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用作ATR激酶抑制剂的化合物

阅读：622发布：2022-08-26

专利汇可以提供用作ATR激酶抑制剂的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开内容涉及式I的吡嗪化合物，其中L、n、R1和R2如本 说明书 中所述。这些化合物用作ATR蛋白激酶 抑制剂 。本说明书还涉及包含公开化合物的药学可接受的组合物；使用公开化合物 治疗 各种 疾病 、障碍和病症的方法；公开化合物的制备方法；制备公开化合物的中间体；和所述化合物在体外应用中的使用方法，例如 生物 学和病理学现象中的激酶研究；这种激酶介导的胞内 信号 转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。，下面是用作ATR激酶抑制剂的化合物专利的具体信息内容。

1.式I的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R1任选被1-5个J1基团取代；
C2、C3和C5是碳；
R2是-Q或-Q-Q1；
Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或不饱和非芳族环；
Q各自独立和任选地被1-4个JQ基团取代；Q被0-2次出现的J取代或包含J作为环成员；
Q任选与Q1稠合以形成稠合双环Q-Q1；或Q和Q1任选在碳原子上连接在一起以形成螺环双环Q-Q1；或Q和Q1一起形成桥连双环Q-Q1，其中所述桥长为1-3个碳原子；Q-Q1可以任选被1-2个J基团取代；其中J可以键合至Q或Q1；
Q1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元单环饱和或不饱和环；Q1各自独立和任选地被1-4个JQ1基团取代；
J是氟、氧代或包含氢键受体的部分：
其中氢键受体位于球体内，其中
2 5 5 2
a)球体的中心定位于距离C-C 轴所确定的线上的C 的位置，在远离C 的方向上；
和
b)球体的半径是
L是-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
n是0或1；
Q Q1 2
J 和J 各自独立地是卤素、氧代、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q ；
1 2 3
J 是卤素、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q ；
V是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或S(O)2V
替代；V任选被1-6次出现的J 取代；
2
V 是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或S(O)2V2
替代；V任选被1-6次出现的J 取代；
m是0或1；
2
Q 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6
2 Q2
个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5个J 取代；
3
Q 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6
3 Q3
个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5个J 取代；
V V2
J 和J 各自独立地是卤素、CN、NH2、NO2、C1-4脂族基团、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、OH、O(C1-4脂族基团)、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、NHCO(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)CO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、NHSO2(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)SO2(C1-4脂族基团)，其中所述C1-4脂族基团任选被卤素取代；
Q2 Q3 4
J 和J 各自独立地是卤素、氧代、CN、NO2、X-R或-(X)p-Q ；
p是0或1；
X是C1-10脂族基团；其中所述C1-6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X任选和独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、SO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、NHC(O)(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)C(O)(C1-4脂族基团)取代，其中所述C1-4脂族基团任选被1-3次出现的卤素取代；
4
Q 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6
4 Q4
个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5个J 取代；
Q4
J 是卤素、CN或C1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选被O、N、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；
R是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被1-4个卤素取代。
2.权利要求1的化合物，其中
1
R 是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂
1 1
原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R 任选被1-5个J 基团取代；
Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或部分不饱和非芳
1 Q
族环；Q可以任选与Q 稠合；Q各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；Q被1-2次出现的J取代或包含J作为环成员；
1 1
Q 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元单环饱和或不饱和环；Q 各自Q1
独立和任选地被1-4个J 基团取代；
J是氟或包含氢键受体的部分；
L是-C(O)NH-；
Q Q1 2
J 和J 各自独立地是卤素、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q ；
Q2 Q3
J 和J 各自独立地是卤素、NO2、CN或C1-6脂族基团，其中至多1个亚甲基单元任选被N(R)2、OR、SR、COR、CO2R、CON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2N(R)2、OCON(R)2或NRCON(R)2替代；其中所述C1-6脂族基团任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；
V
J 各自独立地是NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团。
3.权利要求2的化合物，其中
1
J是氧代或(V)-R”；
1
V 是C1-6脂族链，其中脂族链的至多3个亚甲基单元可以任选被-NR’-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替代；其中远离连接点的第一个或第二个亚甲基基团被CO、SO、SO2、S或O替代；
R’是H或C1-4烷基；
R”是H或包含0-2个选自O、N或S的杂原子的5-6元单环；其中所述R”任选被1-3
次出现的卤素、C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或乙酰基取代。
1
4.权利要求2的化合物，其中R 是
5.权利要求2的化合物，其中Q是C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
6.权利要求2的化合物，其中Q是
7.权利要求2的化合物，其中J是C1-6脂族链，其中C1-6脂族基团的至多2个亚甲基单元任选被选自O、N或S的杂原子替代。
8.式Ia的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
1
R 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂
1 1
原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R 任选被1-5个J 基团取代；
2 1
R 是-Q或-Q-Q ；
Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或不饱和非芳族环；
Q
Q任选被1-4个J 基团取代；Q任选被1-2个J基团取代；
1 1
Q 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元单环饱和或不饱和环；Q 各自Q1
独立和任选地被1-4个J 基团取代；
1 1 1
Q任选与Q 稠合以形成稠合双环Q-Q ；或Q和Q 任选在碳原子上连接在一起以形成螺
1 1 1 1
环双环Q-Q ；或Q和Q 一起形成桥连双环Q-Q，其中所述桥长为1-3个碳原子；Q-Q 可以任
1
选被1-2个J基团取代；其中J可以键合至Q或Q ；
Q Q1 2
J 和J 各自独立地是卤素、氧代、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q ；
1 ＊
J是卤素、氧代、-CN、-NO2、V-R”或-(V)m-R ；
L是-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
n是0或1；
1 2 3
J 是卤素、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q ；
V是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选被-NR-、-O-、-S-、C(O)、S(O)或S(O)2替V
代；V任选被1-6次出现的J 取代；
1
V 是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选被-NR’-、-O-、-S-、C(O)、S(O)或S(O)2
1 V1
替代；V 任选被1-6次出现的J 取代；
2
V 是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被-NR-、-O-、-S-、C(O)、S(O)
2 V2
或S(O)2替代；V 任选被1-6次出现的J 取代；
m是0或1；
2
Q 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6
2 Q2
个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5个J 取代；
3
Q 是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6
3 Q3
个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5个J 取代；
R”是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；R”各自任选被1-5个J’取代；
V V1 V2
J、J 和J 各自独立地是卤素、CN、NH2、NO2、C1-4脂族基团、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、OH、O(C1-4脂族基团)、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、NHCO(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)CO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、NHSO2(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)SO2(C1-4脂族基团)，其中所述C1-4脂族基团任选被卤素取代；
Q2 Q3 4
J 、J 和J’各自独立地是卤素、氧代、CN、NO2、X-R或-(X)p-Q ；
p是0或1；
X是C1-10脂族基团；其中所述C1-6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X任选和独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、SO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、SO2N(C1-4脂族基团)2、NHC(O)(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)C(O)(C1-4脂族基团)取代，其中所述C1-4脂族基团任选被1-3次出现的卤素取代；
4 4 Q4
Q 是包含0-2个选自O、N或S的杂原子的3-6元单环；Q 各自任选被J 取代；
Q4
J 是卤素、CN或C1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选被O、N、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；
＊
R 、R’和R各自独立地是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被1-4个卤素取代。
Q Q1
9.权利要求8的化合物，其中J 和J 各自独立地是卤素、氧代、-CN、-NO2或V-R。
1
10.权利要求8的化合物，其中Q或Q 被1-2次出现的J取代。
1 Q Q1
11.权利要求10的化合物，其中Q或Q 被0次出现的J 和J 和1次出现的J取代。
12.权利要求10的化合物，其中
1 ＊
J各自独立地是氧代、(V)-R”或-(V)m-R ；
1
V和V 各自独立地是C1-6脂族链，其中脂族链的至多3个亚甲基单元可以任选被-NR’-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替代；其中远离连接点的第一个或第二个亚甲基基团被-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-O-替代；
V V1
J 和J 各自独立地是卤素或C1-4烷基；
R’是H或C1-4烷基；
＊
R 是H或C1-4烷基；
R”是包含0-2个选自O、N或S的杂原子的3-7元单环；其中所述R”任选被1-3次出
现的J’取代；
J’是氧代、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或乙酰基。
13.权利要求8的化合物，其中Q包含硫、氮或氧作为环成员。
14.权利要求0的化合物，其中Q包含氮作为环成员。
15.权利要求14的化合物，其中
Q
Q的所述氮被一次出现的J 取代；
Q Q
J 是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、C1-6脂族基团或苄基；其中J 任选被1-3次出现的Q2
J 取代；
Q2
J 是卤素、卤代C1-6脂族基团、CN、NO2或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选被-NH-、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代。
16.权利要求8的化合物，其中n是1。
1
17.权利要求16的化合物，其中R 是双环。
18.权利要求17的化合物，其中所述环是包含1-4个选自O、N或S的杂原子的8-9元
杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中所述杂原子是氮。
20.权利要求18的化合物，其中所述环选自苯并咪唑基、苯并 唑基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基。
1
21.权利要求16的化合物，其中R 是单环5-6-元环。
1
22.权利要求21的化合物，其中R 是吡唑基、苯基、吡啶基或吡嗪基。
23.权利要求8的化合物，其中n是0。
1
24.权利要求23的化合物，其中R 是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6
1
元单环杂芳基环或具有1-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R
1
各自任选被1-5个J 基团取代。
1
25.权利要求24的化合物，其中R 是选自嘧啶基或吡啶基的6-元单环。
1
26.权利要求24的化合物，其中R 是包含1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的单环5-元
1
杂芳基环；或R 是包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5-元杂芳基环，其与包含0-4个氮原子的6-元芳基或杂芳基环稠合。
27.权利要求23的化合物，其中所述环杂原子(如G所示)位于与如下式II中所示的
3
C 键合的碳原子相邻的位置上：
1
28.权利要求27的化合物，其中R 是任选与另一个环稠合的5-元环或包含1-3个选
自氧、氮或硫的杂原子的单环5-元环。
1
29.权利要求28的化合物，其中R 是5-元环且选自：
1 1
其中R 各自任选被1-2次出现的J 取代。
1
30.权利要求29的化合物，其中R 选自：
1
31.权利要求30的化合物，其中R 是
1
32.权利要求31的化合物，其中R 是
1
33.权利要求32的化合物，其中J 是C1-4烷基、环己基、苯基、噻吩基、呋喃基或NH-苯基。
1
34.权利要求33的化合物，其中J 是苯基。
1 Q3 Q3
35.权利要求34的化合物，其中J 的苯基任选被1-3次出现的J 取代；其中J 选自
4
卤素、CN、NO2、X-R或-(X)p-Q ；p是0-1；X是C1-10脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的1-3
4
个亚甲基单元任选被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；R是H；且Q 是包含0-2个选自O或N的杂原子的3-6元单环，其中X任选被1-3次出现的卤素或CN取代。
Q3
36.权利要求35的化合物，其中J 是C1-10脂族链，其中X的1-2个亚甲基单元
被-O-或-NR-替代。
4
37.权利要求35的化合物，其中Q 是任选取代的3-6元环烷基环。
Q3
38.权利要求35的化合物，其中J 是卤素、OH、NH2、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH(CH3)NHCH3、C(CH3)2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH(CH3)NH2、CH2NHC(CH3)2、CH2NHCH2CHF2、CH2NHCH2CH(CH3)OH、CH2NHCH2C(CH3)2OH、CH2NHCH2CH(OH)- 环 丙 基、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、CH2NHCH(CH2CH3)3、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3、CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH-环丙基、CH2NHCH2CH2OH、CH2NHCH2CH2OCH3、CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、氮杂环丁烷基或吡咯烷基。
1
39.权利要求23的化合物，其中R 选自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基或苯并噻唑基。
1
40.权利要求39的化合物，其中R 选自：
1 1
其中R 各自任选被1-2次出现的J 取代；
A是C或N，条件是至少两次出现的A是碳；且
X1是O、N或S。
1 1
41.权利要求40的化合物，其中R 是 其中R 各自任选被1-2次出现的
1
J 取代；A是碳或氮；且X1选自O、N或S。
1
42.权利要求41的化合物，其中R 是苯并咪唑基。
2
43.权利要求8、16或23的化合物，其中R 是Q(即单环)。
44.权利要求43的化合物，其中Q是C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
45.权利要求8的化合物，其中Q通过碳原子键合。
46.权利要求45的化合物，其中Q是
1
47.权利要求45的化合物，其中Q或Q-Q 选自：
C3-8 脂 环 族 环、
其中所述与吡啶酮键合的C1-4脂族基团任选被卤素、卤代C1-3烷基、
CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或乙酰基取代。
48.权利要求47的化合物，其中Q是任选取代的
49.权利要求45的化合物，其中Q是
50.权利要求8的化合物，其中Q通过氮原子键合。
51.权利要求50的化合物，其中Q是任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪
1
基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述Q任选与Q 稠合以形成稠合双环
1 1 1 1
Q-Q ；或Q和Q 任选在碳原子上连接在一起以形成螺环双环Q-Q ；或Q和Q 一起形成桥连
1 1
双环Q-Q，其中所述桥长为1-3个碳原子；Q-Q 可以任选被1-2个J基团取代；其中J可以
1
键合至Q或Q。
52.权利要求51的化合物，其中Q是任选取代的选自如下的基团：
53.权利要求52的化合物，其中J键合在如下所示的Q的位置上：
其中Q任选被1-4次出现的JQ取代。
54.权利要求51的化合物，其中Q和Q1组合在一起以形成选自如下的双环：
其中Q或Q1各自任选和独立地分别被1-2次出现的JQ或JQ1取代和被1次出现的J取
代。
55.权利 要求54 的化 合物，其中J键 合在 如下 所示 的Q或Q1 位置 上：
Q Q1
其中Q任选分别被1-4次出现的J 或J 取代。
56.权利要求16、23、52和54任一项的化合物，其中J是C1-6脂族链，其中C1-6脂族基团的至多2个亚甲基单元任选被选自O、N或S的杂原子替代。
1 ＊
57.权利要求1或权利要求8的化合物，其中J是氧代、V-R”或-(V)m-R ；其中
1
V和V 各自独立地是C1-6亚烷基链，其中0-3个亚甲基单元被O、N、S、CO、SO或SO2替代；
＊
R 是H或C1-6烷基；
m是0或1；且
R”是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或不饱和单环。
2 1
58.权利要求57的化合物，其中R 是哌嗪或四氢吡啶基；m是0；J是氧代，V-R”或-(V)＊ ＊
m-R ，其中R”是噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；且R 任选被卤素、O(C1-4烷基)、卤代C1-4烷基或CN取代。
59.权利要求57的化合物，其中
V是O、O(C1-6烷基)、(C1-4烷基)O、C(O)O、C(O)O(C1-6烷基)、C(O)O(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)N、C(O)(C1-6烷基)NH(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)C(O)O、C(O)(C1-6烷基)O、C(O)(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)NH(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)O(C1-4烷基)O(C1-6烷基)、C(O)NH、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)、NH、N(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)(C1-6烷基)O、NHC(O)(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)O(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)-、C(O)N(C1-6烷基)2、SO2、S(O)2(C1-6烷基)-、S(O)2(C1-6烷基)NH、S(O)2NH(C1-6烷基)-、S(O)2N(C1-6烷基)2、NHSO2或NHSO2N(C1-6烷基)2；
＊
R 是H或C1-6烷基；且
R”是C3-C8脂环族基团、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、三唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基。
60.权利要求59的化合物，其中
V是O、OCH2、CH2O、C(O)、C(O)CH2、C(O)CH2CH2NH、C(O)CH2CH2NHCH2、C(O)CH2CH2C(O)O、C(O)CH2O、C(O)CH2OCH2、C(O)CH2N(CH3)CH2、C(O)CH2OCH2CH2OCH2、C(O)CH(CH3)CH2、C(O)CH(CH2CH3)CH2CH2、C(O)O，C(O)OCH2、C(O)OCH2CH2、C(O)OCH2CH2OCH2、C(O)OCH2C≡C-CH2、C(O)NH、C(O)NHCH2、C(O)N(CH3)-、C(O)N(CH3)CH2-、NH、N(C1-6脂族基团)、N(CH3)CH2、NHC(O)、NHC(O)CH2、NHC(O)CH2O、NHC(O)CH2OCH2、NHC(O)CH2OCH2CH2OCH2、NHC(O)CH2N(CH3)CH2、NHC(O)C(CH3)2CH2、NHC(O)CH(CH2CH3)CH2CH2、SO2、S(O)2CH2、S(O)2CH2CH2、S(O)2CH2CH2NH、S(O)2CH2CH2CH2NH、S(O)2CH2CH2CH2、S(O)2CH(CH3)CH2、S(O)2N(CH3)CH2、NHSO2或NHSO2N(CH3)CH2；
R是H或C1-6烷基；且
2
Q 是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶
2
基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；其中所述Q 任选被C1-6烷基、CN、卤素、卤代C1-4烷基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2或O(C1-6烷基)取代。
61.权利要求16、23、52和54任一项的化合物，其中J选自C1-6脂族基团、氧
代、-OH、-O(C1-6脂族基团)、CN、-C(O)(C1-6脂族基团)、-C(O)(苯基)、-C(O)(苄基)、-C(O)CH2O(苯基)、-C(O)CH2O(C1-6脂族基团)、-C(O)CH2O(苄基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)(吡咯烷基)、-C(O)(哌啶基)、-C(O)(哌嗪基)、-C(O)(高哌嗪基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(四氢吡喃基)、-C(O)O(C1-6脂族基团)、-C(O)O(苯基)、-C(O)O(苄基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6脂族基团)、-C(O)N(C1-6脂族基团)2、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NH(苄基)、-S(O)2(C1-6脂族基团)、-S(O)2(苯基)、-S(O)2(苄基)、-S(O)2(吡啶基)、-S(O)2(呋喃基)、-S(O)2(咪唑基)、-S(O)2(噻吩基)、-S(O)2NH(C1-6脂族基团)、-S(O)2N(C1-6脂族基团)2、-S(O)2NH(苯基)、-S(O)2NH(苄基)、-NHC(O)(C1-6脂族基团)、-NHC(O)(吡啶基)、NHS(O)2N(C1-6脂族基团)2、NH2、NH(C1-6脂族基团)、N(C1-6脂族基团)2；其中所述苯基、苄基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基或C1-6脂族基团任选被卤素、C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、乙酰基、SO2(C1-3烷基)取代。
62.权利要求61的化合物，其中J选自氧代、-OH、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)2、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)或-S(O)2N(C1-4烷基)2。
63.权利要求16、23、52和54任一项的化合物，其中J选自-C(O)CH2(苯基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(苯基)、-NHC(O)(苯基)、-NHC(O)(吡啶基)、-C(O)CH2O(苯基)、-C(O)CH2O(C1-3烷基)、-NHC(O)CH2O(C1-3烷基)、-NHC(O)CH2O(苯基)、-C(O)CH2N(C1-3烷基)2、-NHC(O)CH2N(C1-3烷基)2、-C(O)CH2O(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、-NHC(O)CH2O(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、苯基、吡啶基、噻唑基、CF3、嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基任选被卤素、O(C1-6脂族基团)、CN、CF3、C(O)(呋喃基)取代。
64.选自如下的化合物：
65.选自如下的化合物：
66.选自如下的化合物：
67.选自如下的化合物：
68.选自如下的化合物：
69.选自如下的化合物：
70.组合物，包含式I的化合物，其中变量如权利要求1-69任一项所定义。
71.抑制患者ATR的方法，其包括给予权利要求1-69任一项的化合物。
72.治疗疾病的方法，所述疾病选自癌症、HIV、肝炎、腺病毒或银屑病，该方法包括对患者给予式I的化合物，其中变量如权利要求1-69任一项所定义。
73.权利要求72的方法，其中所述疾病是癌症。
74.权利要求73的方法，其包括对所述患者给予选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病；且将所述另外的治疗剂与所述化合物作为单一剂型一起给予或与所述化合物作为多剂型的组成部分分别给予。
75.权利要求74的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、拟放射性新制癌菌素、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢药、烷化剂、烷基磺酸盐、抗代谢药或抗生素。
76.权利要求75的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂或抗代谢药。
77.权利要求75的方法，其中所述铂化剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛铂、四硝酸三铂、吡铂、沙铂、ProLindac和Aroplatin；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和贝洛替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代谢药选自氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲；所述烷化剂选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、赛替派、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素。
78.权利要求75的方法，其中所述铂化剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢药选自甲氨蝶呤、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化剂选自氮芥类、亚硝基脲类、三氮烯类、烷基磺酸盐类、丙卡巴肼或氮丙啶类；且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类抗生素、蒽二酮类或链霉菌属。
79.权利要求76的方法，其中所述DNA-损伤剂是铂化剂或电离辐射。
80.权利要求72-79任一项的方法，其中所述癌症是实体瘤，其选自如下癌症：口部：
口腔、唇、舌、嘴、咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌(鳞状细胞或表皮样瘤、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤)、小肠或小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠或大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠；直肠、生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：
肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；骨：
成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：神经母细胞瘤。
81.权利要求80的方法，其中所述癌症选自肺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌和脑癌。
82.促进癌细胞中细胞死亡的方法，其包括对患者给予式I的化合物，其中变量如权利要求1-69任一项所定义。
83.预防癌细胞中DNA损伤修复的方法，其包括对患者给予式I的化合物，其中变量如权利要求1-69任一项所定义。
84.抑制生物样品中ATR的方法，其包括使式I的化合物接触所述生物样品的步骤。
85.权利要求84的方法，其中所述生物样品是细胞。
86.使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，其包括对患者给予式I的化合物，其中变量如权利要求1-69任一项所定义。
87.权利要求82-86任一项的方法，其中所述细胞是具有ATM信号级联放大中的缺陷的癌细胞。
88.权利要求87的方法，其中所述缺陷是如下的一种或多种的改变的表达或活性：
ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。
89.权利要求82-86任一项的方法，其中所述细胞是表达DNA损伤癌基因的癌细胞。
90.权利要求89的方法，其中所述癌细胞具有如下的一种或多种的改变的表达或活性：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb。
91.权利要求1-69任一项的化合物作为辐射致敏剂或化学致敏剂的应用。
92.权利要求1-69任一项的化合物作为单一活性剂(单一疗法)在治疗癌症中的应
用。
93.权利要求1-69任一项的化合物在治疗具有DNA-损伤响应(DDR)缺陷的癌症的患
者中的应用。
94.权利要求93的应用，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。

说明书全文

用作ATR激酶抑制剂的化合物

[0001] 发明背景
[0002] ATR(“ATM和Rad3相关”)激酶是涉及对DNA损伤的细胞响应的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“共济失调性毛细血管扩张症突变的”)激酶和许多其他蛋白一起起作用，以调节对DNA损伤的细胞响应，通常称作DNA损伤响应(“DDR”)。DDR通过活化提供修复时间的细胞周期关卡刺激DNA修复、促进存活和使细胞周期进展停顿。没有DDR，则细胞对DNA损伤更为敏感且易于死于内源性细胞过程(例如DNA修复)或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。
[0003] 健康细胞可以依赖于宿主的用于修复DNA的不同蛋白，包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过功能活化丰余DNA修复过程相互补偿。相反，许多癌细胞在一些其DNA修复过程例如ATM信号传导中隐藏缺陷且由此展示出对其包括ATR的剩余完整DNA修复蛋白的更大依赖性。此外，许多癌细胞表达活化的癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，且这种情况可以使得这些癌细胞倾向于DNA复制失调期，由此导致DNA损伤。
[0004] ATR作为对破坏的DNA复制响应的DDR的关键成分被牵连。作为结果，这些癌细胞比健康细胞更依赖于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制剂可以以单独使用或与DNA损伤剂联用的方式用于癌症治疗，因为它们终止DNA修复机制，而该修复机制在许多癌细胞中比在健康正常细胞中对于细胞存活更为重要。实际上，已经证实ATR抑制作为单一活性剂和作为放疗和具遗传毒性的化疗的有效致敏物在癌细胞中有效。
[0005] 另外，ATR还牵连其他疾病，例如HIV1：(参见Ward等人，2009PLOS Pathogens 5：e1000613，Lai等人，2005 J Virol 79：1544和Daniel等人2003 PNAS 100：4778)；乙型肝炎(参见例如Zhao等人，2008 World J Gastroenterol 14：6163，Wang等人2008 JBC
283：25455)；腺病毒(参见例如Nichols等人，2009 J Virol 83：5987)和银屑病(参见例如Derheimer等人，2009 Mol Pharmacol 75：599)。
[0006] 因此，对研发治疗这些疾病的有效和选择性ATR抑制剂存在需求。更具体地说，对研发治疗癌症的作为单一活性剂或作为与放疗或具遗传毒性化疗的联合疗法的有效和选择性ATR抑制剂存在需求。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学可接受的组合物；使用本发明化合物治疗多种疾病、障碍和病症的方法；本发明化合物的制备方法；制备本发明化合物的中间体；和所述化合物在体外应用中的使用方法，例如生物学和病理学现象中的激酶研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。
[0009] 本发明的化合物具有式I：
[0010]
[0011] 其中变量如本文所定义。
[0012] 发明详述
[0013] 本发明的一个方面提供式I的化合物：
[0014]
[0015] 或其药学可接受的盐，其中：
[0016] R1是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫1 1
的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R 任选被1-5个J 基团取代；
[0017] C2、C3和C5是碳；
[0018] R2是-Q或-Q-Q1；
[0019] Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或部分不饱和非1 Q
芳族环；Q可以任选与Q 稠合；Q各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；Q被1-2次出现的J取代或包含J作为环成员；
[0020] Q1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元单环饱和或不饱和环；Q1Q1各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；
[0021] J是氟或包含氢键受体的部分：
[0022] 其中氢键受体位于球体内，其中
[0023] a)球体的中心在远离C2的方向上定位于距离C2-C5轴所确定的线上的C5 的位置；和
[0024] b)球体的半径是
[0025] L是-C(O)NH-；
[0026] n是0或1；
[0027] J1、JQ和JQ1各自独立地是卤素、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q2；
[0028] V是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或S(O)2替V代；V任选被1-6次出现的J 取代；
[0029] m是0或1；
[0030] Q2是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具2
有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5Q2
个J 取代；
[0031] JV各自独立地是NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；
[0032] JQ2各自独立地是卤素、NO2、CN或C1-6脂族基团，其中至多1个亚甲基单元任选被N(R)2、OR、SR、COR、CO2R、CON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2N(R)2、OCON(R)2或NRCON(R)2替代；其中所述C1-6脂族基团任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；
[0033] R是H或C1-4烷基，其中所述C1-6烷基任选被1-4个卤素取代。
[0034] 下面是示例J的氢键受体位置的图示表示。如上所述，氢键受体位于球体内，其中2 2 5 5
球体中心定位于距离远离C 的方向上的C-C 轴所确定的线上的C 且球体半径是
[0035]＊ ＊
[0036] 注意：结构不可以拖拉至实际相应比例
[0037] 在本发明的一个方面中，Q被一次出现的J取代。在一些实施方案中，J是氧代或1 1
(V)-R”；V 是C1-6脂族链，其中脂族链的至多3个亚甲基单元可以任选被-NR’-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替代，其中远离连接点的第一个或第二个亚甲基基团被CO、SO、SO2、S或O替代；R’是H或C1-4烷基；R”是H或包含0-2个选自O、N或S的杂原子的5-6元单环；其中所述R”任选被1-3次出现的卤素、C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或乙酰基取代。在一些实施方案中，脂族链的至多2个亚甲基单元任选被选自O、N或S的杂原子替代。
[0038] 在本发明的另一个方面中，Q包含J作为环成员。在一些实施方案中，J选自硫、氮或氧。这种Q环的实例包括、但不限于吗啉基和硫代吗啉基。
[0039] 在一些实施方案中，n是1；在其他实施方案中，n是0。
[0040] 在一些实施方案中，R1是单环6-元环，例如苯基或吡啶基。在其他实施方案中，R1是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环或具有1-6个独立地1 1
选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R 各自任选被1-5个J 基团取代。
[0041] 在一些实施方案中，n是1和R1是单环6-元环。在一些实施方案中，所述6-元环是苯基或吡啶基。
[0042] 在其他实施方案中，n是0，R1是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-61
元单环杂芳基环或具有1-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R
1 1
各自任选被1-5个J 基团取代。在一些实施方案中，R 是包含1-3个选自氧、氮或硫的杂
1
原子的单环5-元杂芳基环；或R 是包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5-元杂芳基环，其与包含0-4个氮原子的6-元芳基或杂芳基环稠合。
[0043] 在一些实施方案中，R1通过碳原子与C3键合，其中R1包含至少一个环杂原子。在3
一些实施方案中，所述环杂原子(如G所示)位于与C 键合的碳原子相邻的位置，如下式II所示：
[0044]
[0045] 在一些实施方案中，R1是任选与另一个环稠合的5-元环。在一些实施方案中，R11
是包含1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的单环5-元环。在一些实施方案中，R 是5-元环且选自：
[0046]
[0047] 其中R1各自任选被1-2次出现的J1取代。
[0048] 在一些实施方案中，R1是
[0049] 在其他实施方案中，R1是与另一个环稠合的5-元环。在一些实施方案中，R1选自：
[0050]其中R1
各自任选被1-2次出现的J1取代；A是碳或氮，条件是至少两次出现的A是碳；X1是O、N或
1 1 1
S。在一些实施方案中，R 是 其中R 各自任选被1-2次出现的J 取代；A是碳；
X1选自O、N或S。
[0051] 在本发明的另一个方面中，R2可以是-Q或-Q-Q1。在一个实施方案中，R2是Q(即单环)。在一些实施方案中，Q是6元环且可以包含0、1或2个双键。在一些实施方案中，Q是C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、吗啉基或硫代吗啉基。在一些实施方案中，Q选自：
[0052]
[0053] 在 一 些 实 施 方 案 中，Q是 在 其 他 实 施 方 案 中，Q 是
[0054] 在一些实施方案中，当J是氧代时，R2是
[0055] 在本发明的另一个方面中，J键合在如下所示的Q的位置上：
[0056]
[0057] 在一些实施方案中，J是C1-6脂族链，其中C1-6脂族基团的至多2个亚甲基单元任选被选自O、N或S的杂原子替代。在其他实施方案中，J选自氧代、-OH、-O(C1-6脂族基团)、CN、CH2CN、-C(O)(C1-6脂族基团)、-C(O)(苯基)、-C(O)(苄基)、-C(O)CH2O(苄基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)(吡咯烷基)、-C(O)(哌啶基)、-C(O)(哌嗪基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(四氢吡喃基)、-C(O)O(C1-6脂族基团)、-C(O)O(苯基)、-C(O)O(苄基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6脂族基团)、-C(O)NH(C1-6脂族基团)2、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NH(苄基)、-S(O)2(C1-6脂族基团)、-S(O)2(苯基)、-S(O)2(苄基)、-S(O)2(吡啶基)、-S(O)2(呋喃基)、-S(O)2(咪唑)、-S(O)2(噻吩基)、-S(O)2NH(C1-6脂族基团)、-S(O)2N(C1-6脂族基团)2、-S(O)2NH(苯基)、-S(O)2NH(苄基)、-NHC(O)(C1-6脂族基团)；其中所述苯基、苄基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基或C1-6脂族基团任选被卤素、C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、乙酰基取代。在其他实施方案中，J选自氧代、-OH、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)2、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)或-S(O)2N(C1-4烷基)2。
[0058] 另一个实施方案提供了式I的化合物：
[0059]
[0060] 或其药学可接受的盐，其中：
[0061] R1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-6个独立地选自氮、氧或硫1 1
的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R 任选被1-5个J 基团取代；
[0062] C2、C3和C5是碳；
[0063] R2是-Q或-Q-Q1；
[0064] Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或不饱和非芳族Q环；Q各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；Q被0-2次出现的J取代或包含J作为环成员；
[0065] Q任选与Q1稠合以形成稠合双环Q-Q1；或Q和Q1任选在碳原子上连接在一起以形1 1 1 1
成螺环双环Q-Q ；或Q和Q 一起形成桥连双环Q-Q，其中所述桥长为1-3个碳原子；Q-Q 可
1
以任选被1-2个J基团取代；其中J可以键合至Q或Q ；
[0066] Q1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元单环饱和或不饱和环；Q1Q1各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；
[0067] J是氟、氧代或包含氢键受体的部分：
[0068] 其中氢键受体位于球体内，其中2 2 5 5
[0069] a)球体的中心在远离C 的方向上定位于距离C-C 轴所确定的线上的C 的位置；和
[0070] b)球体的半径是
[0071] L是-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
[0072] n是0或1；
[0073] JQ和JQ1各自独立地是卤素、氧代、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q2；
[0074] J1是卤素、-CN、-NO2、V-R或-(V2)m-Q3；
[0075] V是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或VS(O)2替代；V任选被1-6次出现的J 取代；
[0076] V2是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或V2S(O)2替代；V任选被1-6次出现的J 取代；
[0077] m是0或1；
[0078] Q2是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具2
有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5Q2
个J 取代；
[0079] Q3是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具3
有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5Q3
个J 取代；
[0080] JV和JV2各自独立地是卤素、CN、NH2、NO2、C1-4脂族基团、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、OH、O(C1-4脂族基团)、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、NHCO(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)CO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、NHSO2(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)SO2(C1-4脂族基团)，其中所述C1-4脂族基团任选被卤素取代；
[0081] JQ2和JQ3各自独立地是卤素、氧代、CN、NO2X-R或-(X)p-Q4；
[0082] p是0或1；
[0083] X是C1-10脂族基团；其中所述C1-6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X任选和独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、SO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、NHC(O)(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)C(O)(C1-4脂族基团)取代，其中所述C1-4脂族基团任选被1-3次出现的卤素取代；
[0084] Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具4
有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5Q4
个J 取代；
[0085] JQ4是卤素、CN或C1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选被O、N、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；
[0086] R是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被1-4个卤素取代。
[0087] 在一些实施方案中，
[0088] R1是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫1 1
的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R 任选被1-5个J 基团取代；
[0089] Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或部分不饱和非1 Q
芳族环；Q可以任选与Q 稠合；Q各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；Q被1-2次出现的J取代或包含J作为环成员；
[0090] Q1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元单环饱和或不饱和环；Q1Q1各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；
[0091] J是氟或包含氢键受体的部分；
[0092] L是-C(O)NH-；
[0093] JQ和JQ1各自独立地是卤素、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q2；
[0094] JQ2和JQ3各自独立地是卤素、NO2、CN或C1-6脂族基团，其中至多1个亚甲基单元任选被N(R)2、OR、SR、COR、CO2R、CON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2N(R)2、OCON(R)2或NRCON(R)2替代；其中所述C1-6脂族基团任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；
[0095] JV各自独立地是NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团。
[0096] 在其他实施方案中，J是卤素、氧代、-CN、-NO2、V1-R”或-(V)m-R＊。在其他实施方1
案中，所述包含氢键受体的部分选自氧代或(V)-R”。
[0097] 在一些实施方案中，
[0098] J是氧代或(V1)-R”；
[0099] V1是C1-6脂族链，其中脂族链的至多3个亚甲基单元可以任选被-NR’-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替代；其中远离连接点的第一个或第二个亚甲基基团被CO、SO、SO2、S或O替代；
[0100] R’是H或C1-4烷基；
[0101] R”是H或包含0-2个选自O、N或S的杂原子的5-6元单环；其中所述R”任选被1-3次出现的卤素、C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或乙酰基取代。
1
[0102] 在其他实施方案中，R 是
[0103] 在一些实施方案中，Q是C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。在一些实施方案中，Q是
[0104] 在其他实施方案中，J是C1-6脂族链，其中C1-6脂族基团的至多2个亚甲基单元任选被选自O、N或S的杂原子替代。
[0105] 另一个实施方案提供了式Ia的化合物：
[0106]
[0107] 或其药学可接受的盐，其中：
[0108] R1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-6个独立地选自氮、氧或硫1 1
的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R 任选被1-5个J 基团取代；
[0109] R2是-Q或-Q-Q1；
[0110] Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或不饱和非芳族Q环；Q任选被1-4个J 基团取代；Q任选被1-2个J基团取代；
[0111] Q1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元单环饱和或不饱和环；Q1Q1各自独立和任选地被1-4个J 基团取代；
[0112] Q任选与Q1稠合以形成稠合双环Q-Q1；或Q和Q1任选在碳原子上连接在一起以形1 1 1 1
成螺环双环Q-Q ；或Q和Q 一起形成桥连双环Q-Q，其中所述桥长为1-3个碳原子；Q-Q 可
1
以任选被1-2个J基团取代；其中J可以键合至Q或Q ；
[0113] JQ和JQ1各自独立地是卤素、氧代、-CN、-NO2、V-R或-(V)m-Q2；
[0114] J是卤素、氧代、-CN、-NO2、V1-R”或-(V)m-R＊；
[0115] L是-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
[0116] n是0或1；
[0117] J1是卤素、-CN、-NO2、V-R或-(V2)m-Q3；
[0118] V是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选被-NR-、-O-、-S-、C(O)、S(O)或S(O)2V替代；V任选被1-6次出现的J 取代；
[0119] V1是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选被-NR’-、-O-、-S-、C(O)、S(O)或1 V1
S(O)2替代；V 任选被1-6次出现的J 取代；
[0120] V2是C1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被-NR-、-O-、-S-、C(O)、2 V2
S(O)或S(O)2替代；V 任选被1-6次出现的J 取代；
[0121] m是0或1；
[0122] Q2是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具2
有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5Q2
个J 取代；
[0123] Q3是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具3
有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q 各自任选被1-5Q3
个J 取代；
[0124] R”是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；R”各自任选被1-5个J’取代；
[0125] JV、JV1和JV2各自独立地是卤素、CN、NH2、NO2、C1-4脂族基团、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、OH、O(C1-4脂族基团)、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、NHCO(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)CO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、NHSO2(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)SO2(C1-4脂族基团)，其中所述C1-4脂族基团任选被卤素取代；
[0126] JQ2、JQ3和J’各自独立地是卤素、氧代、CN、NO2、X-R或-(X)p-Q4；
[0127] p是0或1；
[0128] X是C1-10脂族基团；其中所述C1-6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X任选和独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、SO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、SO2N(C1-4脂族基团)2、NHC(O)(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)C(O)(C1-4脂族基团)取代，其中所述C1-4脂族基团任选被1-3次出现的卤素取代；
[0129] Q4是包含0-2个选自O、N或S的杂原子的3-6元单环；Q4各自任选被卤素、CN或C1-4烷基取代，其中至多2个亚甲基单元任选被O、N、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；
[0130] R＊、R’和R各自独立地是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被1-4个卤素取代。
[0131] 在一个实施方案中，Q是未取代的环，Q1不存在。在一些实施方案中，Q是吡咯烷Q Q1基或哌啶基。在一些实施方案中，J 和J 各自独立地是卤素、氧代、-CN、-NO2或V-R。
[0132] 在一些实施方案中，Q或Q1被1-2次出现的J取代。在其他实施方案中，Q或Q1被1 Q Q1
1次出现的J取代。在其他实施方案中，Q或Q 被0次出现的J 和J 和1次出现的J取
1
代。在一些实施方案中，Q-Q 被1次出现的J取代。
[0133] 在一个实施方案中，
[0134] J各自独立地是氧代、(V1)-R”或-(V)m-R＊；
[0135] V和V1各自独立地是C1-6脂族链，其中脂族链的至多3个亚甲基单元可以任选被-NR’-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替代；其中远离连接点的第一个或第二个亚甲基基团被-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-O-替代；
[0136] JV和JV1各自独立地是卤素或C1-4烷基；
[0137] R’是H或C1-4烷基；
[0138] R＊是H或C1-4烷基；
[0139] R”是包含0-2个选自O、N或S的杂原子的3-7元单环；其中所述R”任选被1-3次出现的J’取代；
[0140] J’是氧代、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或乙酰基。
[0141] 在一些实施方案中，Q包含硫、氮或氧作为环成员。
[0142] 在一些实施方案中，Q包含氮作为环成员。在一些实施方案中，所述Q的氮被一次Q Q Q出现的J 取代；其中J 是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、C1-6脂族基团或苄基；其中J 任选Q2 Q2
被1-3次出现的J 取代；J 是卤素、卤代C1-6脂族基团、CN、NO2或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选被-NH-、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代。
[0143] 一个方面提供了这样的化合物，其中n是1。
[0144] 在一些实施方案中，R1是一些实施方案的双环，所述双环是8-9元环。在其他实施方案中，所述环是包含1-4个选自O、N或S的杂原子的8-9元杂芳基。在其他实施方案中，所述环选自苯并咪唑基、苯并 唑基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基。在其他实施方案中，所述环是包含1-4个氮原子的8-9元杂芳基。在一些实施方案中，所述环选自苯并咪唑基或吲唑基。
[0145] 在其他实施方案中，R1是单环5-6-元环。在一些实施方案中，R1是吡唑基、苯基、1
吡啶基或吡嗪基。在其他实施方案中，R 是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
[0146] 另一个方面提供了这样的化合物，其中n是0。在一些实施方案中，R1是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环或具有1-6个独立地选自氮、氧或1 1
硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R 各自任选被1-5个J 基团取代。
[0147] 在一些实施方案中，R1是选自嘧啶基或吡啶基的6-元单环。在其他实施方案中，1 1
R 是包含1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的单环5-元杂芳基环；或R 是包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5-元杂芳基环，其与包含0-4个氮原子的6-元芳基或杂芳基环稠合。在
1 3 1
一些实施方案中，R 通过碳原子与C 键合且其中R 包含至少一个环杂原子。
[0148] 根据一个实施方案，所述环杂原子(如G所示)位于与如下式II所示的C3键合的碳原子相邻的位置：
[0149]
[0150] 在一些实施方案中，R1是任选与另一个环稠合的5-元环。
[0151] 在其他实施方案中，R1是包含1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的单环5-元环。
[0152] 在一些实施方案中，R1是5-元环且选自：
[0153]
[0154] 其中R1各自任选被1-2次出现的J1取代。
[0155] 在其他实施方案中，R1选自：
[0156]
[0157] 在一些实施方案中，R1是
[0158] 在其他实施方案中，R1是
[0159] 在其他实施方案中，R1是
[0160] 在一些实施方案中，J1是C1-4烷基、环己基、苯基、噻吩基、呋喃基或NH-苯基。在1
一些实施方案中，J 是苯基。
[0161] 在一些实施方案中，J1的苯基任选被1-3次出现的JQ3取代；其中JQ3选自卤素、CN、4
NO2、X-R或-(X)p-Q ；p是0-1；X是C1-10脂族基团；其中所述C1-6脂族基团的1-3个亚甲基
4
单元任选被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；R是H；Q 是包含0-2个选自O或N的杂原子的3-6元单环，其中X任选被1-3次出现的卤素或CN取代。
[0162] 在一些实施方案中，JQ3是C1-10脂族链，其中X的1-2个亚甲基单元被-O-或-NR-替4 4
代。在一些实施方案中，Q 是3-6元脂环族环。在一些实施方案中，Q 是环丙基。
[0163] 在另一个实施方案中，JQ3是卤素、OH、NH2、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH(CH3)NHCH3、C(CH3)2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH(CH3)NH2、CH2NHC(CH3)2、CH2NHCH2CHF2、CH2NHCH2CH(CH3)OH、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、CH2NHCH(CH2CH3)3、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3、CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH-环丙基、CH2NHCH2CH2OH、CH2NHCH2CH2OCH3、CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、氮杂环丁烷基或吡咯烷基。
[0164] 在另一个实施方案中，R1是1
[0165] 在另一个实施方案中，R 选自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基或苯并噻唑基。1
[0166] 在一些实施方案中，R 选自：
[0167]
[0168] 其中R1各自任选被1-2次出现的J1取代；
[0169] A是C或N，条件是至少两次出现的A是碳；且
[0170] X1是O、N或S。1 1 1
[0171] 在其他实施方案中，R 是 其中R 各自任选被1-2次出现的J 取代；A是碳或氮；X1选自O、N或S。
1
[0172] 在一些实施方案中，R 是苯并咪唑基。2 Q
[0173] 另一个方面提供了这样的化合物，其中R 是Q(即单环)。Q各自任选被1-4个J基团和1-2个J基团取代。应理解还指定本文所示的未显示取代基或仅显示J-取代基(参1 1 Q Q1
见例如段落[0070]和[0073]-0075])的Q、Q 或Q-Q 结构任选被1-4次出现的J 或J 取代。
[0174] 在一些实施方案中，Q选自以下：
[0175] 其中Q各自任选被1-4个JQ基团和1-2个J基团取代。
[0176] 在其他实施方案中，Q选自：
[0177] 其中Q各自任选被1-4个JQ基团和1-2个J基团取代。在另一个实施方案中，Q选自以下：
[0178]
[0179] 在另一个实施方案中，Q是
[0180] 在其他实施方案中，Q是C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
[0181] 根据一个实施方案，Q通过碳原子键合。在一些实施方案中，Q、Q1或Q-Q1任选分Q Q1别被1-2次出现的J 或J 取代且任选被1次出现的J取代。
[0182] 在一些实施方案中，Q或Q-Q1选自以下：
[0183] C3-8脂环族环、其中所述与吡啶酮键合的C1-4脂族基团任选被卤代、卤代C1-3烷基、CN、
OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或乙酰基取代。
[0184] 在一些实施方案中，Q是
[0185] 根据另一个实施方案，Q通过氮原子键合。
[0186] 在一些实施方案中，Q是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述Q任选与Q1稠合；或Q和Q1任选在碳原子上结合在一起以形成螺环双环或Q和Q1一起形成桥连双环Q-Q1，其中所述桥长为1-3个碳原子；其中Q-Q1任选被1-2个J基团取代；其中J可以键合至Q或Q1。
[0187] 在其他实施方案中，Q选自：
[0188]
[0189] 在其他实施方案中，Q和Q1组合在一起以形成双环，其选自：
[0190]1
其中Q或Q 各自任
Q Q1
选分别被1-2次出现的J 或J 取代且任选被1次出现的J取代。
[0191] 在一些实施方案中，J键合在如下所示的Q的位置上：
[0192]
[0193] 在其他实施方案中，J键合在如下所示的Q或Q1的位置上：
[0194]
[0195] 在一些实施方案中，J是C1-6脂族链，其中C1-6脂族基团的至多2个亚甲基单元任选被选自O、N或S的杂原子替代。1 ＊
[0196] 在另一个实施方案中，J是氧代、V-R”或-(V)m-R ；其中1
[0197] V和V 各自独立地是C1-6亚烷基链，其中0-3个亚甲基单元被O、N、S、CO、SO或SO2替代；＊
[0198] R 是H或C1-6烷基；
[0199] m是0-1，且
[0200] R”是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或不饱和单环。2 1 ＊
[0201] 在一些实施方案中，R 是哌嗪或四氢吡啶基；m是0；J是氧代、V-R”或-(V)m-R ，＊其中R”是噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；R 任选被卤素、O(C1-4烷基)、卤代C1-4烷基或CN取代。
[0202] 在另一个实施方案中，V是O、O(C1-6烷基)、(C1-4烷基)O、C(O)O、C(O)O(C1-6烷基)、C(O)O(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)N、C(O)(C1-6烷基)NH(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)C(O)O，C(O)(C1-6烷基)O、C(O)(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)NH(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)O(C1-4烷基)O(C1-6烷基)、C(O)NH、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)、NH、N(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)(C1-6烷基)O、NHC(O)(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)O(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)-、C(O)N(C1-6烷基)2、SO2、S(O)2(C1-6烷基)-、S(O)2(C1-6烷基)NH、S(O)2NH(C1-6烷基)-、S(O)2N(C1-6烷基)2、NHSO2或NHSO2N(C1-6烷基)2；
[0203] R＊是H或C1-6烷基；且
[0204] R”是C3-C8脂环族基团、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、三唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基。
[0205] 在 另 一 个 实 施 方 案 中，V 是O、OCH2、CH2O、C(O)、C(O)CH2、C(O)CH2CH2NH、C(O)CH2CH2NHCH2、C(O)CH2CH2C(O)O、C(O)CH2O、C(O)CH2OCH2、C(O)CH2N(CH3)CH2、C(O)CH2OCH2CH2OCH2、C(O)CH(CH3)CH2、C(O)CH(CH2CH3)CH2CH2、C(O)O、C(O)OCH2、C(O)OCH2CH2、C(O)OCH2CH2OCH2、C(O)OCH2C ≡ C-CH2、C(O)NH、C(O)NHCH2、C(O)N(CH3)-、C(O)N(CH3)CH2-、NH、N(C1-6脂族基团)、N(CH3)CH2、NHC(O)、NHC(O)CH2、NHC(O)CH2O、NHC(O)CH2OCH2、NHC(O)CH2OCH2CH2OCH2、NHC(O)CH2N(CH3)CH2、NHC(O)C(CH3)2CH2、NHC(O)CH(CH2CH3)CH2CH2、SO2、S(O)2CH2、S(O)2CH2CH2、S(O)2CH2CH2NH、S(O)2CH2CH2CH2NH、S(O)2CH2CH2CH2、S(O)2CH(CH3)CH2、S(O)2N(CH3)CH2、NHSO2或NHSO2N(CH3)CH2；
[0206] R是H或C1-6烷基；且
[0207] Q2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌2
啶基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；其中所述Q 任选被C1-6烷基、CN、卤素、卤代C1-4烷基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2或O(C1-6烷基)取代。
[0208] 在一些实施方案中，J选自C1-6脂族基团、氧代、-OH、-O(C1-6脂族基团)、CN、-C(O)(C1-6脂族基团)、-C(O)(苯基)、-C(O)(苄基)、-C(O)CH2O(苯基)、-C(O)CH2O(C1-6脂族基团)、-C(O)CH2O(苄基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)(吡咯烷基)、-C(O)(哌啶基)、-C(O)(哌嗪基)、-C(O)(高哌嗪基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(四氢吡喃基)、-C(O)O(C1-6脂族基团)、-C(O)O(苯基)、-C(O)O(苄基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6脂族基团)、-C(O)N(C1-6脂族基团)2、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NH(苄基)、-S(O)2(C1-6脂族基团)、-S(O)2(苯基)、-S(O)2(苄基)、-S(O)2(吡啶基)、-S(O)2(呋喃基)、-S(O)2(咪唑基)、-S(O)2(噻吩基)、-S(O)2NH(C1-6脂族基团)、-S(O)2N(C1-6脂族基团)2、-S(O)2NH(苯基)、-S(O)2NH(苄基)、-NHC(O)(C1-6脂族基团)、-NHC(O)(吡啶基)、NHS(O)2N(C1-6脂族基团)2、NH2、NH(C1-6脂族基团)、N(C1-6脂族基团)2；其中所述苯基、苄基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基或C1-6脂族基团任选被卤素、C1-3烷基、CN、OH、O(C1-3烷基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、乙酰基、SO2(C1-3烷基)取代。
[0209] 在其他实施方案中，J选自氧代、-OH、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)2、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)或-S(O)2N(C1-4烷基)2。
[0210] 在其他实施方案中，J选自-C(O)CH2(苯基)、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(苯基)、-NHC(O)(苯基)、-NHC(O)(吡啶基)、-C(O)CH2O(苯基)、-C(O)CH2O(C1-3 烷 基 )、-NHC(O)CH2O(C1-3 烷 基 )、-NHC(O)CH2O( 苯 基 )、-C(O)CH2N(C1-3 烷基)2、-NHC(O)CH2N(C1-3烷基)2、-C(O)CH2O(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、-NHC(O)CH2O(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)O(C1-3烷基)、苯基、吡啶基、噻唑基、CF3、嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基任选被卤素、O(C1-6脂族基团)、CN、CF3、C(O)(呋喃基)取代。
[0211] 在一个实施方案中，连接同一碳原子的两个J基团一起形成1，3二氧戊环(dioxalane)。
[0212] 在一些实施方案中，变量如下表的化合物中所示。另一个实施方案提供了选自下表的化合物：
[0213] 表1
[0214]
[0215]
[0216]
[0217] 表2
[0218]
[0219] 表3
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233] 表4
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243]
[0244] 表5
[0245]
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250]
[0251]
[0252] 表6
[0253]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257] 本发明的化合物包括本文一般性描述的那些，且它们由本文公开的类、亚类和种进一步举例说明。除非另有说明，否则应用本文所用的下列定义。就本发明的目的而言，化学元素是根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定的。此外，有机化学的一般原则在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第五版，Smith，M.B.和March，J.编，John Wiley&Sons，New York：2001中描述，它们的全部内容均引入本文作为参考。
[0258] 如本文所述的原子的具体数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
[0259] 如本文所述，则本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代，例如如本文一般示例的或以本发明具体类型、亚类和种为典型。将要被理解的是短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可以互换使用。一般而言，术语“取代的”之前有还是没有术语“任选”，都意指指定结构中的氢基团被具体取代基基团替代。除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团各可取代位置上带有取代基。除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团各可取代位置上带有取代基，并且当任意指定结构中的一个以上位置可被一个以上选自指定基团的取代基取代时，该取代基在每一位置上可以相同或不同。本发明关注的取代基组合优选是这样的组合，其导致形成稳定或化学上切实可行的化合物。
[0260] 除非另有指示，否则从环中心绘制出的键所连接的取代基意指该取代基可以键合1
在所述环的任意位置上。例如，在如下的实例i中，J 可以键合在吡啶基环上的任意位置上。就双环而言，贯穿两环绘制出的键表示该取代基可以从双环的任意位置上键合。例如，
1
在如下实例ii中，J 可以与5-元环(例如在氮原子上)和6-元环键合。
[0261]
[0262] 此处所用术语“稳定的”是指当经历用于此处所公开的一种或多种目的和用于化合物的产生、检测、回收、纯化使用的条件时，基本上不会改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件存在的条件下，当在40℃或更低的温度下保持至少一周时，基本上不会改变的化合物。
[0263] 此处所用术语“脂族的”或“脂族基团”是指直链(即，无支链的)、支链或环状取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单位，它具有与分子剩余部分相连的单一点。
[0264] 除非另有说明，否则脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团包含1-6个脂族碳原子，在其他实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。脂族基团可以是直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括、但不限于甲基、乙基、异丙基、正-丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
[0265] 术语“脂环族基团”(或“碳环”或“碳环基”)是指单环的C3-C8烃或双环的C8-C12烃，它是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单位，但它不是芳香的，其具有与分子剩余部分相连的单一点，其中所述双环系统中的任一独立的环具有3-7个成员。脂环族基团的实例包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括、但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
[0266] 本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环化合物”意指非芳族单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立地选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环化合物”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，且系统中各环包含3-7个环成员。
[0267] 杂环的实例包括、但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、
2-噻唑啉基、3-噻唑啉基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷(benzothiolane)、苯并二噻烷(benzodithiane)和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0268] 环状基团(例如脂环族基团和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。
[0269] 术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基+中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR(如在N-取代的吡咯烷基上))。
[0270] 本文所用的术语″不饱和″意指具有一个或多个不饱和单元的部分。正如本领域技术人员已知的，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和基团的实例包括、但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和基团可以是芳族的、反芳香的或非芳族的。完全不饱和基团的实例包括、但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基、噻吩基和1-甲基吡啶-2(1H)-酮。为避免疑惑，应理解例如苯基、吡啶基和噻吩基的环是芳族的，而例如环辛四烯和1-甲基吡啶-2(1H)-酮的环不是芳族的。
[0271] 本文所用的术语“芳族”用于描述满足Hückel规则的具有离域电子云(delocalized cloud)形式的4n+2电子的部分。
[0272] 本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”意指如上述所定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接的烷基。
[0273] 术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基团”和“卤代烷氧基”意指甲烷基、烯基或烷氧基视实际情况而定可以被一个或多个卤原子取代。该术语包括全卤代烷基，例如-CF3和-CF2CF3。
[0274] 术语“卤素”、“卤代”和“hal”意指F、Cl、Br或I。
[0275] 术语“芳基”单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”这样较大部分的组成部分意指单环、双环和三环环系，其具有总计5-14个环成员，其中环系中的至少一个环是芳族的且其中该系统中的环各自包含3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
[0276] 术语“杂芳基”单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”这样较大部分的组成部分意指单环、双环和三环环系，其具有总计5-14个环成员，其中环系中的至少一个环是芳族的，该系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子且其中该系统中的环各自包含3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基团”互换使用。杂芳基环的实例包括、但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异 唑基、4-异 唑基、5-异 唑基、2- 唑基、4- 唑基、5- 唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、
5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3- 二唑基、
1，2，5- 二唑基、1，2，4- 二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，
2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0277] 术语“氢键受体”意指可以与氢原子形成氢键的相对负电性原子。氢键受体的实例包括、但不限于氟、氧、氮和硫。
[0278] 本文所用的术语“保护基团”和“保护基”是可互换使用的且意指用于暂时阻断一个或多个具有多个反应位点的化合物中的期望的官能团的试剂。在一些实施方案中，保护基具有一个或多个或优选全部如下特征：a)以良好收率被选择性加入到官能团上，得到被保护的底物；b)对于在一个或多个其他反应位点上发生反应是稳定的；和c)可以良好收率被不攻击再生、脱保护官能团的试剂选择性除去。正如本领域技术人员可以理解的，在一些情况中，这些试剂不攻击化合物中的其他反应基团。在其他情况中，这些试剂还可以与化合物中的其他反应基团反应。保护基的实例详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Group in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons，New York：1999(和该书的其他版本)中，将该文献的全部内容引入本文参考。本文所用的术语“氮保护基”意指用于暂时阻断多官能化合物中的一个或多个期望的氮反应位点的试剂。优选的氮保护基还具有为上述保护基举例说明的特征且一些典型的氮保护基也详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Group in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons，New York：1999的第7章中，将该文献的全部内容引入本文参考。
[0279] 在一些实施方案中，烷基或脂族链的亚甲基单元任选被另一个原子或基团替代。这种原子或基团的实例包括、但不限于氮、氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-和-SO2-。这些原子或基团可以合并形成较大的基团。这种较大基团的实例包括、但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-，其中R例如是H或C1-6脂族基团。应理解这些基团可以通过单键、双键或三键键合至脂族链的亚甲基单元。通过双键与脂族链键合的任选替代(就此而言的氮原子)的实例可以是-CH2CH＝N-CH3。在一些情况中，尤其是在末端上，任选替代可以通过三键与脂族基团键合。这种情况的一个实例可以是CH2CH2CH2C≡N。应理解在这种情况中，末端氮未与另一个原子键合。
[0280] 除非另有指示，否则任选替代可以形成化学上稳定的化合物。任选替代可以出现在链内和/或链的任一端上；即可以出现在连接点上和/或也可以在末端上。两种任选替代也可以在链内彼此相邻，条件是它产生化学上稳定的化合物。例如，C3脂族基团可以任选被2个氮原子替代以形成-C-N≡N。任选替代还可以完全替代链内的全部碳原子。例如，C3脂族基团可以任选被-NR-、-C(O)-和-NR-替代以形成-NRC(O)NR-(脲)。
[0281] 除非另有指示，否则如果替代出现在末端，则替代原子与末端上的氢原子键合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选被-O-替代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。应理解如果末端原子不含任意的自由价电子，则在末端上无需氢原子(例如-CH2CH2CH＝O或-CH2CH2C≡N)。
[0282] 除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括该结构的所有的异构体(例如对映体、非对映异构体、几何、构象和旋转)形式。例如，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明中。正如本领域技术人员可以理解的，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，绘制成 的取代基也表示
[0283] 因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映体、非对映异构体、几何、构象异和旋转混合物属于本发明的范围。
[0284] 除非另有指示，否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围。
[0285] 另外，除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括仅区别于一个或多个富含同位素原子的存在的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(除氢被氘或氚替代或碳被13 14
富含 C-或 C的碳替代外)属于本发明的范围。这种化合物是有用的，例如作为生物测定中的分析工具或探针。
[0286] 药学可接受的盐
[0287] 本发明的化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或如果适合，作为药学可接受的盐形式存在。
[0288] “药学可接受的盐”意指在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残留物的本发明化合物的任意无毒性盐。本文所用的术语″其抑制活性代谢物或残留物″意指其代谢物或残留物也是ATR蛋白激酶抑制剂。
[0289] 药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学可接受的盐，将该文献引入本文参考。本发明化合物的药学可接受的盐包括那些衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。可以通过下列步骤制备酸加成盐：1)使游离形式的纯化化合物与适合的有机酸或无机酸反应；和2)分离由此形成的盐。
[0290] 药学可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸或与有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。其他药学可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、胶质酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
[0291] 可以通过下列步骤制备碱加成盐：1)使酸形式的纯化化合物与适合的有机碱或无机碱反应；和2)分离由此形成的盐。衍生自适合碱的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、+碱土金属(例如镁和钙)、铵和N(C1-4烷基)4盐。本发明还关注本文公开的化合物的任意含碱性氮的基团的季铵化。可以通过这种季铵化得到水或油溶性或可分散产物。
[0292] 如果适合，其他药学可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子。其他酸和碱(同时自身不是药学可接受的)可以用于制备用作得到本发明化合物及其药学可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。
[0293] 缩写
[0294] 使用如下缩写：
[0295]
[0296] 化合物应用
[0297] 本发明的一个方面提供为ATR激酶抑制剂的化合物，且由此它们适用于治疗或减轻其中ATR涉及所述疾病、病症或障碍的疾病、病症或障碍的严重性。
[0298] 本发明的另一个方面提供用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症的化合物。这种疾病包括增殖或过度增殖性疾病。增殖和过度增殖性疾病的实例包括、但不限于癌症和骨髓增殖性疾病。
[0299] 术语“癌症”包括、但不限于如下癌症：口部(Oral)：口腔(buccal cavity)、唇、舌、嘴、咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌(鳞状细胞或表皮样瘤、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤)、小肠或小肠(small bowel or small intestines)(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠或大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠；直肠、生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒层-卵泡膜细胞瘤(granulose-thecal cell tumor)、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液学：血液(髓样白血病[急性和慢性]，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛(样)细胞；淋巴样障癌；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：
神经母细胞瘤。
[0300] 因此，本文提供的术语″癌细胞″包括受任一上述确定的疾病侵害的细胞。在一些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌、甲状腺癌或乳腺癌。
[0301] 术语“骨髓增殖性疾病”包括例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维化的髓样化生、高嗜酸粒细胞综合征、青少年粒单核细胞白血病、系统性肥大细胞病和定向造血系统疾病、特别是急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)这样的疾病。
[0302] 药学可接受的衍生物或前体药物
[0303] 除本发明的化合物外，本发明化合物的药学可接受的衍生物或前体药物也可以用于治疗或预防本文确定的疾病的组合物。
[0304] 本发明的化合物还可以作为药学可接受的衍生物存在。
[0305] “药学可接受的衍生物”是在对有需要的患者给药时能够直接或间接提供本文另外所述的化合物或其代谢物或残留物的加合物或衍生物。药学可接受的衍生物的实例包括、但不限于酯类和这种酯的盐。
[0306] “药学可接受的衍生物或前体药物”意指在对接受者给药时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制性代谢物或残留物的本发明化合物的任意药学可接受的酯、酯的盐或其他衍生物或其盐。特别有利的衍生物或前体药物是在对患者给予这种化合物(例如通过口服给予化合物以便于更易于吸收入血)时增加本发明化合物生物利用度的或相对于母体种类促进母体化合物递送至生物学隔室(例如脑或淋巴系统)的那些衍生物或前体药物。
[0307] 本发明化合物的药学可接受的前体药物包括、但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐和磺酸酯类。
[0308] 药物组合物
[0309] 本发明还提供了用作ATR激酶抑制剂的化合物和组合物。
[0310] 本发明的一个方面提供药学可接受的组合物，其包含如本文所述的任意化合物和任选包含药学可接受的载体、佐剂或媒介物。
[0311] 本文所用的药学可接受的载体、佐剂或赋形物包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其他液体载体、助分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其适合所需的特定剂型。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)描述了在配制药学可接受的组合物中使用的各种载体和制备其的已知技术。任何常规的载体介质使用涵盖在本发明的范围内，但是，例如由于产生任何不希望的生物学效应或以有害的方式干扰该药学可接受的组合物的任何其他组分而与本发明化合物不相容的任何常规的载体介质则属例外。
[0312] 可以用作药学可接受的载体的物质的一些例子包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二醇类；例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒性的相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，此外根据配制者的判断，该组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
[0313] 联合疗法
[0314] 本发明的另一个方面涉及治疗有此需要的受试者癌症的方法，该方法包括给予本发明的化合物或其药学可接受的盐和另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括依次或共同给予所述化合物或其药学可接受的盐和另外的治疗剂。
[0315] 在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗癌药。在其他实施方案中，所述另外的治疗剂是DNA-损伤剂。在其他实施方案中，所述另外的治疗剂选自放疗、化疗或其他典型地与放疗或化疗联用的活性剂，例如辐射致敏剂和化疗致敏剂。
[0316] 正如本领域技术人员可以理解的，辐射致敏剂是可以与放疗联用的活性剂。辐射致敏剂以不同方式起作用，包括、但不限于使癌细胞对放疗更敏感，与放疗一起起协同作用，以提供改善的协同效果，与放疗一起叠加起效或预防周围健康细胞受到放疗引起的损伤。同样，化疗致敏剂是可以与化疗联用的活性剂。类似地，化疗致敏剂以不同方式起作用，包括、但不限于使癌细胞对化疗更敏感，与化疗一起起协同作用，以提供改善的协同效果，与化疗一起叠加起效或预防周围健康细胞受到化疗导致的损伤。
[0317] 可以与本发明化合物联用的DNA-损伤剂的实例包括、但不限于：辐射；拟放射性新制癌菌素(radiomimetic neocarzinostatin)；铂化剂(platinating agent)，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛铂、四硝酸三铂、吡铂、沙铂、ProLindac、Aroplatin和其他衍生物；Topo I抑制剂，例如喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康、贝洛替康和其他衍生物；Topo II抑制剂，例如依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；抗代谢药、例如叶酸族(甲氨蝶呤、培美曲塞和类似物)；嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU)和类似物)；抗代谢药的一些其他实例：(氨基蝶呤，雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿扎胞苷和羟基脲)；烷化剂，例如氮芥(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺和类似物)；亚硝基脲(例如卡莫司汀)；三氮烯(达卡巴嗪，替莫唑胺)；烷基磺酸酯(alkyl sulphonate)(例如白消安)；丙卡巴肼和氮丙啶类；烷化剂的一些其他实例：(氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、赛替派(ThioTEPA)、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素)；抗生素，例如羟基脲，蒽环类抗生素(多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其他衍生物)；蒽二酮类(米托蒽醌和类似物)；链霉菌属(Streptomyces family)(博来菌素、丝裂霉素C、放线菌素)；和紫外光。
[0318] 可以与本发明的本发明活性剂联用的其他疗法或抗癌药包括手术、放疗(但在几个实例中，为γ射线、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素等)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素类、白细胞介素类和肿瘤坏死因子(TNF)等)、高温和冷冻疗法、减弱任意不良反应的活性剂(例如止吐药)和其他经批准的化疗药，包括、但不限于本文举出的DNA损伤剂、纺锤体毒剂(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(门冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、TMGleevec 、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。
[0319] 本发明的化合物还可以用于与任意如下治疗剂组合治疗癌症：阿巴瑞克阿地白介素 阿地白介素
阿仑珠单抗(Alemtuzumabb) 阿利维A酸 别嘌 醇
六甲蜜胺 氨磷汀 阿那曲唑
三氧化二砷 门冬酰胺酶 阿扎胞苷 贝伐
珠单抗(bevacuzimab) 贝沙罗汀胶囊 贝沙罗汀凝胶
博来菌素 硼替佐米 静脉用白消安
(busulfan intravenous) 口腔用白消安(busulfan oral)
卡普睾酮 卡培他滨 卡铂 卡莫司汀
卡莫司汀 使用聚苯丙生20植入物的卡莫司汀
塞来昔布 西妥昔单抗 苯丁酸氮
芥 顺铂 克拉屈滨 氯法拉滨
环磷酰胺 环磷酰胺
环磷酰胺 阿糖胞苷 阿糖胞苷脂质体
达 卡 巴 嗪 放 线 菌 素D(dactinomycin)、放 线
菌 素D(actinomycin D) 达 贝 泊 汀α 柔 红 霉 素
脂质体 柔红霉素、柔红霉素 柔红霉素
(daunorubicin)、柔红霉素 地尼白介素2 右雷佐生
多西他赛 多柔比星 多柔
比星 多柔比星
多柔比星脂质体 丙酸甲雄烷酮 丙酸甲雄烷酮
Elliott ′ s B 溶 液
表柔比星 阿法依伯汀 厄洛替尼 雌莫司汀
磷酸依托泊苷 依托泊苷、VP-16 依西
美坦 非格司亭 氟尿苷(动脉内)
氟达拉滨 氟尿嘧啶、5-FU 氟维司群 吉
非替尼 吉西他滨 吉妥珠单抗奥佐米星
醋酸戈舍瑞林 醋酸戈舍瑞林 醋酸组氨瑞
林 羟基脲 替伊莫单抗 伊达
比星 异环磷酰胺 甲磺酸伊马替尼 干扰素
α-2a 干扰素α-2b 伊立替康 来那度
胺 来曲唑 亚叶酸
醋酸亮丙瑞林 左旋咪唑 洛莫司汀、CCNU
meclorethamine、氮 芥 醋 酸 甲 地 孕 酮 美 法 仑、
L-PAM 巯嘌 呤、6-MP 美司钠 美司 钠
甲氨蝶呤 甲氧沙林 丝裂霉
素C 米托坦 米托蒽醌 苯丙酸诺
龙 奈拉滨 若莫单抗 奥普瑞白介
素 奥沙利铂 紫杉醇 紫杉醇
紫杉醇蛋白质相结合颗粒(paclitaxel protein-bound particles)
帕 利 夫 明 帕 米 磷 酸 二 钠 (paidro nate) 培 加
酶 (Adagen 培 门 冬 酶 培 非 司
亭 培美曲塞二钠 喷司他丁 哌泊溴烷
普卡霉素、普卡霉素 卟吩姆钠 丙
卡巴肼 奎纳克林 拉布立酶 利妥昔单抗
沙格司亭 沙格司亭 索拉非尼
链佐星 马来酸舒尼替尼 滑石粉 他莫昔
芬 替莫唑胺 替尼泊苷、VM-26 睾内酯
硫鸟嘌呤、6-TG 塞替派 托泊替康
托瑞米芬 托西莫单抗 托西莫单抗/I-131
托西莫单抗 曲妥珠单抗 维A酸、ATRA 尿
嘧啶氮芥 戊柔比星 长春碱
长春新碱 长春瑞滨 唑来膦酸盐 和伏林司他
[0320] 就最新癌症疗法的综述讨论而言，参见http://www.nci.nih.gov/，alist of the FDA approved oncology drugs at http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 和The Merck Manual，第17版1999，将这些文献的全部内容引入本文参考。
[0321] 组合物对受试者的给药
[0322] 可以将ATR激酶抑制剂或其药学可接受的盐配制成用于对动物或人给药的药物组合物。这些包含有效治疗或预防本文所述疾病或病症的用量的ATR抑制剂和药学可接受的载体的药物组合物是本发明的另一个实施方案。
[0323] 治疗所需的化合物的确切用量根据受试者与受试者的不同而改变，这取决于受试者的种类、年龄和一般情况、感染严重性、特定的活性剂、其给药方式等。优选将本发明的化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型(dosage unit form)。本文所用的表述″单位剂型″意指适合于所治疗患者的活性剂的物理离散单元。然而，将要被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日剂量由主治医师在合理医学判定范围内决定。用于任何特定患者或生物的特定有效剂量水平取决于各种因素，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物联用或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物且最优选人。
[0324] 在一些实施方案中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。例如，化疗剂或其他抗增殖药可以与本发明的化合物联用以治疗增殖性疾病和癌症。可以与这些组合物联用的已知活性剂的实例在上述“联合疗法”部分中举出且还贯穿于本说明书中。一些实施方案提供同时、单独或依次的联用制剂的应用。
[0325] 给药方式和剂型
[0326] 本发明的药学可接受的组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊以及作为口腔或鼻喷雾剂等方式对人和其他动物给药，这取决于所要治疗的感染的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物可以以每日约0.01mg/kg-约50mg/kg且优选约1mg/kg-约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平经口服或胃肠外给药，每日一次或多次，以获得期望的治疗效果。
[0327] 用于口服给药的液体剂型包括但不限于，药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，该液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0328] 可以根据已知的技术，使用适合的分散或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬剂。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。
[0329] 注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
[0330] 为了延长本发明化合物的效果，经常需要延缓化合物经皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么，化合物的吸收速率将取决于其溶出速度，溶出速度又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收可以通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。通过在生物可降解的聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)(poly actide-polyglycolide)中形成化合物的微囊基质，制备可注射的储库型剂型(depot form)。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[0331] 用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡)混合来制备，其中所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
[0332] 口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵类化合物，g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
[0333] 相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。可以用包衣和壳(例如肠溶衣)和药物配制领域公知的其他包衣来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用赋形剂(例如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等)。
[0334] 活性化合物也可以存在于具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式中。可以用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其他包衣材料)来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型也可以按照一般实践，包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
[0335] 本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它的附加优点在于向机体可控地递送化合物。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0336] 可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口腔、阴道或通过植入贮库给予本发明的组合物。本文所用的术语″胃肠外″包括、但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。
[0337] 本发明组合物的无菌可注射形式可以是水或油性混悬剂。可以根据本领域已知的技术，使用适当的分散或湿润剂和助悬剂配制这些混悬剂。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，如天然药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬剂还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。其他常用表面活性剂例如吐温类、司盘类和其他常用于制备药学可接受固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。
[0338] 可以以任意口服可接受的剂型通过口服给予本发明的药物组合物，所述剂型包括、但不限于胶囊、片剂、水混悬剂或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括、但不限于乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂(例如硬脂酸镁)。就以胶囊形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服应用需要水混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，则还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[0339] 或者，可以以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明的药物组合物。可以通过混合活性剂与适合的无刺激性赋形剂制备这些药物组合物，所述的适合的无刺激性赋形剂在室温是固体，但在直肠温度下是液体且由此在直肠中熔化以释放药物。这种物质包括、但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0340] 还可以通过局部给予本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括通过局部施用易于进入的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道疾病。易于制备用于这些区域或器官各自的适合的局部用制剂。
[0341] 用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂(参见上文)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
[0342] 就局部施用而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种载体的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括、但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学可接受的载体的活性成分。适合的载体包括、但不限于矿物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、棕櫚油、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0343] 就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成在等渗pH调节的盐水中的微粉化混悬剂，或优选配制成在等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，其包含或不含防腐剂，例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。或者，就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林软膏。
[0344] 还可以通过鼻部喷雾或吸入给予本发明的药物组合物。根据药物制剂领域众所周知的技术制备这种组合物并且可以将它们制备成在盐水中的溶液，其中使用苄醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他常用增溶剂或分散剂。
[0345] 可以与载体物质合并产生单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量将根据所治疗宿主、特定给药方式的不同而改变。优选应将组合物配制成可以对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量。
[0346] 还应理解用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体疾病的严重性。抑制剂的量还取决于组合物中的具体化合物。
[0347] 与另一种活性剂一起给药
[0348] 根据所治疗或预防的特定蛋白激酶-介导的病症的不同，可以将通常给予以治疗或预防该病症的另外的药物与本发明的化合物一起给予。
[0349] 可以将那些另外的活性剂与包含蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分别给予、作为多剂量方案的组成部分给予。或者，那些活性剂可以是单一剂型的组成部分，与蛋白激酶抑制剂一起混合入单一组合物。
[0350] 本发明的另一个方面涉及在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括依次或共同给予本发明的化合物或其药学可接受的盐和抗癌药。在一些实施方案中，所述抗癌药选自铂化剂，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂和其他衍生物；Topo I抑制剂，例如喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和其他衍生物；抗代谢药，例如叶酸族(甲氨蝶呤、培美曲塞和类似物)；嘌呤族(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤和类似物)；嘧啶族(阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和类似物)；烷化剂，例如氮芥(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺和类似物)；亚硝基脲(例如卡莫司汀)；三氮烯(达卡巴嗪、替莫唑胺)；烷基磺酸盐(例如白消安)；丙卡巴肼和氮丙啶类；抗生素，例如羟基脲；蒽环类抗生素(多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其他衍生物)；蒽二酮类(米托蒽醌和类似物(relatives))；链霉菌属(博来菌素、丝裂霉素C、放线菌素)和紫外光。
[0351] 生物样品
[0352] 作为ATR激酶抑制剂，本发明的化合物和组合物在生物样品中也是有用的。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的ATR激酶活性，该方法包括使所述生物样品接触式I的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”意指体外或离体样品包括、但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
[0353] 抑制生物样品中ATR激酶活性用于本领域技术人员公知的各种目的。这种目的的实例包括、但不限于输血、器官移植和生物样本贮存。
[0354] 蛋白激酶的研究
[0355] 本发明的另一个方面涉及蛋白激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这种蛋白激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这种应用的实例包括、但不限于生物测定(例如酶测定和基于细胞的测定)。
[0356] 可以在体外、体内或细胞系中测定化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性。体外测定包括测定活化激酶的激酶活性或三磷酸腺苷酶活性抑制的测定。可替代选择的体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量且可以通过在结合前放射性标记抑制剂、分离该抑制剂/激酶复合物和测定所结合的放射性标记的量或通过进行竞争性实验来测定，其中将新抑制剂与结合已知放射性配体的激酶一起温育。用于测定本发明中使用的用作ATR抑制剂的化合物的详细条件在如下实施例中举出。
[0357] 本发明的另一个方面提供了调节酶活性的方法，通过使式I的化合物接触ATR激酶来进行。
[0358] 治疗方法
[0359] 本发明在一个方面中提供了用于治疗或减轻疾病、病症或障碍严重性的方法，其中ATR激酶牵连疾病状态。本发明在另一个方面中提供了用于治疗或减轻ATR激酶疾病、病症或障碍严重性的方法，其中抑制酶活性牵连治疗该疾病。本发明在另一个方面中提供了使用通过结合ATR激酶抑制酶活性的化合物治疗或减轻疾病、病症或障碍严重性的方法。另一个方面提供了用于治疗或减轻激酶疾病、病症或障碍严重性的方法，其通过用ATR激酶抑制剂抑制ATR激酶的酶活性来进行。
[0360] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的ATR激酶活性的方法，该方法包括对所述患者给予式I的化合物或包含所述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自增殖性和过度增殖性疾病(例如癌症)的病症。在另一个实施方案中，所述方法用于治疗或预防HIV、肝炎、腺病毒或银屑病。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防HIV1、乙型肝炎、腺病毒或银屑病。
[0361] 本发明的另一个方面提供了治疗、预防或减轻增殖或过度增殖性疾病严重性的方法，其包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学可接受的组合物。在一些实施方案中，所述受试者是患者。本文所用的术语“患者”意指动物，优选人。
[0362] 在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防癌症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防具有实体瘤的癌症类型。在另一个实施方案中，所述癌症选自如下癌症：口部：口腔、唇、舌、嘴、咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌(鳞状细胞或表皮样瘤、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤)、小肠或小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠或大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠；直肠、生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；
甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：神经母细胞瘤。
[0363] 在一些实施方案中，所述癌症选自本文所述的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌或脑癌。
[0364] 在一些实施方案中，化合物或药学可接受的组合物的″有效量″是有效治疗所述疾病的用量。根据本发明的方法，可以使用有效治疗或减轻所述疾病严重性的任意用量和任意给药途径给予所述化合物和组合物。
[0365] 一个方面提供了抑制患者中ATR的方法，其包括给予本文所述的式I的化合物。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其包括对患者给予式I的化合物，其中所述变量如本文所定义。
[0366] 一些实施方案包含对所述患者给予选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病；且将所述另外的治疗剂与所述化合物一起作为单一剂型或与所述化合物分开作为多剂型的组成部分给予。
[0367] 在一些实施方案中，所述DNA-损伤剂选自电离辐射、拟放射性新制癌菌素、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢药、烷化剂、烷基磺酸盐、抗代谢药或抗生素。在其他实施方案中，所述DNA-损伤剂选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂或抗生素。在其他实施方案中，所述DNA-损伤剂是铂化剂或电离辐射。
[0368] 铂化剂的实例包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、沙铂和其他衍生物。其他铂化剂包括洛铂和Triplatin。其他铂化剂包括戊四硝酯、吡铂、沙铂、ProLindac和Aroplatin。
[0369] Topo I抑制剂的实例包括喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和其他衍生物。其他Topo I抑制剂包括贝洛替康。
[0370] Topo II抑制剂的实例包括依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷。
[0371] 抗代谢药的实例包括叶酸族成员、嘌呤族成员(嘌呤类似物)或嘧啶族成员(嘧啶拮抗剂)。叶酸族的实例包括甲氨蝶呤、培美曲塞和类似物；嘌呤族的实例包括硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤和类似物；嘧啶族的实例包括阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5FU)和类似物。抗代谢药的一些其他具体实例包括氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲。
[0372] 烷化剂的实例包括氮芥、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼和氮丙啶类。氮芥的实例包括环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥和类似物；亚硝基脲的实例包括卡莫司汀；三氮烯的实例包括达卡巴嗪和替莫唑胺；烷基磺酸盐的实例包括白消安。烷化剂的其他具体实例包括氮芥(Mechlorethamine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、赛替派、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素。
[0373] 抗生素的实例包括丝裂霉素、羟基脲；蒽环类抗生素、蒽二酮类、链霉菌属。蒽环类抗生素的实例包括多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其他衍生物；蒽二酮类的实例包括米托蒽醌和类似物；链霉菌属的实例包括博来菌素、丝裂霉素C和放线菌素。
[0374] 在一些实施方案中，所述铂化剂是顺铂或奥沙利铂；所述Topo I抑制剂是喜树碱；所述Topo II抑制剂是依托泊苷；和所述抗生素是丝裂霉素。在其他实施方案中，所述铂化剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢药选自叶酸族、嘌呤族或嘧啶族的成员；所述烷化剂选自氮芥类、亚硝基脲类、三氮烯类、烷基磺酸盐类、丙卡巴肼或氮丙啶类；且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类抗生素、蒽二酮类或链霉菌属。
[0375] 另一个实施方案提供了促进癌细胞细胞死亡的方法，其包括对患者给予式I的化合物或包含该化合物的组合物。
[0376] 另一个实施方案提供了防止癌细胞中DNA损伤细胞修复的方法，其包括对患者给予式I的化合物或包含该化合物的组合物。另一个实施方案提供了防止癌细胞中DNA损伤导致的细胞修复的方法，其包括对患者给予式I的化合物或包含该化合物的组合物。
[0377] 另一个实施方案提供了使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，其包括对患者给予式I的化合物或包含该化合物的组合物。
[0378] 在一些实施方案中，所述细胞是具有ATM信号级联放大中的缺陷的癌细胞。在一些实施方案中，所述缺陷是如下的一种或多种的改变的表达或活性：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。在其他实施方案中，所述细胞是表达DNA损伤癌基因的癌细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞具有如下的一种或多种的改变的表达或活性：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb。
[0379] 另一个实施方案提供了式I的化合物作为辐射致敏剂或化疗致敏剂的应用。另一个实施方案提供了式I的化合物作为单一活性剂(单一疗法)在治疗癌症中的应用。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗具有DNA-损害响应(DDR)缺陷的癌症的患者。在其他实施方案中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX突变或缺失。
[0380] 合成方法
[0381] 一般方案A
[0382]
[0383] 可以根据如上所示的一般方案制备本发明的化合物。除非另有指示，否则方案中的全部变量如本文所定义。
[0384] 通过溴化氨基酯i快速得到的中间体ii可以用作生成各种高级中间体iii.1-iii.4的结构单元，所述中间体用于制备本发明的化合物。化合物ii可以用于生成
2
高级中间体iii.1以制备化合物，其中R 通过氮原子与氨基吡嗪部分连接。通过(a)使用溴原子作为用环胺进行亲核置换的装配物(handle)、然后使用(b)酯水解生成酸iii.1进行该过程。可以以多种方式、使用本领域公知的方法操作羧酸部分以生成本发明的化合物
1
iv，其中n是0，R 是单环或双环(杂)芳族环。就其中H-键受体不存在的化合物iv而言，环Q可以被进一步操作并且衍生成本发明具有H-键受体特征的化合物v。另外，可以
1
将iii.1中的羧酸基团转化成本发明的酰胺类vi，其中n是1，R 是单环或双环(杂)芳族环。使用本领域用于酰胺键形成的已知方法进行该过程。就化合物vi而言，其中H-键受体不存在，环Q可以进一步被操作且衍生成本发明具有H-键受体特征的化合物vii。
[0385] 按照类似的步骤次序，化合物ii可以用于生成制备化合物的高级中间体iii.4，2
在所制备的化合物中，R 通过碳原子与氨基吡嗪部分连接。可以通过下列步骤进行该过程：
(a)使用溴原子作为金属催化的交叉偶合的操作物(例如钯催化的与硼酸的偶合)、然后使用(b)酯水解生成酸iii.4。可以以多种方式、使用本领域公知的方法操作羧酸部分以生成
1
本发明的化合物viii，其中n是0，R 是单环或双环(杂)芳族环。就化合物viii而言，其中H-键受体不存在，环Q可以被进一步操作并且衍生成具有H-键受体特征的本发明化合
1
物ix。另外，可以将iii.4中的羧酸基团转化成本发明的酰胺类x，其中n是1，R 是单环或双环(杂)芳族环；使用本领域用于酰胺键形成的已知方法进行该过程。就化合物x而言，其中H-键受体不存在，环Q可以进一步被操作且衍生成本发明具有H-键受体特征的化合物xi。
[0386] 或者，可以改变合成次序，且化合物ii可以用于制备高级中间体iii.2和iii.3；
[0387] 通过水解ii中的酯制备化合物iii.2、然后使用本领域公知的各种方法将羧酸部1
分转化成高级中间体iii.2，其中n是0，R 是单环或双环(杂)芳族环。iii.2中的溴原
2
子可以用作用环胺进行亲核置换的操作物，从而生成本发明的化合物iv，其中R 通过氮原子与氨基吡嗪部分连接。iii.2中的溴原子还可以用作用于金属催化的交叉偶合(例如钯
2
催化的与硼酸的偶合)的操作物，以生成本发明的化合物viii，其中R 通过碳原子与氨基吡嗪部分连接。
[0388] 水解ii中的酯、然后使用本领域公知的方法进行酰胺键形成得到高级中间体1
iii.3，其中n是1，R 是单环或双环(杂)芳族环。然后iii.3中的溴原子可以用作用环
2
胺进行亲核置换的操作物，以生成本发明的化合物vi，其中R 通过氮原子与氨基吡嗪部分连接。iii.3中的溴原子还可以用作金属催化的交叉偶合(例如钯催化的与硼酸偶合)的
2
操作物，以生成本发明的化合物x，其中R 通过碳原子与氨基吡嗪部分连接。
[0389] 方案B
[0390]
[0391] 方案B描述了式III化合物的一般制备方法，其中J1基团之一是CH2N(RB)2，其中B B Q3将R 定义为使得CH2N(R)2在如本文所定义的J 范围内。式B-ii的酰肼由式B-i的酯在NH2NH2和适合溶剂的存在下形成。然后将得到的式B-ii的甲酰肼与各种不同羧酸合并，以形成式B-iii的 二唑类，其可以进行置换反应，以形成式B-iv的胺类。然后可以用适合的胺保护基(“PG”)保护式B-iv的胺类，以形成式B-v的化合物，其可以进行SNAr反应或金属介导的偶合反应，以形成式B-vi的化合物。然后在适合脱保护条件下使氮保护基脱保护，以形成式III的化合物。
[0392] 适合的酰肼形成溶剂包括、但不限于醇溶剂，例如EtOH和MeOH。适合的缩合反应条件包括、但不限于如下：PPh3Br2，在CH3CN和DIEA的存在下。
[0393] SNAr反应用于制备化合物，其中R2通过氮原子与吡嗪键合。在适合的还原SNAr2
条件下将B-v的溴-氨基吡嗪与适合的R 环胺类合并，以形成式B-v的化合物。适合的还原SNAr条件包括、但不限于适合的溶剂(例如DMSO或DMF)、适合的碱(例如TEA)和加热。
[0394] 金属介导的偶合条件用于制备化合物，其中R2通过碳原子与吡嗪键合。将B-v的2
溴-氨基吡嗪与适合的R 硼酸或酯类在适合的金属介导的偶合条件下合并，以形成式B-v的化合物。适合的金属介导的偶合条件包括、但不限于催化剂(例如Pd(PPh3)4)、盐(例如Na2CO3)和适合的溶剂(例如CH3CN、DMF、DME或水)。
[0395] 适合的脱保护条件包括、但不限于用于BOC保护基的TFA/DCM或二 烷/HCl。实施例
[0396] 可以根据本说明书、使用本领域技术人员一般已知的步骤制备本发明的化合物。可以通过已知方法分析那些化合物，所述方法包括、但不限于LCMS(液相色谱法质谱法)和NMR(核磁共振)。还可以根据这些实施例测试本发明的化合物。应理解如下所示的具体条件仅是实施例且不应意指限制用于制备、分析或测试本发明化合物的条件的范围。而本发明还包括本领域技术人员已知用于制备、分析和测试本发明化合物的条件。
[0397] HPLC方法
[0398] 本文所用的术语″Rt(min)″意指与化合物相关的以分钟计的HPLC保留时间。除非另有指示，否则为得到报道的保留时间所用的HPLC方法如下：
[0399] 柱：ACE C8柱，4.6x 150mm
[0400] 梯度：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20mM Tris磷酸盐)
[0401] 流速：1.5mL/分钟
[0402] 检测：225nm。
[0403] HNMR方法
[0404] 使用Bruker DPX 400仪器在400MHz记录1H-NMR光谱。
[0405] 质谱法
[0406] 用以带有电喷雾离子化的单MS模式操作的MicroMass Quattro Micro质谱仪分析质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。全部质谱分析的流动相由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成，柱梯度条件是ACE C83.0x 75mm柱上的3.5min梯度时间内5％-100％乙腈-甲醇和5min运行时间。流速是1.2ml/min。
[0407] 制备式I的下列化合物并且分析如下。
[0408] 实施例1：1-(4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d[咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂庚环-1-基)乙酮(化合物I-1)
[0409] 方案I
[0410]
[0411] 方法A：
[0412] 步骤1：3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯
[0413] 在室温将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(8.35g，54.53mmol)和N-溴-琥珀酰亚胺(9.705g，54.53mmol)的混合物在MeCN(100mL)中搅拌过夜。过滤得到的沉淀，用MeCN洗涤，1
干燥，得到期望的产物，为黄色固体(11.68g，92％收率)H NMR(400.0MHz，DMSO)3.85(s，+
3H)，7.55(br s，2H)和8.42(s，1H)ppm；MS(ES)233
[0414] 步骤2：3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸
[0415] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(3g，12.93mmol)和氢氧化锂(1.548g，64.65mmol)在MeOH(11.74mL)和H2O(11.74mL)中的混合物加热至90℃，持续2小时。将
1
该反应混合物冷却，用HCl中和，用水稀释，通过过滤收集得到的沉淀(2.2g，78％收率)。H NMR(400.0MHz，DMSO)7.57(br s，2H)和8.39(s，1H)，13.41(br s，1H)ppm。
[0416] 步骤3：5-溴-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0417] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸(2.5g，11.47mmol)、4-甲基苯-1，2-二胺(1.401g，11.47mmol)、二乙氧基磷酰基-甲腈(2.058g，1.871mL，12.62mmol)和三乙胺(2.321g，3.197mL，22.94mmol)的混合物在DME(75.00mL)在170℃在微波中加热1小时。用EtOAc稀释该反应混合物，过滤，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至得到棕色固体。将该混合物在DCM中搅拌成淤浆，用乙醚/石油醚处理。用乙醚洗涤得到的固体，干燥以得到+
产物，为橙色/棕色固体(1.6g，46％收率)。MS(ES)305。
[0418] 步骤4：1-(4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂庚环-1-基)乙酮(化合物I-1)
[0419] 将5-溴-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(100mg，0.3288mmol)和1-(1，4-二氮杂庚环-1-基)乙酮(701mg，4.932mmol)在NMP(200.0μL)中的混合物在190℃在微波中加热2小时。使该反应混合物分配在DCM与水之间，分离有机层，将其浓缩至干。通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]纯化得到的残余物。收集级分，使其通过碳酸氢钠柱(cartridge)，冷冻干燥，得到标题化合物(67.7mg，54％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d1.80-1.94(2H，m)，1.78(3H，s)，2.43-2.46(3H，s)，3.40(2H，m)，3.63-3.83(5H，m)，3.92(1H，m)，7.04-7.11(3H，m)，7.38-7.59(2H，m)，7.90(1H，m)，+
12.37(1H，m)ppm；MS(ES)366
[0420] 使用方法A制备全部如下化合物。
[0421] 化合物I-2(1-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲醇
[0422] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.22(2H，m)，1.59(1H，m)，1.79(2H，m)，2.45(3H，s)，2.72(2H，m)，3.31(1H，m)，4.30(2H，d)，4.52(1H，s)，7.04(1H，m)，7.18(2H，s)，7.37-7.57(3H，m)，7.98(1H，s)，12.44(1H，s)ppm；MS(ES+)339
[0423] 化合物I-33-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-吗啉代吡嗪-2-胺
[0424] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.45(3H，s)，3.45(4H，m)，3.79(4H，m)，7.08(1H，s)，7.27-7.58(4H，m)，7.98(1H，s)，12.50(1H，s)ppm；MS(ES+)311
[0425] 化合物I-4(S)-N-(1-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
[0426] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.22(2H，m)，1.59(1H，m)，1.79(2H，m)，2.45(3H，s)，2.72(2H，m)，3.31(1H，m)，4.30(2H，d)，4.52(1H，s)，7.04(1H，m)，7.18(2H，s)，7.37-7.57(3H，m)，7.98(1H，s)，12.44(1H，s)ppm；MS(ES+)352
[0427] 化合物I-51-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-醇
[0428] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)1.48(2H，m)，1.86(2H，m)，2.43，2.45(3H，s)，3.02(2H，m)，3.69(1H，m)，4.02(2H，m)，4.72(1H，s)，7.09(1H，d)，7.18(2H，s)，7.36-7.57(2H，m)，7.99(1H，s)，12.45(1H，s)ppm；MS(ES+)325
[0429] 化合物I-65-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.31(3H，t)，2.50(3H，s)，3.20(2H，m)，
3.35(4H，m)，3.66(4H，m)，7.12(1H，m)，7.35-7.66(4H，m)，8.09(1H，s)，12.61(1H，m)ppm；
MS(ES+)402
[0430] 化合物I-74-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮；MS(ES+)324
[0431] 化合物I-83-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-硫吗啉代吡嗪-2-胺；MS(ES+)327
[0432] 化合物I-9(R)-N-(1-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；MS(ES+)352
[0433] 化合物I-101-(4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；MS(ES+)352
[0434] 化合物I-111-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-酮；MS(ES+)323
[0435] 化合物I-125-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)339
[0436] 化合物I-131-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；MS(ES+)366
[0437] 化合物I-141-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；MS(ES+)352
[0438] 化合物I-303-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-苯基哌嗪-1-基)吡 嗪-2- 胺 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.49，2.50(3H，2xs)，3.31(4H，m)，3.64(4H，m)，
6.91(1H，m)，7.05，7.07(2H，2xs)，7.17.25(4H，m)，7.35-7.60(2H，m)，8.05(1H，2xs)，
12.55，12.58ppm；MS(ES+)386.06
[0439] 化合物I-313-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)377.05
[0440] 化合物I-324-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯；MS(ES+)382.05
[0441] 化合物I-333-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)367.14
[0442] 化合物I-341-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-腈
[0443] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.90(2H，m)，2.07(2H，m)，2.49，2.52(3H，2xs)，3.16(1H，m)，3.37(2H，m)，3.86(2H，m)，7.10，7.16(1H，2xd)，7.31(2H，br s)，7.42，
7.56(1H，2xs)，7.52，7.64(1H，2xd)，8.07(1H，s)，12.54(1H，2xs)ppm；MS(ES+)334.09[0444] 化合物I-353-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(嘧啶-2-基)哌
嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)388.17
[0445] 化合物I-43N-(1-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；MS(ES+)366.08
[0446] 化 合 物I-441-(1-(5- 氨 基 -6-(6-甲 基-1H- 苯 并 [d]咪 唑-2- 基) 吡嗪-2-基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；MS(ES+)427.2
[0447] 化合物I-455-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)404.16
[0448] 化合物I-463-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)393.1
[0449] 化合物I-475-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)404.16
[0450] 化合物I-485-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2- 基) 吡 嗪 -2-胺；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.44+2.45(3H，2xs)，3.32(4H，m)，
3.63(4H，m)，3.75(3H，s)，6.41(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.65(1H，d)，7.06+7.11(1H，2xd)，
7.16(1H，t)，7.28(2H，br s)，7.37+7.51(1H，2xs)，7.47+7.59(1H，2xd)，8.05，8.06(1H，
2xs)，12.12(1H，2xs)；MS(ES+)416.17
[0451] 化合物I-495-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)352.11
[0452] 化合物I-502-(4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苄腈；MS(ES+)411.13
[0453] 化合物I-515-(3-(二甲氨基)哌啶-1-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)352.11
[0454] 化合物I-523-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)455.04
[0455] 化合物I-53(4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(呋喃-2-基)甲酮；MS(ES+)404.13
[0456] 化合物I-565-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.45(3H，t)，3.17(2H，q)，3.37-3.4(4H，m)，3.65-3.7(4H，m)，7.3-7.35(1H，m)，8.12(1H，d)，8.15(1H，s)，8.42-8.45(1H，m)ppm；
MS(ES+)389
[0457] 化合物I-63(1-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌 啶 -4- 基 )( 苯 基 ) 甲 酮；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.70(2H，m)，1.92(2H，m)，
2.43+2.45(3H，2xs)，2.99(2H，m)，2.72(1H，m)，4.34(2H，m)，7.07(1H，dd)，7.23(2H，br s)，
7.35-7.67(5H，m)，8.03(3H，m)，12.50(1H，d)ppm；MS(ES+)413.1
[0458] 化合物I-643-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1- 基) 吡 嗪 -2-胺；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.43+2.46(3H，2xs)，3.60(4H，m)，
3.68(4H，m)，6.68(1H，m)，6.95(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.28(2H，br s)，7.51-7.61(3H，m)，
8.06(1H，d)，8.17(1h，d)，12.50(1h，d)ppm；MS(ES+)387.06
[0459] 化合物I-651-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-1，4-二 氮 杂 庚 环-5-酮；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.43+2.46(3H，2xs)，2.55(2H，m)，
3.24(2H，m)，3.80(4H，m)，7.06(1H，dd)，7.12(2H，brs)，7.36-7.65(3H，m)，7.99(1H，s)，
12.40(1H，s)ppm；MS(ES+)338.03
[0460] 化 合 物I-70(S)-1-(5-氨 基-6-(6- 甲 基-1H-苯 并[d] 咪 唑-2-基) 吡嗪-2- 基)-N- 甲 基 吡 咯 烷 -3-甲 酰 胺；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.15(2H，m)，2.43+2.45(3H，2xs)，2.63+2.65(3H，2xs)，3.06(1H，m)，3.46(2H，m)，3.63(1H，m)，
3.77(1H，m)，7.01(3H，m)，7.35-7.64(2H，m)，7.69(1H，s)，8.05(1H，m)，12.35(1H，m)ppm；
MS(ES+)352.03
[0461] 化合物I-751-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.05-2.15(2H，m)，2.62(2H，t)，4.18(2H，t)，7.25-7.3(2H，m)，
7.7-7.75(2H，m)，9.03(1H，s)，13.15(1H，vbrs)ppm；MS(ES+)295
[0462] 化 合 物I-77(R)-1-(5-氨 基-6-(6- 甲 基-1H-苯 并[d] 咪 唑-2-基) 吡嗪-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；MS(ES+)352.08
[0463] 化合物I-1585-(5-(乙基磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(6-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-2- 基)吡嗪-2- 胺1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.23(3H，m)，2.43+2.46(3H，2xs)，3.11-3.20(6H，m)，3.34-3.47(2H，m)，3.61(4H，m)，7.00-7.10(3H，m)，
7.35-7.59(2H，m)，7.73(1H，brs)，12.37+12.40(1H，2xs)ppm；MS(ES+)428.01[0464] 就如下化合物I-281而言，请参见表7和8的分析数据。
[0465] 化合物I-2815-(5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0466] 实施例2：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-15)
[0467] 方案II
[0468]
[0469] 方法B：
[0470] 步骤1：3-氨基-6-溴-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
[0471] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(7.5g，32.32mmol)混悬于40％甲胺水溶液，将得到的混合物在RT剧烈搅拌4小时。收集得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到期望的产物(6.73g，90％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.76(s，3H)，7.75(br s，2H)，8.34(s，+1H)，8.58(b rs，1H)ppm；MS(ES)232。
[0472] 步骤2：6-溴-3-甲基蝶啶-4(3H)-酮
[0473] 用3-氨基-6-溴-N-甲基-吡嗪-2-甲酰胺(6.7g，29.00mmol)处理原甲酸三乙酯(32.23g，36.17mL，217.5mmol)和乙酐(38.49g，35.57mL，377.0mmol)的混合物，将得到的溶液在回流状态下加热2小时。冷却至RT后，收集得到的沉淀，用EtOAc洗涤，干燥，得到产物，为浅褐色固体(5.52g，79％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 3.54(s，3H)，8.72(s，+1H)，9.17(s，1H)ppm；MS(ES)242。
[0474] 步骤3：6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-甲基蝶啶-4(3H)-酮
[0475] 用1-乙基磺酰基哌嗪(6.118g，34.32mmol)处理6-溴-3-甲基-蝶啶-4-酮(5.516g，22.88mmol)在2-甲氧基乙醇(50.81mL)中的溶液，将得到的悬浮液在100℃加热
2小时。用冰-水浴冷却该反应混合物，收集得到的沉淀，用冷甲醇洗涤，得到产物，为黄色固体(5.02g，65％收率)。1HNMR(400.0MHz，DMSO)d 1.25(t，3H)，3.10(q，2H)，3.34(m，4H)，+
3.49(s，3H)，3.85(m，4H)，8.37(s，1H)，8.84(s，1H)ppm；MS(ES)339
[0476] 步骤4：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸
[0477] 用氢 氧化钠(45.92mL，10 ％w/v，114.8mmol)处理 6-(4-乙基磺 酰基 哌嗪-1-基)-3-甲基-蝶啶-4-酮(5g，14.78mmol)在甲醇(51.00mL)中的溶液，将该反应混合物在RT搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，用水稀释残余物，用甲酸中和。过滤出产生的沉淀，通过添加甲酸将滤液酸化至pH4，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到产物，为亮黄色固体(4.66g，52％收率)。1H NMR(400.0MHz，+CDCl3)d 1.45(3H，t)，3.05(2H，q)，3.54(8H，m)，6.05(2H，brs)，8.21(1H，s)ppm；MS(ES)316[0478] 步骤5：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-15)
[0479] 将3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.3171mmol)、N-甲基苯-1，2-二胺(42.61mg，39.64μL，0.3488mmol)、二乙氧基磷酰基甲腈(56.89mg，51.72μL，0.3488mmol)和三乙胺(64.17mg，88.39μL，0.6342mmol)在DME(3.000mL)中的混合物在微波中在150℃加热20min。将该反应混合物冷却，真空浓缩。通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]纯化得到的残余物。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体(79mg，60％收率)。
[0480] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(3H，t)，3.13(2H，q)，3.31掩蔽的信号，3.50(4H，m)，4.23(3H，s)，7.30(1H，m)，7.36(1H，m)，7.44(2H，br s)，7.67(1H，m)，7.73(1H，m)，+8.10(1H，s)ppm；MS(ES)402
[0481] 使用上述对化合物I-15所述的方制备全部如下化合物。
[0482] 化合物I-16还使用方法B步骤1-5制备3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(乙1
基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺。H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.25(3H，t)，3.12(2H，+
q)，3.34(4H，m)，3.60(4H，m)，7.25(2H，m)，7.66(2H，m)，8.06(1H，s)ppm；MS(ES)388[0483] 化合物I-3085-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-(1-苯基苯并咪唑-2-基)吡
嗪-2-胺1H NMR(400.0MHz，CDCl3)d 1.37(t，3H)，2.76(t，4H)，2.93(q，2H)，3.11-3.14(m，
4H)，7.04(d，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.32-7.35(m，3H)，7.43-7.54(m，3H)，7.64(s，1H) 和+
7.83(d，1H)；MS(ES)464.0
[0484] 实施例3：3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(化合物I-17)
[0485] 方案III
[0486]
[0487] 使用方法B步骤1-4、然后术语方法C步骤1和2制备化合物I-17。
[0488] 方法C
[0489] 步骤1：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基氯
[0490] 将亚硫酰氯(1.887g，1.157mL，15.86mmol)加入到3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(1.25g，3.964mmol)在氯仿(50mL)和DMF(1mL)中的溶液中，将得到的深色溶液在回流状态下加热1小时。将该反应混合物冷却至RT，真空浓缩，取粗产物用于下一步。
[0491] 步骤2：3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(化合物I-17)
[0492] 将3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基氯(100mg，0.2996mmol)和2-氨基苯硫醇(112.5mg，96.98μL，0.8988mmol)在乙腈中的混合物在70℃加热过夜。将该反应混合物冷却至RT，过滤，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。合并级分，但其仍然包含杂质。因此用硅胶通过闪蒸塔色(flash column)谱法纯化该混合物(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为亮橙色固体(23.2mg，20％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(3H，t)，3.12(2H，q)，3.36掩蔽的信号，3.54(4H，m)，7.39(2H，brs)，7.44-7.48(1H，d)，7.52-7.57(1H，d)，8.06(1H，m)，8.11(1H，m)，8.24(1H，s)+
ppm；MS(ES)405
[0493] 实施例4：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(3-苯基-1，2，4- 二唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物I-19)
[0494] 方案IV
[0495]
[0496] 使用方法B步骤1-4、然后使用方法D步骤1制备化合物I-19。
[0497] 方法D
[0498] 步骤1：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-19)将CDI(102.8mg，0.6342mmol)加入到3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.3171mmol)和N′-羟基苄脒(86.35mg，
0.6342mmol)在DMF(3.000mL)中的溶液中，将得到的溶液在RT搅拌3小时，然后在100℃加热过夜。将该混合物冷却，倾入水中，用EtOAc萃取。用水(2x)、盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体(53.6mg，30％收率)。
1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(3H，t)，3.11(2H，q)，3.33(4H，m)，3.55(4H，m)，7.18(2H，br +
s)，7.59-7.66(3H，m)，8.19(2H，m)，8.42(1H，s)ppm；MS(ES)416
[0499] 实施例5：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-18)
[0500] 方案V
[0501]
[0502] 使用方法B步骤1-4、然后使用方法E步骤1-2制备化合物I-18。
[0503] 方法E
[0504] 步骤1：3-氨基-N′-苯甲酰基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰肼将TBTU(763.9mg，2.379mmol)和三乙胺(160.5mg，221.1μL，1.586mmol)加入到
3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(500mg，1.586mmol)和苯甲酰肼(259.1mg，1.903mmol)在DMF中的溶液中，将得到的溶液在RT搅拌过夜。用EtOAc和水稀释该混合物，分离各层。再用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取水层，用水(3x 20mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。合并产物级分，真空浓缩，得到产物，为黄色固体(522mg，76％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.36(3H，t)，
3.24(2H，q)，3.41(4H，m)，3.65(4H，m)，6.95(2H，br s)，7.58(2H，m)，7.65(1H，m)，8.05(2H，+
m)，8.45(1H，m)，10.41(1H，s)，10.55(1H，s)ppm；MS(ES)434
[0505] 步骤2：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-18)
[0506] 将3-氨基-N′-苯甲酰基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰肼(50mg，0.1153mmol)在磷酰氯(884.0mg，537.4μL，5.765mmol)中的混合物在100℃加热
3小时。将该混合物冷却至RT，谨慎加入到冰水中。用EtOAc(3x 10mL)萃取该混合物，用
1N NaOH和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(48.8mg，80％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(3H，t)，3.11(2H，q)，3.33-3.36(4H，m)，3.56(4H，掩蔽的信号)，6.95(2H，br s)，7.63-7.69(3H，m)，8.11-8.13(2H，m)，8.28(1H，s)ppm；MS(ES+)416.01
[0507] 使用与对上述化合物I-18所述相同方法或类似的方法制备全部下列化合物。
[0508] 化合物I-695-(3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-N-苯基-1，3，4- 二唑-2-胺1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(t，3H)，3.17(d，J＝5.2Hz，
2H)，3.35(br s，4H)，3.48-3.50(m，4H)，6.87(s，2H)，7.03(t，1H)，7.35-7.39(m，2H)，
7.65-7.67(m，2H)，8.14(s，1H)和10.89(s，1H)ppm；MS(ES+)430.99
[0509] 化合物I-2835-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-(3-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.24(t，3H)，3.11(q，2H)，3.33(m，4H)，3.56(m，4H)，6.97(br s，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，
7.96-7.98(m，1H)和8.29(1H，s)ppm；MS(ES+)434.16
[0510] 化合物I-2875-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-(邻甲苯基)-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.24(t，3H)，2.70(s，3H)，3.10(q，2H)，3.30(m，4H)3.54(m，4H)，6.96(br s，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.57(m，1H)，8.03(m，1H) 和+
8.28(s，1H)ppm；MS(ES)430.20
[0511] 化合物I-2893-[5-(2，6-二氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基]-5-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.23(t，3H)，3.10(q，2H)，3.32(m，4H)，3.52(m，4H)，6.98(br s，2H)，7.45(m，1H)，7.77-7.85(m，1H) 和 8.31(s，1H)ppm；
+
MS(ES)452.12
[0512] 化合物I-2925-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-(4-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.24(m，3H)，3.11(t，2H)，3.31掩蔽的信号，+3.56(m，4H)，6.96(br s，2H)，7.50(m，2H)，8.18(m，2H)和8.28(1H，s)ppm；MS(ES)434.12[0513] 化合物I-2945-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1，3，
4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.23(t，3H)，2.63(s，3H)，3.10(q，
2H)，3.30(m，4H)，3.54(m，4H)，6.92(br s，2H)，7.19(d，1H)，7.87(d，1H)和8.27(s，1H)ppm；
+
MS(ES)436.11
[0514] 化合物I-2975-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-(2-呋喃基)-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.24(t，3H)，3.11(q，2H)，3.30(m，4H)，3.52(m，4H)，6.85(m，1H)，6.95(br s，2H)，7.47(m，1H)，8.12(m，1H) 和 8.27(1H，s)ppm；
+
MS(ES)406.15
[0515] 化合物I-2995-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-(2-氟苯基)-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.24(t，3H)，3.11(t，2H)，3.30(m，4H)，3.53(m，4H)，6.97(br s，2H)，7.47-7.56(m，2H)，7.75(m，1H)，8.11(m，1H) 和 8.29(1H，s)+
ppm；MS(ES)434.15
[0516] 化合物I-3125-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-(2-噻吩基)-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.24(t，3H)，3.11(q，2H)，3.34(m，4H)，3.55(m，4H)，6.93(br s，2H)，7.35(m，1H)，7.94(dd，1H)，8.01(dd，1H) 和 8.27(1H，s)ppm；
+
MS(ES)422.10
[0517] 实施例6：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺(化合物I-20)
[0518] 方案VI
[0519]
[0520] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法F步骤1-2制备化合物I-20。
[0521] 方法F
[0522] 步骤1：3-氨基-6-溴-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺
[0523] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸(3.5g，16.05mmol)、1，1′-羰基二咪唑(5.205g，32.10mmol)、DIPEA(2.282g，3.075mL，17.66mmol)和DMAP(98.04mg，0.8025mmol)的混合物在DMSO(131.2mL)中合并，搅拌30min。然后加入苯胺(1.495g，1.463mL，16.05mmol)，将得到的溶液在RT搅拌18小时。此后加入水，通过过滤收集产物，得到棕色粉末(3.5g，74％收率)。
[0524] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 7.04(1H，m)，7.29(2H，m)，7.72(4H，m)，8.36(1H，s)，10.22(2H)ppm；MS(ES+)295。
[0525] 步骤2：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺
[0526] 将3-氨基-6-溴-N-苯基-吡嗪-2-甲酰胺(50mg，0.1706mmol)在净1-乙基磺酰基哌嗪(过量)中在190℃在微波中加热115min。使该混合物分配在水与EtOAc之间，分离水层。干燥有机相(MgSO4)，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]，收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(41.2mg，58％收率)。
[0527] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(t，J ＝ 7.4Hz，3H)，3.11(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.34-3.31(m，4H)，3.58-3.56(m，4H)，6.94(s，2H)，7.13(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，+
7.77-7.75(m，2H)，8.29(s，1H)和9.99(s，1H)ppm；MS(ES)391
[0528] 实施例7：5-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-21)
[0529] 方案VII
[0530]
[0531] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法G步骤1-2制备化合物I-21。
[0532] 方法G
[0533] 步骤1：2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯将5-溴-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(800mg，
2.630mmol)、二 碳 酸 二 叔 丁 酯 (2.584g，2.720mL，11.84mmol) 和DMAP(32.13mg，
0.2630mmol)在乙腈(15ml)和THF(10ml)的混合物中的混合物在RT搅拌过夜。真空浓缩该混合物，通过硅胶闪蒸塔色谱法将其纯化(30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为淡黄+
色固体(1.10g，69％收率)。MS(ES)606
[0534] 步骤2：5-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺用硫代吗啉(59.74mg，0.5790mmol)处理2-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-6-甲基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.1158mmol)在
DMF(2mL)中的溶液，加热至60℃，持续3小时。然后用EtOAc稀释该混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)、用mCPBA(59.95mg，0.3474mmol)处理，在RT搅拌1小时。用1∶1Na2CO3/Na2S2O3溶液洗涤后，加入TFA(264.1mg，178.4μL，
2.316mmol)，将该混合物在RT搅拌1小时。将其真空浓缩，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(13.1mg，31％收率)。
[0535] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.45(3H，s)，3.15-3.2(4H，m)，4.15-4.2(4H，m)，+7.1-7.15(1H，m)，7.4-7.45(1H，m)，7.5-7.55(1H，m)，8.15(1H，s)ppm；MS(ES)359[0536] 实施例8：3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]
癸-7-烯-8-基)吡嗪-2-胺(化合物I-22)
[0537] 方案VIII
[0538]
[0539] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法H步骤1制备化合物I-22。
[0540] 方法H：步骤1：3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡嗪-2-胺
[0541] 将5-溴-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(150mg，0.4932mmol)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基硼酸(181.5mg，0.9864mmol)、二氯钯；三乙基磷烷(phosphane)(10.20mg，0.02466mmol)和Na2CO3(740.0μL，2M，1.480mmol)的 混 合 物 在DMF(1.500mL)中在130℃在微波中加热30min。加入EtOAc，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到的油状物[Waters Sunfire C18，
10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体(113mg，63％收率)。
1
H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.86(t，J＝6.4Hz，2H)，2.45(m，5H)，2.76(s，2H)，3.95(s，4H)，
6.61(t，J＝3.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，
1H)，7.54(s，1H)，7.62(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，8.31(d，J ＝ 4.0Hz，1H) 和 8.37(s，1H)ppm；
+
MS(ES)364
[0542] 实施例9：4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺(化合物I-23)
[0543] 方案IX
[0544]
[0545] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法I步骤1-3制备化合物I-23。
[0546] 方法I：
[0547] 步骤1：4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0548] 将5-溴-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(500mg，1.644mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷(borolan)-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(660.8mg，2.137mmol)、二氯钯；三乙基磷烷(34.00mg，0.08220mmol)和Na2CO3(2.466mL，
2M，4.932mmol)在DMF(5.000mL)的混合物在130℃在微波中加热60min。加入EtOAc，用饱和Na2CO3水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将该粗混合物直接用于下一步。
+
MS(ES)407
[0549] 步骤2：3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0550] 将4-[5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.525mmol)在含有TFA(4mL)的DCM(20mL)中搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，用饱和Na2CO3洗涤。加入DCM，通过过滤收集得到的固体，+将其直接用于下一步。MS(ES)307
[0551] 步骤3：4-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺(化合物I-23)
[0552] 用N，N-二甲基氨 磺酰氯(35.34mg，26.43μL，0.2461mmol)处理 3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(58mg，0.1893mmol)和三乙胺(38.31mg，52.77μL，0.3786mmol)在DMSO(1.450mL)中的溶液。将该溶液在RT搅拌16小时，然后使其分配在EtOAc与水之间。分离水层，用MgSO4干燥有机层，真空浓缩，得到黄色固体，用MeOH洗涤，过滤，得到期望的产物(47mg，57％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.46(s，3H)，2.77(s，2H)，2.80(s，6H)，3.48(s，2H)，3.96(d，J ＝ 3.0Hz，2H)，+6.76(s，1H)，7.10(s，1H)，7.61-7.40(m，3H)和8.34(s，1H)ppm；MS(ES)414
[0553] 实施例10：1-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4(1H)-酮(化合物I-24)
[0554] 方案X
[0555]
[0556] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法J步骤1制备化合物I-24。
[0557] 方法J：1-(5-氨基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-4(1H)-酮
[0558] 将5-溴-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(80mg，0.263mmol)、吡啶-4(1H)-酮(287mg，2.63mmol)、碳酸铯(257mg，0.8mmol)和铜(5mg，0.08mmol)的混合物在NMP(2mL)中在150℃加热1小时。用EtOAc稀释该反应混合物，用1N NaOH洗涤，通过C盐垫过滤有机层，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到的固体[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，
25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(24.7mg，30％收率)。
[0559] 1H NMR(400.0MHz，MeOD)d 2.5(3H，s)，6.65(2H，d)，7.1-7.2(1H，m)，7.4-7.5(1H，+m)，7.5-7.6(1H，m)，8.45(1H，s)，8.6(2H，d)ppm；MS(ES)319
[0560] 使用与对上述实施例10中化合物I-24所述类似的方法制备全部下列化合物。
[0561] 化合物I-3101-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基 )吡啶 -2(1H)- 酮 1H NMR(400MHz，DMSO)d 6.45(t，1H)，6.55(d，1H)，7.3-7.35(m，2H)，
7.5-7.55(m，1H)，7.6-7.7(br s，2H)，8.05-8.1(m，1H)，8.55(s，1H)和13.15(br s，1H)ppm；
+
MS(ES)305.1
[0562] 化合物I-3111-[5-氨基-6-(1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-基]吡啶-4-酮1H NMR(400MHz，DMSO)d 6.34(d，2H)，7.26-7.37(m，2H)，7.62(d，1H)，7.80(d，1H)，8.56(d，+
2H)，8.64(s，1H)和13.17(s，1H)ppm；MS(ES)305.15
[0563] 实施例11：5-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物I-25)
[0564] 方案XI
[0565]
[0566] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法K步骤1制备化合物I-25。
[0567] 方 法K：步 骤 1：5-(5-氨 基 -6-(6-甲 基-1H-苯 并[d] 咪 唑-2-基) 吡嗪-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0568] 将5-溴-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(100mg，0.3288mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷2-基)吡啶-2(1H)-酮(154.6mg，
0.6578mmol)、碳酸钾(136.4mg，0.9867mmol)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(26.86mg，0.03289mmol)在DMF(3mL)中的混合物加热至110℃，持续2小时。用EtOAc稀释该混合物，用水洗涤，真空浓缩有机层。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：
CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(47.4mg，40％收率)。
MS(ES+)333
[0569] 实施例12：3-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(化合物I-71)
[0570] 方案XII
[0571]
[0572] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法G步骤1、然后使用方法L步骤1-3制备化合物I-71。
[0573] 方法L：步骤1：4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0574] 将2-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(5g，8.468mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.142g，10.16mmol)、4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基-苯胺；二氯钯(59.96mg，0.08468mmol)和K2CO3(2.341g，16.94mmol)在甲苯(45.00mL)和水(5.000mL)中的混合物加热至100℃过夜。将该反应混合物冷却至RT，用DCM和水稀释。分离DCM层，用
1M NaOH溶液洗涤，干燥Na2SO4)，过滤，蒸发至干，得到棕色油状物。将其通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(4.818g，82％收率)。
[0575] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.16(18H，s)，1.38(9H，s)，1.43(9H，s)，2.63(2H，m)，3.61(2H，m)，4.02(2H，m)，7.01(1H，m)，7.49(1H，m)，7.52(1H，m)，7.70(1H，m)，8.05(1H，m)，+
9.02(1H，m)ppm；MS(ES)693.38
[0576] 方法L：步骤2：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0577] 向2-[3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-(1-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(5.808g，8.383mmol)在DCM(58.08mL)中的溶液中加入TFA(7.646g，5.166mL，67.06mmol)，将该混合物在RT搅拌30分钟。分析显示仍然存在SM，因此再加入10mLTFA，将该反应混合物保持搅拌24小时。真空蒸发该反应混合物，得到产物，为黄色固体(4.362g，84％收率)。
[0578] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.90(s，2H)，3.39(s，2H)，3.87(s，2H)，6.80(s，1H)，+7.30(s，2H)，7.70(s，2H)，8.44(s，1H)，8.88(s，2H)和12.90(br s，1H)ppm；MS(ES)293.0[0579] 方法L：步骤3：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0580] 将 乙 磺 酰 氯(16.30mg，12.01μL，0.1268mmol) 加 入 到 3-(1H- 苯 并 咪唑 -2- 基 )-5-(1，2，3，6- 四 氢 吡 啶 -4- 基 ) 吡 嗪 -2- 胺 (60mg，0.1153mmol) 和DIPEA(44.71mg，60.26μL，0.3459mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，将得到的溶液在环境温度搅拌。30分钟分钟后分析显示仍然存在SM，因此再用乙磺酰氯(4μL，0.04222mmol)处理该反应。将该混合物再搅拌10分钟，然后分配在EtOAc与水之间。用EtOAc(2x)、DCM(2x)萃取水层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将该混合物与DCM一起研磨，在
50℃真空干燥得到的黄色固体(44.33mg，57％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.25(t，J ＝ 7.3Hz，3H)，2.79(br s，2H)，3.16(q，2H)，3.51(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，4.01(br d，2H)，
6.79(s，1H)，7.26(t，1H)，7.32(t，1H)，7.62(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，+
8.37(s，1H)和12.85(s，1H)ppm；MS(ES)385.0
[0581] 使用相同方法或与对上述实施例12中化合物I-71所述类似的方法制备下列化合物。
[0582] 化合物I-264-(5-氨基-6-(3H)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺
[0583] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.48-8.44(m，2H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(dd，J ＝ 4.9，7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，3.96(d，J ＝ 2.8Hz，2H)，3.47(s，2H)，3.47(s，6H)ppm；+
MS(ES)401
[0584] 化合物I-275-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(3H)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺
[0585] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.48-8.44(m，2H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.9，7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.00(d，J＝2.8Hz，2H)，3.50(t，J＝5.7Hz，2H)，3.16(q，+J＝7.4Hz，2H)，2.81(d，J＝1.5Hz，2H)和1.25(t，J＝7.3Hz，3H)ppm；MS(ES)386[0586] 化合物I-585-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(3H-咪唑并[4，
5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)386
[0587] 化合物I-604-(5-氨基-6-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-基)-N，+N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺MS(ES)401
[0588] 化合物I-663-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2- 胺 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.90(s，2H)，3.39(s，2H)，3.87(s，2H)，6.80(s，1H)，+7.30(s，2H)，7.70(s，2H)，8.44(s，1H)，8.88(s，2H)和12.90(br s，1H)ppm；MS(ES)293[0589] 化合物I-671-(4-(5-氨基-6-(3H)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡嗪-2-基)-5，
6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基丙-1-酮H NMR(400.0MHz，MeOH)d 8.51(d，J＝5.6Hz，
1H)，8.42-8.38(m，1H)，8.34(s，1H)，7.66-7.63(m，1H)，6.61(s，1H)，4.35(s，1H)，4.24(d，J＝1.2Hz，1H)，3.83(dd，J＝5.8，13.7Hz，2H)，3.05(dt，J＝23.4，7.5Hz，1H)，2.74(s，1H)，+
2.68(s，1H)和1.17(dd，J＝6.8，12.1Hz，6H)ppm；MS(ES)364
[0590] 化合物I-762-(4-(5-氨基-6-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙腈1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.78-2.82(2H，m)，2.95-3.0(2H，m)，3.42-3.45(2H，m)，4.05(2H，s)，6.8-6.83(1H，m)，7.3-7.33(2H，m)，7.65-7.7(2H，m)，+8.19(1H，s)ppm；MS(ES)332.1
[0591] 化合物I-78(4-(5-氨基-6-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二1
氢吡啶-1(2H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮 HNMR(400.0MHz，DMSO)d1.65(4H，m)，
2.06(2H，m)，2.23(3H，s)，2.67-2.85(4H，m)，3.73(2H，m)，4.19，4.29(2H，2xm)，6.75(1H，d)，7.27(2H，m)，7.61(1H，d)，7.75(1H，d)，8.24(1H，s)，8.36(1H，d)，12.85(1H，br s)ppm；
+
MS(ES)418.05
[0592] 化合物I-793-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(噻吩-2-基磺酰基)-1，2，3，+6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)439.1
[0593] 化合物I-82(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢+吡啶-1(2H)-基)(苯基)甲酮；MS(ES)396.2
[0594] 化合物I-894-(5-氨基-6-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲+基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺；MS(ES)399.2
[0595] 化合物I-933-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(环丙基磺酰基)-1，2，3，6-四+氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)396.1
[0596] 化合物I-943-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰+基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)436.1
[0597] 化合物I-1053-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(噻吩-3-基磺酰基)-1，2，3，+6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)438.1
[0598] 化合物I-1361-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二+氢吡啶-1(2H)-基)乙酮；MS(ES)334.2
[0599] 化合物I-1371-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二+氢吡啶-1(2H)-基)-2-苯氧基乙酮；MS(ES)426.2
[0600] 化合物I-1381-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二+氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙酮；MS(ES)364.2
[0601] 化合物I-139(4-(5-氨基-6-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二+氢吡啶-1(2H)-基)(吡啶-2-基)甲酮；MS(ES)397.2
[0602] 化合物I-1401-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二+氢吡啶-1(2H)-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酮；MS(ES)408.2
[0603] 化合物I-161(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.19(3H，s)，2.32(4H，m)，2.73(2H，m)，3.19(4H，m)，3.42(2H，m)，3.96(2H，m)，6.74(1H，s)，7.30(2H，m)，+
7.61(1H，d)，7.75(1H，d)，8.36(1H，s)，12.82(1H，s)ppm；MS(ES)419.06
[0604] 化合物I-173(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)甲酮1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.35(2H，m)，1.76(2H，d)，2.19(6H，s)，2.26(1H，m)，2.74(4H，m)，3.41(2H，m)，3.64(2H，d)，3.94(2H，s)，6.74(1H，s)，7.29(2H，dt)，7.61(1H，d)，7.75(1H，d)，8.36(1H，s)，12.82(1H，s)ppm；+
MS(ES)447.09
[0605] 就如下化合物I-186至I-280而言，请参见表7和8的分析数据。
[0606] 化合物I-1861-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮
[0607] 化合物I-1914-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(吡啶-3-基)甲酮
[0608] 化合物I-200(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环丁基)甲酮
[0609] 化合物I-206(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环戊基)甲酮
[0610] 化合物I-2103-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(苯基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0611] 化合物I-2131-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酮
[0612] 化合物I-2141-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
[0613] 化合物I-215(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(2，6-二氟苯基)甲酮
[0614] 化合物I-227(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(吗啉代)甲酮
[0615] 化合物I-2344-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
[0616] 化合物I-235(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
[0617] 化合物I-2413-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0618] 化合物I-2434-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸2-甲氧基乙酯
[0619] 化合物I-2444-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸甲酯
[0620] 化合物I-249(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(哌啶-1-基)甲酮
[0621] 化合物I-2504-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯
[0622] 化合物I-2544-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸丁-2-炔酯
[0623] 化合物I-259(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环己基)甲酮
[0624] 化合物I-2614-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
[0625] 化合物I-263(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(2，6-二甲基苯基)甲酮
[0626] 化合物I-278(R)-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
[0627] 化合物I-279(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(1，4-二氮杂庚环-1-基)甲酮
[0628] 化合物I-280(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(哌嗪-1-基)甲酮
[0629] 化合物I-284[4-[5-氨基-6-(1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡 啶-1-基]-环 丙 基-甲酮 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.75-0.78(m，4H)，
2.00-2.05(m，1H)，2.67(s，1H)，2.80(s，1H)，3.75(s，1H)，3.94(s，1H)，4.21(s，1H)，
4.47(s，1H)，6.78(s，1H)，7.24(s，2H)，7.62(d，1H)，7.76(d，1H)，8.37(d，1H) 和 12.85(s，+
1H)ppm；MS(ES)361.21
[0630] 化合物I-2913-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1-丙基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶 -4- 基 ) 吡 嗪 -2- 胺 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.99-1.03(m，3H)，1.69-1.79(m，2H)，2.80(br s，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.49-3.50(m，2H)，3.95(s，2H)，6.79(s，
1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.62(d，1H)，7.76(d，1H)，8.37(s，1H) 和 12.85(s，1H)ppm；
+
MS(ES)399.14
[0631] 化合物I-2931-[4-[5-氨基-6-(1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.04-1.07(m，6H)，
2.67(br s，1H)，2.73(br s，1H)，2.89-3.04(m，1H)，3.75(s，2H)，4.20(s，1H)，4.30(s，1H)，
6.76(br s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.62(d，1H)，7.76(d，1H)，8.36(s，1H) 和 12.84(s，1H)+
ppm；MS(ES)363.22
[0632] 化合物I-3091-[4-[5-氨 基-6-(1H-苯并咪 唑-2-基)吡嗪-2-基 ]-3，6-二 氢-2H- 吡 啶 -1- 基] 丙 -1- 酮 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.01-1.06(m，3H)，
2.33-2.47(m，2H)，2.67(s，1H)，2.76(s，1H)，3.67-3.75(m，2H)，4.19-4.23(m，2H)，6.76(d，
1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.62(d，1H)，7.76(d，1H)，8.36(d，1H) 和 12.84(s，1H)ppm；
+
MS(ES)349.19
[0633] 实施例13：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物I-55)
[0634] 方案XIII
[0635]
[0636] 使用方法A步骤1、然后使用方法M步骤1-5制备化合物I-55。
[0637] 方法M：步骤1：4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0638] 向6-溴-3-甲基-蝶啶-4-酮(17.75g，73.64mmol)在2-甲氧基乙醇(163.5mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.70g，132.6mmol)，将得到的悬浮液在100℃加热2小时。用冰-水浴将该反应混合物冷却，收集形成的沉淀，用冷甲醇洗涤，得到期望的产物，为黄色固体(25.08g，98％收率)。
[0639] 1H NMR(400.0MHz，CDCl3)d 1.50(9H，m)，3.49(3H，s)，3.62(4H，br m)，3.83(4H，+br m)，8.09(1H，s)，8.58(1H，s)ppm；MS(ES)347.08
[0640] 方法M：步骤2：3-氨基-6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸
[0641] 将4-(3-甲基-4-氧代-蝶啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25g，72.17mmol)在NaOH(250mL，10％w/w，)和MeOH(250mL)中在RT搅拌过夜。浓缩得到的悬浮液，然后用甲酸酸化，然后使用含有DCM的水溶液萃取。用水处理该混合物，使其达到pH 10，过滤。再酸化水层，将得到的沉淀产物萃取入DCM，浓缩，得到产物，为黄色固体(8g，24.74mmol，34％收率)。
[0642] MS(ES+)324.02
[0643] 方法M：步骤3：4-(5-氨基-6-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0644] 向3-氨基-6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(8.08g，24.99mmol)、二(咪唑-1-基)甲酮(4.863g，29.99mmol)、DMAP(152.7mg，1.250mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(8.074g，10.88mL，62.47mmol)在DMSO(80.80mL)中的混合物中加入吡啶-2-胺(4.704g，49.98mmol)，将得到的溶液在110℃搅拌20小时。加入水(500mL)，将该混合物萃取入EtOAc(3x 300mL)、干燥、浓缩至得到残余物，将其与EtOAc一起研磨，过滤，得到所需产物，为黄色固体(5.48g，55％收率)。
[0645] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 10.08(s，1H)，8.38(dd，J＝0.9，5.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.21(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.01(s，2H)，3.50(s，4H)，+
3.41(d，J＝5.2Hz，4H)和1.43(s，9H)ppm；MS(ES)400.08
[0646] 方法M：步骤4：3-氨基-6-(哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0647] 将4-[5-氨基-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.43g，13.59mmol)混悬于DCM(50mL)，在0℃搅拌，在此过程中添加TFA(10ml)。将该反应混合物在2小时内温至RT，但分析显示几乎未脱保护。再用30ml TFA处理该反应体系，在RT搅拌15分钟。减压浓缩该混合物，得到深红色油状物，将其溶于MeOH/DCM，与甲苯一起共沸，得到深橙色固体，过滤，用乙醚洗涤，高真空干燥(5.41g，73％收率)。
[0648] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 3.29(4H，m)，3.65(4H，m)，7.21(1H，m)，7.89(1H，m)，+8.21(1H，d)，8.38(2H，m)，8.88(2H，br s)，10.10(1H，s)ppm；MS(ES)300.0
[0649] 方法M：步骤5：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0650] 将3-氨基-6-哌嗪-1-基-N-(2-吡啶基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，0.1896mmol)溶于DCM(5mL)，用Et3N(57.56mg，79.28μL，0.5688mmol)处理、然后使用乙磺酰氯(26.82mg，19.76μL，0.2086mmol)处理。将该反应混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。再用二氯甲烷萃取水层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，干燥，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物(0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(74.2mg，37％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，
3.34-3.38(m，4H)，3.52-3.54(m，4H)，7.04(s，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.88(s，1H)，8.21(d，+
J＝8.4Hz，1H)，8.38(d，J＝3.2Hz，2H)和10.08(s，1H)ppm；MS(ES)392.0
[0651] 使用相同方法或与对上述实施例13中化合物I-55所述类似方法制备全部下列化合物。
[0652] 化合物I-423-氨基-6-(哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺1HNMR(400.0MHz，DMSO)d 3.29(4H，m)，3.65(4H，m)，7.21(1H，m)，7.89(1H，m)，8.21(1H，d)，+
8.38(2H，m)，8.88(2H，br s)，10.101H，s)；MS(ES)300
[0653] 化合物I-683-氨基-6-(4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡 嗪 -2- 甲 酰 胺 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.03(d，J ＝ 6.7Hz，6H)，2.96(m，1H)，
3.40-3.48(m，4H)，3.62-3.71(m，4H)，7.02(s，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，+
8.22(d，1H)，8.38(s，2H)和10.09(s，1H)ppm；MS(ES)370.1
[0654] 化合物I-813-氨基-6-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)+吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)406.2
[0655] 化合物I-1093-氨基-6-(4-(苯基羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡+
嗪-2-甲酰胺；MS(ES)403.2
[0656] 化合物I-1134-(5-氨基-6-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲+酸乙酯；MS(ES)371.2
[0657] 化合物I-1143-氨基-6-(4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡+
嗪-2-甲酰胺；MS(ES)412.2
[0658] 化合物I-1163-氨基-N-(吡啶-2-基)-6-(4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)+吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)445.1
[0659] 化合物I-1173-氨基-N-(吡啶-2-基)-6-(4-(噻吩-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)+吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)445.1
[0660] 化合物I-1183-氨基-6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡+嗪-2-甲酰胺；MS(ES)403.1
[0661] 化合物I-1193-氨基-6-(4-(呋喃-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)+吡嗪-2-甲酰胺MS(ES)429.1
[0662] 化合物I-1413-氨基-6-(4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡+嗪-2-甲酰胺；MS(ES)417.2
[0663] 化合物I-1423-氨基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲+
酰胺；MS(ES)341.2
[0664] 化合物I-1433-氨基-6-(4-(2-苯氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)+吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)433.2
[0665] 化合物I-1443-氨基-6-(4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡+
嗪-2-甲酰胺；MS(ES)395.2
[0666] 化合物I-1453-氨基-6-(4-(环丁烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡+
嗪-2-甲酰胺；MS(ES)381.2
[0667] 化合物I-1463-氨基-N-(吡啶-2-基)-6-(4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡+
嗪-2-甲酰胺；MS(ES)404.2
[0668] 化合物I-1473-氨基-6-(4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)+吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)371.2
[0669] 化合物I-1483-氨基-N-(吡啶-2-基)-6-(4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡+
嗪-2-甲酰胺；MS(ES)404.2
[0670] 化合物I-1493-氨基-6-(4-(2，6-二氟苯基羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)+吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)439.2
[0671] 化合物I-1503-氨基-6-(4-(2-(二甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡+
啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)384.2
[0672] 化合物I-1513-氨基-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡+啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；MS(ES)415.2
[0673] 就如下化合物I-207-I-262而言，请参见表7和8的数据分析。
[0674] 化合物I-2073-氨基-6-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0675] 化合物I-2093-氨基-6-(4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0676] 化合物I-2123-氨基-6-(4-(2-乙基丁酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0677] 化合物I-2193-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0678] 化合物I-2293-氨基-6-(4-(二甲氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0679] 化合物I-2303-氨基-N-(吡啶-2-基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0680] 化合物I-2333-氨基-N-(吡啶-2-基)-6-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0681] 化合物I-2372-甲氧基乙基4-(5-氨基-6-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[0682] 化合物I-2393-氨基-N-(吡啶-2-基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0683] 化合物I-2403-氨基-6-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0684] 化合物I-2424-(5-氨基-6-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
[0685] 化合物I-2473-氨基-6-(4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0686] 化合物I-2483-氨基-6-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0687] 化合物I-2524-(5-氨基-6-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸丁-2-炔酯
[0688] 化合物I-2533-氨基-6-(4-(苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0689] 化合物I-2563-氨基-6-(4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0690] 化合物I-2604-(5-氨基-6-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0691] 化合物I-2623-氨基-6-(4-(2，6-二甲基苯基羰基)哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0692] 实施例14：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-18)
[0693] 方案XIV
[0694]
[0695] 还使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-6制备化合物I-18。
[0696] 方法N：步骤1：3-氨基-6-溴-N′-(苯基羰基)吡嗪-2-甲酰肼
[0697] 将 TBTU(22.09g，68.80mmol) 和 Et3N(4.642g，6.394mL，45.87mmol) 加 入 到3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸(10g，45.87mmol)和苯甲酰肼(7.494g，55.04mmol)在
DMF(100.0mL)中的溶液中，将得到的溶液在环境温度搅拌过夜。将该反应混合物倾入水中，过滤得到的沉淀，真空干燥。将其与热EtOAc一起研磨，过滤得到的沉淀，干燥，得到期望的产物(13.11g，85％收率)。
[0698] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 7.53(t，2H)，7.60(d，1H)，7.69(br s，2H)，7.91(d，+2H)，8.44(s，1H)，10.48(s，1H)和10.55(s，1H)ppm；MS(ES)338.92
[0699] 方法N：步骤2：5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0700] 将多膦酸(25mL的84％w/v，256.1mmol)加热至100℃，用3-氨基-N′-苯甲酰基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(6.82g，20.29mmol)分批处理。1小时后分析显示有SM剩余，因此再加入多膦酸(25mL，84％w/v，256.1mmol)。将该反应体系总计加热3小时，然后冷却。+
加入水，搅拌该混合物，得到沉淀，将其过滤，真空干燥(5.02g，78％收率)。MS(ES)317.86[0701] 方法N：步骤3：5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0702] 将5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(5.02g，15.78mmol)混悬于DCM(75mL)，加入DMAP(192.8mg，1.578mmol)。分部分加入BOC酸酐(10.33g，10.87mL，47.34mmol)，在环境温度搅拌该反应体系。再加入BOC酸酐(3.444g，3.625mL，15.78mmol)、然后加入三乙胺(2.395g，3.299mL，23.67mmol)，将该混合物加热至60℃。将该反应体系冷却至环境温度，真空除去溶剂。将该混合物再溶于DCM，用1M HCl、NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-40％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物，为黄色固体(5.12g，78％收率)；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d +
1.29(s，9H)，7.57-7.75(m，4H)，8.12-8.14(m，2H)和9.16(s，1H)ppm；MS(ES)420.01[0703] 方法N：步骤4：3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0704] 将5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.56g，6.121mmol)溶于DMF(20mL)，加入哌嗪(5.272g，61.21mmol)。将该混合物加热至100℃，持续30分钟，冷却至环境温度，真空除去溶剂。使该混合物分配在DCM/水之间，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状物。用硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(2.29g，89％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.30(s，9H)，2.60(t，J＝5.0Hz，2H)，2.83(d，J＝5.0Hz，2H)，3.21(t，J＝4.7Hz，2H)，
3.55(d，J＝ 5.1Hz，2H)，7.63-7.69(m，3H)，8.06-8.07(m，2H)，8.35(s，1H)和 9.55(s，1H)+
ppm；MS(ES)424.17
[0705] 方法N：步骤5：3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺[0706] 将3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.29g，5.408mmol)溶于DCM(20mL)，加入TFA(5mL，64.90mmol)处理。将该反应体系在环境温度搅拌1小时，然后真空除去溶剂。用NaHCO3/盐水和EtOAc处理该混合物，2层分离成层。用EtOAc、然后使用DCM和CHCl3萃取水层。用MgSO4干燥该混合物，过滤，浓
1
缩，得到产物，为橙色固体(1.44g，82％收率)。H NMR(400.0MHz，DMSO)d 3.00(4H，br m)，
3.43(4H，br m)，6.05(2H，br s)，7.20(1H，m)，7.34(2H，m)，7.90(1H，m)，8.13(2H，m)ppm；
+
(ES)324.03
[0707] 方法N：步骤6：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0708] 在0℃将乙磺酰氯(37.51mg，27.64μL，0.2917mmol)加入到3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-哌嗪-1-基-吡嗪-2-胺(116mg，0.2652mmol)和三乙胺(53.67mg，
73.93μL，0.5304mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌1.5小时。
用二氯甲烷稀释该混合物，用水洗涤，再用二氯甲烷萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(3％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其仍然不纯。将其通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，
100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(25.2mg，18％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d
1.24(3H，t)，3.11(2H，q)，3.33-3.36(4H，m)，3.56(4H，m)，6.97(2H，br s)，7.63-7.68(3H，+
m)，8.11-8.13(2H，m)，8.28(1H，s)ppm；MS(ES)416.01
[0709] 使用相同方法或与上述实施例14中对化合物I-18所述类的方法制备全部下列化合物。
[0710] 化合物I-373-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 3.27(s，4H)，3.67-3.69(m，4H)，7.03(s，1H)，7.64-7.70(m，3H)，+
8.10-8.13(m，2H)，8.31(s，1H)和8.87(br s，2H)ppm；MS(ES)323.99
[0711] 化合物I-723-(5-环己基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪 -1- 基 ) 吡 嗪 -2- 胺；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(3H，t)，1.38-1.47(3H，m)，
1.60(2H，m)，1.66(2H，m)，1.79(2H，m)，2.06(2H，m)，3.10(2H，q)，6.89(2H，br s)，8.22(1H，+
s)ppm；MS(ES)422.03
[0712] 化合物I-834-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，+N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；MS(ES)430.2
[0713] 化合物I-875-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)467.2
[0714] 化合物I-905-(4-(呋喃-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二 +唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)453.1
[0715] 化合物I-925-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)455.2
[0716] 化合物I-963-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)469.1
[0717] 化合物I-983-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-(噻吩-3-基磺酰基)哌+嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)469.1
[0718] 化合物I-995-(4-(苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)477.2
[0719] 化合物I-1016-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(苯+基)甲酮；MS(ES)427.2
[0720] 就如下化合物I-178-I-258而言，请参见表7和8的分析数据。
[0721] 化合物I-1781-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酮
[0722] 化合物I-1791-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮
[0723] 化合物I-1801-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
[0724] 化合物I-183(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮
[0725] 化合物I-187(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
[0726] 化合物I-189(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(环丁基)甲酮
[0727] 化合物I-1901-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
[0728] 化合物I-194(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
[0729] 化合物I-1951-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基乙酮
[0730] 化合物I-1963-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0731] 化合物I-1971-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮
[0732] 化合物I-1981-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
[0733] 化合物I-2025-(4-(2，6-二氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0734] 化合物I-203(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(2，6-二氟苯基)甲酮
[0735] 化合物I-216(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(吗啉代)甲酮
[0736] 化合物I-2184-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
[0737] 化合物I-2214-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯
[0738] 化合物I-223(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
[0739] 化合物I-2254-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
[0740] 化合物I-231(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
[0741] 化合物I-2324-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[0742] 化合物I-2464-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸丁-2-炔酯
[0743] 化合物I-251(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(环己基)甲酮
[0744] 化合物I-2554-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0745] 化合物I-258(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(2，6-二甲基苯基)甲酮
[0746] 实施例15：5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-28)
[0747] 方案XV
[0748]
[0749] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1-4制备化合物I-28。
[0750] 方法O：步骤1：N-[5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯
[0751] 将5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(3.8348g，12.05mmol)混悬于DCM(57.29mL)，加入THF(57.29mL)和DMAP(147.2mg，1.205mmol)，然后分部分加入BOC酸酐(7.890g，8.305mL，36.15mmol)。将该反应体系在RT搅拌。1小时后，用三乙胺(2.52mL，18.08mmol)处理该反应体系，搅拌该混合物。分析显示SM仍然存在，因此再加入0.1eq的DMAP，然后加入5g的BOC酸酐(1.9eq)，将该反应体系保持在RT搅拌2小时。真空除去溶剂，将该混合物再溶于DCM，用NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状物，将其通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化(0-25％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物，+
为淡黄色固体(3.96g，63％收率)。MS(ES)519.95
[0752] 方法O：步骤2：4-(5-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0753] 将N-[5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(2.4633g，4.752mmol)溶于DMF(19.24mL)，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.204g，7.128mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(196.6mg，0.4752mmol)，然后加入Na2CO3(7.130mL，2M，14.26mmol)，将该反应体系在100℃在氮气气氛中加热15分钟。将该反应混合物冷却至RT，真空除去溶剂。用EtOAc/水稀释该混合物，用水(x4)、然后使用盐水(x3)洗涤有机层。用MgSO4干燥后，过滤该反应体系，蒸发至干，得到深棕色油状物，将其通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化(0-40％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物(2.40g，81％收率)。
[0754] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.02(27H，m)，2.67(2H，m)，3.60(2H，m)，4.13(2H，m)，6.88(1H，m)，7.70(2H，m)，8.15(2H，m)，8.87(1H，m)ppm
[0755] 方法O：步骤3：3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0756] 将4-(5-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.4g，3.867mmol)溶于DCM(40mL)，用TFA(8mL，103.8mmol)处理。将该反应体系搅拌过夜，然后真空除去溶剂。将该化合物与DCM(x 3)一起共沸，真空干燥，得到期望的产物，为橙色固体(1.89g，100％收率)。
1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.83(br d，2H)，3.39(br d，2H)，3.91(brd，2H)，6.66(s，1)、+
7.66-7.73(m，3H)，8.11-8.14(m，2H)，8.63(s，1H)和8.86(s，1H)ppm；MS(ES)321.0[0757] 方法O：步骤4：5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1，
3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0758] 将3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(50mg，0.1151mmol)溶于DCM(3mL)和Et3N(34.94mg，48.13μL，0.3453mmol)、然后加入乙磺酰氯(16.28mg，12.00μL，0.1266mmol)。将该反应体系搅拌30min，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。再用二氯甲烷萃取水层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱法纯化得到的残余物(0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(47.47mg，60％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(t，J＝7.4Hz，3H)，2.74(br d，2H)，
3.15(q，2H)，3.50(t，2H)，4.00(br d，2H)，6.68(br s，1H)，7.67-7.69(m，5H)，8.14(d，2H)+
和8.58(s，1H)ppm；MS(ES)413.0
[0759] 使用相同方法或与上述实施例15中对化合物I-28所述类似的方法制备全部下列化合物。
[0760] 化合物I-413-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡 嗪 -2- 胺；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.83(br d，2H)，3.39(br d，2H)，3.91(br d，2H)，6.66(s，1H)，7.66-7.73(m，3H)，8.11-8.14(m，2H)，8.63(s，1H) 和 8.86(s，1H)ppm；
MS(ES+)321
[0761] 化合物I-545-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1，3，+4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)413
[0762] 化合物I-844-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，+N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺；MS(ES)427.1
[0763] 化合物I-1005-(1-(苄基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES+)474.2
[0764] 化合物I-1023-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1-(苯基磺酰基)-1，2，3，+6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)460.1
[0765] 化合物I-103(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)(苯基)甲酮；MS(ES)424.2
[0766] 化合物I-1154-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H）-甲酸丁-2-炔酯；MS(ES)416.2
[0767] 化合物I-1205-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢 吡+
啶-4-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)464.1
[0768] 化合物I-1213-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1-(噻吩-3-基磺酰基)-1，+2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)466.1
[0769] 化合物I-1225-(1-(环丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1，+3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)424.1
[0770] 化合物I-1235-(1-(呋喃-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-苯+基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)450.1
[0771] 化合物I-1243-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，+6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)426.2
[0772] 化合物I-1251-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮；MS(ES)362.2
[0773] 化合物I-1261-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-苯氧基乙酮；MS(ES)454.2
[0774] 化合物I-127(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环戊基)甲酮；MS(ES)416.2
[0775] 化合物I-128(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环丁基)甲酮；MS(ES)402.2
[0776] 化合物I-129(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(吡啶-3-基)甲酮；MS(ES+)425.2
[0777] 化合物I-1301-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙酮；MS(ES+)392.2
[0778] 化合物I-1311-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-乙基丁-1-酮；MS(ES)418.2
[0779] 化合物I-132(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)(吡啶-2-基)甲酮；MS(ES)425.2
[0780] 化合物I-133(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)(2，6-二氟苯基)甲酮；MS(ES)460.2
[0781] 化合物I-1341-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮；MS(ES)405.2
[0782] 化合物I-1351-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，+6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酮；MS(ES)436.2
[0783] 化合物I-1634-(5-氨基-6-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.44(9H，s)，2.60(2H，m)，
3.57(2H，m)，4.06(2H，m)，6.70(1H，s)，7.30(2H，br s)，7.69(2H，m)，7.77(1H，m)，8.25(2H，+
m)，8.51(1H，s)ppm：MS(ES)421.02
[0784] 就如下化合物I-192-I-257而言，请参见表7和8的分析数据
[0785] 化合物I-1921-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基丙-1-酮
[0786] 化合物I-2011-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酮
[0787] 化合物I-217(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(吗啉代)甲酮
[0788] 化合物I-2204-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
[0789] 化合物I-2223-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0790] 化合物I-2244-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲氧基乙酯
[0791] 化合物I-226(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
[0792] 化合物I-2284-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸甲酯
[0793] 化合物I-236(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(哌啶-1-基)甲酮
[0794] 化合物I-2384-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯
[0795] 化合物I-2453-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(1-(噻吩-2-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0796] 化合物I-2574-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
[0797] 化合物I-285[4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-环丙基-甲酮1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.74-0.78(m，4H)，
1.99(br s，0.5H)，2.09(br s，0.5H)，2.61(br s，1H)，2.68(br s，1H)，3.73(br s，1H)，
3.93(br s，1H)，4.19(br s，1H)，4.47(brs，1H)，6.67(br s，1H)，7.63-7.70(m，5H)，8.13(d，+
2H)和8.59(s，1H)ppm；MS(ES)389.16
[0798] 化合物I-3011-[4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.04(t，3H)，2.36-2.45(m，
2H)，2.60(br s，1H)，2.70(br s，1H)，3.65-3.72(m，2H)，4.17(s，1H)，4.21(s，1H)，6.65(s，+
1H)，7.62-7.69(m，5H)，8.11-8.13(d，2H)和8.56(s，1H)ppm；MS(ES)377.17
[0799] 实施例16：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(化合物I-16)
[0800] 方案XVI
[0801]
[0802] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法P步骤1-3制备化合物I-16。
[0803] 方法P：步骤1：2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
[0804] 将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-溴-吡嗪-2-胺(5g，17.23mmol)溶于乙腈(70mL)和THF(120mL)，用少许晶体DMAP处理，然后在15分钟内分4部分添加BOC酸酐(16.92g，17.81mL，77.54mmol)。将该反应体系在RT搅拌过夜，浓缩至得到油状物，然后再溶解，从DCM中浓缩两次。用硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(5-30％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物(9.94g，98％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.10(27H，m)，7.45(1H，m)，+
7.52(1H，m)，7.75(1H，m)，8.09(1H，m)和9.10(1H，s)ppm；MS(ES)591.90
[0805] 方法P：步骤2：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0806] 将2-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(12g，20.32mmol)溶于NMP(30mL)、然后添加DIPEA(5.252g，7.078mL，40.64mmol)和哌嗪(12.25g，142.2mmol)。将该反应体系加热至100℃，持续4小时，用EtOAc稀释，用水、然后使用盐水洗涤，浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-50％MeOH/EtOAc、然后使用3％NH4OH的MeOH溶液)，得到BOC-保护的产物。将其溶于DCM/甲醇，加入HCl(4M的二 烷溶液)(50.80mL，4M，203.2mmol)，将该混合物在RT搅拌过夜。浓缩该反应体系，得到固体，将其再溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，浓缩，得到固体，将其在DCM中搅拌成淤浆，通过缓慢添加乙醚研磨，得到期望的产物，为橙色固体(7.07g，85％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.95(4H，m)，3.52(4H，m)，7.10(2H，+
m)，7.55(1H，m)，7.65(1H，m)，8.15(1H，m)和12.61(1H，br s)ppm；MS(ES)296.02[0807] 方法P：步骤3：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0808] 将3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(50mg，0.169mmol)溶于DCM(3mL)和Et3N(70.0μL，0.507mmol)、然后加入乙磺酰氯(17.6μL，0.186mmol)。将该反应体系搅拌30min，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。再用二氯甲烷萃取水层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残+余物(0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(42.6mg，65％收率)。MS(ES)388.0
[0809] 使用相同方法或与上述实施例16中对化合物I-16所述类似的方法制备全部下列化合物。
[0810] 化合物I-39(S)-5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0811] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.7-1.75(1H，m)，2.05-2.1(1H，m)，3.35-3.4(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.55-3.65(3H，m)，7.02(2H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.55(1H，d)，+7.65-7.7(2H，m)，12.5(1H，vbrs)ppm；MS(ES)296
[0812] 化合物I-403-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0813] 1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.9-2.95(4H，m)，3.4-3.5(4H，m)，7.3-7.4(4H，m)，+7.6(1H，d)，7.7(1H，d)，7.95(1H，s)，12.7(1H，vbrs)ppm；MS(ES)296
[0814] 化合物I-803-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(噻吩-3-基磺酰基)哌+
嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)441.1
[0815] 化合物I-85(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡+
咯烷-3-基)丙-2-N，N-二甲基磺酰胺；MS(ES)402.2
[0816] 化合物I-863-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡+嗪-2-胺；MS(ES)373.1
[0817] 化合物I-884-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲+基哌嗪-1-磺酰胺；MS(ES)402.2
[0818] 化合物I-913-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰+基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)439.2
[0819] 化合物I-953-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡+嗪-2-胺；MS(ES)401.2
[0820] 化合物I-973-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)+吡嗪-2-胺；MS(ES)401.2
[0821] 化合物I-1043-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(噻吩-2-基磺酰基)哌+
嗪-1-基)吡嗪-2-胺；MS(ES)441.1
[0822] 化合物I-1063-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(苄基磺酰基)哌嗪-1-基)+
吡嗪-2-胺；MS(ES)449.2
[0823] 化合物I-107(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡+咯烷-3-基)苯磺酰胺；MS(ES)435.2
[0824] 化合物I-108(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡+咯烷-3-基)苯甲酰胺；MS(ES)399.2
[0825] 化合物I-1103-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)+
吡嗪-2-胺；MS(ES)435.2
[0826] 化合物I-111(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡+咯烷-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺；MS(ES)379.2
[0827] 化合物I-112(4-(5-氨基-6-(1H)苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)+(环己基)甲酮；MS(ES)405.2
[0828] 就化合物I-174-I-275而言，请参见表7和8的分析数据
[0829] 化合物I-174(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(环丁基)甲酮
[0830] 化合物I-1751-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-乙基丁-1-酮
[0831] 化合物I-176(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
[0832] 化合物I-177(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(2，6-二氟苯基)甲酮
[0833] 化合物I-181(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺
[0834] 化合物I-182(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
[0835] 化合物I-184(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺
[0836] 化合物I-185(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
[0837] 化合物I-188(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺
[0838] 化合物I-193(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺
[0839] 化合物I-1991-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
[0840] 化合物I-204(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)环戊烷甲酰胺
[0841] 化合物I-205(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-2-苯氧基乙酰胺
[0842] 化合物I-208(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮
[0843] 化合物I-211(S)-N-(1-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-2-乙基丁酰胺
[0844] 化合物I-2641-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酮
[0845] 化合物I-2651-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮
[0846] 化合物I-2664-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙基酯
[0847] 化合物I-267(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
[0848] 化合物I-2684-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
[0849] 化合物I-2693-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(呋喃-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0850] 化合物I-270(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
[0851] 化合物I-2714-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[0852] 化合物I-2724-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸丁-2-炔酯
[0853] 化合物I-2731-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基乙酮
[0854] 化合物I-2744-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0855] 化合物I-275(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(2，6-二甲基苯基)甲酮
[0856] 化合物I-2953-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2-乙基磺酰基-1，3，3a，4，6，6a-六氢+吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)吡嗪-2-胺MS(ES)414.2
[0857] 实施例17：3-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物I-166)
[0858] 方案XVII
[0859]
[0860] 使用方法A步骤1、然后使用方法Q步骤1-4制备化合物I-166。
[0861] 方法Q：步骤1：3-氨基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(6g，25.86mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(7.996g，25.86mmol)、Na2CO3(38.79mL，
2M，77.58mmol)和二氯钯；三苯基磷烷(544.5mg，0.7758mmol)的混合物在DME(120.0mL)中在100℃搅拌5小时，此后加入水和EtOAc，分离有机层，干燥，真空浓缩。将残余物再溶于DCM(20mL)和TFA(20mL)，将得到的溶液在环境温度搅拌2小时。此后加入饱和NaHCO3，分离有机层，干燥，浓缩。然后将该固体与MeOH一起研磨，过滤，用MeOH洗涤，得到期望的产物，为黄色固体(4.15g，69％)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.43(3H，s)，3.41(2H，m)，+
3.80-4.02(5H，m)，6.52(1H，s)，7.33(2H，s)，8.52(1H，s)ppm；MS(ES)234.97[0862] 方法Q：步骤2：3-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[0863] 用乙磺酰氯(2.506g，1.847mL，19.49mmol)处理3-氨基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(4.15g，17.72mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(4.580g，6.173mL，35.44mmol)在DMF(68.89mL)中的溶液，将其在环境温度搅拌16小时。用水处理+
该反应混合物，收集得到的沉淀，用水洗涤(5.5g，95％收率)。MS(ES)327.01
[0864] 方法Q：步骤3：3-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸
[0865] 用NaOH(8.425mL，2M，16.85mmol)的H2O(30mL)溶液处理3-氨基-6-(1-乙基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(5.5g，16.85mmol)在MeOH(30mL)中的溶液。将得到的混合物加热至60℃，持续2小时。此后，将该溶液冷却，用HCl中和，过滤得到的沉淀(3.6g，65％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.20(3H，t)，2.65(2H，br s)，3.11(2H，q)，3.44(2H，m)，3.94(2H，m)，6.60(1H，m)，7.51(2H，br s)，7.95(1H，s)，8.52(1H，+
s)ppm；MS(ES)312.97
[0866] 方 法 Q：步 骤 4：3-氨 基 -6-(1-( 乙 基 磺 酰 基 )-1，2，3，6- 四 氢 吡啶-4-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0867] 用2-甲基吡啶-4-胺(55.30mg，0.511mmol)处理3-氨基-6-(1-乙基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸(79.87mg，0.255mmol)、CDI(82.92mg，
0.511mmoles)、三乙胺(107uL，0.767mmoles)和DMAP(1.56mg，0.012mmol)的溶液。将该反应体系在100℃搅拌16小时，过滤，通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，
100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(30.4mg，21％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 11.10(s，1H)，8.69-8.67(m，2H)，8.25-8.22(m，2H)，7.72(s，2H)，6.77(d，J ＝ 3.3Hz，
1H)，3.99(d，J＝2.9Hz，2H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.16(q，J＝7.4Hz，2H)，2.79(s，2H)，+
2.68(s，3H)和1.25(t，J＝7.3Hz，3H)ppm；MS(ES)403.0
[0868] 使用相同方法或与上述实施例17中对化合物I-166所述类似的方法制备全部下列化合物。
[0869] 化合物I-1653-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
[0870] MS(ES+)419
[0871] 化合物I-1673-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0872] MS(ES+)403
[0873] 化合物I-1683-氨基-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0874] MS(ES+)406
[0875] 化合物I-1693-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(1H-吲唑-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0876] MS(ES+)428
[0877] 化合物I-1703-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(吡嗪-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0878] MS(ES+)390
[0879] 化合物I-1713-氨基-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0880] MS(ES+)389
[0881] 化合物I-1723-氨基-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0882] MS(ES+)428
[0883] 实施例18：3-(5-(3-氨基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(化合物I-57)
[0884] 方案XVIII
[0885]
[0886] 使用方法A步骤1、然后使用方法R步骤1-3制备化合物I-57。
[0887] 方法R：步骤1：3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰肼
[0888] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(5g，21.55mmol)和水合肼(5.397g，5.245mL，107.8mmol)的混合物加热至100℃，持续1.5小时。加入水，通过过滤收集产物，用甲醇洗涤，干燥至得到3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼，为黄色固体(5.02g，100.4％收率)。MS(ES+)233.78
[0889] 方法R：步骤2：3-(5-(3-氨基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-溴吡嗪-2-胺[0890]
[0891] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(5g，21.55mmol)、3-氨基苄脒二盐酸盐(4.484g，21.55mmol)和NaOEt(4.399g，64.65mmol)的混合物在DMF(50.00mL)中合并，在微波中加热至100℃，持续20min。加入水，收集沉淀。不经进一步纯化使用。推定100％收率。MS(ES+)334.02
[0892] 方法R：步骤3：3-(5-(3-氨基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0893]
[0894] 将3-[5-(3-氨基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-5-溴-吡嗪-2-胺(220mg，0.6623mmol)在净1-乙磺酰基哌嗪(590.4mg，3.312mmol)中在微波中在190℃加热2小时。用EtOAc和H2O处理该反应体系，分离两层，干燥有机层，浓缩，得到黄色油状物，将其通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体(23.9mg，8％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d
8.38(s，2H)，8.04(s，1H)，7.33(s，2H)，7.24(s，1H)，7.09(s，1H)，6.96(s，1H)，6.60(s，1H)，+
3.55(s，4H)，3.28(s，4H)，3.08(d，J＝5.7Hz，2H)和1.20(s，3H)ppm；MS(ES)430.0[0895] 实施例19：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)吡嗪-2-胺(化合物I-62)
[0896] 方案XIX
[0897]
[0898] 使用方法A步骤1、然后使用方法B步骤1-4、然后使用方法S步骤1-4制备化合物I-62。
[0899] 方法S：步骤1：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
[0900] 将3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(1g，3.171mmol)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(371.2mg，3.805mmol)和三乙胺(705.9mg，972.3μL，6.976mmol)的混合物溶于DMF(10mL)，用TBTU(1.527g，4.756mmol)处理。将该混合物在环境温度搅拌1小时。用水处理该反应体系，用EtOAc(4x)萃取，分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-100％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物，为黄色固体(864mg，
76％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d1.21(t，3H)，3.10(q，2H)，3.27-3.30(m，4H)，3.34(s，+
3H)，3.38-3.40(m，4H)，3.68(s，3H)，5.87(br s，2H)和7.99(s，1H)ppm；MS(ES)359.0[0901] 方法S：步骤2：1-(3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)乙酮
[0902] 将3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(864mg，2.411mmol)溶于THF(10mL)，在氮气气氛中冷却至-20℃。滴加MeMgBr(2.411mL，3M，7.233mmol)，将该反应体系保持在该温度搅拌15分钟，此后将该反应体系缓慢温至环境温度。再加入MeMgBr(803.7μL，3M，2.411mmol)，10分钟后分析显示无SM残留。用10mL
1M HCl使该混合物猝灭，搅拌5min，然后用EtOAc(3x)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到产物，为橙色固体(510mg，68％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.23(t，3H)，
2.54(s，3H)，3.11(q，2H)，3.30-3.32(m，4H)，3.47-3.49(m，4H)，7.42(br s，2H)和8.34(s，+
1H)ppm；MS(ES)314.0
[0903] 方法S：步骤3：1-(3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-2-溴乙酮
[0904] 用三溴化吡啶鎓(544.5mg，1.708mmol)处理1-(3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)乙酮(510mg，1.627mmol)在AcOH(2mL)中的溶液和HBr的AcOH溶液(0.5mL的33％w/v，2.039mmol)，将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该反应体系倾入乙醚(50mL)、分配在EtOAc/水之间，用EtOAc(3x)萃取。干燥该混合物(MgSO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-100％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物，为橙色油状物(68mg，11％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.23(t，3H)，3.12(q，2H)，+
3.31(m，4H)，3.52(m，4H)，4.86(s，2H)，7.21(s，1H)，8.34(s，1H)ppm；MS(ES)393.91[0905] 方法S：步骤4：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(咪唑并[2，1-b]噻
唑-6-基)吡嗪-2-胺
[0906] 将1-[3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]-2-溴-乙酮(35mg，0.08922mmol)混悬于EtOH(2mL)，加入2氨基噻唑(8.935mg，0.08922mmol)。将该混合物在回流状态下加热4小时，然后冷却至环境温度。通过0.45μmn PTFE滤器过滤该溶液，在氮气流中除去溶剂。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，
10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，
25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(55mg，10％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，3.21-3.23(m，4H)，3.34-3.36(m，
4H)，7.28(d，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.89(d，J ＝ 4.4Hz，1H) 和 8.23(s，1H)ppm；
+
MS(ES)394.0
[0907] 实施例20：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(6-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺(化合物I-74)
[0908] 方案XX
[0909]
[0910] 使用方法A步骤1、然后使用方法B步骤1-4、然后使用方法S步骤1-2、然后使用方法T步骤1-2制备化合物I-74。
[0911] 方法T：步骤1：(E)-1-(3-氨基-6-(4-(乙 基磺酰 基)哌嗪-1-基) 吡嗪-2-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮
[0912] 将NaOH的 甲 醇 溶 液 (191.5μL，10 ％ w/v，0.4787mmol)加 入 到1-(3- 氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)乙酮(150mg，0.4787mmol)和苯甲醛(50.80mg，48.66μL，0.4787mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中(加入1mL的二氯甲烷以辅助溶解)。将该反应混合物在RT搅拌过夜，然后过滤，用少量甲醇洗涤。使亮橙色固体粗产物用于下一步。(104.6mg，54％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.21(t，3H)，3.13(q，2H)，3.35-3.37(m，4H)，3.54-3.57(m，4H)，7.47-7.51(m，3H)，7.55(br s，2H)，7.72(d，1H)，+
7.79-7.81(m，2H)，8.28(d，1H)，8.41(s，1H)ppm；MS(ES)402.01
[0913] 方法T：步骤2：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(6-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0914] 将1-(3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(45mg，0.1121mmol)、甲脒盐酸盐(9.026mg，0.1121mmol)和NaOH(4.932mg，
0.1233mmol)的混合物在回流状态下加热1小时。将该反应混合物冷却至环境温度，真空除去溶剂。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(73mg，4％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.25(t，
3H)，3.12(q，2H)，3.36-3.38(m，4H)，3.56-3.59(m，4H)，7.15(br s，2H)，7.60-7.61(m，3H)，+
8.25-8.26(m，3H)，8.76(s，1H)和9.31(s，1H)ppm；MS(ES)426.0
[0915] 还使用方法A步骤1、然后使用方法B步骤1-4、然后使用方法S步骤1-2、然后使用方法T步骤1制备化合物I-73。
[0916] 化合物I-73(E)-1-(3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-3-苯基 丙-2- 烯 -1-酮；1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.21(t，3H)，3.13(q，2H)，3.35-3.37(m，4H)，3.54-3.57(m，4H)，7.47-7.51(m，3H)，7.55(br s，2H)，7.72(d，1H)，7.79-7.81(m，2H)，+
8.28(d，1H)，8.41(s，1H)ppm；MS(ES)402.01
[0917] 实施例21：3-(1-(4-氨基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(化合物I-160)
[0918] 方案XXI
[0919]
[0920] 使用方法U步骤1-7制备化合物I-160。
[0921] 方法U：步骤1：5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
[0922]
[0923] 将(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.845g，2.655mL，18.78mmol)滴加到3，5-二溴吡嗪-2-胺(5g，19.77mmol)、三乙胺(10.00g，13.77mL，98.85mmol)、碘化亚铜(I)(451.7mg，2.372mmol)和Pd(PPh3)4(1.142g，0.9885mmol)在DMF(25.00mL)中的溶液中，将得到的溶液在环境温度搅拌30分钟。用EtOAc和水稀释该反应体系，分离各层。再用EtOAc萃取水层，用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化该混合物(0-15％EtOAc/石油醚)，得到产物，为黄色固体(3.99g，75％收率)。1H NMR(400.0MHz，+
DMSO)d 0.30(s，9H)，8.06(s，1H)ppm；MS(ES)271.82
[0924] 方法U：步骤2：N-叔丁氧羰基-N-[5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[0925] 将5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-胺(480mg，1.776mmol)溶于DCM(15mL)，用BOC酸 酐 (1.163g，1.224mL，5.328mmol)、然 后 使 用 DMAP(21.70mg，
0.1776mmol)处理。将该混合物在环境温度搅拌过夜。用NaHCO3洗涤该反应体系，用TM
DCM(3x)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。纯化得到的棕色油状物(ISCO Companion ，
40g柱，0-10％EtOAc/石油醚)，得到产物，为无色油状物(641mg，77％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.00(s，9H)，1.11(s，18H)和8.63(s，1H)ppm
[0926] 方法U：步骤3：N-叔丁氧羰基-5-(哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0927] 将N-叔丁氧羰基-N-[5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.360mmol)溶于DMF(5mL)，用哌嗪(351.4mg，4.080mmol)处理。将该反应体系在100℃加热15分钟，然后冷却至环境温度，用EtOAc/水稀释。用EtOAc萃取水层，用水(2x)和盐水(2x)洗涤合并的有机层。将其干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯TM化残余物(ISCO Companion ，12g柱，0-100％EtOAc/石油醚-10％MeOH/DCM/1％NH4OH)，得到标题化合物，为黄色油状物(494mg，76％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 0.03(s，+
9H)，1.18(s，18H)，2.99(m，4H)，3.29(m，4H)和7.88(s，1H)ppm；MS(ES)476.08[0928] 方法U：步骤4：N-叔丁氧羰基-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0929] 在环境温度将乙磺酰氯(147.0mg，108.3μL，1.143mmol)缓慢加入到N-叔丁氧羰基-5-(哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(494mg，1.039mmol)和DIPEA(161.2mg，217.3μL，1.247mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。将该反应体系搅拌5分钟，然后使其分配在EtOAc/水之间。用EtOAc(3x)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到产物，为赤土色油状物(645mg，定量收率)。
+
MS(ES)590.05
[0930] 方法U：步骤5：N-叔丁氧羰基-N-[5-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[0931] 将N-叔丁氧羰基-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(589mg，1.037mmol)溶于无水MeOH(10mL)，用K2CO3(14.33mg，0.1037mmol)处理。将该反应体系在环境温度搅拌45分钟。真空除去溶剂，将残余物再溶于DCM，用水、然后使用盐水洗涤。干燥该溶液(MgSO4)，过滤，浓缩，通过柱色TM
谱法纯化残余物(ISCO Companion ，24g柱，0-100％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物，为橙色固体(287mg，60％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d1.23(t，J＝7.4Hz，3H)，1.38(s，
18H)，3.11(q，2H)，3.26-3.34(m，4H)，3.69-3.71(m，4H)，4.65(s，1H) 和 8.27(s，1H)ppm；
+
MS(ES)396.0
[0932] 方 法U：步 骤 6：N- 叔 丁 氧 羰 基 -3-(1-(4-氨 基 苯 基)-1H-1，2，3- 三唑-4-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0933] 将N-叔丁氧羰基-N-[5-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1009mmol)和4-叠氮基苯胺盐酸盐(17.32mg，0.1009mmol)的混合物混悬于t-BuOH(1mL)/水(1.000mL)。用(+)-L-抗坏血酸钠(1.999mg，0.01009mmol)、然后使用CuSO4.5H2O(0.2519mg，0.1103μL，0.001009mmol)处理该反应体系，将该混合物在环境温度搅拌16小时。用DIPEA(13.04mg，17.57μL，0.1009mmol)处理该反应体系，加热至40℃，持续5小时，然后冷却至环境温度。使该混合物分配在EtOAc/NaHCO3之间，用EtOAc(2x)萃取水层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将该物质作为粗产物用于下一步(推定定+量收率)。MS(ES)630.00
[0934] 方法U：步骤7：3-(1-(4-氨基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0935] 将N-叔丁氧羰基-3-(1-(4-氨基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.1016mmol)溶于DCM(5mL)，用TFA(500μL，6.490mmol)处理。将该反应体系在环境温度搅拌过夜，然后真空除去溶剂。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(24.3mg，30％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(t，J＝7.4Hz，3H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，3.30-3.33(m，4H)，3.50-3.52(m，4H)，6.77(d，J＝+
8.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)和9.09(s，1H)ppm；MS(ES)430.0[0936] 实施例22：3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，
3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(化合物I-276)
[0937] 方案XXII
[0938]
[0939] 使用方法A步骤1、然后使用方法V步骤1-5制备化合物I-276。
[0940] 方法V：步骤1：3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺[0941] 将吡啶-1-鎓-1，2-二胺(185mg，0.7805mmol)、3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(217.3mg，0.9366mmol)和NaOH(49.96mg，1.249mmol)在EtOH(7mL)中的混合物在80℃加热。1小时后，再加入3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(50mg，0.2155mmol)，将该反应体系再加热1.5小时。将该反应体系冷却至环境温度，真空除去溶剂。使该混合物分配在DCM/水之间，分离各层。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩至得到产物，为黄白色固体(134mg，59％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 7.34(td，J＝6.9，2.7Hz，1H)，7.77-7.81(m，1H)，+
7.87(br s，2H)，7.97(d，1H)，8.31(s，1H)和9.09(d，1H)ppm；MS(ES)292.8
[0942] 方法V：步骤2：N-叔丁氧羰基-3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-溴吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0943] 用 BOC 酸 酐 (377.8mg，397.7μL，1.731mmol)、然 后 使 用 DMAP(7.050mg，0.05771mmol)处理3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺(168mg，
0.5771mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将该混合物在环境温度搅拌16小时。分析显示SM仍然存在，因此再加入BOC酸酐(377.8mg，397.7μL，1.731mmol)和DMAP(7.050mg，
0.05771mmol)，将该混合物再搅拌16小时。用NaHCO3洗涤该反应体系，用DCM(3x)萃取，TM
干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(ISCO Companion ，24g柱，0-100％EtOAc/Petrol)，得到标题化合物，为白色固体(167mg，59％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.28(s，18H)，7.38-7.42(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.99-8.02(m，1H)，9.06(s，1H) 和+
9.05-9.10(m，1H)ppm；MS(ES)493.0
[0944] 方法V：步骤3：4-(6-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-(双(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0945] 将N-叔丁氧羰基-3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-溴吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.1872mmol)溶于DMF(1.5mL)，用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(86.83mg，0.2808mmol)、PdCl2(PPh3)2(13.14mg，0.01872mmol)和K2CO3(280.8μL，2M，0.5616mmol)处理。将该混合物在100℃加热1小时，然后冷却至环境温度。用EtOAc/水处理该反应体系，分离有机层，用水(2x)、然后使用盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至得到棕色油状物。通过柱TM
色谱法纯化残余物(ISCO Companion ，12g柱，0-100％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物，+
为白色固体(77mg，69％收率)。MS(ES)594.0
[0946] 方法V：步骤4：3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0947] 将4-[5-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(77mg，0.1297mmol)溶于DCM(1.6mL)，用TFA(400μL，5.192mmol)处理。将该混合物在环境温度搅拌2小时，真空除去溶剂。将该混合物与DCM(3x)和乙醚(3x)一起共沸，真空干燥，得到产物，为黄色固体(104mg，定量收+率)。MS(ES)294.0
[0948] 方法V：步骤5：3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[0949] 将5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺(82mg，0.1291mmol)溶于DCM(4mL)，用三乙胺(78.38mg，108.0μL，0.7746mmol)、然后使用乙磺酰氯(18.26mg，13.46μL，0.1420mmol)处理。将该反应混合物在环境温度搅拌1小时，此时分析显示SM存在。再用乙磺酰氯(16.60mg，12.23μL，0.1291mmol)处理该混合物，再搅拌1小时。用DCM稀释该反应体系，用水洗涤，再用二氯甲烷(2x)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得TM
到的残余物(ISCO Companion ，12g柱，0-2.5％MeOH/DCM)，得到标题化合物，将其冷冻干燥，得到黄色固体(9mg，17％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.24(t，J＝7.4Hz，3H)，
2.71(br s，2H)，3.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.98(d，J＝2.9Hz，2H)，
6.62(br s，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.72(br s，2H)，7.75-7.79(m，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，+
1H)，8.40(s，1H)和9.11(d，J＝6.7Hz，1H)ppm；MS(ES)386.0
[0950] 实施例23：3-(苯并呋喃-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(化合物I-29)
[0951] 方案XXIII
[0952]
[0953] 使用方法W步骤1-3制备化合物I-29。
[0954] 方法W：步骤1：3-(苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺
[0955] 将3，5-二溴吡嗪-2-胺(200mg，0.7908mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(140.9mg，0.8699mmol)、NaHCO3(199.3mg，2.372mmol)和钯；三苯基磷烷(91.38mg，0.07908mmol)在二甲氧基乙烷(2.000mL)和水(1.000mL)中的溶液在120℃在微波中加热10分钟。用EtOAc/水稀释该反应体系，分离各层。再用EtOAc(2x)萃取水层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。
通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化该混合物(0-20％EtOAc/石油醚)，得到产物，为亮黄色固体(191mg，83％收率)。MS(ES+)291.89
[0956] 方法W：步骤2：3-(苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0957] 用二碳酸二叔丁酯(404.0mg，425.3μL，1.851mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(7.538mg，0.06170mmol)在二氯甲烷(5mL)中处理3-(苯并呋喃-2-基)-5-溴-吡嗪-2-胺(179mg，0.6170mmol)的溶液，将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。用DCM(10mL)稀释该反应体系，用1N HCl(1x)、饱和NaHCO3水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将该物质作为粗物质用于下一步(235mg，98％收率)。
[0958] 方法W：步骤3：3-(苯并呋喃-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0959] 将N-[3-(苯并呋喃-2-基)-5-溴-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯、1-乙基磺酰基哌嗪(164.5mg，0.9228mmol)和2-甲氧基乙醇(3mL)的溶液在100℃加热3小时。将该反应混合物冷却至RT，用HCl的二 烷溶液(384.5μL，4M，1.538mmol)处理，在RT搅拌3小时。真空浓缩该混合物，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为橙色固体(15.5mg，12％收率)。1H NMR(DMSO)d 1.24(3H，t)，3.11(2H，q)，3.45掩蔽的信号，3.51(4H，m)，6.12(2H，br s)，
7.30(1H，m)，7.34(1H，m)，7.47(1H，s)，7.71(2H，m)，7.98(1H，s)ppm；MS(ES+)388.01[0960] 实施例24：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基 唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-36)
[0961] 方案XXIV
[0962]
[0963] 使用方法A步骤1、然后使用方法B步骤1-4、然后使用方法X步骤1-2制备化合物I-36。
[0964] 方法X：步骤1：3-氨基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)吡嗪-2-甲酰胺
[0965] 将2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(136.1mg，0.7928mmol)加入到3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(250mg，0.7928mmol)和DIPEA(512.3mg，690.4μL，3.964mmol)在CH2Cl2(3.332mL)和DMF(833.2μL)中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌1小时。用EtOAc/水稀释该反应体系，分离各层。再用EtOAc(2x)萃取水层，用水(3x)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化该混合物(100％EtOAc)，得到产物(229mg，67％收率)。1H NMR(CDCl3)d 1.28(3H，t)，3.06(2H，q)，3.51-3.53(4H，m)，3.56-3.59(4H，m)，4.95(2H，d)，6.2(2H，br s)，7.56(2H，m)，7.68(1H，m)，8.05(3H，m)，
8.65(1H，m)ppm；MS(ES+)433.0
[0966] 方法X：步骤2：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基 唑-2-基)吡嗪-2-胺
[0967] 将在H2SO4(1.5mL)中的3-氨基-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-N-苯甲酰甲基-吡嗪-2-甲酰胺(80mg，0.1850mmol)在环境温度搅拌16小时。通过添加NaHCO3溶液中和反应，然后用EtOAc(3x)萃取，干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为橙色固体(4.5mg，6％收率)。1H NMR(DMSO)d 1.25(3H，t)，3.11(2H，q)，3.35掩蔽的信号，3.54(4H，m)，7.00(2H，br s)，7.42(1H，m)，7.53(2H，m)，7.84(2H，m)，7.99(1H，+
s)，8.14(1H，s)ppm；MS(ES)415.0
[0968] 实施例25：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物I-38)
[0969] 方案XXV
[0970]
[0971] 使用方法Y步骤1-7制备化合物I-38。
[0972] 方法Y：步骤1：3-氨基-6-溴吡嗪-2-腈
[0973] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰胺(500mg，2.304mmol)溶于吡啶(5mL)，在0℃通过滴加POCl3(666μL，7.145mmol)处理。添加完成后，将该反应体系温至环境温度，搅拌1.5小时。真空除去溶剂，谨慎用NaHCO3处理该反应体系以碱化。用EtOAc稀释该混合物，分离各层。再用EtOAc(1x)萃取水层，用盐水(1x)、0.1M HCl(1x)和水(1x)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至得到产物，为棕色固体(197mg，43％收率)。1H NMR(DMSO)d 7.62(2H，br s)，8.45(1H，s)ppm
[0974] 方法Y：步骤2：(E)-3-氨基-6-溴-N′-羟基吡嗪-2-甲亚酰胺
[0975] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-腈(4.5958g，23.09mmol)溶于MeOH(91.92mL)，冷却至0℃，用羟基胺盐酸盐(1.605g，23.09mmol)和三乙胺(2.336g，3.218mL，23.09mmol)处理。
将该反应体系温至环境温度，搅拌48小时，然后蒸发至干。加入甲醇(最小量)，超声处理该混合物，过滤，用MeOH洗涤，得到产物，为棕色固体5.27g，98％收率)。1H NMR(400.0MHz，+
DMSO)d 5.88(s，2H)，7.64(br s，2H)，8.14(s，1H)和10.38(s，1H)ppm；MS(ES)233.75[0976] 方法Y：步骤3：(E)-3-氨基-6-溴-N′-(乙酰氧基)吡嗪-2-甲亚酰胺
[0977] 用乙酰氯(1.961g，1.776mL，24.98mmol)处理3-氨基-6-溴-N′-羟基吡嗪-2-甲亚酰胺(5.2697g，22.71mmol)在DCM(68.46mL)和三乙胺(2.528g，3.482mL，
24.98mmol)中的悬浮液，在环境温度搅拌15分钟。真空除去溶剂和挥发性试剂，从MeOH/乙醚中研磨残余物。通过过滤分离得到的沉淀，得到产物，为棕色固体(8.40g，定量收率)。
1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.18(3H，s)，6.90(2H，br s)，7.78(2H，br s)，8.29(1H，s)ppm；
+
MS(ES)275.78
[0978] 方法Y：步骤4：5-溴-3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-胺
[0979] 将(E)-3-氨基-6-溴-N′-(乙酰氧基)吡嗪-2-甲亚酰胺(8.405g，22.71mmol)和AcOH(30mL)的混合物加热至70℃，持续2小时。将该反应混合物冷却，用水稀释，然后用固体NaHCO3中和。过滤出得到的深色沉淀(3.83g，66％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d2.68(s，3H)，7.31(br s，2H)和8.34(s，1H)ppm；MS(ES+)258.80
[0980] 方法Y：步骤5：N-[5-溴-3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯
[0981] 将BOC酸酐(1.355g，1.426mL，6.210mmol)和DMAP(25.29mg，0.2070mmol)加入到5-溴-3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-胺(530mg，2.070mmol)在DCM(7.918mL)中的溶液中，将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，用水(1x)、1N HCl(1x)、饱和NaHCO3(1x)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-30％EtOAc/石油醚)，得到产物，为浅褐色固体(686mg，73％收率)。1H NMR(400.0MHz，CDCl3)d 1.37(18H，s)，2.73(3H，s)，8.74(1H，s)ppm
[0982] 方法Y：步骤6：N-[3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)-5-哌嗪-1-基-吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯
[0983] 用哌嗪(377.5mg，4.383mmol)处理N-[5-溴-3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.4383mmol)在DMF(1.562mL)中的混合物，将该反应混合物在100℃加热30分钟。将该反应体系冷却至RT，用EtOAc/水稀释，分离各层。用水(3x)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将该物质作为粗物质用于下一步(150mg，67％收率)。1H NMR(400.0MHz，CDCl3)d 1.37(18H，s)，2.73(3H，s)，+3.14(4H，m)ppm；MS(ES)462.14
[0984] 方法Y：步骤7：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-胺
[0985] 在0℃将乙磺酰氯(41.38mg，30.49μL，0.3218mmol)加入到N-叔丁氧羰基-N-[3-(5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)-5-哌嗪-1-基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.2925mmol)和三乙胺(59.20mg，81.54μL，0.5850mmol)在二氯甲烷(5.818mL)中的溶液中，将得到的溶液在环境温度搅拌1.5小时。然后用HCl的二 烷溶液(365.8μL，
4M，1.463mmol)处理该反应体系，在环境温度搅拌过夜，真空浓缩该反应体系，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(19.8mg，12％收率)。1H NMR(DMSO)d 1.23(3H，t)，2.70(3H，s)，3.08-3.13(2H，q)，3.31(4H，m)，3.48(4H，m)，6.50(2H，br s)，8.17(1H，s)ppm；MS(ES+)353.99[0986] 实施例26：3-(苯并[d]噻吩-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡
嗪-2-胺(化合物I-59)
[0987] 方案XXVI
[0988]
[0989] 使用方法Z步骤1-3制备化合物I-59。
[0990] 方法Z：步骤1：N-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-溴-吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯
[0991] 将3，5-二溴吡嗪-2-胺(200mg，0.7908mmol)、苯并噻吩-2-基硼酸(140.8mg，0.7908mmol)、NaHCO3(199.3mg，2.372mmol)和钯；三苯基磷烷(45.69mg，0.03954mmol)在二甲氧基乙烷(2.000mL)和水(1.000mL)中的混合物在120℃在微波中加热10分钟。用EtOAc/水稀释该反应体系，分离各层。再用EtOAc(2x)萃取水层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。
将残余物溶于DCM(5.0mL)，用BOC酸酐(517.7mg，544.9μL，2.372mmol)和DMAP(9.661mg，
0.07908mmol)处理，在环境温度搅拌过夜。真空浓缩该反应体系，通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-10％EtOAc/石油醚)，得到产物，为亮黄色固体(302mg，75％收率)。
1H NMR(DMSO)d 1.33(18H，s)，7.42(2H，m)，7.89(2H，m)，8.06(1H，s)，8.49(1H，s)ppm；
+
MS(ES)507.79
[0992] 方法Z：步骤2：N-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-哌嗪-1-基-吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯
[0993] 将N-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-溴-吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1975mmol)溶于DMF(781.2μL)，用哌嗪(170.1mg，1.975mmol)处理，将该反应混合物在100℃加热30分钟。将该反应体系冷却至环境温度，用EtOAc/水稀释，分离各层。用水(3x)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将该物质作为粗品用于下一步(92mg，
91％收率)。1H NMR(DMSO)d 1.23(18H，s)，2.98(4H，m)，3.59(2H，m)，3.63(2H，m)，7.29(2H，+
m)，7.74(3H，m)，7.89(1H，s)ppm；MS(ES)511.98
[0994] 方法Z：步骤3：3-(苯并[d]噻吩-2-基)-5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0995] 在0℃将乙磺酰氯(25.43mg，18.74μL，0.1978mmol)加入到N-[3-(苯并噻吩-2-基)-5-哌嗪-1-基-吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.1798mmol)和三乙胺(36.39mg，50.12μL，0.3596mmol)在二氯甲烷(3.965mL)中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌1.5小时。然后用HCl的二 烷溶液(224.8μL的4M，
0.8990mmol)处理该反应体系，在环境温度搅拌过夜，真空浓缩该混合物，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体(14.4mg，20％收率)。1H NMR(DMSO)d
1.24(3H，t)，2.51(2H，q)，3.30掩蔽的信号，3.52(4H，m)，5.91(2H，br s)，7.36-7.40(2H，+
m)，7.84-7.86(1H，m)，7.92(1H，s)，7.95(1H，m)，8.06(1H，s)ppm；MS(ES)404.02[0996] 实施例27：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺[0997] (化合物I-61)
[0998] 方案XXVII
[0999]
[1000] 使用方法AA步骤1-3制备化合物I-61。
[1001] 方法AA：步骤1：2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1002] 将3，5-二溴吡嗪-2-胺(200mg，0.7908mmol)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二环戊硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(271.4mg，0.7908mmol)、NaHCO3(199.3mg，2.372mmol)和钯；三苯基磷烷(45.69mg，0.03954mmol)在二甲氧基乙烷(2.000mL)和水(1.000mL)中的混合物在120℃在微波中加热10分钟。用EtOAc/水稀释该反应体系，分离各层。再用EtOAc(2x)萃取水层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)，用BOC酸酐(517.7mg，544.9μL，2.372mmol)和DMAP(9.661mg，0.07908mmol)处理，在环境温度搅拌过夜。真空浓缩该反应体系，用硅胶闪蒸塔色谱法纯化得到的残余物(0-10％EtOAc/石油醚)，得到产物，为亮黄色固体(254mg，55％收率)。1H NMR(DMSO)d 1.33(18H，s)，
1.53(9H，s)，6.90(1H，s)，7.26(1H，m)，7.38(1H，m)，7.58(1H，m)，8.21(1H，m)8.56(1H，s)；
+
MS(ES)590.89
[1003] 方法AA：步骤2：2-(3-(双(叔 丁氧羰基)氨基)-6-(哌嗪 -1-基)吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[1004] 将2-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.1696mmol)和哌嗪(146.1mg，1.696mmol)在DMF(2mL)中的混合物在100℃加热
30分钟，然后冷却至环境温度。用EtOAc/水稀释该反应体系，再用水(2x)洗涤有机层，干+
燥(MgSO4)，真空浓缩。将该物质作为粗品用于下一步(推定定量收率)。MS(ES)595.09[1005] 方法AA：步骤3：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1H-吲哚-2-基)吡
嗪-2-胺
[1006] 在0℃将乙磺酰氯(43.25mg，31.87μL，0.3364mmol)加入到2-[3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-哌嗪-1-基-吡嗪-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.1682mmol)和三乙胺(18.72mg，25.79μL，0.1850mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将该反应混合物在环境温度搅拌30分钟。然后用HCl的 二烷溶液(210.2μL的4M，0.8410mmol)处理该反应体系，在环境温度搅拌过夜。真空浓缩该混合物，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体(5.5mg，8％收率)。1H NMR(DMSO)d 1.25(3H，t)，3.12(2H，q)，3.30掩蔽的信号，3.59(4H，m)，5.66(2H，br s)，7.00-7.04(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.51(1H，m)，+7.58(1H，m)，7.81(1H，s)，11.25(1H，br s)ppm；MS(ES)386.87
[1007] 实施例28：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(3-苯基异 唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物I-162)
[1008] 方案XXVIII
[1009]
[1010] 使用方法U步骤1-5、然后使用方法AB步骤1制备化合物I-162。
[1011] 方法AB：步骤1：5-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(3-苯基异 唑-5-基)吡嗪-2-胺
[1012] 将三乙胺(10.21mg，14.06μL，0.1009mmol)加入到N-叔丁氧羰基-N-[5-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-乙炔基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1009mmol)和氯代N-羟基苯甲酰亚胺(N-hydroxybenzimidoylchloride)(15.70mg，0.1009mmol)在THF(4mL)中的溶液中，将该反应混合物在环境温度搅拌1小时。此后将该反应混合物在回流状态加热3小时，冷却至RT。用HCl的二 烷溶液(126.1μL的4M，0.5045mmol)处理该反应体系，在环境温度搅拌过夜，真空浓缩，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为橙色固体(9.9mg，18％收率)。1H NMR(DMSO)d 1.03(3H，t)，2.90(2H，q)，3.11(4H，m)，3.33(4H，m)，
5.88(2H，br s)，7.34-7.36(4H，m)，7.77(2H，m)，7.92(1H，s)ppm；MS(ES+)414.98[1013] 实施例29：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(化合物I-159)
[1014] 方案XXIX
[1015]
[1016] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法AC步骤1-3制备化合物I-159。
[1017] 方法AC：步骤1：2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
[1018] 将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-溴-吡嗪-2-胺(8.0443g，27.73mmol)溶于乙腈(100.6mL)和THF(100.6mL)，用DMAP(338.8mg，2.773mmol)处理，然后分批添加BOC酸酐(27.24g，28.67mL，124.8mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌过夜。真空浓缩该混合物，用DCM稀释，用NaHCO3(3x)洗涤。再用DCM(2x)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干TM燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(ISCO Companion ，330g柱，
0-30％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物，冷冻干燥，得到黄色固体(13.05g，80％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 1.26(s，18H)，1.45(s，9H)，7.45-7.56(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，+
8.02-8.04(m，1H)和9.08(s，1H)ppm；MS(ES)592.09
[1019] 方法AC：步骤2：2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
[1020] 将2-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.1694mmol)、1-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶(58mg，0.2034mmol)、4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基-苯胺；二氯钯(2mg，0.002825mmol)和K2CO3(28mg，0.2026mmol)在甲苯(1000μL)和水(120μL)中的混合物加热至100℃过夜。用DCM稀释该反应体系，用水、然后使用1M NaOH洗涤，干燥(MgSO4)，+
真空浓缩。将该物质作为粗品用于下一步(推定定量收率)。MS(ES)669.02
[1021] 方法AC：步骤3：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[1022] 用TFA(1mL，12.98mmol)处理2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.1495mmol)在DCM(1mL)中的溶液，在环境温度搅拌40分钟。真空浓缩该反应体系，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[WatersSunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：
0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，使其通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物，为淡棕色固体(8.0mg，14％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.84(2H，m)，3.53(2H，m)，3.94(2H，m)，6.76-6.90(3H，m)，7.20-7.69(6H，m)，+
7.70-9.39(4H，m)，12.88(1H，m)ppm；MS(ES)369.02
[1023] 实施例30：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(化合物I-164)
[1024] 方案XXX
[1025]
[1026] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法AC步骤1、然后使用方法AD步骤1-3制备化合物I-164。
[1027] 方法AD：步骤1：2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-(1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
[1028] 将2-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.7068g，1.734mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(643.5mg，2.081mmol)、4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基-苯胺；二氯钯(12.28mg，0.01734mmol)和K2CO3(479.3mg，3.468mmol)在甲苯(9.216mL)和水(1.024mL)中的混合物加热至100℃，持续16小时。将该反应混合物冷却至RT，使其分配在DCM与水之间。用1M NaOH溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，得到棕色油状TM
物。通过柱色谱法纯化该油状物(ISCO Companion ，40g柱，0-20％EtOAc/石油醚)，得到+
标题化合物，为黄色油状物(1.028g，60％收率)。MS(ES)693.38
[1029] 方法AD：步骤2：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[1030] 用TFA(5mL，64.90mmol)处理2-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-(1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.7248g，2.490mmol)在DCM(17.25mL)中的溶液，保持在环境温度搅拌4小时。真空浓缩该反应混合物，从MeOH/甲苯中研磨，过滤出得到的橙色固体(622mg，48％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.90(2H，m)，3.41(2H，m)，3.96(2H，m)，6.80(1H，m)，7.09-7.30(4H，m)，7.82(2H，br +
s)，8.52(1H，s)ppm；MS(ES)293.03
[1031] 方法AD：步骤3：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[1032] 用三乙胺(58.35mg，80.37μL，0.5766mmol)和2-氯噻唑(27.57mg，0.2306mmol)处理3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(100mg，0.1922mmol)在DMSO(2.000mL)中的溶液，在微波中在160℃加热40分钟。过滤该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/mmin]。收集级分，使其通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物(20.6mg，15％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 2.89(s，2H)，3.80(t，J＝5.7Hz，2H)，4.21(d，J＝2.5Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.94-6.96(m，+
1H)，7.28-7.31(m，3H)，7.69(s，2H)和8.41(s，1H)ppm；MS(ES)376.0
[1033] 实施例31：5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-157)
[1034] 方案XXXI
[1035]
[1036] 使用方法A步骤1、然后使用方法Q步骤1-3、然后使用方法AE步骤1制备化合物I-157。
[1037] 方法AE：步骤1：5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1038] 将3-氨基-6-(1-乙基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.320mmol)、4-甲基苯-1，2-二胺(39.12mg，0.320mmol)、二乙氧基磷酰基甲腈(47.83uL，
0.320mmol)和三乙胺(44.63uL，0.320mmol)在DME(1mL)中的混合物在微波中在170℃加热90min。此后，过滤该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，
10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，
25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物(46.8mg，21％收率)。1H NMR(400.0MHz，DMSO)d 8.34(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，
1H)，4.00(d，J＝2.8Hz，2H)，3.50(t，J＝5.7Hz，2H)，3.16(q，J＝7.4Hz，2H)，2.78(s，2H)，
2.46(s，3H)和1.25(t，J＝7.4Hz，3H)ppm；MS(ES+)399
[1039] 使用相同方法或与上述实施例31中对化合物I-157所述类似的方法制备全部下列化合物。
[1040] 化合物I-1523-(6，7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺1H NMR(400.0MHz，DMSO)d12.68(s，1H)，8.33(s，1H)，
7.32(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，7.11(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.00(d，J ＝ 2.7Hz，2H)，
3.50(t，J＝5.7Hz，2H)，3.16(q，J＝7.4Hz，2H)，2.79(s，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)和+
1.25(t，J＝7.3Hz，3H)ppm；MS(ES)413
[1041] 化合物I-1533-(6，7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，+2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺)；MS(ES)421
[1042] 化合物I-1543-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，+2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺)；MS(ES)413
[1043] 化合物I-1555-(1-(乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(4-氟-1H-苯+并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺)；MS(ES)403
[1044] 化合物I-1563-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-(乙基磺酰基)-1，+2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺)；MS(ES)441
[1045] 就如下化合物I-191和I-192而言，请参见表7和8的分析数据
[1046] 化合物I-1914-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(吡啶-3-基)甲酮
[1047] 化合物I-1921-(4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲基丙-1-酮
[1048] 实施例32：1-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-甲酸(化合物I-288)
[1049] 方案XXXII
[1050]
[1051] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1和方法AF步骤1制备化合物I-288。
[1052] 方法AF：步骤1：1-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-甲酸
[1053] 将1，2，3，6- 四 氢 吡 啶 -4-甲 酸(36.18mg，0.2846mmol) 和N- 叔 丁 氧 羰基-5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.1423mmol)和Et3N(43.20mg，59.50μL，0.4269mmol)在DMF(800.3μL)中的混合物在
100℃在微波中加热20min。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤，浓缩至得到油状物。将该油状物溶于CH2Cl2(10mL)，加入TFA(162.3mg，109.7μL，1.423mmol)，将得到的溶液在室温搅拌1hr。真空浓缩该反应混合物，得到油状物，将其通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到产物(15mg，20％收率)1H NMR(400MHz，MeOD)d 1.70-1.75(m，2H)，2.85(t，2H)，3.35-3.4(m，2H)，6.25(br s，1H)，+
6.65(d，1H)，6.7-6.8(m，4H)和7.25-7.4(m，4H)；MS(ES)365.1
[1054] 使用上述实施例32中对化合物I-288所述的方法制备全部下列化合物。
[1055] 化合物I-2903-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)吡嗪-2-胺1H NMR(400MHz，MeOD)d 1.95-2.0(m，2H)，3.0(t，2H)，3.35-3.4(m，2H)，5.95-6.0(m，1H)，6.65(d，1H)，6.7-6.8(m，4H) 和 7.25-7.35(m，4H)ppm；
+
MS(ES)404.18
[1056] 实施例33：N-(1-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(化合物I-282)
[1057] 方案XXXIII
[1058]
[1059] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1和方法AH步骤1-2制备化合物I-282。
[1060] 方法AG：步骤1：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1061] 将N-叔丁氧羰基-5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.3858mmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(66.44mg，
0.3858mmol)和DIPEA(99.72mg，134.4μL，0.7716mmol)在DMF(5mL)中的混合物在90℃加热。此后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(5mL)洗涤，真空浓缩，得到固体。将该固体溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(1.319g，891.2μL，11.57mmol)，将得到的溶液在室温搅拌1hr。真空浓缩该反应混合物，得到油状物。将该油状物再溶于二氯甲烷，真空浓缩，得到产物，将其作为粗产物用于下一步。
[1062] 方法AG：步骤2：N-[1-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺
[1063] 将乙酰氯(12.69mg，11.49μL，0.1616mmol)加入到5-(3-氨基氮杂环 丁烷-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺 (50mg，0.1616mmol)和DIPEA(27.15mg，36.59μL，0.2101mmol在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌20min。此后，用饱和NaHCO3水溶液(1x 5mL)洗涤该反应混合物，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到固体。通过反相制备型HPLC纯化产物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到产物(12.5mg，21％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 1.98(s，3H)，
3.4(q，1H)，3.7-3.76(m，2H)，4.4-4.45(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，6.2(s，2H)，7.5-7.6(m，+
3H)，7.7(s，1H)和8.2-8.3(m，2H)ppm；MS(ES)352.1
[1064] 使用上述实施例34中对化合物I-282所述类似的方法制备全部下列化合物。
[1065] 化合物I-302N-[1-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-3-基]乙磺酰胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.3(t，3H)，3.1(q，2H)，3.8-3.85(m，2H)，4.35-4.42(m，3H)，7.0(m，2H)，7.7-7.8(m，3H)，7.8-7.85(m，2H) 和 8.05-8.1(m，2H)；
+
MS(ES)402.2
[1066] 实施例34：5-(2-乙基 磺酰基-1，3，3a，4，6，6a-六 氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-5-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-305)
[1067] 方案XXXIV
[1068]
[1069] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1、然后使用方法AI步骤1制备化合物I-305。
[1070] 方法AH：步骤1：5-(2-乙基磺酰基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1071] 将2- 乙 基 磺 酰 基-3，3a，4，5，6，6a- 六 氢 -1H-吡 咯 并 [3，4-c] 吡 咯(36.34mg，0.1779mmol)和Et3N(54.01mg，74.39μL，0.5337mmol)加 入到N-叔丁氧 羰基-5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1779mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，将得到的溶液在100℃加热2h。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(2x 5mL)、然后使用盐水(1x 5mL)洗涤。真空浓缩有机层，得到固体。将该固体溶于CH2Cl2(10mL)，加入三氟乙酸(405.7mg，274.1μL，
3.558mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩该反应混合物，得到油状物。
将该油状物再溶于CH2Cl2(20ml)，真空浓缩至得到固体。通过反相制备型HPLC纯化固体[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到产物(34.4mg，40％收率)；
1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.25(t，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.25-3.3(m，2H)，3.4-3.45(m，2H)，+
3.5-3.7(m，4H)，6.75(s，2H)，7.6-7.65(m，3H)和8.05-8.1(m，2H)ppm；MS(ES)442.1[1072] 实施例35：5-[4-(2-甲基磺酰基乙基)哌嗪-1-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-296)
[1073] 方案XXXV
[1074]
[1075] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1、然后使用方法AJ步骤1-2制备化合物I-296。
[1076] 方 法AI：步 骤1：N-叔 丁 氧羰 基-5-(4-(2-( 甲基 磺 酰 基)乙 基) 哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1077] 将N-叔丁氧羰基-5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.13mmol)溶于DMF(1mL)，加入1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪(77mg，0.40mmol)。将该反应混合物在100℃在密封试管内加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，使其分配在CH2Cl2与水之间，使用相分离柱分离各层。真空浓缩有机层，得到产物(84.01mg，0.13mmol)
[1078] 方法AI：步骤2：5-[4-(2-甲基磺酰基乙基)哌嗪-1-基]-3-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1079] 将N-叔丁氧羰基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(84.01mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，将其通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。使产物通过碳酸氢盐柱，用甲醇洗涤该柱，真空浓缩滤液，得到固体。将该固体溶于乙腈和水，冷冻干燥，得到产物(20.6mg，
34％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO)d 2.60(m，5H)，2.77(m，2H)，3.06(s，3H)，3.31(m，2H)，
3.36掩蔽的信号，3.56(m，4H)，6.90(br s，2H)，7.64-7.68(m，3H)，8.11(m，2H)和8.25(s，+
1H)ppm；MS(ES)430.2
[1080] 使用上述实施例36中对化合物I-296所述的方法制备全部下列化合物。
[1081] 化合物I-2983-[4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基]丙腈1H NMR(400MHz，DMSO)d 2.60-2.66(m，6H)，2.75(m，2H)，3.46(m，4H)，+6.90(br s，2H)，7.64-7.68(m，3H)，8.11(m，2H)和8.24(s，1H)ppm；MS(ES)377.2[1082] 化合物I-3005-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡
嗪-2-胺1H NMR(400MHz，DMSO)d 3.31掩蔽的信号，3.46(m，4H)3.55(m，2H)，6.88(br s，2H)，7.27(m，1H)，7.36(m，4H)，7.64-7.68(m，3H)，8.11(m，2H) 和 8.23(s，1H)ppm；
+
MS(ES)414.2
[1083] 化合物I-3032-[4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基]-1-吗啉代-乙酮1H NMR(400MHz，DMSO)d 2.59(m，4H)，3.24(s，2H)，3.46(m，6H)3.56(m，6H)，6.90(br s，2H)，7.64-7.68(m，3H)，8.11(m，2H) 和 8.23(s，1H)ppm；
+
MS(ES)451.3
[1084] 化合物I-3062-[4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基]乙醇1H NMR(400MHz，DMSO)d 2.46(m，2H)，2.59(m，4H)，3.46(m，4H)，3.56(m，2H)，4.47(t，1H)，6.90(br s，2H)，7.64-7.69(m，3H)，8.11(m，2H)和8.24(s，1H)ppm[1085] 实施例36：1-[5-氨基-641H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-基]吡啶-4-酮(化合物I-286)
[1086] 方案XXXVI
[1087]
[1088] 使用方法A步骤1-2，方法N步骤1-2、然后使用方法AK步骤1制备化合物I-286。
[1089] 方法AJ：步骤1：1-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]吡啶-4-酮
[1090] 向5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(150.0mg，0.4715mmol)在DMF(3.000mL)中的溶液中加入铜(5.992mg，0.09430mmol)和碳酸铯(307.2mg，0.9430mmol)、然后加入吡啶-4-醇(448.4mg，4.715mmol)，将该反应混合物在160℃在微波中加热1h。过滤该反应混合物，用DMF(2mL)洗涤。向滤液中加入乙酸乙酯和水，分离各层。
再用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取水层，用水(3x 5mL)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤和真空浓缩。将该物质与甲醇和乙醚的混合物一起研磨，得到产物(42.6mg，
25％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO)d 6.33(d，2H)，7.69(s，2H)，8.15-8.18(m，2H)，8.35(d，+
2H)和8.78(s，1H)ppm；MS(ES)333.11
[1091] 实施例37：2-[5-氨基-6-(1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-基]异二氢吲哚-1-酮(化合物I-304)
[1092] 方案XXXVII
[1093]
[1094] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法AL步骤1-2制备化合物I-304。
[1095] 方法AK：步骤1：N-叔丁氧羰基-5-溴-3-(1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1096] 在0 ℃将 氢 化钠(496.4mg，551.6μL，12.41mmol) 加入 到3-(1H-苯 并 咪唑-2-基)-5-溴-吡嗪-2-胺(3g，10.34mmol)的THF(20mL)溶液中。将得到的悬浮液搅拌5min，加入4-甲基苯磺酰氯(2.168g，11.37mmol)。将该反应体系再搅拌30min，然后用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用水(1x 20mL)洗涤有机层，真空浓缩，得到固体。将固体溶于THF(15mL)，加入二碳酸二叔丁酯(5.190g，5.463mL，23.78mmol)和DMAP(126.3mg，1.034mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，得到油状物。将该油状物溶于CH2Cl2，通过缓慢添加乙醚沉淀产物，通过过滤分离(3.1g，47％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.75(m，18H)，2.15(s，3H)，7.70-7.80(m，4H)，7.90(m，1H)，+
8.00(m，1H)，8.20(m，2H)和8.60(s，1H)；；MS(ES)646.20
[1097] 方法AK：步骤2：2-[5-氨基-6-(1H-苯并咪唑-2-基)吡嗪-2-基]异二氢吲哚-1-酮
[1098] 在70℃将C28H30BrN5O6S(100mg，0.1552mmol)、异二氢吲哚-1-酮(31.00mg，0.2328mmol)、(5-二苯基磷烷基-9，9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-磷烷(13.47mg，
0.02328mmol)、1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮钯(7.106mg，0.007760mmol)和碳酸铯(101.1mg，0.3104mmol)在二 烷(3mL)中加热1hr。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(1x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)，加入三氟乙酸(353.9mg，239.1μL，3.104mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。真空浓缩该反应混合物，将其通过反相制备型HPLC纯化残余物[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：
CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥，得到产物(7.5mg，13.4％收率)；1H NMR(400MHz，MeOD)d 5.25(s，2H)，7.3-7.35(m，2H)，7.55-7.6(m，1H)，7.63-7.7(m，4H)，+
7.9(d，1H)和9.22(s，1H)ppm；MS(ES)343.1
[1099] 实施例38：5-(1-乙基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物I-307)
[1100] 方案XXXVIII
[1101]
[1102] 使用方法Y步骤1-4、然后使用方法AM步骤1-3制备化合物I-307。
[1103] 方法AL：步骤1：4-(5-氨基-6-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[1104] 将在DMF(1.500mL)中的5-溴-3-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-胺(150mg，0.4715mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(189.5mg，0.6130mmol)和碳酸钠(707.0μL，2M，1.414mmol)在微波中加热至120℃，持续45min。此后用水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释该反应混合物，分离各层。用水(3x5mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色/橙色固体(175.6mg，88％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.44(s，9H)，2.60(m，2H)，3.57(m，2H)，4.06(m，2H)，6.70(s，1H)，7.30(br s，2H)，7.69(m，2H)，7.77(m，1H)，8.25(m，+
2H)和8.51(1H，s)ppm；MS(ES)421.02
[1105] 方法AL：步骤2：3-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
[1106] 在rt将 HCl的 二 烷 溶 液(505.5μL，4M，2.022mmol) 加 入 到4-[5- 氨基-6-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.4043mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌48h。真空浓缩该反应混合物，得到标题化合物(129mg，99％收率)；MS(ES+)321.03
[1107] 方法AL：步骤3：5-(1-乙基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)吡嗪-2-胺
[1108] 在0℃将乙磺酰氯(62.13mg，45.78μL，0.4832mmol)和三乙胺(122.2mg，168.3μL，1.208mmol)加入到3-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(129mg，0.4027mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌2h。真空浓缩该反应混合物，将其通过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100A柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液，溶剂B：CH3CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，冷冻干燥。将固体溶于二氯甲烷(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2x 5mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到产物(65mg，40％收率)1H NMR(400MHz，DMSO)d 1.24(t，3H)，2.68(m，2H)，3.13(q，2H)，3.48(m，2H)，3.99(m，2H)，6.63(m，1H)，7.29(br +
s，2H)，7.68(m，2H)，7.77(m，1H)，8.26(m，2H)和8.52(1H，s)ppm；MS(ES)412.97[1109]
[1110] 如下示例的是制备式III化合物的典型方法。
[1111] 溴代中间体的制备方法：
[1112]
[1113] 方法BF：
[1114] 步骤1：3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰肼
[1115] 向3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(2.5g，10.8mmol)在EtOH(50mL)中的混悬液中加入水合肼(3.2g，3.1mL，64.6mmol)，将该反应混合物在70℃加热1.5h，形成浓稠黄色固体。通过过滤分离固体，用水(20mL)和乙醇(40mL)洗涤。高度真空干燥固体，得到1
3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(2.35g，94％)，为淡黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)+
δ9.78(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(s，2H)，4.53(d，J＝3.5Hz，2H)。LC/MS m/z 233.1[M+H]。
[1116] 步骤2：5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1117] 在室温向3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼(200mg，0.86mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸(185mg，0.86mmol)在MeCN(4mL)中的混悬液中加入二溴(三苯基)正膦
(1.7g，4.14mmol)，将得到的反应混合物搅拌1h。用乙腈(2mL)稀释该反应混合物，滴加DIPEA(668mg，900μL，5.2mmol)，将该混悬液搅拌过夜。过滤该混悬液，用CH3CN和己烷洗涤，风干，得到5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
1
(240mg，68％)，为黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，+
2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，4.82(s，2H)。LC/MS m/z 412.1[M+H]。
[1118] 步骤 3：N-[5-溴-3-[5-[4-( 溴甲 基)苯 基]-1，3，4- 二 唑-2-基] 吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯.
[1119] 向5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺(240mg，0.58mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(302mg，407μL，2.3mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(637mg，671μL，2.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(7mg，0.06mmol)。将该反应混合物在45℃搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，将其通过使用10-70％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，得到N-[5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡
1
嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(120mg，34％)，为白色固体。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.74(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，4.83(s，2H)，
1.29(s，18H)。
[1120] 胺中间体的制备方法.
[1121] 我们已经提供了几种胺中间体的制备方法。本文提供的方法涉及使用用于各种条件的氮保护基和脱保护试剂。本领域技术人员可以理解本文提供的方法(例如方法BG、BG-1、BG-2、BH、BH-1BI)可以应用于各种胺类且不限于本文所示的具体实施例。一般而言，可以使用的适合的氨保护基包括、但不限于[F-moc、Boc、Cbz、Bn、Ts]。用于这些反应的适合的溶剂包括、但不限于[二 烷、DMF、H2O、EtOAc、CH2Cl2]。适合的脱保护基团包括、但不限于[哌啶、TFA、HCl、H2/Pd-C、BBr3、HBr-AcOH]。
[1122] 胺中间体：实施例1：1-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-1-酮
[1123]
[1124] 方法BG：
[1125] 步骤1：7-丙酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
[1126] 向用冰浴冷却的3，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸叔丁酯(127mg，0.56mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中加入Et3N(57mg，78μL，0.56mmol)，然后添加作为在DCM(0.2mL)中的溶液的丙酰氯(57mg，54μL，0.62mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟，用DCM稀释，用1M HCl(x2)和盐水(x 1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到3-丙酰基-3，
1
7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯(154mg，97％)，为橙色油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73-3.11(m，8H)，2.34-2.17(m，2H)，1.97-1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.16(t，J＝+
7.4Hz，3H)。LC/MS m/z283.5[M+H]。
[1127] 步骤2：1-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-1-酮
[1128] 向3-丙酰基-3，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯(153mg，0.54mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入氯化氢(1.4mL，4M，5.4mmol)在二 烷中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1h。减压除去溶剂，用高度真空干燥粗产物1h，得到1-(3，7-二氮杂螺+[4.4]壬-3-基)丙-1-酮，为黄白色树胶状物。LC/MS m/z 183.3[M+H]。
[1129] 使用上述方法制备如下胺类。
[1130]
[1131] 2-乙基磺酰基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯。LC/MS m/z205.3[M+H]+。
[1132]
[1133] 2-(乙基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
[1134]+
[1135] 1-(2，2-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮。LC/MS m/z 171.5[M+H]。
[1136]
[1137] 1-(乙基磺酰基)-2，2-二甲基哌嗪。LC/MS m/z 207.1[M+H]+。
[1138]+
[1139] 1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮。LC/MS m/z 143.3[M+H]。
[1140]
[1141] (3R)-3-异丙基-4-丙酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LC/MS m/z 185.3[M+H]+。
[1142]+
[1143] (3S)-3-异丙基-4-丙酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LC/MS m/z 185.3[M+H]。
[1144]
[1145] 1-[(1S，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙-1-酮。
[1146]
[1147] 1-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮。
[1148]
[1149] 1-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮。
[1150]
[1151] (2S)-1-乙基磺酰基-2-甲基-哌嗪。
[1152]+
[1153] N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]乙酰胺。LC/MS m/z 143.1[M+H]。
[1154]
[1155] N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]乙酰胺。LC/MS m/z 143.3[M+H]+。
[1156]+
[1157] N-((1R，6S)-3-氮杂双环[3.1.0]庚-6-基)丙酰胺。LC/MS m/z 155.3[M+H]。
[1158]
[1159] N-((1R，6S)-3-氮 杂 双 环[3.1.0]庚 -6-基 )丙-2- 磺 酰 胺。LC/MS m/z +205.3[M+H]。
[1160]
[1161] N-甲基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺。LC/MS m/z 171.3[M+H]+。
[1162]
[1163] N-(哌啶-4-基)丙酰胺。LC/MS m/z 157.3[M+H]+。
[1164]
[1165] 1-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)丙-1-酮。LC/MS m/z 169.1[M+H]+。
[1166] 胺中间体：实施例2：(R)-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺
[1167]
[1168] 方法BG-1：
[1169] 步骤1：(R)-2-(乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1170] 在室温向(2R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酸(810mg，3.8mmol)和HATU(1.40g，3.8mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中加入乙胺(3.8mL，2M，7.5mmol)、然后加入DIEA(1.0g，
1.4mL，8.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。用EtOAc稀释该反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水溶液依次洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到(2R)-2-(乙+
基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(624mg，68％)。LC/MS m/z 243.4[M+H]。
[1171] 步骤2：(R)-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺
[1172] 在室温在氮气气氛中向(2R)-2-(乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(561mg，2.3mmol)加入在二 烷中的氯化氢(580μL的4M，2.3mmol)。将该反应混合物搅拌3h。减压除去溶剂，得到(2R)-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺(225mg，54％)。LC/MS m/z +
143.2[M+H]。
[1173] 使用上述方法制备下列胺类。
[1174] (S)-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺。
[1175]
[1176] (S)-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺。LC/MS m/z 143.2[M+H]+。
[1177] 胺中间体：实施例3：(S)-吡咯烷-3-基乙基氨基甲酸酯
[1178]
[1179] 方法BG-2：
[1180] 步骤1：(S)-1H-咪唑-1-甲酸1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基酯
[1181] 向(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.9mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入三乙胺(253mg，349μL，2.5mmol)，然后分批添加CDI(374mg，2.3mmol)。将该反应混合物在50℃加热3h，冷却至室温，用EtOAc稀释。用1M HCl溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过使用20-100％EtOAc的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到1
(S)-1H-咪唑-1-甲酸1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基酯(345mg，64％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.42(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.46(s，1H)，3.66(dd，J ＝
33.8，10.7Hz，1H)，3.56-3.29(m，2H)，2.25(s，1H)，2.04-1.87(m，2H)，1.48(t，J ＝ 4.0Hz，+
9H)。LC/MS m/z282.4[M+H]。
[1182] 步骤2：(3S)-3-(乙基氨基甲酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1183] 在室温在氮气气氛中向[(3S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基]咪唑-1-甲酸酯(carboxylate)(173mg，0.61mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入乙胺(369mg，461μL的2M，0.9mmol)的THF溶液，然后添加DIEA(119mg，161μL，0.9mmol)。将该反应混合物在
60℃加热1.5h，冷却至室温，用EtOAc稀释。用5mL 1M HCl溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(3S)-3-(乙基氨基甲酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS m/+
z 259.2[M+H]。
[1184] 步骤3：(S)-吡咯烷-3-基乙基氨基甲酸酯
[1185] 用氯化氢(461μL，4M，1.8mmol)的二 烷溶液处理来自步骤2的粗(S)-3-(乙基氨基甲酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将该反应混合物在室温搅拌1.5h。减压除去1
溶剂，得到(S)-吡咯烷-3-基乙基氨基甲酸酯(88mg，73％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56-8.98(m，2H)，4.38(s，1H)，3.29-3.05(m，4H)，3.03-2.94(m，2H)，1.95-1.75(m，3H)，+
1.29(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，1.01(t，J＝7.2Hz，1H)。LC/MS m/z 159.4[M+H]。
[1186] 胺中间体：实施例4：(3aS，6aR)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊[c]吡咯-4-醇[1187]
[1188] 方法BH：
[1189] 步骤1：(3aS，6aR)-2-苄基六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-酮
[1190] 向经氩气吹扫的圆底烧瓶中加入N-苄基-1-甲氧基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)甲胺(31.2g，131.4mmol)和环戊-2-烯-1-酮(9.0g，9.2mL，109.5mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，将三氟乙酸(1.25g，847μL，11.0mmol)在DCM(11mL)中的溶液加入其中。将该反应混合物在0℃搅拌4h，温至室温，搅拌18h。通过添加饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，分离各层。用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过使用40-80％EtOAc的己烷溶液的硅胶色谱法纯化粗物质，得到(3aR，6aS)-2-苄基-1，3，3a，4，
5，6a-六氢环戊[c]吡咯-6-酮(19.8g，84％)，为淡黄色油状物。LC/MS m/z 216.5[M+H]+。
[1191] 步骤2：(3aS，6aR)-苄基4-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
[1192] 在室温用氯甲酸苄酯(26.7g，22.3mL，156mmol)处理(3aR，6aS)-2-苄基-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡咯-6-酮(19.8g，92mmol)在二氯甲烷(770mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去溶剂，使用采用40-99％ EtOAc的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化得到的粗物质，得到(3aR，6aS)-6-氧代-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡咯-2-甲酸苄酯(11.2g，43.19mmol，47％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.23(m，5H)，5.11(d，J＝4.2Hz，2H)，3.82-3.52(m，3H)，3.29-3.14(m，J＝5.6Hz，
1H)，3.13-2.93(m，J＝11.1，6.8Hz，1H)，2.81-2.68(m，J＝8.6，3.6Hz，1H)，2.37(t，J＝
7.8Hz，2H)，2.26-2.10(m，1H)，1.86(s，1H)。LC/MS m/z 260.1[M+H]+。
[1193] 步骤3：(3aS，6aR)-4-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
[1194] 在-78℃将(3aR，6aS)-6-氧代-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡咯-2-甲酸苄酯(850mg，3.3mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加到加入硼氢化锂(86mg，4mmol)在THF(5mL)中的混悬液中。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。然后将该反应混合物冷却至0℃，用H2O2(30％在H2O中)猝灭，然后倾倒在H2O上。用EtOAc(2x)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(3aR，6aS)-6-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六+氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸苄酯(850mg，99％)，为无色油状物。LC/MS m/z 262.1[M+H]。
[1195] 步骤4：(3aS，6aR)-八氢环戊[c]吡咯-4-醇
[1196] 将(3aR，6aS)-6-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸苄酯(850mg，3.3mmol)和Pd/C(200mg)在THF(5.000mL)中的混合物在25-30psi在Parr摇瓶中氢化。12h后，用MeOH稀释该反应混合物，通过C盐垫过滤。减压除去溶剂，得到定量收率+的(3aS，6aR)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊[c]吡咯-4-醇。LC/MS m/z 128.1[M+H]。
[1197] 胺中间体：实施例5：2-(异丙基磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷。
[1198]
[1199] 方法BH-1：
[1200] 步骤1：2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯
[1201] 用氯化氢(5mL的4M，20mmol)的二 烷溶液处理2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2，6-二甲酸6-苄基2-叔丁酯(705mg，2.0mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1h。减压除去溶剂，得到2，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸苄酯。LC/MS m/z +
247.3[M+H]。
[1202] 步骤2：2-(异丙基磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯
[1203] 在0℃用三乙胺(137mg，189μL，1.36mmol)和异丙基磺酰氯(107mg，84μL，0.75mmol)处理2，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸苄酯(192mg，0.68mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌20分钟。用DCM稀释该反应混合物，用1N HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到2-异丙基磺酰基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛+
烷-6-甲酸苄酯(230mg，96％)，为无色油状物。LC/MS m/z 353.3[M+H]。
[1204] 步骤3：2-(异丙基磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷
[1205] 用Pd(7.0mg，0.06mmol)(10％在活性碳上)处理2-异丙基磺酰基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯(230mg，0.65mmol)在AeOH(2mL)中的溶液，在氢气气氛中搅拌1.5h。用DCM稀释该反应混合物，过滤，用1N HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓+
缩，得到定量收率的2-异丙基磺酰基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷。LC/MS m/z 219.3[M+H]。
[1206] 胺中间体：实施例5：8-(乙基磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
[1207]
[1208] 方法BI：
[1209] 步骤1：3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-(9H-芴-9-基)甲基8-叔丁酯
[1210] 用9H-芴-9-基甲基氯甲酸酯(carbonochloridate)(128.0mg，0.5mmol)处理3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(105mg，0.5mmol)在二氯甲烷(3mL)和三乙胺(100mg，138μL，1.0mmol)中的溶液。将该反应混合物搅拌1h。用1N HCl、水、50％饱和碳酸盐和盐水洗涤该反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-(9H-芴-9-基)甲基8-叔丁酯在DCM(2mL)中的溶液，将其+
直接用于下一步。LC/MS m/z 435.5[M+H]。
[1211] 步骤2：3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
[1212] 在室温用滴加的TFA(2.2g，1.5mL，19.5mmol)处理来自步骤1的3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-(9H-芴-9-基)甲基8-叔丁酯在DCM(2mL)中的溶液，将该反应混合物搅拌1h。减压除去溶剂，将粗物质溶于1N HCl(2mL)，用乙醚洗涤。用饱和碳酸氢钠溶液碱化该溶液，用DCM萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯在DCM(2mL)中的溶液，将其直接用于+下一步。LC/MS m/z 335.5[M+H]。
[1213] 步骤3：8-(乙基磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
[1214] 向来自步骤2的3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯在DCM(2mL)中的溶液中加入三乙胺(100mg，138μL，1.0mmol)和乙磺酰氯(190mg，140μL，1.4mmol)。将该反应混合物搅拌16h。用50％饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该反应混合物。
用Na2SO4干燥有机层，过滤和真空浓缩，得到8-(乙基磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]+
辛烷-3-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯，将其直接用于下一步。LC/MS m/z 427.5[M+H]。
[1215] 步骤4：8-(乙基磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
[1216] 将来自步骤3的粗8-乙基磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸9H-芴-9-基甲酯溶于DMF(500μL)，用哌啶(4mg，5μL，0.05mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌2h。用甲醇/DCM稀释该反应混合物，用碳酸盐树脂处理。过滤该反应混合物，减压浓缩，得到8-乙基磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，将其不经进一步纯化直接+
用于下一步。LC/MS m/z 205.3[M+H]。
[1217] 实施例32：5-(1-(2-氨基乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-313)
[1218]
[1219] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法G步骤1、然后使用方法L步骤1-2、然后使用方法BJ步骤1-2制备化合物I-313。
[1220] 方法BJ：步骤1：2-(2-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮。
[1221] 在0℃向3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(73mg，0.25mmol)和三乙胺(51mg，70μL，0.50mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙磺酰氯(68mg，0.25mmol)。将该反应混合物温至室温，搅拌3h，然后使其分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。
将粗物质溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化，得到：2-(2-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二+
酮(23mg，17％)。LC/MS m/z 530.0[M+H]。
[1222] 方 法 BJ：步 骤 2：5-(1-(2- 氨 基 乙 基 磺 酰 基 )-1，2，3，6-四 氢 吡啶-4-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1223] 向2-(2-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(24mg，0.045mmol)在乙醇(240μL)中的混悬液中加入肼(1.5mg，1.4μL，0.045mmol)，将该反应混合物在80℃加热2h。将该反应混合物冷却至室温，溶于0.5ml的DMSO，通过使用1-99％MeOH的H2O溶液(0.05％HCl为改性剂)的反相HPLC纯化，得到5-(1-(2-氨基乙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡1
啶-4-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺(4mg，18％)。H NMR(400MHz，MeOD)δ8.59(s，1H)，8.12-8.03(m，2H)，7.78(dd，J ＝ 6.1，3.2Hz，2H)，7.16(s，1H)，4.43(d，J ＝ 2.1Hz，2H)，3.95(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，3.81-3.67(m，4H)，3.12(s，2H)。LC/MS m/z +
400.0[M+H]。
[1224] 使用上述对实施例32中化合物I-313所述方法制备化合物I-331。
[1225] 化合物I-331：5-(1-(3-氨基丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(1H-苯1
并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-胺。H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(s，1H)，7.81(dd，J＝6.1，
3.1Hz，2H)，7.52(dd，J ＝ 6.2，3.2Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.12(s，2H)，3.63(t，J ＝ 5.6Hz，
2H)，3.26(t，J＝7.3Hz，2H)，3.18-3.10(m，2H)，2.83(d，J＝1.5Hz，2H)，2.32-2.05(m，2H)。
+
LC/MSm/z 414.2[M+H]。
[1226] 实施例33：4-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-4-氧代丁酸。(化合物I-324)
[1227]
[1228] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法G步骤1、然后使用方法L步骤1-2、然后使用方法BK步骤1制备化合物I-324。
[1229] 方法BK：步骤1：4-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-4-氧代丁酸
[1230] 在0℃向3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(50mg，0.12mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入4-氯-4-氧代-丁酸甲酯(19mg，15μL，0.12mmol)，然后添加三乙胺(50mg，69μL，0.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后使其分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗物质溶于DMSO，通过使用1-99％MeOH的H2O溶液的反相HPLC纯化，得到4-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-4-氧代丁酸甲酯，将其再溶于THF(1.0mL)，用NaOH(996μL，2.5M，2.5mmol)处理，在室温搅拌18h。然后用浓HCl将该反应混合物酸化至pH7，用DCM萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩。通过使用1-99％MeOH的H2O溶液(0.05％HCl改性剂)的反相HPLC纯化粗物质，得到4-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-4-氧代丁酸(5mg，11％)。
1
H NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(s，1H)，7.66(d，J＝4.1Hz，2H)，7.27(dd，J＝6.0，3.1Hz，2H)，
6.68(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.27(s，1H)，3.84(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.85(s，1H)，+
2.80-2.65(m，3H)，2.56-2.47(m，2H)。LC/MS m/z 393.0[M+H]。
[1231] 实施例34：1-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(甲基氨基)丙-1-酮(化合物I-346)
[1232]
[1233] 使用方法A步骤1-3、然后使用方法G步骤1、然后使用方法L步骤1-2、然后使用方法BL步骤1制备化合物I-346。
[1234] 方法BL：步骤1：1-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(甲基氨基)丙-1-酮
[1235] 在室温向3-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(14mg，0.07mmol)在DMSO(445μL)中的溶液中加入HATU(26mg，0.07mmol)，然后添加三乙胺(28mg，38μL，0.27mmol)和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(20mg，0.07mmol)。
将该反应混合物在室温搅拌18h，然后使其分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层，干燥(Na2SO4)、过滤，浓缩。向粗物质中加入1∶1DCM:TFA(3ml)，将其搅拌1h。减压蒸发溶剂，将得到的粗物质溶于DMSO，通过使用1-99％MeOH的H2O溶液(0.05％HCl改性剂)的反相色谱法纯化，得到1-(4-(5-氨基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢
1
吡啶-1(2H)-基)-3-(甲基氨基)丙-1-酮(2mg，7％)。H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(d，J＝15.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝6.1，3.1Hz，2H)，7.52(dd，J＝6.0，3.1Hz，2H)，6.88(d，J＝
20.4Hz，1H)，4.33(dd，J＝13.5，2.6Hz，2H)，3.85(dt，J＝39.3，5.6Hz，2H)，2.95(dt，J＝+
24.1，6.0Hz，2H)，2.82(s，1H)，2.75(s，4H)。LC/MS m/z 378.0[M+H]。
[1236] 使用上述实施例34中对化合物I-346所述的方法制备化合物I-338。
[1237] 化 合 物I-3383-氨 基-1-(4-(5- 氨 基-6-(1H-苯 并[d] 咪 唑-2-基) 吡1
嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮。H NMR(400MHz，MeOD)δ8.26(d，J＝
16.6Hz，1H)，7.68(dd，J ＝ 5.9，3.2Hz，2H)，7.31(dd，J ＝ 6.0，3.1Hz，2H)，6.73(d，J ＝
36.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝22.0，2.6Hz，2H)，3.84(dt，J＝44.5，5.7Hz，2H)，3.25-3.20(m，+
2H)，2.93-2.72(m，4H)。LC/MS m/z364.5[M+H]。
[1238] 实施例35：5-(4-(乙基氨基)环己-1-烯基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-314)：
[1239]
[1240] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1、然后使用方法BM步骤1-3制备化合物I-314。
[1241] 方 法 BM：步 骤 1：N- 叔 丁 氧 羰 基 -N-[5-(1，4- 二 氧 杂 螺 [4.5]癸-7-烯-8-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
[1242] 将N-[5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.48mmol)、2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(128mg，0.48mmol)、4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基-苯胺；二氯钯(3.5mg，0.005mmol)和K2CO3(133mg，0.96mmol)在甲苯(2mL)和水(250.0μL)中的溶液在80℃加热18h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM(30ml)和水(30ml)稀释。分离各层，用1M NaOH溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)、过滤，浓缩。通过使用
0-30％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到N-叔丁氧羰基-N-[5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔
+
丁酯(180mg，65％)，为黄色固体。LC/MS m/z478.26[M+H-Boc]。
[1243] 方法BM：步骤2：4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-酮。
[1244] 将N-叔丁氧羰基-N-[5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.069mmol)在AcOH(832mg，
788μL，13.85mmol)和H2O(50mg，50μL，2.8mmol)中的溶液在80℃加热2h。用10ml EtOAc稀释该反应混合物，用1N NaOH将pH调节至8。用20ml NaHCO3洗涤该反应混合物。分离各层，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-酮(19mg，82％)，将其作为粗物质用于下一步。
+
LC/MS m/z 334.0[M+H]。
[1245] 方法BM步骤3：5-[4-(乙基氨基)环己烯-1-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1246] 向4-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-酮(15mg，0.045mmol)在DCE(500μL)中的溶液中加入乙胺(34μL，2M，0.07mmol)的THF溶液，将该反应混合物搅拌5min。然后加入Na(OAc)3BH(15mg，0.07mmol)、然后添加AcOH(3mg，3μL，0.05mmol)，将该反应混合物在室温搅拌2h。将粗物质溶于DMSO，通过使用1-99MeOH/H2O(0.05％HCl改性剂)的反相HPLC纯化，得到5-[4-(乙基氨基)环己烯-1-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(2mg，9％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.12(d，J ＝ 7.9Hz，2H)，7.68(d，J ＝ 7.0Hz，3H)，7.60(s，1H)，6.58(s，1H)，3.05(dd，J ＝ 13.2，6.6Hz，2H)，2.76(m，3H)，
2.38(m，1H)，2.27(d，J ＝ 10.9Hz，1H)，1.78(m，1H)，1.26(t，J ＝ 7.2Hz，3H)。LC/MS m/z363.05[M+H]+。
[1247] 实施例36：2-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)环丙烷甲酸乙酯(化合物I-337)。
[1248]
[1249] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1、然后使用方法BN步骤1-3制备化合物I-337。
[1250] 方法BN：步骤1：N-叔丁氧羰基-N-[3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-乙烯基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[1251] 向N-[5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.96mmol)在甲苯(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液中加入吡啶；
2，4，6-三乙烯基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(trioxatriborinane)(290mg，1.2mmol)、K2CO3(533mg，4mmol)和Pd(PPh3)4(112mg，0.1mmol)。将该反应混合物在60℃在氮气气氛中加热1h。过滤该反应混合物，浓缩，通过使用EtOAc/hex梯度的硅胶柱色谱法纯化得到的粗物质，得到N-叔丁氧羰基-N-[3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-乙烯基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(449mg，100％)。
[1252] 方法BN：步骤2：3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-乙烯基-吡嗪-2-胺。
[1253] 在 室 温 在N2 气 氛 中 向N-叔 丁 氧 羰 基 -N-[3-(5-苯 基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-乙烯基-吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(138mg，0.3mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中加入TFA(338mg，228μL，3mmol)，将该反应混合物搅拌20分钟，用DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3缓慢猝灭。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-乙烯基-吡嗪-2-胺(67mg，85％)，为黄色固体。LC/MS m/+z266.4[M+H]。
[1254] 方法BN：步骤3：2-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酸乙酯.
[1255] 在氮气气氛中在室温在10min期限内向加入3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-乙烯基-吡嗪-2-胺(26mg，0.01mmol)的小瓶中缓慢加入2-重氮基乙酸乙酯(34mg，31μL，0.1mmol)在甲苯(350μL)中的溶液。将该反应混合物在110℃加热1h。将该反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将粗物质溶于DMSO(1mL)，过滤，通过使用10-99％MeOH-H2O(TFA改性剂)的反相柱色谱法纯化，得到2-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二
1
唑-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酸乙酯。H NMR(400.0MHz，CDCl3)δ8.23-8.15(m，3H)，
7.59-7.50(m，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.64(dd，J＝6.2，12.7Hz，1H)，2.25(dd，J＝+
5.5，12.4Hz，1H)，1.66-1.61(m，2H)和1.39-1.24(m，3H)ppm；LC/MS m/z 352.2[M+H]。
[1256] 实施例37：3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)吡嗪-2-胺(化合物I-340)
[1257]
[1258] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1、然后使用方法BO步骤1-2制备化合物I-340。
[1259] 方法BO：步骤1：7-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸叔丁酯。
[1260] 将N-[5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)、3，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸叔丁酯(31mg，
0.14mmol)和DIEA(35mg，47μL，0.27mmol)在DMF(1mL)中的混合物在90℃加热2h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。用盐水(2x)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过使用0-35％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法纯化粗物质，得到7-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，7-二氮杂螺[4.4]
1
壬烷-3-甲酸叔丁酯(56mg，62％)，为黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.04(m，
3H)，7.71-7.60(m，J ＝ 7.5Hz，3H)，3.74-3.62(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.39(s，2H)，
2.89(s，1H)，2.73(s，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.41(d，J ＝ 7.3Hz，9H)，+
1.29(s，18H)。LC/MS m/z 664.7[M+H]。
[1261] 方法BO：步骤2：3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)吡嗪-2-胺
[1262] 用氯化氢(192μL的4M，0.77mmol)的二 烷溶液处理7-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-3，7-二氮杂螺[4.4]壬
烷-3-甲酸叔丁酯(50.9mg，0.07668mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物溶于DMF，通过使用(1-99％ACN/H2O(5mM HCl)的反相HPLC纯化，得到
1
3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)吡嗪-2-胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，2H)，8.25-7.99(m，2H)，7.89(s，1H)，7.66(d，J ＝ 6.6Hz，
3H)，3.60-3.47(m，4H)，3.36-3.25(m，2H)，3.18(tt，J＝ 12.1，6.0Hz，2H)，2.19-1.83(m，J+
＝17.8，12.7，5.9Hz，4H)；LC/MS m/z 364.1[M+H]。
[1263] 使用上述实施例37中对化合物I-340所述的方法制备全部下列化合物。
[1264] 化合物I-318：(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡+嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-醇。LC/MS m/z 365.1[M+H]。
[1265] 实施例38：(3aS，6aR)-2-(5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-酮(化合物I-319)
[1266]
[1267] 使用方法A步骤1-2、然后使用方法N步骤1-2、然后使用方法O步骤1、然后使用方法BP步骤1-3制备化合物I-319。
[1268] 方法BP：步骤1：N-[5-[(3aR，6aS)-6-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯
[1269] 将N-[5-溴-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.22mmol)、(3aS，6aR)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊[c]吡咯-4-醇(73mg，0.57mmol)和三乙胺(34mg，46μL，0.33mmol)在DMF中的溶液在90℃加热
90分钟。减压除去溶剂，通过使用5-60％EtOAc的DCM溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到N-[5-[(3aR，6aS)-6-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(104mg，83％)。
+
LC/MS m/z 465.5[M+H-Boc]。
[1270] 方法BP：步骤2：N-[5-[(3aR，6aS)-6-氧代-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯
[1271] 在0℃用戴斯-马丁氧化剂(921μL 0.3M，0.28mmol)的DCM溶液处 理N-[5-[(3aR，6aS)-6-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(104mg，
0.18mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。减压蒸发溶剂，通过使用5-60％EtOAc的DCM溶液的硅胶柱色谱法纯化，得到N-[5-[(3aR，6aS)-6-氧代-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(57mg，55％)，为黄色固体。LC/MS m/z +
463.5[M+H-Boc]。
[1272] 方法BP：步骤3：(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡咯-6-酮
[1273] 用TFA(1.5g，1mL，13mmol)处理N-[5-[(3aR，6aS)-6-氧代-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.10mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1h。蒸发溶剂，将残余物溶于DMF，通过反相柱色谱法纯化，得到(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-(5-苯基-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1，3，3a，4，5，6a-六氢环戊[c]吡+
咯-6-酮。LC/MS m/z363.1[M+H]
[1274] 实施例39：1-(7-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-1-酮(化合物I-342)
[1275]
[1276] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BQ步骤1-4制备化合物I-342。
[1277] 方法BQ：步骤1：5-溴-3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺
[1278] 用甲胺(3.6mL的2M，7.3mmol)的THF溶液处理5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺(2g，4.9mmol)和Na2CO3(1.55g，14.60mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混悬液。将该反应混合物在60℃加热1h。冷却该反应体系，用水稀释，用二氯甲烷萃取有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到5-溴-3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(1.7g，97％)，为黄色固体，将其不经纯化用于下一步。LC/MS m/z 363.5[M+H]+。
[1279] 方法BQ：步骤2：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1280] 向5-溴-3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺(2.1g，5.8mmol)和DMAP(71mg，0.58mmol)在四氢呋喃(62mL)中的溶液中加入叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(6.3g，6.7mL，29mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液。将该反应混合物在45℃加热16h，冷却至室温，真空浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化粗物质(10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]
1
苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.6g，67％收率)，为白色泡沫。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.50(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，4.50(s，2H)，+
2.84(s，3H)，1.28(s，27H)。LC/MS m/z663.5[M+H]。
[1281] 方法BQ：步骤3：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(3-丙酰基-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1282] 向N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(153mg，0.23mmol)和1-(3，7-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)丙-1-酮(101mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Et3N(70mg，
97μL，0.70mmol)。密封反应容器，在90℃加热40分钟。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水(2x)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过使用0-60％EtOAc的DCM溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(3-丙酰基-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]+
苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(133mg，75％)。LC/MS m/z763.9[M+H]。
[1283] 方法BQ：步骤4：1-(7-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4-二唑-2-基)吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-1-酮
[1284] 用氯化氢(423μL的4M，1.7mmol)的二 烷溶液处理N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(3-丙酰基-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(129mg，0.17mmol)在二 烷(0.3mL)中的溶液，将该反应混合物搅拌40分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于DMF(1mL)，通过使用(10-99％ACN/H2O(5mM HCl改性剂))的反相HPLC纯化，得到1-(7-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)1
丙-1-酮。H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.44(s，2H)，8.13(dd，J＝8.3，2.4Hz，2H)，7.91(t，J＝4.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，2H)，4.26-4.20(m，2H)，3.58(dt，J＝13.6，6.8Hz，3H)，
3.51-3.29(m，5H)，2.57(t，J＝5.3Hz，3H)，2.24(dt，J＝15.1，7.5Hz，2H)，1.94(ddt，J＝+
32.7，13.2，6.6Hz，4H)，0.99(dd，J＝16.5，7.5Hz，3H)。LC/MS m/z 463.5[M+H]。
[1285] 使用上述对实施例39中化合物I-342所述的方法制备全部下列化合物。
[1286] 化合物I-332：5-(2-乙基磺酰基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺。1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.57(d，J＝4.9Hz，2H)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.95(s，1H)，
7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，4.23(t，J＝5.8Hz，2H)，3.65(dd，J＝10.2，6.9Hz，2H)，3.58(dd，J ＝ 9.8，7.2Hz，2H)，3.43(dd，J ＝ 10.5，3.0Hz，2H)，3.21(dd，J ＝ 10.0，3.7Hz，2H)，
3.13(dt，J＝11.0，5.5Hz，4H)，2.57(t，J＝5.3Hz，3H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS m/+
z 485.5[M+H]。
[1287] 化合物I-330：5-(3-乙基磺酰基-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.45(s，2H)，8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，4.26-4.21(m，
2H)，3.58(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.54-3.46(m，2H)，3.44(t，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.30(q，J ＝
9.6Hz，2H)，3.16(q，J＝7.3Hz，2H)，2.57(t，J＝5.2Hz，3H)，2.09-1.90(m，4H)，1.23(dd，J+
＝13.1，5.7Hz，3H)。LC/MS m/z 499.2[M+H]。
[1288] 化合物I-329：1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二1
唑-2-基]吡嗪-2-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基]丙-1-酮。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，2H)，8.14(d，J＝7.8Hz，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，4.24(t，J＝5.8Hz，2H)，
3.81-3.76(m，2H)，3.71(s，2H)，3.62(t，J＝5.3Hz，2H)，2.58(t，J＝5.3Hz，3H)，2.34(q，J+
＝7.4Hz，2H)，1.43(s，6H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS m/z 451.5[M+H]。
[1289] 化合物I-328：5-(4-乙基磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，2H)，8.27(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，4.25(t，J＝5.7Hz，2H)，
3.60-3.54(m，4H，部分被H2O峰掩蔽)、3.44(s，2H，部分被H2O峰掩蔽)、3.14(q，J＝7.3Hz，+
2H)，2.60(t，J＝5.2Hz，3H)，1.48(s，6H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS m/z 487.3[M+H][1290] 化合物I-344：8-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二
1
唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，2H)，8.28(s，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，4.24(s，2H)，
4.10(d，J＝12.8Hz，2H)，3.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.00(t，J＝12.4Hz，2H)，2.75(s，3H)，
2.58(t，J＝4.8Hz，3H)，2.00(t，J＝6.8Hz，2H)，1.77(t，J＝11.5Hz，2H)，1.47(d，J＝+
13.2Hz，2H)。LC/MS m/z 449.5[M+H]。
[1291] 化 合 物 I-341：5-(8- 乙 基 磺 酰 基 -3，8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，2H)，8.16(d，J ＝ 8.3Hz，3H)，7.78(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，
4.32(s，2H)，4.25(t，J ＝ 5.7Hz，2H)，3.99(d，J ＝ 10.5Hz，2H)3.19(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，
3.02(d，J ＝ 11.3Hz，2H)，2.59(t，J ＝ 5.2Hz，3H)，1.98-1.87(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，+
1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MSm/z 485.5[M+H]。
[1292] 化合物I-334：1-[(1S，4R)-2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙-1-酮。
1
H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.77(d，J ＝ 8.2Hz，
2H)，5.09-4.94(m，2H)，4.33(s，2H)，3.82-3.64(m，2H)，3.63-3.44(m，2H)，2.79(s，3H)，
2.49(ddd，J＝45.5，15.6，7.7Hz，1H)，2.32-1.96(m，3H)，1.10(dt，J＝36.9，7.5Hz，3H)。
+
LC/MS m/z 435.54[M+H]。
[1293] 化合物I-315：1-[(2R)-4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-1
二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]丙-1-酮。H NMR(400MHz，MeOD)
δ8.28(d，J＝8.2Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，4.53-4.36(m，1H)，4.33(s，
2H)，4.27-4.04(m，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.69-3.55(m，1H)，3.19(d，J ＝ 11.7Hz，1H)，
3.12-2.86(m，1H)，2.79(s，3H)，2.59-2.39(m，2H)，1.34(d，J ＝ 41.1Hz，3H)，1.16(t，J ＝+
7.1Hz，3H)。LC/MS m/z 435.54[M+H]。
[1294] 化合物I-321：5-异二氢吲哚-2-基-3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-1
二唑-2-基]吡嗪-2-胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.44(s，2H)，8.17(d，J＝8.1Hz，
2H)，8.05(s，1H)，7.83(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.45(dd，J ＝ 5.3，3.2Hz，2H)，7.33(dd，J ＝
5.5，3.1Hz，2H)，4.84(s，4H)，4.25(t，J＝5.7Hz，2H)，2.59(t，J＝5.2Hz，3H)。LC/MS m/z +
400.5[M+H]。
[1295] 化合物I-345：5-[(3S)-4-乙基磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-[5-[4-(甲基氨1
基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J＝5.0Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，4.25(t，J＝
5.7Hz，2H)，4.17(d，J＝12.1Hz，1H)，4.09(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，4.01(d，J＝12.6Hz，
1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，3.09-3.00(m，1H)，2.86(td，J ＝ 12.0，3.2Hz，
1H)，2.59(t，J＝5.3Hz，3H)，1.31(d，J＝6.7Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS m/z +
473.3[M+H]。
[1296] 化合物I-347：1-[(2R)-4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-1
二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]丙-1-酮。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ9.32(d，J＝4.2Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，
4.44-4.29(m，1H)，4.25(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，4.21-4.11(m，1H)，4.02(d，J ＝ 11.4Hz，1H)，
3.90-3.76(m，2H)，2.99(s，2H)，2.90-2.64(m，1H)，2.59(t，J ＝ 5.3Hz，3H)，2.43-2.22(m，+
2H)，1.27(s，1H)，1.22-1.09(m，1H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS m/z 438.34[M+H]。
[1297] 化合物I-323：N-[[(3S)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-1
二唑-2-基]吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]甲基]乙酰胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.17(s，
2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，8.04(t，J＝5.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，
4.25(t，J＝5.9Hz，2H)，3.59(dd，J＝20.4，10.2Hz，2H)，3.44(dd，J＝17.2，7.3Hz，1H)，
3.22-3.01(m，3H)，2.63-2.53(m，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.06(dd，J ＝ 12.3，5.4Hz，1H)，+
1.88(d，J＝26.8Hz，3H)，1.73(dd，J＝12.6，7.1Hz，1H)。LC/MS m/z423.5[M+H]。
[1298] 化合物I-317：N-[[(3R)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，1
4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]甲基]乙酰胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
d 9.06(s，2H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，
4.25(s，2H)，3.58(dd，J＝20.3，10.4Hz，2H)，3.44(dd，J＝17.0，6.9Hz，1H)，3.14(s，3H)，
2.60(d，J＝5.3Hz，3H)，2.33(s，1H)，2.06(d，J＝6.8Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.73(dd，J＝+
11.9，7.3Hz，1H)。LC/MS m/z 423.5[M+H]。
[1299] 化合物I-316：3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]-5-(3-苯+基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-胺。LC/MS m/z 428.2[M+H]。
[1300] 化合物I-322：5-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.38(s，2H)，
8.34(s，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，4.37-4.15(m，3H)，3.59(d，J＝12.5Hz，3H)，3.36-3.24(m，3H)，3.20-3.04(m，3H)，2.58(t，J＝5.3Hz，3H)，1.30(t，J＝+
7.2Hz，3H)。LC/MS m/z 395.0[M+H]。
[1301] 化合物I-327：1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二1
唑-2-基]吡嗪-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，2H)，
8.27(s，1H)，8.16(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.80(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，4.24(t，J ＝ 5.4Hz，2H)，
3.62(s，4H)，3.46(d，J＝21.5Hz，4H)，2.58(t，J＝5.3Hz，3H)，2.39(q，J＝7.3Hz，2H)，+
1.02(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS m/z423.5[M+H]。
[1302] 化合物I-325：5-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-3-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯1
基]-1，3，4- 二 唑-2- 基] 吡 嗪 -2- 胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，2H)，
8.28(s，1H)，8.17(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.78(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，4.25(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，
3.59-3.51(m，4H)，3.42-3.30(m，4H)，3.12(q，J ＝ 7.4Hz，2H)，2.59(t，J ＝ 5.2Hz，3H)，+
1.24(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS m/z459.5[M+H]。
[1303] 化合物I-333：1-[(2R)-4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，1
4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-异丙基-哌嗪-1-基]丙-1-酮。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ9.30(s，2H)，8.25(s，1H)，8.13(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.79(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，
4.50-4.38(m，2H)，4.31-4.21(m，3H)，4.12(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，3.85(d，J＝13.4Hz，
0.6H)，3.65(d，J＝10.9Hz，0.4H)，3.26(t，J＝11.4Hz，0.6H)，2.87(ddd，J＝15.2，9.2，
5.6Hz，1H)，2.81-2.65(m，1.5H)，2.58(t，J＝5.2Hz，3H)，2.48-2.26(m，3H)，2.25-2.00(m，
1H)，1.14-0.99(m，6H)，0.80(d，J＝6.6Hz，1.2H)，0.74(d，J＝6.7Hz，1.8H)。LC/MS m/z +
465.7[M+H]。
[1304] 化合物I-326：1-[(2S)-4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，1
4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-异丙基-哌嗪-1-基]丙-1-酮。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ9.30(s，2H)，8.25(s，1H)，8.13(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.79(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，
4.50-4.38(m，2H)，4.31-4.21(m，3H)，4.12(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，3.85(d，J＝13.4Hz，
0.6H)，3.65(d，J＝10.9Hz，0.4H)，3.26(t，J＝11.4Hz，0.6H)，2.87(ddd，J＝15.2，9.2，
5.6Hz，1H)，2.81-2.65(m，1.5H)，2.58(t，J＝5.2Hz，3H)，2.48-2.26(m，3H)，2.25-2.00(m，
1H)，1.14-0.99(m，6H)，0.80(d，J＝6.6Hz，1.2H)，0.74(d，J＝6.7Hz，1.8H)。LC/MS m/z
465.5[M+H]+。
[1305] 化合物I-343：3-[5-[4-(乙基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]-5-吡咯1
烷-1-基-吡嗪-2-胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，2H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，
7.91(s，1H)，7.74(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，4.26(s，2H)，3.47(t，J ＝ 6.3Hz，4H)，2.63(s，3H)，+
1.97(t，J＝6.4Hz，4H)。LC/MS m/z 428.2[M+H]。
[1306] 化合物I-348：(2S)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二1
唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-乙基-吡咯烷-2-甲酰胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，
2H)，8.19(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00(t，J＝5.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，
4.36-4.22(m，3H)，3.52-3.39(m，2H)，3.05(dtd，J＝19.9，13.4，6.3Hz，2H)，2.64(dd，J＝
13.5，8.3Hz，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.04-1.92(m，3H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H)。
[1307] 化合物I-352：[(2S)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-1
二唑-2-基]吡嗪-2-基]吡咯烷-2-基]甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，
2H)，8.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，6.69(s，2H)，4.26(t，J＝5.7Hz，2H)，4.05-3.99(m，1H)，3.64-3.55(m，3H)，3.44-3.32(m，2H)，2.62(t，J＝5.1Hz，+
3H)，1.98-1.92(m，3H)；LC/MS m/z 382.4[M+H]。
[1308] 化合物I-356：[(2R)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-1
二唑-2-基]吡嗪-2-基]吡咯烷-2-基]甲醇。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，
2H)，8.14(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.98(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，7.80(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，4.26-4.17(m，3H)，4.09-3.97(m，1H)，3.66-3.49(m，2H)，3.45-3.32(m，
1H)，3.31-3.22(m，1H)，2.57(dd，J ＝ 11.3，5.6Hz，3H)，1.99-1.90(m，3H)；LC/MS m/z +
382.2[M+H]。
[1309] 化合物I-357：(2R)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二1
唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-乙基-吡咯烷-2-甲酰胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，
2H)，8.18(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，8.02(t，J ＝ 4.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.76(d，J ＝ 8.2Hz，
2H)，4.37-4.21(m，3H)，3.13-2.95(m，2H)，2.61(t，J ＝ 5.3Hz，3H)，2.27-2.12(m，2H)，+
2.07-1.90(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS m/z 423.2[M+H]。
[1310] 化 合 物 I-361：3-[5-[4-( 甲 基 氨 基 甲 基 ) 苯 基 ]-1，3，4- 二1
唑-2-基]-5-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，
2H)，8.14(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.73(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.14(s，
1H)，2.67(s，1H)，2.62(t，J ＝ 5.3Hz，3H)，2.45(s，1H)，2.33(s，1H)，2.06(s，3H)，1.70(s，+
1H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)。LC/MS m/z 366.4[M+H]。
[1311] 化 合 物 I-362：3-[5-[4-( 甲 基 氨 基 甲 基 ) 苯 基 ]-1，3，4- 二唑-2-基]-5-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，2H)，8.14(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.73(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.15(s，
1H)，2.67(s，1H)，2.62(t，J＝5.3Hz，3H)，2.33(s，1H)，2.06(s，3H)，1.70(s，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS m/z 366.2[M+H]+。
[1312] 化合物I-359：(R)-1-(4-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，1
4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮。H NMR(400MHz，MeOD)
δ8.27(d，J＝8.3Hz，2H)，8.15(d，J＝3.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，4.63-4.39(m，
1H)，4.33(s，2H)，4.07(m，2H)，3.82(dd，J＝42.9，13.5Hz，1H)，3.71-3.36(m，3H)，3.09(m，
1H)，2.79(s，3H)，2.57-2.44(m，2H)，1.36-1.07(m，8H)。LC/MS m/z 437.5[M+H]+。
[1313] 化合物I-360：8-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二1
唑-2-基)吡嗪-2-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝4.5Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(s，1H)，
4.23(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(d，J＝13.1Hz，2H)，3.21(t，J＝6.7Hz，2H)，3.00(t，J＝
11.5Hz，2H)，2.57(t，J＝5.3Hz，3H)，2.04(t，J＝6.7Hz，2H)，1.76(td，J＝12.8，4.1Hz，+
2H)，1.48(d，J＝13.2Hz，2H)；LC/MS m/z 435.5[M+H]。
[1314] 化合物I-363：1-(7-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4-1
二唑-2-基)吡嗪-2-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)丙-1-酮；H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ9.39(s，2H)，8.20(s，1H)，8.16(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.80(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，
4.29-4.17(m，J ＝ 5.8Hz，4H)，3.82-3.45(m，4H)，3.34(s，3H)，2.58(t，J ＝ 5.3Hz，3H)，+
1.23(s，1H)，1.11-0.97(m，7H)。LC/MS m/z 449.3[M+H]。
[1315] 化合物I-364：1-(1-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二1
唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝4.6Hz，2H)，8.28(s，；1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，4.30(d，J＝12.9Hz，2H)，4.24(t，J＝5.8Hz，2H)，4.04-3.92(m，1H)，3.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88(t，J ＝ 11.5Hz，2H)，2.57(t，J ＝ 5.3Hz，3H)，2.24(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，1.96-1.84(m，2H)，+
1.77-1.65(m，4H)；LC/MS m/z 449.3[M+H]。
[1316] 化合物I-365：N-(1-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二1
唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，
2H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，4.31(d，J＝
12.6Hz，3H)，4.24(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88(dd，J＝24.8，12.7Hz，2H)，2.80(s，2H)，2.69(s，
1H)，2.57(t，J＝5.3Hz，3H)，2.44-2.38(m，J＝7.4Hz，1H)，2.31(dd，J＝14.6，7.2Hz，1H)，
1.89-1.67(m，J＝14.0，10.5Hz，3H)，1.57(d，J＝10.5Hz，1H)，1.04-0.95(m，J＝11.4，+
7.4Hz，3H)。LC/MS m/z 451.3[M+H]。
[1317] 化合物I-366：N-(1-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4-1
二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.24(s，
1H)，8.03(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.74(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，6.85(s，
2H)，4.10(d，J ＝ 13.0Hz，2H)，3.87-3.65(m，3H)，2.95(t，J ＝ 11.1Hz，2H)，2.29(s，3H)，
2.10-2.02(m，2H)，1.84(d，J＝10.2Hz，2H)，1.46(dd，J＝20.2，10.9Hz，2H)，0.99(t，J＝+
7.6Hz，3H)。LC/MSm/z 437.5[M+H]。
[1318] 化 合 物 I-368：5-(2-( 异 丙 基 磺 酰 基 )-2，6- 二 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-基)-3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-胺；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.14(s，2H)，8.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，3.94(d，J＝7.8Hz，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，2H)，3.68(s，2H)，
3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.31-3.20(m，1H)，2.60(t，J＝5.2Hz，3H)，2.22(t，J＝6.8Hz，+
2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)；LC/MS m/z 499.1[M+H]。
[1319] 化合物I-358：N-[(1S，5R)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙酰胺；1HNMR(400MHz，DMSO)d 9.11(s，2H)，8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，4.25(t，J＝5.8Hz，3H)，3.83(d，J＝10.0Hz，2H)，3.41(d，J＝9.1Hz，2H)，
2.60(t，J＝5.2Hz，3H)，2.05(d，J＝7.6Hz，2H)，1.79(s，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/+
MSm/z 435.5[M+H]。
[1320] 化合物I-369：N-[(1S，5R)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，1
4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙磺酰胺；HNMR(400MHz，DMSO)d 9.03(s，2H)，8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(s，
1H)，6.76(s，2H)，4.24-4.22(m，2H)，3.82(d，J ＝ 10.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.11(t，J ＝
7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝5.1Hz，3H)，2.33(s，1H)，1.96(s，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/+
MS m/z471.3[M+H]。
[1321] 化合物I-370：N-[(1S，5R)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙-2-磺酰胺；1H
NMR(400MHz，DMSO)d 9.05(s，2H)，8.16(d，J＝9.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，
2H)，7.55(s，1H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，3.81(d，J＝10.2Hz，2H)，3.42(d，J＝9.8Hz，
2H)，3.38-3.31(m，1H)，2.61(t，J ＝ 5.3Hz，3H)，2.33(s，1H)，1.96(s，2H)，1.24(d，J ＝+
5.2Hz，6H)；LC/MSm/z 485.5[M+H]。
[1322] 化合物I-371：(3S)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二+唑-2-基]吡嗪-2-基]吡咯烷-3-醇；LC/MS m/z 368.1[M+H]。
[1323] 化合物I-372：[(3S)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-1
二唑-2-基]吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]N-乙基氨基甲酸酯；H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.21(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.1Hz，2H)，
7.19(t，J ＝ 5.5Hz，0.5H)，6.72(s，1.5H)，5.27(s，1H)，3.82(s，2H)，3.75-3.46(m，3H)，
3.00(dt，J ＝ 13.3，6.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.28-2.17(m，1.5H)，2.16-2.04(m，1.5H)，
1.13(t，J＝7.0Hz，0.5H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，0.5H)。LC/MSm/z +
439.14[M+H]。
[1324] 化合物I-373：[(3S)-1-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基]吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯。LC/MS m/z+
469.2[M+H]。
[1325] 实施例40：[(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-基]甲磺酸酯(化合物I-320)
[1326]
[1327] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BQ步骤1-3、然后使用方法BR步骤1-2制备化合物I-320。
[1328] 方法BR：步骤1：[(3aR，6aS)-2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-基]甲磺酸酯。
[1329] 在0℃向N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.10mmol)和DMAP(1.2mg，0.01mmol)在DCM中的溶液中加入三乙胺(11mg，15μL，0.11mmol)，然后添加甲磺酰氯(12mg，8.μL，0.10mmol)。
将该反应混合物在1.5h期限内温至室温，直接用于下一步。
[1330] 方法BR：步骤2：[(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-基]甲磺酸酯。
[1331] 向来自步骤1的粗反应混合物中加入TFA(1mL)。在室温将该反应混合物搅拌30分钟，蒸发溶剂，将粗物质再溶于DMSO，通过反相HPLC纯化，得到[(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，+6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-基]甲磺酸酯(8mg，23％)。LC/MS m/z 486.2[M+H]。
[1332] 实施例41：N-((3aS，6aR)-2-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)八氢环戊[c]吡咯-4-基)乙磺酰胺(化合物I-354)
[1333]
[1334] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BQ步骤1-3、然后使用方法BR步骤1、然后使用方法BS步骤1-4制备化合物I-354。
[1335] 方 法BS：步 骤 1：N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-叠 氮 基-3，3a，4，5，6，6a- 六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1336] 将[(3aR，6aS)-2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-基]甲磺酸酯(460mg，0.58mmol)和叠氮化钠(190mg，573μL，2.9mmol)在DMF(4mL)中的溶液在70℃加热48h。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc。用H2O洗涤有机层、然后使用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-叠氮基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
(401mg，93％)。LC/MS m/z 733.7[M+H]+。
[1337] 方法BS：步骤2：N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1338] 用N2冲 洗 加 入 N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6- 叠 氮 基 -3，3a，4，5，6，6a- 六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4-二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.55mmol)和Pd/
C(108mg，1.0mmol)的烧瓶、然后真空下排气。在惰性气体气氛中加入EtOH(3mL)，然后真空下排气。在H2气氛中将该反应混合物搅拌4.5h。过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂，得到N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲
+
基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，78％)。LC/MS m/z 707.5[M+H]。
[1339] 方法BS：步骤3：N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-(乙基磺酰基氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4-
二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1340] 在0℃向N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)和三乙胺(24mg，33μL，0.23mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入乙磺酰氯(29mg，21μL，0.22mmol)。将该反应混合物搅拌
30min。蒸发溶剂，通过使用10-70％EtOAc的DCM溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-(乙基磺酰基氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲
+
基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(110mg，650％)。LC/MS m/z 799.5[M+H]。
[1341] 方法BS：步骤4：N-[(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-基]乙磺酰胺
[1342] 用TFA(1.0g，676μL，8.8mmol)处理N-[[4-[5-[6-[(3aR，6aS)-6-(乙基磺酰基氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.14mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，使用10-99％ACN的水溶液(5mM HCl改性剂)的反相HPLC纯化残余物，得到N-[(3aR，6aS)-2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，3a，4，5，6，+
6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-6-基]乙磺酰胺。LC/MS m/z 499.2[M+H]
[1343] 化合物I-355：使用上述实施例41中对化合物I-354所述的方法制备。
[1344] 化合物I-355：N-((3aS，6aR)-2-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)八氢环戊[c]吡咯-4-基)丙酰胺。LC/MSm/z +463.2[M+H]。
[1345] 实施例42：1-(7-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-1-酮(化合物I-349)
[1346]
[1347] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BQ步骤1-3、然后使用方法BT步骤1-2制备化合物I-349。
[1348] 方法BT：步骤1：(1R，5S)-3-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[1349] 向(1R，5S)-3-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(270mg，0.37mmol)在2∶1THF:MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH(550μL的1M，
0.55mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到(1R，5S)-3-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二
唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸，将其不经进一步纯化用于下一步。
[1350] 方法BT：步骤2：(1R，5S)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。
[1351] 向(1R，5S)-3-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(30mg，0.04mmol)在DCM(0.3mL)中的溶液中加入TFA(500μL，6.50mmol)，将该反应体系在室温搅拌2h。减压除去溶剂，将残余物溶于DMSO，过滤，通过使用10-99％MeOH-H2O(TFA改性剂)梯度的反相HPLC纯化，得到(1R，5S)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸。LC/MSm/+ 1
z 408.4[M+H]。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.85(s，2H)，8.17(d，J＝8.2Hz，
2H)，7.91(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，6.77(s，2H)，4.26(t，J＝5.7Hz，2H)，3.87(d，J＝10.4Hz，2H)，3.47-3.46(m，2H)，2.63(t，J＝5.2Hz，3H)，2.19(s，2H)，1.49(t，J＝2.9Hz，
1H)。
[1352] 实施例43：1-(7-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-1-酮(化合物I-351
[1353]
[1354] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BQ步骤1-3、然后使用方法BT步骤1、然后使用方法BU步骤1-2制备化合物I-351。
[1355] 方法BU：步骤1：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[(1R，5S)-6-(二甲基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
[1356] 在室温向(1R，5S)-3-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(127mg，0.18mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)在DMF(720μL)中的溶液中加入DIEA(49mg，66μL，0.38mmol)，然后添加N-甲基甲胺(253mg，270μL的2M，0.54mmol)在THF中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1.5h。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用盐水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗物质通过使用2-15％MeOH的DCM溶液的硅胶柱色谱法纯化，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[(1R，
5S)-6-(二甲氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]庚-3-基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二
唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(81mg，61％)。
[1357] 方法BU：步骤2：(1R，5S)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺。
[1358] 将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[(1R，5S)-6-(二甲基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.1mmol)在0.8mL 50％TFA-DCM混合物中的溶液在氮气气氛中在室温搅拌1h。蒸发溶剂，通过使用10-99％甲醇的水溶液的反相HPLC(TFA改性剂)纯化粗物质，得到(1R，5S)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，
4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，2H)，8.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.73(d，J＝
8.2Hz，2H)，6.76(s，2H)，4.26(t，J＝5.7Hz，2H)，3.86(d，J＝10.2Hz，2H)，3.49-3.46(m，
2H)，3.10(s，3H)，2.84(s，3H)，2.63(t，J ＝ 5.2Hz，3H)，2.09(s，2H)，1.90(t，J ＝ 3.1Hz，+
1H)。LC/MS m/z 435.2[M+H]。
[1359] 使用上述对实施例43中化合物I-351所述的方法制备化合物I-350。
[1360] 化合物I-350：(1R，5S)-3-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，2H)，8.17(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，8.00(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，6.77(s，2H)，4.26(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85(t，J＝11.5Hz，
2H)，3.09(dt，J＝14.0，7.0Hz，2H)，2.64(dd，J＝14.4，9.4Hz，4H)，2.33(s，1H)，2.19(s，
1H)，1.52(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，1.01(t，J＝7.2Hz，2H)。LC/MS m/z 435.4[M+H]+。
[1361] 实施例44：1-(7-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-1-酮(化合物I-335)
[1362]
[1363] 使用方法BF步骤1-3、然后使用方法BV步骤1-4制备化合物I-335。
[1364] 方法BV：步骤1：4-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。
[1365] 向N-[5-溴-3-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.82mmol)在甲苯(4.4mL)/水(484μL)中的溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(304mg，1.0mmol)，然后添加4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基-苯胺；二氯钯(58mg，0.082mmol)和K2CO3(226mg，1.6mmol)。将该反应混合物在60℃加热3h。使该反应混合物分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间，分离各层，用DCM萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至得到棕色油状物。通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到4-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，
3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，60％)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.22(d，J＝33.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，
6.92(s，1H)，4.54(s，2H)，4.24(s，2H)，3.73(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，2.79(d，J ＝ 0.8Hz，2H)，
1.37(s，18H)，1.24(s，9H)。
[1366] 方法BV：步骤2：3-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺。
[1367] 用4M氯化氢(376μL，4M，1.5mmol)在二 烷中的溶液处理4-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.07mmol)，在室温搅拌1h。减压除去溶剂，得到3-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡+
嗪-2-胺，为黄白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。LC/MS m/z 415.5[M+H]。
[1368] 方法BV：步骤3：1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮。向用冰水浴冷却的在氮气气氛中的3-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(34mg，0.07mmol)在无水DCM(500μL)中的溶液中加入DIEA(49mg，66μL，
0.38mmol)、然后滴加丙酰氯(8mg，7μL，0.08mmol)的DCM(0.2mL)溶液。将该反应混合物搅拌15分钟。用DCM稀释该反应混合物，用1M HCl水溶液洗涤三次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，然后用盐水溶液洗涤两次。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩至干，得到1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，+
6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮(20mg，57％)。LC/MS m/z 471.3[M+H]。
[1369] 方法BV：步骤4：1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮
[1370] 将1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(溴甲基) 苯基]-1，3，4- 二唑-2-基 ]吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮(20mg，0.04mmol)和甲胺(107μL，2M，
0.21mmol)的THF溶液的溶液在65℃加热6h。将该反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。将得到的粗物质溶于DMF(1mL)，过滤，通过质量定向(mass directed)的反相LC/MS纯化(1-99％ACN/H2O(5mM HCl))，得到1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，
3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮(9mg，45％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，2H)，8.58(s，1H)，8.18(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(d，J＝
8.0Hz，2H)，7.63(s，2H)，6.66(s，1H)，4.30-4.13(m，4H)，3.70(dt，J ＝ 16.2，5.4Hz，2H)，
2.71(s，1H)，2.59(t，J＝5.2Hz，4H)，2.41(dt，J＝21.8，7.3Hz，2H)，1.03(q，J＝7.0Hz，
3H)。LC/MS m/z 420.5[M+H]+。
[1371] 使用上述实施例44中对化合物I-335所述的方法制备化合物I-339。
[1372] 化合物I-339：5-(1-乙基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-[5-[4-(甲基+氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-胺。LC/MS m/z 456.1[M+H]。
[1373] 实施例45：3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-甲基环己-1-烯基)吡嗪-2-胺。(化合物I-336)
[1374]
[1375] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BR步骤1-2、然后使用方法BW步骤1制备化合物I-336。
[1376] 方 法BW：步 骤1：3-(5-(4-((甲 基 氨 基 )甲 基) 苯 基)-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-甲基环己-1-烯基)吡嗪-2-胺
[1377] 将N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1，3，4-二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.11mmol)、4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基-苯胺；二氯钯(0.75mg，0.001mmol)和K2CO3(29mg，0.2mmol)在甲苯(630μL)和水(70μL)中的混悬液加热至80℃，持续18h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM(30ml)和水(30ml)稀释。分离各层，用1M NaOH溶液洗涤有机层，用(Na2SO4)干燥，过滤，浓缩至干。将得到的粗物质在1∶1DCM:TFA混合物(3mL)中搅拌1h。减压蒸发溶剂，通过使用1-99％MeOH的水溶液(0.05％HCl)的反相色谱法纯化将粗物质，得到
3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)-5-(4-甲基环己-1-烯基)
1
吡嗪-2-胺。H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33-8.21(m，3H)，7.79-7.68(m，2H)，6.65(s，1H)，
4.32(d，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.61(m，2H)，3.34(d，J＝5.4Hz，1H)，2.78(d，J＝5.3Hz，
3H)，2.71(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，2.42(ddd，J ＝ 22.1，18.2，5.7Hz，2H)，2.00-1.83(m，2H)，
1.82-1.69(m，1H)，1.40(dt，J ＝ 16.6，4.6Hz，1H)，1.05(t，J ＝ 5.9Hz，3H)。LC/MS m/z +
377.0[M+H]。
[1378] 实施例46：N-(4-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)环己-3-烯基)丙酰胺。(化合物I-367)
[1379]
[1380] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BR步骤1-2、然后使用方法BV步骤1、然后使用方法BX步骤1-5制备化合物I-367。
[1381] 方法BX：步骤1：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-氧代环己烯-1-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1382] 向N-[[4-[5-[3-[ 双( 叔 丁 氧 羰 基) 氨 基]-6-(1，4- 二 氧 杂 螺 [4.5]癸-7-烯-8-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(680mg，0.94mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入1M HCl水溶液(1.9mL，1M，1.9mmol)，将该反应混合物在60℃加热6h。将该反应体系冷却至室温，用EtOAc稀释，分离各层，用NaHCO3水溶液将有机层洗涤一次，然后用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-氧代环己烯-1-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(487mg，76％)，将其不经进一+
步纯化使用。LC/MS m/z 677.5[M+H]。
[1383] 方法BX：步骤2：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-羟基环己烯-1-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1384] 用冰水浴冷却N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-氧代环己烯-1-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(431mg，0.64mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。加入Sodium boranuide(27mg，0.70mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌40分钟，然后除去冰浴。在室温搅拌8h后，用水和NaHCO3水溶液使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释。分离各层，用EtOAc将水层再萃取一次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过使用0-40％EtOAc的DCM溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-羟基环己烯-1-基)吡嗪-2-基]-1，3，
4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(126mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.04(s，1H)，8.11(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.49(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.01(s，1H)，
4.81(d，J ＝ 3.8Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.93-3.86(m，1H)，2.83(s，5H)，2.64-2.53(m，J ＝
19.3Hz，2H)，1.97-1.90(m，J＝12.4Hz，1H)，1.71(dd，J＝14.0，8.7Hz，1H)，1.45(s，3H)，+
1.36(s，6H)，1.26(s，18H)；LC/MS m/z579.9[M+H]。
[1385] 方法BX：步骤3：[4-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-基]甲磺酸酯
[1386] 在氮气气氛中向N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(4-羟基环己烯-1-基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁
酯(124mg，0.18mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入DMAP(2mg，0.02mmol)、然后添加Et3N(20mg，28μL，0.20mmol)。用冰水浴冷却该反应混合物，然后通过滴加甲磺酰氯(22mg，
15μL，0.19mmol)的DCM(0.1mL)溶液处理。将该反应混合物搅拌45分钟，然后使其分配在DCM/1M HCl水溶液之间。分离各层，用1M HCl水溶液洗涤有机层两次，用NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用盐水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩至干，得到[4-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-基]甲磺酸酯(138mg，100％)，将其不经任何进+
一步纯化用于下一步。LC/MS m/z 757.5[M+H]。
[1387] 方法BX：步骤4：N-[[4-[5-[6-(4-叠氮基环己烯-1-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1388] 向[4-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-基]甲磺酸酯(138mg，
0.18mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入叠氮化钠(59mg，0.91mmol)，将该反应混合物在70℃在氮气气氛中加热15h。将该反应混合物冷却至室温，用水猝灭，用EtOAc稀释。加入饱和盐水溶液，分离各层，再用饱和盐水溶液将有机层洗涤两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩至得到棕色油状物，得到N-[[4-[5-[6-(4-叠氮基环己烯-1-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁+
酯(103mg，94％)、将其不经进一步纯化用于下一步。LC/MS m/z 604.7[M+H]。
[1389] 方法BX：步骤5：N-[[4-[5-[6-(4-氨基环己烯-1-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1390] 向N-[[4-[5-[6-(4-叠氮 基环己 烯-1-基)-3-(叔 丁氧羰 基氨基 )吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(103mg，
0.17mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液中加入三苯膦(67mg，0.26mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。1h后加入水(61μL，3.41mmol)，将该反应混合物在65℃加热3h。将该反应混合物冷却至室温，使其分配在EtOAc/盐水溶液之间。分离各层，再用EtOAc将水层萃取一次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干。通过使用20％MeOH的EtOAc溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到N-[[4-[5-[6-(4-氨基环己烯-1-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(21mg，+
21％)。LC/MS m/z 578.3[M+H]。
[1391] 方法BX：步骤6：N-[[4-[5-[3-(叔丁氧羰基氨基)-6-[4-(丙酰基氨基)环己烯-1-基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1392] 向N-[[4-[5-[6-(4-氨基环己烯-1-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)在无水
DCM(200μL)中的溶液中加入Et3N(5mg，7μL，0.05mmol)，用冰水浴冷却该反应混合物。向上述反应混合物中滴加丙酰氯(3.843mg，3.625μL，0.04154mmol)的DCM(0.1mL)溶液。用DCM稀释该反应混合物，用水洗涤一次。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过使用
10％MeOH的EtOAc溶液的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到N-[[4-[5-[3-(叔丁氧羰基氨基)-6-[4-(丙酰基氨基)环己烯-1-基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲
+
基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(21mg，96％)。LC/MS m/z 634.3[M+H]。
[1393] 方法BX：步骤7：N-(4-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4-二唑-2-基)吡嗪-2-基)环己-3-烯基)丙酰胺
[1394] 向N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[4-(丙酰基氨基)环己烯-1-基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.03mmol)在DCM(220μL)中的溶液中加入TFA(326mg，220μL，2.9mmol)，将该反应混合物在室温搅拌40分钟。减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于DMF(1mL)，通过使用(5-99％ACN/H2O(5mM HCl))的Gilson反相HPLC纯化，得到N-(4-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)
1
甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)环己-3-烯基)丙酰胺。H NMR(400MHz，MeOD)d 8.41(s，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，6.64(s，1H)，4.34(s，
2H)，4.11-3.98(m，1H)，2.81(s，4H)，2.63(d，J ＝ 17.8Hz，2H)，2.26(q，J ＝ 7.7Hz，3H)，
2.15-2.04(m，1H)，1.78(dd，J ＝ 11.3，5.0Hz，1H)，1.18(t，J ＝ 7.6Hz，3H)。LC/MS m/z
434.2[M+H]+。
[1395] 实施例42：1-(4-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(化合物I-353)
[1396]
[1397] 使用方法BY步骤1-8制备化合物I-353。
[1398] 方法BY：步骤1：3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯
[1399] 将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(3g，12.93mmol)和DMAP(158.0mg，1.3mmol)混悬于二氯甲烷(45mL)，通过滴加二碳酸二叔丁酯(11.3g，11.9mL，51.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液进行处理。将该反应混合物搅拌30分钟，然后用0.2N HCl、50％饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。通过使用10-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(5.40g，97％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，3.90(s，3H)，1.35(s，18H)。LC/MS m/z 434.5[M+H]+。
[1400] 方法BY：步骤2：3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(1-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1401] 在氮气气氛中将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 环戊硼烷-2-基)-3，6-2氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(858mg，2.8mmol)、4-二叔丁基磷烷基-N，N-二甲基-苯胺；二氯钯(164mg，0.23mmol)、3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，
2.3mmol)和Na2CO3(490mg，4.6mmol)在甲苯(15mL)和水(2mL)中的混悬液加热至95℃，持续2h。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N HCl、50％饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过使用10-50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(1-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)
1
吡嗪-2-甲酸甲酯(1.2g，97％)，为琥珀色油状物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，
6.97(s，1H)，4.12(s，2H)，3.89(s，3H)，3.57(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，2.61(s，2H)，1.43(s，9H)，+
1.34(s，18H)。LC/MS m/z 535.5[M+H]。
[1402] 方法BY：步骤3：3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1403] 将3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(1-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(700mg，1.3mmol)在甲醇(28mL)中的溶液与10％Pd/C(湿)(557mg，0.26mmol)一起在35℃在氢气气氛中搅拌16h。过滤该反应混合物，真空浓缩，通过使用
10-70％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，得到3-[双(叔丁氧羰基)氨基]+6-(1-叔
1
丁氧羰基-4-哌啶基)吡嗪-2-甲酸甲酯(285mg)，为淡橙色粘稠固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，4.28(bs，2H)，3.97(s，3H)，3.06(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，2.86(t，J ＝
12.0Hz，2H)，1.98(d，J＝12.5Hz，2H)，1.79(qd，J＝12.6，3.9Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.41(s，+
18H)。LC/MS m/z 537.7[M+H]。
[1404] 方法BY：步骤4：3-氨基-6-(4-哌啶基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1405] 向3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吡嗪-2-甲酸甲酯(285mg)在DCM(7mL)中的溶液中滴加TFA(3mL)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后用乙腈稀释，真空浓缩。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用50％饱和碳酸氢钠溶液(2x
20mL)、水和盐水洗涤。用乙酸乙酯不能从水层萃取产物，使用Schotten-Baumen条件将其+
直接用于随后的酰化步骤LC/MS m/z 237.1[M+H]。
[1406] 方法BY：步骤5：3-氨基-6-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1407] 在25℃向3-氨基-6-(4-哌啶基)吡嗪-2-甲酸甲酯(135mg，0.57mmol)在50％饱和碳酸氢钠和二氯甲烷(20mL)中的快速搅拌的双相溶液中滴加丙酰氯(79mg，75μL，0.86mmol)。将该反应体系在室温搅拌30分钟。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，
1
得到3-氨基-6-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(111mg，66％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.19(s，2H)，4.51(d，J ＝12.9Hz，1H)，3.95(d，J＝ 13.6Hz，1H)，
3.84(s，3H)，3.08(t，J＝12.2Hz，1H)，2.88(ddd，J＝15.5，7.9，3.7Hz，1H)，2.61(t，J＝
11.7Hz，1H)，2.34(q，J＝7.5Hz，2H)，1.80(t，J＝13.7Hz，2H)，1.69-1.39(m，2H)，1.00(t，+
J＝7.4Hz，3H)。LC/MS m/z293.5[M+H]。
[1408] 方法BY：步骤6：3-氨基-6-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰肼
[1409] 将3-氨基-6-(1-丙酰基-4-哌啶基)吡嗪-2-甲酸甲酯(110mg，0.38mmol)混悬于EtOH(2mL)，加入水合肼(94mg，92μL，1.9mmol)，将该反应混合物在70℃加热1.5h、然后在35℃使用16h加热，形成浓稠黄色固体。通过过滤分离固体，用水(20mL)和乙醇(40mL)洗涤。高真空干燥固体，得到3-氨基-6-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰1
肼(105mg，95％)，为淡黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，8.12(s，1H)，
7.27(bs，2H)，4.57-4.43(m，3H)，3.94(d，J ＝ 13.6Hz，1H)，3.33(bs，2H)，3.13-2.97(m，
1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.58(t，J ＝ 11.7Hz，1H)，2.34(q，J ＝ 7.4Hz，2H)，1.83-1.70(m，+
3H)，1.69-1.55(m，1H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS m/z 293.3[M+H]。
[1410] 方法BY：步骤7：1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-哌啶基]丙-1-酮
[1411] 在室温将二溴(三苯基)正膦(682mg，1.6mmol)加入到3-氨基-6-(1-丙酰基-4-哌啶基)吡嗪-2-甲酰肼(105mg，0.36mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸(77mg，0.36mmol)在MeCN(2mL)中的混悬液中，将得到的溶液在氮气气氛中搅拌1h。滴加DIPEA(278.5mg，
375.3μL，2.155mmol)，将该溶液搅拌2h。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用50％饱和碳酸氢钠溶液(2x 20mL)、水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥该溶液，过滤，真空浓缩，得到
1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-哌啶+
基]丙-1-酮，将其不经进一步纯化用于下一步。LC/MS m/z472.5[M+H]。
[1412] 方法BY：步骤8：1-(4-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4-二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮用甲胺(1.3mL，2M，2.5mmol)的THF溶液处理1-[4-[5-氨基-6-[5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1-哌啶基]丙-1-酮和Na2CO3(114mg，1.1mmol)在四氢呋喃中的溶液，在65℃加热30分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用50％饱和碳酸氢钠溶液(2x 20mL)、水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥该溶液，过滤和真空浓缩。通过反相HPLC纯化粗物质(1-50％CH3CN/5mM HCl)，得到1-(4-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)1
吡嗪-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，2H)，8.29(s，
1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，4.56(d，J＝12.5Hz，1H)，4.25(t，J＝5.7Hz，2H)，4.00(d，J＝13.3Hz，1H)，3.14(t，J＝12.5Hz，1H)，2.98(t，J＝11.9Hz，
1H)，2.67(t，J＝11.9Hz，1H)，2.60(t，J＝5.2Hz，3H)，2.37(q，J＝7.5Hz，2H)，1.91(t，J＝12.1Hz，2H)，1.64(ddd，J＝33.0，20.8，11.9Hz，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS m/+
z 422.5[M+H]。
[1413] 实施例43：(2-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1，3，4- 二唑-2-基)吡嗪-2-基)环丙基)((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮(化合物I-374)
[1414]
[1415] 使用方法BF步骤1-2、然后使用方法BQ步骤1-2、然后使用方法BN步骤1、然后使用方法Bz步骤1-4制备化合物I-374。
[1416] 方法Bz：步骤1：2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙烷甲酸乙酯
[1417] 在110℃在30分钟期限内向N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-乙烯基-吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(850mg，
1.4mmol)在甲苯(0.2mL)中的溶液中缓慢加入2-重氮乙酸乙酯(637mg，587μL，5.6mol)在甲苯(0.7mL)的溶液。在室温搅拌时该反应混合物显示转化成产物不完全，因此再加入
4当量的2-重氮基乙酸乙酯(637mg，587μL，5.6mmol)并将该反应混合物在110℃加热20分钟。将该反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。通过使用5-100％EtOAc的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙烷甲酸乙
+
酯(921mg，1.326mmol，94.96％)。LC/MS m/z595.6[M+H-Boc]。
[1418] 方法BZ：步骤2：2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙烷甲酸
[1419] 在室温向2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙烷甲酸乙酯(825mg，1.2mmol)在THF:MeOH溶剂混合物(3.2mL∶1.6mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(594μL，4M，
2.37mmol)，将该反应混合物在50℃加热20分钟。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1M HCl溶液洗涤。分离各层，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到
2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，
1
3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙烷甲酸。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，
8.73(s，1H)，8.07(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.47(t，J ＝ 6.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，2.83(s，5H)，+
1.91(s，2H)，1.49-1.33(m，27H)。LC/MS m/z 567.6[M+H]。(较少1Boc)
[1420] 方法BZ：步骤3：[2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙基]-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲酮
[1421] 在室温向2-[5-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[5-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙烷甲酸(100mg，0.15mmol)和N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.17mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液中加入HATU(57mg，0.15mmol)，然后添加DIEA(48mg，65μL，0.37mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，用1M HCl溶液、然后用盐水洗涤。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[2-[(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-羰基]环丙基]吡嗪-2-基]-1，3，4- 二唑-2-基]苯基]
甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，将其溶于50％TFA-DCM(1mL)混合物，在室温搅拌25分钟。减压浓缩该反应混合物。将粗物质溶于DMSO(1mL)，过滤，使用反相HPLC(具有HCl改性剂的10-99％MeOH的H2O溶液)纯化，得到[2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]环丙基]-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲酮。
LC/MS m/z 435.4[M+H]+。
[1422] 使用上述实施例43中对化合物I-374所述的方法制备全部下列化合物。
[1423] 化合物I-375：2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-乙基-环丙烷甲酰胺。LC/MS m/z 394.05[M+H]+。
[1424] 化合物I-376：2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-(2，3-二羟基丙基)环丙烷甲酰胺。LC/MS m/z 440.2[M+H]+。
[1425] 化合物I-377：2-[5-氨基-6-[5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-1，3，4- 二1
唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-环丙烷甲酰胺。H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.23(s，2H)，8.26(s，0.3H，次要)、8.18(d，J＝8.1Hz，2H)，8.12(d，J＝5.1Hz，
1H，次要)、7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(bs，1H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，3.54-3.46(m，
1H)，3.43(s，1H)，3.25(s，1H)，3.16(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，3.08-2.93(m，1H)，2.88(s，1H)，
2.71(dt，J＝15.5，7.6Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.9，8.7Hz，4H)，2.41(dd，J＝14.6，8.1Hz，
1H)，2.33(s，0.5H，次要)、2.21(dd，J＝14.3，8.3Hz，1H)，1.74(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，+
1.52-1.42(m，1H)，1.27(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)。LC/MS m/z438.22[M+H]。
[1426] 下表7和8包括本说明书的一些化合物的一些分析数据。
[1427] 表7
[1428]
[1429] 表8
[1430]
[1431]
[1432]
[1433] 实施例32：细胞ATR抑制试验：
[1434] 使用免疫荧光显微镜检查试验化合物抑制胞内ATR的能力以筛选化合物，以检测羟基脲处理的细胞中ATR底物组蛋白H2AX的磷酸化。以14,000个细胞/孔将HT29细胞在96-孔黑色成像板(BD 353219)中的McCoy’s 5A培养基(Sigma M8403)中铺板，该培养基补充了10％胎牛血清(JRH Biosciences 12003)、1∶100稀释的青霉素/链霉素溶液(Sigma P7539)和2mM L-谷氨酰胺(Sigma G7513)且允许其在37℃℃在5％CO2中粘附过夜。然后将化合物从25μM的终浓度开始采用3-倍系列稀释液加入到细胞培养基中并且将细胞在37℃在5％CO2中温育。15min后，加入羟基脲(Sigma H8627)至终浓度为2mM。
[1435] 在用羟基脲处理45min后，用PBS洗涤细胞，在4％用PBS稀释的甲醛(Polysciences Inc 18814)中固定10min、用0.2％Tween-20的PBS溶液(洗涤缓冲液)洗涤并且全部在室温下在0.5％Triton X-100的PBS溶液中可渗透化处理10min。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤一次，在室温在10％用洗涤缓冲液(封闭缓冲液)稀释的山羊血清(Sigma G9023)中封闭30min。为了检测H2AX磷酸化水平，然后将细胞在室温在用封闭缓冲液按照1∶250稀释的初次抗体(小鼠单克隆抗磷酸化组蛋白H2AXSer139抗体；Upstate
05-636)中温育1h。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤5次，然后在室温在黑暗中在分别用洗涤缓冲液按照1∶500和1∶5000稀释的二次抗体(山羊抗小鼠Alexa Fluor 488缀合抗体；Invitrogen A11029)和Hoechst染料(Invitrogen H3570)混合物中温育1h。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤5次，最终在成像前将100ul PBS加入到各孔中。
[1436] 使用BD Pathway 855Bioimager和Attovision软件(BD Biosciences，Version1.6/855)成像细胞的Alexa Fluor 488和Hoechst强度，以分别对磷酸化H2AX Ser139和DNA染色定量。然后使用BD Image Data Explorer软件(BD Biosciences 2.2.15版本)对各孔计算20x放大倍数下9个图像的剪辑画面中的磷酸化H2AX-阳性核百分比。将磷酸化H2AX-阳性核定义为所关注的Hoechst-阳性区，其包含未用羟基脲处理的细胞中1.75-倍平均Alexa Fluor 488强度下的Alexa Fluor 488强度。最终将H2AX阳性核百分比对各化合物的浓度作图并且使用Prism软件(Macintosh的GraphPad Prism 3.0cx版本，GraphPad Software，San Diego California，USA)测定胞内ATR抑制的IC50。经测定化合物I-27具有＜1uM的IC50值。经测定化合物I-24和I-26具有≥1uM、但＜5uM的IC50值。经测定化合物I-25和I-28具有≥5uM、但＜10uM的IC50值。经测定化合物I-16具有≥10uM、但＜30uM的IC50值。
[1437] 还可以根据本领域公知的其他方法测试本文所述的化合物(参见Sarkaria等 人，“Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent，Caffeine：Cancer Research 59：4375-5382(1999)；Hickson 等 人，“Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitors of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM”Cancer Research 64：9152-9159(2004)；
Kim等人，“Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members”The Journal of Biological Chemistry，274(53)：
37538-37543(1999)；和Chiang等人，“Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related Kinase family”Methods Mol. Biol.281：125-41(2004))。
[1438] 实施例33：ATR抑制试验：
[1439] 使用放射性磷酸盐掺入试验，针对受试化合物抑制ATR激酶的能力筛选受试化合物。在50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2和1mMDTT混合物中进行试验。最终底物浓度为10μM[γ-33P]ATP(3mCi 33PATP/mmol ATP，Perkin Elmer)和800μM靶肽(ASELPASQPQPFSAKKK)。在25℃、在5nM全长ATR的存在下进行试验。制备包含除ATP和所关注受试化合物外的全部上述举出的试剂的试验储备缓冲溶液。将13.5μL储备溶液放入96孔培养板，然后添加包含受试化合物的系列稀释液的(典型地使用3-倍系列稀释液从15μM终浓度开始)的2μL DMSO储备溶液，一式两份(DMSO终浓度为7％)。将培养板在25℃预温育10分钟，通过添加15μL[γ-33P]ATP(终浓度10μM)启动反应。
[1440] 24小时后通过添加30μL包含2mM ATP的0.1M磷酸终止反应。用100μL 0.2M磷酸预处理多筛选磷酸纤维素滤膜(filter)96-孔培养板(Millipore，目录号MAPHN0B50)，然后添加45μL终止试验混合物。用5x 200μL 0.2M磷酸洗涤培养板。干燥后，将100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁混合物(Perkin Elmer)加入到该孔中，然后进行闪烁计数(1450Microbeta Liq uid Scintillation Counter，Wallac)。
[1441] 在除去全部数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(Macintosh的GraphPad Prism 3.0cx版本，GraphPad Software，San Diego California，USA)从起始速率数据的非线性回归分析中计算Ki(app)数据。
[1442] 如下是显示本发明公开内容的化合物的Ki值的表。
[1443] 用“+++”标记具有≤100nM的Ki值的化合物。用“++”标记具有＞100nM、但≤1uM的Ki值的化合物。用“+”标记具有＞1uM、但＜10uM的Ki值的化合物。
[1444]
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