发明领域

本发明涉及取代的2-氨基吡啶，它们是有力的细胞周期蛋白依赖性 激酶4抑制剂。本发明化合物可用于治疗炎症和细胞增殖疾病，例如癌 症和再狭窄。

背景

细胞周期蛋白依赖性激酶和有关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是重要 的细胞酶，它们在调节细胞分化和增殖中发挥重要功能。细胞周期蛋白 依赖性激酶催化单元受到调节性亚单元的活化，后者被称为细胞周期蛋 白。至少有16种哺乳动物细胞周期蛋白已被鉴别(Johnson D.G.and Walker C.L.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1999；39：295-312)。 细胞周期蛋白B/cdk1、细胞周期蛋白A/cdk2、细胞周期蛋白E/cdk2、 细胞周期蛋白D/cdk4、细胞周期蛋白D/Cdk6和可能的其它杂二聚物(包 括Cdk3和Cdk7)是细胞周期进展的重要调节剂。细胞周期蛋白/Cdk杂 二聚物的另外功能包括转录、DNA修复、分化和编程性细胞死亡的调节 (Morgan D.O.，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.1997；13261-13291)。

已经显示细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或者活化暂时异常 会导致人类肿瘤的形成(Sherr C.J.，Science 1996；274：1672-1677)。 事实上，人类肿瘤的形成普遍与Cdk蛋白本身或其调节剂的改变有关 (Cordon-Cardo C.，Am.J.Pathol.1995；147：545-560；Karp J.E. and Broder S.，Nat.Med.1995；1：309-320；Hall M.et al.，Adv. Cancer Res.1996；68：67-108)。天然存在的Cdk的蛋白质抑制剂例 如p16和p27体外导致肺癌细胞系的生长抑制(Kamb A.，Curr.Top. Microbiol.Immunol.1998；227：139-148)。

小分子Cdk抑制剂也可以用于治疗心血管障碍，例如再狭窄和动脉 粥样硬化和其它由异常细胞增殖引起的血管障碍。继发于气囊血管成形 术的血管平滑肌增殖和内膜增生被细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21 蛋白的过度表达所抑制(Chang M.W.et al.，J.Clin.Invest.，1995； 96：2260；Yang Z-Y.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)1996； 93：9905)。而且，嘌呤cdk2抑制剂CVT-313(Ki＝95nM)导致大鼠新 生内膜形成被抑制80％以上(Brooks E.E.et al.，J.Biol.Chem.1997： 29207-29211)。

Cdk抑制剂能够用于治疗由多种感染剂导致的疾病，包括真菌、原 生动物寄生虫(例如恶性疟原虫)和DNA与RNA病毒。例如，细胞周期 蛋白依赖性激酶是继发于单纯性疱疹病毒(HSV)感染的病毒复制所必需 的(Schang L.M.et al.，J.Virol.1998；72：5626)，已知Cdk同 系物在酵母中扮演关键角色。

选择性Cdk抑制剂能够用于改善各种自身免疫障碍的后果。慢性炎 性疾病类风湿性关节炎是以滑膜组织增生为特征的；滑膜组织增殖的抑 制应当使炎症最小化和防止关节破坏。Cdk抑制剂p16蛋白在滑膜成纤 维细胞的表达引起生长抑制(Taniguchi K.et al.，Nat.Med.1999；5： 760-767)。类似地，在关节炎的大鼠模型中，关节肿胀基本上被p16表 达性腺病毒处理所抑制。Cdk抑制剂可以有效对抗其它细胞增殖障碍， 包括牛皮癣(以角质形成细胞过度增殖为特征)、肾小球性肾炎和狼疮。

通过它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进展的能力，某些Cdk抑 制剂可以用作化学保护剂(Chen et al.J.Natl.Cancer Institute， 2000；92：1999-2008)。在使用细胞毒性剂之前用Cdk抑制剂预处理癌 症患者，能够减少普遍与化疗法有关的副作用。正常增殖中的组织被选 择性Cdk抑制剂的作用保护起来，免受细胞毒性影响。

关于细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂的综述文章已经注 意到鉴别抑制特异性Cdk蛋白而不抑制其它酶的化合物的难度。因而， 尽管具有治疗多种疾病的潜力，不过目前还没有Cdk抑制剂获得批准用 于商业目的(Fischer，P.M.，Curr.Opin.Drug Discovery 2001，4， 623-634；Fry，D.W.& Garrett，M.D.Curr.Opin.Oncologic，

Endocrine & Metabolic Invest.2000，2，40-59；Webster，K.R.& Kimball，D.Emerging Drugs 2000，5，45-59；Sielecki，T.M.et al. J.Med.Chem.2000，43，1-18)。

发明概述

本发明提供式I化合物：

其中：

虚线代表任选的键；

X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、 CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；其条件是X1、 X2和X3至少有一个必须是氢；

n＝0-2；

R1各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基 烷基或C3-C7环烷基；

R2和R4独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧 基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8链烯基、 C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、 (CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、 C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、 (CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、-T(CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5、 NR5C(O)T(CH2)mQR5和-CR5＝CR6C(O)R7；或者

R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3-7个环成员，优选5-6个 环成员，其中至多四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替， 并且其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取 代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8 烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、 N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6 和O(CH2)mC(O)OR5，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个 或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的；

T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；

Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、 (CH2)-杂芳基、或一个碳环基团，含有3-7个环成员，其中至多四个 环成员任选地是杂原子，独立地选自氧、硫和氮，条件是碳环中有至少 一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼 此相邻的，其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取 代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、 烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基 乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基；

W是阴离子，选自由氯化物、溴化物、三氟乙酸盐和三乙基铵组成 的组；

m＝0-6；

R4和X1、X2与X3之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自 氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多4个基团取代，取代基独立地 选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷 基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲 基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰 氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、 C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、 (CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；

R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7杂环 基；

R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者

R5和R6当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一 个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独 立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有 一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相 邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代， 取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷 氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟 甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基 氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、 NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m- 杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；

R7和R8独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者

R7和R8当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一 个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员任选地是独立选 自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，条件是杂环中至少有一个碳原 子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其 中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独 立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、 烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟 甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟 基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；

及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。

本发明鉴别了2-(2′-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶酮化合物可用于 治疗失控的细胞增殖疾病，包括但不限于诸如癌症、再狭窄和类风湿性 关节炎等增殖性疾病。另外，这些化合物可用于治疗炎症和炎性疾病。 另外，这些化合物具有作为抗感染剂的实用性。而且，这些化合物通过 它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进展的能力，具有作为化学保护剂 的实用性。很多本发明化合物在丝氨酸/苏氨酸激酶类细胞周期蛋白依 赖性激酶4和细胞周期蛋白依赖性激酶6的选择性上显示出出人意料的 改善。化合物是容易合成的，能够借助多种方法对患者给药。

式I化合物可能含有手性中心，因此可能存在不同的对映体和非对 映体形式。本发明涉及式I化合物的所有光学异构体和所有立体异构体， 包括这类化合物的外消旋混合物和个别的对映体及非对映体，及其混合 物，以及分别含有或者采用它们的如上所定义的所有药物组合物和治疗 方法。

由于本发明的式I化合物可能具有至少两个不对称中心，它们能够 存在各种立体异构体形式或构型。这里，化合物能够存在单独的(+)和 (-)光学活性形式及其混合物。本发明在其范围内包括所有这类形式。 个别的异构体可以借助已知方法获得，例如在最终产物或其中间体的制 备中进行光学拆分、光学选择反应或色谱分离。

本发明化合物能够以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合 形式。一般而言，溶剂化形式包括水合形式等价于未溶剂化形式，也打 算涵盖在本发明的范围内。

本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式I所述的那些， 但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量 或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括 氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、 14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它 原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前 体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本 发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药 物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优 选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、 即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰 期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本 发明式I化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/ 或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代 替非同位素标记的试剂。

式I化合物能够进一步生成药学上可接受的制剂，包含式I化合物 的盐、溶剂和N-氧化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。

本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式I化合物或其治疗学 上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形 式都属于本发明。

“烷基”在本发明中表示具有1至10个碳原子的直链或支链烃基 团，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

“链烯基”表示具有2至8个碳原子和至少一条双键的直链与支链 烃基团，包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯 -1-基等。术语“链烯基”包括环烯基和杂链烯基，其中1至3个选自O、 S、N或取代的氮原子可以代替碳原子。

“炔基”表示具有2至8个碳原子和至少一条叁键的直链与支链烃 基团，包括但不限于乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3- 戊炔-1-基等。

“环烷基”表示具有3至8个碳原子的单环或多环烃基，例如环丙 基、环庚基、环辛基、环癸基、环丁基、金刚烷基、降蒎烷基、十氢萘 基、降冰片基(norbornyl)、环己基和环戊基。这类基团可以被诸如 羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代。还包括这样的环， 其中1至3个杂原子代替碳。这类基团被称为“杂环基”，它表示还携 带至少一个选自O、S、N或取代的氮原子的环烷基。这类基团的实例包 括但不限于环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃和吗啉。

“烷氧基”表示具有1-10个碳原子并且通过氧连接的直链或支链 烷基。这类基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、 新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。另外，烷氧 基表示聚醚，例如-O-(CH2)2-O-CH3等。

“酰基”表示通过羰基键合的具有1-10个碳原子的烷基或芳基 (Ar)，即R-C(O)-。例如，酰基包括但不限于C1-C6烷酰基，包括取代的 烷酰基，其中烷基部分可以被NR4R5或者羧基或杂环基取代。典型的酰 基包括乙酰基、苯甲酰基等。

上述烷基、链烯基、烷氧基和炔基任选地优选地被1至3个基团取 代，取代基选自NR4R5、苯基、取代的苯基、硫代C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、卤代、腈、环烷基、和具有1或2 个选自氮、取代的氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元碳环环或杂环环。 “取代的氮”表示携带C1-C6烷基或(CH2)pPh的氮，其中p是1、2或3。 全卤代和多卤代也包括在内。

取代的烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟基乙基、五氯乙 基、三氟甲基、2-二乙氨基乙基、2-二甲氨基丙基、乙氧羰基甲基、3- 苯基丁基、甲(methanyl)硫基甲基、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羧 基丁基、4-氯丁基、3-环丙基丙基、五氟乙基、3-吗啉代丙基、哌嗪基 甲基和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。

取代的炔基的实例包括但不限于2-甲氧基乙炔基、2-乙硫基乙炔 基、4-(1-哌嗪基)-3-(丁炔基)、3-苯基-5-己炔基、3-二乙氨基-3-丁 炔基、4-氯-3-丁炔基、4-环丁基-4-己炔基等。

典型的取代的烷氧基包括氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙氨基乙 氧基、2-乙氧羰基乙氧基、3-羟基丙氧基、6-己酯基(carboxhexyloxy) 等。

此外，取代的烷基、链烯基和炔基的实例包括但不限于二甲氨基甲 基、羧甲基、4-二甲氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲基氨基-3-戊炔-1- 基、4-吗啉代丁基、4-四氢吡啶基丁基、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氢 噻唑-3-基丁基、苯甲基、3-氯苯甲基等。

术语“阴离子”表示带负电的抗衡离子，例如氯化物、溴化物、三 氟乙酸盐和三乙基铵。

术语“卤素”在本发明中表示氟、溴、氯和碘。

“杂芳基”表示一个或多个5-、6-或7-元环的芳族环系，含有至 少一个、至多四个选自氮、氧或硫的杂原子。这类杂芳基例如包括噻吩 基、呋喃基、噻唑基、三唑基、咪唑基、(异)唑基、二唑基、四唑 基、吡啶基、噻二唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、嘧啶基、 (异)喹啉基、1，5-二氮杂萘基、苯邻二甲酰亚胺基、苯并咪唑基和苯并 唑基。优选的杂芳基是吡啶。

“芳基”表示芳族碳环基团，具有单一环(例如苯基)、多个环(例 如联苯)或多个稠合环，其中至少一个是芳族的(例如1，2，3，4-四氢萘 基、萘基、蒽基或菲基)，它们例如可以被卤素、低级烷基、低级烷氧 基、低级烷硫基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基和羟基单-、 二-或三-取代。优选的芳基是苯基。

术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺、卵巢、子宫颈、前列 腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊 腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、 脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、 表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、 精原细胞瘤、黑瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、 何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。

本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍 或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本 文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。

本文所用的术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物”表示 本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前体药物，它 们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的 毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的 预期应用而言是有效的，以及——可能的话——本发明化合物的两性离 子形式。

术语“盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机与有机酸加成盐。 这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间被就地制备，或者单独使经 过纯化的化合物游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，再分离所生成 的盐。只要本发明的式I化合物是碱性化合物，它们都能够与各种无机 和有机酸生成多种不同的盐。尽管这类盐就对动物给药而言必须是药学 上可接受的，不过在实践中经常需要首先从反应混合物中分离碱化合物 的药学上不可接受的盐，然后借助碱性试剂的处理简单地转化为游离碱 化合物，之后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。碱性化合物的 酸加成盐是这样制备的，按照常规方式使游离碱形式与足量所需的酸接 触，生成盐。按照常规方式使盐形式与碱接触，再分离游离碱，可以使 游离碱再生。游离碱形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形 式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价 于它们各自的游离碱。

药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土 金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。 适合的胺的实例有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、 乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因；例如参见Berge等，出处同上。

酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式 与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分 离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同 于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的 目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。

盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、 亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、硫酸二氢盐、偏磷酸盐、 焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、 氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、 硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬 脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、 柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲 磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也 可以是从有机酸制备的，例如脂族一元与二元羧酸、苯基取代的链烷酸、 羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族与芳族磺酸等。代表性盐包括乙 酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛 二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯 甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯 磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸 盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例 如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不 限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺 等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例 如参见Berge S.M.et al.，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm..Sci.， 1977；66：1-19，引入此作为参考)。

本发明化合物的药学上可接受的无毒性酯的实例包括C1-C6烷基酯， 其中烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基 烷基酯，例如但不限于苄基酯。C1-C4烷基酯是优选的。本发明化合物的 酯可以按照常规方法制备，例如″March′s Advanced Organic Chemistry， 5 Edition″.M.B.Smith & J.March，John Wiley & Sons，2001。

本发明化合物的药学上可接受的无毒性酰胺的实例包括从氨、伯 C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺衍生的酰胺，其中烷基是直链或支链的。 在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5或6元杂环的形式。 从氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺是优选的。本发明 化合物的酰胺可以按照常规方法制备，例如″March′s Advanced Organic Chemistry，5 Edition″，M.B.Smith & J.March，John Wiley & Sons， 2001。

术语“前体药物”表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物， 例如借助血液中的水解作用。详尽的讨论参见T.Higuchi and V.Stella， ″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed. Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均引入此作为参考。

优选的本发明化合物是具有式II的那些：

其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3是如式I所定义的。

在一种优选的本发明实施方式中，X1、X2和X3之一是氢、卤素或烷 基。

在进一步优选的本发明实施方式中，X1、X2和X3之一是OR5、NR5R6 或COR5。

在最优选的本发明实施方式中，X1＝X2＝X3＝H。

在另一种优选的本发明实施方式中，R1是氢、卤素或烷基。

在更优选的本发明实施方式中，R1是烷基。

在优选的本发明实施方式中，R2和R4是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基、腈、OR5、NR5R6、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、(CR5R6)m- 芳基或(CR5R6)m-杂芳基。

在更优选的本发明实施方式中，R2是氢、卤素、C1-C8烷基、OR5、 NR5R6、COR5、(CR5R6)m-芳基或(CR5R6)m-杂芳基。

在进一步优选的本发明实施方式中，R4是氢、OR5或NR5R6。

在另一种优选的本发明实施方式中，R3是C1-C8烷基。

在另外一种优选的本发明实施方式中，R5和R6是氢、C1-C8烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂 芳基烷基。

在进一步优选的本发明实施方式中，R5和R6与它们所附着的氮一起 构成一个含有3-8个成员的碳环，至多四个成员是杂原子。

在更优选的本发明实施方式中，R5和R6与它们所附着的氮一起构成 一个含有5或6个成员的碳环，至多两个成员是杂原子。

在最优选的本发明实施方式中，R5和R6与它们所附着的氮一起构成 哌嗪环。

进一步优选的本发明实施方式是根据式I的化合物，其中R4是二取 代的胺。

尤其优选的本发明实施方式是根据式I的化合物，其中R1是甲基， R3是环戊基。

优选的本发明实施方式包括但不限于下面列举的化合物：

8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐，

6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

6-溴-8-环戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

6-溴-8-环己基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2- 基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊 基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊 基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8- 环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-{6-(8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊 基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8- 环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮，

4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮，

4-[6-(8-环己基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮，

4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2，6-基二氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲 酸叔丁基酯，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶 -6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，

6-溴-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨 基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 甲酸叔丁基酯，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨 基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3d]嘧啶-7-酮，

4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯，

4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯，

8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶 -2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基 氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶 -6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基 氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，

8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’- 基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

[8-环戊基-7-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨 基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄基酯，

8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1- 乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-丙酰基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。

其它本发明实施方式包括但不限于下面列举的化合物：

6-溴-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，

2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5- 甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨 基}-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

1-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶 -2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

1-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨 基}-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

1-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，

8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-苄基-8-环戊基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨 基}-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

1-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-羟甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-羟甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨 基}-8-环戊基-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

1-[6-(8-环戊基-6-羟甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，

8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2- 基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

1-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨 基)-8H-比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基 氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基 -5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-5-甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5- 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶 -6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环 戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基 -5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基 氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环 戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-{5-[双-{2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8- 环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，

6-溴-8-环戊基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，

6-溴-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，

6-氨基-8-环戊基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，

6-氨基-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-氨基-8-环戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5- 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5- 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5- 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，

6-苄基-8-环戊基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，

6-苄基-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-苄基-8-环戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-羟甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-羟甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(8-环戊基-6-羟甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，

8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(8-环戊基-6-羟甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，

8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，

8-环戊基-6-乙基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，

8-环戊基-6-乙基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基 -5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基 氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环 戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6- 乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊 基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-]-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6- 乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8- 环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2- 基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，和

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-([1，6]-二氮杂萘-2-基氨基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-吡 啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-羟甲基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-(3-氯-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

4-[6-乙酰基-5-甲基-7-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-8-基]-环己烷甲酸，

4-[6-乙酰基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-7-氧代 -7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-环己烷甲酸，

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基 氨基)-3-哌嗪-1-基-吡啶-2-甲酸，

2-(6-乙酰基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

3-{2-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙氧基}-丙酸，

[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸，

8-环戊基-2-(5-{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-乙氧基}-吡 啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

2-[5-(3-苯磺酰基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-6-乙基-2-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2- 基氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-(5-{[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-甲基-氨 基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

8-环戊基-2-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨 基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-5-甲基-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-8-哌啶-4-基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，

6-乙酰基-2-[5-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8- 甲氧基甲基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。

本发明提供治疗哺乳动物、包括人类选自下组的障碍或病症的方 法：细胞增殖障碍，例如癌症、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增生、 手术后血管狭窄、再狭窄和子宫内膜异位；感染，包括病毒感染，例如 DNA病毒，象疱疹，和RNA病毒，象HIV，以及真菌感染；自身免疫疾 病，例如牛皮癣、炎症，象类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、糖尿 病性肾病、多发性硬化和肾小球性肾炎；器官移植排斥，包括宿主对移 植物的疾病，该方法包含给予所述哺乳动物治疗这类障碍或疾病有效量 的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供可用于治疗异常细胞增殖、例如癌症的式I化合 物。本发明进一步提供治疗异常细胞增殖、例如选自下组的癌症的方法： 乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、 胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结 肠-直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、胶质母细胞瘤、成 神经细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、 未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾 癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病，该方法 包含给予需要这类治疗的受治疗者治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐。

进一步的本发明实施方式是治疗患有由血管平滑肌细胞增殖所致 疾病的受治疗者的方法。在本发明范围内的化合物有效地抑制血管平滑 肌细胞的增殖和移行。该方法包含给予需要治疗的受治疗者足以抑制血 管平滑肌增生和/或移行量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供治疗患有痛风的受治疗者的方法，包含对需要治 疗的所述受治疗者给以足以治疗该病症量的式I化合物或其药学上可接 受的盐。

本发明进一步提供治疗患有肾疾病、例如多囊性肾疾病的受治疗者 的方法，包含给予需要治疗的所述受治疗者足以治疗该病症量的式I化 合物或其药学上可接受的盐。

由于它们对cdk和其它激酶的抑制活性，本发明化合物也是有用的 研究工具，用于体外和体内研究这些激酶的作用机理。

上述治疗方法优选地是这样进行的，给予需要治疗的受治疗者治疗 有效量的式I化合物(如下所述)。本发明化合物是取代的2-氨基吡啶， 它们是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂。这些化合物是 容易合成的，能够借助多种途径给药，包括口服和肠胃外，具有很少或 者没有毒性。本发明化合物是式I化合物类的成员。

本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

很多本发明化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶cdk4的选择性抑制 剂，也就是说，它们抑制cdk4的效力强于它们抑制酪氨酸激酶和其它 丝氨酸-苏氨酸激酶，包括其它细胞周期蛋白依赖性激酶，例如cdk2。 尽管它们具有cdk4抑制选择性，本发明化合物也可以抑制其它激酶， 不过抑制浓度高于它们抑制cdk4的浓度。然而，本发明化合物也可以 抑制cdk6，抑制浓度相似于抑制cdk4所必需的浓度，因为cdk6在结 构上与cdk4相似，并且发挥相似的功能。

优选的本发明实施方式是这样的式I化合物，它们抑制cdk4的效 力比它们抑制cdk2的效力至少强约100倍。

优选的本发明实施方式提供在低于抑制cdk2所必需的剂量下抑制 cdk4的方法，包含选择性抑制cdk4而非cdk2量的优选式I化合物的 给药。

本发明的式I化合物具有有用的药学与药用性质。很多本发明的式 I化合物表现显著的选择性cdk4抑制活性，因此在多种临床病症的治疗 中具有重要价值，其中cdk4激酶异常地升高，或者在正常量与活性水 平上活化或存在，但是cdk的抑制是治疗细胞增殖障碍所需要的。这类 障碍包括但不限于下面段落所列举的那些。

本发明化合物可用于治疗癌症(例如白血病和肺、乳腺、前列腺与 皮肤的癌症，例如黑瘤)和其它增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣、HSV、 HIV、再狭窄和动脉粥样硬化。为了利用本发明化合物治疗癌症，给予 需要这类治疗的患者、例如患有癌症或另一种增殖性疾病者治疗有效量 的药学上可接受的组合物，其中包含至少一种本发明化合物。

本发明化合物是cdk4的选择性抑制剂，也就是说，它们抑制cdk4 的效力强于它们抑制酪氨酸激酶和其它丝氨酸-苏氨酸激酶，包括其它 细胞周期蛋白依赖性激酶，例如cdk2。尽管它们具有cdk4抑制选择性， 本发明化合物也可以抑制其它激酶，不过抑制浓度高于它们抑制cdk4 的浓度。不过，本发明化合物也可以抑制cdk6，抑制浓度相似于抑制 cdk4所必需的浓度，因为cdk6在结构上与cdk4相似，并且发挥相似 的功能。

发明的详细说明

本发明化合物的制备图例如流程1至13所示。

合成

本发明化合物可以按照一般流程1加以制备。组分A和B的合成 (assembly)一般要求它们在适合溶剂中的化合，溶剂例如DMSO、甲 苯或吡啶，再加热该混合物至80-140C。根据取代基R4的属性，随后 可能需要去保护步骤。

流程1

由结构A代表的亚砜的合成已经如PCT申请WO 98/33798和WO 01/70741所述。这类中间体是经由既定的和已公开的方案合成的 (Barvian et al.，J.Med.Chem.2000，43，4606-4616)，始于商业 上可得到的嘧啶，即4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯。其中X1＝X2＝ X3＝氢的吡啶衍生物B可以从商业上可得到的5-溴-2-硝基吡啶制备， 在碱或钯的促进下进行溴被亲核试剂的置换，亲核试剂例如醇或者伯或 仲胺，继之以硝基的还原。这种方法的代表性实例如流程2所述。可以 用于该反应的碱的实例包括K2CO3或Na2CO3。可以在一种相转移催化剂的 存在下使用这些碱，例如Bu4NI。钯促进的反应通常这样进行，使用催 化剂，例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4等，在非极性有机溶剂中， 例如苯、甲苯、四氢呋喃或乙腈，在25-110℃的温度下。这些催化剂 通常采用适合的配体，例如BINAP、Xantphos或有关的膦类Pd配体。 硝基的还原通常使用阮内镍进行，不过也可以使用其它还原剂，包括披 钯碳或Fe/HCl。

流程2

当X1、X2或X3至少有一个不是氢时，吡啶衍生物B是借助本领域已 知的方法制备的。代表性工艺的实例可以参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Ed s.A.R.Katritzky，C.W.Rees，1984， Pergamon，NY；Volume 2，Chapter 2.08，Pyridines and their Benzoderivatives：Synthesis，Gumos Jones。还可以参照 Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Eds.A.R.Katritzky， C.W.Rees.，E.Scriven，1996，Pergamon，NY；Volume 25，Chapter 5.05，Pyridines and their Benzoderivatives：Synthesis，Gurnos Jones。代表性实例如流程3所述。

流程3

获得本发明化合物的替代途径涉及吡啶并嘧啶核心片段向吡啶并 嘧啶C-2胺的转化，如流程4所示，以及采用这种胺作为亲核试剂置换 吡啶片段中的离去基团，例如溴或碘。该反应使用钯催化剂进行，以便 提供收率相当于流程1所示途径的目标化合物。在该反应中可以采用的 钯催化剂的实例包括Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)2。 这些催化剂通常采用适合的配体，例如BINAP、Xantphos或有关的膦基 Pd配体(phosphine-based pdligand)。典型的溶剂包括二甲氧基乙 烷、四氢呋喃、乙腈和甲苯。反应通常在25℃与160℃之间的温度下 进行。在有些情况下，吡啶环上离去基团邻位吸电子基团的存在会加速 该反应(Jonckers，T.H.M.et al.Tetrahedron 2001，57， 7027-7034)。

流程4

在本发明化合物的另一种替代途径中，使吡啶片段转化为胍，再与 适当的配合体(partner)缩合，经由缩合反应生成嘧啶环(流程5)。

该缩合反应通常要求在适合的非极性有机溶剂中，例如氯苯、硝基苯或 道氏热载体，将浓度为0.5M至2M的反应组分加热至100-200℃的温 度。

流程5

(PG)是保护基团，

例如Cbz或Boc。

另外，本发明化合物的合成可以通过取代的嘧啶中间体进行，例如 流程6-13所示那些。因而，在流程6中，利用由Piers所介绍的化学， 将4-氨基，5-卤代-嘧啶硫化物直接转化为吡啶并嘧啶酮(e.g.Piers， E.McEachern，E.J.and Romero，M.A.J.Org.Chem.1997，62， 6034-6040)。作为替代选择，利用标准工艺，通过C2位亚砜的置换安 装侧链吡啶基-胺(见上)，然后经由Stille偶联和环闭合反应构建吡 啶并嘧啶酮。在流程7中采用了相似的化学，始于2-氯嘧啶。流程6 和7中的Stille反应通常在钯的催化下进行，例如使用Pd(OAc)2、 Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)2。典型的溶剂包括二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、乙腈和甲苯，在反应期间可以加热至100-200℃的温度。 环闭合会自发地发生，或者在适合的有机溶剂中轻微加热至100℃以下 的温度。流程7中C2侧链的安装通常利用POPd、Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 的催化作用以及适合的配体进行，配体例如BINAP、Xantphos或有关的 膦基Pd配体。

流程6

流程7

另一种构建吡啶酮环的方式是始于简单取代的4-氨基嘧啶C5位醛 或酮，进行Wittig、Horner-Wadsworth Emmons、Knoevenagel或有关 的化学，例如烯醇化阴离子化学，以安装吡啶并嘧啶酮系统的C4-C5双 键。在本领域技术人员熟知的条件下进行这些反应，采用适合的碱，例 如NaH、NaOEt、LDA、BuLi、HMDS等。当双键的几何学是这样的，即嘧 啶和酯以顺式关系处于新生成的双键上时，环闭合通常会在反应条件下 自发地发生。否则，可能需要在适合的有机溶剂中轻微加热至100℃以 下的温度，以促进环闭合。当双键的几何学是这样的，即嘧啶和酯以反 式关系处于双键上时，双键的异构化能够驱动环闭合，例如在DBU中加 热至100与200℃之间的温度，或者在本领域技术人员熟知的条件下用 基团来源、例如碘和UV光处理。环生成和侧链安装的顺序可以与流程 11-13所示相反。

流程8

流程9

流程10

G1和G2是吸电子官能团，例如CN、CO2Et、CO2Me。

流程11

流程12

流程13

G1和G2是吸电子官能团，例如CN、CO2Et、CO2Me。

本发明化合物能够被配制成多种口服与肠胃外剂型给药，包括透皮 和直肠给药。将为本领域技术人员所认可的是，下列剂型可以包含式I 化合物或对应的式I化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还包含药物制剂，包含治疗有效量的式I化合物以及药学上 可接受的载体、稀释剂或赋形剂。就制备含有本发明化合物的药物组合 物而言，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括 粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载 体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、 防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。

在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，例如滑石或淀粉，它是与微细 粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合性质 的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。

本发明制剂优选地含有约5％至约70％或以上的活性化合物。适合的 载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明 胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。优 选的口用剂型是胶囊剂，它包括活性化合物与作为载体提供胶囊的包封 材料的制剂，其中活性组分有或没有其它载体被一种载体围绕，从而与 之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。可以使用片剂、粉剂、胶囊剂、 丸剂、扁囊剂和锭剂作为适合于口服给药的固体剂型。

就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物或 可可脂，再随着搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混 合物倒入适宜大小的模具中，冷却，从而固化。

液体形式制备物包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶 液。就肠胃外注射而言，可以将液体制备物配制成在聚乙二醇水溶液、 等渗盐水、5％含水葡萄糖等中的溶液。适合于口用的水溶液可以这样制 备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂 和增稠剂。适合于口用的水悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分 分散在水中，再与粘性材料混合，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的悬浮剂。

还包括这样的固体形式制备物，打算在使用前不久转化为液体形式 制备物，用于口服给药。这类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了 活性组分以外，这些制备物还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲 剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。可以采用蜡、聚 合物、微粒等制备缓释剂型。而且，可以采用渗透泵在长时间内均匀投 放活性化合物。

本发明药物制备物优选地是单位剂型。在这类剂型中，制备物被细 分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是带包装的制备物， 该包装含有离散量的制备物，例如小包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿 装的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身， 或者它可以是适当数量的任意这些的带包装形式。

式I化合物的治疗有效剂量将从大约0.01mg/kg至大约100mg/kg 体重每天不等。典型的成人剂量将是大约0.1mg至大约3000mg每天。 根据特定的应用和活性组分的效力，活性组分在单位剂量制备物中的量 可以从大约0.1mg至大约500mg不等，优选约0.6mg至100mg。如果需 要的话，组合物还可以含有其它可相容的治疗剂。给予需要用式I化合 物治疗的受治疗者约0.6至约500mg每天的剂量，在24小时内单次或 多次给药。这类治疗可以按连续间隔反复达必要的时间长度。

本发明提供治疗选自下组的障碍或病症的药物组合物：细胞增殖障 碍，例如癌症、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增生、手术后血管狭 窄、再狭窄和子宫内膜异位；感染，包括病毒感染，例如DNA病毒，象 疱疹，和RNA病毒，象HIV，和真菌感染；自体免疫疾病，例如牛皮癣、 炎症，象类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性 硬化和肾小球性肾炎；器官移植排斥，包括宿主对移植物的疾病。

下列实施例打算阐述特定的发明实施方式，决不打算限制说明书或 权利要求书的范围。

本领域技术人员将认可的是，原料可以不同，可以采用额外步骤来 生成由本发明涵盖的化合物，正如下列实施例所证明的。下列实施例仅 供阐述目的，既不打算、也不应当以任意方式被解释为限制发明。本领 域技术人员将认识到的是，可以进行变化和修改，而不违背本发明的精 神或范围。

实施例1

8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将如WO 98/33798(引入此作为参考)实施例107所述制备的8- 环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.7mmol) 和2-氨基吡啶(130mg，1.4mmol)合并在10ml圆底烧瓶中。将烧瓶用氮 吹扫(10min)，然后在160℃油浴中加热(30min)。冷却后，将有机残余 物用水研制，得到橙色固体，进一步经过反相HPLC纯化[Vydac C18 TP254(30mm×100mm)；A：ACN(乙腈)+0.1％TFA(三氟乙酸)；B：H2O +0.1％TFA；10％-76％B历经40min]。分离到15mg8-环戊基-2-(吡啶 -2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体。Mp：＞250℃， Anal.HPLC[Vydac C18 TP254(4.6×150mm)；A：ACN+0.1％TFA；B： H2O+0.1％TFA；10％-76％B历经20min]：＞98％Rt＝13.9min.

实施例2

4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

在干燥氩气氛下合并6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(0.78g，2.19mmol，如WO 98/33798(引入此作为参 考)实施例107所述制备)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 基酯(0.67g，2.4mmol)，没有溶剂。将烧瓶排空，加热至120℃达1小 时。混合物经过硅胶色谱纯化，用氯仿洗脱，得到黄色泡沫，0.288g。 从乙腈中重结晶，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.266g， 21％)。MS(APCI)；M++1：计算值，570.17，实测值，570.0.

实施例3

6-溴-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将实施例2所制备的4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.26g，0.46mmol)溶于1∶1氯仿/甲醇(15ml)，向其中加入乙醚(25ml)。 将溶液用无水氯化氢气体吹扫，用塞子塞住18小时。将所得白色固体 过滤，用乙醚洗涤，在60℃真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-2-(5- 哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为淡 黄色固体(0.254g)。MS(APCI)；M++1：计算值，470.12，实测值，470.0. C21H24BrN2O-1.25 H2O·2.2HCl的元素分析：计算值：C，44.01；H，5.05； N，17.11，Cl(离子)，13.61；H2O，3.93.实测值：C，43.74；H，5.07； N，16.78；Cl(离子)，13.73；H2O，3.81.

实施例4

4-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

4-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯是这样制备的，向甲苯 (10ml)中加入8-环戊基-6-乙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(0.80g，2.62mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 基酯(1.82g，6.55mmol)，继之以加热至105℃达10小时。过滤所得悬 浮液，将固体用甲苯洗涤，在真空中干燥，得到4-[6-(8-环戊基-6-乙 基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯，为固体(0.204g)。MS(APCI)；M++1；计算值520.3， 实测值520.1

实施例5

8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将实施例4所制备的4-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.204g，0.39mmol)溶于1∶1氯仿/甲醇(16ml)，用无水氯化氢气体吹 扫。搅拌3.5小时后，加入乙醚(8ml)，得到固体沉淀。将固体过滤， 用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到0.180g8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌 嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色 固体。MS(APCI)；M++1：计算值，420.52，实测值，420.2.

元素分析：C34H29N7O·1.2H2O·2.1HCl：Calc’d：C，53.36；H，6.52；N，18.93，Cl (ionic).14.38；H2O，4.17.Found：C，53.25；H，6.43；N，18.80；Cl(ionic)，14.36； H2O，3.87

注：其中ionic为离子，Calc’d为计算值，found为实测值，下同。

实施例6

2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-7- 氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯

向甲苯(5ml)中加入8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(0.936g，2.68mmol)和4-(6-氨基-吡 啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，10.8mmol)，加热至100℃达1 小时。加入乙醚(10ml)，导致固体沉淀出来。过滤收集该固体，用乙醚 洗涤，在真空中干燥，得到2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2- 基氨基]-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基 酯，为黄色固体(0.42g，28％)。MS(APCI)；M++1：计算值564.29，实 测值564.3

实施例7

8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐

将2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基 -7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(0.40g， 0.709mmol，如实施例6所述制备)溶于氯仿(15ml)与乙醇(15ml)的混 合物，将溶液用无水氯化氢气体吹扫。2小时后，加入乙酸乙酯，沉淀 出固体，过滤，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到0.4g 8-环戊基-7- 氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-甲酸乙基酯盐酸盐，为黄色固体。MS(APCI)；Mol：计算值，464.53， 实测值，464.4.

元素分析：                                                   C24H29N7O3·0.75

H2O·2.0HCl：

Calc’d：C，52.41；H，5.96；N，17.83，Cl(ionic)，12.89；H2O，2.46.Found：C，52.25；H， 5.86；N，17.85；Cl(ionic)，12.10；H2O，1.52

实施例8

(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6- 基)-氨基甲酸叔丁基酯

向无水叔丁醇(30ml)中加入8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(2.48g，8.02mmol)、三乙胺(0.974g， 9.63mmol)，历经5分钟加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.65g，9.63mmol)， 同时搅拌。将该混合物在75C下加热18小时。将混合物过滤，固体用 乙酸乙酯洗涤。浓缩洗液，得到富集所需产物的油。将该油用己烷/乙 醚研制，洗液通过硅胶和C盐过滤。在真空中浓缩滤液，得到(8-环戊 基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸 叔丁基酯，为结晶性固体(1.37g，45％)。MS(APCI)：M++1：计算值，377. 16，实测值377.2.

实施例9

(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-基)氨基甲酸叔丁基酯

向50∶50二氯甲烷/甲醇(12ml)中加入(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧 代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.3g， 3.45mmol，按照实施例8制备)，继之加入2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂 环丙烷(1.08g，4.14mmol)。将混合物在25℃下搅拌3.5小时，蒸发得 到油，经过硅胶处理，用氯仿洗脱。蒸发含有产物的部分，得到(8-环 戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨 基甲酸叔丁基酯，为固体(1.2g，89％)。MS(APCI)；M++1：计算值， 393.15，实测值393.1.

实施例10

4-[6-(6-叔丁氧基羰基氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，3.06ml，按照实施例9制备)和 4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.36g，8.48mmol)合并 在甲苯(4ml)中，加热至105℃达12小时。将所得糊状物用甲苯稀释， 过滤，用甲苯洗涤，在乙醚与1N柠檬酸之间分配。将混合物过滤，固 体用水和乙醚洗涤。然后将固体溶于氯仿，经无水硫酸镁干燥，过滤， 滤液用乙醚稀释，得到固体沉淀。过滤收集该固体，在真空中干燥，得 到4-[6-(6-叔丁氧基羰基氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为固体 (0.311g，17％)。MS(APCI)M++1；计算值，607.3，实测值，607.2.

实施例11

6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

向1∶1氯仿/甲醇(20ml)加入实施例10中制备的4-[6-(6-叔丁氧 基羰基氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.31g，0.511mmol)，将混合物 用无水氯化氢气体吹扫，然后在室温下搅拌18小时。过滤收集所得固 体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1- 基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体 (0.202g，100％)。MS(APCI)；M++1：计算值，407.48，实测值，407.4.

元素分析：                                  C21H26N8O·1.25H2O.2HCl：Calc’d： C，50.46；H，6.02；N，22.14，Cl(ionic)，15.98；H2O，4.58.Found：C，50.25；H，6.13； N，22.32；Cl(ionic)，14.13；H2O，4.49

实施例12

6-溴-8-环戊基-2-[5-((S)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

向无水甲苯(4ml)加入5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基胺 (1.19g，6.7mmol，如WO 01/70730所述制备)和6-溴-8-环戊基-2-甲 亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.81mmol)，将混合物在 105℃下加热1小时。将混合物冷却，过滤，用甲苯和乙醚洗涤，在真 空中干燥，得到固体(0.256g)。将该固体溶于氯仿(20ml)，用无水氯化 氢气体处理，得到胶状沉淀。加入甲醇(2ml)，导致沉淀溶解，将该溶 液加入到迅速搅拌着的乙醚中，得到白色沉淀。过滤收集固体，用乙醚 洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯 烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(0.30g， 23％)，为白色固体。MS(APCI)；M++1：计算值，469.13，实测值，469.1.

元素分析：C22H25BrN6O·0.75H2O·1.75HCl：Calc’d：C，48.33；H，5.20；N，15.37，Cl (ionic)，11.34；H2O，2.47.Found：C，48.23；H，5.29；N，15.21；Cl(ionic)，11.55； H2O，3.81

实施例13

6-溴-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮

借助WO 98/33798所述方法制备6-溴-8-环己基-2-甲亚磺酰基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.04g，2.81mmol)，与2-氨基吡啶(2.5g， 26.6mmol)混合。在没有加入溶剂的存在下，将混合物加热至92℃达4 小时，得到固体沉淀。当温度在24-60℃之间时，将混合物过滤，将 所得固体用甲苯洗涤，再用氯仿洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环 己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体 (0.126g，17％)。MS(APCI)；M++1：计算值，401.27，实测值，401.1.

元素分析：

C18H18BrN5O：Calc’d：C，54.01；H，4.53；N，17.50；Br，19.96.Found：C，53.87；H， 4.52；N，15.21；Br，20.09.

实施例14

6-溴-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；含有6-甲 基-烟酰胺的化合物

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (1.09g，3.06mmol)和6-氨基-烟酰胺(2.51g，18mmol)合并在甲苯(8ml) 中，加热至100C达18小时。然后将混合物用二甲基亚砜(8ml)稀释， 加热至l20℃达2小时。然后将混合物倒入水(120ml)中，同时迅速搅 拌。加入乙醚，过滤收集所得固体。将该固体用1∶1温热的乙酸乙酯/ 四氢呋喃洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.233g，18％)。MS(APCI)；M++1：计 算值，429.06，实测值，429.1.

元素分析：C18H17BrN6O2：

实施例15

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(0.2g，0.54mmol，按照WO 01/70741实施例5制备)和4-(6-氨 基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.6g，2.16mmol)合并在甲苯 (3ml)中，加热至110℃过夜。加入琥珀酸酐(0.2g)猝灭反应，冷却， 得到固体。将该固体悬浮在CH2Cl2中，过滤，得到白色固体。将滤液用 饱和含水碳酸氢钠洗涤，再用饱和含水氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥。 粗产物经过硅胶色谱纯化，用75％乙酸乙酯：25％己烷洗脱，得到 4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.04g，13％)。MS(APCI) M++1：计算值，584.19，实测值，584.1.

将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.04g，0.07mmol) 悬浮在CH2Cl2(10ml)中，加入MeOH，目的是形成溶液(至多约6ml)。 加入2M HCl的乙醚溶液(10ml)，同时搅拌。将反应混合物在室温下搅 拌总计3天，然后在减压下蒸发除去溶剂。将剩余固体悬浮在乙醚中， 过滤，得到6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体，在50℃真空中干燥。 MS(APCI)；M++1：计算值，486.15，实测值，486.1.

元素分析：    C23H26N7OBr·2.64H2O·2.0HCl：Calc’d：C，43.68；H，5.55；N， 16.21，Cl(ionic)，11.72.Found：C，44.08；H，5.32；N，15.23，Cl(ionic)，11.65.

实施例16

8-环戊基-6-氟-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-氟-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(10.5g， 37.9mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(11.8g，45.4mmol)合 并在二氯甲烷(120ml)中，在室温下搅拌18小时。将混合物蒸发得到油， 从乙酸乙酯/乙醚中结晶，过滤，在真空中干燥，得到8-环戊基-6-氟-2- 甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色固体(8.88g， 79.6％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.94(s，1H)，7.25(d，1H)，6.06-5.99(m，1H)，2.98(s， 3H)，2.28-2.21(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.74-1.67(m，2H).

实施例17

4-[6-(8-环戊基-6-氟-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向甲苯(8ml)加入8-环戊基-6-氟-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮(2.0g，6.77mmol，按照实施例16制备)和4-(6-氨基-吡啶 -3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(6.0g，21mmol)，加热至98℃达18小时。 将混合物过滤，用甲苯洗涤，将固体悬浮在乙醚中。将混合物过滤，将 固体溶于氯仿，用1N柠檬酸、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将粗产 物用乙醚研制，在真空中干燥，得到4-[6-(8-环戊基-6-氟-7-氧代-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯，为固体(0.88g，25％)。MS(APCI)M++1：计算值，510.3，实测值 510.2.

实施例18

8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将实施例17中制备的4-[6-(8-环戊基-6-氟-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.195g，0.38mmol)溶于1∶1氯仿/甲醇(8ml)，用无水氯化氢气体吹扫， 在室温下搅拌2.5小时。向该混合物加入乙醚(15ml)，得到沉淀，过滤， 用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡 啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体 (0.177g，88％)。MS(APCI)；M++1：计算值，410.46，实测值，410.3.

元素分析：C21H24N7O·1.0H2O·2.0HCl：Calc’d：C，50.73；H，5.75； N，19.46，Cl(ionic)，13.77；H2O，1.41.Found：C，50.41；H，5.64；N，19.59；Cl(ionic)， 14.16；H2O，3.60.

实施例19

4-[6-(8-环戊基-6-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环戊基-6-甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (1.0g，3.43mmol)加入到4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯(1.91g，6.86mmol)的甲苯(5ml)溶液中。将混合物加热至100℃历经 18小时，然后用乙醚处理，生成沉淀。过滤收集该沉淀，然后在真空中 干燥，得到4-[6-(8-环戊基-6-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体 (0.411g)。MS(APCI)M++1：计算值，506.28，实测值506.2.

实施例20

8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将实施例19中制备的4-[6-(8-环戊基-6-甲基-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.411g，0.813mmol)溶于甲醇/氯仿的1∶1混合物，用无水氯化氢气体 吹扫，在室温下搅拌2小时，加入乙醚，沉淀出固体。将悬液过滤，在 真空中干燥残余物，得到8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2- 基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.393g)。 (APCI)；M++1：计算值，406.50，实测值，406.2.

元素分析：

C22H27N7O·2.85H2O·2.2HCl：Calc’d：C，49.20；H，6.55；N，18.26，Cl(ionic)， 14.52；H2O，9.56

Found：C，49.43；H，6.32；N，17.87；Cl(ionic)，14.38；H2O，7.35

实施例21

4-[6-(8-环戊基-6-异丁氧基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将含60％氢化钠的油(0.182g，4.4mmol)用己烷洗涤，加入到2-甲 基-1-丙醇(10ml)中。该混合物泡腾，形成溶液。向该溶液加入4-[6-(8- 环戊基-6-氟-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶 -3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.225g，0.44mmol，如实施例17所述制 备)，将混合物在95℃下加热72小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醚， 然后过滤。蒸发滤液，得到4-[6-(8-环戊基-6-异丁氧基-7-氧代-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯，为结晶性固体(0.092g，37％)。MS(APCI)M++1：计算值，564.3，实 测值564.3.

实施例22

8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将4-[6-(8-环戊基-6-异丁氧基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.067g， 0.119mmol)溶于氯仿(5ml)，冷却至0℃。将该溶液用无水氯化氢气体吹 扫，用塞子塞住3小时。向混合物加入乙醚，得到沉淀，过滤，在真空 中干燥，得到8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为固体(0.056g)。MS(APCI)； M++1：计算值，464.5，实测值，464.3.

元素分析：                             C25H33N7O2·1.0H2O·2.0HCl：Calc’d：C， 54.15；H，6.72；N，17.68，Cl(ionic)，12.78；H2O，3.25.Found：C，54.18；H，6.98；N， 17.51；Cl(ionic)，12.15；H2O，2.60.

实施例23

4-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将6-苄基-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (0.64g，1.74mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.87g，2.96mmol)的甲苯(10ml)溶液加热至95℃达28小时。使反应 混合物冷却，然后经过硅胶色谱处理，用含20至50％乙酸乙酯的己烷梯 度洗脱。蒸发含有产物的部分，将残余物用乙腈研制，得到固体。过滤 收集该固体，在真空中干燥，得到4-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯(0.201g，19.8％)。MS(APCI)M++1：计算值，582.31，实测值，582.3.

实施例24

6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将实施例2 3中制备的4-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.21g，0.36mmol)溶于1∶1氯仿：甲醇(15ml)，用无水氯化氢气体吹扫， 用塞子塞住3小时。将混合物倒入乙醚(50ml)中，得到沉淀，过滤，在 真空中干燥，得到6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(0.162g)。

元素分析：

C28H31N72·1.5 H2O·1.5HCl：Calc’d：C，57.26；H，6.09；N，16.69，Cl(ionic)，9.05；H2O， 4.60.Found：C，57.95；H，6.23；N，16.80；Cl(ionic)，9.87；H2O，4.59.

实施例25

6-溴甲基-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(3.5g， 12.7mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(2.6g，14.6mmol)的四氯化碳(100ml)溶 液用紫外光照射，使温度达到45℃历经3小时。将混合物过滤，用稀 亚硫酸钠溶液洗涤，再用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。粗产物经过硅 胶色谱处理，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到6-溴甲基-8-环戊基-2- 甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为结晶性固体(1.46g，32％收率)， mp103-105℃。

实施例26

乙酸8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-基甲基酯

向冰乙酸(10ml)加入实施例25中制备的6-溴甲基-8-环戊基-2-甲 硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.33g，3.75mmol)和乙酸银(1.03g， 6.2mmol)，加热至110℃达5小时。然后在减压下蒸发溶剂，将所得残 余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤。使所得固体从乙酸乙酯中重结晶，得到 乙酸8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基 甲基酯，为固体(0.89g，71％)。MS(APCI)M++1；计算值3 34.11，实 测值334.2.

实施例27

乙酸8-环戊基-2-甲磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-基甲基酯

将实施例26中制备的乙酸8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯(0.85g，2.55mmol)和2-苯磺酰基-3- 苯基-氧氮杂环丙烷(0.8g，3.06mmol)混合在二氯甲烷(20ml)中，在室 温下搅拌5小时。向该混合物加入乙醚，得到固体沉淀，过滤，在真空 中干燥，得到乙酸8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯，为固体(0.81g，91％)。MS(APCI)M++1；计 算值350.41，实测值350.2.

实施例28

4-[6-(6-乙酰氧基甲基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向甲苯(8ml)加入将实施例27中制备的乙酸8-环戊基-2-甲亚磺酰 基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯(0.80g， 2.29mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.17g， 4.20mmol)，加热至96℃达6小时。使反应混合物冷却，然后过滤，残 余物用甲苯洗涤。将所得固体在真空中干燥，然后从氯仿/乙醚中重结 晶，得到4-[6-(6-乙酰氧基甲基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为固体 (0.213g，16.5％)。MS(APCI)M++1；计算值，564.2，实测值，564.3.

实施例29

8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将实施例28中制备的4-[6-(6-乙酰氧基甲基-8-环戊基-7-氧代 -7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸 叔丁基酯(0.21g，0.36mmol)溶于1∶1氯仿∶甲醇(8ml)，将该溶液用无 水氯化氢气体吹扫，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物加入到乙醚 (50ml)中，得到固体，过滤收集，用乙醚洗涤，然后在真空中干燥，得 到8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为固体(0.17g，93％)。MS(APCI)；M++1：计 算值，422.5，实测值，422.2.

元素分析：             C22H27N7O2·1.0H2O·2.0HCl：Calc’d：C，51.56；H，6.10； N，19.13，Cl(ionic)，13.84；H2O，3.51.Found：C，51.13；H，5.95；N，19.05；Cl(ionic)， 13.70；H2O，0.67.

实施例30

2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5- 甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯

将6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (442mg，1.25mmol，按照WO 01/70741实施例9制备)、Pd(OAc)2(312mg， 1.4mmol)、双(二苯基膦基)丙烷(400mg，0.97mmol)与N，N-二异丙基乙 胺(1.1g，8.87mmol)在EtOH(20ml)中的混合物在约600PSI CO下搅拌， 加热至100℃达16小时。将所得溶液过滤，在减压下浓缩滤液，得到 橙色的油，经过色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到8-环戊基-5-甲基 -2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，为油 (138mg，36％收率)。M++1：计算值.348.4，实测值，348.2.

将8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸乙基酯(138mg，0.40mmol)溶于CH2Cl2(6ml)，加入2-苯磺 酰基-3-苯基氧氮杂环丙烷(155mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌18小时，然后可在减压下除去溶剂，剩余残余物经过制备型TLC 纯化(50％乙酸乙酯/己烷)。将更高极性的含有产物的部分用CH2Cl2萃取， 蒸发溶剂，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，为白色固体(110mg，75.7％)。M++1：计 算值.364.4，实测值364.2.

将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(110mg，0.30mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(310mg，1.1mmol)的甲苯溶液在100℃下加 热10小时，然后冷却至室温。向反应混合物加入乙醚，产物沉淀出来。 过滤收集该沉淀，干燥，得到2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶 -2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-甲酸乙基酯(50mg，29％)。M++1：计算值.578.3，实测值578.4.

实施例31

8-环戊基-5-甲基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐

在室温下，将无水HCl气体通入2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)- 吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸乙基酯(50mg，0.086mmol，如实施例3 所述制备)的 CH2Cl2/EtOH溶液，将反应搅拌24小时。向反应混合物加入乙醚，有固 体沉淀出来，分离，干燥，得到8-环戊基-5-甲基-7-氧代-2-(5-哌嗪 -1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯 盐酸盐，为黄色固体(12mg，29％)。mp216-218℃.M++1；计算值.478.6， 实测值478.1.HPLC，保留时间：5.77min.

实施例32

4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.39ml，1.15mmol)加入到实施例2 中制备的4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(440mg，0.77mmol)与 四(三苯膦)钯(0)(8 8mg，0.077mmol)在甲苯(5ml)中的混合物中。将反 应混合物在110℃下加热1小时，然后冷却至室温。过滤收集所生成的 固体，用甲苯洗涤，然后干燥，得到4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧 代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯。M++1：计算值.5 34.6，实测值534.2.

实施例33

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

在室温下，将无水HCl气体通入4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧 代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯(398mg，0.74mmol，如实施例32所述制备)的MeOH/CH2Cl2 (10ml/10ml)溶液中达约5min。将反应混合物搅拌过夜，然后在减压下 除去溶剂。将剩余固体用热乙酸乙酯研制，干燥，得到6-乙酰基-8-环 戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 盐酸盐(329mg，76％)。mp＞300℃.

元素分析计算值：

C23H27N7O2·4.25 HCl：C，46.94；H，5.35；N，16.66.Found：C，46.77；H， 5.33；N，16.30.M++1：Calc’d：434.2，Found 434.2.

实施例34

4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(10.00g，0.027mol，如WO 01/707041实施例6所述制备，引入 此作为参考)与10.37g(0.0373mol)4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁基酯的甲苯(100ml)悬浮液在氮下、在油浴中加热7小时。薄 层色谱(SiO2，10％MeOH/DCM)表明两种原料都有剩余。将悬液在回流下 加热另外18小时。将所得悬液冷却至室温，过滤，得到4-[6-(6-溴-8- 环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡 啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.93g，38％)。mp＞250℃.MS(APCI)； M++1：计算值，584.2，实测值，584.2

实施例35

4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.93g，0.010mol， 如实施例34所述制备)、四(三苯膦)钯(0)(1.40g，0.00121mol)与三 丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.32ml，0.0157mol)的甲苯(30ml)悬浮液在 回流下加热3.5小时。将混合物冷却，过滤，得到固体。固体经过硅胶 色谱纯化，使用5-66％乙酸乙酯/己烷历经15分钟的梯度洗脱，得到 4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄 色泡沫(4.50g，78％)。MS(APCI)M++1；计算值576.2，实测值，576.3.

实施例36

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐

将氯化氢气体通入冰浴冷却的4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯 基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶 -3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.50g，0.00783mol，如实施例35所述 制备)的DCM(100ml)溶液中。用塞子塞住所得悬液，在室温下搅拌过 夜，然后用乙醚(200ml)稀释。过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥，得 到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的盐酸盐，为黄色固体(4.01g，92％)。mp200℃. HPLC，C18反相，10-95％梯度的0.1％TFA/CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液， 在22分钟内：99.0％，11.04分钟.

MS(APCI)；M++1：计算值448.2，实测值448.3；

                                           元素分析计算值：C24H29N7O2·2.4 H2O·1.85HCl：C，51.64；H，6.44；N，17.56，Cl(total)，11.75.Found：C，51.31；H， 6.41；N，17.20；Cl(total)，12.11.

实施例37

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(370mg，1mmol，如WO 01/707041实施例6所述制备，引入此作 为参考)与2-氨基吡啶(140mg，1.5mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在 110℃下加热18小时，然后冷却至室温。过滤收集所生成的固体，用甲 苯洗涤，再用丙酮洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-5-甲基 -2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为米色固体(22mg， 30％)。mp267-268℃.

元素分析计算值：C18H18BrN5O·0.33H2O：C，53.22；H，4.63；N，17.24. Found：C，52.88；H，4.38；N，17.04.

实施例38

6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

按照实施例37所述工艺，使6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与2-氨基吡啶反应，得到6-溴-8-环戊基-2-(吡 啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，37％收率。mp：273-275℃.

                                       元素分析计算值：C17H16BrN5O.0.1H2O：C， 52.62；H，4.21；N，18.05.Found：C，52.23；H，4.10；N，17.91.M++1：Calc’d：386.05， Found 385.9.

实施例39

8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-78-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸 乙基酯

在-20℃氮下，向4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙基酯(92g， 8mmol)的THF(80ml)溶液加入吡啶(2.6ml，32mmol)，继之以TiCl4 (1.75ml，16mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。除去冷却浴，将反应混合物 在室温下搅拌1小时。将反应用水(10ml)猝灭，然后用乙醚稀释，用饱 和氯化铵水溶液洗涤三次，再用盐水洗涤一次。有机层经无水硫酸镁干 燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到黄色的油，无需进一步纯化即可使用。 将该油溶于无水DMF(150ml)，用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7- 烯(119μl，0.8mmol)处理。将所得溶液加热至80℃达1小时，然后冷 却至室温，用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水洗涤，再用饱和氯化铵水 溶液洗涤(3次)，再用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后 过滤，在真空中除去溶剂，得到褐色的油，结晶，在室温下放置后得到 黄色固体。过滤收集该固体，用乙酸乙酯冲洗，然后在真空中干燥。浓 缩滤液，经过硅胶色谱处理，用含20-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到 额外的产物，除去溶剂后为固体。合并两份固体，得到所需产物，即8- 环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基 酯(1.2g)，两步收率为42％。  

                                                          1H NMRδ(400 MHz，CDCl3)8.64(s，1H)，8.23(s，1H)，5.90-5.99(m，1H)，4.37(q，J＝1.8Hz，2H)， 2.60(s，3H)，2.27-2.35(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.63-1.70(m， 2H)，1.37(t，J＝7Hz，3H).

实施例40

8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-甲酸乙基酯

将8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6- 甲酸乙基酯(1.2g，3.6mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，在室温下用2-苯磺酰 基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(1.13g，4.32mmol)处理，搅拌1天。在减压 下浓缩后，粗反应混合物经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到8- 环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸 乙基酯，为白色固体(0.85g，68％)。Ms(APCI)；M++1：计算值，350.1， 实测值350.0.

实施例41

4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将5-溴-2-硝基吡啶(203g，1.365mol)、碘化四正丁基铵(25.2g， 0.068mol)、哌嗪(152.8g，1.774mol)和碳酸钾(207.44g，1.50mol)混 合在DMSO(2.6L)中。使反应混合物温热至80℃，放热至100℃。使混 合物冷却回80℃，在该温度下维持过夜。冷却至室温后，将反应混合物 倒入水(7L)中，过滤收集所得固体。将该固体用二氯甲烷研制两次(每 次1L)。含水母液用氯仿萃取(4×2L)，合并有机层，用水(2L)洗涤， 再用盐水(2L)洗涤。将母液用氯仿再萃取(3×2L)，继之以盐水洗涤 (1.5L)。合并有机萃取液，浓缩，得到橙色固体(490.46g)，无需进一 步纯化即可使用。将该固体溶于THF(2L)，加入水(500ml)和碳酸氢钠 (119.22g，1.419mol)，继之以历经2.5小时分批加入二碳酸二叔丁酯 (262g，1.2mol)，以便温度不升至26℃以上。3小时后，在减压下除去 挥发性物质，将残余物用水(1L)稀释，用二氯甲烷萃取(3×1L)。合并 有机层，用水(1L)洗涤。该水然后用更多的二氯甲烷(300ml)反萃取。 合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到褐色固体。使该物 质在2.OL乙酸乙酯中温热至60℃。在60℃下，过滤除去固体，得到产 物4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为橙色固体(190.93g， 62％)。

实施例42

4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(83g，0.269mol) 加阮内镍(15g，50％水浆液)的甲醇(1.3L)溶液置于Parr摇动器中，在 50psi氢下氢化5小时。将反应混合物通过C盐垫过滤，浓缩得到褐色 固体。将该物质用乙醚(120ml)研制4小时。加入庚烷，将混合物冷却 至0℃达45分钟。过滤收集固体，干燥，得到产物4-(6-氨基-吡啶-3- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄褐色固体(62.46g，83％)。mp130-132℃. MS(ESI)；M++1：计算值，279.2，实测值279.

              元素分析计算值：C14H22N4O3：C，60.41；H，7.97；N，20.13.Found； C，60.45；H，7.60；N，19.87.

实施例43

6-溴-8-环己基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环己基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4g， 14.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)，向该溶液加入N-溴琥珀酰亚胺 (3.9g，21.8mmol)和过氧化苯甲酰(0.53g，2.2mmol)。将反应混合物在 室温下搅拌3天，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到6-溴-8- 环己基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为奶油色固体(8g)。 将这种粗的中间体重新溶于CH2Cl2，用2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙 烷(3.78g，14.5mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后在减 压下浓缩，经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到6-溴-8-环己基 -2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为无色固体(3.72g， 67％)。

                                                     1H NMR：δ(400MHz，CDCl3) 8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，5.41(br s，1H)，2.96(s，3H)，2.58-1.70(m，2H)，1.87(br d， J＝13Hz，2H)，1.31-1.47(m，2H)，1.28(t，J＝3Hz，2H).

实施例44

6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5g，19mmol) 悬浮在二甲基甲酰胺(80ml)中，用N-溴琥珀酰亚胺(5.1g，28.7mmol) 和过氧化苯甲酰(0.7g，2.87mmol)处理。在室温下搅拌5小时后，将反 应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，有 机层然后经硫酸镁干燥。过滤和除去溶剂后，粗产物经过硅胶色谱处理， 用20％乙酸乙酯：80％己烷洗脱，得到6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为绒毛状白色固体(4.2g，65％)。

1H NMR：δ(400MHz，CDCl3)8.56(s，1H)，7.98(s，1H)，5.97-6.05(m，1H)， 2.59(s，3H)，2.22-2.29(m，2H)，2.06-2.07(m，2H)，1.86-1.88(m，2H)，1.64-1.68(m，2H).

实施例45

8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将硫化物8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮(7.03g，25.51mmol)和碘(7.12g，28.06mmol)合并在无水二氯甲烷 (120ml)中。将混合物避光，在室温下搅拌27分钟。一次性加入双(三 氟乙酰氧基)碘苯(13.16g，30.61mmol)，将反应混合物加热至37℃达2 小时，然后冷却至室温达2小时。加入50％(w/v)硫代硫酸钠水溶液 (114ml)，将两相搅拌30分钟，然后分离。水相用二氯甲烷(50ml)萃取， 合并有机相，用50％(w/v)硫代硫酸钠水溶液(50ml)和水(4×130ml) 洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，经过色谱纯 化(15％庚烷/二氯甲烷)，得到8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5.94g，58％)，为白色固体。MS(ESI)；M++1：计 算值，401，实测值401.

                                        1H NMRδ(300MHz，CDCl3)8.91(s，1H)， 6.12-6.00(m，1H)，2.70(s，3H)，2.62(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)， 1.93-1.81(m，2H)，1.75-1.57(m，2H)

实施例46

8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮

将8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (1.51g，3.76mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基氧氮杂环丙烷(0.98g， 3.76mmol)合并在二氯甲烷(14ml)中，在室温下搅拌，直至没有原料剩 余。在真空中除去溶剂，残余物经过色谱纯化(梯度：含50％乙酸乙酯 的庚烷至100％乙酸乙酯)，得到8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.16g，74％)，为白色固体。MS(ESI)； M++1：计算值，418，实测值418.

                               1H NMRδ(300MHz，CDCl3)9.13(s，1H)，6.14-6.02(m， 1H)，2.98(s，3H)，2.80(s，3H)，2.27-2.06(m，4H)，2.00-1.87(m，2H)，1.72-1.63(m，2H).

实施例47

6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

按照8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮所述工艺，从6-溴-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮制备。

                                              MS(APCI)Calc’d for C13H14BrN3O2S：357，355.0.Found：358(M+1)，356.1H NMRδ(400MHz，DMSO- d6)9.14(s，1H)，8.63(s，1H)，5.91-5.86(m，1H)，2.89(s，3H)，2.15(br s，2H)，2.04(br s，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.61-1.58(m，2H).

实施例48

6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮

按照8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮所述工艺，从6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮制备。

                                            MS(APCI) Calc’d for C14H16BrN3O2S：371.01，369.01.Found：372.9(M+1)，371.9.1H NMRδ (400MHz，CDCl3)9.01(s，1H)，6.06-5.97(m，1H)，2.93(s，3H)，2.67(s，3H)，2.21- 2.11(m，2H)，2.10-2.04(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.67-1.62(m，2H).

实施例49

4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

在密封的试管中，将8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，0.240mmol)与2-氨基-4-叔丁氧羰基- 哌嗪基吡啶(96mg，0.34mmol)的无水甲苯(3ml)溶液加热至110-120℃ 达42小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20ml)稀释。将该混合 物用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，滗析，在减 压下浓缩，得到固体，用甲苯研制，得到4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲 基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌 嗪-1-酸叔丁基酯(63mg，41％)，为黄色-橙色固体。MS(ESI)；M++1： 计算值，632，实测值632.

                                                                    1H NMRδ(300MHz，CDCl3)8.88(s，1H)，8.73(bs，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，8.08 (d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝3，9.1Hz，1H)，5.99(pent.J＝8.7Hz，1H)，3.64-3.60 (m，4H)，3.15-3.11(m，4H)，2.69(s，3H)，2.35-2.28(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，1.89- 1.86(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.50(s，9H).

实施例50

8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.096mmol) 与无水二氯甲烷(4ml)在氮下用三氟乙酸(0.4ml，5mmol)历经10分钟逐 滴处理。搅拌2.6小时后，在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物溶 于二氯甲烷(2×2ml)，在减压下浓缩。然后将残余物用无水乙醚研制 (2×2ml)，得到63mg橙色固体。使该固体在二氯甲烷与饱和含水碳酸 氢钠之间分配。过滤除去不溶性物质。水层用二氯甲烷萃取(2×10ml)， 合并有机溶液，经硫酸钠干燥，滗析，在减压下浓缩，得到黄色残余物， 经过色谱纯化(含5％甲醇的二氯甲烷+1％NH4OH)，得到8-环戊基-6-碘 -5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮，为黄色固体(15mg，28％)。Mp＞240C.MS(ESI)；M+1：计算值，532， 实测值532.

                           1HNMRδ(300MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.16 d，J＝9.1 Hz，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.84(s，1H)， 7.35-7.31(m，1H)，5.99(pent.J＝8.7Hz，1H)，3.20-3.13(m，4H)，3.08-3.05(m，4H)， 2.69(s，3H)，2.34-2.25(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.71-1.63(m， 2H).

实施例51

8-环戊基-6-乙基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶 -6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-乙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (0.115g，0.47mmol)和6′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-醇 (0.117g，0.61mmol)合并在无水二甲苯中，在140℃氮下加热过夜。然 后使粗反应混合物冷却，用CH2Cl2稀释。过滤收集沉淀，在真空中干燥， 得到8-环戊基-6-乙基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶 -6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(15mg，7％)。MS(APCI)；M++1： 计算值，435.2，实测值435.2.

实施例52

4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

在氮气氛下，将8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲亚磺酰基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.2ml 0.46M甲苯溶液，0.552mmol)和 4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.307g，1.1mmol)合并 在甲苯中，加热至110℃。4小时后，用二甲苯(1ml)代替甲苯，继续在 回流下加热过夜。冷却至室温后，将粗反应混合物溶于CH2Cl2，用饱和 氯化铵水溶液洗涤，再用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发 至干。经过硅胶色谱处理，用含5％CH3OH的CH2Cl2洗脱，继之以第二色 谱步骤，用乙酸乙酯洗脱，得到4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧 基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}- 哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(70mg，22％)，为黄色固体。MS(APCI)；M++1：计 算值，580.32，实测值580.2.

                                         1H NMR：δ(400MHz，DMSO)8.50(s， 1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.39(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.78(s， 1H)，5.89-5.98(m，1H)，4.15(t，J＝5Hz，2H)，3.86(t，J＝5Hz，2H)，3.56-3.62(m， 6H)，3.09(br t，J＝5Hz，4H)，2.29-2.33(m，2H)，2.07-2.10(m，2H)，1.84-1.92(m， 2H)，1.63-1.69(m，2H)，1.47(s，9H)，1.22(t，J＝7Hz，3H).

实施例53

8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(70mg， 0.12mmol)溶于CH2Cl2(2.5ml)，加入2M HCl的乙醚溶液(2.5ml)。将 该混合物在室温下搅拌2小时，生成黄色沉淀。在减压下除去溶剂，将 所得固体悬浮在乙醚中，过滤收集，然后在50℃真空中干燥过夜，得 到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(30mg，52％)。MS(APCI)；M++1： 计算值，480.3，实测值480.4.

                                            元素分析计算值：C25H33N7O3 2HCl3.44H2O：C，48.87；H，6.87；N，15.96.Found；C，48.48；H，6.66；N，15.66.

实施例54

2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊 基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(0.4g，1.08mmol)和N5，N5-双-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2，5-二胺 (0.5g，2.2mmol)合并在甲苯(3.5ml)中，加热至110℃。5小时后，使 反应混合物冷却，粗产物直接经过硅胶色谱处理，用含25％至100％乙酸 乙酯的己烷梯度洗脱，得到2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2- 基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.49g， 85％)，为橙色的胶。mp94-95℃.MS(APCI)；M++1：计算值，530.2，实 测值530.1.

元素分析计算值：

C24H32N6O3Br1 0.13H2O：C，54.00；H，5.90；N，15.74.Found；C，53.61；H，5.68； N，15.60.

实施例55

6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8- 环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将2-[5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环 戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.4g，0.75mmol)、三丁基 -(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.42g，1.175mmol)和四(三苯膦)钯(0.1g， 0.09mmol)合并在经过N2吹扫的甲苯(4ml)中，加热至110℃。2小时后， 使反应混合物冷却，加入承载固体40％KF的氧化铝(0.2g)。将该混合 物用甲苯(15ml)稀释，旋转混合2分钟。过滤和除去溶剂后，粗产物经 过硅胶色谱处理，用含50-65％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到橙色的胶 (0.298g)。将该胶溶于CH2Cl2，用10％KF的H2O溶液洗涤，再用盐水洗 涤，干燥(MgSO4)。除去干燥剂和蒸发溶剂后，将剩余物质溶于乙酸乙酯 (10ml)，用1M HCl(含水)处理。将所得混合物在室温下剧烈搅拌1 小时。加入足量CH2Cl2，以溶解已生成的沉淀，有机溶液用饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤。水层用CH2Cl2反萃取两次，合并有机层，干燥(MgSO4)。 除去干燥剂，蒸发溶剂，得到泡沫状固体，溶于乙酸乙酯(20ml)，过滤， 然后用等体积己烷稀释，贮存在4℃下。生成黄色晶体，过滤收集，在 真空中干燥，得到6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶 -2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(120mg， 32％)。Mp138-138℃.MS(APCI)；M++1：计算值，494.3，实测值495.3.

元素分析计算值：C26H34N6O4：C，63.14；H，6.93；N，16.99. Found；C，63.04；H，6.77；N，16.86.

实施例56

4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3]嘧啶-2-基氨基)- 吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将2-氯-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(338mg，1.5mmol) 与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(460mg，2.0mmol)在 甲苯(6ml)中的混合物在110℃下加热约20小时，然后冷却至室温。过 滤收集固体，用甲苯洗涤，干燥。将样品溶于CH2Cl2，经过两块制备型 TLC平板纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)。提取Rf＝0.23的带，得到 4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶 -3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(180mg，26％)。1H NMRδ(400MHz，DMSO)9.29(s，1H)，8.80(br，1H)，8.17～8.9(m，2H)，7.70(d，J＝ 2.5Hz，1H)，7.2(d，J＝9.8Hz，1H)，6.88(d，J＝9.6Hz，1H)，5.6～5.5(m，1H)， 4.06(m，1H)，3.4～3.9(m，4H)，3.14(d，J＝5.2Hz，2H)，2.98(m，4H)，1.52(s，3H)， 1.1.50(s，3H)，1.38(s，9H)

实施例57

8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮

在室温下，将HCl气体通入4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(180mg， 0.39mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。5小时后过滤收集所生成的浅黄色固 体。固体是吸湿性的，因此将其溶于MeOH，向该溶液加入几滴水。然后 在减压下除去溶剂，生成玻璃状固体。将该固体用丙酮洗涤，进一步干 燥，得到8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮盐酸盐(101mg，66％)。mp237-240℃.

                                    1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.38(br s，1 H)，9.28(s，1H)，8.88(br s，1H)，8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.73(s，1H)，7.23(d，J＝9.5Hz，1H)，6.85(d，J＝9.5Hz，1H)，5.57-5.01(m，1H)， 3.23(br s，4H)，3.17(br s，4H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H).

实施例58

4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-]嘧啶-7-酮(416mg， 1.5mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(460mg， 2.0mmol)在甲苯(6ml)中的混合物在110℃下加热约20小时，然后冷却 至室温。过滤收集所生成的固体，用甲苯洗涤，干燥，得到所需产物 4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡 啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(143mg)，19.4％收率。

                                                       1H NMRδ(400MHz， DMSO)9.97(s，1H)，8.72(s，1H)，8.03(d，J＝3.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.74(d，J＝ 9.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.31(d，J＝9.3Hz，1H)，5.80(m，1H)，3.4(m，4H)，3.28 (m，4H)，2.47(m，2H)，1.9(m，2H)，1.87(br，2H)，1.6～1.8(br，2H)，1.5～1.6(m，2H)， 1.39(s，9H).

实施例59

8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮

在室温下，将4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(143mg，0.29mmol) 的CH2Cl2/MeOH(6ml/1.5ml)溶液用HCl气体处理约3分钟。将溶液在 室温下搅拌约6小时，然后过滤收集固体。将该固体用CH2Cl2洗涤，在 真空中干燥，得到8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(98mg，66％)。mp213-215℃.

元素分析计算值：

C21H25N7O2.0HCl2.5H2O：C，49.51；H，5.90；N，15.74；Cl，13.92.Found：C，49.64； H，6.12；N，19.23，Cl，14.20.

实施例60

4-[6-(8-环己基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环己基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(430mg， 1.47mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(556mg， 2.43mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在100℃下加热18小时。冷却至室 温，收集所生成的固体，用甲苯洗涤，然后干燥，得到4-[6-(8-环己基 -7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪 -1-甲酸叔丁基酯(105mg，14％)。

1H NMRδ(400MHz，DMSO)10.02(s，1H)，8.70(s，1H)，

8.04(d，J＝3.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，6.28 (m，1H)，3.60(m，4H)，3.08(m，4H)，1.6～1.8(m，10H)，1.39(s，9H).

实施例61

8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮

在室温下，将HCl气体通入4-[6-(8-环己基-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (105mg，0.21mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液，直至有固体生成。将混合物 在室温下搅拌6小时，过滤收集所生成的固体。固体是吸湿性的。从MeOH 中重结晶，加入几滴水，得到8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(40mg，35％)。mp：228-230℃.

元素分析计算值：                                             C22H27N7O2.0 HCl3.5 H2O：C，48.80；H，6.70；N，18.11；Cl，13.09.Found：C，48.88；H，6.39；N， 17.95；Cl，12.88.

实施例62

8-环丙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.5g， 2.1mmol)与2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(0.84g，3.2mmol)的 CH2Cl2(5ml)溶液在室温下搅拌20小时。过滤收集所生成的白色固体， 用己烷洗涤，然后干燥，得到8-环丙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮(0.388g，74％)。

                                                                 1H NMR：δ(400MHz，DMSO)9.15(s，1H)，8.0(d，J＝9.5Hz，1H)，6.74(d，J＝9.5Hz， 1H)，2.92(s，1H)，1.18～1.14(m，2H)，0.83～0.79(m，2H).

实施例63

4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环丙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(388mg， 1.56mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(462mg， 2.0mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在100℃下加热18小时。冷却至室温， 过滤收集固体，用甲苯洗涤，干燥，得到4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯(96mg，13％)。

                           1H NMRδ(400MHz，DMSO)9.97(s，1H)，8.67(s，1H)， 8.39(d，J＝9.3Hz，1H)，8.0(d，J＝2.95Hz，1H)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，6.28(d，J ＝9.3Hz，1H)，3.42(br，4H)，3.05(br，4H0，2.80(m，1H)，1.37(s，9H)，1.20(d，J＝ 6.1Hz，2H)，0.76(br，2H).

实施例64

8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮

将HCl气体通入4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(96mg，0.21mmol) 的CH2Cl2(5ml)溶液达几分钟，直至有固体生成。将混合物在室温下搅 拌18小时，过滤收集所生成的固体，用CH2Cl2洗涤，然后在真空中干 燥，得到所需产物8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为它的盐酸盐(83mg，85％)。mp＞300℃.

元素分析计算值：C19H21N7O.2.1 HCl.1.5 H2O：C，48.87；H，5.63；N，20.99.Found：C， 49，23；H，5.53；N，20.68.

实施例65

6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2，6-二氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (370mg，1.0mmol)与2，6-二氨基吡啶(164mg，1.5mmol)在甲苯(5ml)中 的混合物在120℃下加热过夜。过滤收集冷却后生成的固体，用甲苯洗 涤，然后在热甲醇中用声波处理，干燥，得到所需产物6-溴-8-环戊基 -2-(吡啶-2，6-二氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(105mg，26％)。mp ＞300℃.

元素分析计算值：

C17H17N6OBr：C，50.89；H，4.27；N，20.94.Found：C，51.00；H，4.20；N，21.04.

实施例66

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(370mg，1.0mmol)与2，6-二氨基吡啶(163mg，1.5mmol)在甲苯 (5ml)中的混合物在120℃下加热过夜。过滤收集冷却后生成的固体， 用甲苯洗涤，在热MeOH中用声波处理。过滤后，进-步干燥固体，得 到所需产物2-(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(39mg，9.3％)。mp：＞274.6-276℃.

元素分析：

                      Calc’d for C18H19BrN6O.0.2H2O：C， 51.61；H，4.67；N，20.06.Found：C，51.42；H，4.44；N，19.87.

实施例67

8-环戊基-6-乙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

在氮气氛下，向冷却(0℃，冰浴)的8-环戊基-6-乙基-2-甲硫基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5.0g，17.28mmol)的二氯甲烷(25ml)溶 液加入间-氯过苯甲酸(MCPBA)(7.4g，30.0mmol)。除去冷却浴，将反 应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物倒入aq.NaHCO3(饱和溶 液，100ml)中，用二氯甲烷萃取三次(总计300ml)。合并有机层，经硫 酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到深橙色油，经过硅胶色谱处理， 用乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到8-环戊基-6-乙基-2-甲磺酰基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色粉末。从二氯甲烷/己烷中重结 晶，得到白色针晶(3.56g，11.1mmol)。mp174-176℃(未校正)；

                                                   1H NMRδ(400MHz，CDCl3) 8.87(s，1H)，7.50(s，1H)，5.98-5.89(m，1H)，3.36(s，3H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)， 2.30-2.22(m，2H)，2.16-2.11(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.72-1.68(m，1H)，1.26(t， J＝7.3 Hz，3H)；MS(APCI+)322(M+1，100).

实施例68

8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮

在氮气氛下，向氢化钠(45mg，1.1mmol，60％油分散体)的THF(10ml) 悬液加入2-乙氧基乙醇(113mg，1.25mmol)。将反应混合物在RT下搅 拌30分钟。向该混合物加入8-环戊基-6-氟-2-甲硫基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮。然后将反应混合物加热至回流，搅拌过夜。将冷却 后的溶液用水(25ml)猝灭，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层随后用aq. NH4Cl洗涤两次(各20ml)，再用盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥。 除去干燥剂，蒸发溶剂，得到黄色的油，经过硅胶色谱处理，用乙酸乙 酯/己烷梯度洗脱，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲硫基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为澄清的油(289mg，0.83mmol)。

                   1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，6.77(s，1H)，6.04-5.95 (m，1H)，4.16(t，J＝4.0Hz，2H)，3.86(t，J＝4.0Hz，2H)，3.58(q，J＝8.0Hz，2H)，2.59 (s，3H)，2.34-2.25(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.71-1.60(m，2H)， 1.20(t，J＝8.0Hz，3H)；MS(APCI+)350(M+1).

实施例69

8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮

向8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮(289mg，0.83mmol)的氯仿(5ml)溶液加入2-苯磺酰基-3-苯 基-氧氮杂环丙烷(281mg，1.07mmol)。将反应混合物在RT氮下搅拌过 夜。除去溶剂，粗产物经过硅胶色谱处理，用5％甲醇-乙酸乙酯/己烷梯 度洗脱，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为澄清的油(210mg，0.56mmol)。

                                                            1H NMRδ(400 MHz，CDCl3)8.84(s，1H)，6.89(s，1H)，6.06-5.98(m，1H)，4.23(t，J＝4.0Hz，2H)， 3.89(t，J＝4.0Hz，2H)，3.60(q，J＝6.9Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)，2.15- 2.10(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)；MS (APCI+)350(M+1).

实施例70

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

在氮下，将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.7mmol)和5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2- 基胺(1.48g，7.7mmol)合并在甲苯(3.0ml)中。将反应混合物加热至回 流，搅拌4小时。将反应混合物冷却至RT，过滤。将固体用另外的甲苯 洗涤(总计25ml)，在真空中干燥，得到黄色粉末(338mg，0.78mmol)。 mp278-280℃(分解)；

                     MS(APCI+)498.500(100)；1H NMR，(400MHz，CDCl3)10.71- 10.64(m，2H)，9.01(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.89(d，J＝0.10Hz，1H)，7.52-7.30 (m，1H)，5.97-5.89(m，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.22-3.09(m，4H)， 2.83-2.82(m，3H)，2.60(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.94(br，2H)，1.81-1.78(m，2H)， 1.62-1.60(M，2H)；元素分析计算值：C23H28BrN7O1 3.00H2O1.65HCl0.60C2H5OH： C，43.70；H，5.74；N，14.74.Found；C，43.76；H，5.79；N，14.39.

实施例71

8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

向6英钱(dram)小瓶装入6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(266mg， 0.53mmol)和四(三苯膦)钯(0)(61mg，0.053mmol)，用氩代替空气。加 入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(289mg， 0.80mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12小时。将反应混合物用氯仿 (25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱纯化(氯仿/2-丙醇+1％TEA 梯度)，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(237mg， 0.48mmol)。MS(APCI+)490(M+1，100).

实施例72

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2- 基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

向8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(237mg， 0.48mmol)的氯仿(5ml)溶液加入氯化氢(2M乙醚溶液，2.0ml， 4.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶 于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(239mg， 0.52mmol)。

                                                       MS(APCI+)462 (M+1，100)；1HNMRδ(400MHz，DMSOd6)]0.83(m，2H)，9.00(s，1H)，8.1(m，1H)， 7.88-7.82(m，2H)，5.89-5.80(m，1H)，3.88-3.85(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.23- 3.11(m，4H)，2.83-2.82(m，3H)，2.43(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，1.93 (br，2H)，1.81-1.77(m，2H)，1.60-1.59(m，2H)；元素分析计算值：C25H31N7O2，2.70 HCl，1.05 C2H5OH：C，53.50；H，6.63；N，16.12.Found：C，53.45；H，6.47；N，15.85.

实施例73

(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲 酸叔丁基酯

向6英钱小瓶装入{1-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲 酸叔丁基酯(379mg，0.65mmol)和四(三苯膦)钯(0)(75mg， 0.065mmol)，用氩代替空气。加入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧 基-乙烯基)-锡烷(352mg，0.97mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12 小时。将反应混合物用氯仿(25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱 纯化(氯仿/2-丙醇+1％TEA梯度)，得到(1-{6-[8-环戊基-6-(1-1-乙 氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨 基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯，为黄色固体(394mg， 0.68mmol)。MS：(APCI+)576(M+1，100)，548.

实施例74

6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊 基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

向(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基 甲酸叔丁基酯(394mg，0.68mmol)的氯仿(5ml)溶液加入氯化氢(2M乙醚 溶液，2.0ml，4.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸发溶 剂，将残余物溶于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基 -2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(239mg，0.52mmol)。

MS(APCI+)487，391，279(100)；1HNMRδ(400MHz，DMSOd6)8.98(s， 1H)，8.34(br，2H)，7.78-7.73(m，2H)，7.51(br，1H)，5.89-5.80(m，1H)，3.98(br，2H)， 3.62-3.51(m，4H)，2.40-3.23(m，2H)，2.44(s，3H)，3.34(s，3H)，2.25-2.20(m，2H)， 2.16-2.13(m，1H)，1.93(br，2H)，1.80-1.78(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)；元素分析计算 值C24H29N7O2，2.10HCl，2.85H2O，0.45 C2H5OH：C，50.16；H，6.68；N，16.45；Cl-， 12.49.Found：C，50.37；H，6.90；N，16.45；Cl-，12.61.

实施例75

6-溴-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′- 基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

在氮气氛下，将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(2.50g，6.76mmol)和6′-氨基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3′]联吡啶-4-醇(1.96g，10.13mmol)合并在甲苯(10.0ml)中。 将反应混合物加热至回流，搅拌4小时。将反应混合物冷却至RT，过滤。 将固体用另外的甲苯洗涤(总计75ml)，在真空中干燥，得到黄色粉末 (566mg，1.13mmol)。

               MS(APCI+)499，501(M+2，100)；1HNMRδ(400MHz，DMSO-d6)10.06(s， 1H)，8.96(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，5.93- 5.89(m，1H)，4.71(s，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.53-3.51(m，2H)，2.88-2.83(m，2H)， 2.57(s，3H)，2.]8(br，2H)，1.90-1.8](m，5H)，1.59-1.48(m，3H)；元素分析计算值： C23H27Br1N6O2，0.45 H2O：C，54.43；H，5.54；N，16.56.Found：C，54.04；H，5.23；N. 16.33.

实施例76

8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

向6英钱小瓶装入6-溴-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (316mg，0.63mmol)和四(三苯膦)钯(0)(72mg，0.063mmol)，用氩代替 大气。加入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(343mg， 0.95mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12小时。将反应混合物用氯仿 (25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱纯化(氯仿/2-丙醇+1％TEA 梯度)，得到6-溴-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联 吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(255mg， 0.52mmol)。MS(APCI+)463，491(M+1，100).

实施例77

6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶 -6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

向8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (255mg，0.52mmol)的氯仿(2ml)溶液加入氯化氢(2M乙醚溶液，5.0ml， 10.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物 溶于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(213mg，0.46mmol)。

                                   MS(APCI+)463(M+1，100)；1H NMRδ(400MHz， DMSO-d6)10.90(br，1H)，9.07(s，1H)，8.19(s，1H)，7.91(br，2H)，5.91-5.89(m，1H)， 3.77(br，1H)，3.62(br，2H)，3.07(br，2H)，2.58(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30(br，2H)， 1.98-1.86(m，5H)，1.65(br.4H)；元素分析计算值：C25H30N6O3，1.76 C3H8O1，0.36 CHCl3：C，60.20；H，7.33；N，13.75，Found：C，60.48；H，6.97；N，13.35.

实施例78

4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯

将4-(6-氨基-吡啶-3-基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(614mg， 2.10mmol)的甲苯(10ml)溶液在Dean-Stark设备中回流3小时。除去热 源，当回流平息时加入6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(700mg，1.89mmol)。将该混合物在N2下回流12 小时。加入琥珀酸酐(500mg)，继续回流3小时。将反应混合物冷却， 溶于乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤(总计100ml)。有机层经硫酸 镁干燥，蒸发溶剂。粗产物经过硅胶色谱处理，用氯仿/2-丙醇梯度洗 脱，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，为 黄色粉末(414mg，0.82mmol)。MS(APCI+)500，600(M+1，100).

实施例79

6-溴-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨 基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将氯化氢气体通入4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔 丁基酯(80mg，0.13mmol)的氯仿(5ml)溶液中达30分钟。蒸发溶剂，将 残余物用乙醇(5ml)研制。收集6-溴-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸 盐，为黄色粉末(44mg，0.089mmol)。

                               MS(APCI+)499，501(M+2，100)；1H NMRδ (400MHz，DMSO-d6)8.84(s，2H)，8.13(s，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.42-7.39(m， 1H)，5.86-5.82(m，1H)，4.36(s，1H)，3.81(s，2H)，3.60(s，2H)，3.16(s，2H)，2.09(s， 4H)，1.99(s，2H)，1.79(br，2H)，1.60(s，2H)，1.05(s，2H)；元素分析计算值： C23H28Br1N7O1，0.15HCl，2.55 C2H5OH，0.45CHCl3：C，50.79；H，6.55；N，14.52. Found：C，50.83；H，5.69；N，14.21.

实施例80

4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 甲酸叔丁基酯

向6英钱小瓶装入4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔 丁基酯(123mg，0.25mmol)和四(三苯膦)钯(0)(29mg，0.025mmol)，用 氩代替大气。加入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷 (137mg，0.37mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12小时。将反应混合 物用氯仿(25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱纯化(氯仿/乙酸 乙酯梯度)，得到4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7- 氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(116mg，0.20mmol)。MS： (APCI+)125(100)，490，590(M+1，100)，624.

实施例81

6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨 基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

向4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-甲酸叔丁基酯(116mg，0.20mmol)的氯仿(5ml)溶液加入氯化氢(2M 乙醚溶液，5.0ml，10.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸 发溶剂，将残余物溶于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基 -2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(47mg，0.10mmol)。

                                  MS(APCI+)432，462(M+1，100)；1H NMR δ(400MHz，DMSO-d6)9.19(br，2H)，8.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78-7.75(m，2H)， 5.88-5.80(m，1H)，3.80-3.77(m，3H)，3.25(br，3H)，3.16(br，2H)，2.44(s，3H)，2.34 (s，3H)，2.49-2.18(m，2H)，2.12-2.10(m，2H)，1.93(br，2H)，1.81-1.78(m，2H)，1.61- 1.58(m，2H)：元素分析计算值：C25H31N7O2，2.80HCl，0.45 C3H8O2：C，53.35；H， 6.25；N，16.25.Found：C，52.96：H，6.62；N，15.95.

实施例82

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-乙酰基-2-氨基-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮(195mg，0.681mmol)和叔丁醇钠(92mg，0.953mmol)悬浮在经过N2吹 扫的甲苯(5ml)中。向该悬液加入2-溴吡啶(78μl)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(25mg，0.027mmol)和BINAP(34mg，0.054mmol)。将反应小 瓶用氩吹扫，将反应在70℃下加热过夜。将反应混合物用乙醚和甲醇 稀释，通过C盐垫过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱处理，用 含40％至100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到6-乙酰基-8-环戊基-5- 甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为固体(40mg， 16％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.84(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，8.21(bs， 1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，5.89-5.85(m，1H)，2.54(s，3H)，2.37(s， 3H)，2.03-2.08(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.73-1.67(m，2H).

MS(APCI)M+H计算值：363.2，实测值：364.1；经HPLC纯化后 的纯度为92％。

实施例83

4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (0.40g，1.37mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸丁基酯 (0.497g，1.78mmol)在甲苯(4ml)中加热至回流达16小时。将反应混合 物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3× 10ml)，得到4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为深褐色-灰色固 体(0.100g，16.2％)。

1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.92(s，1H)，8.78(s，1H)，8.02 (d，J＝2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，6.18(s， 1H)，5.77(m，1H)，3.44(m，4H)，3.07(m，4H)，2.39(s，3H)，2.20(m，2H)，1.85(m， 2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，1.39(s，9H).

实施例84

8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.093g，0.184mmol) 溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入2N HCl的乙醚溶液(2ml)，将所得混 合物搅拌2天。加入另外的2N HCl，继续搅拌16小时。除去溶剂，得 到8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.080g，90.9％)。

                                                               1H NMRδ (400MHz，DMSO-d6)9.92(s，2H)，8.85(s，1H)，8.02(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91(d，J＝ 9.3Hz，1H)，7.78(d，J＝9.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.79(m，1H)，3.40(m，4H)，3.22 (m，4H)，2.39(s，3H)，2.20(m，2H)，1.91(m，2H)，1.74(m，2H)，1.56(m，2H).

实施例85

2，2-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将5-溴-2-硝基吡啶(10.67g，52.6mmol)、碘化四正丁基铵(0.97g， 02.63mmol)、2，2-二甲基-哌嗪(6.60g，57.8mmol)和碳酸钾(8.00g， 57.8mmol)混合在DMSO(50ml)中。将反应混合物温热至95℃达5小时。 将反应混合物倒入冰屑(大约200ml)中，然后用二氯甲烷萃取(6× 75ml)。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤除去无机盐，浓缩剩余溶剂， 得到橙色固体。将该固体溶于二氯甲烷(100ml)，向其中加入三乙胺 (10.65g，14.7ml，105mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.8g，63.12mmol)。

16小时后，加入更多的二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.41mmol)，使混合物 回流3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(100ml)稀释， 用水洗涤(1×100ml)。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂， 得到2，2-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为橙 色固体(14.91g，84.2％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.17(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)， 7.01(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，3.91(m，2H)，3.54(m，4H)，1.48(s，9H)，1.43(s，6H).

实施例86

4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将2，2-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (14.63g，43.5mmol)溶于THF(400ml)，向其中加入阮内镍(6.8g)。将 反应混合物在氢气氛(50psi)下摇动4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶 剂，得到4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯， 为紫色固体(11.26g，84.5％)。

                                                       1H NMRδ(400MHz， CDCl3)7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz， 1H)，3.68(m，2H)，3.16(m，2H)，2.98(s，2H)，1.48(s，9H)，1.43(s，6H).

实施例87

4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(1.0g，2.70mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪 -1-甲酸叔丁基酯(1.14g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16 小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用 甲苯洗涤(3×10ml)，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪 -1-甲酸叔丁基酯，为深褐色-灰色固体(0.525g，31.8％)。

1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.96(s，1H)，8.91(s，1H)，7.89(d，J＝2.7Hz， 1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝3.2，9.3Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.86(m， 1H)，3.67(m，2H)，3.37(m，4H)，2.54(s，3H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.71(m， 2H)，1.53(m，2H)，1.39(s，9H)，1.33(s，6H).

实施例88

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.051g，0.083mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入2N HCl(2ml)， 将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩，放置10天，然 后溶于2N HCl(2ml)，在室温下搅拌5小时。除去溶剂，得到6-溴-8- 环戊基-2-[5-(3，3-5甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.035g，71.4％)。

                                 1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.32(s，2H)，8.98 (s，1H)，8.04(d，J＝2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，5.89(m，1H)， 3.34(m，2H)，3.23(m，4H)，2.58(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H)，1.77(m，2H)， 1.57(m，2H)，1.38(s，6H).

实施例89

4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯

将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.412g，0.673mmol)、四(三苯膦)钯(0.093g，0.081mmol)和三丁基 -(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.379g，1.05mmol)溶于甲苯(3ml)，缓慢加 热至回流达1小时。蒸发溶剂，将固体重新溶于二氯甲烷(8ml)，经过 硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7- 氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲 基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.405g，99.0％)。

                                                                         1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.73(s，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.85 (d，J＝2.9 Hz，1H)，7.18(m，1H)，5.90(m，1H)，4.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.18(d，J＝ 2.4Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.38(m，2H)，3.26(s，2H)，2.41 (s，3H)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(s， 6H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例90

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-(6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1- 甲酸叔丁基酯(0.400g，0.663mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)和6N HCl (10ml)，在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到黄色固体，在50℃真 空烘箱中干燥5小时。将固体用EtOH(20ml)研制，过滤，得到6-乙酰 基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.120g，38.1％)。

           1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.15(s，2H)，8.93(s，1H)， 8.04(d，J＝ 3.2Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，5.78(m，1H)，3.31(m，2H)，3.24 (m，2H)，3.18(s，2H)，2.38(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(m，2H)，1.85(m，2H)，1.73(m， 2H)，1.54(m，2H)，1.35(s，6H).

MS(APCI)M+H；计算值476.3，实测值476.1

元素分析计算值：C26H33N7O24.38HCl：C，49.16；H，5.93；N，15.43.Found；C，49.55； H，6.80；N，14.76.

实施例91

4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将5-溴-2-硝基吡啶(10.81g，53.3mmol)、碘化四正丁基铵(0.98g， 2.66mmol)、2，6-二甲基-哌嗪(6.69g，58.6mmol)和碳酸钾(8.10g， 58.6mmol)混合在DMSO(50ml)中。将混合物温热至80℃达4小时，此 时借助TLC分析，反应是完全的。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水 洗涤(3×75ml)。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤除去无机盐，浓缩 剩余溶剂，得到橙色固体。将该固体溶于二氯甲烷(150ml)，向其中加 入三乙胺(10.8g，14.8ml，108mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.95g， 63.9mmol)。将反应混合物加热至回流达3小时，然后冷却至室温，用 二氯甲烷(100ml)稀释，用水洗涤(1×100ml)。然后将有机层经Mg8O4 干燥，过滤，蒸发溶剂，得到橙色固体。将橙色固体溶于THF(500ml)， 向其中加入阮内镍(9.23g)。将反应混合物在氢气氛(50psi)下摇动4小 时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到粗的紫色固体。该固体经过色谱 纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯，为紫色固体(4.36g，26.7％)。

                           1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.72(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.18(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.21(m，2H)， 3.08(dd，J＝4.4，11.7Hz 2H)，1.48(s，9H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H).

实施例92

4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(1.0g，2.70mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-哌嗪 -1-甲酸叔丁基酯(1.14g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16 小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用 甲苯洗涤(3×10ml)，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪 -1-甲酸叔丁基酯，为深褐色-灰色固体(0.620g，37.6％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.23(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.99 (d，J＝ 2.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，5.99(m，1H)，4.28(m，2H)，3.30(m，2H)， 2.93(dd，J＝4.4，11.7Hz 2H)，2.61(s，3H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.89(m，2H)， 1.68(m，2H)，1.49(s，9H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H).

实施例93

6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.051g，0.083mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入2N HCl(2ml)， 将混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩，放置10天，然后溶 于2N HCl(2ml)，在室温下搅拌5小时。除去溶剂，得到6-溴-8-环戊 基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.039g，71.4％)。

                                      1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.51(m，1H)， 9.02(m，1H)，8.98(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(8，2H)，5.90(m，1H)，3.85(d，J＝11.2 Hz，2H)，3.35(m，2H)，2.76(dd，J＝12.0，12.0Hz 2H)，2.58(s，3H)，2.14(m，2H)， 1.92(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(m，2H)，1.28(d，J＝6.4Hz，6H).

实施例94

4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢 -吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯

将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.450g，0.735mmol)、四(三苯膦)钯(0.102g，0.088mmol)和三丁基 -(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.414g，1.15mmol)溶于甲苯(4ml)，缓慢加 热至回流达2小时。蒸发溶剂，将固体重新溶于二氯甲烷(8ml)。该溶 液经过硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5- 甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3- 基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.275g，61.9％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.73(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(s， 1H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.51(d，J＝ 2.4Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93(q，J＝6.8Hz，2H)，3.28(d， J＝11.7，2H)，2.90(dd，J＝4.2，11.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.35(m，2H)，2.06(m， 2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(s，9H)，1.45(s，6H)，1.36(m，9H).

实施例95

6-乙酰基-8-环戊基-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-吡啶-2-基氨基]-5- 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二 氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1- 甲酸叔丁基酯(0.250g，0.414mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入 2N HCl(3ml)，将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将固体在 50℃真空烘箱中干燥24小时，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮盐酸盐，为黄色固体(0.120g，38.1％)。

1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.51(m，2H)，9.0(m，1H)，8.97(s，1H)，8.08(d，J＝ 2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，5.80(m，1H)，3.35(d，J＝11.5 Hz，2H)，3.35(m，2H)，2.75(dd，J＝12.2，2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(m， 2H),1.88(m，2H)，1.76(m，2H)，1.57(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H).MS(APCI)； M++1：Calc’d，476.3，Found 476.1.元素分析计算值：C26H33N7O2 2.70 HCl，0.10   H2O：C，54.23，H，6.28，N，17.03.Found：C，54.60；H，6.68；N，16.57.

实施例96

4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉

将5-溴-2-硝基吡啶(5.41g，25.3mmol)、碘化四正丁基铵(0.467g， 1.27mmol)、吗啉(2.43g，27.9mmol)和碳酸钾(3.85g，27.9mmol)混合 在DMSO(50ml)中。将混合物温热至80℃达15小时。将反应混合物用 乙酸乙酯稀释，过滤除去固体。将有机滤液用水洗涤，然后蒸发溶剂。 然后将残余物用二氯甲烷/己烷混合物研制，得到4-(6-硝基-吡啶-3- 基)-吗啉，为褐色针晶(2.90g，54.8％)。

                                                               1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.16(m，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.2， 9.3Hz，1H)，3.45(m，4H)，1.72(m，4H).

实施例97

5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺

将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉(2.86g，13.7mmol)溶于THF (100ml)，向其中加入阮内镍(1.03g)。将反应混合物在氢气氛(50psi) 下摇动4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到5-吗啉-4-基-吡啶-2- 基胺，为紫色固体(1.91g，78.0％)。

                                1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝2.0Hz， 1H)，7.16(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.84(m， 4H)，3.16(m，4H)，3.01(m，4H).

实施例98

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(1.0g，2.70mmol)和5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(0.668g， 3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至 室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3×10ml)。将所 得固体在乙酸乙酯(15ml)中重新回流，冷却，过滤，得到6-溴-8-环戊 基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮，为深褐色-灰色固体(0.350g，26.7％)。

                                                            1H NMRδ(400 MHz，CDCl3)8.78(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(s， 1H)，7.32(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，5.99(m，1H)，3.89(m，4H)，3.16(m，4H)，2.61(s， 3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.68(m，2H).

实施例99

8-环戊基-6-(1-1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶 -2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.290g，0.597mmol)、四(三苯膦)钯(0.083g， 0.072mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.336g，0.932mmol) 溶于甲苯(4ml)，缓慢加热至回流达3小时。反应混合物经过硅胶色谱 纯化，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基- 吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.110g， 38.6％)。

       1H NMRδ(400MHz， DMSO-d6)8.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.02(d，J＝2.9 Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.2，9.3Hz，1H)，5.79(m，1H)，4.42 (d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(q，J＝6.8Hz，2H)，3.72(m，4H)， 3.09(m，4H)，2.34(s，3H)，2.17(m，2H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)， 1.21(m，3H).

实施例100

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶 -2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.490g，1.03mmol)溶于二 氯甲烷(5ml)。加入2N HCl的乙醚溶液(3ml)，将所得混合物在室温下 搅拌4小时。然后，加入另外的2N HCl的乙醚溶液(2ml)，将混合物搅 拌另外12小时。反应混合物用二氯甲烷和含水NaHCO3稀释。分离各层， 将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到黄色固体。使固体从己 烷、乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物中重结晶，得到6-乙酰基-8-环戊基 -5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮，为黄色固体(0.280g，60.7％)。MS(APCI)；M++1：计算值，449.2， 实测值449.2.

                          1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)8.79(s，1H)，8.17(d，J ＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，5.86(m，1H)， 3.88(m，4H)，3.15(m，4H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(m，2H)，2.05(m，2H)， 1.87(m，2H)，1.68(m，2H).

实施例101

6′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶

将5-溴-2-硝基吡啶(5.6g，27.6mmol)、碘化四正丁基铵(0.510g， 1.38mmol)、哌啶(2.58g，30.3mmol)和碳酸钾(3.85g，30.3mmol)混合 在DMSO(50ml)中。将反应混合物温热至80℃达4小时。将反应混合物 用乙酸乙酯稀释，过滤。减少体积，以除去乙酸乙酯，剩余溶液用水(50ml) 稀释。立即生成沉淀，过滤收集，在漏斗上用水洗涤，得到6′-硝基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶，为橙色-褐色固体(4.90g，85.7％)。

                                                         1H NMRδ(400MHz， CDCl3)7.76(s，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84(m，5H)， 3.00(m，4H)，2.60(s，1H).

实施例102

3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺

将6′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶(4.69g，22.6mmol)溶 于THF(100ml)，向其中加入阮内镍(1.08g)。将反应在氢气氛(50psi) 下摇动4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺，为紫色固体(4.86g，85.7％)。

                                                           1H NMRδ(400MHz， CDCl3)7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝0.7，8.8 Hz，1H)，4.18(s.2H)，2.97(m，4H)，1.71(m，4H)，1.53(m，2H).

实施例103

6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′- 基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(1.0g，2.70mmol)和3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺 (0.668g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混 合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3× 10ml)，得到6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡 啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为褐色固体(0.358g， 27.3％)。

                                                                  1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01 (s，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，5.98(m，1H)，3.1(m，4H)，2.60(s，3H)，2.30(m， 2H)，2.11(m，2H)，1.88(m，2H)，1.57-1.75(m，8H).

实施例104

8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.310g，0.641mmol)、四(三苯膦)钯(0.089g， 0.077mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.361g，1.0mmol)溶 于甲苯(3ml)，缓慢加热至回流达2小时。使反应混合物冷却，然后经 过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基 -2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.180mg，59.2％)。

                                           1H NMRδvvv(400MHz，CDCl3)8.73(s， 1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.9， 9.3Hz，1H)，5.90(m，1H)，4.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.2Hz，1H)，3.93(q， J＝7.1Hz，2H)，3.14(m，4H)，2.41(s，3H)，2.36(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)， 1.56-1.77(m，8H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例105

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶 -6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢 -2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.180g， 0.379mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入6N HCl(10ml)，然后将混合物 在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和含水NaHCO3稀释。分离各层， 将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到6-乙酰基-8-环戊基-5- 甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.120g，71.0％)。

                                                             1H NMRδ(400 MHz，CDCl3)8.78(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.39(m，1H)，5.85 (m，1H)，3.15(m，4H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)，2.33(m，2H)，2.05(m，2H)，1.87(m， 2H)，1.77-1.56(m，8H).MS(APCI)；M++1：Calc’d，447.2，Found 447.2.元素分析计算值： C25H30N6O20.35H2O：C，66.31；H，6.83；N，18.56.Found：C，66.68；H， 6.76；N，18.07.

实施例106

8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮

向冷却(-78℃)的4-乙氧基-丁酸乙酯(9.85g，61.47mmol)的THF (25ml)溶液加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(77.0ml，7 6.85mmol，1M THF溶液)。将反应混合物搅拌10分钟，生成阴离子。然后加入4-环戊 氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，使反应温热至RT，搅拌过夜。反应混合 物用10％含水HCl(100ml)猝灭。水层用乙酸乙酯萃取(总计150ml)， 合并有机层，浓缩，得到黄色的油。经过硅胶色谱纯化(氯仿/乙酸乙 酯梯度)，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(3.22g，9.65mmol)。

                                                        MS(APCI+) 334(M+1，100)；1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)8.54(s，1H)，7.47-7.46(m，1H)， 5.99-5.90(m，1H)，3.69(t，J＝6.25Hz，2H)，3.49(q，J＝7.03Hz，2H)，2.84(t，J＝ 6.25Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.34-2.29(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)， 1.69-1.65(m，3H)，1.17(t，J＝7.04Hz，3H).

实施例107

4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮(1.0g，2.86mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁基酯(1.10g，3.95mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将混 合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙 氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶 -3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为橙色固体(0.328g，20.4％)。

                                                          1H NMRδ(400MHz， CDCl3)8.54(s，1H)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.45(s，1H)， 7.38(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，5.90(m，1H)，3.70(t，J＝6.3，1H)，3.61(m，4H)，3.51 (q，J＝7.1，1H)，3.11(m，4H)，2.84(t，J＝5.9，1H)，2.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87 (m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，1.19(t，J＝7.1，1H).

实施例108

8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.325g， 0.577mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。加入2N HCl的乙醚溶液(4ml)，将混 合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基- 乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮盐酸盐，为黄色固体(0.292g，97.7％)。MS(APCI)M+H计算值：449.2. 实测值：449.2.

元素分析理论值：C25H33N7O22.6HCl，0.35H2O：C，52.26；H，6.56；N，16.88.Found： C，52.01；H，6.96；N，16.88.

实施例109

8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮

将6-溴甲基-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (1.33g，3.75mmol)溶于2-甲氧基乙醇(10ml)，向其中加入碳酸钾 (0.778g，5.63mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合 物过滤，用乙酸乙酯洗涤盐。合并有机相，蒸发，得到8-环戊基-6-(2- 甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为蜡状 固体(1.00g，76.3％)。

                                    1H NMRδ(400MHz，CDCl3) 8.60(s，1H)，7.71(t，J＝1.6Hz，1H)，5.95(m，1H)，4.52(d，J＝1.6Hz，1H)，3.76(m， 2H)，3.63(m，2H)，3.41(s，3H)，2.60(s，3H)，2.32(m，2H)，2.06(m，2H)，1.87(m， 2H)，1.68(m，2H).

实施例110

8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲硫基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(1.46g，4.18mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环 丙烷(1.31g，5.01mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，在环境温度下搅拌12小 时。反应混合物然后经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色蜡状 固体(0.60g，39.3％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.94(s，1H)，7.88(t，J＝1.7Hz，1H)，5.95(m， 1H)，4.52(d，J＝1.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.65(m，2H)，3.43(s，3H)，2.98(s，3H)， 2.25(m，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.70(m，2H).

实施例111

4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.86mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪 -1-甲酸叔丁基酯(1.10g，3.95mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16 小时。将反应混合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8- 环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体 (0.140g，14.7％)。

         1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.60(s，1H)，8.34(m，1H)，7.95(s，1H)，7.69 (t，J＝1.4Hz，1H)，7.42(m，1H)，5.91(m，1H)，4.53(d，J＝1.2Hz，1H)，3.78(m，1H)， 3.63(m，6H)，3.43(s，3H)，3.11(m，4H)，2.35(m，2H)，2.08(m，2H)，1.88(m，2H)， 1.69(m，2H)，1.48(s，9H).

实施例112

8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基 氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.140g，0.242mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入2N HCl的乙醚溶液 (2ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.116g，85.9％)。MS(APCI)； M++1：计算值，480.3，实测值480.2.

元素分析理论值：C25H33N7O22.16HCl： C，53.78；H，6.35；N，17.56.Found；C，54.03；H，6.64；N，17.17.

实施例113

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将3-乙氧基-丙酸乙酯(12.31g，84.2mmol)溶于四氢呋喃(40ml)， 向其中缓慢加入LiHMDS(89ml，88.9mmol，1.0M THF溶液)。然后加入 净的4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(10.0g，42.2mmol)，将反应 混合物在环境温度下搅拌17小时，然后加热至回流达7小时。将反应 混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，有机层经MgSO4干燥，蒸发溶 剂，得到粗油。将粗产物溶于乙酸乙酯，用己烷稀释，得到沉淀，过滤 收集，得到8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮，为灰白色固体(4.70g，34.9％)。

          1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.52(t，J＝1.5Hz，1H)，5.82 (m，1H)，4.32(d，J＝1.7Hz，1H)，3.53(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.17(m，2H)， 1.93(m，2H)，1.73(m，2H)，1.54(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例114

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮

将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮(4.60g，14.40mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(4.89g， 18.72mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，在环境温度下搅拌12小时。粗产物 然后经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色蜡状固体(2.67g，55.3％)。

                                                                1H NMRδ (400MHz，CDCl3)8.94(s，1H)，7.81(t，J＝1.7Hz，1H)，5.98(m，1H)，4.50(d，J＝ 1.7Hz，1H)，3.68(q，J＝7.1Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.22(m，2H)，2.12(m，2H)，1.94 (m，2H)，1.69(m，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例115

4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(1.0g，2.86mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯(1.10g，3.95mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混 合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基 甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]- 哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.140g，14.7％)。

                                           1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.59(s， 1H)，8.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.6(t，J＝1.5Hz，1H)，7.38 (dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.55(d，J＝1.2 Hz，1H)，3.66(q，J＝7.1Hz， 2H)，3.60(m，4H)，3.11(m，4H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)，1.88(m，2H)，1.69(m， 2H)，1.48(s，9H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H).

实施例116

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-[6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.140g，0.242mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入2N HCl的乙醚溶液 (2ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.116g，85.9％)。MS(APCI)M+1 计算值：450.3.实测值：450.1.

                         1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.12(s，2H)，8.34(s，1H)， 8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝9.5Hz，1H)，5.84(m， 1H)，4.32(d，J＝1.2Hz，1H)，3.57(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(m，4H)，3.23(m，4H)， 2.26(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H).

实施例117

8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将3-甲氧基-丙酸甲酯(9.95g，84.2mmol)溶于四氢呋喃(40ml)， 向其中缓慢加入LiHMDS(89ml，88.9mmol，1.0M THF溶液)。然后加入 净的4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(10.0g，42.2mmol)，将反应 混合物加热至回流达7天。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各 层，有机层经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗油。将粗产物溶于乙酸乙 酯，用己烷稀释，得到沉淀，过滤收集，得到8-环戊基-6-甲氧基甲基 -2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为灰白色固体(3.11g， 24.1％)。

                        1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.49(t，J＝1.7 Hz，1H)，5.81(m，1H)，4.28(d，J＝1.7Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(m， 2H)，1.93(m，2H)，1.73(m，2H)，1.55(m，2H).

实施例118

8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲氧基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮

将8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 酮(4.44g，14.54mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(4.94g， 18.90mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，在环境温度下搅拌12小时。减少溶 剂体积至大约50ml，然后经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-2-甲亚磺 酰基-6-甲氧基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为灰白色固体 (2.51g，53.7％)。

                       1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.93(s，1H)，7.78(t，J＝1.7 Hz，1H)，5.99(m，1H)，4.46(d，J＝1.7Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.96(s，3H)，2.23(m， 2H)，2.12(m，2H)，1.93(m，2H)，1.69(m，2H).

实施例119

4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲氧基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(2.5g，7.78mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯(2.99g，10.73mmol)在甲苯(25ml)中加热至回流达16小时。将反应 混合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-[6-(8-环戊基-6-甲氧 基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3- 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(1.24g，30.5％)。

                                                              1H NMRδ(400 MHz，CDCl3)8.59(s，1H)，8.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.6(t，J ＝1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.55(d，J＝1.2Hz，1H)， 3.66(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.11(m，4H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)，1.88 (m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H).

实施例120

8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将4-(6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0.110g，0.205mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入2N HCl的乙醚溶液 (2ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.096g，92.1％)。MS(APCI) M+1计算值：450.3.实测值：450.1.

                                              1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.12(s， 2H)，8.34(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝9.5 Hz，1H)，5.84(m，1H)，4.32(d，J＝1.2Hz，1H)，3.57(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(m， 4H)，3.23(m，4H)，2.26(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.19(t，J ＝6.8Hz，3H).

实施例121

2，6-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉

将5-溴-2-硝基吡啶(4.84g，23.84mmol)、碘化四正丁基铵(0.440g， 1.19mmol)、2，6-二甲基-吗啉(3.02g，26.22mmol)和碳酸钾(3.62g， 26.22mmol)混合在DMSO(45ml)中。将反应混合物温热至80℃达6小时。 将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤。减少滤液的体积，以除去乙酸乙 酯，剩余溶液用水(50ml)稀释。立即生成沉淀，过滤收集，然后在漏斗 上用水洗涤，得到2，6-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉，为橙色 固体(4.39g，78.0％)。

                                     1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.16(d，J＝9.0Hz， 1H)，8.11(d，J＝2.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.65(dd，J ＝2.2，12.9Hz，2H)，2.66(dd，J＝10.7，12.5Hz，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H).

实施例122

5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基胺

将2，6-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉(4.00g，16.86mmol) 溶于THF(100ml)，向其中加入阮内镍(3.10g)。将反应混合物在氢气 氛(50psi)下摇动4小时。过滤催化剂，蒸发溶剂，得到5-(2，6-二甲 基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基胺，为紫色固体(3.05g，87.4％)。

                                                     1H NMRδ(400MHz，CDCl3) 7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝0.7，8.8Hz，1H)， 3.79(m，2H)，2.34(dd，J＝10.5，10.5，2H)，1.22(d，J＝6.3Hz，6H).

实施例123

6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(1.0g，2.70mmol)和5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基胺 (0.668g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混 合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3× 10ml)，得到6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2- 基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为褐色固体(0.358g， 27.3％)。MS(APCI)M+1计算值：513.2.实测值：513.1.

元素分析计算值：C24H29BrN6O2：C， 56.14；H，5.69；N，16.37.Found；C，55.90；H，5.62；N，16.10.

实施例124

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′- 基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(0.60g，1.79mmol)和3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺 (0.438g，2.47mmol)在甲苯(6ml)中加热至回流达16小时。将反应混合 物冷却至室温，滤出所生成的沉淀，用甲苯洗涤(2×4ml)，得到8-环 戊基-6-乙氧基甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.122g，15.2％)。MS(APCI)M+1计 算值：449.3.实测值：449.3.

元素分析计算值：C25H32N6O2：C，66.94；H，7.19；N，18.74.Found：C.66.72； H，7.13；N，18.57.

实施例125

8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(0.60g，1.79mmol)和5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(0.442g， 2.47mmol)在甲苯(6ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至 室温，滤出所生成的沉淀，用甲苯洗涤(2×4ml)，得到8-环戊基-6- 乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(0.142g，17.6％)。MS(APCI)；M++1：计算值，451.3，实测值 451.3.

元素分析计算值：C25H32N6O2： C，63.98；H，6.71；N，18.65.Found；C，64.03；H，6.66；N，18.49.

实施例126

(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基 甲基)-氨基甲酸苄基酯

将3-苄氧基羰基氨基-丙酸乙酯(6.68g，26.58mmol)溶于四氢呋喃 (40ml)，向其中缓慢加入LiHMDS(28ml，28mmol，1.0M THF溶液)。然 后加入净的4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(3.15g，13.29mmol)， 将反应混合物加热至回流达7小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释， 分离各层，有机层经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗油。粗油经过硅胶 色谱纯化，得到(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-6-基甲基)-氨基甲酸苄基酯，为淡黄色蜡状固体(1.67g，29.6％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.57(s，1H)，7.56(s，1H)，7.26 -7.36(m，5H)，5.93(m，1H)，5.56(t，J＝6.1Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.25(d，J＝6.2 Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.86(m，2H)，1.69(m，2H).

实施例127

(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -6-基甲基)-氨基甲酸苄基酯

将(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6- 基甲基)-氨基甲酸苄基酯(1.67g，3.93mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧 氮杂环丙烷(l.34g，5.11mmol)溶于二氨甲烷(20ml)，在环境温度下搅 拌12小时。反应混合物然后经过硅胶色谱纯化，得到(8-环戊基-2-甲 亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基甲酸 苄基酯，为白色固体(0.98g，56.6％)。

                1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.89(s，1H)，7.68(s， 1H)，7.32(m，5H)，5.96(m，1H)，5.52(t，J＝6.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.32(d，J＝6.3 Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.22(m，2H)，2.12(m，2H)，1.95(m，2H)，1.69(m，2H).

实施例128

[8-环戊基-7-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨 基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄基酯

将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(0.90g，2.04mmol)和3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺 (0.497g，2.82mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混 合物冷却至室温，滤出所生成的沉淀，用甲苯洗涤(2×4ml)，得到[8- 环戊基-7-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7，8- 二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄基酯(0.320g， 28.3％)。 

                                                           1H NMRδ (400MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.9Hz，1H)， 7.95(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，5.88(m，1H)，5.62(t，J＝6.1Hz，1H)， 5.09(s，2H)，4.25(d，J＝6.4Hz，2H)，2.34(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71 (m，5H)，1.60(m，3H).

实施例129

8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1- 乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.062g，0.121mmol)、四(三 苯膦)钯(0.017g，0.015mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷 (0.068mg，0.188mmol)溶于甲苯(2ml)，缓慢加热至回流达12小时。加 入另外的四(三苯膦)钯(0.010g)，将反应加热至回流达16小时。将反 应混合物冷却，经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基 -吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.055g，90.2％)。

                                                            1H NMRδ(400 MHz，CDCl3)8.72(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝2.9Hz，1H)，7.83(s， 1H)，7.29(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.51(d，J＝2.5Hz，1H)，4.17(d，J＝ 2.4Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.37(d，J＝10.3Hz，2H)，2.44 (dd，J＝10.5，10.5，2H)，2.41(s，3H)，2.34(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.65 (m，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H).

实施例130

6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨 基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨 基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (0.055g，0.109mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)和1N含水HCl(2ml)，在室 温下搅拌48小时。反应混合物用二氯甲烷和含水NaHCO3稀释。分离各 层，将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到6-乙酰基-8-环戊 基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.020g，38.4％)。MS(APCI)M+1计算值：477.3. 实测值：477.2.

                                                                1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.1(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(d，J＝2.7Hz， 1H)，7.90(s，1H)，7.30(dd，J＝3.1，9.3Hz，1H)，5.87(m，1H)，3.83(m，2H)，3.37(d， J＝10.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.46(dd，J＝11.7，11.7，2H)，2.37(s，3H)，2.32(m， 2H)，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H).

实施例131

8-环戊基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(15.24g，64mmol)溶于四氢呋 喃(100ml)，在-70℃下向其中缓慢加入正丁基锂(47.7ml，119mmol， 2.5M己烷溶液)。将4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(15g，63mmol) 溶于四氢呋喃(70ml)，然后加入到反应混合物中，使反应温热至-40℃。 3小时后，使反应温热至室温，倒入冷的1N柠檬酸中，用乙醚萃取。将 有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色的油，经过 硅胶色谱纯化。将所得油溶于1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (75ml)，加热至150℃达4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙 酯(350ml)稀释，用5％HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，在 真空中浓缩。剩余残余物用乙醚稀释，滤出所沉淀的固体，得到8-环戊 基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色固体(6.33g， 31.3％)。

                                                      1H NMRδ(400MHz，CDCl3) 8.52(s，1H)，7.39(d，J＝1.2Hz.1H)，5.96，(m，1H)，2.59(s，3H)，2.30(m，2H)，2.19 (d，J＝1.2Hz，3H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.67(m，2H).

实施例132

8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (2.56g，9.30mmol)溶于二氯甲烷(17ml)和甲基(17ml)，向其中加入2- 苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷，将反应混合物搅拌16小时。除去溶 剂，加入乙醚。过滤收集所沉淀的固体，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基 -6-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色固体(2.30g，84.8％)。

1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.85(s，1H)，7.54(s，1H)，5.99，(m，1H)，2.95 (s，3H)，2.27(d，J＝1.2Hz，3H)，2.24(m，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.70(m， 2H).

实施例133

6-溴-8-环戊基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(1.00g，2.70mmol)与4-甲氧基苄基胺(0.39ml，4.0mmol)的甲苯 (15ml)悬液在回流下加热2小时。将溶液冷却，过滤收集所得固体，得 到6-溴-8-环戊基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮(1.04g，86.4％)。

                    1H NMRδ(400MHz，CDCl3)1.6(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)， 2.2(m，2H)，2.53(s，3H)，3.79 (s，3H)，4.59(m，2H)，5.96(m，1H)，6.1(m，1H)，6.86 (d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，8.5(br s，1H).MS(APCI) (C21H23Br1N4O2)：Calc for M+H，443.1；Found，443.1

实施例134

8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基-2-(4-甲氧基-苄基氨基))-5-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-环戊基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(0.44g，1.0mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡 (0.53ml，1.6mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol)的甲苯(5ml) 悬浮液在回流下加热2小时。将悬浮液冷却至室温，过滤。浓缩滤液， 将残余物用己烷研制，得到固体。经过硅胶色谱处理(含5至50％乙酸 乙酯的己烷，历经15分钟)，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基-2-(4- 甲氧基-苄基氨基))-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.35g， 81％)。

                                 1H NMRδ(400MHz，CDCl3)1.34(t，J＝7.1Hz， 3H)，1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.34(s，3H)，3.78(s，3H)， 3.90(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13(d，J＝2.2Hz，1H)，4.48(d，J＝2.2Hz，1H)，4.59(d，J＝ 5.4Hz，2H)，5.87(m，1H)，6.0(m，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz， 2H)，8.5(brs，1H).MS(APCI)(C25H30N4O3)Calc for M+H，435.2；Found，435.3.

实施例135

6-乙酰基-2-氨基-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮

将8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.90g，6.67mmol)的三氟乙酸(50ml) 溶液在回流下加热8小时。冷却后，在真空中浓缩溶液，用水稀释。将 所得悬液用1N NaOH调至碱性，过滤收集固体。将固体溶于CH2Cl2，经 过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到6-乙酰基-2-氨基-8-环戊基-5- 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.51g，79.1％)。

                      mp182-186℃.1H NMRδ(400MHz，CDCl3)1.6(m，2H)，1.8(m， 2H)，2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，5.34(s，2H)，5.84(m，1H)， 8.63(s，1H).MS(APCI)(C15H18N4O2)Calc for M+H，287.1；Found，287.1.

实施例136

生物学测定法

为了测定本发明化合物对Cdk4和有关激酶的抑制效力和选择性， 在常用于测量细胞周期蛋白依赖性激酶和其它蛋白激酶抑制作用的标 准测定法中评价化合物(例如参见D.w.Fry et al.，J.Biol.Chem. 2001，276，16617-16623)。这些测定法是如下所述进行的。

Cdk2/细胞周期蛋白A抑制作用的测定

关于IC50测定和动力学评价的Cdk2酶测定法是如下进行的。使用 96孔过滤平板(Millipore MADVN6550)。最终测定体积为0.1ml，含有 缓冲液A(20mM TRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)(pH7.4)，50mM NaCl，1mM 二硫苏糖醇，10mM MgCl2)、12mM ATP(含有0.25μCi[22P]ATP)、20ng Cdk2/细胞周期蛋白A、lμg视网膜母细胞瘤蛋白和供试化合物的适当比 例缓冲液A稀释液(采用没有加入供试化合物的单独缓冲液A作为没有 抑制作用的对照。使用含有过量EDTA的缓冲液A测定在没有酶活性存 在下的背景32P水平)。向小孔加入除ATP以外的所有组分，将平板置 于平板混合机上达2分钟。加入[32P]ATP引发反应，将平板在25℃下 孵育15分钟。加入0.1ml 20％TCA终止反应。使平板在4℃下保持至 少1小时，以便底物沉淀出来。然后将小孔用0.2ml 10％TCA洗涤5次， 利用β平板计数器(Wallac Inc.，Gaithersburg，MD)测定32P的引入。 利用中位效应法测定供试化合物的IC50(Chou，T-C and Talalay，P. Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents.In：New Avenues in DeVelopmental Cancer Chemotherapy(Eds.Harrap，K.T. and Connor s，T.A.)，pp.37-64.Academic Press，New York，1987)。

Cdk4/细胞周期蛋白D抑制作用的测定

关于IC50测定和动力学评价的Cdk4酶测定法是如下进行的。使用 96孔过滤平板(Millipore MADVN6550)。总体积为0.1ml，含有缓冲液 A(20mM TRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)(pH7.4)，50mM NaCl，1mM二 硫苏糖醇，10mM MgCl2)、2 5μMATP(含有0.25μCi[32P]ATP)、20ng Cdk4、1μg视网膜母细胞瘤蛋白和供试化合物的适当比例缓冲液A稀释 液。采用没有加入供试化合物的单独缓冲液A作为没有抑制作用的对照。 使用含有过量EDTA的缓冲液A测定在没有酶活性存在下的背景32P水 平。向小孔加入除ATP以外的所有组分，将平板置于平板混合机上达2 分钟。加入[32P]ATP引发反应，将平板在25℃下孵育15分钟。加入 0.1ml 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。使平板在4℃下保持至少1小时， 以便底物沉淀出来。然后将小孔用0.2ml 10％TCA洗涤5次，利用β平 板计数器(wallac Inc.，Gaithersburg，MD)测定32P的结合。利用中位 效应法测定供试化合物的IC50(Chou，T-C and Talalay，P. Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents.In：New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy(Eds.Harrap，K.T. and Connors，T.A.)，pp.37-64.Academic Press，New York，1987)。

FGFr抑制作用的测定

就FGF受体(FGFr)酪氨酸激酶测定法而言，使用96孔平板(100μl/ 孵育/孔)，优化条件，以测量从[γ32P]ATP到谷氨酸盐-酪氨酸共聚物底 物的32P引入。简而言之，向每孔加入82.5μl孵育缓冲液B(25mM Hepes (pH7.0)，150mM NaCl，0.1％Triton X-100，0.2mM PMSF，0.2mM Na3VO4， 10mM MnCl2)和750μg/ml聚(4∶1)谷氨酸盐-酪氨酸，继之以2.5μl供试 化合物的缓冲液B稀释液和5μl 7.5μg/μl FGFr溶液，引发反应。在 25℃下孵育10分钟后，向每孔加入10ml[γ32P]ATP(0.4μCi加50μM ATP)，将样本在25℃下孵育另外10分钟。加入100μl含有20mM焦磷 酸钠的30％三氯乙酸(TCA)终止反应，产物沉淀在玻璃纤维垫(Wallac) 上。将滤器用含有100mM焦磷酸钠的15％TCA洗涤3次，在Wallac 1250 Betaplate读数器中计数滤器上所保留的放射性。非特异性活性被定义 为在样本与单独缓冲液(没有酶)孵育之后滤器上所保留的放射性。特 异性酶活性(酶加缓冲液)被定义为总活性减去非特异性活性。基于抑 制曲线确定供试化合物抑制50％特异性活性的浓度(IC50)。

若干本发明化合物与WO 98/33798所公开的化合物对比测定结果列 在表1中。为了对比，可能的话还提供了每种实施例化合物C2苯基氨 基类似物的数据。这些类似物不同于实施例化合物在于吡啶基环氮原子 被CH代替，用上标区分于本发明化合物(例如，实施例化合物1的苯 基氨基类似物表示为1’)。这些C2-苯基氨基吡啶并嘧啶酮以前描述在 专利申请WO 98/33798和WO 01/70741中。

                           表1

    实施例   Cdk4 IC50(μM) Cdk2 IC50(μM)   FGFr IC50(μM)     1’   0.21 0.021   2.98     1   0.145 5.01   ＞5     3’   0.002 0.043   0.08     3   0.016 6.052   1.032     5’   0.001 0.142   0.086     5   0.019 NA   0.99     7’   0.004 5.950   0.042     7   0.595 ＞5   NA     11’   0.005 0.095   0.088     11   0.012 NA   2.12     12   0.175 NA   NA     13   ＞5 NA   NA     14   0.260 NA   NA     15’   0.005 0.439   1.74     15   0.160 ＞5   ＞5     18’   0.015 0.139   NA     18   0.051 ＞5   NA     20’   0.002 0.059   0.153     20   0.027 4.05   1.605     22’   0.009 3.149   NA     22   1.70 ＞5   ＞5     24’   0.004 ＞5   NA     24   0.005 ＞5   ＞5

    29’     NA     NA     NA     29     0.013     ＞5     4.38     31’     0.006     5     3.943     31b     0.049     ＞5     ＞5     33’     0.006     0.556     0.535     33     0.123     ＞5     ＞5     36’     0.006     0.233     1.83     36     0.011     ＞5     ＞5     37’     NA     NA     NA     37     ＞5     ＞5     ＞5     38’     0.088     0.080     NA     38     0.95     ＞5     ＞5     50     0.145     ＞5     ＞5     51’     0.005     0.179     0.711     51     0.135     ＞5     NA     53’     0.018     ＞5     0.94     53     0.036     ＞5     ＞5     54     1.1     ＞5     ＞5     55     0.024     ＞5     ＞5     57’     0.014     0.084     ＞5     57     ＞5     ＞5     ＞5     59’     0.006     0.024     0.081     59     0.015     2.5     1.52     61’     0.006     0.119     4.35     61     0.013     0.835     1.38     64     0.92     ＞5     4.47     65     0.430     3.30     ＞5     66     0.763     ＞5     0.515     70     0.135     ＞5     ＞5     72     0.005     ＞5     74     0.014     ＞5     ＞5     75     0.074     ＞5     ＞5

    77     0.019     ＞5     ＞5     81     0.012     ＞5     ＞5     82     0.440     ＞5     ＞5     84’     0.007     ＞5     1.078     84     0.580     ＞5     ＞5     88’     0.020     1.33     ＞5     88     90     0.021     ＞5     ＞5     93’     0.015     1.86     ＞5     93     0.063     ＞5     ＞5     95’     0.005     0.545     1.815     95     0.037     ＞5     ＞5     98     1.95     ＞5     ＞5     100     0.004     ＞5     ＞5     103     ＞5     ＞5     NA     105     0.005     ＞5     ＞5     108’     0.007     0.205     0.136     108     0.124     ＞5     ＞5     112     0.031     ＞5     ＞5     116     0.018     ＞5     ＞5     120     0.013     3.800     2.470     124     0.545     ＞5     ＞5     125     0.018     ＞5     ＞5     130     0.030     ＞5     ＞5

制剂实施例

如上所述，本发明化合物通常将与常用赋形剂、稀释剂和载体配制 成组合物，适宜对哺乳动物给药。下列实施例阐述典型的组合物，它们 作为本发明进一步的实施方式而提供。

实施例137

片剂制剂

    成分     量     实施例36的化合物36b     乳糖     玉米淀粉(混合用)     玉米淀粉(成糊用)     硬脂酸镁(1％)     50mg     80mg     10mg     8mg     2mg     150mg

将本发明化合物与乳糖和玉米淀粉(混合用)混合，掺合均匀，得 到粉末。将玉米淀粉(成糊用)悬浮在6m1水中，在搅拌的同时加热形 成糊。将糊加入到混合后的粉末中，将混合物造粒。使湿颗粒通过No.8 硬筛，在50℃下干燥。将混合物用1％硬脂酸镁润滑，压制成片。将片 剂对患者给药，频率(rate)为每天1至4次，用于预防和治疗癌症。

实施例138

肠胃外溶液

向700ml丙二醇与200m1注射用水的溶液加入20.0g本发明化合物 36b。搅拌该混合物，用盐酸调节pH至5.5。用注射用水调节体积至1000ml。 将溶液灭菌，灌装在5.0ml安瓿中，每支含有2.0ml(40mg化合物)，在 氮气氛下密封。将溶液注射给予患有癌症并且需要治疗的患者。

现在已经利用如此完整、清楚、简明和精确的术语描述了本发明和 制备及使用它的方式和方法，使所属领域技术人员能够制备和使用之。 可以理解的是，上面描述了本发明优选的实施方式，可以对其进行修改， 而不背离如权利要求书所述的本发明精神或范围。为了确切地指出和明 确地要求保护被视为发明的主题，下列权利要求为本说明书作总结。