物还可具有以下优点：更有效，毒性更小，作用时间更长，更强效，产生更少副作用，更容易吸收，和/或具有更好的药代动力学谱(例如，更高的经口生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他药理学、物理学或化学性质，无论是用于本文中所述的适应症还是以其他方式使用。
[0262] 此外，构成本公开内容的化合物的原子旨在包括这些原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限13 14
制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括 C和 C。
制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括 C和 C。
[0263] 本公开内容的化合物还可以以前药形式存在。由于已知前药增强药物的许多期望质量(例如溶解度、生物利用度、制造等)，如果需要，所以在本公开内容的一些方法中使用的化合物可以以前药形式递送。因此，本公开内容考虑了本公开内容化合物的前药以及递送前药的方法。本公开内容中使用的化合物的前药可以通过修饰化合物中存在的官能团的方式来制备，以使得修饰以常规操作或体内裂解为母体化合物。因此，前药包括例如其中羟基、氨基或羧基键合到任何基团的本文所述的化合物，当前药向对象施用时，裂解分别形成羟基、氨基或羧酸。
[0264] 应当认识到，形成本文提供的化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要该盐作为整体在药理学上是可接受的即可。可药用盐另外的实例及其制备和使用方法在Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(2002)中给出，其通过引用并入本文。在一些方面，本公开内容的化合物可以其游离碱形式或作为质子化胺盐存在。
[0265] 应当理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在所述溶剂中反应或者从所述溶剂中沉淀或结晶。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。还应当理解，许多有机化合物可以以多于一种固体形式存在，包括晶体和无定形形式。本文提供的化合物的所有固体形式(包括其任何溶剂合物)都在本公开内容的范围内。
[0266] A.合成
[0267] 除了在实验程序中广泛验证或已经在文章中公开的方法以外，本公开内容的化合物还可以通过使用以下方法制备。因此，下面的合成方案仅概述了一些实例，并不限制化合物或任何具体的取代基。
[0268] 如方案A和B所示，可以使用4-(1-氨基丙-2-基)苯甲酸甲酯作为起始原料通过5步合成式I的化合物，或者使用2-苯基丙-1-胺作为起始原料通过六步合成式I的化合物。
[0269] 方案A
[0270]
[0271] 方案B
[0272]
[0273] B.代谢物-前药
[0274] 在本公开内容中，化合物及其药物盐的代谢物以及转化为本公开内容的化合物及其药物盐的前药包括在本申请的权利要求中。
[0275] C.治疗方法
[0276] 在一个实施方案中，本公开内容提供了使用式(I)中的化合物及其可药用盐来预防和治疗例如炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕、动脉粥样硬化和癌症的方法。以下提供治疗的多个方面。
[0277] 3.药物制剂和施用途径
[0278] 在考虑临床应用的情况下，有必要以适合于预期应用的形式制备药物组合物。通常，这将需要制备基本上不合热原，以及不含可能对人或动物有害的其他杂质的组合物。
[0279] 人们通常希望使用适当的盐和缓冲液使药物稳定并允许被靶细胞摄取。当将药物引入患者时，可以使用缓冲液。本公开内容的水性组合物包含溶解或分散在可药用载体或水性介质中的对细胞有效量的药物。这样的组合物也称为接种物(inocula)。术语“药学上或药学上可接受的/可药用”是指当施用于动物或人时不产生不利的、变态的或其他不良反应的分子实体和组合物。如本文所用，“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。除了任何常规介质或试剂与本公开内容的药物不相容之外，考虑了其在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以并入组合物中。
[0280] 本公开内容的活性组合物可以包括经典药物制剂。根据本公开内容的这些组合物的施用将通过任何常见途径，只要可通过该途径到达靶组织即可。这些途径包括经口、鼻、颊、直肠、阴道或表面途径。或者，可以通过原位、皮内、皮下、肌内、肿瘤内、腹膜内或静脉内注射来施用。这样的组合物通常作为如上所述的可药用组合物施用。
[0281] 活性化合物也可以肠胃外或腹膜内施用。作为游离碱或药理学上可接受的盐的活性化合物的溶液可以在与表面活性剂(如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物和油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
[0282] 适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体的，程度为以易于注射性存在。在制造和储存的条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、和植物油。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过多种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。
[0283] 通过将所需量的活性化合物并入到具有上文所列的多种其他成分的合适的溶剂中，然后无菌过滤来制备无菌可注射溶液。通常，通过将多种灭菌的活性成分并入到包含基础分散介质以及来自上文所列那些的所需其他成分的无菌载剂中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这从其之前的无菌过滤溶液产生活性成分加另外的期望成分的粉末。
[0284] 如本文所用，“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容之外，考虑了其在治疗组合物中的使用。补充的活性成分也可以并入组合物中。
[0285] 对于经口施用，本公开内容的化合物可以并入赋形剂并且以不可摄取的漱口剂和洁齿剂的形式使用。可通过将所需量的活性成分并入合适的溶剂(例如硼酸钠溶液(Dobell′s Solution))中制备漱口剂。或者，活性成分可以并入含有硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的防腐洗液中。活性成分也可以分散在洁齿剂中，包括：凝胶、糊剂、粉末和浆液。活性成分可以以治疗有效量添加至糊状洁齿剂，其可以包含水、粘合剂、研磨剂、调味剂、发泡剂和保湿剂。
[0286] 本公开内容的组合物可以以中性或盐形式配制。可药用盐包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基形成)，其与无机酸(例如盐酸或磷酸)形成，或与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成。与游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。
[0287] 配制后，溶液将以与剂量制剂相容的方式并且以治疗有效的量施用。制剂容易地以多种剂型施用，例如可注射溶液、药物释放胶囊等。对于在水溶液中的肠胃外施用，例如，如果需要，溶液应适当缓冲，并且液体稀释剂首先用足够的盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。在这个方面，根据本公开内容，可以使用的无菌水性介质是本领域技术人员已知的。例如，可以将一个剂量溶解在1ml等渗NaCI溶液中，并将其添加至1000ml的皮下输注液，或者在提议的注射部位输注(参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences，”第15版，第1035-1038页和第1570-1580页)。根据所治疗的对象的病症，必然发生剂量的一些变化。无论如何，负责施用的人员将决定个体对象的适当剂量。此外，对于人施用，制剂应符合FDA生物制品局标准要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
[0288] 4.炎性疾病状态和病症
[0289] 炎症是许多疾病状态(如果不是全部)的基础。有多种炎性信号转导通路，但炎症总是以涉及免疫细胞、血管和分子介质的保护性应答为特征。炎症的目的是消除细胞损伤的初始原因，清除因原始损伤和炎性过程损伤的坏死细胞和组织，并起始组织修复。急性炎症的经典体征是疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。炎症是一般性应答，因此与每一种病原体特异性的适应性免疫相比，其被认为是先天免疫的机制。
[0290] 炎症可分为急性或慢性。急性炎症是身体对有害刺激的初始应答，并且通过血浆和白细胞(特别是粒细胞)从血液向损伤组织的增加的运动而实现。一系列生物化学事件使涉及局部血管系统、免疫系统和损伤组织内的多种细胞的炎性应答传播并成熟。被称为慢性炎症的长期炎症导致存在于炎症部位的细胞类型的逐渐变化，并且其特征在于来自炎性过程的组织的同时破坏和愈合。
[0291] 炎症不是感染的同义词。感染描述了微生物侵入的作用与身体的炎性防御应答的反应之间的相互作用。当讨论感染时，这两种组分被一起考虑，该词用于暗示观察到的炎性反应的微生物侵入性原因。另一方面，炎症描述了纯粹的身体的免疫血管应答，无论原因如何。但是由于两者相关的频率，以后缀炎症(-itis)(其指炎症)结束的词有时被非正式地描述为指感染。以下讨论炎性疾病状态的一些实例。
[0292] A.脓毒症(sepsis)
[0293] 脓毒症是一种以感染引起的全身炎性状态为特征的严重医学疾病。传统上，术语脓毒症与败血病(septicaemia)和败血症(septicemia)(“血液中毒”)可互换使用。然而，这些术语不再被视为同义词；败血症被认为是脓毒症的一个子集。
[0294] 脓毒症的症状通常与潜在的感染过程有关。当感染过渡到脓毒症时，所产生的症状是全身炎性反应综合征(SIRS)的症状：一般炎症、发烧、升高的白细胞计数(白细胞增多症)以及升高的心率(心动过速)和呼吸频率(呼吸急促)。其次，症状还包括流感，如发冷。
[0295] 导致脓毒症的免疫学应答是引起炎症和凝血途径之广泛激活的全身性炎性应答。这可能会发展为循环系统的功能障碍，即使在最佳治疗下，也可能导致多器官功能障碍综合征并最终死亡。
[0296] 脓毒症的更关键子集是严重脓毒症(具有急性器官功能障碍的脓毒症)和脓毒性休克(具有难治性动脉低血压的脓毒症)。或者，当满足两种或更多种全身炎性反应综合征标准而没有感染证据时，患者可简单地被诊断具有“SIRS”。患有SIRS和急性器官功能障碍的患者可称为“严重SIRS”。
[0297] 如果患者具有脓毒症加全身低灌注的体征，任一末端器官功能障碍或大于4mmol/dL的血清乳酸，则其将被定义为具有“严重脓毒症”。如果患者在适当的流体推注(通常为20ml/kg的crystaloid)后具有脓毒症加低血压，则其将被定义为患有脓毒性休克。诊断成人具有脓毒症的标准不适用于一个月以下的婴儿。在婴儿中，诊断只需要存在感染以及符合对于感染的全身性应答的体征和症状的“群(constellation)”。
[0298] 脓毒症的治疗依赖于抗生素、经感染流体收集的手术引流、流体替换和对器官功能障碍的适当支持。这可能包括肾衰竭中的血液透析，肺功能障碍中的机械通气，血液制品的输液，以及用于循环衰竭的药物和流体治疗。如果需要，通过肠胃外营养确保足够的营养在长时间的疾病中是重要的。
[0299] 脓毒症患者适当管理的一个问题是脓毒症被认定后施用治疗的延迟。公开的研究表明，对于施用适当的抗生素治疗中每1小时的延迟，死亡率响应地上升了7％。建立了一个大的国际合作来教育人们关于脓毒症和改善脓毒症的患者结果，题为“拯救脓毒症运动”。该运动已经出版了用于严重脓毒症的管理策略之基于证据的综述，目标是在随后数年中出版一整套指南。
[0300] 针对炎性过程本身的大多数治疗未能改善结果，但是已表明屈曲可净α(drotrecogin alfa)(活化的蛋白C，凝血因子之一)将严重脓毒症中的死亡率从约31％降低至约25％。要符合屈曲可净α的资格，患者必须有严重脓毒症或脓毒性休克，APACHE II评分为25或更高并且具有较低出血风险。低剂量氢化可的松治疗显示出对于通过ACTH刺激测试定义的相对肾上腺功能不全的败血性休克患者的希望。
[0301] 具有怀疑的脓毒症的婴儿的标准治疗由支持性护理，用静脉内流体维持流体状态，以及β-内酰胺抗生素(例如氨苄青霉素)与氨基糖苷(例如庆大霉素)的组合组成。
[0302] B.创伤
[0303] 物理创伤是一种严重的身体改变的身体损伤，例如肢体的移除。钝力创伤是一种由或用钝性物体施加的冲击力或其他力造成物理创伤，而穿透性创伤是其中皮肤或组织被物体刺穿的一种物理创伤。创伤也可以描述为计划外的(例如事故)或者计划的(在手术的情况下)两者。两者的特征都可以为轻度至严重的组织损伤、失血和/或休克，并且两者都可能导致随后的感染，包括脓毒症。本公开内容提供了创伤的治疗，包括预治疗(在医学程序的情况下)以及在创伤损伤发生后的治疗。
[0304] 手术.手术在患者上使用手术的手工和仪器技术以研究和/或治疗病理状态，例如疾病或损伤，从而帮助改善身体功能或外观，或有时候用于一些其他原因。本公开内容可以解决手术造成的创伤，如下文进一步定义的。
[0305] 一般来说，当涉及切割患者的组织或封闭以前持续的伤口时，程序被认为是手术。不一定列入该标题的其他程序，例如血管成形术或内窥镜检查，如果涉及常见的手术程序或设备，例如使用无菌环境、麻醉、防腐条件、典型手术仪器以及缝合或包扎，则可以认为它们是手术。所有形式的手术被认为是侵入性程序；所谓的非侵入性手术通常是指不穿透被处理结构的切除(例如，角膜的激光消融)或放射手术程序(例如肿瘤的辐照)。手术可以持续数分钟到数小时。
[0306] 手术程序通常通过紧急性、程序类型、所涉及的身体系统、侵入程度和专用仪器分类。进行选择性手术是为了纠正非危及生命的病症，并按照患者的要求，根据外科医生和手术设施的可用性进行。紧急手术是这样的手术，其必须立即进行以挽救生命、肢体或功能。进行探查性手术以辅助或确认诊断。治疗性手术治疗之前诊断的病症。
[0307] 截肢包括切断身体部位，通常是肢体或指/趾。再植包括重新接上被切断的身体部位。重建手术包括重建身体的受伤、残缺或变形的部位。进行整容手术以改善其他正常结构的外观。切除是切除患者的器官、组织或其他身体部位。移植手术是通过向患者中插入来自不同的人(或动物)的另一个器官或身体部位来替换器官或身体部位。从活的人或动物中移出器官或身体部位用于移植也是一种手术类型。
[0308] 当在一个器官系统或结构上进行手术时，其可以由所涉及的器官、器官系统或组织分类。实例包括心脏手术(在心脏上进行)、消化道手术(在消化道及其辅助器官内进行)和矫形手术(在骨骼和/或肌肉上进行)。
[0309] 微创手术涉及较小的外切口以将小型化仪器插入体腔或结构内，如腹腔镜手术或血管成形术。相比之下，开放性手术程序需要大切口以接近目的区域。激光手术涉及使用激光切割组织而不是手术刀或类似的手术仪器。显微手术涉及外科医生使用手术显微镜查看小结构。机器人手术使用手术机器人如Da Vinci或Zeus手术系统来在外科医生的指导下控制仪器。
[0310] 创伤性出血.创伤性出血占多种国际损伤影响的中的大多数，造成很大一部分死亡并且在伤员中产生极大的发病率。尽管在院前护理方面存在差异，但创伤性出血的急性控制在世界各地都是类似的，并根据公认的公开指南。严重受伤的患者的护理以四个经常重叠的部分出现：复苏、手术和危急护理阶段。在创伤护理的所有阶段期间，出血的诊断和控制应该是高度优先的，并且其在出血性休克的患者中尤其重要。出血控制的早期尝试包括用直接压力、压力敷料或止血带直接控制严重出血的可见来源；使长骨和骨盆骨折稳定；并保持病患者的温暖。在复苏阶段期间，提供加热的静脉内流体，手术控制出血之前的低血压复苏，以及血液和血液制品的适当输液。在手术阶段中，提供出血和其他任何损伤的手术控制，以及额外的输液。最后，危急护理阶段提供术后支持和组织灌注。
[0311] C.急性胰腺炎
[0312] 急性胰腺炎是快速发作的胰腺炎症。根据其严重程度，尽管进行治疗，其仍可具有严重的并发症和高死亡率。虽然轻度病例经常用保守措施或腹腔镜检查成功治疗，但严重的病例需要进行侵入性手术(通常是多于一次干预)来控制疾病进程。
[0313] D.急性呼吸窘迫综合征
[0314] 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)也称为呼吸窘迫综合征(RDS)或成人呼吸窘迫综合征(相比于IRDS)，是对多种形式的肺损伤的严重反应。这是导致肺水肿渗透性增加的最重要的疾病。
[0315] ARDS是由多种直接和间接损伤引起的严重肺部疾病。其特征在于肺实质的炎症，导致气体交换受损，并伴随炎性介质的全身释放，从而造成炎症、低氧血症并经常导致多器官功能衰竭。这种病症是危及生命的，通常是致命的，通常需要机械通气并进入重症监护病房。较不严重的形式称为急性肺损伤(ALI)。
[0316] ARDS可在急性疾病损伤或发作的24至48小时内发生。在这种情况下，患者通常出现呼吸短促，呼吸急促，以及与根本原因相关的症状，即休克。长期的疾病(例如疟疾)也可能引起所述疾病。然后，ARDS可能在特定急性感染病例发作后的某一时刻发生。
[0317] 动脉血气分析和胸部X射线允许使用上述标准通过推理进行正式诊断。虽然通常包括严重的低氧血症，但是从来没有系统地研究定义异常PaO2的适当阈值。应排除肺水肿的任何心源性原因。这可以通过放置肺动脉导管来测量肺动脉楔压来进行。然而，这并不是必需的，并且现在很少这么做，因为已经出现了丰富的证据表明使用肺动脉导管不能在包括ARDS在内的重症疾病中产生改善的患者结果。在大多数情况下，简单的胸部X射线足以记录双侧肺泡浸润。虽然CT扫描产生ARDS中肺实质更准确的图像，但在ARDS患者的临床管理中几乎没有效用，并且在很大程度上仍然是一种研究工具。
[0318] 急性呼吸窘迫综合征通常在重症监护室中使用机械通气治疗。每当长时间通气(≥2周)被认为是不可避免时，通常通过口腔气管插管或气管造口术递送通气。非侵入性通气的可能性限于疾病的非常早期阶段，或者更好地预防具有发生疾病(非典型肺炎、肺挫伤、大手术患者)的风险的个体。根本原因的治疗是必要的，因为其倾向于维持ARDS情景。一旦获得微生物培养结果，必须施用适当的抗生素治疗。如果局部微生物监督有效，则经验疗法可能是适当的。超过60％的ARDS患者在肺损伤发生之前或之后经历(医院)肺部感染。当可手术治疗时，必须在感染的来源上进行手术。当诊断为脓毒症时，应制定适当的局部方案。
[0319] E.缺血-再灌注损伤
[0320] 再灌注损伤是指在缺血一段时间后血液供应返回到组织时引起的对组织的损伤。缺乏来自血液的氧气和营养物产生一种状况，其中循环的恢复通过诱导氧化应激导致炎症和氧化损伤，而不是恢复正常功能。
[0321] 再灌注损伤的损伤部分由于受损组织的炎性应答。通过新返回的血液携带到该区域的白细胞释放许多炎性因子，例如白介素以及响应于组织损伤的自由基。恢复的血流在细胞内再次引入氧，其破坏细胞蛋白质、DNA和质膜。细胞膜的损伤可继而导致释放更多的自由基。这种反应性物质也可间接作用于氧化还原信号转导以开启凋亡。白细胞也可能在小毛细血管中积聚，从而阻塞它们并导致更多的缺血。
[0322] 再灌注损伤在脑缺血性级联中起作用，其涉及卒中和脑创伤。缺血和再灌注损伤的反复发作也被认为是导致慢性伤口(如压疮和糖尿病足溃疡)形成和不能愈合的因素。持续压力限制血液供应并引起缺血，并且在再灌注期间发生炎症。因为这个过程重复，其最终损伤组织足以造成伤口。
[0323] 在长时间缺血(60分钟或更久)中，形成作为ATP代谢的分解产物的次黄嘌呤。由于氧气的较高可用性，酶黄嘌呤脱氢酶被转化为黄嘌呤氧化酶。这种氧化导致分子氧转化为高反应性超氧化物和羟基自由基。黄嘌呤氧化酶还产生尿酸，其可以充当促氧化剂(prooxidant)以及充当反应性物质如过氧化亚硝酸盐(peroxinitrite)的清除剂两者。在再灌注期间产生的过量一氧化氮与超氧化物反应以产生强反应性物质过氧化亚硝酸盐。这种自由基和活性氧物质攻击细胞膜脂质、蛋白质和糖胺聚糖，造成进一步的损害。它们还可以通过氧化还原信号转导起始特定生物过程。
[0324] F.心血管疾病
[0325] 心血管疾病是指涉及心脏或血管(动脉和静脉)的疾病类型。虽然所述术语在技术上是指影响心血管系统的任何疾病，但通常用于指与动脉粥样硬化(动脉疾病)相关的疾病。这些病症具有类似的原因、机制和治疗。心血管疾病的治疗取决于每位患者的疾病的具体形式，但有效的治疗总是包括上述讨论的预防性生活方式改变。药物，如减血压药物阿司匹林和他汀类降胆固醇药物可能是有帮助的。在一些情况下，可能需要手术或血管成形术以重新开启、修复或更换损伤的血管。
[0326] 大多数西方国家具有高的和增加的心血管疾病发病率。每年，与癌症相比，心脏病导致更多的美国人死亡。单独心脏疾病造成所有死亡的30％，其他心血管系统疾病实质上造成进一步的死亡和残疾。直到2005年，其为美国和大多数欧洲国家死亡和残疾的首要原因。大组织学研究(PDAY)显示血管损伤从青春期积累，使得初级预防努力需要从童年开始。
[0327] 各种形式的心血管疾病包括动脉瘤、绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、心肌病、脑血管病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎、瓣膜疾病、冠状动脉疾病、扩张型心肌病、舒张功能障碍、心内膜炎、高血压(高血压病)、肥厚型心肌病、二尖瓣脱垂、心肌梗死和静脉血栓栓塞。
[0328] G.自身免疫/炎性疾病
[0329] 本公开内容考虑多种自身免疫性和/或炎性疾病状态的治疗，例如脊柱关节病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激病、炎性肠病、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、家族性地中海热、肌萎缩性侧索硬化、舍格伦综合征、早期关节炎、病毒性关节炎、多发性硬化或银屑病。这些疾病的诊断和治疗在文献中有详细记载。
[0330] H.化学治疗、放射治疗和细胞因子治疗毒性
[0331] 多种形式的癌症治疗，包括化学治疗、放射和细胞因子，都与癌症患者中的毒性相关，有时是严重的。在毒性至少部分地由组蛋白的胞外作用引起的情况下，本公开内容寻求使用本公开内容的药物组合物来降低该毒性，从而减少或减轻患者部分的不适，以及允许更高剂量的治疗。
[0332] I.烧伤
[0333] 在医学上，烧伤可能是由热、冷、电、化学物质、摩擦或辐射引起的损伤。一度烧伤通常限于发红(红斑)、白斑和损伤部位的轻微疼痛。这些烧伤通常仅延伸到表皮。二度级伤额外充满清澈流体，具有皮肤浅表起泡，并且根据神经涉及程度可能包括或多或少地疼痛。二度烧伤涉及浅表(乳头状)真皮，也可能涉及深(网状)真皮层。三度烧伤额外具有皮肤烧焦，并产生硬的皮革样的焦痂。焦痂是与身体未受影响的部位分离的痂。通常，也有紫色流体。这些类型的烧伤通常是无痛的，因为在烧伤区域中的神经末梢已被破坏。严重烧伤，特别是如果其覆盖身体的大部分区域，可能导致死亡；对肺部的任何一丝烧伤损伤(例如通过吸入烟雾)都是医疗紧急情况。
[0334] 损伤皮肤下面的组织(如肌肉或骨骼)的烧伤有时被分类为四度烧伤。这些烧伤分为三个额外的度：四度烧伤导致皮肤不可挽回地丧失，五度烧伤导致肌肉不可挽回地丧失，而六度烧伤导致骨骼被烧焦。
[0335] “浅表厚度”、“部分厚度”(分为浅表和深类)和“全厚度”的更新分类更为精确地涉及皮肤的表皮层、真皮层和皮下层，用于指导治疗和预测结果。
[0336] 化学烧伤通常由化学化合物引起，如氢氧化钠(碱液)、硝酸银和更严重的化合物(如硫酸)。可能导致中度至重度化学烧伤的大多数化学物质(但不是全部)是强酸或碱。硝酸作为氧化剂，可能是引起最严重烧伤的化学物质之一。氢氟酸可以向下腐蚀至骨，其烧伤通常不会立即显现。大多数可能导致中度至重度化学烧伤的化学物质被称为苛性的。
[0338] 根据总体表面积(TBSA)评估烧伤，其为受部分厚度或全厚度烧伤(浅表厚度烧伤不计入)影响的百分比。九条规则被用作估计受影响的TBSA的快速有用的方法。管理烧伤人的第一步是停止燃烧过程。对于干粉烧伤，应首先清除掉粉末。对于其他烧伤，应当用大量清水冲洗受影响的区域，以除去异物，并有助于停止燃烧过程。冷水不应应用于具有大量烧伤的任何人，因为这可能会严重危及烧伤受害者的温度状态。在这个管理阶段，评估气道状态也至关重要。如果患者卷入了火灾，则必须假定他或她已持续吸入伤害，直到证明另外情况，并且应当相应地管理治疗。
[0339] 一旦燃烧过程停止，并确保了气道状态，应根据Parkland公式对患者进行体积复苏。该公式表示，在受伤后的前二十四小时内递送的乳酸林格氏溶液的量是：
[0340] 流体＝4cc x％TBSA x重量(以kg计)
[0341] ％TBSA不包括任何一度烧伤
[0342] 一半的这种流体应在受伤后的前8小时内给予，其余的在随后的16小时内给予。该公式仅仅是指南，输液必须适应尿液输出和中枢静脉压。流体复苏不足导致肾衰竭和死亡。全厚度烧伤的严重水肿可以通过焦痂切开术治疗。
[0343] J.癌症
[0344] 癌症起因于来自组织的细胞的克隆群的增长。癌症的发生，被称为致癌作用，可以以多种方式进行建模和表征。癌症的发生和炎症之间的关联已经被理解。炎性应答涉及宿主防御微生物感染，并且还驱动组织修复和再生。相当多的证据指向炎症与癌症发生风险之间的联系，即慢性炎症可导致发育异常。
[0345] 研究估计，全世界近15％的癌症与微生物感染有关。生物体如人乳头瘤病毒(HPV)、乙型和丙型肝炎病毒、HIV和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)均与癌症有关。在另一些情况下，导致慢性刺激和随后炎症的环境条件也使易患癌症，包括香烟烟雾、石棉和二氧化硅。
[0346] 在一些类型的病毒感染的情况下，病毒编码的基因可以有助于细胞转化。一个实例是HPV癌蛋白E6和E7。然而，与癌症相关的其他微生物不以这种方式运作，因为其不转化。例如，幽门螺杆菌(H.pylori)的某些菌株含有影响宿主细胞信号转导的因子，但不含癌基因。有趣的是，已经观察到幽门螺旋杆菌诱导MUC1。
[0347] 慢性炎症状态可导致基因组病变和肿瘤发生的另一些方式是化学的。例如，宿主细胞通过产生自由基来对抗微生物感染。除了其抗微生物作用之外，这些分子也导致DNA碱基的氧化损伤和硝化，其增加了甚至是宿主细胞中DNA突变的风险。
[0348] 细胞失调的另一个途径可能是由感染或其他炎性损伤中发生的细胞死亡引起的。丢失的细胞必须通过其他细胞，有时是未分化的前体细胞(如组织干细胞)的扩增来重新填充。不意外地是，许多炎性通路起着介导存活和增殖的作用。因此，在试图介导组织修复时，炎性应答可能不知不觉地向细胞提供过量的存活和增殖信号，从而导致肿瘤发生。
[0349] 由于癌症和炎症之间的联系，本公开内容化合物减少炎性信号转导途径的能力可以在癌前或癌症风险情况下利用，以预防或延缓发育异常生长的发生。
[0350] K.纤维化
[0351] 纤维化是在修复或反应过程中在器官或组织中形成过量的纤维结缔组织。这可能是反应性、良性或病理状态。对于损伤，这被称为瘢痕形成，如果纤维化来自单细胞系，则称为纤维瘤。生理上其作用是沉积结缔组织，这可以消除下面器官或组织的结构和功能。纤维化可用于描述纤维组织过度沉积的病理状态，以及愈合中结缔组织沉积的过程。
[0352] 纤维化类似于瘢痕形成过程，因为这两者都涉及建造结缔组织的经刺激细胞，包括胶原蛋白和糖胺聚糖。被称为巨噬细胞的免疫细胞，以及被称为间质的表面之间的任何受损组织释放TGF β。这可能是由于许多原因，包括附近组织的炎症，或广泛的炎性状态，伴随着循环介质的增加。TGF β刺激沉积结缔组织的成纤维细胞的增殖和活化。
[0353] 纤维化可以发生在身体内的许多组织中，通常是炎症或损伤的结果，实例包括肺，包括肺纤维化(特发性肺纤维化和囊性纤维化)、肝(肝硬化)、心脏(心内膜纤维化、老年心肌梗死、心房纤维化)和其他(纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大量纤维化、肾源性全身纤维化、克罗恩病、瘢痕疙瘩、硬皮病/系统性硬化、关节纤维化、佩罗尼氏病(Peyronie′s disease)、迪皮特朗挛缩(Dupuytren′s contracture)、粘连性囊炎)。
[0354] 5.治疗方法
[0355] 本公开内容的化合物通常可用作抗炎剂并且可用于治疗炎性病症。其可以单独施用于哺乳动物对象(例如，人患者)或与调节炎症的其他药物(见下文)一起施用。化合物还可以施用于在遗传上和/或由于例如生理和/或环境因素而对炎症易感的对象，例如具有炎性疾病家族史的对象，或具有慢性炎症或经受慢性压力的对象。
[0356] 所需剂量取决于施用途径的选择；制剂的性质；患者疾病的性质；对象的大小、体重、表面积、年龄和性别；施用的其他药物；以及主治医师的判断。合适的剂量在0.0001-100mg/kg的范围内。考虑到可用化合物的种类和各种施用途径的不同效率，预期了所需剂量的广泛变化。例如，预期经口施用需要比通过静脉内注射施用更高的剂量。这些剂量水平的变化可以使用用于优化的标准经验程序进行调整，如本领域中所公知的。施用可以是单次或多次(例如，2、3、4、6、8、10、20、50、100、150或更多次)。化合物在合适的递送载体(例如聚合物微粒或可植入装置)中的包封可以提高递送的效率，特别是对于经口递送。
[0357] 6.组合治疗
[0358] 式(I)化合物可以与已知可用于治疗或改善疾病或类似疾病的其他药物组合使用。在组合施用中，这样的其他药物可以通过常用的施用途径和量与式的化合物同时或顺序地施用。当式(I)化合物与一种或更多种其他药物同时使用时，优选包含一种或更多种其他已知药物和式(I)化合物的药物组合物。
[0359] 为了使用本公开内容的方法和组合物杀伤细胞、抑制细胞生长、抑制转移、抑制血管发生或以其他方式逆转或减少肿瘤细胞的恶性表型，通常使“靶”细胞与根据本公开内容的试剂和至少一种其他试剂接触。这些组合物将以有效杀伤细胞或抑制细胞增殖的组合量提供。该方法可以包括使细胞与根据本公开内容的试剂和另一种治疗同时接触。这可以通过使细胞与包含这两种试剂的单一组合物或药物制剂接触，或者通过使细胞与两种不同的组合物或制剂同时接触来实现，其中一种组合物包含根据本公开内容的试剂，并且另一种包含其他试剂。
[0360] 或者，根据本公开内容的试剂可以在其他试剂治疗之前或之后间隔数分钟至数周。在其他试剂和根据本公开内容的试剂分别施加于细胞的实施方案中，通常将确保在每次递送的时间之间的有意义的时期没有过去，以使得根据本公开内容的试剂和另一种疗法仍然能够对细胞发挥有利的组合作用。在这种情况下，考虑在彼此约12-24小时内使细胞与这两种形式接触，更优选在彼此约6-12小时内，并且仅约12小时的延迟时间是最优选的。在一些情况下，可能需要显著延长治疗时期，但是其中各施用之间经过数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
[0361] 还可以预期，期望根据本公开内容的试剂或其他治疗的多于一次施用。可以采用多种组合，其中根据本公开内容的试剂治疗是“A”，另一种治疗是“B”，如下所示：
[0362]
[0363] 预期了其他组合。再次，为了实现细胞杀伤，这两种试剂均以有效杀伤细胞的组合量递送至细胞。
[0364] 与式(I)化合物组合使用的药物或活性成分包括但不限于：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管发生抑制剂、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、利用细胞周期检查点药物和凋亡诱导剂的干扰、细胞毒性药物、蛋白酪氨酸抑制剂、EGFR、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K、AKT抑制剂、整联蛋白阻断抑制剂(inhibitors of integrin blockade)、IFN-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53活化物抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
[0365] 在一个实施方案中，与式(I)化合物组合使用的药物或活性成分包括但不限于：阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑唑奈(Alendronate)、干扰素、阿利维A酸、别嘌呤醇、别嘌醇钠、盐酸帕洛诺司琼、Hemel、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶(Ann acridine)、阿那曲唑、多拉司琼、Aranesp、阿加来必(arglabin)、三氧化二砷、依西美坦(Aromasin)、5-N胞苷、硫唑嘌呤、BCG或BCG、盐酸苯丁抑制素(Bestatin hydrochloride)、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀(Bexarotene)、硫酸博来霉素、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安、降钙素、阿伦单抗(Alemtuzumab Campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺(Casodex)、cefesone、Seamus IL、DNR、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯化磷酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、达卡巴嗪、放线菌素D、DNX、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、头孢地尼白介素2、乙酸甲泼尼龙、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚、氟康唑(Diflucan)、多西他赛、阿霉素、去氧氟尿苷、屈大麻酚、chin-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶(rasburicase)、盐酸表柔比星、阿瑞匹坦、表柔比星、α-依泊汀、促红细胞生成素、依他铂(Eptaplatin)、左旋咪唑、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟基磷酸盐、凡毕复(Etopophos)、依托泊苷、法曲唑(Fadrozole)、他莫昔芬、非格司亭、非那雄胺、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟BrdU磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福美司坦、盐酸阿糖胞苷、福莫司汀、氟维司群、免疫球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡莫司汀胶囊、戈舍瑞林、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、IFN-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、IFNα-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、IL-2、内含子A、易瑞沙(Iressa)、伊立替康、格雷西隆(Kytril)、蘑菇多糖硫酸盐、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左旋甲状腺素钠、左旋甲状腺素钠、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺(Mecobalamin)、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛斯坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim)、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、重组人白介素1β、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、氢化泼尼松经口溶液、奥沙利铂、紫杉醇、强的松、L-天冬酰胺酶磷酸钠制剂、派罗欣(Pegasys)、喷司他丁、Picibanil、盐酸毛果芸香碱、毗邻THP(adjoin THP)、光神霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙硬脂酰乙醇酸酯、泼尼松龙、普雷马林(Premarin)、Cκ脐带(C kappa umbilical)、重组人促红细胞生成素、雷替曲塞、Libby、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、Redoxon-A、Romo肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、裂裥菌素(Schizophyllan)、索布佐生(sobuzoxane)、甲泼尼龙、帕福斯酸(Paphos acid)、干细胞治疗、链脲霉素、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦索罗辛、TNF-α、睾内酯(tastolactone)、多西他赛、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、促甲状腺激素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、苏消安、维A酸、甲氨蝶呤片剂、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、曲普瑞林、曲普瑞林的双羟基乙酸萘、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农(vesnarinone)、碱、长春新碱、长春地辛长春瑞滨、维鲁利秦(virulizin)、右旋雷佐生、净司他丁酯(Zinostatin ester)、昂丹司琼、紫杉醇、阿考比芬(acolbifene)、干扰素r-1β、affinitak、氨蝶呤、阿佐昔芬、Asoprisnil、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁(Avastin)、CCI-779、CDC-501、Celebrex、西妥昔单抗、克雷斯托(crisnatol)、乙酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依洛尼塞(eflornithine)、依喜替康(Exatecan)、芬维A胺、盐酸组胺、钬-166DOTMP、伊班膦酸盐、IFN-γ、内含子-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、内含子匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽(Lanreotide)、拉索昔芬、Libra、lonafamib、米泼昔芬(Miproxifene)、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、Neovastat、洛拉曲克(Nolatrexed)、Aolimosen、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帕米膦酸二钠注射液、PN-401、QS-21、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶(ranpirnase)、13-顺式-维A酸、赛特铂(satraplatin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特罗凯(Tarceva)、DHA-PTX、胸腺素α1、吡唑呋林(Pirazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来膦酸、或其组合。
7.实施例
7.实施例
[0366] 包括以下实施例以证明本公开内容的某些实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表本发明人发现的在本公开内容的实践中运作良好的技术，因此可认为构成其实践的示例性模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应该理解，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
[0367] 实施例1. 4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2095)
[0368]
[0369] 步骤1. 4-(1-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙-2-基)苯甲酸甲酯
[0370]
[0371] 将4-(1-氨基丙-2-基)苯甲酸甲酯(10.0g，51.7mmol)分批添加至充分搅拌的三氟乙酸酐(50ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物倒入100ml冰水中，并搅拌30分钟。将所得固体过滤，用水洗涤，真空干燥，得到纯的化合物(9.0g，60％产率)。
[0372] 1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.01(d，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，2H)，6.14(br s，1H)，3.91(s，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，1.33(d，J＝6Hz，3H).MS(ESI)，m/z：290(M++H+).
[0373] 步骤2. 4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯[0374]
[0375] 将4-(1-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(9.0g，31.1mmol)与(HCHO)n(4.5g)和浓H2SO4在室温下搅拌5小时。将澄清溶液添加至冷水并用乙酸乙酯萃取。用饱和Na2CO3、水洗涤有机层，并在无水Na2SO4上干燥。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(8.4g，89％产率)。MS(ESI)，m/z：302(M++H+)。
[0376] 步骤3.盐酸4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯
[0377]
[0378] 将4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(8.4g，27.7mmol)添加至甲醇和水(2∶1)中的K2CO3(5.7g，41.5mmol)中，并在室温下搅拌3小时。从反应混合物中除去甲醇并且添加水，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，减压蒸发，得到作为无色油状物的化合物。然后用甲醇稀释油状物，滴加HCl的甲醇溶液。将混合物搅拌1小时，收集白色固体，减压干燥，得到标题化合物(6.4g，95％产率)。
[0379] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ9.83(br s，1H)，9.67(br s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.85(s，3H)，3.51-3.41(m，1H)，3.31-3.26(m，1H)，
3.05-2.98(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：242(M++H+).
3.05-2.98(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：242(M++H+).
[0380] 步骤4. 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯
[0381]
[0382] 向装有磁力搅拌棒并配有聚四氟乙烯隔膜的烘箱干燥的试管装入Pd(dba)2(10mmol％)、Ruphos(20mmol％)、CsCO3(3.3g，10.3mmol)、盐酸4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(1.0g，4.1mmol)和5-溴嘧啶(782mg，4.9mmol)。将容器抽真空并用氩回填，然后通过注射器添加甲苯(20mL)。将溶液加热至80℃过夜，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，然后通过快速柱进行纯化，得到标题化合物(1.0g，产率
89％)。
89％)。
[0383] 1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.70(s，1H)，8.48(s，2H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59(d，J＝15.2Hz，1H)，4.48(d，J＝15.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.63-3.60(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.23-3.22(m，1H)，1.42(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：284(M++H+).
[0384] 步骤5. 4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺
[0385]
[0386] 在-20℃向4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(1g，3.5mmol)和3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(909mg，3.3mmol)在无水THF(20.0mL)中的溶液分批添加叔丁醇钾(1.1g，9.9mmol)。然后将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌1.0小时。通过TLC完成反应后，将混合物在搅拌下倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。
用盐水洗涤有机层，并将其在无水Na2SO4上干燥。将滤液真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱纯化，得到所需产物(1.4g，80％产率)。
用盐水洗涤有机层，并将其在无水Na2SO4上干燥。将滤液真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱纯化，得到所需产物(1.4g，80％产率)。
[0387] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.64-8.51(m，3H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92-7.79(m，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.53(s，2H)，3.49-3.47(m，1H)，3.24-3.11(m，1H)，
2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝5.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：525(M++
+H).
2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝5.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：525(M++
+H).
[0388] 实施例2. N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(D2217)
[0389]
[0390] 步骤1. 2，2，2-三氟-N-(2-苯基丙基)乙酰胺
[0391]
[0392] 将2-苯基丙-1-胺(10.0g，74.0mmol)分批添加至充分搅拌的三氟乙酸酐(50ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物倒入100ml冰水中，并搅拌30分钟。将所得固体过滤，用水洗涤，并且真空干燥，得到纯的化合物(12.0g，70％产率)。
[0393] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ9.43(s，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，2H)，7.23-7.19(m，+3H)，3.39-3.27(m，2H)，3.04-2.96(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：232(M+H+).
[0394] 步骤2. 2，2，2-三氟-N-(2-(4-硝基苯基)丙基)乙酰胺
[0395]
[0396] 将2，2，2-三氟-N-(2-苯基丙基)乙酰胺(12g，51.9mmol)溶解在0℃的浓H2SO4中，然后分批添加硝酸钾(5.8g，57.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将混合物倒入冰水中。过滤所得固体，用水洗涤，并且真空干燥，得到纯的化合物(12.6g，88％产率)。MS(ESI)，m/z：277(M++H+)。
[0397] 步骤3. 2，2，2-三氟-1-(4-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮
[0398]
[0399] 将2，2，2-三氟-N-(2-(4-硝基苯基)丙基)乙酰胺(12.6g，45.7mmol)在室温下与(HCHO)n(6.7g)和浓H2SO4搅拌5小时。将澄清溶液添加至冷水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和Na2CO3、水洗涤有机层，并在无水Na2SO4上干燥。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(6.6g，50％产率)。
[0400] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ8.28-8.22(m，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)5.03-4.97(m，1H)，4.88-4.72(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，
3.23-3.22(m，1H)，1.24-1.20(m，3H).MS(ESI)，m/z：289(M++H+).
3.23-3.22(m，1H)，1.24-1.20(m，3H).MS(ESI)，m/z：289(M++H+).
[0401] 步骤4.盐酸4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[0402]
[0403] 将2，2，2-三氟-1-(4-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(6.6g，22.9mmol)添加至甲醇和水(2∶1)中的K2CO3(4.7g，34.4mmol)，并在室温下搅拌3小时。从反应混合物中除去甲醇并且添加水，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，减压蒸发，得到作为无色油状物的化合物。然后用甲醇稀释油状物，滴加HCl的甲醇溶液。将混合物搅拌1小时，收集白色固体，并且减压干燥，得到标题化合物(3.7g，70％产率)。
[0404] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ9.91(br s，1H)，9.71(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.37-3.32(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：229(M++H+).
[0405] 步骤5. 4-甲基-7-硝基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[0406]
[0407] 向装有磁力搅拌棒并配有聚四氟乙烯隔膜的烘箱干燥的试管装入Pd(dba)2(10mmol％)、Ruphos(20mmol％)、CsCO3(3.6g，11.0mmol)、盐酸4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0g，4.4mmol)和5-溴嘧啶(839mg，5.3mmol)。将容器抽真空并用氩回填，然后通过注射器添加甲苯(20mL)。将溶液加热至80℃过夜，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，然后通过快速柱进行纯化，得到标题化合物(678mg，57％产率)。MS(ESI)，m/z：271(M++H+).
[0408] 步骤6. 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺
[0409]
[0410] 向4-甲基-7-硝基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(678mg，2.5mmol)的15mL甲醇溶液添加Pd/C，将反应烧瓶抽真空并用氢回填两次。将反应混合物在室温下在氢气球(hydrogen balloon)下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到标题化合物(589mg，98％产率)。
[0411] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ8.52-8.50(m，3H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.0(s，1H)，4.92(s，2H)，4.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.28(d，J＝16.0Hz，1H)，
3.58-3.54(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：241(M++H+).
3.58-3.54(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：241(M++H+).
[0412] 步骤7. N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0413]
[0414] 向3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(831mg，2.8mmol)的5mL二氯甲烷溶液添加4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺(589mg，2.5mmol)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]-吡啶 3-氧化物六氟磷酸酯)(HATU)(1.4g，3.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.9mL，5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到纯的化合物4(839mg，64％产率)。
[0415] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.57(s，2H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55(d，J＝16.0Hz，1H)，4.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.68-3.59(m，3H)，3.42-3.38(m，1H)，3.08-
3.07(m，1H)，2.41(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
3.07(m，1H)，2.41(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
[0416] 实施例3. N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2210)
[0417]
[0418] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0419] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.61-8.55(s，3H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，4.59(s，2H)，3.67(t，J＝
5.6Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.01(d，J＝5.2Hz，2H)，2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.14(s，+ +
3H).MS(ESI)，m/z：511(M+H).
5.6Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.01(d，J＝5.2Hz，2H)，2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.14(s，+ +
3H).MS(ESI)，m/z：511(M+H).
[0420] 实施例4. N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2211)
[0421]
[0422] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0423] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.40(d，J＝2.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.23(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.63(t，J＝
5.6Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.00(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，
3H).MS(ESI)，m/z：510(M++H+).
5.6Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.00(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，
3H).MS(ESI)，m/z：510(M++H+).
[0424] 实施例5. N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2568)
[0425]
[0426] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0427] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.63(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.66(s，2H)，3.78(t，J＝
5.6Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.08(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.16(s，
3H).MS(ESI)，m/z：560(M++H+).
5.6Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.08(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.16(s，
3H).MS(ESI)，m/z：560(M++H+).
[0428] 实施例6. 4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2103)
[0429]
[0430] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0431] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.26-7.25(m，1H)，4.58(d，J＝16.0Hz，1H)，4.47(d，J＝
16.0Hz，1H)，3.61(d，J＝10Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.43-3.38(m，1H)，3.18-3.16(m，1H)，2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：524(M++H+).[0432] 实施例7. 4，4-二甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2102)
16.0Hz，1H)，3.61(d，J＝10Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.43-3.38(m，1H)，3.18-3.16(m，1H)，2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：524(M++H+).[0432] 实施例7. 4，4-二甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2102)
[0433]
[0434] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0435] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.65-8.53(s，3H)，8.18(s，1H)8.00(s，1H)，7.90-7.77(m，2H)，7.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.58(s，2H)，3.53(s，2H)，3.45(s，2H)，2.39(br s，8H)，2.15(s，3H)，1.35(s，6H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).[0436] 实施例8. N-(4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-
2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2198)
2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2198)
[0437]
[0438] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0439] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.66-8.52(m，3H)，8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝
16.0Hz，1H)，3.68-3.62(m，3H)，3.49-3.44(m，1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.59-2.43(m，4H)，
2.37(br s，4H)，2.17(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：559(M++H+).[0440] 实施例9. 4-甲基-N-(4-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯
基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2274)
16.0Hz，1H)，3.68-3.62(m，3H)，3.49-3.44(m，1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.59-2.43(m，4H)，
2.37(br s，4H)，2.17(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：559(M++H+).[0440] 实施例9. 4-甲基-N-(4-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯
基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2274)
[0441]
[0442] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0443] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.59-8.56(m，3H)，8.17(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝
16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.49-3.44(m，3H)，3.18(q，J＝5.6Hz，1H)，2.42(br s，4H)，2.38(s，3H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.49-3.44(m，3H)，3.18(q，J＝5.6Hz，1H)，2.42(br s，4H)，2.38(s，3H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
[0444] 实施例10. 4-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2276)
[0445]
[0446] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0447] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.59-8.56(s，3H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，3.21-
3.17(m，1H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(br s，4H)，2.31(br s，
4H)，2.14(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
3.17(m，1H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(br s，4H)，2.31(br s，
4H)，2.14(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
[0448] 实施例11. 4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2188)
[0449]
[0450] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0451] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.59-8.55(m，3H)，7.84-7.82(m，2H)，7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，
4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝12.46.4Hz，1H)，3.23-
3.16(m，5H)，2.47(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：511(M++H+).
4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝12.46.4Hz，1H)，3.23-
3.16(m，5H)，2.47(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：511(M++H+).
[0452] 实施例12. 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2190)
[0453]
[0454] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0455] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.59-8.55(m，3H)，8.20(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(d，J＝16.0 Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.47(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.38(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
[0456] 实施例13. 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2199)
[0457]
[0458] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0459] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.58(s，2H)，8.57(s，1H)，8.24(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝
12.4，6.4Hz，1H)，3.21-3.17(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：413(M++H+).[0460] 实施例14. 4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2197)
12.4，6.4Hz，1H)，3.21-3.17(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：413(M++H+).[0460] 实施例14. 4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2197)
[0461]
[0462] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0463] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.58(s，2H)，8.57(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.66(d，J＝16.0Hz，
1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.69-3.64(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.20-3.17(m，1H)，
2.67-2.63(m，4H)，2.58-2.52(m，4H)，2.25(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.69-3.64(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.20-3.17(m，1H)，
2.67-2.63(m，4H)，2.58-2.52(m，4H)，2.25(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
[0464] 实施例15. N-(3-乙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2193)
[0465]
[0466] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0467] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.65-8.50(m，3H)，7.84-7.81(m，2H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.64(d，J＝15.6Hz，1H)，
4.52(d，J＝15.6Hz，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.47-3.40(m，3H)，3.23-3.11(m，1H)，2.60-
2.58(m，2H)，2.46-2.22(m，8H)，2.14(s，3H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)，1.19(t，J＝6.4Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：485(M++H+).
4.52(d，J＝15.6Hz，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.47-3.40(m，3H)，3.23-3.11(m，1H)，2.60-
2.58(m，2H)，2.46-2.22(m，8H)，2.14(s，3H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)，1.19(t，J＝6.4Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：485(M++H+).
[0468] 实施例16. N-(3-异丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2187)
[0469]
[0470] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0471] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.61-8.53(m，3H)，7.84-7.81(m，2H)，7.58(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.64(d，J＝16.0Hz，1H)，
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.48-3.41(m，3H)，3.18-3.17(m，1H)，2.87-
2.84(m，1H)，2.36-2.33(m，8H)，2.14(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，
6H).MS(ESI)，m/z：499(M++H+).
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.48-3.41(m，3H)，3.18-3.17(m，1H)，2.87-
2.84(m，1H)，2.36-2.33(m，8H)，2.14(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，
6H).MS(ESI)，m/z：499(M++H+).
[0472] 实施例17. N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2275)
[0473]
[0474] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0475] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.60-8.55(m，3H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.47(dd，J＝12.8，6.4Hz，
1H)，3.21-3.16(m，1H)，2.48-2.33(m，8H)，2.30(q，J＝7.2Hz，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，
0.97(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
1H)，3.21-3.16(m，1H)，2.48-2.33(m，8H)，2.30(q，J＝7.2Hz，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，
0.97(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
[0476] 实施例18. 4-甲基-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2201)
[0477]
[0478] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0479] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.61-8.54(m，3H)，8.19(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，3.60-3.59(m，4H)，3.55(s，2H)，3.47(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.43-2.35(m，4H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：512(M++H+).
[0480] 实施例19. 4-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2194)
[0481]
[0482] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0483] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.61-8.54(m，3H)，8.18(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.19-
3.18(m，1H)，2.40-2.30(m，4H)，1.51-1.50(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：510(M++H+).
3.18(m，1H)，2.40-2.30(m，4H)，1.51-1.50(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：510(M++H+).
[0484] 实施例20. 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2573)
[0485]
[0486] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0487] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.60-8.55(m，3H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.65(d，J＝16.4Hz，1H)，4.53(d，J＝16.4Hz，1H)，3.68-3.64(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，2.50-2.47(m，
4H)，1.76-1.70(m，4H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：496(M++H+).
4H)，1.76-1.70(m，4H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：496(M++H+).
[0488] 实施例21. N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2192)
[0489]
[0490] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0491] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.58-8.57(m，3H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.65(d，J＝16.4Hz，1H)，4.53(d，J＝16.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.50-3.45(m，3H)，3.21-3.17(m，1H)，
2.19(s，6H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：470(M++H+).
2.19(s，6H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：470(M++H+).
[0492] 实施例22. N-(3-环己基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2215)
[0493]
[0494] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0495] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.63-8.53(m，3H)，7.84-7.81(m，2H)，7.58(s，1H)，7.55(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.64(d，J＝16.0Hz，1H)，
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.41(s，2H)，3.22-3.12(m，
1H)，2.34-2.21(m，8H)，2.15(s，3H)，1.88-1.75(m，4H)，1.73-1.70(m，1H)，1.40-1.33(m，
7H)，1.29-1.17(m，1H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.41(s，2H)，3.22-3.12(m，
1H)，2.34-2.21(m，8H)，2.15(s，3H)，1.88-1.75(m，4H)，1.73-1.70(m，1H)，1.40-1.33(m，
7H)，1.29-1.17(m，1H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
[0496] 实施例23. N-(3-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2474)
[0497]
[0498] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0499] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.67-8.51(m，3H)，8.17(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92-7.79(m，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.65(d，J＝16.4Hz，1H)，4.53(d，J＝16.4Hz，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.57(s，3H)，3.52-3.43(m，1H)，3.24-3.12(m，1H)，
2.48-2.42(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.17(s，3H)，2.12(s，6H)，1.42-1.25(m，3H).MS(ESI)，m/z：527(M++H+).
2.48-2.42(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.17(s，3H)，2.12(s，6H)，1.42-1.25(m，3H).MS(ESI)，m/z：527(M++H+).
[0500] 实施例24. N-(3-(((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2473)
[0501]
[0502] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0503] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.64-8.51(m，3H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.59-3.57(m，1H)，3.53-3.42(m，1H)，3.26-3.10(m，
1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.08(s，
6H)，1.93-1.80(m，1H)，1.69-1.56(m，1H)，1.34(d，J＝5.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.08(s，
6H)，1.93-1.80(m，1H)，1.69-1.56(m，1H)，1.34(d，J＝5.2Hz，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).
[0504] 实施例25. N-(3-(((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺
[0505]
[0506] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0507] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.64-8.51(m，3H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.55-7.43(m，1H)，7.35(s，1H)，4.65(d，J＝15.6Hz，1H)，4.53(d，J＝15.6Hz，1H)，3.76-3.62(m，2H)，3.62-3.53(m，1H)，3.52-3.42(m，1H)，3.25-3.11(m，1H)，
2.79-2.65(m，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.08(s，6H)，
1.94-1.77(m，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.43-1.27(m，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).[0508] 实施例26. 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧
啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2202)
2.79-2.65(m，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.08(s，6H)，
1.94-1.77(m，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.43-1.27(m，3H).MS(ESI)，m/z：539(M++H+).[0508] 实施例26. 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧
啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2202)
[0509]
[0510] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0511] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.58-8.57(m，3H)，8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.73(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，4.66(d，J＝16.0Hz，
1H)，4.54(d，J＝16Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，
3.22-3.18(m，1H)，2.18(s，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：493(M++H+).[0512] 实施例27. N-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-
2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2214)
1H)，4.54(d，J＝16Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，
3.22-3.18(m，1H)，2.18(s，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：493(M++H+).[0512] 实施例27. N-(4-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-
2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2214)
[0513]
[0514] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0515] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.58(s，2H)，8.57(s，1H)，8.22(dd，J＝6.0，2.5Hz，1H)，8.12(dd，J＝6.0，2.5Hz，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，
4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.5，4.5Hz，1H)，3.58(s，
2H)，3.47(dd，J＝12.5，6.5Hz，1H)，3.22-23.16(m，1H)，2.44(br s，4H)，2.36-2.35(m，4H)，+ +
2.15(s，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)，m/z：543(M+H).
4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.5，4.5Hz，1H)，3.58(s，
2H)，3.47(dd，J＝12.5，6.5Hz，1H)，3.22-23.16(m，1H)，2.44(br s，4H)，2.36-2.35(m，4H)，+ +
2.15(s，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)，m/z：543(M+H).
[0516] 实施例28. N-(3-叔丁基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2350)
[0517]
[0518] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0519] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.58(s，2H)，8.57(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，
1H)，4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.44(s，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.48-2.18(m，8H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，9H).MS(ESI)，m/z：
513(M++H+).
1H)，4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.44(s，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.48-2.18(m，8H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，9H).MS(ESI)，m/z：
513(M++H+).
[0520] 实施例29. 4-甲基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2476)
[0521]
[0522] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0523] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.58(s，2H)，8.57(s，1H)，8.04(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.76(s，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.38(t，J＝
7.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.68-3.65(m，
1H)，3.52(s，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.42(br s，4H)，2.36(br s，4H)，
2.15(s，3H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(s，9H).MS(ESI)，m/z：533(M++H+).
7.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.68-3.65(m，
1H)，3.52(s，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.42(br s，4H)，2.36(br s，4H)，
2.15(s，3H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(s，9H).MS(ESI)，m/z：533(M++H+).
[0524] 实施例30. 3-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2574)
[0525]
[0526] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0527] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.56-8.54(m，3H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.72(d，J＝
16.5Hz，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.33(d，J＝16.5Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.25-3.22(m，1H)，
2.86-2.83(m，1H)，2.46-2.21(m，8H)，2.15(s，3H)，0.99(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)，m/z：
525(M++H+).
16.5Hz，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.33(d，J＝16.5Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.25-3.22(m，1H)，
2.86-2.83(m，1H)，2.46-2.21(m，8H)，2.15(s，3H)，0.99(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)，m/z：
525(M++H+).
[0528] 实施例31. N-(3-环丙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2347)
[0529]
[0530] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0531] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.65-8.54(m，3H)，7.83-7.81(m，2H)，7.51(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.76(s，1H)，4.64(d，J＝16.0Hz，1H)，
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.38(s，2H)，3.22-3.13(m，
1H)，2.47-2.21(m，8H)，2.14(s，3H)，1.90-1.89(m，1H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96-0.94(m，2H)，0.63-0.62(m，2H).MS(ESI)，m/z：497(M++H+).
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.38(s，2H)，3.22-3.13(m，
1H)，2.47-2.21(m，8H)，2.14(s，3H)，1.90-1.89(m，1H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96-0.94(m，2H)，0.63-0.62(m，2H).MS(ESI)，m/z：497(M++H+).
[0532] 实施例32. N-(3-环戊基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2196)
[0533]
[0534] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0535] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.60-8.54(m，3H)，7.84-7.81(m，2H)，7.60(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.64(d，J＝16.0Hz，1H)，
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.41(s，2H)，
3.19-3.15(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.37-2.33(m，8H)，2.15(s，3H)，2.02-1.98(m，2H)，
1.81-1.73(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.41(s，2H)，
3.19-3.15(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.37-2.33(m，8H)，2.15(s，3H)，2.02-1.98(m，2H)，
1.81-1.73(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
[0536] 实施例33. N-(3-((4-环己基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2195)
[0537]
[0538] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0539] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.63-8.51(m，3H)，8.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，4.64(d，J＝16.4Hz，1H)，4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.51(s，2H)，3.49-3.44(m，1H)，3.19-3.17(m，1H)，
2.50-2.39(m，8H)，2.24-2.10(m，1H)，1.73-1.69(m，4H)，1.55-1.53(m，1H)，1.34(d，J＝+ +
6.8Hz，3H)，1.24-1.11(m，4H)，1.10-0.97(m，1H).MS(ESI)，m/z：593(M+H).
2.50-2.39(m，8H)，2.24-2.10(m，1H)，1.73-1.69(m，4H)，1.55-1.53(m，1H)，1.34(d，J＝+ +
6.8Hz，3H)，1.24-1.11(m，4H)，1.10-0.97(m，1H).MS(ESI)，m/z：593(M+H).
[0540] 实施例34. 4-乙基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2213)
[0541]
[0542] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0543] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.61-8.52(m，3H)，8.18(s，1H)8.00(s，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.71(d，J＝16.0Hz，1H)，4.44(d，J＝16.0Hz，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.54(s，2H)，3.45-3.42(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，
2.40(br s，4H)，2.36(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.71-1.67(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI).m/z：539(M++H+).
2.40(br s，4H)，2.36(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.71-1.67(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI).m/z：539(M++H+).
[0544] 实施例35. 4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-N-(3-(硫代吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2191)
[0545]
[0546] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0547] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.62-8.53(m，3H)，8.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.65(d，J＝16.4Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.60-3.59(m，2H)，3.47(dd，J＝12.4，
6.0Hz，1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.65-2.64(m，8H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)，m/z：528(M++H+).
6.0Hz，1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.65-2.64(m，8H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)，m/z：528(M++H+).
[0548] 实施例36. 3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(D2212)
[0549]
[0550] 使用与实施例2类似的方法合成所述化合物。
[0551] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.57(s，2H)，8.55(s，1H)8.20(s，1H)，8.17(s，1H)，7.84(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.66-3.63(m，4H)，2.96-2.86(m，2H)，2.41(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，+ +
3H).MS(ESI)，m/z：511(M+H).
3H).MS(ESI)，m/z：511(M+H).
[0552] 实施例37. (S)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2099)
[0553]
[0554] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0555] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.60-8.55(m，3H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86-7.84(s，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.0，3.6Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.47(dd，J＝12.4，6.4Hz，
1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.40(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.40(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
[0556] 实施例38. (R)-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(D2200)
[0557]
[0558] 使用与实施例1类似的方法合成所述化合物。
[0559] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.60-8.55(m，3H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.65(d，J＝16.0Hz，1H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.47(dd，J＝12.4，6.0Hz，
1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
1H)，3.19-3.18(m，1H)，2.39(br s，4H)，2.34(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，
3H).MS(ESI)，m/z：525(M++H+).
[0560] 实施例39. (S)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(D2100)
[0561]
[0562] 使用与实施例2类似的方法合成所述化合物。
[0563] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.57(s，2H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(d，J＝16.0Hz，1H)，4.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.68-3.60(m，3H)，3.43-3.38(m，1H)，3.08(m，
1H)，2.41(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：
525(M++H+).
1H)，2.41(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)，m/z：
525(M++H+).
[0564] 实施例40. (R)-N-(4-甲基-2-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(D2164)
[0565]
[0566] 使用与实施例2类似的方法合成所述化合物。
[0567] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.57(s，2H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55(d，J＝16.0Hz，1H)，4.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.68-3.59(m，3H)，3.42-3.38(m，1H)，3.08-
3.07(m，1H)，2.41(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).MS+ +
(ESI)，m/z：525(M+H).
3.07(m，1H)，2.41(br s，4H)，2.33(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).MS+ +
(ESI)，m/z：525(M+H).
[0568] 实施例41.体外激酶测定
[0569] 通过使用Lantha Screen Eu激酶活性测定技术(Invitrogen，USA)评估化合物对激酶DDR1和DDR2的作用。在低容量384孔板中以10μL体积进行激酶反应。激酶由50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2和1mM EGTA组成的反应缓冲液中，测定中荧光素-聚GAT底物(Invitrogen，USA)的浓度为100nM。在存在化合物的连续稀释液的情况下，通过添加100nM ATP开始激酶反应。使反应在室温下进行1小时，然后添加在TR-FRET稀释缓冲液中的EDTA(20mM)和Eu标记的抗体(4nM)的10μL制备物。测定孔中抗体的终浓度为2nM，EDTA的终浓度为10mM。将板在室温下再孵育一个小时，然后在PerkinElmer EnVision multilabel reader(Perkin-Elmer，Inc.)上获得665nm/340nm的TR-FRET发射比。使用GraphPad Prism4软件进行数据分析和曲线拟合，得到表1所示的半数最大抑制浓度(IC50)。使用基于FRET的Z′-Lyte测定系统根据制造商的说明书(Invitrogen，USA)测定化合物对c-kit和Abl的激酶活性的功能测定。酪氨酸2肽用作Abl底物，Ser/Thr 6肽用作c-kit的底物。利用50mM HEPES(pH 7.5)、10Mm MgCl2、1mM EGTA和0.01％Brii-35中的适量激酶以10μL的反应体积在384孔板中进行反应。在具有10μM ATP(对于Abl1测定)或300μM ATP(kit测定)的2μM底物的存在下以及在多种浓度的化合物的存在下，反应在室温下孵育1小时。然后添加显影剂用于另外2小时的室温孵育，然后添加终止溶液。在EnVision Multilabel Reader(Perkin-Elmer，Inc.)上检查445nm(香豆素)/520nm(荧光素)的荧光信号比，得到表1所示的半数最大抑制浓度(IC50)。
[0570] 实施例42.材料和方法
[0571] 细胞系.人胰腺癌细胞系(AsPC-1和Panc-1)购自美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)，并对其进行指纹图谱验证真实性。鼠胰腺癌细胞系Pan02(也称为Panc02)获自NCI(DCTD Tumor Repository)。将细胞培养在含有5％胎牛血清的DMEM(Invitrogen)或RPMI(Invitrogen)中，并在具有5％CO2和95％空气的湿润培养箱中保持在37℃下。
[0572] 体外细胞毒性和药物响应测定.在96孔板中进行MTS测定；在第0天将细胞铺板，并在第1天以4倍稀释液添加药物。对于吉西他滨和7rh，将药物作为最大浓度为2μM的单一药剂进行评估。对于组合研究，7th以250或500nM的固定浓度与4倍稀释的吉西他滨一起添加。通过添加MTS(Promega；终浓度333μg/mL)，在37℃孵育1至3小时，并且读取吸光度来测定相对细胞数。使用内部软件计算药物敏感性曲线和IC50(Apte等，2004)。
[0573] 伤口愈合(划痕)测定.将细胞在2mL 5％DMEM或5％RPMI中以高密度(～90％汇合)培养在6孔组织培养板中。使用p20移液管吸头在每个孔的中心向下产生均匀划痕。在各自的培养条件下将细胞铺板，并且静置约30小时，或直到可能的迁移结束。在时间0、10、20和30小时取得每个孔中央的图像。使用NIS Elements AR 2.30软件测量伤口宽度(μm)。使用初始伤口宽度来验证划痕的一致性。
[0574] 液体集落形成测定.将细胞在2ml5％DMEM或5％RPMI中以低密度(250个细胞/孔)培养在6孔组织培养板中。将细胞铺板在各自的培养条件下，并且静置约1.5-2周，或直到显著的集落形成。然后用10％福尔马林固定细胞并用结晶紫染色。用Image J或NIS Elements分析图像。
[0575] Western印迹分析.将细胞的亚汇合单层裂解，通过以13000rpm离心回收上清液，测量蛋白质浓度，并通过SDS-PAGE分离等量的总蛋白质。将蛋白质转移到PVDF膜(Bio-Rad，Hercules，CA)，然后在TBS-T中的5％牛奶中封闭1小时。将膜在4℃下与一抗孵育过夜。将膜与相应的HRP-缀合的二抗(Pierce Biotechnologies，Rockford，IL)孵育1至2小时。使用增强的化学发光试剂(ECL，Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA)在放射自显影膜上检测特异性条带。
[0576] 免疫沉淀.细胞系在改进的放射免疫沉淀(RIPA)测定缓冲液(0.5％脱氧胆酸盐、0.5％SDS、1％Triton X-100、10mM pH7.2的磷酸钠、150mM氯化钠和蛋白酶抑制剂
(Complete Mini))中裂解。在用冰冷的PBS洗涤后，在血清饥饿的贴壁细胞上进行裂解。将裂解物在4℃下在nutator上旋转1小时，然后涡旋数次，然后在13,000rpm下离心10分钟以沉淀任何不溶性物质。用蛋白A/G珠(Thermo Fisher Scientific)将裂解物预清洁。每个免疫沉淀反应使用1ml裂解缓冲液中的200μg细胞蛋白。向每个样品添加1μg合适的IgG和50μl蛋白A/G珠浆液；然后将每个样品在4℃下在nutator上旋转过夜。免疫沉淀的复合物在裂解缓冲液中洗涤两次，然后在样品缓冲液中煮沸，并进行SDS-PAGE和Western印迹分析。
(Complete Mini))中裂解。在用冰冷的PBS洗涤后，在血清饥饿的贴壁细胞上进行裂解。将裂解物在4℃下在nutator上旋转1小时，然后涡旋数次，然后在13,000rpm下离心10分钟以沉淀任何不溶性物质。用蛋白A/G珠(Thermo Fisher Scientific)将裂解物预清洁。每个免疫沉淀反应使用1ml裂解缓冲液中的200μg细胞蛋白。向每个样品添加1μg合适的IgG和50μl蛋白A/G珠浆液；然后将每个样品在4℃下在nutator上旋转过夜。免疫沉淀的复合物在裂解缓冲液中洗涤两次，然后在样品缓冲液中煮沸，并进行SDS-PAGE和Western印迹分析。
[0577] siRNA介导的DDR1敲低.细胞在转染前18-24小时以60-80％的初始汇合度铺板(在6孔皿中1×105个细胞/孔)。根据制造商说明书(Mirus Bio LLC)制备和添加TransIT-
siQUEST试剂和siRNA复合物。将siRNA复合物以最终siRNA复合物浓度1μM添加至细胞。转染后72小时收获蛋白质以进行western印迹分析。siRNA双链体购自Integrated DNA
Technologies。使用的DDR1双链体为(NM_001954双链体1-3)：
siQUEST试剂和siRNA复合物。将siRNA复合物以最终siRNA复合物浓度1μM添加至细胞。转染后72小时收获蛋白质以进行western印迹分析。siRNA双链体购自Integrated DNA
Technologies。使用的DDR1双链体为(NM_001954双链体1-3)：
[0578] 双链体#1：5′-GUCUUGUAGCUAGAACUUCUCUAAG-3′(SEQ ID NO：1)，
[0579] 3′-GUCAGAACAUCGAUCUUGAAGAGAUUC-5′(SEQ ID NO：2)；
[0580] 双链体#2：5′-GCACUAGGCAGGUAAUAAUAAAGGT-3′(SEQ ID NO：3)，
[0581] 3′-GACGUGAUCCGUCCAUUAUUAUUUCCA-5′(SEQ ID NO：4)；
[0582] 双链体#3：5′-ACACUAAUAUAUGGACCUAGAUUGA-3′(SEQ ID NO：5)，
[0583] 3′-AAUGUGAUUAUAUACCUGGAUCGAACU-5′(SEQ ID NO：6)。
[0584] RNA分离/纯化和RT-PCR.使用 (Invitrogen)试剂根据制造商的方案从细胞系沉淀中分离RNA。然后将样品在不含RNA酶/DNA酶的水中洗脱，并用于随后的cDNA合成。使用iScriptTMcDNA合成试剂盒(Bio-Rad，Hercules，CA)将纯化的RNA逆转录成cDNA。将以下人引物组用于RT-PCR：
[0585] DDR1-FWD：CCTCTTTGCAGGTCCTTGGTT(SEQ ID NO：7)，
[0586] DDR1-REV：AGCTCCAAGCTGCTGAAGTTG(SEQ ID NO：8)；
[0587] DDR2-FWD：AAGCTGGGAGAAGGCCAGTT(SEQ ID NO：9)，
[0588] DDR2-REV：AGGCTGGTTGGCACTGACAT(SEQ ID NO：10)；
[0589] Col1α1-FWD：GACGCCATCAAGGTCTACTG(SEQ ID NO：11)；
[0590] Col1α1-REV：ACGGGAATCCATCGGTCA(SEQ TD NO：12)；
[0591] Col1α2-FWD：GGAGGGAACGGTCCACGAT(SEQ ID NO：13)；
[0592] Col1α2-REV：GAGTCCGCGGTATCCACAA(SEQ TD NO：14)；
[0593] Itg α1-FWD：TGGGTGCTTATTGGTTCTCC(SEQ ID NO：15)；
[0594] Itg α1-REV：CCTCCTTTCTTGCTGTGTCTAT(SEQ ID NO：16)；
[0595] Itg β1-FWD：GAAGCTCAAGCCAGAGGATATT(SEQ ID NO：17)；
[0596] Itg β1-REV：CTGGACAAGGTGAGCAATAGAA(SEQ ID NO：18)；
[0597] PEAK1-FWD：GTTGGAGTAGCCTCCCATTATC(SEQ ID NO：19)；
[0598] PEAK1-REV：GACGCTTAGTAGGACCCAAAG(SEQ ID NO：20)；
[0599] RPS6-FWD：GAGCGTTCTCAACTTGGTTATTG(SEQ ID NO：21)；
[0600] RPS6-REV：GTGCTTTGGTCCTAGGTTTCT(SEQ ID NO：22).
[0601] 动物研究.所有动物都养在无病原体的设施中，并且随意获取食物和水。C57BL/6和NOD-SCID小鼠购自现场分销商处。KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、p48Cre/+(KPC)小鼠如之前的描述产生(Hingorani等，2005)。小鼠随机接受如表1中所示的处理。实验根据得克萨斯大学西南医学中心研究动物管理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee at the University of Texas Southwestern Medical Center)的批准进行。
对于终点研究，在肿瘤细胞植入后的指定时间之后停止实验。对于存活研究，维持治疗直到小鼠濒死。在处死时，对所有小鼠进行仔细的尸检，其中观察到可见的转移并收获器官进行组织分析。通过肝脏前叶的苏木精和伊红染色评估肝微转移。
对于终点研究，在肿瘤细胞植入后的指定时间之后停止实验。对于存活研究，维持治疗直到小鼠濒死。在处死时，对所有小鼠进行仔细的尸检，其中观察到可见的转移并收获器官进行组织分析。通过肝脏前叶的苏木精和伊红染色评估肝微转移。
[0602] 表1：动物实验的描述
[0603]
[0604]
[0605] ＊Gem是吉西他滨；Nab-pac是nab-紫杉醇。
[0606] 组织学.用针对以下的抗体进行免疫组织化学：磷酸化DDR1(Tyr792，Cell Signaling#11994)、DDR1(D1G6，Cell Signaling#5583)、磷酸化SRC(Tyr416，Cell
Signaling#2101)、磷酸化PYK2(Tyr402，Cell Signaling#3291)、磷酸化p130 CAS(Tyr165，Cell Signaling#4015)、α-淀粉酶(D55H10，Cell Signaling#3796)、波形蛋白(Millipore AB5733)、磷酸化FAK(Abcam#4803)、活化的β1整联蛋白(Millipore#2079Z)、PEAK1
(Millipore 09-274)和磷酸化PEAK1(Tyr665，Millipore#ABT52)。使用NIS Elements AR
2.3软件(Nikon)用Photometric Coolsnap HQ相机拍摄荧光图像。使用Nikon Digital Dx1200me相机和ACT1软件(Universal Imaging Corporation)用Nikon Eclipse E600显微镜获得彩色图像。使用NIS Elements(Nikon)分析图片。
Signaling#2101)、磷酸化PYK2(Tyr402，Cell Signaling#3291)、磷酸化p130 CAS(Tyr165，Cell Signaling#4015)、α-淀粉酶(D55H10，Cell Signaling#3796)、波形蛋白(Millipore AB5733)、磷酸化FAK(Abcam#4803)、活化的β1整联蛋白(Millipore#2079Z)、PEAK1
(Millipore 09-274)和磷酸化PEAK1(Tyr665，Millipore#ABT52)。使用NIS Elements AR
2.3软件(Nikon)用Photometric Coolsnap HQ相机拍摄荧光图像。使用Nikon Digital Dx1200me相机和ACT1软件(Universal Imaging Corporation)用Nikon Eclipse E600显微镜获得彩色图像。使用NIS Elements(Nikon)分析图片。
[0607] 统计分析.使用NIS Elements 3.2软件(Nikon Instruments)进行免疫组织化学的定量。使用GraphPad Prism 5.0软件(GraphPad Software Inc.)分析所有数据。通过学生t检验或ANOVA，随后通过Dunn事后检验或Tukey′s MCT分析数据集，在p＜0.05时认为结果是显著的。结果表示为平均值±SEM。
[0608] 实施例43.结果
[0609] A.DDR1信号转导与增强的恶性肿瘤相关
[0610] 在TCGA(通过CBioportal)的人PDA患者(n＝168)中分析了胶原蛋白Iα1、DDR1、PYK2和PEAK1的mRNA表达。表达在中值处分为高和低(在材料和方法中描述)。虽然对于95％的置信区间中这些靶标的表达方面的结果(存活)中没有统计学显著差异，但确定了多个值得注意的趋势。具有胶原蛋白Iα1或PEAK1高表达的PDA具有较差的整体存活趋势(图1A)。还使用Kaplan-Meier Plotter在线数据库(Gyorffy等，2013)评估了肺癌中DDR1和胶原蛋白Iα1的mRNA表达。在肺癌中，DDR1和胶原蛋白I的表达也与较差的存活相关(图2A)。为了表征PDA中胶原蛋白介导的DDR1信号转导的水平，用匹配的患者来源的肿瘤异种移植物(PATX)样品测定人胰腺肿瘤样品中磷酸化DDR1和下游效应物(PEAK1)的表达。原发性肿瘤(44)和PATX样品(150)表现出DDR1和PEAK1的稳健活化(图1B，图2B)。染色阳性的总百分比示于图2C中。此外，从PDA的KPC(LSL-KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、p48Cre/+)小鼠模型的早期(3个月)和晚期(5个月)阶段检查胰腺肿瘤中活性Ddr1、Pyk2和Peak1的表达以及Muc1和Sox9的表达(图1C)。KPC模型概括了在人PDA中观察到的许多病理特征，包括致密的基质反应
(Hingorani等，2005)(图1D和1E)。三色分析揭示了KPC小鼠中整个PDA病灶的稳健的胶原蛋白沉积(图1E)。Ddr1活化和下游信号转导(Pyk2和Peak1)存在于早期胰腺上皮内(PanIN)病灶中，如通过早期PDA病灶标志物Muc-1相关染色示出。另外，在模型的较晚期阶段((5月龄KPC)时，这些效应物在整个肿瘤上皮中高度表达，如通过表达Sox9的区域鉴定(图1C)。Sox9在恶性上皮中表达，并且局限于管状细胞中；分化的腺泡和内分泌细胞不表达Sox9
(Seymour等，2008和Furuyama等，2011)。这些数据表明，通过DDR1的胶原蛋白信号转导在人PDA和疾病的小鼠模型中是活跃的。
(Hingorani等，2005)(图1D和1E)。三色分析揭示了KPC小鼠中整个PDA病灶的稳健的胶原蛋白沉积(图1E)。Ddr1活化和下游信号转导(Pyk2和Peak1)存在于早期胰腺上皮内(PanIN)病灶中，如通过早期PDA病灶标志物Muc-1相关染色示出。另外，在模型的较晚期阶段((5月龄KPC)时，这些效应物在整个肿瘤上皮中高度表达，如通过表达Sox9的区域鉴定(图1C)。Sox9在恶性上皮中表达，并且局限于管状细胞中；分化的腺泡和内分泌细胞不表达Sox9
(Seymour等，2008和Furuyama等，2011)。这些数据表明，通过DDR1的胶原蛋白信号转导在人PDA和疾病的小鼠模型中是活跃的。
[0611] KPC模型概括了在人PDA中观察到的许多病理特征，包括致密的基质反应(Hingorani等，2005)(图3A-B)。三色分析揭示了KPC小鼠中整个PDA病灶的稳健的胶原蛋白沉积(图3C-D)。肝中转移灶的组织学分析表明胶原蛋白沉积在肝病灶中。此外，这些病灶示出Ddr1和Peak1的活化以及波形蛋白和PCNA阳性细胞(图3G-H)。这些研究结果表明，通过Ddr1的胶原蛋白信号转导存在于原发性和转移性PDA病灶中，并表明Ddr1的药理学抑制可提供治疗益处。
[0612] B.胶原蛋白信号转导的调节
[0613] 为了确定通过DDR1的胶原蛋白信号转导是否直接影响胰腺癌细胞生物学，通过PCR确定参与人PDA细胞系(AsPC-1和PANC-1)中胶原蛋白信号转导的基因的表达。每个细胞系表达类似水平的DDR1、PEAK1、整联蛋白α1(ITG α1)、整联蛋白β1(ITG β1)、胶原蛋白Iα1(COL Iα1)和胶原蛋白Iα2(COL Iα2)(图4A)。通过Sircol测定确定由AsPC-1和PANC-1细胞表达的胶原蛋白水平(图4B)，并证实AsPC-1细胞表达高水平的胶原蛋白。这些结果对应于在AsPC-1细胞中发现的DDR1的高内源性活化(图4C)。外源可溶性胶原蛋白的添加增强PANC-1细胞中DDR1、SRC和PEAKI的磷酸化，但不影响AsPC-1细胞中DDR1信号转导的水平(图
4C和4D)。免疫荧光用于使细胞背景中的DDR1信号转导可视化。将AsPC-1和PANC-1细胞在塑料上或胶原蛋白上铺板，并评估磷酸化的PEAK1。在这种情况下，胶原蛋白刺激每个细胞系中的PEAK1活化(图4D)。DDR1的下游效应物的定义不明确(Valiathan等，2012和Leitinger，
2014)；然而，发现磷酸化的PYK2和PEAK1与来自AsPC-1细胞的DDR1共免疫沉淀。DDR1 IP中整联蛋白αv和β1的不存在表明DDR1介导的这些效应物的活化不依赖于整联蛋白活化(图
4E)。为了进一步确定DDR1对胶原蛋白信号转导的贡献，在siRNA介导的DDR1敲低后，用胶原蛋白刺激AsPC-1细胞。DDR1表达的丧失消除了PYK、SRC、PEAK1和AKT1的活化(图4F-4G)以及细胞迁移(图4H)。这些数据支持胶原蛋白介导的DDR1活化诱导了包括PYK2、SRC、PEAK1和AKT1的信号通路，这进而可能造成胶原蛋白诱导的途径(包括化学抗性)(Mahadevan和Von Hoff，2007和Chauhan等，2013)，其促进肿瘤进展。
4C和4D)。免疫荧光用于使细胞背景中的DDR1信号转导可视化。将AsPC-1和PANC-1细胞在塑料上或胶原蛋白上铺板，并评估磷酸化的PEAK1。在这种情况下，胶原蛋白刺激每个细胞系中的PEAK1活化(图4D)。DDR1的下游效应物的定义不明确(Valiathan等，2012和Leitinger，
2014)；然而，发现磷酸化的PYK2和PEAK1与来自AsPC-1细胞的DDR1共免疫沉淀。DDR1 IP中整联蛋白αv和β1的不存在表明DDR1介导的这些效应物的活化不依赖于整联蛋白活化(图
4E)。为了进一步确定DDR1对胶原蛋白信号转导的贡献，在siRNA介导的DDR1敲低后，用胶原蛋白刺激AsPC-1细胞。DDR1表达的丧失消除了PYK、SRC、PEAK1和AKT1的活化(图4F-4G)以及细胞迁移(图4H)。这些数据支持胶原蛋白介导的DDR1活化诱导了包括PYK2、SRC、PEAK1和AKT1的信号通路，这进而可能造成胶原蛋白诱导的途径(包括化学抗性)(Mahadevan和Von Hoff，2007和Chauhan等，2013)，其促进肿瘤进展。
[0614] 为了证明DDR1参与PDA中的化学应答，评估小分子激酶抑制剂3-(2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-乙炔基)7rh苯甲酰胺(7rh)(Gao等，2013)对PANC-1细胞中胶原蛋白诱导的信号转导的作用。基于之前公开的无细胞激酶测定(Gao等，2013)，相对于其他相关激酶，7rh对DDR1具有高特异性(IC50：DDR1，6.8nM；DDR2，101.4nM；Bcr-Abl，355nM)。7rh以浓度依赖性方式抑制PANC-1细胞中可溶性胶原蛋白(10μg/mL)诱导的DDR1介导的信号转导(图
5A)。在药理学相关浓度下，7rh抑制PYK2、PEAK1、SHC和AKT1的活化。然而，7rh不影响粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)的活化，FAK是一种尚未与DDR1诱导的信号转导相关的效应物(Shintani等，2008)。用7rh抑制DDR1信号转导也以浓度依赖性方式降低细胞迁移(图5B)和集落形成(图5C)。
5A)。在药理学相关浓度下，7rh抑制PYK2、PEAK1、SHC和AKT1的活化。然而，7rh不影响粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)的活化，FAK是一种尚未与DDR1诱导的信号转导相关的效应物(Shintani等，2008)。用7rh抑制DDR1信号转导也以浓度依赖性方式降低细胞迁移(图5B)和集落形成(图5C)。
[0615] 化学抗性是治疗PDA患者的主要挑战。鉴于7rh对PDA集落形成和迁移的作用，评估了7rh与吉西他滨组合的效果，吉西他滨是通常用于治疗PDA的化学治疗剂。通过在塑料或胶原蛋白上铺板的AsPC-1和PANC-1细胞中的MTS测定来测试单独的7rh或与吉西他滨组合的7rh的效力(表2)。在塑料上铺板的细胞中，7rh分别在AsPC-1和PANC-1细胞中以490nM和380nM的IC50降低细胞生存力。然而，500nM的7rh显著将每个细胞系中吉西他滨的IC50从＞
2000nM降低到2nM或更少(图5D)，强烈表明两种药剂之间的协同作用。CompuSyn协同分析软件(Chou，2006)的分析表明，在AsPC-1和PANC-1细胞中500nM的7rh与吉西他滨协同作用(图
6)。这些发现突显了DDR1抑制与化学治疗组合用于PDA的治疗潜力。
2000nM降低到2nM或更少(图5D)，强烈表明两种药剂之间的协同作用。CompuSyn协同分析软件(Chou，2006)的分析表明，在AsPC-1和PANC-1细胞中500nM的7rh与吉西他滨协同作用(图
6)。这些发现突显了DDR1抑制与化学治疗组合用于PDA的治疗潜力。
[0616] 表2：胶原蛋白改变人PDA细胞系对治疗剂的敏感性
[0617]
[0618] C.7rh苯甲酰胺体内抑制胶原蛋白介导的信号转导
[0619] 之前的药代动力学研究(Gao等，2013)确定了大鼠中7rh的体内半衰期为约12小时。为了确定治疗研究的合适剂量，通过经口管饲给予具有建立的原位Pan02胰腺肿瘤的小鼠单次剂量为0.1、1或10mg/kg的7rh(图7，表1)。处理后12小时收集肿瘤组织，并且分析DDR1活性。1mg/kg和10mg/kg的7rh显著降低Ddr1以及下游效应物Pyk2和Peak1的磷酸化，并且导致凋亡指数(切割的胱天蛋白酶-3)提高(图7b-7e)，如免疫组织化学分析所示。证明7rh可以降低肿瘤微环境中的DDR1活性之后，使用7rh滴定进行单药剂治疗实验2周。通过经口管饲用7rh(3、10或30mg/kg，3×/周)处理具有建立的原位Pan02肿瘤的小鼠(图8，表1)。
如通过H&E组织学以及淀粉酶(正常腺泡组织标志物)的表达确定的，10mg/kg和30mg/kg的
7rh导致正常胰腺组织中的增加(图8B-8C)。这些浓度下的7rh还显著降低磷酸化Ddr1和Peak1的水平(图8D-8E)，以及通过Pcna水平降低指示的增殖(图8F)。这些发现通过肿瘤裂解物的Western印迹分析证实，其显示了Peak1磷酸化的7rh依赖性降低(图8G)。7rh未显示明显的正常组织毒性，如通过体重的维持以及肝和肾功能特异性血清代谢物的无变化所证明。分析的代谢物包括Alb(白蛋白)、Alt(肝转氨酶)、Ast(天冬氨酸转氨酶)、Bun(血尿素氮)、Crea(肌酸)、Glu(葡萄糖)、Tbil(总胆红素)和Tp(血浆总蛋白)(图9A-9B)。接下来，本发明人以固定浓度的7rh进行了单药剂治疗实验。用7rh(25mg/kg，3×/周)处理具有建立的原位Pan02肿瘤的小鼠(图10，表1)。肿瘤细胞注射后19天开始治疗，并持续至实验第40天，此时处死动物(图10A)。7rh显著降低原发肿瘤重量(图10B)。来自这些动物的胰腺的组织学分析表明，7rh减缓疾病进展(图11C)。这与在接受7rh的动物中提高的淀粉酶表达(图10D)以及Ddr1、Peak1和Pyk2活化的显著降低(图10E-10G)一致。这与在7rh治疗的存在下增强的凋亡(切割的胱天蛋白酶-3，图10H)和减少的增殖(Pcna，图10I)一致。
如通过H&E组织学以及淀粉酶(正常腺泡组织标志物)的表达确定的，10mg/kg和30mg/kg的
7rh导致正常胰腺组织中的增加(图8B-8C)。这些浓度下的7rh还显著降低磷酸化Ddr1和Peak1的水平(图8D-8E)，以及通过Pcna水平降低指示的增殖(图8F)。这些发现通过肿瘤裂解物的Western印迹分析证实，其显示了Peak1磷酸化的7rh依赖性降低(图8G)。7rh未显示明显的正常组织毒性，如通过体重的维持以及肝和肾功能特异性血清代谢物的无变化所证明。分析的代谢物包括Alb(白蛋白)、Alt(肝转氨酶)、Ast(天冬氨酸转氨酶)、Bun(血尿素氮)、Crea(肌酸)、Glu(葡萄糖)、Tbil(总胆红素)和Tp(血浆总蛋白)(图9A-9B)。接下来，本发明人以固定浓度的7rh进行了单药剂治疗实验。用7rh(25mg/kg，3×/周)处理具有建立的原位Pan02肿瘤的小鼠(图10，表1)。肿瘤细胞注射后19天开始治疗，并持续至实验第40天，此时处死动物(图10A)。7rh显著降低原发肿瘤重量(图10B)。来自这些动物的胰腺的组织学分析表明，7rh减缓疾病进展(图11C)。这与在接受7rh的动物中提高的淀粉酶表达(图10D)以及Ddr1、Peak1和Pyk2活化的显著降低(图10E-10G)一致。这与在7rh治疗的存在下增强的凋亡(切割的胱天蛋白酶-3，图10H)和减少的增殖(Pcna，图10I)一致。
[0620] 为了评估7rh是否提高体内化学治疗的效力，本发明人在PDA的异种移植模型中将7rh与PDA的标准护理化学治疗(吉西他滨和nab-紫杉醇)组合(图11A，表1)。用载剂、7rh单治疗(25mg/kg，3×/周)、标准护理方案(chemo：吉西他滨，15mg/kg，2×/周；nab-紫杉醇，
5mg/kg，2×/周)或者7rh和化学治疗的组合(combo)处理具有原位AsPC-1肿瘤的免疫受损动物(图11A，表1)。在肿瘤细胞注射后27天开始治疗，并且在第28天(治疗诱导后1天)处死来自每组的3只动物，以记录治疗开始时的肿瘤负荷(初始组)。继续进行每个方案，直到个别动物变得濒死，此时处死濒死动物。7rh+化学治疗的组合将中值总体存活显著提高至98天，相比之下化学治疗、7rh或载剂分别为73、57和54.5天。在组合组达到中值存活后，在第
102天撤销治疗以评估移除治疗的结果(撤销组)(图11B-11C，图12)。通过组织学和免疫组织化学分析来自每组的肿瘤组织。组合治疗导致更正常的胰腺组织(H&E)，胶原蛋白信号转导的显著降低(P-DDR1、P-PYK2、P-PEAK1)，波形蛋白表达和细胞增殖的降低(PCNA)，以及增强的凋亡(切割的胱天蛋白酶-3)和DNA损伤(γH2AX)(图11D-G，I-L)。从组合组中撤销治疗导致细胞增殖、波形蛋白表达和胶原蛋白信号转导的水平恢复到与在载剂处理的动物中所观察到的类似水平。此外，本发明人注意到，单独或与化学治疗组合的7rh减少了三色染色，表明纤维化降低(图13A)。绘制肿瘤重量相对于存活天数的图(图12B)，并表明与用载剂处理相比，用7rh、化学治疗、或组合的治疗减少原发性肿瘤生长。在整个实验中监测动物体重，并且没有观察到治疗引起的体重变化(图12C)。
5mg/kg，2×/周)或者7rh和化学治疗的组合(combo)处理具有原位AsPC-1肿瘤的免疫受损动物(图11A，表1)。在肿瘤细胞注射后27天开始治疗，并且在第28天(治疗诱导后1天)处死来自每组的3只动物，以记录治疗开始时的肿瘤负荷(初始组)。继续进行每个方案，直到个别动物变得濒死，此时处死濒死动物。7rh+化学治疗的组合将中值总体存活显著提高至98天，相比之下化学治疗、7rh或载剂分别为73、57和54.5天。在组合组达到中值存活后，在第
102天撤销治疗以评估移除治疗的结果(撤销组)(图11B-11C，图12)。通过组织学和免疫组织化学分析来自每组的肿瘤组织。组合治疗导致更正常的胰腺组织(H&E)，胶原蛋白信号转导的显著降低(P-DDR1、P-PYK2、P-PEAK1)，波形蛋白表达和细胞增殖的降低(PCNA)，以及增强的凋亡(切割的胱天蛋白酶-3)和DNA损伤(γH2AX)(图11D-G，I-L)。从组合组中撤销治疗导致细胞增殖、波形蛋白表达和胶原蛋白信号转导的水平恢复到与在载剂处理的动物中所观察到的类似水平。此外，本发明人注意到，单独或与化学治疗组合的7rh减少了三色染色，表明纤维化降低(图13A)。绘制肿瘤重量相对于存活天数的图(图12B)，并表明与用载剂处理相比，用7rh、化学治疗、或组合的治疗减少原发性肿瘤生长。在整个实验中监测动物体重，并且没有观察到治疗引起的体重变化(图12C)。
[0621] 为了确定7rh组合治疗的治疗效力是否延伸到更严格的体内模型，本发明人转移到PDA的基因工程小鼠模型(GEMM)。在4月龄，将KPC(LSL-KrasG12D/+；LSL-Trp53R172H/+；p48Cre/+)小鼠选入治疗组(图13，表1)，发明人发现此时大于90％的动物已经建立了PDA。处理组与AsPC-1异种移植实验相同，含有12只动物/组。另外9只动物在治疗开始时处死以记录实验开始时的平均肿瘤负荷。使用组合方案处理将存活中值提高到208天，相比之下利用化学治疗、7rh或载体的处理分别为180、159和144天(图13B和13C)。在处死时收获的肿瘤组织的免疫组织化学分析表明，7rh对Ddr1的抑制阻抑了胶原蛋白信号转导(P-Ddr1和P-Peak1)，减少了波形蛋白表达和细胞增殖(Pcna)，同时增加了凋亡(切割的胱天蛋白酶-3)和DNA损伤(γH2ax)(图13D-13J)。吉西他滨和nab-紫杉醇的化学治疗也降低胶原蛋白信号转导和波形蛋白的表达以及减少Pcna阳性细胞的数目。另外，单独使用7rh，单独化学治疗或组合处理诱导三色染色的减少(图14A)。绘制肿瘤重量相对于存活天数的图(图14B)，并表明与用载剂处理相比，用7rh、常规化学治疗、或组合进行治理减少原发性肿瘤生长。动物体重没有受到治疗的不利影响(图14C)。这些数据表明，Ddr1抑制可以提高标准护理化学治疗在稳健PDA临床前模型中的效力。
[0622] 实施例44.讨论
[0623] 基于本文提供的数据，评估胶原蛋白介导的DDR1信号转导对PDA进展的贡献。本发明人证明了在人和小鼠PDA中DDR1和下游效应物表达和活化。另外，评估了一种新的小分子抑制剂7rh苯甲酰胺(Gao等，2013)，有效地消除了DDR1信号转导，从而在体外减少了液体集落肿瘤细胞形成、肿瘤细胞迁移以及使人PDA细胞系对吉西他滨敏感。此外，发现7rh在不具有可观察的组织毒性的剂量下体内抑制其靶标，并且具有显著治疗效力。最后，7rh显著提高了标准护理化学治疗在PDA稳健小鼠模型中的效力。总体而言，这些数据突显了通过DDR1的胶原蛋白信号转导是PDA中的关键和药理学可靶向途径。
[0624] 生理化学抗性可以由肿瘤微环境中ECM蛋白的积累引起，这是PDA的常见特征。ECM驱动的信号转导的失调可能有助于癌细胞的敌对程序(hostile program)(Valiathan等，2012)。这种纤维化网络有助于发展复杂的肿瘤微环境，其促进PDA发展、侵袭、转移和化学治疗抗性(Li等，2012)。然而，驱动这些程序的ECM介导的信号转导途径尚不清楚。
[0625] 之前发现基质细胞蛋白Sparc(酸性并且富含半胱氨酸的分泌蛋白)通过Ddr1减少胶原蛋白I信号转导，Sparc的丧失加速PDA进展以及一致地Ddr1信号转导的增加(Aguilera等，2014)。此外，关于SPARC在胰腺肿瘤细胞中表达的之前报道表明，通过胰腺肿瘤细胞和其他上皮癌细胞的高频率启动子超甲基化降低SPARC表达(Sato等，2003和Cheetham等，2008)。此外，据报道，SPARC表达的恢复增强了结肠癌临床前模型中的放射敏感性和化学敏感性(Tai等，2005)，并且SPARC表达增强癌症患者的化学应答(Von Hoff等，2011和Lindner等，2015)。因此，有令人信服的证据表明SPARC的肿瘤细胞表达的丧失与肿瘤进展和不良的化学响应相关。不希望受任何理论束缚，认为这些观察可以通过SPARC抑制胶原蛋白诱导的DDR1活化的事实来解释。这与胶原蛋白信号转导与PDA细胞系中的化学抗性相关的报道一致(Mahadevan和Von Hoff，2007以及Erkan等，2008)，并且与DDR1赋予化学治疗抗性并介导促存活信号(Cader等，2013；Ongusaha等，2003和Das等，2006)一致。
[0626] 这些研究依赖于PDA的同基因、异种移植和遗传模型。使用Pan02(也称为Panc02)细胞，因为该细胞系在C57Bl/6免疫活性动物中生长，这是用于评估7rh对DDR1抑制的效力和初始毒性的有用系统。使用通常使用的人PDA细胞系AsPC-1细胞，因为这些细胞在体外表达高水平的内源DDR1活化并在体内稳健生长。还使用PDA的KPC模型，其包含存在于人PDA中的两种常见遗传病灶(例如，KRAS活化和p53丧失)。不希望受任何理论约束，认为该模型非常适合于终点和存活研究，因为小鼠在约3-4月龄时出现了具有100％外显率的晚期PDA，肿瘤进展包括了许多人PDA特征(Hingorani等，2005)。
[0627] DDR1在纤维化疾病中上调，并有助于纤维化的起始和进展(Kerroch等，2012)。观察到用7rh处理的小鼠的肿瘤中胶原蛋白沉积减少，因此DDR1的抑制可以以细胞自主方式改善对化学治疗的响应，并且还改善药物递送而不破坏癌相关成纤维细胞的功能。还已经发现DDR1抑制在多种肿瘤模型中降低致瘤性(Shintani等，2008；Kim等，2011；Valencia等，2012和Li等，2015)。已经发现通过siRNA沉默DDR1降低肺癌模型中的转移活性(Miao等，
2013和Valencia等，2012)，并增强乳腺癌细胞中对基因毒性药物的化学敏感性(Das等，
2006)。另外，据报道，DDR1的表达和活性与胃癌患者组中较差的结果相关。该研究表明胃癌细胞中7rh介导的DDR1的抑制减少了体外致瘤特征和体内肿瘤生长。
2013和Valencia等，2012)，并增强乳腺癌细胞中对基因毒性药物的化学敏感性(Das等，
2006)。另外，据报道，DDR1的表达和活性与胃癌患者组中较差的结果相关。该研究表明胃癌细胞中7rh介导的DDR1的抑制减少了体外致瘤特征和体内肿瘤生长。
[0628] 靶向断点簇区-阿伯尔森激酶(Breakpoint Cluster Region-Abelson kinase，BCR-ABL)的多种小分子抑制剂(伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼)也有效抑制DDR1/DDR2活性(Day等，2008和Rix等，2007)。因此，伊马替尼和长春瑞滨在转移性乳腺癌患者的I/II期试验(Maass等，2014)以及达沙替尼在实体瘤的许多临床试验(Roskoski，2015)中的潜在活性可能部分是由于是对DDR的抑制。特别是达沙替尼在具有获得功能DDR2突变的肺癌细胞(Ding等，2008)和鳞状细胞癌(SCC)患者(Pitini等，2013)中表现出有前途的治疗效力。
[0629] 数据表明抑制胶原蛋白介导的DDR1活性可以改善胰腺癌的标准化学治疗的效力。
[0630] 实施例45.其他化合物的激酶抑制
[0631] 表3.一部分化合物对多种激酶抑制的IC50(nM)值
[0632]
[0633]
[0634] ＊＊＊＊＊＊＊＊＊
[0635] 根据本公开内容，可以制备和实施本文公开和要求保护的所有化合物、组合物和方法而不需要过度实验。虽然本公开内容可能集中在多个实施方案或可以根据优选实施方案进行描述，但是对于本领域技术人员明显的是，可以将变化和修改应用于化合物、组合物和方法，而不脱离本公开内容的精神、范围和概念。对于本领域技术人员明显的所有变化和修改被认为在由所附权利要求限定的本公开内容的精神、范围和概念内。
[0636] 参考文献
[0637] 在其提供对本文陈述的内容进行示例性程序或其他细节补充的程度上，以下参考文献通过引用明确并入本文。
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