技术领域
[0001] 本
发明提供了哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物以及其组合物和使用方法，它们调节Janus激酶I (JAKl)的活性并且可用于
治疗与JAKl活性相关的
疾病，包括例如
炎症性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。
[0002] 背景
[0003] 蛋白激酶（PK)调节各种各样的生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管化、组织修复和再生及其它。蛋白激酶还在包括癌症在内的人类疾病的宿主中起着特殊的作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调节很多涉及宿主对败血症的炎症反应的途径。细胞因子影响细胞分化、增殖和激活，并且可调节促炎症反应和抗炎症反应以允许宿主适当地对病原体作出反应。多种细胞因子的
信号传导包括蛋白酪
氨酸激酶的 Janus激酶家族（JAK)和信号转导和转录激活因子（STAT)。有四种已知的
哺乳动物JAK :JAKl (Janus 激酶-I)、JAK2、JAK3 (也称为 Janus 激酶、白细胞 JAKL ;和 L-JAK)和 TYK2 (
蛋白质-酪氨酸激酶2)。
[0004] 细胞因子刺激的免疫和炎症反应促成疾病的发病机理：病理学例如重度联合免疫
缺陷（SCID)起因于免疫系统的遏抑，同时过动性或不适当的免疫/炎症反应促成
自身免疫性疾病（例如，哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎）以及疾患例如硬皮症和骨关节炎的病理学(Ortmann, R. A. , T. Cheng 等(2000)Arthritis Res 2(1) ： 16-32) „
[0005] 表达JAK的缺陷与很多疾病状态相关。例如，Jakl-/-小鼠出生时是侏儒，未能得到看护，而死于围产期(Rodig,S. J.，M.A.Meraz 等(1998) Cell93 (3) :373_83)。Jak2_/_ 小鼠胚胎是贫血的，并且因缺乏确定的红细胞生成而在性交后第12. 5天左右死亡。
[0006] JAK/STAT途径，并且特别是所有四种JAK，据信在哮喘反应、慢性阻塞性
肺疾病、支气管炎和下
呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机理中起作用。通过JAK进行信号传导的多种细胞因子已与上呼吸道的炎症性疾病/病状例如影响鼻和窦的那些（例如，鼻炎和鼻窦炎）（不论是否是典型过敏反应）相关。JAK/STAT途径还已牵涉眼的炎症性疾病/病状以及慢性过敏反应。
[0007] 癌症中JAK/STAT的激活可通过细胞因子刺激（例如IL-6或GM-CSF)或通过JAK信号传导的内源性遏抑剂例如SOCS (遏抑剂或细胞因子信号传导）或PIAS (激活STAT的蛋白抑制剂）的减少而发生(Boudny,V.和 Kovarik，J.，Neoplasm. 49 :349_355，2002)。STAT信号传导的激活以及JAK的其它途径下游（例如，Akt)已与许多癌症类型的
预后不良有关(Bowman, T.等 Oncogene 19 :2474_2488，2000)。通过 JAK/STAT 进行信号传导的升高的循环细胞因子
水平在恶病质和/或慢性疲劳中起因果作用。因此，出于超出可能的抗
肿瘤活性延伸的原因JAK抑制可对癌症患者有益。
[0008] JAK2酪氨酸激酶可对患有骨髓增生性病症例如红细胞增多症（PV)、原发性血小板增多症（ET)、伴有骨髓
纤维化的髓样化生（MMM)的患者有益（Levin等，Cancer Cell,vol. 7,2005 ：387-397) o JAK2V 617F激酶的抑制减少造血细胞的增殖，表明JAK2在患有PV、ET和MMM的患者中作为药理学抑制的潜在靶标。[0009] 对JAK的抑制可使罹患
皮肤免疫病症例如
银屑病和皮肤致敏的患者受益。据信银屑病的维持除了依赖于各种趋化因子和生长因子之外，还依赖于多种炎症性细胞因子(JCI，113 :1664-1675)，它们中的很多种都通过JAK进行信号传导(Adv Pharmacol. 2000 ；47 ： 113-74)。
[0010] 因此，持续需要抑制激酶例如JAK的新型或改进的物质，以用于开发针对免疫和炎症途径的增加或遏抑的新型且更有效的药物（例如器官移植的免疫遏抑剂）、以及用于
预防和治疗自身免疫性疾病、包括过动性炎症反应（例如，湿疹）、过敏、癌症（例如，
前列腺癌、白血病、多发性骨髓瘤）以及由其它治疗剂引起的一些免疫反应（例如，皮疹或
接触性皮炎或腹泻）在内的疾病的物质。本文所述的本发明的化合物及其组合物和方法针对这些需要和其它目的。
[0011] 概述
[0012] 本发明提供了，尤其是，式⑴的化合物：
[0013]
[0014] 或其药学上可接受的盐；其中变量在下文定义。
[0015] 本发明进一步提供了组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0016] 本发明进一步提供了调节JAKl的活性的方法，其包括使JAKl与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
[0017] 本发明进一步提供了通过对患者施用
治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐来治疗患者的与异常激酶表达或活性相关的疾病或病症的方法。
[0018] 本发明进一步提供了治疗有需要的患者的自身免疫性疾病、癌症、骨髓增生性病症、炎症性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0019] 本发明还提供了用于治疗自身免疫性疾病、癌症、骨髓增生性病症、炎症性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥的如本文所述式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0020] 本发明进一步提供了用于调节JAKl的如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0021] 本发明还提供了如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节JAKl的方法的药物中的用途。
[0022] 本发明的一个或多个实施方案的细节在下面所附
附图和描述中列出。本发明的其它特征、目的和优势根据描述和附图以及
权利要求将是明显的。
[0023] 附图简述
[0024] 图1描绘了
实施例358的产物的DSC温谱图。
[0025] 图2描绘了实施例358的产物的TGA温谱图。
[0026] 图3描绘了实施例358的产物的XRPD图。
[0027] 详述
[0028] 本发明提供了，尤其是，式⑴的化合物：
[0029]
[0030] 或其药学上可接受的盐；其中：
[0031] X 是 N或 CR2;
[0032] Y 是 N 或 CR3 ;
[0033] Z是H、氰基、卤代、Cu烷基或Cu卤代烷基；
[0034] L 是 C(R4)2、C( = O)、C( = O)N(R4a)、C( = 0)C(R4b)2, S( = 0)2、C( = 0)0、C(=0) OC (R4b) 2 或 C ( = 0) N (R4a) C (R4b) 2 ；
[0035] A是CV6烷基、C3_14环烷基、C2_13杂环烷基、C6_14芳基或CV14杂芳基；其中所述CV6烷基、c3_14环烷基、C2_13杂环烷基、C6_14芳基和Ch4杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代；
[0036] 每个R1独立地是CV4烷基、羟基、CV4烷
氧基、氟、羟基-Ch烷基或C1^烷氧基-(^4烧基；或
[0037] 两个R1基团一起形成2_或3_
碳桥或式-CH2-O-CH2-的桥；
[0038] R2是H、卤代、羟基、氰基、CV4烷基、Cy卤代烷基或Ch烷氧基；
[0039] R3是H、氰基、硝基、卤代、羟基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、(^_6卤代烷基、Cu烷氧基、Cu卤代烷氧基、氨基、Cu烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、Cm烷基磺酰基、氨甲酰基、CV6烷基氨甲酰基、二 -Cu烷基氨甲酰基、羧基、CV6烷基羰基或C^6烷氧基羰基；
[0040] 每个R4独立地是H或C^4烷基；或[0041] 两个R4基团与它们所连接的碳
原子一起形成3-、4-、5_或6-元环烷基环；
[0042] R4a 是 H 或 C1^ 烷基；
[0043] 每个R4b独立地是H或CV4烷基；或
[0044] 两个R4b基团与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5_或6_元环烷基环；
[0045] 每个R5独立地是卤代、氰基、硝基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、齒代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-Cp3烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-Cu烧基、C6_1Q 芳基、C6_1Q 芳基-Cu 烷基、C1^ 杂芳基、C1^ 杂芳基-CV3 烷基、0Ra、SR\ C (O) Rb、C(O)NRcRd, C (O) 0Ra、OC (O) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) 0Ra、NRcC (0) NRcRd, C ( = NRe)Rb、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0)NRcRd, S (0) 2Rb或S (0) 2NRcRd ;其中C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、k齒代烷基、C3_1(l环烷基、C3,环烷基-C^3烷基、C2_1(l杂环烷基、C2_1(l杂环烷基-CV3烷基、C6_1(l芳基、C6,芳基-C^3烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-CV3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；
[0046] 每个R6独立地是卤代、氰基、硝基、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烧基、C3_1(l环烧基、C3_1(l环烧基-Cp3烧基、C2_1(l杂环烧基、C2_1(l杂环烧基-Cu烧基、C6_1(l芳基、c6_10 芳基-C卜3 烷基、Cpltl 杂芳基、Cpltl 杂芳基-CV3 烷基、ORal、SRal、C (O) Rbl、C (O) NRclRdl、C (O) ORal、OC (O) Rbl、OC (O) NRclRdl、C ( = NRel) NRclRdl、NRclC ( = NRel) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (O)Rbl、NRclC(O)ORal, NRclC(O)NRclRdl、NRclS(O)Rb1, NRclS(O)2Rb1, NRclS(O)2NRclRd1' S(O)Rbl, S(O)NRclRdl, S (O)2Rbl 或 S (O)2NRclRdl ;其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1^ 齒代烷基、C3_1Q环烷基、C3,环烷基-C^3烷基、C2_10杂环烷基、C2_10杂环烷基-C^3烷基、C6_10芳基、C6_10芳基-Cu烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-CV3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rh基团取代；
[0047] 每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^卤代烷基、C3_1(l环烷基、C3,环烷基-C^烷基、C2_10杂环烷基、C2_10杂环烷基-C^烷基、c6_10芳基、c6_10芳基-Ch烷基、C1,杂芳基或C1,杂芳基-Ch烷基；其中所述Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1-S齒代烧基、齒代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-CV3烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-C^烷基、C6,芳基、c6_1(l芳基-CV3烷基、C1^杂芳基和C1,杂芳基-C^烷基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的1^基团取代；
[0048] 或任何Re和Rd与它们所连接的N原子一起形成3_、4_、5_、6-或7_元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2、3、4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、硝基、轻基、Cu烧基、C2_6稀基、C2_6
块基、C3_7环烧基、Cu齒代烧基、Cu烧氧基、Cu齒代烧氧基、氣基、Cu烧基氣基、_. -C1^烧基氣基、硫代、Cu烧基硫基、Cu烧基亚横酸基、Cu烧基磺酰基、氨甲酰基、CV6烷基氨甲酰基、二 -Cu烷基氨甲酰基、羧基、CV6烷基羰基和Cu烷氧基擬基;
[0049] 每个Re独立地是H、C1^6烷基、CN、羟基、C1^6烷氧基、C1^6烷基磺酰基、羧基、C1^6烷基擬基、氣基横酸基、C^6烧基氣基横酸基、_. -C^6烧基氣基横酸基、氣
甲酸基、C^6烧基氣甲酰基或二 -Cu烷基氨甲酰基；
[0050] 每个R'R'R。1和Rdl独立地是HXk烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6卤代烷基、C3_1(l环烷基、C3,环烷基-C^烷基、C2_10杂环烷基、C2_10杂环烷基-C^烷基、c6_10芳基、c6_10芳基-Ch烷基、C1,杂芳基或C1,杂芳基-Ch烷基；其中所述Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1-S齒代烧基、齒代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-CV3烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-C^烷基、C6,芳基、c6_1(l芳基-CV3烷基、C1^杂芳基和C1,杂芳基-C^烷基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rg’基团取代；
[0051] 或任何Rcl和Rdl与它们所连接的N原子一起形成3_、4_、5_、6-或7_元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2、3、4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、硝基、羟基、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C^6齒代烷基、C^6烷氧基、C^6齒代烷氧基、氣基、Cu烧基氣基、_. -C1^烧基氣基、硫代、Cu烧基硫基、Cu烧基亚横酸基、Cu烧基磺酰基、氨甲酰基、C1^6烷基氨甲酰基、二 -Cu烷基氨甲酰基、羧基、C1^6烷基羰基、C1^6烷氧基擬基和Cu烧基擬基氣基；
[0052] 每个Rel独立地是H、CV6烷基、CN、羟基、C1^6烷氧基、C1^6烷基磺酰基、羧基、C1^6烷基擬基、氣基横酸基、C^6烧基氣基横酸基、_. -C^6烧基氣基横酸基、氣甲酸基、C^6烧基氣 甲酰基或二 -Cu烷基氨甲酰基；
[0053] 每个Rg、Rg’和Rh独立地是卤代、氰基、硝基、羟基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、Cu齒代烷基、Cu烷氧基、CV6齒代烷氧基、氨基、Cu烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、硫代、C1^烧基硫基、C^6烧基亚横酸基、C1^烧基横酸基、氣甲酸基、C1^烧基氣甲酸基、_■ 烧基氣甲酸基、竣基、C^6烧基擬基、C^6烧氧基擬基或Cu烧基擬基氣基；且
[0054] η 是 0、1、2、3 或 4。
[0055] 在一些实施方案中：
[0056] X 是 N 或 CR2 ;
[0057] Y 是 N 或 CR3 ;
[0058] Z是H、氰基、卤代、Cu烷基或Cu卤代烷基；
[0059] L 是 C(R4)2、C( = 0)、C( = O) N (R4a), C ( = 0)C(R4b)2 或 S( = 0)2 ；
[0060] A是CV6烷基、C3_14环烷基、C2_13杂环烷基、C6_14芳基或CV14杂芳基；其中所述CV6烷基、c3_14环烷基、C2_13杂环烷基、C6_14芳基和Ch4杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代；
[0061] 每个R1独立地是Ch烷基；或
[0062] 两个R1基团一起形成2-或3-碳桥；
[0063] R2是H、卤代、羟基、氰基、CV4烷基、Cy卤代烷基或Ch烷氧基；
[0064] R3是H、氰基、硝基、卤代、羟基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、(^_6卤代烷基、Cu烷氧基、Cu卤代烷氧基、氨基、Cu烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、Cm烷基磺酰基、氨甲酰基、CV6烷基氨甲酰基、二 -Cu烷基氨甲酰基、羧基、CV6烷基羰基或C^6烷氧基羰基；
[0065] 每个R4独立地是H或C^4烷基；或
[0066] 两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5_或6_元环烷基环；
[0067] R4a 是 H 或 C1^ 烷基；
[0068] 每个R4b独立地是H或CV4烷基；或
[0069] 两个R4b基团与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5_或6_元环烷基环；
[0070] 每个R5独立地是卤代、氰基、硝基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、齒代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-Cp3烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-Cu烧基、C6_1Q 芳基、C6_1Q 芳基-Cu 烷基、C1^ 杂芳基、C1^ 杂芳基-CV3 烷基、0Ra、SR\ C (O) Rb、C(O)NRcRd, C (O) 0Ra、OC (O) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) 0Ra、NRcC (0) NRcRd, C ( = NRe)Rb、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0)NRcRd, S (0) 2Rb或S (0) 2NRcRd ;其中C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、k齒代烷基、C3_1(l环烷基、C3,环烷基-C^3烷基、C2_1(l杂环烷基、C2_1(l杂环烷基-CV3烷基、C6_1(l芳基、C6,芳基-C^3烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-CV3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；
[0071] 每个R6独立地是卤代、氰基、硝基、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烧基、C3_1(l环烧基、C3_1(l环烧基-Cp3烧基、C2_1(l杂环烧基、C2_1(l杂环烧基-Cu烧基、C6_1(l芳基、c6_10 芳基-C卜3 烷基、Cpltl 杂芳基、Cpltl 杂芳基-CV3 烷基、ORal、SRal、C (O) Rbl、C (O) NRclRdl、C (O) ORal、OC (O) Rbl、OC (O) NRclRdl、C ( = NRel) NRclRdl、 NRclC ( = NRel) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (O)Rbl、NRclC(O)ORal, NRclC(O)NRclRdl、NRclS(O)Rb1, NRclS(O)2Rb1, NRclS(O)2NRclRd1' S(O)Rbl, S(O)NRclRdl, S (O)2Rbl 或 S (O)2NRclRdl ;其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1^ 齒代烷基、C3_1Q环烷基、C3,环烷基-C^3烷基、C2_10杂环烷基、C2_10杂环烷基-C^3烷基、C6_10芳基、C6_10芳基-Cu烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-CV3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rh基团取代；
[0072] 每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^卤代烷基、C3_1(l环烷基、C3,环烷基-C^烷基、C2_10杂环烷基、C2_10杂环烷基-C^烷基、c6_10芳基、c6_10芳基-Ch烷基、C1,杂芳基或C1,杂芳基-Ch烷基；其中所述Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1-S齒代烧基、齒代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-CV3烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-C^烷基、C6_10芳基、C 6_10芳基-C^烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-C^烷基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rg基团取代；
[0073] 或任何f和Rd与它们所连接的N原子一起形成3_、4_、5_、6-或7_元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2、3、4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、硝基、轻基、C !_6烧基、C2_6稀基、C2_6块基、C3_7环烧基、C1^齒代烧基、C^6烧氧基、C1^齒代烧氧基、氣基、Cu烧基氣基、_. -C1^烧基氣基、硫代、Cu烧基硫基、Cu烧基亚横酸基、Cu烧基磺酰基、氨甲酰基、CV6烷基氨甲酰基、二 -Cu烷基氨甲酰基、羧基、CV6烷基羰基和Cu烷氧基擬基;
[0074] 每个Re独立地是H、C1^6烷基、CN、羟基、C1^6烷氧基、C1^6烷基磺酰基、羧基、C1^6烷基擬基、氣基横酸基、C^6烧基氣基横酸基、_. -C^6烧基氣基横酸基、氣甲酸基、C^6烧基氣甲酰基或二 -Cu烷基氨甲酰基；
[0075] 每个R'R'R。1和Rdl独立地是HX1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6卤代烷基、C3_1(l环烷基、C3,环烷基-C^烷基、C2_10杂环烷基、C2_10杂环烷基-C^烷基、c6_10芳基、c6_10芳基-Ch烷基、C1,杂芳基或C1,杂芳基-Ch烷基；其中所述Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1-S齒代烧基、齒代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-CV3烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-C^烷基、C6,芳基、c6_1(l芳基-CV3烷基、C1^杂芳基和C1,杂芳基-C^烷基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的1^基团取代；
[0076] 或任何Rcl和Rdl与它们所连接的N原子一起形成3_、4_、5_、6-或7_元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2、3、4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、硝基、羟基、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、Cu齒代烷基、Cu烷氧基、Cu齒代烷氧基、氣基、Cu烧基氣基、_. -C1^烧基氣基、硫代、Cu烧基硫基、Cu烧基亚横酸基、Cu烧基磺酰基、氨甲酰基、C1^6烷基氨甲酰基、二 -Cu烷基氨甲酰基、羧基、C1^6烷基羰基、C1^6烷氧基擬基和Cu烧基擬基氣基；
[0077] 每个Rel独立地是H、CV6烷基、CN、羟基、C1^6烷氧基、C1^6烷基磺酰基、羧基、C1^6烷基擬基、氣基横酸基、C^6烧基氣基横酸基、_. -C^6烧基氣基横酸基、氣甲酸基、C^6烧基氣甲酰基或-二 -Cu烷基氨甲酰基；
[0078] 每个Rg、Rg’和Rh独立地是卤代、氰基、硝基、羟基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、Cu齒代烷基、Cu烷氧基、CV6齒代烷氧基、氨基、Cu烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、硫代、C1^烧基硫基、C^6烧基亚横酸基、C1^烧基横酸基、氣甲酸基、C1^烧基氣甲酸基、_■ 烧基氣甲酸基、竣基、C^6烧基擬基、C^6烧氧基擬基或Cu烧基擬基氣基；且
[0079] η 是 0、1、2、3 或 4。
[0080] 在一些实施方案中，X是N。
[0081] 在一些实施方案中，X是CR2。
[0082] 在一些实施方案中，X是C (H)、C (F)或C (CN)。
[0083] 在一些实施方案中，X是CH。
[0084] 在一些实施方案中，Y是N。
[0085] 在一些实施方案中，Y是CR3。
[0086] 在一些实施方案中，Y是CH。
[0087] 在一些实施方案中，Z是氰基。
[0088]在一些实施方案中，L 是 C( = O)NH, C( = O)、S( = 0)2、CH2, C( = O)CH2 或
[0089]在一些实施方案中，1^是(：（=0)順、(：（=0)、5( = 0)2、012、(：（ = 0) CH2,C( = 0)0 或 C( = O)OCH2O
[0090] 在一些实施方案中，L是C ( = O)。
[0091] 在一些实施方案中，L是C( = 0)0。
[0092] 在一些实施方案中，L是C( = O)OCH2。
[0093] 在一些实施方案中，L是C( = 0)ΝΗ。
[0094] 在一些实施方案中，L是S( = 0)2。
[0095] 在一些实施方案中，L是C(R4)215
[0096] 在一些实施方案中，L是CH2。
[0097] 在一些实施方案中，L是C( = O)CH2
[0098] 在一些实施方案中，L是C( = O)CH2。
[0099] 在一些实施方案中，L是
[0100] 在一些实施方案中，η是0、1或2。
[0101] 在一些实施方案中，η是O。
[0102] 在一些实施方案中，η是I。
[0103] 在一些实施方案中，η是2。
[0104] 在一些实施方案中，R1是CV4烷基。
[0105] 在一些实施方案中，R1是甲基。
[0106] 在一些实施方案中，两个R1基团形成2-碳桥。
[0107] 在一些实施方案中，A是C6_14芳基，其任选地被I、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代。
[0108] 在一些实施方案中，A是苯基，其任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代。
[0109] 在一些实施方案中，A是单环C3_9环烷基或二环C3_9环烷基，其每个任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代。
[0110] 在一些实施方案中，A是单环C2_1(l杂环烷基或二环C2,杂环烷基，其每个任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代。
[0111] 在一些实施方案中，A是单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基，其每个任选地被I、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代。
[0112] 在一些实施方案中，A是Cu烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代。
[0113] 在一些实施方案中，A是C^6烷基。
[0114] 在一些实施方案中，A是Cp6烷基、苯基、
萘基环、单环或二环C3_1(l环烷基、单环或二环C2,杂环烷基或单环或二环C1,杂芳基；其每个任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代。
[0115] 在一些实施方案中，A是苯基、萘基环、单环C3,环烷基、二环C3_1(l环烷基、单环C2,杂环烷基、二环C2_1(l杂环烷基、单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基；其每个任选地被I、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代。
[0116] 在一些实施方案中，A是甲基、乙基、异丙基、苯基、萘环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡嗪环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、吡唑环、喹啉环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、苯并呋喃环、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、茚环、四氢萘环、二氢-1，4-苯并二氧六环（benzodioxoxine)或哌唳环；其每个任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代，如化合价所允许。
[0117] 在一些实施方案中，A是苯基、萘环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡嗪环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、吡唑环、喹啉环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、苯并呋喃环、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、茚环、四氢萘环、二氢-1，4-苯并二氧六环或哌啶环；其每个任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代，如化合价所允许。
[0118] 在一些实施方案中，A是苯基或吡啶环；其每个任选地被1、2、3或4个独立选择的R5基团取代。[0119] 在一些实施方案中，A是吡啶-4-基；其任选地被1、2、3或4个独立选择的R5基团取代。
[0120] 在一些实施方案中，A是吡啶环；其任选地被1、2、3或4个独立选择的R5基团取代。
[0121] 在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代、氰基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1-S齒代烧基、C3_1(l环烧基、C3_1(l环烧基_(^_3烧基、C2_1(l杂环烧基、C2_1(l杂环烧基-Cu烧基、C6_1Q 芳基、C6_1Q 芳基-Cu 烷基、C1^ 杂芳基、C1^ 杂芳基-CV3 烷基、0Ra、SR\ C (O) Rb、C(O)NRcRd, C (O) 0Ra、OC (O) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) 0Ra、NRcC (0) NRcRd, NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2Rb 或 S (0) 2NRcRd ;其中 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6块基、Cu齒代烧基、齒代硫烧基、C3_1(l环烧基、C3_1(l环烧基_(^_3烧基、C2_1(l杂环烧基、C2^10杂环烷基-C^烷基、C6_10芳基、C6,芳基-C^烷基、C1^10杂芳基和C1,杂芳基-C^烷基各自任选地被I、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代。
[0122] 在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、C1^6卤代烷基、C3_1Q环 烷基、C2_1Q杂环烷基、C6_10芳基、C6_1Q芳基-Cu烷基、C1^杂芳基、0Ra、SR\ C(O) Rb、C(O)NRcRd, C (O) 0R\ OC (O) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) 0Ra、NRcC (0) NRcRd, NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NReRd、S (0) 2Rb 或 S (0) 2NRcRd ;其中 k 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C^6 卤代烷基、卤代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-Cu烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-Cu烧基、C6_10芳基、C6,芳基-C^烷基、C1,杂芳基和C1^杂芳基-C^烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代。
[0123] 在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、C1^6卤代烷基、C6_10芳基、Ch0杂芳基…^^^丄⑴…匕殿^或謝^⑶妒；其中所述C1^6烷基、CV6卤代烷基、C6_1Q芳基和C1,杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代。
[0124] 在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、C1^6卤代烷基、C6_10芳基、Ch0杂芳基…^^^丄⑴…匕殿^或謝^⑶妒；其中所述C1^6烷基、CV6卤代烷基、C6_1Q芳基和C1,杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；且
[0125] 每个Ra、Rb、Re和Rd独立地是H、C^6烷基、C^6卤代烷基或C6_1(l芳基；其中所述C^6烷基和C6_1(l芳基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rg基团取代。
[0126] 在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代、氰基、C^6烷基、C^6卤代烷基、羟基、CV6烷氧基、C1^6卤代烷氧基、C6_12芳基氧基、氨基、CV6烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、C1^6烷基羰基氨基、Cu烷氧基羰基、CV6烷基硫基、C6_12芳基或Ci_9杂芳基；其中所述C6_12芳基或CV9杂芳基各自任选地被I、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代。
[0127] 在一些实施方案中，每个R5独立地是氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、二甲基氨基、叔丁基羰基氨基、甲氧基羰基、甲基硫基、苯基、吡啶环、噻唑环、喹啉环、异喹啉环、咪唑并[I，2-a]嘧啶环、苯并噁唑环或噁二唑环；其中所述苯基、吡啶环、噻唑环、喹啉环、异喹啉环、咪唑并[l，2_a]嘧啶环、苯并噁唑环和噁二唑环各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代。
[0128] 在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代或Cu卤代烷基。
[0129] 在一些实施方案中，每个R5独立地是氟或三氟甲基。
[0130] 在一些实施方案中，每个R6独立地是卤代、氰基、硝基、羟基、Cm烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、c3_7环烷基、C1^6卤代烷基、C1^6烷氧基、CV6卤代烷氧基、氨基、CV6烷基氨基、二 -CV6 烧基氣基、硫代、CV6烧基硫基、Cu烧基亚横酸基、CV6烧基横酸基、氣甲酸基、Cu烧基氣甲酰基、二 -Cu烷基氨甲酰基、羧基、CV6烷基羰基、C1^6烷氧基羰基或Cu烷基羰基氨基。[0131] 在一些实施方案中，每个R6独立地是卤代、氰基、C^6烷基、CV6卤代烷基、0Ra1、 NRclRdl 或 OC (O) Rbl ;且[0132] 每个R'R'R。1和Rdl独立地是H或C^6烷基；其中所述C^6烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代：Ci_4烧氧基和轻基；[0133] 或任何Rca和Rdl与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6_或7_元杂环烷基基团，其任选地被1、2、3或4个独立地选自齒代的取代基取代。[0134] 在一些实施方案中，每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、C1^6卤代烷基、C6_10芳基、Ch0杂芳基…^^^丄⑴…匕殿^或謝^⑶妒；其中所述C1^6烷基、CV6卤代烷基、C6_1Q 芳基和C1,杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；[0135] 每个Ra、Rb、Re和Rd独立地是H、C^6烷基、C^6卤代烷基或C6_1(l芳基；其中所述C^6 烷基和C6_1(l芳基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rg基团取代；[0136] 每个R6独立地是卤代、氰基、CV6烷基、Cu卤代烷基、ORa^NRcaRdl或OC (O) Rbl ;且[0137] 每个R'R'R。1和Rdl独立地是H或C^6烷基；其中所述C^6烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代：Ci_4烧氧基和轻基；[0138] 或任何Rca和Rdl与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6_或7_元杂环烷基基团，其任选地被1、2、3或4个独立地选自齒代的取代基取代。[0139] 在一些实施方案中，每个R6独立地是卤代、氰基或Cu烷基。[0140] 在一些实施方案中，每个R6独立地是氯、氟、氰基或甲基。[0141] 在一些实施方案中，其中R2是H、卤代或氰基。·[0142] 在一些实施方案中，R2是H、F或氰基。[0143] 在一些实施方案中，R3是H。[0144] 在一些实施方案中，化合物是式（II)的化合物：[0145]II[0146] 或其药学上可接受的盐。[0147] 在一些实施方案中，化合物是式（IIa)的化合物：[0148]
[0149] 或其药学上可接受的盐。
[0150] 在一些实施方案中，化合物是式（III)的化合物：
[0151]
[0152] 或其药学上可接受的盐。
[0153] 在一些实施方案中，化合物是式（IIIa)的化合物：
[0154]
[0155] 或其药学上可接受的盐。[0156] 在一些实施方案中：[0157] X 是 N或 CR2;[0158] Y 是 N或 CR3;[0159] 每个R1独立地是C1^烷基；或[0160] 两个R1基团形成2-碳桥。[0161] R2是H、卤代或氰基；[0162] R3 是H;[0163] Z是氰基； [0164] L 是 C( = O)NH、C( = O)、S( = 0)2、CH2、C( = O)CH2 或
[0165] A是C^6烷基、苯基、萘基环、单环C3_1(l环烷基、二环C3_1(l环烷基、单环C2,杂环烷基、二环C2,杂环烷基、单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基；其每个任选地被1、2、3、4或5 个独立选择的R5基团取代；[0166] 每个R5独立地是齒代、氛基、C^6烧基、C2_6稀基、C2_6块基、Cp6齒代烧基、C3_10环烷基、C3,环烷基-CV3烷基、c2_10杂环烷基、c2_10杂环烷基-CV3烷基、c6_1(l芳基、c6_1(l芳基-C1^ 烷基、C1,杂芳基、C1^10 杂芳基-C1^ 烷基、0Ra、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd, C(O)0R\ OC (O) Rb、OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) R\ NRcC (0) 0R\ NRcC(O) NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS (0) 2NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2Rb 或 S (0) 2NRcRd ;其中 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、 C1-S齒代烧基、齒代硫烧基、C3_10环烧基、C3_10环烧基-CV3烧基、C2_10杂环烧基、C2_10杂环烧基-Cu烷基、C6,芳基、c6_1(l芳基-CV3烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-Cu烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；且[0167] η 是 0、1 或 2。[0168] 在一些实施方案中：[0169] X 是 N或 CR2;[0170] Y 是 N 或 CR3 ；[0171] 每个R1独立地是Cy烷基；或[0172] 两个R1基团形成2-碳桥。
[0173] R2是H、卤代或氰基；
[0174] R3 是 H ;
[0175] Z是氰基；
[0176] L 是 C( = 0)NH、C( = O)、S( = 0)2、CH2、C( = O)CH2m
[0177] A是C^6烷基、苯基、萘基环、单环C3_1(l环烷基、二环C3_1(l环烷基、单环C2,杂环烷基、二环C2,杂环烷基、单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基；其每个任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代；
[0178] 每个R5独立地是齒代、氛基、Cu烧基、Cu齒代烧基、Cp1。环烧基、Cp1。杂环烧基、c6_10 芳基、C6_10 芳基-CV3 烷基、CV10 杂芳基、0Ra、SRa、C (O) Rb、C (O) NRcRd、C (O) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd,NRcRd,NRcC (0) R\NRcC (0) 0R\NRcC (0) NRcRd,NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NRcRd、S (0) 2Rb 或S (0) 2NRcRd ;其中Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cu卤代烷基、卤代硫烷基、C3_10环烷基、C3,环烷基-C^3烷基、C2_10杂环烷基、C2,杂环烷基-C^3烷基、C6_10芳基、C6,芳基-C^3烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-Cu烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；且
[0179] η 是 0、1 或 2。
[0180] 在一些实施方案中：
[0181] X 是 N或 CR2;
[0182] Y 是 N或 CR3;
[0183] 每个R1独立地是C1^烷基；或
[0184] 两个R1基团形成2-碳桥。
[0185] R2是H、卤代或氰基；
[0186] R3 是H;
[0187] Z是氰基；
[0188] L 是 C( = 0)NH、C( = O)、S( = 0)2、CH2、C( = O)CH2 或
[0189] A是苯基、蔡基环、单环C3_i(!环烧基、_■环C3_1(l环烧基、单环C2_1(l杂环烧基、_■环C2_1(l杂环烷基、单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基；其每个任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代；
[0190] 每个R5独立地是齒代、氛基、Cu烧基、Cu齒代烧基、Cp1。环烧基、Cp1。杂环烧基、c6_10 芳基、C6_10 芳基-CV3 烷基、CV10 杂芳基、0Ra、SRa、C (O) Rb、C (O) NRcRd、C (O) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd,NRcRd,NRcC (0) R\NRcC (0) 0R\NRcC (0) NRcRd,NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NRcRd、S (0) 2Rb 或S (0) 2NRcRd ;其中Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cu卤代烷基、卤代硫烷基、C3_10环烷基、C3,环烷基-C^3烷基、C2_10杂环烷基、C2,杂环烷基-C^3烷基、C6_10芳基、C6,芳基-C^3烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-Cu烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；且
[0191] η 是 0、1 或 2。[0192] 在一些实施方案中：[0193] X 是 N或 CR2;[0194] Y 是 N或 CR3;[0195] 每个R1独立地是C^4烷基；或[0196] 两个R1基团形成2-碳桥。[0197] R2是H、卤代或氰基；[0198] R3 是H;[0199] Z是氰基；O[0200] L 是 C ( = O) NH、C ( = O)、S ( = O) 2、CH2、C ( = O) CH2 或
[0201] A是C^6烷基、苯基、萘基环、单环C3_1(l环烷基、二环C3_1(l环烷基、单环C2,杂环烷基、二环C2,杂环烷基、单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基；其每个任选地被1、2、3、4或5 个独立选择的R5基团取代；[0202] 每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、Cu卤代烷基、C6,芳基、C1,杂芳基、0Ra、 SR\ C(O)ORa,NRcRd,NRcC (O) Rb ;其中所述C^6烷基、C^6卤代烷基、C6_1(l芳基和C1,杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；[0203]且[0204] η 是 O、I 或 2。[0205] 在一些实施方案中：[0206] X 是 N 或 CR2 ;[0207] Y 是 N 或 CR3 ;[0208] 每个R1独立地是C^4烷基；或[0209] 两个R1基团形成2-碳桥。[0210] R2是H、卤代或氰基；[0211] R3 是H;[0212] Z是氰基； [0213]
[0214] A是苯基、萘基环、单环C3,环烷基、二环C3_1(l环烷基、单环C2_1(l杂环烷基、二环C2_1(l 杂环烷基、单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基；其每个任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代；[0215] 每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、Cu卤代烷基、C6,芳基、C1,杂芳基、0Ra、 SR\ C(O)ORa,NRcRd,NRcC (O) Rb ;其中所述C^6烷基、C^6卤代烷基、C6_1(l芳基和C1,杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；[0216]且[0217] η 是 O、I 或 2。[0218] 在一些实施方案中：[0219] X 是 N或 CR2;[0220] Y 是 N 或 CR3 ;[0221 ] 每个R1独立地是甲基；或
[0222] 两个R1基团形成2-碳桥。
[0223] R2是H、卤代或氰基；
[0224] R3 是 H ;
[0225] Z是氰基；
[0226]
[0227] A是甲基、乙基、异丙基、苯基、萘环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡嗪环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、吡唑环、喹啉环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、苯并呋喃环、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、茚环、四氢萘环、二氢-1，4-苯并二氧六环或哌啶环；其每个任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代，如化合价所允许；
[0228] 每个R5独立地是氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、~■氣甲氧基、苯氧基、~■甲基氣基、叔丁基擬基氣基、甲氧基擬基、甲基硫基、苯基、批唳环、噻唑环、喹啉环、异喹啉环、咪唑并[l，2_a]嘧啶环、苯并噁唑环或噁二唑环；其中所述苯基、吡啶环、噻唑环、喹啉环、异喹啉环、咪唑并[I，2-a]嘧啶环、苯并噁唑环和噁二唑环各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；且
[0229] η 是 O、I 或 2。
[0230] 在一些实施方案中：
[0231] X 是 N或 CR2;
[0232] Y 是 N 或 CR3 ;
[0233] 每个R1独立地是甲基；或
[0234] 两个R1基团形成2-碳桥。
[0235] R2是H、卤代或氰基；
[0236] R3 是 H ;
[0237] Z是氰基；
[0238]
[0239] A是苯基、萘环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡嗪环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、吡唑环、喹啉环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、苯并呋喃环、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、茚环、四氢萘环、二氢-1，4-苯并二氧六环或哌啶环；其每个任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代；
[0240] 每个R5独立地是氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、~■氣甲氧基、苯氧基、~■甲基氣基、叔丁基擬基氣基、甲氧基擬基、甲基硫基、苯基、批唳环、噻唑环、喹啉环、异喹啉环、咪唑并[l，2_a]嘧啶环、苯并噁唑环或噁二唑环；其中所述苯基、吡啶环、噻唑环、喹啉环、异喹啉环、咪唑并[I，2-a]嘧啶环、苯并噁唑环和噁二唑环各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；且
[0241] η 是 O、I 或 2。[0242] 在一些实施方案中：[0243] X 是 N 或 CR2 ;[0244] Y 是 N 或 CR3 ;[0245] 每个R1独立地是C^4烷基；或[0246] 两个R1基团形成2-碳桥。[0247] R2是H、卤代或氰基；[0248] R3 是 H ;[0249] Z是氰基；[0250] L 是 S ( = O) 2 ;[0251] A是Cp6烧基；且[0252] η 是 O、I 或 2。[0253] 在一些实施方案中：[0254] X 是 N 或 CH ;[0255] Y 是 N ;[0256] Z是氰基；[0257] L 是 C ( = O)或 C ( = O) NH ;[0258] A是苯基或吡啶环、其每个任选地被1、2、3或4个独立选择的R5基团取代；[0259] 每个R5独立地是卤代或Cu卤代烷基；且[0260] η 是 O。[0261] 在一些实施方案中：[0262] X 是 N 或 CH ;[0263] Y 是 N ;[0264] Z是氰基；[0265] L 是 C( = O)或 C( = 0)ΝΗ;[0266] A是苯基或吡啶-4-基，其每个任选地被I或2个独立选择的R5基团取代；[0267] 每个R5独立地是氟或三氟甲基；且[0268] η 是 O。[0269] 在一些实施方案中：[0270] X 是 N 或 CR2 ;[0271] Y 是 N或 CR3;[0272] 每个R1独立地是Ch烷基、羟基、CV4烷氧基或氟；[0273] 两个R1基团一起形成2_或3_碳桥或式-CH2-O-CH2-的桥；[0274] R2是H、卤代或氰基；[0275] R3 是 H ;[0276] Z是氰基；
[0277] L 是 C( = 0)NH、C( = 0)、S( = 0)2、CH2、C( = 0) c( = 0)0 或 c(= 0) OCH2 ；[0278] A是C^6烷基、苯基、萘基环、单环C3_1(l环烷基、二环C3_1(l环烷基、单环C2,杂环烷基、二环C2,杂环烷基、单环C1,杂芳基或二环C1,杂芳基；其每个任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R5基团取代；
[0279] 每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、Cu卤代烷基、C6,芳基、C1,杂芳基、0Ra、SR\ C(O)ORa,NRcRd,NRcC (O) Rb ;其中所述C^6烷基、C^6卤代烷基、C6_1(l芳基和C1,杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；
[0280] η 是 0、1 或 2;
[0281] 每个R5独立地是卤代、氰基、C1^6烷基、Cu卤代烷基、C6,芳基、C1,杂芳基、0Ra、SRa、C (O) ORa、NRcRd或NReC (O) Rb ;其中所述C1^烷基、C^6卤代烷基、C6_10芳基和C1,杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代；
[0282] 每个Ra、Rb、Re和Rd独立地是H、C^6烷基、(^_6卤代烷基或C6_1(l芳基；其中所述C^6 烷基和C6_1(l芳基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rg基团取代；
[0283] 每个R6独立地是齒代、氰基、CV6烷基、Cu齒代烷基、ORalJRcaRdl或OC (O) Rbl ;且
[0284] 每个Ral、Rbl、Rel和Rdl独立地是H或C^6烷基；其中所述C^6烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代：Ci_4烧氧基和轻基；
[0285] 或任何Rca和Rdl与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6_或7_元杂环烷基基团，其任选地被1、2、3或4个独立地选自齒代的取代基取代。
[0286] 在一些实施方案中，化合物选自：
[0287] {1-{1-[3_氟_2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0288] {I-[I-(3-氟-4-喹啉-6-基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0289] {I-[I-(3，5- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0290] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_ (3，4，5_ 三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0291] {I-[I-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0292] {I-[I-(3-氟-4-羟基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0293] {1-{1-[2_氟_3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0294] {1-[1_(环己基羰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0295] {I-(I-苯甲酰基哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0296] 2-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基）擬基]节臆；
[0297] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基)擬基]节臆；[0298] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基）擬基]节臆；[0299] {I-{I-[(6-氯吡啶-2-基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0300] {1-[1-(吡嗪-2-1 羰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-1}乙腈；[0301] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）-IH 吡唑-I-基]_1-[1-(3_ 噻吩基羰基)哌卩定~4~基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；[0302] {I-[I-(I，3-噁唑-2-基羰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0303] {1-(1-{[2-甲基-5-(三氟甲基）-1，3-噁唑_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈； [0304] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基）擬基]_5_氟节臆；[0305] {I-[I-(3-氯苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0306] {I-[I-(3-溴苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0307] (3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-{1_[3_ (三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基）乙腈；[0308] (3-[4_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1-{1-[3_(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基）乙腈；[0309] {1-{1-[3_氟-5-(三氟甲基）苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0310] {1-[1-(3，5_ 二氯苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0311] {I-[I-(3-氟苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0312] {I-[I-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0313] {I-[I-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0314] {I-[I-(3-氯-5-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0315] {I-[I-(3-溴-5-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0316] {I-{I-[(2，5-二氯-3-噻吩基)羰基]哌啶 _4_ 基}-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0317] {I-[I-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0318] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_(2，4，5_ 三氟-3-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0319] {l-[l-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3- 基}乙腈；
[0320] {I-[I-(3-氯-4-氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0321] {I-[I-(3，4- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0322] {I-[I-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0323] {I-[I-(2-氯-6-甲氧基异烟酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0324] {I-[I-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0325] {I-[I-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0326] {1-[1-(4_氟-2-甲氧基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H -吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0327] {I-[I-(2，3- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0328] {I-[I-(2，4- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0329] {I-[I-(2，5- 二氟苯甲酰基)哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0330] {I-[I-(2，6- 二氟苯甲酰基)哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0331] {1-{1-[2_氟_6-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0332] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_ (2，3，4_ 三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0333] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_ (2，3，6_ 三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0334] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_ (2，4，5_ 三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0335] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]_1-[1-(2，4，6_ 三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0336] {I-[I-(3，5-二溴-4-甲氧基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]-3_[4_ (7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0337] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基)擬基]_6_ ( 二甲基氨基)~2~氟节臆；[0338] {1-{1-[3_氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0339] {I-(I-{[4-氯-6-(三氟甲基）吡啶-2-基]羰基}哌啶_4_基）_3-[4-(7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0340] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_ (2，3，4，5_ 四氟苯甲酰基）哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0341] 5-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基）擬基]~2~甲氧基节臆；[0342] {3-[4_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-]-基]-1_[1_ (2，3，5，6_ 四氟苯甲酰基）哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0343] (3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1-{1-[2_(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基）乙腈；[0344] {I-[I-(4-氟-3-羟基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0345] 5-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基）擬基]~2~ ( 二甲基氨基）节臆；[0346] {1-{1_[4-( 二甲基氨基）-2，3，5，6_四氟苯甲酰基]哌啶_4_基}-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0347] {I-[I-(3，5- 二氟异烟酰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0348] {1-{1-[3_氟-4 -(甲基硫基）苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0349] {I-[I-(4-氯-3-氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0350] {I-[I-(3-氟-4-甲基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0351] {I-[I-(2，5-二甲基-3-糠酰基）哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0352] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基）擬基]~2~氟节臆；[0353] {I-[I-(2-氟苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0354] {I-[I-(4-氟苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0355] {!-[1-(2-噻吩基羰基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0356] {I-{I-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）-2-噻吩基羰基]哌啶_4_基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0357] {I-{I-[3-羟基-5-(三氟甲基）-2-噻吩基羰基]哌啶_4_基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0358] {I-{I-[(4-甲氧基-3-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0359] {I-{I-[(5-甲基-3-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0360] {I-{I-[(5-氯-4-甲氧基-3-噻吩基）羰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0361] {1-{1-[(2_ 溴-3-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧·啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0362] {1-{1-[(3_ 氯-2-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0363] {1-{1-[(5_ 氯-2-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0364] {I-{I-[(3-甲基-2-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0365] {I-{I-[(4-甲基-2-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0366] {I-{I-[(5-甲基-2-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0367] {I-{I-[(3-甲氧基-2-噻吩基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0368] {1-{1-[2_氟_4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0369] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑 _1_基]氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基）擬基]-3, 5- 二氟节臆；
[0370] {I-[I-(3-氯-4-羟基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0371] [3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[2_ (三氟甲基)B密唳~4~基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0372] [3-[4_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[6_ (三氟甲基)卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0373] {I-[I-(I-萘甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0374] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_(喹啉 _3_ 基羰基）哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0375] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_(喹啉 _6_ 基羰基）哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0376] {1-[1-(1-苯并噻吩-2-基羰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0377] {I-{I-[(3-氯-6-氟-I-苯并噻吩-2-基）羰基]哌啶_4_基}-3_[4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0378] {I-{I-[ (3_氯-4-氟-I-苯并噻吩-2-基）擬基]哌卩定-4-基}-3_[4_ (7H-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0379] [3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[4_ (三氟甲基)-I-苯并噻吩-2-基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；[0380] [3-[4_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[6_ (三氟甲基)-I-苯并噻吩-2-基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；[0381] [3-[4_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[7_ (三氟甲基)-I-苯并噻吩-2-基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；[0382] {1-[1-(1-苯并噻吩-3-基羰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0383] {3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-1_[1_ (1，2，3，4_ 四氢萘_2_基擬基）哌唳-4-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；[0384] [3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[4_ (三氟甲基）环己基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈；[0385] {I-[I-(2，3-二氢-IH-茚-2-基羰基)哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0386] {1-{1-[(4，4_ 二氟环己基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4- 基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0387] {1-[1_(环戊基羰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0388] {1-[1_(环庚基羰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0389] {I-{I-[(3-甲氧基环己基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0390] {1-{1-[(4_苯基环己基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0391] {I-(I-{[4-(4-氯苯基）环己基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0392] 6-{4-[(4-(3-(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶 ~4~ 基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]哌啶-I-基}烟腈；[0393] {I-(I-{[I-(5-氯-3-氟批啶_2_基）哌啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基} 乙腈；[0394] 2-{4-[(4-{3-(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]哌啶-I-基} -6-甲基烟腈；
[0395] {1-[1_(苯基乙酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0396] {I-{1-[ (I-苯基环丙基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0397] {I-(I-{[I-(4-氯苯基）环丙基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0398] {1-{1-[(2，6_ 二氯苯基)乙酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0399] {1-[1_(均三
甲苯基乙酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0400] {1-[1-(联苯基-4-基羰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]专杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0401] {I-[I-(3-氟-4-异喹啉-6-基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0402] {I-[I-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基苯甲酰基）哌啶_4_基]-3_[4-(7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0403] {I-[I-(3-氟-4-吡啶-4-基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]-3_[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0404] 4 ' - [ (4- {3-(氰基甲基）-3- [4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2'-氟联苯基-4-甲腈；
[0405] 4 ' - [ (4- {3-(氰基甲基）-3- [4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2'，3-二氟联苯基-4-甲腈；
[0406] {I-[I-(2-氟-4-吡啶-3-基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]-3_[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0407] {I-{I-[4-氟-3-(I，3-噻唑-2-基）苯甲酰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0408] {I-{I-[3-氟-4-(I，3-噻唑-2-基）苯甲酰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0409] {I-[I-(3-氟-4-吡啶-3-基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]-3_[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0410] 4 ' -[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2'-氟联苯基-2-甲腈；
[0411] 4' -[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2'-氟联苯基-3-甲腈；
[0412] 4 ' -[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡 唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]联苯基-4-甲腈；
[0413] (3-[4_(7Η-吡咯并[2, 3-d]喃啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-{1_[ (2，3 '，4' - 二氟联苯基-4-基)擬基]哌唳-4-基}氮杂环丁烧-3-基)乙臆；[0414] 4 ' -[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2'，5- 二氟联苯基-3-甲腈；[0415] {I-[I-(3-氟-4-喹啉-5-基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0416] {I-[I-(3-氟-4-异喹啉-5-基苯甲酰基）哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0417] {I-[I-(3-氟-4-异喹啉-8-基苯甲酰基）哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0418] {I-[I-(3-氟-4-喹啉-8-基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0419] {I-[I-(3-氟-4-异喹啉-7-基苯甲酰基）哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0420] {I-[I-(3-氟-4-喹啉-7-基苯甲酰基）哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0421] {I-[I-(3-氟-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0422] {I-{I-[4-(I，3-苯并噁唑-2-基）苯甲酰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0423] {I- {I-[4- (I，3-苯并噁唑_2_基）_3_氟苯甲酰基]哌啶_4_基} _3_[4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈； [0424] 3-[(3-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基} _8_氮杂二环[3. 2. I]羊-8-基)擬基]-5-氟节臆；[0425] {I-[8-(3，4-二氟苯甲酰基）-8_ 氮杂二环[3. 2. I]辛 _3_ 基]-3_[4_ (7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0426] 4-[(3-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑 _1_基] 氮杂环丁烧_1_基} _8_氮杂二环[3. 2. I]羊-8-基）擬基]-2-氟节臆；[0427] {I-[8-(4-氯-3-氟苯甲酰基）-8_ 氮杂二环[3. 2. I]辛 _3_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0428] {I-{8_ [3_氟_2_( 二氟甲基）异烟酰基]-8_氮杂二环[3. 2. I] 辛-3-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0429] [3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(8_ {[6_ (三氟甲基)卩比唳_3_基]擬基} -8-氮杂二环[3. 2. I]羊-3-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；[0430] (3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]_1-{8-[2_(三氟甲基)异烟酰基]_8_氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基}氮杂环丁烧-3-基)乙腈；[0431] {1-[8-(环戍基擬基)-8_氮杂二环[3. 2. I]羊_3_基]_3-[4-(7Η_卩比咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0432] {3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）-11-吡唑-I-基]-1_[8_ (四氢 _2H_ 吡喃_4_基擬基)-8-氮杂二环[3. 2. I]羊-3-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；
[0433] {1-[8_(环己基羰基)_8_氣杂二环[3. 2. I]羊_3_基]_3-[4-(7Η_卩比略并[2,3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0434] {1_ {8_[ (4,4_ 二氣环己基）擬基]-8-氣杂二环[3. 2. I]羊-3-基}-3-[4_(7!1-批咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0435] {I-[I-(3-氟苯甲酰基）-2_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0436] {I-[I-(3-氟苯甲酰基）-2_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0437] {I-{I-[(4，4-二氟环己基）羰基]-2-甲基哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0438] {1-[1-(3_氟苯甲酰基）-4_甲基哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0439] {1-[1_(环己基羰基）-4_甲基哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0440] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；
[0441] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺；
[0442] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，6-二氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；
[0443] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；
[0444] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[2-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；
[0445] N-(4-溴-3-噻吩基）-4-{3_(氰基甲基)_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0446] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，6-二氯苯基）哌啶-I-羧酰胺；
[0447] N- (2-氯-6-甲基苯基）-4- {3-(氰基甲基）_3_ [4_ (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0448] N-(2-氯-4-氟苯基）-4-{3_(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0449] N-(2-氯苯基）-4-{3_(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0450] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[2-( 二氟甲氧基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；
[0451] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基）吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺；[0452] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；[0453] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；[0454] N- (5-氯-2-甲基苯基）-4- {3-(氰基甲基）_3_ [4_ (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；[0455] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-氟苯基)哌啶-I-羧酰胺；[0456] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；[0457] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H- 吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，4-二氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；[0458] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，3，4-三氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；[0459] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，3，5-三氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；[0460] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，5-二氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；[0461] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(3，5-二氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；[0462] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(3，4-二氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；[0463] N-(3-氯-2-氟苯基）-4-{3_(氰基甲基)_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；[0464] N-(4-氯-2-氟苯基）-4-{3_(氰基甲基)_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；[0465] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -Ν-3-噻吩基哌啶-I-羧酰胺；[0466] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-甲氧基苯基)哌啶-I-羧酰胺；[0467] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (3-甲氧基苯基)哌啶-I-羧酰胺；[0468] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；[0469] N-(3-氯苯基）-4_ {3-(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；[0470] N-(4-氯苯基）-4_ {3-(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；[0471] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-甲基苯基)哌啶-I-羧酰胺；
[0472] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，5-二甲氧基苯基）哌啶-I-羧酰胺；
[0473] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (4-氟-2-甲基苯基)哌啶-I-羧酰胺；
[0474] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[6-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌啶-I-羧酰胺；
[0475] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2,6- 二甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺；
[0476] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N-1, 3-噻唑-2-基哌啶-I-羧酰胺；
[0477] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(4-甲基-I，3-噻唑-2-基）哌啶-I-羧酰胺；
[0478] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(4，5-二甲基-I，3-噻唑-2-基）哌啶-I-羧酰胺；
[0479] N-I，3-苯并噻唑-2-基4_{3_(氰基甲基）-3_[4-(7Η_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0480] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (I-甲基-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-I-羧酰胺；[0481 ] N-[4- (4-氯苯基）-I，3-噻唑 _2_ 基]_4_ {3-(氰基甲基）_3_[4- (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0482] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (I-乙基-IH-吡唑-5-基）哌啶-I-羧酰胺；
[0483] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮 杂环丁烷-I-基}-N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基）哌啶-I-羧酰胺；
[0484] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺；
[0485] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (6-氟-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺；
[0486] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺；
[0487] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌啶-I-羧酰胺；
[0488] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (3-氟吡啶-2-基)哌啶-I-羧酰胺；
[0489] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (3，5- 二氟吡啶-2-基)哌啶-I-羧酰胺；
[0490] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2-甲氧基吡啶-3-基）哌啶-I-羧酰胺；[0491] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[2-甲基-6-(三氟甲基）吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺；[0492] 2-{[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]氨基}
苯甲酸甲酯；[0493] 2-{[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-l-基}哌啶-I-基）羰基]氨基}-5-氟苯甲酸甲酯；[0494] 4-{[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]氨基}-3-氟苯甲酸甲酯；[0495] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]-6-( 二甲基氨基）-2-氟苄腈； [0496] {I-[I-(3，5- 二氯苄基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0497] {I-{I-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0498] {I-{I-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0499] {I-{I-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0500] {I-{I-[(2-氯喹啉-3-基）甲基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0501] {I-[I-(3，5- 二氟苄基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0502] {I-{I-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0503] {I-[I-(2，4- 二氟苄基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0504] {I-[I-(2-氟-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0505] {I-[I-(2，3- 二氯苄基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0506] 5-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烧_1_基}哌卩定_1_基）甲基]_2_氟节臆；[0507] {1-{1-[4-(1，2，3_ 噁二唑-4-基)苄基]哌啶 _4_ 基}-3-[4_(7Η-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0508] 2-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]苄腈；[0509] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]苄腈；[0510] 6-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]-2-甲氧基烟腈；
[0511] {I-{I-[(2，6-二溴吡啶-4-基）甲基]哌啶-4-基}-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0512] {I-{I-[(2-溴吡啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0513] {I-[I-(2-氯-6-氟苄基）哌啶-4-基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0514] {I-[I-(3-氯-2，6-二氟苄基)哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0515] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧_1_基}哌卩定_1_基）甲基]_2_氟节臆；
[0516] {I-{I-[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基）甲基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0517] {I-(I-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}哌啶_4_基）_3-[4-(7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0518] {1-[1-(1_苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0519] {I-[I-(3-苯氧基苄基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0520] {I-[I-(2，3-二氢-I，4-苯并二氧六环-6-基甲基）哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0521] N-{4-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]吡啶-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺；
[0522] {I-{I-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基）苄基]哌啶_4_基}-3_[4_ (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0523] {I-{I-[(3，5-二氯吡啶-4-基）甲基]哌啶 _4_ 基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0524] {1-{1-[(2_氯-6-甲氧基喹啉-3-基）甲基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0525] {I-[I-(2-氯-3，4-二甲氧基苄基）哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0526] 3-[(3-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑 _1_基]氮杂环丁烧-I-基} -8-氮杂二环[3. 2. I]辛-8-基）甲基]_6_( 二甲基氨基)~2~氟节腈；
[0527] {I-[8_ (2-氣-3,6_ 二氣节基)~8~ 氣杂二环[3. 2. I]羊 _3_ 基]_3-[4_ (7Η-卩比略并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0528] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑 _1_基]氮杂环丁烷-I-基} -2-甲基哌啶-I-基）甲基]-6- ( 二甲基氨基)-2-氟苄腈；[0529] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基} -2-甲基哌啶-I-基）甲基]-6- ( 二甲基氨基）-2-氟苄腈；[0530] {1-[1-(2_ 氯-6-氟苄基）-2_ 甲基哌啶 _4_ 基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0531] {1-[1-(2_ 氯-6-氟苄基）-2_ 甲基哌啶 _4_ 基]_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0532] {I-{I-[(I-甲基-IH-吡唑-5-基）磺酰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0533] 2-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑 _1_基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基)磺酰基]苄腈；[0534] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）磺酰基]苄腈；[0535] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）磺酰基]苄腈；[0536] 5-[(4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）磺酰基]-2-( 二甲基氨基）苄腈；[0537] {I-{I-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基）磺酰基]哌啶_4_基}-3-[4_(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0538] {1-[1_(环己基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0539] {1-[1_(环戊基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基 ）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0540] {1-[1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0541] {1-[1-(乙基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0542] {1-[1_(环丙基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0543] {1-[1_(异丙基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0544] {I-{I-[(I-甲基-IH-咪唑-4-基）磺酰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0545] {1-{1-[(1，2_ 二甲基-IH-咪唑-4-基）磺酰基]哌啶 _4_ 基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0546] {I-{I-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基）磺酰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0547] {1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0548] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡咯 _1_基]氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基)擬基]节臆；
[0549] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡咯 _1_基]氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基)擬基]_5_氟节臆；
[0550] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）-IH-吡咯 _1_基]氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基)擬基]_3_氟节臆；
[0551] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烧_1_基}哌唳_1_基)擬基]-3, 5- 二氟节臆；
[0552] {1-{1-[5_氟_2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0553] {1-{1-[3_氟_4-(三氟甲基）苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0554] (3-[3_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯-I-基-I-{1_[3_ (三氟甲基）苯甲酰基]哌啶-4-基{氮杂环丁烷-3-基）乙腈；
[0555] {I-{I-[2-氟-5-(三氟甲氧基）苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0556] {3-[3_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯-I-基]-1_[1_ (2，3，6_ 三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0557] {3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯 _1_ 基]_1-[1-(2_ 噻吩基羰基)哌唳~4~基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；
[0558] {1-{1-[2_氟_4-(三氟甲基）苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0559] {1-{1-[2_氟_5-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0560] {1-{1-[3_氟_5-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0561] {1-{1-[4_氟_3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0562] {I-[I-(2，3- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[3-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0563] {I-[I-(3，4- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[3-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0564] {I-[I-(2，5- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[3-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0565] {I-[I-(2，6- 二氟苯甲酰基）哌啶-4-基]_3-[3-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0566] {3-[3_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯-I-基]-1_[1_ (2，3，4_ 三氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0567] {I-{I-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0568] {I-{I-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-3-[3_(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0569] 4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；[0570] 4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺；[0571] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [3-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[2-甲基-6-(三氟甲基）吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺；[0572] 4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，4-二氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；[0573] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [3-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-氰基苯基)哌啶-I-羧酰胺；[0574] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [3-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-甲氧基苯基)哌啶-I-羧酰胺；[0575] N-(2-氯-4-氟苯基）-4-{3_(氰基甲基)_3-[3-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；[0576] 4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌啶-I-羧酰胺；[0577] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [3-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基）吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺； [0578] 4-{3-(氰基甲基）-3_[3-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡咯_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (3-氟吡啶-2-基)哌啶-I-羧酰胺；[0579] N- (4-氯-2-氰基苯基）-4- {3-(氰基甲基）_3_ [4_ (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；[0580] {1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(1Η-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0581] 4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_基）_1Η_ 吡唑 _1_基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-3-氟苄腈；[0582] {1-[1-(3_氟-4-羟基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0583] {1-[1-(2_氟-4-羟基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0584] {1-{1-[5_氯-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(1Η-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0585] [3-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[2_ (三氟甲基)B密卩定~4~基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；[0586] [3-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[6_ (三氟甲基)卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；[0587] [3-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[5_ (三氟甲基)卩比嗪-2-基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0588] {1-{1-[(4，4_ 二氟环己基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0589] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；
[0590] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基） _1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-(2，4-二氟苯基）哌啶-I-羧酰胺；
[0591] N-(2-氯-4-氟苯基）-4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0592] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-I-羧酰胺；
[0593] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺；
[0594] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基）吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺；
[0595] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基} -N- (2-氟苯基)哌啶-I-羧酰胺；
[0596] N-(2-氯苯基）-4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0597] 4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）-IH -吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；
[0598] N-(4_氰基-2-氟苯基）-4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0599] N-(2_ 氯-4-氰基苯基）-4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酰胺；
[0600] (3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1H_ 吡唑-I-基]-1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4-基}氮杂环丁烷-3-基）乙腈；
[0601] 5-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]间苯二甲腈；
[0602] 3-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-5-氟苄腈；
[0603] 4-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-3-氟苄腈；
[0604] 5-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2-氟苄腈；
[0605] {1-{1-[(5_ 氟吡啶-2-基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0606] {I-[I-(3-氟异烟酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0607] {I-[I-(3，5-二氟异烟酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0608] {I-[I-(3-氟-4-羟基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0609] {I-[I-(2-氟-4-羟基苯甲酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0610] 2-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]对苯二甲腈；[0611] 4-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2-氟苄腈；[0612] {I-{I-[5-氯-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(5-氟-IH-吡咯并 [2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0613] {1-{1-[(4，4_ 二氟环己基）羰基]哌啶-4-基}-3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0614] 4-{3_(氰基甲基）-3_[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 批唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺；[0615] 4-{3_(氰基甲基）-3_[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 批唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌啶-I-羧酰胺；[0616] 4-{3_(氰基甲基）-3_[4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 批唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-(三氟甲基）吡啶-3-基]哌啶-I-羧酰胺；[0617] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(5-氟-IH-吡咯并[2，3_b]啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基] 氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺；[0618] 4-[1-(3_(氰基甲基）-1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}氮杂环丁烷-3-基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；[0619] 4-{1-[1-[1-(3_氰基-5-氟苯甲酰基）哌啶_4_基]_3_(氰基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯·并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；[0620] 4-{1-[1-[1-(4_氰基-3-氟苯甲酰基）哌啶_4_基]_3_(氰基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；[0621] 4-(1-{3-(氰基甲基）-l-[l-(2，5-二溴苯甲酰基）哌啶_4_基]氮杂环丁烷-3-基}-IH-吡唑-4-基）-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；[0622] 4-(1-{3_(氰基甲基）-1-[1-(3，5_ 二溴苯甲酰基）哌啶_4_基]氮杂环丁烷-3-基}-IH-吡唑-4-基）-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；[0623] 2-[(4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]对苯二甲腈；[0624] 5-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]间苯二甲腈；[0625] 4-{1-[1-[1-(4-氰基-2-氟苯甲酰基）哌啶_4_基]_3_(氰基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；[0626] 4-{I-[I-[I-(4-氰基-2，6-二氟苯甲酰基）哌啶_4_基]_3_ (氰基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_甲腈；
[0627] 氯-2_(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}_3_(氰基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；
[0628] {1-{1-[5_氯_2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0629] {1-{1-[5_氟_2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0630] [3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[4_ (三氟甲基）-I，3-噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]乙腈； [0631] [3-[3_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯-I-基]-I-(I-{[2_ (三氟甲基)B密唳~4~基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0632] [3-[3_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯-I-基]-I-(I-{[4_ (三氟甲基）-I，3-噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]乙腈；
[0633] [3-[3_(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯-I-基]-I-(I-{[5_ (三氟甲基)卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0634] {1-[1_(甲基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[3_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0635] [3-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[5_ (三氟甲基)卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0636] [3-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]-I-(I-{[4_ (三氟甲基）-I，3-噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]乙腈；
[0637] {1-[1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0638] [3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基]-l-(l-{[6_(三氟甲基）卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0639] [3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基]-l-(l-{[2_(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈；
[0640] [3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基]-l-(l-{[5_(三氟甲基）卩比嗪_2_基]擬基}哌唳-4-基)氮杂环丁烧-3-基]乙臆；
[0641] {3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _4_ 基）-IH 吡唑-I-基]-I-[I-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
[0642] 4-[1-(3-(氰基甲基）-1-{1-[5_氟-2_(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}氮杂环丁烷-3-基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；和
[0643] 4-(1-{3-(氰基甲基甲基磺酰基）哌啶_4_基]氮杂环丁烷-3-基}-IH-吡唑-4-基）-H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；
[0644] 或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
[0645] 在一些实施方案中，化合物选自：
[0646] 顺式-{1-K3-甲氧基-l-[3-氟_2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0647] {1-(顺式-3-甲氧基-1-{[2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基} 乙腈；[0648] {I-{顺式-3-氟-I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}-3_[4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0649] {1-(顺式-3-氟-1-{[2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0650] {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]-4-氘代哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；[0651] {1-{1-[3-氟-2_( 二氟甲基）异烟酸基]3,3,4,5,5-五氣代 哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0652] {I-{7_ [3_氟_2_( 二氟甲基）异烟酰基]-3_氧杂_7_氮杂二环[3. 3. I] 壬-9-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0653] {1-(1-{[4-[( 二甲基氨基）甲基]-6-(三氟甲基）吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0654] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基} -N-异丙基哌啶-I-羧酰胺；[0655] {1-{1-[6_[(二甲基氨基）甲基]-3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0656] 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_基）_1Η_ 吡唑-I-基] 氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]_5-[( 二甲基氨基）甲基]苄腈；[0657] {1-(1-{[6-[( 二甲基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0658] {1-(1-{[6-[(甲基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0659] {1-(1-{[6-(氮杂环丁烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；[0660] {1-(1-{[6-[( 二乙基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈；
[0661] {1-(1-{[6-{[乙基（甲基）氨基]甲基}-2_(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈；
[0662] {1-(1-{3-( 二氟甲基）-5_[( 二甲基氨基）甲基]苯甲酰基}哌啶-4-基）-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈；
[0663] {1-(1-{[6-(吡咯烷-I-基甲基）-2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈；
[0664] {I-(I-{[6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-I-基]甲基} _2_ (三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；
[0665] {I-(I-{[6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-I-基]甲基} _2_ (三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；
[0666] {1-(1-{[6-[(3，3_ 二氟吡咯烷-I-基)甲基]_2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；
[0667] {1-(1_{[6-[(叔丁基氨基）甲基]_2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙腈；
[0668] {1-(1-{[6-(羟基甲基）-2_(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈；
[0669] {1-(1-{[6-[(异丙基氨基）甲基]_2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈；
[0670] {1-(1-{[6-[(乙基氨基）甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈；[0671 ] {I- (I- {[6- {[ (2-甲氧基乙基）（甲基）氨基]甲基} -2-(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；
[0672] {I- (I- {[6- {[ (3-羟基丙基）（甲基）氨基]甲基} -2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆；
[0673] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑 _1_ 基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-
羧酸丙酯；[0674] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸环丁基甲酯；[0675] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸乙酯；[0676] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸苄酯；[0677] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸异丁酯；[0678] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸环丙基甲酯；[0679] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸（I-甲基环丙基）甲酉旨；[0680] 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸2，4-二氟苄酯；[0681] 4-{3-(氰基甲基）-3_[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸3，4-二氟苄酯；[0682] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸3，5- 二氟苄酯；[0683] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸环戊基甲酯；和[0684] 4-{3-(氰基甲基）-3_ [4-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑_1_基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸环己基甲酯；[0685] 或任何前述化合物的药学上可接受的盐。[0686] 在一些实施方案中，盐是1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基} 乙臆
己二酸盐。在一些实施方案中，盐是I : I的1_{1_[3_氟_2_( 二氟甲基）异烟酸基]哌啶-4- 基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈：己二酸盐。在一些实施方案中，盐是实施例358中所述的盐。[0687] 在一些实施方案中，盐由约178°C的熔点表征。在一些实施方案中，盐具有差示扫描
量热法温谱图，其由具有约176°C的起始
温度的吸热峰表征。在一些实施方案中，盐具有大体上如图I所示的差示扫描量热法温谱图。[0688] 在一些实施方案中，盐具有大体上如图2所示的热重量分析温谱图。在一些实施方案中，盐具有包括在2 Θ
角度约10. 4处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，盐具有包括在2 Θ角度约6. 9处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，盐具有包括在2 Θ角度约21. O处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，盐具有包括在2 Θ角度约23. 3处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，盐具有包括在2 Θ角度约6. 9、10. 4,21. O和23. 3处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，盐具有大体上如图3所示的X-射线粉末衍射图。[0689] 反射（峰）的XRPD图通常被认为特定结晶形式的指纹图谱。众所周知，XRPD峰的相对强度可广泛地变化，这尤其取决于样品制备技术、晶粒大小分布、所用的各种滤器、样品安置程序和所用的特定仪器。在一些情况下，可以观察到新峰或现有峰可消失，取决于机器的类型或设置（例如，Ni滤器是否可用）。如本文所用的，术语“峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约4%的相对高度/强度的反射。此外，仪器变化和其它因素可影响2 Θ值。因此，峰排布例如本文报道的那些可变化正或负约O. 2° (2 Θ )，且如本文XRPD的上下文中使用的术语“基本上”是指包括上述变化。
[0690] 以相同的方式，与DSC、TGA或其它热实验相关的温度读数可变化约±3°C，这取决于仪器、具体设置、样品制备等。因此，本文报道的具有“基本上”如任一附图所显示的DSC温谱图的结晶形式应被理解为适应这样的变化。
[0691] 进一步领会到，为了清楚起见，在不同的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以在单个实施方案中组合地提供。相反地，为了简洁起见在单个实施方案中描述的本发明的多个特征还可以单独地提供或以任何适当的子组合提供。 [0692] 在本
说明书各处，按组或范围公开本发明化合物的取代基。明确意指本发明包括此类组和范围的成员的各个以及每一个单个子组合。例如，术语“(；_6烷基”明确意欲单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
[0693] 在本说明书各处，描述了连接取代基。明确意指各个连接取代基包括正向和反向形式的连接取代基。例如，_NR(CR’ R”)n-包括-NR(CR’ R”)n-和-(CR’ R”)nNR-。当该结构清楚地需要连接基团时，对于该基团所列举的
马库什变量理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应当理解，该“烷基”或“芳基”分别表示连接亚烷基基团或者亚芳基基团。
[0694] 在本说明书各处，描述了环（例如，“哌啶环”）。除非另有说明，否则这些环可连接至任何环成员的分子的剩余部分，如化合价所允许。例如，术语“批啶环”可以是指吡淀~2~基、批淀-3-基或批淀~4~基环。
[0695] 术语“η元”，其中η为整数，通常描述基团部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目为η。例如，哌啶基是6-元杂环烷基环的实例，吡唑基是5-元杂芳基环的实例，吡啶基是6-元杂芳基环的实例，且I，2，3，4-四氢-萘是10-元环烷基基团的实例。
[0696] 对于其中一个变量出现一次以上的本发明化合物，每个变量可以是独立地选自定义变量的基团的不同部分。例如，当描述具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的结构时，两个R基团可表示独立地选自对于R定义的基团的不同部分。在另一个实施例中，当以下列形式
指定任选的多个取代基：
[0697]
[0698] 那么应理解的是，取代基R可在环上出现P次，且R在每次出现时可以是不同的部分。应理解的是，每个R基团可代替任何连接至环原子的氢原子，包括（CH2)n氢原子中的一个或两个。此外，在上面实例中，如果变量Q被定义为包括氢，例如当Q据信为CH2、NH等时，上面实例中的任何无定向取代基例如R可替代Q变量的氢以及环的任何其它非变量组分中的氢。[0699] 如本文所用的，短语“任选地被取代”表示未被取代的或被取代的。如本文所用的， 术语“被取代的”表示氢原子被除去且被取代基代替。应理解的是，在给定原子上的取代由化合价限制。[0700] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基”是指饱和
烃基团，其可以是直链或支链的，具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有I至6个、 I至4个或I至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-I-丁基、3-戊基、正己基、1， 2，2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等。[0701] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的“Cn_m烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键和η至m个碳原子的烷基基团。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或 2至4个碳原子。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁稀基等。[0702] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的“Cn_m炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和η至m个碳原子的烷基基团。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔-I-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6或2至4个碳原子。[0703] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。[0704] 如本文所用的，“羟基”或“羟基”是指式-OH的基团。[0705] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m卤代烷基”是指具有至多 {2(n至m)+l}个相同或不同的卤素原子的Cn_m烷基基团。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。示例性卤代烷基基团包括CF3、C2F5,CHF2、CC13、CHCl2,C2Cl5等。在一些实施方案中，卤代烷基基团是氟烷基基团。 [0706] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m氟烷基”是指Cn_m卤代烷基，其中卤素原子选自氟。在一些实施方案中，Cn_m氟烷基是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。[0707] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基（例如，正丙氧基和异丙氧基）、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。[0708] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的“Cn_m卤代烷氧基”是指式-0-(卤代烷基）的基团，其中卤代烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有 I至6个或I至4个碳原子。示例性卤代烷氧基基团是-0CF3。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团是氟烷氧基基团。[0709] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m氟烷氧基”是指Cn_m烷氧基基团，其中卤素原子选自氟。[0710] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的“氨基”是指-NH2。[0711] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“ Cn_m烷基氨基”是指式-NH (烷基）的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6 个或I至4个碳原子。不例性Cn_m烧基氣基基团包括甲基氣基、乙基氣基、丙基氣基（例如，正丙基氣基和异丙基氣基）等。
[0712] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“二 _Cn_m-烷基氨基”是指式-N(烷基）2的基团，其中每个烷基基团独立地具有η至m个碳原子。示例性二 -Cn_m-烷基氣基基团包括~■甲基氣基、~■乙基氣基、_■丙基氣基（例如，_■(正丙基）氣基和_■(异丙基）氨基）等。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有I至6个或I至4个碳原子。
[0713] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“羧基”是指式-C(O)OH的基团。
[0714] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷氧基羰基”是指式-C (O)O-烷基的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。 [0715] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基羰基”是指式-C(O)-烷基的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。
[0716] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基羰基氨基”是指式-NHC (O)-烷基的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。
[0717] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“氨甲酰基”是指式-C (O) -NH2的基团。
[0718] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基氨甲酰基”是指式-C(O)-NH(烷基）的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。
[0719] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“二 _Cn_m烷基氨甲酰基”是指式-C(0)-N(烷基）2的基团，其中每个烷基基团独立地具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团独立地具有I至6个或I至4个碳原子。
[0720] 如本文所用的，术语“硫基”是指式-SH的基团。[0721 ] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基硫基”是指式-S-烷基的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。
[0722] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基亚磺酰基”是指式-S (O)-烷基的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。
[0723] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基磺酰基”是指式-S (O) 2-烷基的基团，其中烷基基团具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有I至6个或I至4个碳原子。
[0724] 如本文所用的，“卤代硫烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的硫基团。示例性齒代硫烧基基团包括五齒代硫烧基基团例如SF5。
[0725] 如本文所用的，术语“2-或3-碳桥”表示不同环成员原子上的两个不同R基团在两个环成员原子之间形成桥（-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-)，其中两个或二个碳不包括环成员原子。对于非限定性实例，参见实施例138，其中两个R1基团形成2-碳桥。[0726] 如本文所用的，术语“式-CH2-O-CH2-的桥”表示不同环成员原子上的两个不同R基团在式-CH2-O-CH2-的两个环成员原子之间形成桥，其中环成员原子不是式-CH2-O-CH2-的一部分。[0727] 如本文所用的，术语“羟基-Ch烷基”是指式-Ch亚烷基-OH的基团。[0728] 如本文所用的，术语“(^_4烧氧基-Cu烧基”是指式_Ci_4亚烧基-O-(Cu烧基）的基团。[0729] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m环烷基”是指非芳族环烃， 其包括环化烷基、烯基和炔基基团，且具有η至m个环成员碳原子。环烷基基团可包括单环或多环（例如，具有2、3或4个稠环、桥环或螺环）环系统。还包括在环烷基的定义内的是具有一个或多个与环烷基环（例如环戊烷、环戊烯、环己烷等苯并衍生物）稠合（即，与所述环烷基环共用一个键）的芳族环（例如，芳基或杂芳基环）的部分。环烷基基团的成环碳原子可任选地被氧代取代。环烷基基团还包括亚环烷基（cycloalkylidene)。术语“环烷基”还包括桥头环烷基基团和螺环烷基基团。如本文所用的，“桥头环烷基基团”是指含有至少一个桥头碳的非芳族环烃部分，例如金刚烷-I-基。如本文所用的，“螺环烷基基团” 是指含有在单一碳原子上稠合的至少两个环的非芳族烃部分，例如螺[2.5]辛烷等。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至14个环成员、3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基基团是单环、二环或三环的。在一些实施方案中，环烷基基团是单环的。在一些实施方案中，环烷基基团是C3_7单环环烷基基团。环烷基基团的一个或多个成环碳原子可被氧化以形成羰基键合。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、降
冰片烷基、降菔烷基（norpinyl)、降蒈烷基（norcarnyl)、金刚烷基、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。 [0730] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m环烷基-C”烷基”是指式-亚烷基-环烷基的基团，其中环烷基部分具有η至m个碳原子且亚烷基部分具有ο至 P个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有I至4个、I至3个、I至2个或I个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，环烷基部分具有3至14 个环成员、3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基基团是单环或二环的。在一些实施方案中，环烷基部分是单环的。在一些实施方案中，环烷基部分是C3_7单环环烧基基团。[0731 ] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m杂环烷基”、“Cn_m杂环烷基环”或“cn_m杂环烷基基团”是指非芳族环或系统，其可任选地包含一个或多个亚烯基或亚炔基基团作为环结构的部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，且其具有η至m个环成员碳原子。杂环烷基基团可包括单环或多环（例如，具有2、3或4个桐环、桥环或螺环）环系统。在一些实施方案中，杂环烧基基团是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或二环基团。还包括在杂环烷基的定义中的是具有一个或多个与非芳族环（例如1，2，3，4_四氢-喹啉等）稠合（即，与所述环烷基环共用一个键） 的芳族环（例如，芳基或杂芳基环）的部分。杂环烷基基团还可包括桥头杂环烷基基团和螺杂环烷基基团。如本文所用的，“桥头杂环烷基基团”是指含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，例如氮杂金刚烷-I-基等。如本文所用的，“螺杂环烷基基团”是指含有在单一碳原子上稠合的至少两个环的杂环烷基部分，例如[1，4_ 二氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸-N-基]等。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有3至20个成环原子、3至14个成环原子、3至10个成环原子或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有I至5个杂原子、I至4个杂原子、I至3个杂原子或I至2个杂原子。杂环烷基基团的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基基团（或其它氧化键合）或氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2_7单环杂环烷基基团。杂环烷基基团的实例包括1，2，3，4_四氢-喹啉、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和吡喃。
[0732] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m杂环烷基-C”烷基”是指式-亚烷基-杂环烷基的基团，其中杂环烷基部分具有η至m个碳原子且亚烷基部分具有ο至P个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有I至4个、I至3个、I至2个或I个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂环烷基部分具有·3至14个环成员、3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，杂环烷基基团是单环或二环的。在一些实施方案中，杂环烷基部分是单环的。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2_7单环杂环烧基基团。
[0733] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m芳基”是指具有η至m个环成员碳原子的单环或多环（例如，具有2、3或4个稠环）芳族烃部分，例如但不限于苯基、I-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基基团具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团是单环或二环基团。
[0734] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m芳基-C”-烷基”是指式-亚烷基-芳基的基团，其中芳基部分具有η至m个环成员碳原子且亚烷基部分具有ο至P个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有I至4个、I至3个、I至2个或I个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，芳基部分是苯基。在一些实施方案中，芳基基团是单环或二环基团。在一些实施方案中，芳基烷基基团是苄基。
[0735] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m杂芳基”、“Cn_m杂芳基环”或“Cn_m杂芳基基团”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员且具有η至m个环成员碳原子的单环或多环（例如，具有2、3或4个稠环）芳族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或二环基团。示例性杂芳基基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、喷哚基、吡咯基、噁唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、喷唑基、I，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、批咯基、唑基、噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[l，2-b]噻唑基等。杂芳基基团的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基基团（或其它氧化键合）或氮原子可被季铵化，只要环的芳族性质被保留。在一些实施方案中，杂芳基基团具有I至20个碳原子、3至20个碳原子、3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、I至5个碳原子或5至10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基基团含有3至14、4至12、4至8、9至10个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有I至4、1至3个或I至2个杂原子。[0736] 如本文所用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn_m杂芳基-C”-烷基”是指式-亚烷基-杂芳基的基团，其中杂芳基部分具有η至m个环成员碳原子且亚烷基部分具有ο至P个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分具有I至4个、I至3个、I至2个或I 个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂芳基部分是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或二环基团。在一些实施方案中，杂芳基部分具有5至10个碳原子。[0737] 如本文所用的，术语“Cn_m芳基氧基”是指式-O-芳基的部分，其中芳基环具有η至 m个碳原子。[0738] 如本文所用的，部分名称之前的术语“二环”的出现表示该部分具有两个稠环。[0739] 如本文所用的，部分名称之前的术语“单环”的出现表示该部分具有单环。[0740] 本文所述的化合物可以是 不对称的（例如,具有一个或多个立体中心)。意欲包括所有立体异构体例如对映异构体和非对映异构体，除非另有说明。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。关于如何由无旋光活性起始原料制备旋光活性形式的方法在本领域中是已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或者通过立体选择性合成。烯烃、C = N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且这些异构体可以作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式被分离。[0741 ] 化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用
手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐
有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如
酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、
扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如樟脑磺酸的D 和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺 (例如，S和R形式或者非对映异构纯形式）、2_苯基甘氨醇、降麻黄
碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。[0742] 外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂（例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸）的柱子上洗脱来进行。适合的洗脱
溶剂组成可以由本领域技术人员来决定。[0743] 本发明化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的对换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，它们是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括
酮-烯醇
配对、酰胺-亚胺酸配对、内酰胺-内酰亚胺配对、烯胺-亚胺配对，以及其中质子可以占据杂环体系的两个或多个
位置的环状形式，例如，IH-和3Η-咪唑，1Η-、2Η-和4Η-1，2，4-三唑，IH-和2Η-异吲哚，以及IH-和2Η-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代而处于平衡或空间上固定于一种形式。[0744] 本发明化合物还可包括中间体或终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同
质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，式I的氮杂环丁烷环中的1、2或3个CH2基团被CHD或CD2基团替代。在一些实施方案中，式I的哌啶环中的1、2或3个CH2或01基团分别被CHDXD2或⑶基团替代。在一些实施方案中，式I的哌啶环中的1、2、3、4或5个CH2或CH基团分别被CHDXD2或⑶基团替代。
[0745] 如本文所用的，术语“化合物”意图包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
[0746] 所有化合物及其药学上可接受的盐可以与其它物质例如水和溶剂一起存在（例如，水合物和
溶剂化物），或者可以是分离的。
[0747] 在一些实施方案中，本发明化合物及其盐是基本上被分离的。所谓“基本上分离”是指该化合物从其形成或被检测到的环境中至少部分分离或基本上分离。部分分离可以包 括例如富集本发明化合物的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法在本领域中是常规的。
[0748] 短语“药学上可接受的”在本文用于指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/
风险比率相称的那些化合物、原料、组合物和/或剂型。
[0749] 如本文所用的，表述“
环境温度”和“室温”在本领域中是被理解的，并且通常是指约为进行反应的室温的温度，例如反应温度，例如从约20°C到约30°C的温度。
[0750] 本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用的，"药学上可接受的盐"是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转换为其盐形式来对母体化合物进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基如胺类的
无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或
有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、醇类（例如，甲醇、
乙醇、异丙醇或丁醇）或乙腈（ACN)是优选的。适合的盐的名单可以在Remington' sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa. , 1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中找到,这两篇文献的全文通过引用的方式并入本文。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。
[0751] 合成
[0752] 本发明化合物，包括其盐和N-氧化物，可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据许多可能的合成路线中的任一种，例如在下面流程中的合成路线来合成。用于制备本发明化合物的反应可以在适合的溶剂中进行，所述溶剂可以容易地由有机合成领域中的技术人员来选择。适合的溶剂可基本上不与起始原料（反应剂）、中间体或产物在进行反应的温度，例如从溶剂的冰点到溶剂的沸点的范围内的温度下反应。既定的反应可以在一种溶剂或者一种以上的溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，用于特定反应步骤的适合溶剂可以由技术人员来选择。
[0753] 本发明化合物的制备可以包括各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及适当的保护基的选择可以容易地由本领域技术人员来确定。保护基的化学性质可以在例如，Wuts 和 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,第 4 版，John Wiley & Sons ：New Jersey (2007)中找到,该文献的全文通过引用的方式并入本文。[0754] 反应可以根据本领域中已知的任何适合方法来监测。例如，产物形成可以通过波谱方式如
核磁共振谱法（例如，1H或13C)、红外
光谱法、分光光度测定法（例如，紫外线-可见）、质谱分析法或者通过色谱法如高效液相色谱法（HPLC)或薄层色谱法（TLC)来监测。[0755] 式I的化合物可使用流程1-4中概述的方法来制备。式1-5的中间体可根据流程I中所述的方法来合成。市售可得的起始材料吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-卤代物或5-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-4-卤代物（1-1)可通过用氢化钠处理、然后用2-(三甲基甲
硅烷基）乙氧基甲基氯处理被转
化成式1-2的SEM(2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基）保护的中间体。使用钯
试剂例如四（三苯基膦）钯（O)，1-2与吡唑的
硼酸例如1-(1-乙氧基乙基）-4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基）-1Η-吡唑（1_3)的Suzuki偶联产生中间体1-4，其可在延长反应之后被原位转化成所需产物1-5。[0756]流程 I[0757]
[0758] 式2-3的中间体可根据流程2中所述的顺序来合成。使用钯试剂例如四（三苯基膦）钯（O)，在碱的存在下使SEM-保护的中间体1-2与受保护吡咯的硼酸例如1_(三异丙基甲硅烷基）吡咯-3-硼酸（2-1)经历Suzuki偶联。式2-2的偶联产物可通过在相同的介质中反应过夜被原位转化成式2-3的所需产物。[0759]流程 2[0760]
[0761] 式3-7的中间体可根据流程3中所示的程序来制备。在碱例如氢化钠的存在下，使式3-1的Boc-保护的氮杂环丁酮与
磷酸酯例如氰基甲基磷酸二乙酯经历Wittig反应，以形成式3-2的氰基衍生物。在碱例如DBU的存在下将式1-5或2-3的中间体的Michael加成至式3-2的衍生物，产生式3-3的加成产物。去除Boc基团（例如，通过使用酸例如4NHCl的二噁烷溶液)后，使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠，用式3-5的N-Boc保护的哌啶酮将所得的式3-4的氮杂环丁烷还原胺化，产生式3-6的化合物。去除式3-6的化合物中的Boc基团（例如，使用酸例如4N HCl的二噁烷溶液）得到所需的中间体式3-7。
[0762]流程 3
[0763]
[0764] 式3-7的中间体可在哌啶氮被衍生化以生成一系列如流程4中所述的式I化合物。使式3-7的化合物与磺酰氯反应，然后首先用TFA处理，然后用乙二胺处理以除去SEM 基团，得到式4-1的磺酰胺衍生物。将式3-7的化合物使用
偶联剂例如BOP与羧酸偶联，或与酰氯偶联，然后除去SEM基团，提供了式4-2的酰胺化合物。使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠，将式3-7的化合物用
醛还原胺化，然后除去SEM基团，产生式4-3的N-烷基衍生物。使式3-7的化合物与异氰酸酯反应，然后除去SEM基团，得到式4-4的脲化合物。[0765]流程 4[0766]
[0767] 方法[0768] 本发明化合物是JAK抑制剂，并且本发明的大多数化合物是JAKl选择性抑制剂。 JAKl选择性抑制剂是比其它Janus激酶优先抑制JAKl活性的化合物。例如，本发明化合物比JAK2、JAK3和TYK2中的一种或多种优先抑制JAKl。在一些实施方案中，该化合物比JAK2 优先抑制JAKl (例如，JAK1/JAK2 IC50比率> I)。在一些实施方案中，该化合物对JAKl的选择性为JAK2的约10倍。在一些实施方案中，该化合物对JAKl的选择性为JAK2的约3 倍、约5倍、约10倍、约15倍或约20倍，如通过以ImM ATP测量IC50所计算的（例如，参见实施例A)。[0769] JAKl在多种细胞因子和生长因子信号传导途径中起着重要的作用，当其失调时可产生疾病状态或促成疾病状态。例如，在类风湿关节炎中IL-6水平升高，已提出其在这种疾病中具有有害作用(Fonesca, J. E 等，Autoirnmunity Reviews, 8 :538-42, 2009)。 因为IL-6至少部分地通过JAKl进行信号传导，所以希望通过JAKl抑制直接或间接拮抗 IL-6 来提供临床益处(Guschin, D. , N.等 Embo J 14 :1421,1995 ；Smolen, J. S.等 Lancet 371 ：987, 2008)。而且，在一些癌症中使JAKl突变，导致组成性不期望的肿瘤细胞生长和存活（Mullighan C G, Proc Natl Acad Sci USA. 106 :9414-8,2009 ；Flex Ε·等 J Exp Med. 205 :751-8, 2008)。在其它自身免疫性疾病和癌症中，激活JAKl的炎症细胞因子全身水平的提高也可促成疾病和/或相关症状。因此，患有此类疾病的患者可受益于JAKl抑制。 JAKl的选择性抑制剂可以是有效的，同时避免抑制其它JAK激酶的不需要的和可能不需要的效应。[0770] 相比于其它JAK激酶，JAKl的选择性抑制剂比选择性较差的抑制剂可具有多种治疗优势。就对JAK2的选择性而言，多种重要的细胞因子和生长因子通过JAK2进行信号传导，包括例如促红细胞生成素（Epo)和血小板生成素（Tpo) (Parganas E等Cell. 93 ： 385-95，1998)。Epo是红细胞产生的关键生长因子；因此少量Epo-依赖性信号传导可导致红细胞数量减少以及贫血（Kaushansky K7NEJM 354 :2034-45，2006)。Tpo (JAK2-依赖性生长因子的另一实例）在控制巨核细胞（从该细胞产生血小板）的增殖和成熟中起着重要作用（Kaushansky K，NEJM354 :2034-45，2006)。因此，减少的Tpo信号传导将减少巨核细胞数量（巨核细胞生成）和较低的循环血小板计数（血小板减少症）。这可导致不期望的和 /或不可控的出血。其它JAK例如JAK3和Tyk2的抑制减少还可以是希望的，因为已显示缺少这些激酶的功能形式的人遭受多种疾病例如重度联合免疫缺陷症或超免疫球蛋白E综合征（Minegishi，Y 等 Immunity 25 :745-55, 2006 ；Macchi P 等 Nature. 377 :65-8,1995)。 因此，就减少牵涉免疫抑制、贫血和血小板减少症的
副作用而言，对其它JAK具有降低的
亲和性的JAKl抑制剂将比选择性较差的抑制剂具有显著的优势。[0771] 本发明的另一个方面涉及治疗个体（例如，患者）的JAK相关性疾病或病症的方法，其通过对需要这种治疗的个体施用治疗有效量或治疗有效剂量的本发明化合物或其药物组合物而进行。JAK相关性疾病可以包括与JAK的表达或活性（包括过表达和/或异常活性水平）直接或间接关联的任何疾病、病症或疾患。JAK相关性疾病还可以包括可以通过调节JAK活性来预防、改善或治愈的任何疾病、病症或疾患。[0772] JAK相关性疾病的实例包括牵涉免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥反应 (例如，同种异体移
植物排斥和移植物抗宿主疾病）。[0773] JAK相关性疾病的其它实例包括自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎、 少年关节炎、银屑病性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重症肌无
力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、自身免疫性甲状腺疾病、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)等。在一些实施方案中，该自身免疫性疾病是自身免疫大疱性皮肤病如寻常型天疱疮（PV)或大疱性类天疱疮（BP)。[0774] JAK相关性疾病的其它实例包括过敏性病症如哮喘、食物过敏、湿疹性皮炎、接触性皮 炎、特应性皮炎（特应性湿疹）和鼻炎。JAK相关性疾病的其它实例包括病毒病例如爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV)、乙型
肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-带状疱疹病毒（VZV)和人
乳头状瘤病毒（HPV)。[0775] JAK相关性疾病的其它实例包括与软骨转换相关的疾病，例如痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、
反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性
肌萎缩、Tietze综合征、肋骨关节病、地方性畸形性骨关节炎、Mseleni疾病、Handigodu疾病、由纤维肌痛导致的退化、 全身性红斑狼疮、硬皮症或强直性脊柱炎。[0776] JAK相关性疾病的其它实例包括先天性软骨畸形，包括遗传性软骨溶解、软骨发育不全（chrondrodysplasias)和假软骨发育不全（例如，小
耳畸形、enotia和干飯端软骨发育不全）。[0777] JAK相关性疾病或病症的其它实例包括皮肤病例如银屑病（例如寻常型银屑病）、 特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激性、皮肤敏化（例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎）。例如， 当局部施用时，包括一些药物的某些物质可引起皮肤敏化。在一些实施方案中，将本发明的至少一种JAK抑制剂与引起不希望有的敏化的药剂共同施用或顺序施用能够有助于治疗这种不希望有的敏化或皮炎。在一些实施方案中，该皮肤疾病通过局部施用本发明的至少一种JAK抑制剂来进行治疗。[0778] 在其它实施方案中，该JAK相关性疾病是癌症，包括以实体肿瘤为特征的癌症（例如，前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、
乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、 卡波西肉瘤(Kaposi，s sarcoma)、巨大淋巴结增生症(Castleman，s disease)、子宫平滑肌肉瘤、黑色素瘤等）、血液癌症（例如，淋巴瘤、白血病如急性淋巴细胞性白血病（ALL)、急性髓性白血病（AML)或多发性骨髓瘤）、以及皮肤癌如皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL)和皮肤B 细胞淋巴瘤。示例性CTCL包括塞扎里综合征（Sezary syndrome)和蕈样肉芽肿病。[0779] 在一些实施方案中，本文所述的或与其它JAK抑制剂组合使用的JAK抑制剂，例如在美国系列No. 11/637，545 (其全文通过引用的方式并入本文）中报道的那些，可用于治疗炎症相关性癌症。在一些实施方案中，该癌症与炎症性肠病有关。在一些实施方案中，该炎症性肠病是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，该炎症性肠病是克罗恩氏病。在一些实施方案中，该炎症相关性癌症是与结肠炎相关的癌症。在一些实施方案中，该炎症相关性癌症是结肠癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，该癌症是胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤 (GIST)、腺癌、小肠癌或直肠癌。[0780] JAK相关性疾病可以进一步包括以JAK2突变体例如在假激酶结构域中具有至少一个突变的JAK2的那些（例如，JAK2V617F)、在假激酶结构域外具有至少一个突变的JAK2 突变体、JAKl突变体、JAK3突变体、促红细胞生成素受体（EPOR)突变体的表达或CRLF2的失调表达为特征的疾病。[0781] JAK相关性疾病可以进一步包括包括骨髓增生性病症（MPD)如真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症（ET)、伴有髓样化生的骨髓纤维化症（MMM)、原发性骨髓纤维化症（PMF)、慢性粒性白血病（CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML)、高嗜酸性白细胞增多综合征（HES)、全身性肥大细胞病（SMCD)等。在一些实施方案中，该骨髓增生病是骨髓纤维化症（例如，原发性骨髓纤维化症（PMF)或后真性红细胞增多症/原发性血小板增多症骨髓纤维化症（Post-PV/ETMF))。在一些实施方案中，该骨髓增生性病症是后原发性血小板增多症骨髓纤维化症（Post-ET)。在一些实施方案中，该骨髓增生性病症是后真性红细胞增多症骨髓纤维化症（Post-PV MF)。[0782] 本发明进一步提供了通过施用含有本发明化合物的局部制剂来治疗银屑病或其它皮肤病症的方法。[0783] 在一些实施方案中，本文所述的JAK抑制剂可用于治疗肺部动脉
高血压。[0784] 本发明进一步提供了通过施用本发明化合物治疗其它药物的皮肤病学副作用的方法。例如，很多药剂产生不需要的过敏反应，其可表现为痤疮样疹或相关皮炎。具有此类不需要副作用的示例性药剂包括抗癌药例如吉非替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼等。本发明化合物可与具有不希望皮肤病学副作用的药剂（例如，同时或相继）全身或局部施用（例如， 集中于皮炎的附近）。在一些实施方案中，本发明化合物可与一种或多种其它药物一起局部施用，其中另一种药物当在缺少本发明化合物下局部应用时引起接触性皮炎、过敏性接触敏化或类似皮肤病症。因此，本发明的组合物包括含有本 发明化合物和可引起皮炎、皮肤病症或相关副作用的其它药剂的局部用制剂。[0785] 其他JAK相关性疾病包括炎症和炎症性疾病。示例性炎症性疾病包括肉样瘤病、 眼睛的炎症性疾病（例如，虹膜炎、眼色素层炎、巩膜炎、结膜炎或相关疾病），呼吸道的炎症性疾病（例如，包括鼻和鼻窦的上呼吸道，如鼻炎或鼻窦炎，或下呼吸道，包括支气管炎、 慢性阻塞性肺部疾病等），炎症性肌病如心肌炎，和其他炎症性疾病。在一些实施方案中，眼睛的炎症性疾病是睑炎。[0786] 本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗缺血
再灌注损伤或与炎性缺血性事件相关的疾病或疾患例如中风或心跳停止。本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗内毒素驱动的疾病状态（例如，对慢性心力衰竭有帮助的旁路手术或慢性内毒素状态之后的并发症）。本文所述的JAK抑制剂可进一步用于治疗厌食、恶病质或疲劳，例如由癌症导致的或与癌症有关的厌食、恶病质或疲劳。本文所述的JAK抑制剂可以进一步用来治疗
再狭窄、硬化性皮炎或纤维化。本文所述的JAK抑制剂可以进一步用来治疗与缺氧或星形胶质细胞增生有关的病症，例如糖尿病性
视网膜病、癌症或神经变性。参见例如Dudley， A.C.等 Biochem. J. 2005，390 (Pt 2) :427-36 和 Sriram，K.等 J. Biol. Chem. 2004，279 (19)： 19936-47. Epub 2004 Mar 2，这两篇文献的全文均通过引用的方式并入本文。本文所述的 JAK抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病。[0787] 本文所述的JAK抑制剂可以进一步用来治疗其它炎症性疾病如全身炎症反应综合症（SIRS)和败血性休克。[0788] 本文所述的JAK抑制剂可以进一步用来治疗痛风和由于例如良性前列腺肥大或
良性前列腺增生导致的前列腺尺寸增加。[0789] 其他JAK相关性疾病包括骨再吸收疾病例如骨质疏松症、骨关节炎。骨再吸收还可与其它疾患例如
激素失调和/或激素治疗、自身免疫性疾病（例如骨结节病）或癌症（例如骨髓瘤）相关。骨再吸收因JAK抑制剂的减少可以为约10%、约20%、约30%、约40%、 约 50%、约 60%、约 70%、约 80%或约 90%。[0790] 在一些实施方案中，本文所述的JAK抑制剂可以进一步用来治疗干眼病。如本文所用的，“干眼病”意图是包括在最近的国际干眼病工作组（DEWS)的官方报告中总结的疾病状态，其将干眼定义为“眼泪和眼表的多因子疾病，其导致不舒适感、视力障碍和泪膜不
稳定性的症状，具有对眼表的潜在损害。它伴有增高的泪膜的摩尔渗透压浓度以及眼表的炎症° Lemp, “The Definition and Classification of Dry Eye Dis ease ：Report ofthe Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”，The Ocular Surface, 5 (2)，75-92，2007年4月，其全文通过引用的方式并入本文。在一些实施方案中，该干眼病选自水液性泪液缺乏型干眼（aqueous tear-deficient dry eye) (ADDE)或
蒸发性干眼病或其适当组合。在一些实施方案中，该干眼病是合格伦综合征干眼（SSDE)。在一些实施方案中，该干眼病是非舍格伦综合征干眼（NSSDE)。[0791] 在又一个方面，本发明提供了在需要的患者中治疗结膜炎、眼色素层炎（包括慢性眼色素层炎）、视网膜脉络膜炎、视网膜炎、睫状体炎、巩膜炎（sclieritis)、浅层巩膜炎或虹膜炎；治疗与
角膜移植、LASIK (激光辅助原位角膜磨削术）、准分子激光屈光性角膜切削术或LASEK (激光辅助上皮下角膜磨削术）有关的炎症或
疼痛；抑制与角膜移植、LASIK、 准分子激光屈光性角膜切削术或LASEK有关的视力损失；或抑制移植排斥反应的方法，包括对该患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。[0792] 此外，本发明化合物或与其它JAK抑制剂组合，例如在美国系列 No. 11/637，545(其全文通过引用的方式并入本文）中报道的那些，可用于治疗与
病毒感染例如流行性感冒和SARS有关的呼吸功能障碍或衰竭。[0793] 在一些实施方案中，本发明提供了本文任何实施方案中所述的式I化合物、其药学上可接受的盐，其用于治疗本文所述的任何疾病或病症的方法。在一些实施方案中，本发明提供了本文任何实施方案中所述的式I化合物在制备用于治疗本文所述的任何疾病或病症的方法的药物中的用途。[0794] 在一些实施方案中，本发明提供了在调节JAKl的方法中使用的本文所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明还提供了本文所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于调节JAKl的方法的药物中的用途。[0795] 如本文所用的，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定的部分组合到一起。例如，使JAK与本发明化合物“接触”包括对具有JAK的个体或患者（如人）施用本发明化合物以及例如将本发明化合物引入到包含含有JAK的细胞或纯化制剂的样本中。[0796] 如本文所用的，术语“个体”或“患者”可互换地使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、
牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选是人。[0797] 如本文所用的，短语“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。在一些实施方案中，治疗有效量是约5mg至约IOOOmg或约IOmg至约500mg。[0798] 如本文所用的，术语“治疗”是指下列中的一种或多种：（1)预防疾病；例如在可能倾向于罹患疾病、疾患或病症、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、疾患或病症；（2)抑制该疾病；例如在正遭受或显示该疾病、疾患或病症的病变或症状的个体中抑制该疾病、疾患或病症（即，阻止病变和/或症状的进一步发展）；以及（3)改善该疾病；例如，在遭受或显示该疾病、疾患或病症的病变或症状的个体中改善该疾病、疾患或病症（即逆转病变和/或症状），例如减低疾病的严重度。[0799]
联合治疗·[0800] 一种或多种其它药剂如化疗剂、抗炎剂、甾体、免疫抑制剂以及Bcr-Abl、Flt_3、 RAF和FAK激酶抑制剂（例如在WO 2006/056399(其全文通过引用的方式并入本文）中所述的那些）或其它药剂能够与本文所述化合物联合用于治疗JAK相关性疾病、病症或疾患。 该一种或多种其它药剂可以同时或顺序地施用于患者。[0801] 示例性化疗剂包括蛋白体抑制剂（例如，硼替佐米）、沙利度胺、来雷利那度胺和 DNA损伤剂如苯丙氨酸氮芥、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、亚硝脲氮芥等。[0802] 示例性留体包括皮质留类如地塞米松或强的松。[0803] 示例性Bcr-Abl抑制剂包括在美国
专利No5，521，184、W004/005281和美国系列 No. 60/578，491中所公开的属和种类的化合物及其药学上可接受的盐，所述文献全文均通过引用的方式并入本文。[0804]示例性适合的Flt-3抑制剂包括在WO 03/037347,WO 03/099771 和WO 04/046120 中所公开的化合物及其药学上可接受的盐，所述文献全文均通过引用的方式并入本文。[0805] 示例性适合的RAF抑制剂包括在WO 00/09495和WO 05/028444中所公开的化合物及其药学上可接受的盐，所述文献全文均通过引用的方式并入本文。[0806]示例性适合的 FAK 抑制剂包括在 WO 04/080980,WO 04/056786,WO 03/024967,WO01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中公开的化合物及其药学上可接受的盐，所述文献全文均通过引用的方式并入本文。[0807] 在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物可与一种或多种包括伊马替尼的其它激酶抑制剂联合尤其用于治疗对伊马替尼或其它激酶抑制剂有抗性的患者。[0808] 在一些实施方案中，本发明的一种或多种JAK抑制剂可与化疗剂联合用于治疗癌症，例如多发性骨髓瘤，并且可以与对单独的化疗剂的反应相比改进治疗反应，而没有加剧的它的毒性效应。用于治疗多发性骨髓瘤的其它药剂的实例例如可以包括但不限于，苯丙氨酸氮芥、苯丙氨酸氮芥加强的松[MP]、阿霉素、地塞米松和Velcade (硼替佐米）。用于治疗多发性骨髓瘤的其它药剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。相加或协同效应是将本发明的JAK抑制剂与其它药剂组合的所希望的结果。此外，多发性骨髓瘤细胞对药剂如地塞米松的耐受性可以在用本发明的JAK抑制剂治疗时逆转。所述药剂可以与本发明化合物在单一剂型或连续剂型中结合，或者所述药剂可以作为独立的剂型同时或顺序地施用。[0809] 在一些实施方案中，皮质留类如地塞米松与至少一种JAK抑制剂联合施用于患者，其中地塞米松间歇地施用，而不是连续施用。[0810] 在一些其它实施方案中，本发明的一种或多种JAK抑制剂与其它治疗剂的组合可以在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后施用于患者。[0811] 在一些实施方案中，该其它治疗 剂是
醋酸氟轻松(Retisei1_或利美索龙 (AL-2178, Vexol, Alcon)。[0812] 在一些实施方案中，该其它治疗剂是环孢菌素(Restasis_)e[0813] 在一些实施方案中，该其它治疗剂是皮质留类。在一些实施方案中，该皮质甾类是氟羟氢化泼尼松（tr i amino I one)、地塞米松、氟轻松、可的松、泼尼松龙或氟甲龙 (fIumetholone)。[0814] 在一些实施方案中，所述其它治疗剂选自Dehydrex™(Holles Labs)、辣椒素异构体(Civamide) (Opko)、透明质酸钠(Vismed, Lantibio/TRB Chemedia)、环抱菌素(ST603, Sirion Therapeutics)、ARGlOl (T)(睾酮，Argentis)、AGR1012 (P) (Argentis)、依卡倍特钠（Senju-Ista)、吉法酯（Santen)、15-(s)-轻基二十碳四烯酸（15 (S)-HETE)、西维美林（cevilemine)、强力霉素(ALTY-0501, Alacrity)、二甲胺
四环素、iDestrin™(NP50301, Nascent Pharmaceuticals)、环抱菌素 A(Nova22007, Novagali)、土霉素（Duramycin, MOLl 1901，Lantibio)、CFlOl (2S，3S，4R，5R)-3，4- 二羟基-5-[6-[(3-碘苯基）甲基氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戍烧-2-氨基甲酰，Can-Fite Biopharma)、 voclosporin (LX212 或 LX214, Lux Biosciences)、ARG 103 (Agentis)、RX-10045 (合成 resolvin 类似物，Resolvyx), DYNl5 (Dyanmis Therapeutics)、来格列酮(DE011, Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、0PH-01(Ophtalmis Monaco)、PCSlOl (Pericor Science)、 REV1-31 (Evolutec)、Lacritin (Senju)、雷巴米特(rebamipide) (Otsuka-Novartis) > 0T-551 (Othera)、PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University)、毛果芸香碱、他克莫司、卩比美莫司（AMS981, Novartis)、氯替泼诺碳酸乙酯、利妥昔单抗、二尿 1密唳核苷四聚憐酸酯四钠盐(INS365, Inspire)、KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals) > 脱氢异雄甾酮、阿那白滞素、依法利珠单抗、霉酚酸钠、依那西普(EmbreW)、羟氯喹、NGX267 (TorreyPines Therapeutics)、actemra、吉西他滨、奥利沙钼、L-天冬酸胺酶或沙利度胺。[0815] 在一些实施方案中，该其它治疗剂是抗血管生成剂、胆碱能激动剂、TRP-I受体调节剂、
钙通道阻断剂、粘蛋白促泌素、MUCl刺激剂、钙调磷酸酶抑制剂、皮质留类、P2Y2受体激动剂、毒蕈碱受体激动剂、mTOR抑制剂、另一种JAK抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、Flt-3 激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂以及FAK激酶抑制剂，例如在WO 2006/056399 (其全文通过引用的方式并入本文）中所述的抑制剂。在一些实施方案中，该其它治疗剂是四环素衍生物 (例如，米诺环素或强力霉素）。在一些实施方案中，该其它治疗剂结合于FKBP12。[0816] 在一些实施方案中，该其它治疗剂是烷化剂或DNA交联剂；抗代谢剂/脱甲基化剂 (例如，5-氟脲嘧啶、卡培他滨或氮杂胞苷）；抗激素疗法（例如，激素受体拮抗剂、SERM或芳香化酶抑制剂）；有丝分裂抑制剂（例如长春新碱或紫杉醇）；拓扑异构酶（I或II)抑制剂（例如米托蒽醌和伊立替康）；细胞凋亡诱导剂（例如ABT-737);核酸疗法（例如反义或 RNAi);细胞核受体配体（例如，激动剂和/或拮抗剂：全反式维甲酸或贝沙罗汀）；表观遗传靶向剂例如组蛋白脱乙酰酶抑制剂（例如伏林司他）、低甲基化剂（例如地西他滨）；蛋白质稳定性调节剂例如Hsp90抑制剂、泛素和/或泛素样缀合或脱缀合（deconjugating) 分子；或EGFR抑制剂（厄洛替尼）。[0817] 在一些实施方案中，该其它治疗剂是缓和剂滴眼剂（亦称人工泪），它包括但不限于含有聚乙烯醇、羟丙基甲基
纤维素、甘油、聚乙二醇（例如PEG400)或
羧甲基纤维素的组合物。人工泪可通过补偿减低的泪膜润湿和润滑能力而有助于治疗干眼。在一些实施方案中，该其它治疗剂是粘液溶解药物，如N-乙酰基-半胱氨酸，它可以与粘蛋白相互作用，因此降低泪膜的
粘度。 [0818] 在一些实施方案中，该其它治疗剂包括抗生素、抗病毒药、抗
真菌药、麻醉药、包括甾体的和非留体的抗炎剂在内的抗炎剂以及抗过敏药。适合的药物的实例包括氨基糖苷类如阿米卡星、庆大霉素、托普霉素、
链霉素、奈替米星和卡那霉素；氟喹诺酮如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和依诺沙星；二氮杂萘；磺酰胺类；多粘菌素；氯霉素；新霉素；巴龙霉素（paramomycin);甲磺酸粘菌素；杆菌肽；万古霉素；四环素类；利福平及其衍生物（“利福平类”）；环丝氨酸；β -内酰胺；头孢菌素类；两性霉素； 氟康唑；氟胞喃唳；纳他霉素（natamycin);咪康唑；酮康唑；皮质留类；双氯芬酸；氟比洛芬；酮咯酸；舒洛芬；克乐敏（comolyn);洛多酰胺；左卡巴斯汀；萘甲唑林（naphazoling)； 安他唑啉；非尼拉敏；或氮杂内酯抗生素。[0819] 药物制剂和剂型[0820] 当用作药物时，本发明化合物能够以药物组合物的形式施用。这些组合物可以制药领域中公知的方式来制备，并且可以通过各种途径来施用，取决于需要局部还是全身治疗以及所要治疗的区域。施用可以是局部的（包括透皮、表皮、眼科和粘膜，包括鼻内、
阴道和直肠递送），肺部（例如，通过粉末或
气溶胶的吸入或吹入，包括通
过喷雾器；气管内或鼻内），口服或胃肠外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以是单一大剂量（bolus dose)的形式，或者例如可以通过连续输液
泵。用于局部施用的药学上可接受的药物组合物和制剂可以包括透皮贴片、
软膏、洗液、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、
增稠剂等可能是必要的或期望的。[0821] 本发明也包括药物组合物，其含有作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体（赋形剂）的组合。在一些实施方案中，该组合适用于局部施用。在制备本发明的组合物时，该活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释或例如以胶囊、小袋、纸或其它容器的形式包封在这种载体内。当赋形剂作为稀释剂时， 它可以是固体、半固体或液体材料，其用作该活性成分的媒介物、载体或介质。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液 、溶液、糖浆剂、气溶胶 (作为固体或在液体介质中）、含有例如至多10重量％活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌的
包装粉末的形式。[0822] 在制备制剂时，该活性化合物在与其它成分结合之前可以
研磨，以提供适当的粒度。如果该活性化合物是基本上不溶的，可以将它研磨至小于200目的粒度。如果该活性化合物是基本上溶于水的，可以通过研磨来调节粒度，以便在制剂中提供基本上均匀的分布， 例如大约40目。[0823] 本发明化合物可以使用已知的研磨工序如湿磨法来研磨，以获得适于形成片剂和其它制剂类型的粒度。本发明化合物的细分散（纳米颗粒）制剂可以通过本领域已知的方法来制备，例如参见国际专利
申请No. WO 2002/000196。[0824] 一些适合的赋形剂的实例包括乳糖、
葡萄糖、
蔗糖、山梨醇、甘露醇、
淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、
硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。该制剂可以另外包括；
润滑剂如滑石、
硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；
防腐剂如羟基-苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯；
甜味剂；以及
调味剂。可以通过使用本领域已知的程序来配制本发明的组合物，以便在施用于患者之后提供活性成分的快速释放、持续释放或延迟释放。[0825] 在一些实施方案中，该药物组合物包含硅化微晶纤维素（SMCC)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含约98w/w% 微晶纤维素和约2w/w%
二氧化硅。[0826] 在一些实施方案中，该组合物是持续释放组合物，其包含至少一种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的组分： 微晶纤维素、乳糖单水合物、羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、以及微晶纤维素、乳糖单水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、以及微晶纤维素、乳糖单水合物和聚氧化乙烯。在一些实施方案中， 该组合物还包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素是Avicel PH102™。 在一些实施方案中，乳糖单水合物是Fast-flo 316™。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是轻丙基甲基纤维素2208K4M(例如，Methocel K4M Premier™)和/或轻丙基甲基纤维素2208 K100LV(例如，Methocel K00LV™)。在一些实施方案中，该聚氧化乙烯是聚氧化乙烯 WSR 1105(例如，Polyox WSR 1105™)。[0827] 在一些实施方案中，湿法制粒工艺用于生产组合物。在一些实施方案中，干法制粒工艺用于生产组合物。[0828] 所述组合物可以配制为单位剂量形式，每个剂量含有约5至约IOOOmg(Ig)，更通常约100至约500mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约IOmg的活性成分。 在一些实施方案中，每个剂量含有约50mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约25mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分立的单位，每一个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药用赋形剂。[0829] 在一些实施方案中，本发明的组合物含有约5mg至约50mg的活性成分。本领域普通技术人员将领会到，这种示例性化合物或组合物含有约5mg至约10mg、约IOmg至约 15mg、约 15mg 至约 20mg、约 20mg 至约 25mg、约 25mg 至约 30mg、约 30mg 至约 35mg、约 35mg 至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg的活性成分。[0830] 在一些实施方案中，本发明的组合物含有约50mg至约500mg的活性成分。本领域普通技术人员将领会到，这种示例性化合物或组合物含有约50mg至约lOOmg、约IOOmg至约 150mg、约 150mg 至约 200mg、约 200mg 至约 250mg、约 250mg 至约 300mg、约 350mg 至约 400mg 或约450mg至约500mg的活性成分。[0831] 在一些实施方案中，本发明的组合物含有约500mg至约1，OOOmg的活性成分。本领域普通技术人员将领会到，这种示例性化合物或组合物含有约500mg至约550mg、约550mg 至约 600mg、约 600mg 至约 650mg、约 650mg 至约 700mg、约 700mg 至约 750mg、约 750mg 至约 800mg、约 800mg 至约 850mg、约 850mg 至约 900mg、约 900mg 至约 950mg 或约 950mg 至约 I, OOOmg的活性成分。[0832] 该活性化合物可在宽剂量范围内是有效的，并且通常以药学有效量施用。然而，应该理解的是，实际上施用的化合物的量通常由医生根据相关情况来决定，包括所要治疗的病症、选择的施用途径、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重以及反应、患者的症状的严重程度等。 [0833] 为了制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预制备组合物为均匀的时， 该活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可容易地细分为同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。该固体预配制剂然后被细分为含有例如约O. I至约IOOOmg的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。[0834] 本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或以其它方式复合，以形成提供了延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量组分，外剂量组分是在内剂量组分上的包层的形式。该两种组分可以通过肠衣层来分隔，该肠衣层用于抵抗在胃中的分解并且允许内部组分完整地进入到十二指肠或者延迟释放。许多材料能够用于这种肠衣层或包衣，此类材料包括许多
聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素之类的材料的混合物。[0835] 可以并入本发明化合物和组合物用于口服施用或者注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆剂、水悬浮液或油悬浮液，以及含有食用油例如
棉子油、芝麻油、
椰子油或
花生油以及酏剂和类似的药用媒介物的调味乳液。[0836] 吸入或吹入用组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。该液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过
口腔或鼻呼吸道途径来施用，用于获得局部或全身效应。组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置中呼吸，或者雾化装置可以连接至面具罩或间歇性
正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可经口或经鼻由以适当方式递送制剂的设备施用。[0837] 局部用制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可含有水和一种或多种疏水性载体，其选自例如液体
石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等。乳膏的载体组合物可基于水和甘油的组合以及一种或多种其它组分如甘油单硬脂酸酯、PEG-甘油单硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇。凝胶可使用异丙醇和水来配制，适当地与其它组分例如， 如甘油、羟乙基纤维素等。在一些实施方案中，局部用制剂含有至少约O. lwt%、至少约 O. 25wt%、至少约O. 5wt%、至少约1»丨％、至少约2¥丨％或至少约5¥丨％的本发明化合物。局部用制剂可适当地被包装于例如IOOg的任选地与用于治疗选择适应症例如银屑病或其它皮肤疾患的指南相关的管中。[0838] 施用于患者的化合物或组合物的量将根据所要施用的药物、施用的目的如预防或治疗、患者的状态、施用方式等而改变。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分控制疾病及其并发症的症状的量施用于已经患有疾病的患者。有效剂量将取决于所要治疗的疾病病状以及主治临床医生根据诸如疾病的严重度、患者的年龄、体重和总体条件等之类的因素的判断。
[0839] 施用于患者的组合物可以为如上所述的药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或者可以进行无菌过滤。水溶液可以原样包装使用，或者进行冻干，
冻干制剂在施用之前与无菌水性载体结合。化合物制剂的PH通常为3-11，更优选5-9，并且最优选7-8。应该理解的是，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。[0840] 本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、 患者的健康和状况以及
处方医生的判断而改变。药物组合物中的本发明化合物的比例或浓度可以根据包括剂量、化学特性（例如，疏水性）和施用途径在内的许多因素而改变。例如， 本发明的化合物可在含有约O. I至约10% w/v的化合物的生理缓冲水溶液中提供，用于肠胃外施用。一些典型剂量范围是约lyg/kg至约lg/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是约O. Olmg/kg至约100mg/kg体重/天。该剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型以及进展程度、特定患者的总体
健康状态、所选择的化合物的相对生物效力、赋形剂的配方及其施用途径之类的变量。有效剂量可以由体外或动物模型试验系统得出的剂量反应曲线来外推。[0841] 本发明的组合物可进一步包括一种或多种其它药剂例如
化学治疗剂、留类化合物、抗炎化合物或免疫遏抑剂，其实例如上文所列举。[0842] 在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐作为眼科组合物施用。因此，在一些实施方案中，该方法包括所述化合物或其药学上可接受的盐与眼科上可接受的载体的施用。在一些实施方案中，该眼科组合物是液体组合物、半固体组合物、插入剂、
薄膜、微粒或纳米颗粒。[0843] 在一些实施方案中，该眼科组合物是液体组合物。在一些实施方案中，该眼科组合物是半固体组合物。在一些实施方案中，该眼科组合物是局部用组合物。该局部用组合物包括但不限于液体和半固体组合物。在一些实施方案中，该眼科组合物是局部用组合物。在一些实施方案中，该局部用组合物包括水溶液、水性悬浮液、软膏或凝胶。在一些实施方案中，该眼科组合物局部施用于眼睛的前面、上眼睑下、下眼睑上和凹陷（cul-de-sac)内。在一些实施方案中，该眼科组合物是已灭菌的。该灭菌可通过已知技术如溶液的灭菌过滤或者通过备用安瓿内的溶液的加热来完成。本发明的眼科组合物可以进一步含有适用于制备眼科制剂的药物赋形剂。此类赋形剂的实例是防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗
氧化剂和用于调节渗透压的盐。[0844] 如本文所用的，术语“眼科上可接受的载体”是指可含有和释放所述化合物或其药学上可接受的盐且与眼睛相适应的任何材料。在一些实施方案中，该眼科上可接受的载体是水或水溶液或水性悬浮液，但也包括油类如用于制造软膏的油类和聚合物基质如在眼用插入剂中使用的聚合物基质。在一些实施方案中，该组合物可以是包含所述化合物或其药学上可接受的盐的水性悬浮液。液体眼科组合物，包括软膏和悬浮液，可以具有适于所选择的施用途径的粘度。在一些实施方案中，该眼科组合物具有约1000至约30000厘泊的粘度。[0845] 在一些实施方案中，该眼科组合物可以进一步包括以下的一种或多种：表面活性齐U、佐剂、缓冲剂、抗氧化剂、
张力调节剂、防腐剂（例如，EDTA、BAK(苯扎氯铵）、亚氯酸钠、 过硼酸钠、polyquaterium-Ι)、增稠剂或粘度调节剂（例如，羧甲基纤维素、轻甲基纤维素、 聚乙烯醇、聚乙二醇、二醇400、丙二醇羟甲基纤维素、羟丙基-瓜尔胶、透明质酸和羟基丙基纤维素）等。制剂中的添加剂可包括但不限于
氯化钠、
碳酸氢钠、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、洗必太、
蓖麻油和过硼酸钠。[0846] 水性眼科组合物（溶液或悬浮液)通常不含生理或眼有害的组分。在一些实施方案中，在组合物中使用纯净水或去离子水。pH可通过添加任何生理上且眼科上可接受的pH 调节酸、碱或缓冲剂而调节到约5. O至8. 5的范围内。眼科上可接受的酸的实例包括乙酸、 硼酸、
柠檬酸、乳酸、磷酸、
盐酸等，并且碱的实例包括氢氧化钠、磷酸钠、四硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、氨丁三醇、三羟甲基氨基甲烷等。盐和缓冲剂包括柠檬酸盐/右旋糖、 碳酸氢钠、
氯化铵以及上述酸和碱的混合物。 [0847] 在一些实施方案中，所述方法包括形成或供给与眼睛的外表面接触的治疗剂的贮库。贮库是指不被眼泪或其它眼睛清除机制快速除去的治疗剂的供给源。这允许通过简单施用使持续高浓度的治疗剂存在于眼睛外表面上的
流体中。不希望受任何理论的制约，据信吸收和渗透可能取决于溶解的药物浓度和外部组织与含药物的流体的接触持续时间这二者。当该药物通过眼内液清除和/或吸收到眼睛组织中而被除去时，更多的药物从贮库提供（例如溶解）到补充的眼内液中。因此，贮库的使用可更容易促进更难溶的治疗剂施加到眼组织中。在一些实施方案中，该贮库可以保持多达8小时或更久。在一些实施方案中，该眼用贮库的形式包括但不限于水性聚合物悬浮液、软膏和固体插入剂。[0848] 在一些实施方案中，该眼科组合物是软膏或凝胶。在一些实施方案中，该眼科组合物是油型递送载体。在一些实施方案中，组合物包括其中添加了活性成分（通常为 O. 1-2% )和赋形剂的石油或羊毛脂基质。常用基质可以包括但不限于矿物油、矿脂以及它们的组合。在一些实施方案中，该软膏作为条带施用于下眼睑上。[0849] 在一些实施方案中，该眼科组合物是眼用插入剂。在一些实施方案中，该眼用插入剂是生物学惰性的，柔软的，可生物蚀解的，粘弹性的，在接触治疗剂之后对于灭菌是稳定的，对来自空气传播的细菌的感染有抗性，具有生物蚀解性、
生物相容性和/或粘弹性。在一些实施方案中，该插入剂包括眼用基质，例如聚合物基质。该基质通常是聚合物，且该治疗剂通常分散于其中或粘结到聚合物基质上。在一些实施方案中，该治疗剂可以通过溶解或共价键的
水解而慢慢地从基质中释放出来。在一些实施方案中，聚合物是可生物蚀解的(可溶的），且其溶解速率可以控制分散于其中的治疗剂的释放速率。在另一形式中，聚合物基质是可
生物降解的聚合物，其例如通过水解而分解，从而释放出粘结于其上或分散于其中的治疗剂。在其它实施方案中，该基质和治疗剂可以用附加的聚合物涂层包围，以进一步控制释放。在一些实施方案中，该插入剂包括
可生物降解的聚合物，例如聚己内酯（PCL)、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA)、聚氰基
丙烯酸烷基酯、聚氨酯、尼龙、或（dl-丙交酯-乙交酯）共聚物（PLGA)，或它们的任意共聚物。在一些实施方案中，该治疗剂在聚合之前分散到基质材料中或分散到用于制造该基质材料的
单体组合物中。在一些实施方案中，治疗剂的量为约O. I至约50%，或约2至约20%。在其它实施方案中，使用可生物降解的或可生物蚀解的聚合物基质，使得不必除去用过的插入剂。当该可生物降解的或可生物蚀解的聚合物降解或溶解时，该治疗剂被释放。
[0850] 在其它实施方案中，眼用插入剂包含聚合物，所述聚合物包括但不限于在Wagh·等，“Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”， AsianJ. Pharm.，第12-17页（2008年I月)中所述的那些聚合物，其全文通过引用的方式并入本文。在一些实施方案中，该插入剂包括聚合物，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物（例如，来自Rohm或Degussa的Eudragil·®聚合物家族）、羟甲基纤维素、聚丙烯酸、聚（酰胺基胺）树枝形聚合物、聚（二甲基硅氧烷）、聚氧化乙烯、（丙交酯-乙交酯）共聚物、聚（甲基丙烯酸2-羟乙酯）、聚(乙烯醇）或聚（富马酸丙二醇酯）。在一些实施方案中，该插入剂包括(Jdfbam.l.++ R。在一些实施方案中，该插入剂是450kDa聚丙烯酸-半胱氨酸缀合物。
[0851] 在一些实施方案中，该眼科组合物是眼用膜。适合于此类膜的聚合物包括但不限于在Wagh等（同上）中所述的聚合物，在一些实施方案中，该膜是软质隐形眼镜，例如由用与二甲基丙烯酸乙二醇酯交联的N，N- 二乙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸的共聚物制造的软质隐形眼镜。
[0852] 在一些实施方案中，该眼科组合物包括微球粒或
纳米粒子。在一些实施方案中，该微球粒包括明胶。在一些实施方案中，该微球粒注入到眼睛的后段、脉络膜间隙中、巩膜中、玻璃体内或视网膜下。在一些实施方案中，微球粒或纳米粒子含有聚合物，所述聚合物包括但不限于在Wagh等（同上）中所述的聚合物，其全文通过引用的方式并入本文。在一些实施方案中，该聚合物是脱乙酰壳多糖、
聚羧酸如聚丙烯酸、
白蛋白颗粒、透明质酸酯类、聚衣康酸、聚氰基丙烯酸丁酯、聚己内酯、聚（异丁基）己内酯、（乳酸-乙醇酸）共聚物或聚乳酸。在一些实施方案中，该微球粒或纳米粒子包括固体脂质颗粒。
[0853] 在一些实施方案中，该眼科组合物包括离子交换
树脂。在一些实施方案中，该离子交换树脂是无机沸石或合成有机树脂。在一些实施方案中，离子结合树脂包括但不限于在Wagh等（同上）中所述的聚合物，其全文通过引用的方式并入本文。在一些实施方案中，离子交换树脂是部分中和的聚丙烯酸。
[0854] 在一些实施方案中，该眼科组合物是水性聚合物悬浮液。在一些实施方案中，该治疗剂或聚合物悬浮剂悬浮于水性介质中。在一些实施方案中，可以配制聚合物水性悬浮液，使得它们在眼中保持与施用于眼睛之前的粘度相同或基本上相同的粘度。在一些实施方案中，可以配制它们，使得其在与泪液接触时凝胶化增强。
[0855] 标记化合物和测定方法
[0856] 本发明的另一个方面涉及本发明的标记化合物（
放射性标记的、
荧光标记的等），其不仅可用于成像技术，而且还可用于体外和体内测定两者，用于
定位和定量包括人的组织样品中的JAK，和通过抑制标记化合物的结合来鉴定JAK配体。因此，本发明包括含有此类标记化合物的JAK测定。
[0857] 本发明还包括本发明的同位素标记的化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是其中一个或多个原子被具有与通 常在自然界中发现的（即，天然存在的）原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可以并入到本发明化合物中的合适的
放射性核素包括但不限于3H(又写为T，氚）、nC、13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I 和 131I0 并入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记化合物的具体应用。例如，对于体外JAK标记和竞争测定，并入3H、14C、82Br、125I、mI、35S或的化合物将通常会最有用。对于放射成像应用，nC、18F、125I、123I、124I、1311、75Br、76Br 或 77Br 将通常会最有用。
[0858] 应理解，“放射性标记”或“标记化合物”是并入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，该放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。在一些实施方案中，该化合物并入1、2或3个氘原子。
[0859] 本发明还可以包括用于将放射性同位素并入本文所述的化合物中的合成方法。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法是本领域熟知的，且本领域普通技术人员将容易地识别适用于本发明化合物的方法。
[0860] 本发明的标记化合物可以用于筛选测定以鉴定/评估化合物。例如，可以通过追踪标记监测其与JAK接触时的浓度变化来评估标记的新合成的或鉴定的化合物（即，测试化合物）结合JAK的能力。例如，可以评估测试化合物（标记的）减少已知结合JAK的另一种化合物（即，标准化合物）的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合JAK的能力直接与其结合亲和力相关联。相反地，在一些其它筛选测定中，标准化合物是经标记的，而测试化合物是未标记的。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评估在标准化合物和测试化合物之间的竞争，并由此确定测试化合物的相对结合亲和力。
[0862] 本发明还包括可用于例如治疗或预防JAK相关性疾病或病症例如癌症的药物试剂盒，其包括容纳包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物的一个或多个容器。如果需要的话，此类试剂盒还可以包括各种常规的药物试剂盒部件中的一个或多个，例如，诸如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其它容器等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。试剂盒中也可包括用作插页或标签的说明书，指示施用组分的量、施用指南和/或混合组分的指南。
[0863] 将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例为了说明的目而提供，且并不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到，可以改变或
修改各种非关键的参数以产生基本上相同的结果。根据至少一种本文所述的测定，已发现实施例的化合物是JAK抑制剂。实施例
[0864] 含有一个或多个手性中心的下面实施例化合物以对映体纯的形式或作为呈比例混合物获得，除非另有指明。
[0865] 除非另有指出，实施例化合物通过制备型HPLC使用酸性条件（方法A)来纯化且作为TFA盐获得或者使用碱性条件（方法B)且作为游离碱获得。
[0866]方法 A ：
[0867]柱：Waters Sun Fire C18, 5 μ m 粒度，30 X 100mm ;
[0868] 流动相冰(O. I % TFA) /乙腈
[0869]流速：BOmT ,/mi η
[0870] 梯度：5min或12min, 5%乙腈/95%水至100%乙腈
[0871]方法 B:
[0872]柱：Waters X Bridge C18, 5 μ m 粒度，30 X 100mm ;
[0873]流动相：水（O. 15% NH4OH)/ 乙腈
[0874]方法 C ：
[0875]柱：C18 柱，5μηι OBD
[0876]流动相：水 +0. 05 % NH4OH (A)、CH3CN+0. 05 % NH4OH (B)
[0877]梯度：5% B 至 100% B，15min
[0878]流速：BOmT ,/mi η
[0879] 实施例I. {1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}_3-[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[0880]
[0881] 步骤A :3_氧代氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯
[0882]-Ii*8** Smsm *,fc N*Bee
[0883] 在O°C下向3-羟基氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（10. 0g，57. 7mmol)、二甲亚砜(24. 0mL,338mmol)、三乙胺（40mL，300mmol)和二氯甲烷（2. OmL)中的混合物分批加入三氧化硫-吡啶复合物（40g，200mmOl)。将混合物搅拌3小时，用盐水淬灭，并用二氯甲烷萃取。 将合并的萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱（0-6%乙酸乙酯（EtOAc)的己烷溶液）纯化以得到3-氧代氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（5. lg，52% 收率）。[0884] 步骤B :3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯[0885]
[0886] 在氮气氛下向装备有搅拌棒、隔片、氮入口、250ml加料漏斗和
热电偶的烘箱干燥的1L4颈圆底烧瓶装入氢化钠（5.6g，0. 14mol)和四氢呋喃（THF) (140mL)。将混合物冷却至3°C，然后在20分钟内通过
注射器逐滴装入氰基甲基磷酸二乙酯（22. 4mL,0. 138mol)。溶液变成浅黄色
浆液。然后将反应搅拌75分钟同时升温至18. 2°C。在烘箱干燥的圆底烧瓶中制备3-氧代氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（20g，0. ImoI)在四氢呋喃（280mL)中的溶液， 通过
插管将其装入加料漏斗，然后在25分钟内逐滴加至反应混合物。反应溶液的
颜色变成红色。将溶液搅拌过夜。24小时后通过TLC检查反应（70%己烷/EtOAc)，并且发现反应完成。用200mL 20%盐水和250mL EtOAc稀释反应。分配溶液并用250mL EtOAc萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥并过滤，在减压下蒸发，并通过快速色谱法（0%至20% EtOAc/己烷，150g快速柱）纯化以得到所期望产物3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯(15g，66. 1%收率）。[0887] 步骤C :4-氣-7-{[2-( 二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基}_7H-卩比略并[2, 3-d]喃啶[0888]
[0889] 在-5°C (冰/盐浴）下向氢化钠（36. 141g,903. 62mmol)在N，N-二甲基乙酰胺 (118mL)中的悬液缓慢加入4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(119. 37g，777. 30mmol)在N，N-二甲基乙酰胺（237mL)中的深色溶液。将烧瓶和加料漏斗用N，N-二甲基乙酰胺（30mL)漂洗。 立即产生大量气体。混合物变成略微混浊的橙色混合物。将混合物在(TC搅拌60min以得到浅褐色浑浊混合物。向混合物缓慢加入[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基氯（152. 40g， 914. llmmol)并将反应在O°C搅拌I小时。通过缓慢加入12mL H2O淬灭反应。加入更多的水（120mL)，然后加入甲基叔丁基醚（MTBE) (120mL)。将混合物搅拌lOmin。分离有机层。 将水层用另一部分的MTBE (120mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤（120mLX2)并在减压下浓缩以得到粗产物4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶，为深色油状物。收率：85. 07g(97% ) ;LC-MS :284. I (M+H)+。将其不经纯化即用于下一反应。
[0890] 步骤D :4-(1H-吡唑-4-基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0891]
[0892] 向IOOOmL圆底烧瓶装入4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶(10. OOg, 35. 23mmol)、l-丁醇(25. OmL)、I-(I-乙氧基乙基）-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基）-IH-吡唑（15.66g，52.85mmol)、水(25. OmL)和碳酸
钾（12. 17g，88.08mmol)。将该溶液脱气4次，每次用氮气充填。向溶液加入四（三苯基膦）钯（O) (4. 071g, 3. 523mmol)。将溶液脱气4次，每次用氮气充填。将混合物在100°C搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物通过
硅藻土床过滤并用乙酸乙酯（42mL)漂洗硅藻土。合并滤液，并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取液并在30-70°C的浴温下在
真空下浓缩以得到终化合物4-(1H-吡唑-4-基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶。收率：78%。LC-MS :316. 2 (M+H)+。
[0893] 步骤E :3-(氛基甲基）-3-[4-(7-{[2-( 二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基}-7H-批咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯
[0894]
[0895] 向装备有顶置式搅拌棒、隔片和氮入口的2L圆底烧瓶装入3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯(9. 17g，O. 0472mol)、4_(1H-吡唑-4-基）_7_{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶(14. 9g,0. 0472mol)和乙腈(300mL)。所得溶液是非均相的。在室温下在3分钟内通过注射器向溶液分批加入1，8_ 二氮杂二环[5. 4. O] i^一碳-7-烯（8. 48mL,0. 0567mol)。溶液缓慢变成均相且颜色变成黄色。将反应在室温下搅拌3h。通过HPLC和LC/MS显示反应完成并通过
旋转蒸发进行浓缩以除去乙腈（〜150mL)。加入EtOAc (lOOmL，然后加入IOOml 20%盐水。分配两相。用 150mLEt0AC萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得橙色油状物。 通过快速色谱法（150克二氧化硅，60% EtOAc/己烷，载有CH2Cl2)纯化获得标题化合物 3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯，为黄色油状物（21. lg，88%收率）。LC-MS ： [M+H]+ = 510. 3.[0896] 步骤F : {3-[4-(7-{[2-( 二甲基甲娃烧基)乙氧基]甲基}_7H-批略并[2,3-d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈二盐酸盐[0897]
[0898] 向3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（2g，3. 9mmol)在 IOmL THF中的溶液加入IOmL 4N HCl的二噁烷溶液。将溶液在室温下搅拌I小时并真空浓缩以提供1.9g(99% )标题化合物，为白色粉状固体，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS ： [M+H]+ = 410. 3。[0899] 步骤G:4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌啶_1_羧酸叔丁酯[0900]
[0901] 向{3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈二盐酸盐（2.6g，6.3mmol)、4-氧代-I-哌啶羧酸叔丁酯（1.3g，6. 3mmol)在THF(30mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺（4. 4mL, 25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（2. 2g, IOmmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入20mL盐水后，用EtOAc萃取溶液。将萃取液经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过combiflash柱用30-80 % EtOAc的己烧溶液洗脱来纯化残余物以得到所期望产物4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸叔丁酯。收率：3. 2g(86% ) ；LC-MS ：[M+H]+ = 593. 3。
[0902] 步骤H: {I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐
[0903]·
[0904] 向4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸叔丁酯(3. 2g，5. 4mmol)在IOmL THF中的溶液加入IOmL 4NHC1的二噁烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂获得3. 25g (100%) {I-哌啶-4-基-3-[4- (7- {[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3_基}乙腈三盐酸盐，为白色粉状固体，其直接用于下一反应。LC-MS:[M+H] +=493.3。1H MMR(400MHz，DMS0-d6) ： δ 9. 42 (s 1H)，9. 21 (s，1H)，8. 89 (s，1H)，8. 69 (s，IH ),1. 97 (s, 1H)，7. 39 (d, 1H)，5. 68 (s,2H)，4. 96 (d, 2H)，4. 56 (m, 2H)，4. 02-3. 63 (m,2H)，3. 55 (s,2H)，3. 53 (t,2H)，3. 49-3. 31 (3，3H)，2. 81 (m, 2H)，2. 12 (d, 2H)，I. 79 (m, 2H)，0. 83(t,2H)，-0. 10(s,9H)。
[0905] 步骤I :{I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧_3_基}乙臆
[0906]
[0907] 将{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐（1.22g， 2.03mmol)、3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（460mg，2. 2mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟
磷酸盐（I. 07g, 2. 42mmol)和三乙胺（2. OmL, 14mmol)在二甲基甲酰胺 (DMF) (20. OmL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LS-MS显示反应完成。将EtOAc (60mL) 和饱和NaHCO3水溶液（60mL)加至反应混合物。在室温下搅拌10分钟后，分离有机相并用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化提供所期望产物{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基] 哌啶-4-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈。LC-MS :684. 3 (M+H)+。[0908] 步骤J : {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈[0909]
[0910] 向{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙腈（56mg,0. I mmol)在二氯甲烧（I. 5mL)中的溶液加入三氟乙酸（I. 5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于含有20%乙二胺的甲醇溶液。在室温下搅拌I小时后，通过HPLC纯化溶液（方法B)以得到标题化合物。LC-MS :554. 3(M+H)+ 5¾ NMR (400MHz，CDCl3) :9. 71 (s，1H)，8· 82 (s，1H)，8· 55 (d，J = 4·6Ηζ，1Η)，8. 39 (s，1Η)，8· 30 (s，1Η)，7· 52 (t, J = 4. 6Hz, 1Η)，7· 39 (dd, J1 = 3. 4Hz, J2 = I. 5Hz, 1Η)，6. 77 (dd, J1 = 3. 6Ηζ，J2 = O. 7Hz, 1Η) ,4. 18 (m, 1Η)，3. 75 (m, 2Η)，3. 63 (dd, J1 = 7. 8Ηζ，J2 =3. 7Ηζ，2Η)，3· 45(m，2H)，3· 38(s，2H)，3· 11 (m, 1Η)，2· 57 (m, I H)，I. 72 (m, 1Η)，I. 60 (m, I H)，I. 48 (m, 1Η)，I. 40 (m, 1Η)。
[0911] 实施例2. {I-[I-(3-氟-4-喹啉-6-基苯甲酰基）哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[0912]
[0913] 步骤A:{4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌啶_1_基）羰基]-2-氟苯基}硼酸
[0914]
[0915] 向{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐(I. Og, 2. Ommol) 在二氯甲烷（DCM) (IOmL)中的溶液加入苯并三唑_1_基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐(I. 2g, 2. 6mmol)、N, N- 二异丙基乙胺(I. ImL, 6. I mmol)和 4_( 二轻基硼烧基)_3_ 氟苯甲酸（O. 37g，2. Ommol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并使用HPLC纯化残余物以得到O. 54g(41% )的相应产物{4-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-l-基}哌啶-I-基）羰基]-2-氟苯基}硼酸。LC-MS :659. 3 (M+H) +。[0916] 步骤B : {I-[I-(3-氟-4-喹啉-6-基苯甲酰基）哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈[0917] 向{4-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌啶_1_基） 羰基]-2-氟苯基}硼酸(50mg,0. 08mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入6-溴喹啉(15mg, O. 076mmol)、三乙胺（O. 021mL，0. 15mmol)和3滴2N K2COyK溶液。将混合物脱气并加入双 (三苯基膦）氯化钯（II) (5. 4mg,0. 0076mmol)。将反应混合物在140°C下在
微波烘箱中搅拌25分钟，然后冷却至室温并过滤。通过HPLC纯化滤液以提供白色粉末。将白色粉末溶解于5mLDCM/TFA(l ： 2)。在室温下搅拌I小时后，浓缩溶液。将残余物溶解于5mL 10%乙二胺的THF溶液中。在室温下搅拌2小时后，浓缩溶液。通过HPLC纯化残余物（方法B)以提供标题化合物U-[I- (3-氟-4-喹啉-6-基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-[4- (7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈。LC-MS :612. 2 (M+H)+。[0918] 通过与实施例I或实施例2的方法类似的方法制备下列化合物。[0919]
[0924]
[0926]
[0939]实施例 138. 3-[(3-{3_(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-8-基）羰基]_5_氟节臆[0940]
[0941] 步骤Α:3-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基} _8_氮杂二环[3. 2. I]辛烷-8-羧酸叔丁酯[0942]
[0943] 向{3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_7Η_吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈二盐酸盐（2.6g，6.3mmol)在THF(30mL)中的溶液加入3-氧代-8-氮杂二环[3.2. I]辛烷_8_羧酸叔丁酯（I. 3g，6. 3mmol)、N, N-二异丙基乙胺（4. 4mL, 25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（2. 2g, IOmmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并通过加入20mL盐水淬灭。用EtOAc萃取溶液。将萃取液经无水Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过combiflash柱用30_80% EtOAc的己烷溶液洗脱来纯化残余物以得到所期望产物3-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基} _8_氮杂二环[3. 2. I]辛烷-8-羧酸叔丁酯。LC-MS :619. 3 (M+H)+。
[0944] 步骤B : {1-(8-氮杂二环[3.2. I]辛_3_基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈三盐酸盐
[0945]
[0946] 向3-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷-8-羧酸叔丁酯（123mg，0.2mmOl)在THF(3mL)中的溶液加入4N HCl在二噁烷中的溶液（3mL)。在室温下搅拌2小时后，浓缩溶液。将获得的残余物用于下一反应。LC-MS :519. 3(M+H)+。
[0947]步骤 C :3-[(3-{3-(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烧-I-基} -8-氮杂二环[3. 2. I]羊-8-基)擬基]-5-氟节臆
[0948] 将{1-(8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈 (100. Omg,O. 193mmol)、3-氛基-5-氣苯甲酸(31. 8mg,O. 193mmol)、苯并三唑-1基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸盐(93. 8mg,0. 212mmol)和三乙胺(O. 108mL，0. 771mmol)在 DMF (3. OmL)中的混合物在室温下搅拌2小时。通过HPLC纯化提供偶联产物，为白色粉末。 LCMS实测值：666. 3 (M+1)+。将白色粉末溶解于三氟乙酸（2mL)和二氯甲烷（2mL)中。将所得溶液在室温下搅拌I小时。蒸发溶剂至干。在室温下用甲醇（3mL)和乙二胺（0.3mL， 4mmol)处理残余物I小时。使用HPLC方法A纯化得到标题化合物3_[ (3_{3_(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基} _8_氮杂二环[3. 2. I]辛-8-基）羰基]-5-氟苄腈，为TFA盐。LCMS实测值：536. 3 (M+H)+。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 8. 93 (s, IH), 8· 81 (s, IH), 8· 51 (s, 1Η)，7. 97 (s, 1Η), 7· 81 (s, 1Η)， 7. 72 (m, 3Η)，7. 18 (s，1Η)，4. 53 (m, 2Η)，3. 80 (m, 1Η)，3. 57 (m, 6Η)，I. 55-2. 08 (m, 8Η)。[0949] 通过与实施例138的方法类似的方法制备下列化合物。[0950]
[0954] 实施例149和150. {1-[1_(3_氟苯甲酰基）_2_甲基哌啶_4_基]-3_[4-(7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的非对映体[0955]
[0956] 步骤Α:4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-2-甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯
[0957]
[0958] 向{3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈二盐酸盐（2. 6g，6. 3mmol)和2-甲基-4-氧代哌啶-I-羧酸叔丁酯（I. 3g，6. 3mmol)在THF(30mL)中的溶液加入N，N- 二异丙基乙胺（4. 4mL, 25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（2. 2g, IOmmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入20mL盐水后，用EtOAc萃取溶液。将萃取液经无水Na2SO4干燥并过滤。除去溶剂后，通过combiflash色谱法用30-80% EtOAc的己烷溶液洗脱纯化残余物以得到2.6g(81%)所期望产物4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基} _2_甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯。LC-MS ：607. 3 (M+H)+。
[0959] 步骤B: {I-(2-甲基哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[0960]
[0961] 向4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-2-甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯（O. 5g)在甲醇（2mL)中的溶液加入IOmL 4. ON氯化氢在1，4_ 二噁烷（40mmol)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌I小时。在减压下除去溶剂以得到O. 5g(99%) {1-(2-甲基哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，为白色固体。LC-MS :507. I (M+H)+。
[0962] 步骤C : {I-[I-(3-氟苯甲酰基）-2_甲基哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[0963] 向{1-(2-甲基哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈(40mg, O. 08mmol)在 DMF (3mL)中的溶液加入 3-氣苯甲酸(12. 51mg, O. 0893mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（53.86mg，0. 122mmol)和三乙胺(O. 0396mL,0. 284mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并通过制备型LC-MS纯化以得到20mg {I-[I- (3-氟苯甲酰基）-2-甲基哌啶_4_基]-3-[4- (7- {[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈，为白色粉末。LC/MS实测值：629. 3 (M+H)+。
[0964] 将上述白色粉末（20mg，0. 03mmol)溶解于2mL三氟乙酸和2mL 二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌I小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇（2mL)和乙二胺(O. 03mL,0. 4mmol)中。将混合物在室温下搅拌I小时。通过HPLC (方法B)纯化得到4. 5mg非对映体I (实施例149)和4. 5mg非对映体2 (实施例150)，为白色固体。两种非对映体是2个对映体的混合物。两种非对映体的LC/MS实测值：499. 3 (M+H)+。
[0965] 实施例151· {I- {I- [ (4，4- 二氟环己基）羰基[_2_甲基哌啶_4_基} _3_ [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[0966]
[0967] 通过与实施例149和实施例150的方法类似的方法将标题化合物制备成4个异构体的混合物。LC-MS :523. 2 (M+H)+。[0968] 实施例152. {I-[I-(3-氟苯甲酰基）-4_甲基哌啶_4_基]-3_[4_ (7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈[0969]
[0970] 步骤A :4_ [3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-基]-4-甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯[0971]
[0972] 向圆底烧瓶装入{3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐（l.Og，2. 4mmol)、4_ 氧代-I-哌唳羧酸叔丁酯（O. 49g, 2. 4mmol)、四异丙醇
钛（O. 72mL, 2. 4mmol)、三乙胺（I. OmL, 7. 3mmol)和IOmL 二氯甲烷。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干以得到油状残余物，其直接用于下一步骤。
[0973] 将上述残余物溶解于25mL THF中。向所得溶液加入I. OM氰化二乙基
铝在甲苯(8. 4mL,8. 4mmol)中的溶液。将混合物在30°C搅拌5小时。将反应用ImL水和20mL EtOAc淬灭，搅拌30min并通过娃藻土过滤。将娃藻土用20mLEt0Ac洗漆。将滤液经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到I. 3g所期望产物，为无色油状物。MS实测值：618(M+H)+。
[0974] 将无色油状物溶解于THF (20mL)中并加入3M甲基溴化镁在THF (O. 45mL, I. 3mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入15mL水和25mLEt0Ac淬灭反应。搅拌30min后，将溶液通过硅藻土床过滤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过HPLC纯化提供所期望产物4-[3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-基]-4-甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯。LC-MS :292. I (M+H)+。
[0975] 步骤B:4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-4-甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯
[0976]
[0977] 向装备有顶置式搅拌棒隔片和氮入口的2L圆底烧瓶装入4-[3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-基]-4-甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯（9. 17g，0. O472mol)、4-(1H-吡唑-4-基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(14. 9g, O. 0472mol和乙腈（300mL)。所得溶液是非均相的。在室温下通过注射器在3分钟内向溶液分批加入1,8- 二氮杂二环[5. 4. O] ^一碳-7-烯(8. 48mL，0. 0567mol)。溶液缓慢变成均相且颜色变成黄色。将反应在室温下搅拌3小时。将溶液在旋转
蒸发器上浓缩以除去〜 150mL乙腈。加入IOOmL EtOAc和IOOmL 20%盐水后，分离有机相。用150mL EtOAc萃取水层。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得橙色油状物。通过快速色谱法（150 克二氧化硅，60% EtOAc/己烷，载有CH2Cl2)纯化获得标题化合物，为白色
泡沫。LC-MS ： 607. 2(M+H)+。[0978] 步骤C : {I-(4-甲基哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈[0979]
[0980] 向4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-4-甲基哌啶-I-羧酸叔丁酯（30mg，0.05mmol)在THF(2mL)中的溶液加入4N HCl在二噁烷（2mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸发反应混合物以得到标题化合物（31mg，99% )，其用于下一反应。LC-MS 实测值:507. 2 (M+H)+。[0981] 步骤D : {I-[I-(3-氟苯甲酰基）-4_甲基哌啶_4_基]-3_[4_(7Η-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈[0982] 向{1-(4-甲基哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈（40mg，O. 08mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入苯并三唑_1_基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（45mg,O. IOmmol)、N, N-二异丙基乙胺(O. 041mL,O. 24mmol)和 3-氟苯甲酸(llmg,0. 079mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC纯化提供所期望中间体，为白色粉末，其然后在室温下用TFA(ImL)和DCM(ImL)处理I小时。除去溶剂后，用乙二胺（ImL)的甲醇（5mL)溶液处理残余物2小时。使用HPLC方法A纯化提供终产物{1-[1_(3_氟苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-基]-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，为 TFA 盐。LC-MS 实测值：499. 3(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMS0-d6 ：δ 12. 36 (s，1Η)，8· 81-9. 11 (m，2H)，8· 77 (s, 1Η)，8· 57 (s，1Η)，7· 71 (t, 1Η)，7· 31 (m, I H)，
7. 25 (dd, 2Η) ,7. 17 (s，1Η)，4· 5-4. 85 (m, 4Η) ,3. 82(m，2H)，3· 56(s，4H)，3. 21 (m, I H)，
2. 60 (m, 1Η)，I. 55-1. 75 (m, 2Η)，I. 37 (s, 3Η)。
[0983] 实施例153. {I-[1-(环己基羰基）-4-甲基哌啶_4_基]-3_[4-(7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[0984]
[0985] 标题化合物通过方法与实施例152的方法类似的方法来制备并使用HPLC方法A 纯化作为 TFA 盐获得。LC-MS ：487. 2 (M+H)+· 1HNMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 12. 28 (s, 1H)，8. 81-9. 11 (m, 1H)，8· 74 (s，1Η)，8· 55 (s，1Η)，7· 68 (t，1Η)，7· 11 (m, 1Η)，4· 40-4. 85 (m, 4Η)，3. 80-3. 95 (m, I H)，3. 56 (s,2H)，3. 15 (m, 1Η)，2. 60 (m, IH )，I. 63 (m, I OH)，I. 43 (s,3H)，
1. 12-1. 28(m，6H)。
[0986] 实施例154. 4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺
[0987]
[0988] 步骤A :4-{3-(氛基甲基）-3-[4-(7-{[2-( 二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺[0989]
[0990] 向{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐（500mg，Immol) 在四氢呋喃（30mL)中的溶液加入三乙胺（O. 29g，2.8mmol)和4-氟-I-异氰酸基-2-(三氟甲基）苯（190mg，0. 95mmol)。将混合物在室温下搅拌I小时。在减压下除去溶剂。使用 30-100 % EtOAc/ 己烷通过 combi-flash 纯化得到 4- {3-(氰基甲基)-3- [4- (7- {[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-I-基} -N- [4-氟-2- (二氟甲基）苯基]哌唳-I-羧酸胺，为粉末。LC-MS :698. I (M+H)+。[0991]步骤 B :4_{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺[0992] 将4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺（210mg，0. 3mmol)溶解于50M三氟乙酸在二氯甲烷（20mL)中的溶液。在室温下搅拌I小时后，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇（20mL)和乙二胺（1.0g，17mmol)中。在室温下搅拌I小时后，通过HPLC(方法B)纯化混合物以得至1』4-3-(氰基甲基）-3-[4-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-I-基}-N_[4-氟_2_( 二氟甲基）苯基]哌唳-I-羧酰胺，为白色粉末。LC-MS ：568. 1(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMS0_d6) ： δ 12. 10 (s，1Η)，8· 76 (s，1Η)，8· 63 (s，1Η)，8· 36 (s，1Η)，8. 18 (s，1Η)，7. 55 (d, J = 3. 6Hz, 1Η)，7. 50 (m, 1Η)，7. 43 (m, 1Η)，7. 34 (m, 1Η) ,7. 01 (d, J=3·6Ηζ，1Η)，3· 79(m，2H)，3· 67(d，J = 8Hz，2Η)，3· 51 (m，4Η ),2. 92 (m, 2Η ),2. 38 (m，1Η)，1. 62 (m, 2Η)，1. 09 (m, 2Η)。
[0993] 实施例155·4-{3-(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺
[0994]
[0995] 步骤A:4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基} _N_[3_ (三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺
[0996]
[0997]向 20mL 小瓶装入 4_(三氟甲基)吡啶 _3_ 胺(15. 6mg，0. 0963mmol)、THF (2mL)、20M光气在甲苯中的溶液（O. 50mL，Immol)和三乙胺（O. 017mL，0. 12mmol)。将混合物在室温下搅拌I小时并浓缩。向小瓶加入U-哌啶-4-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈三盐酸盐（40mg，0. 08mmol)、THF(2mL)和三乙胺（O. 025g，0. 24mmol)。将混合物搅拌2小时并用HPLC纯化以得到4- {3-(氰基甲基）-3- [4- (7- {[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺，为白色固体。LC-MS :681. 3 (M+H)+。
[0998]步骤 B :4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺
[0999] 向20mL小瓶装入4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）卩比唳-4-基]哌唳-I-羧酰胺(56mg, O. lmmol)、三氟乙酸(I. 5mL, 19mmol)和二氯甲烷（1.5mL)。将混合物在室温下搅拌I小时并真空浓缩。将残余物溶解于3mL含有20%乙二胺的甲醇溶液中。在室温下搅拌I小时后，HPLC纯化（方法B)得到标题化合物4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]哌啶-I-羧酰胺。LC-MS :551. 2 (M+H)+。
[1000] 通过与实施例154或实施例155的方法类似的方法制备下列化合物。
[1001]
[1013]实施例 209. 3-[(4-{3-(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]-6-( 二甲基氨基）-2-氟节臆
[1014]
[1015] 步骤A:3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌啶_1_基）甲基]-6- ( 二甲基氨基)-2-氟苄腈
[1016]
[1017] 向{I-哌啶-4-基_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐（200mg，O. 4mmol)在THF (IOmL)和三乙胺（O. 1643mL, I. 179mmol)中的溶液加入6- ( 二甲基氨基）-2-氟-3-甲酰基苄腈（75. 52mg，O. 3929mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（249. 8mg，I. 179mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液和EtOAc后，分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过HPLC纯化提供150mg产物3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]-6-( 二甲基氨基）-2-氟苄腈，为白色固体。LC/MS :669. 2 (M+H)+。
[1018]步骤 B :3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）甲基]-6-( 二甲基氨基）-2-氟苄腈
[1019] 向反应小瓶加入3-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌唆-I-基)甲基]-6-( 二甲基氨基）-2-氟节腈(56mg,0. I mmol)、三氟乙酸(I. 5mL)和二氯甲烷（I. 5mL)。将混合物在室温下搅拌I小时并真空浓缩。将残余物溶解于5mL含有20%乙二胺的甲醇溶液中。在室温下搅拌I小时后，通过HPLC(方法B)纯化混合物以得到标题化合物。LC-MS :539. 2(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) ： δ 12. 10(s, 1Η)，8· 79 (s, 1Η)，8· 67 (s,1Η)，8· 39 (s，1Η)，7· 59(d, J = 3. 6Hz, 1Η)，7· 42(t, J = 8. 8Hz, 1Η)，7· 05(d, J = 3. 6Hz, 1Η)，6. 78 (d, J = 8. 8Hz, 1Η), 3. 68 (d, J = 8· 4Hz，2Η)，3· 51 (m，4Η)，3· 38 (s，2Η)，3· 01 (s，6Η)，2. 67 (m, 2Η)，2. 17 (m, 1Η)，I. 97 (m, 2Η)，I. 63 (m, 2Η)，I. 15 (m, 2Η)。
[1020] 通过与实施例209的方法类似的方法制备下列化合物。
[1021]
[1022]
[1029]实施例 240. 3-[(3-{3-(氰基甲基）_3-[4-(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-8-氮杂二环[3.2. I]辛-8-基）甲基]_6_ ( 二甲基氨基）-2-氟节臆
[1030]
[1031] 向{1-(8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈（40mg，0.08mmol)在THF(2mL)中的溶液加入6-( 二甲基氨基）-2-氟-3-甲酰基苄腈(17. 2mg，0. 089mmol)和三乙胺(O. 034mL，0. 24mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（51. 6mg,0. 24mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液用NaHCO3水溶液和EtOAc处理。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用酸性制备型LCMS纯化提供25mg(41.6% )所期望中间体3_[ (3-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-8-氮杂二环[3.2. I]辛-8-基）甲基]-6-( 二甲基氨基）-2-氟苄腈，LC/MS实测值：695. 3 (M+H)+。
[1032] 将上述白色固体（25mg，0. 036mmol)溶解于50M三氟乙酸在二氯甲烷（2mL，IOOmmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌I小时并在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(2mL,50mmol)和乙二胺(O. 03mL，0. 4mmol)中。在室温下搅拌I小时后，用HPLC (方法B)纯化混合物以得到约10mg(50% )标题化合物，为白色固体。LC/MS实测值：565. 3 (M+H)+. 1HNMR (400MHz，DMS0-d6) ： δ 12. 20 (s，IH)，8· 90 (s，IH)，8· 79 (s，IH)，8· 50 (s，IH)，7· 71 (d，J=3. 2Hz, IH)，7· 67 (t, J = 8. 8Hz, IH)，7. 15 (d, J = 3. 2Hz, IH) ,6. 90 (d, J = 8. 8Hz, IH)，3. 65 (m, 6H)，3. 48 (s, 2H)，3. 12 (s，6H)，3. 07 (m, 2H)，2. 60 (m, IH)，2. 05 (m, 2H)，I. 96 (m, 2H)，I. 80(m，2H)，I. 57 (m, 2H)。
[1033]实施例 241. {l-[8-(2-氯 _3，6_ 二氟苄基）_8_ 氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1034]
[1035] 通过与实施例240的方法类似的方法制备标题化合物。LC-MS :549. I (M+H)+。
[1036]实施例 242 和 243. 3-[(4-(3-(氰基甲基)-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-2-甲基哌啶-I-基）甲基]-6-( 二甲基氨基)-2-氟苄腈的非对映体
[1037]
[1038] 向{1-(2-甲基哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈(40mg,0. 08mmol)在THF(2mL)中的溶液加入6-( 二甲基氨基）-2-氟-3-甲酰基苄腈(17. 16mg，0. 0893mmol)和三乙胺(O. 034mL，0. 244mmol)。将溶液在室温下搅拌 30min,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（51.62mg，0.244mmOl)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用NaHCO3水溶液和EtOAc淬灭。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用酸性制备型LCMS纯化残余物以提供25mg(47% )中间体3_[ (4_{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-2-甲基哌啶-I-基）甲基]-6-( 二甲基氨基)-2-氟苄腈，为白色固体。LC/MS实测值：683. 2 (M+H)+。
[1039] 将上述白色固体粉末（25mg，0. 037mmol)溶解于2mL三氟乙酸和2mL 二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌I小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇（2mL)和乙二胺(O. 03mL,0. 4mmol)。在室温下搅拌I小时后，用HPLC(方法B)纯化混合物以得到所期望的两种产物实施例245和实施例246，为白色固体：实施例245 (7mg)是在HPLC上快速移动的非对映体并且实施例246 (7mg)是在HPLC上缓慢移动的非对映体。两种异构体的LC/MS实测值：553. 2 (M+H)+。
[1040]实施例 244 和 245. {I- [I- (2_ 氯 _6_ 氟苄基)-2-甲基哌啶 _4_ 基]-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的非对映体
[1041]
[1042] 通过与实施例242或实施例243的方法类似的方法制备标题化合物。实施例247是在HPLC上快速移动的非对映体并且实施例248在HPLC上缓慢移动的非对映体。两个异构体的LC/MS实测值：519. 2 (M+H)+。
[1043] 实施例246. {1-{1-[(1-甲基_1Η_吡唑_5_基）磺酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1044]
[1045] 步骤A:{1-{1-[(1-甲基-IH-吡唑_5_基）磺酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[1046]
[1047] 将{3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_7Η_吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐(44. 4mg,0. 108mmol)、I-甲基-IH-吡唑-5-磺酰氯(19. 6mg,0. 108mmol)和三乙胺(O. 0412mL,0. 296mmol)在THFdO. OmL)中的混合物在室温下搅拌2小时。硅胶柱纯化获得所期望产物{1_{1-[(1_甲基-IH-吡唑-5-基）磺酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈。收率：58.8%。LC-MS :637. 3 (M+H) +。
[1048] 步骤B :{1-{1-[(1_甲基-IH-吡唑-5基）磺酰基]哌啶_4_基}-3-[4_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[1049]向{I-{I-[(I-甲基-IH-吡唑-5-基）磺酰基]哌啶 _4_ 基}-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙腈（56mg,0. I mmol)在二氯甲烧(I. 5mL)中的溶液加入三氟乙酸（I. 5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩。将残余物溶解于2mL含有20%乙二胺的甲醇溶液。在室温下搅拌I小时后，通过HPLC(方法B)纯化混合物以得到20mg(64. 5% )U-U-[(I-甲基-IH-吡唑-5-基）磺酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈。LC-MS :507. 2 (M+H)+· 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) ： δ 12. 08 (brs, IH)，8. 72 (d, IH)，8. 62 (s, IH)，8. 34 (s, I H)，7. 55 (d, 2H)，6. 99 (d,I H)，6. 75 (s，I H)，3. 95 (s,3H)，3. 62 (dd, 2H)，3. 45 (dd, 2H)，3. 40 (m, 2H)，3. 25 (s,2H)，3. 19 (m, IH)，2. 75 (m, 2H)，I. 70 (m, 2H)，I. 25 (m, 2H)。
[1050] 通过与实施例246的方法类似的方法制备下列化合物。
[1051]
[1056] 实施例261. {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶_4_基}-3_[3_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈
[1057]
[1058] 步骤A :4-(1H-吡咯-3-基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[1059]
[1060] 向IOOmL圆底烧瓶装入4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7Η_吡咯并[2,3-d]嘧啶（1.00g，3. 52mmol)l-丁醇(25. OmL), [I-(三异丙基甲硅烷基）-IH-吡咯-3-基]硼酸（1.41g，5.28mmol)、水(25. OmL)和碳酸钾(I. 27g，8. 8mmol)。将溶液脱气4次，每次用氮气充填。加入四（三苯基膦）_钯（O) (0.41g，0. 35mmol)并将混合物脱气4次，每次用氮气充填。将反应在100°C搅拌过夜并冷却至室温。将混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯（42mL)漂洗硅藻土。将滤液合并，并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取液并在30-70°C的浴温下在真空下浓缩以得到标题化合物4-(1Η-吡咯-3-基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。收率：83% ；LC-MS :315. 2 (M+H)+。
[1061] 步骤B :3-(氛基甲基）-3-[3-(7-{[2-( 二甲基甲娃焼基)乙氧基]甲基}_7Η-Ρ比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯
[1062]
[1063] 向装备有顶置式搅拌棒隔片和氮入口的IOOmL圆底烧瓶装入3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（I. 8g，9. 5mmol)、4-(1Η_吡咯_3_基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（3.0g，9.5mmol)和乙腈（60mL)。所得溶液是非均相的。在室温下通过注射器在3分钟内分批加入1，8_ 二氮杂二环[5. 4. O] i^一碳-7-烯（I. 4mL，9. 5mmol)。溶液缓慢变成均相并且颜色变成黄色。将反应在室温下搅拌3小时。通过旋转蒸发浓缩溶液以除去乙腈，加入EtOAc (IOOmL)和盐水（IOOmL)。分离有机相并用3X30mLEt0Ac萃取水层。将合并的萃取液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以获得橙色油状物，其通过快速色谱法（120克二氧化硅，30-55% EtOAc/己烷，载有CH2Cl2)纯化。合并所需级分并且浓缩以获得黄色油状物，其置于高
真空泵下以得到4g(83% )3-(氰基甲基）-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯，为白色泡沫。LC-MS ： [M+H]+ =509. 3o
[1064] 步骤C : {3-[3-(7-{[2-( 二甲基甲娃焼基)乙氧基]甲基}_7Η-Ρ比略并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈二盐酸盐
[1066] 向3-(氰基甲基）-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（4g，7. 87mmol)在20mLTHF中的溶液加入20mL4N HC]的ニ噁烷溶液。在室温下搅拌I小时后，真空除去溶剂以得到3. 9g (99%)所期望产物{3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基}-7H-批咯并[2,3_d]卩密唳-4-基）-IH-卩比咯-I-基]氮杂环丁烧-3-基}こ臆ニ盐酸盐，其用于下一反应。LC-MS ： [M+H]+ = 409. 3。
[1067] 步骤D:4-{3_(氰基甲基）-3-[3-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基} -7H-吡咯并[3，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌啶_1_羧酸叔丁酯
[1068]
[1069] 向{3-[3-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧唳~4~基）-IH-卩比略-I-基]氣杂环丁烧_3~基}こ臆ニ盐酸盐（3. Og, 7. 3mmol)在THF(30mL)中的悬液加入4-氧代-I-哌啶羧酸叔丁酯（I. 4g，7. 3mmol)、N, N- ニ异丙基こ胺（6. 4mL, 37mmol)和三こ酰氧基硼氢化钠（3. lg, 15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水（20mL)和EtOAc (20mL)。分离有机相并用EtOAc萃取水层。将合并的萃取液经
硫酸钠干燥，过滤，并真空干燥。使用combiflash柱用20_50% EtOAc的己烧溶液洗脱来纯化残余物以产生4-{3-(氰基甲基）-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌啶_1_羧酸叔丁酯，为油状物。收率：3. 37g(78% ) ；LC-MS ：[M+H]+ = 592. 3。
[1070] 步骤E : {I-哌啶-4-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈三盐酸盐[1071]
[1072] 向4-{3_(氰基甲基）-3-[3-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸叔丁酯(3. 3g,5. 6mmol)在THF(17mL)中的溶液加入4N HCl在二噁烷中的溶液（17mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以提供{I-哌啶-4-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈三盐酸盐，为白色粉状固体，其用于下一反应。收率：99% ；LC-MS ： [M+H]+ = 492. 3。
[1073] 步骤F : {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}-3-[3_(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[1074] 将{I-哌啶-4-基_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2, 3-d] B密唳-4-基）-IH-卩比略_1-基]氣杂环丁烧_3_基}乙臆二盐酸盐（I. 22g,2. 03mmol)、3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（460mg，2. 2mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐(I. 07g,2. 42mmol)和三乙胺(2. OmL, 14mmol)在DMF(20. OmL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LS-MS显示反应完成。将EtOAc (60mL)和饱和NaHCO3水溶液（60mL)加至反应混合物。在室温下搅拌10分钟后，分离有机相并用EtOAc萃取水层三次。用盐水洗涤合并的萃取液，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化提供{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆,为白色粉末。
[1075] 将白色粉末溶解于三氟乙酸（5mL)和二氯甲烷（5mL)中。将混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩。将残余物溶解于IOmL含有20%乙二胺的甲醇溶液中。在室温下搅拌I小时后，HPLC纯化（方法B)得到标题化合物{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈。LC-MS :553. 3 (M+H)+· 1H NMR(400MHz，CDCl3) ： δ 9. 10 (m, IH), 8. 77 (s, IH), 8. 57 (d, J=4. 8Hz, 1Η)，7· 57 (s，1Η)，7· 53 (t，J = 4. 7Hz, 1Η)，7· 31 ((MJ1 = 3. 6Hz, J2 = 2. 2Hz, 1Η)，6. 97(dd, J1 = 2. 9Hz, J2 = 1·5Ηζ，1Η)，6· 83(dd, J1 = 3. 8Hz, J2 = 2. 1Hz，1Η)，6· 81 (t，J =2. 6Hz, 1Η)，4· 17 (m, IH )，3· 76 (m，2Η)，3· 50 (dd, J1 = 9. IHz，J2 = 7. 4Ηζ，2Η)，3· 44(m，2H)，
3. 21 (s, 2Η), 3. 09 (rm, I H)，2. 52 (m, I H)，I. 81 (m, 1Η)，I. 69 (m, 1Η), I. 51 (m, I H)，I. 23 (m,1Η)。[1076] 通过与实施例261的方法类似的方法制备下列化合物。
[1077]
[1078]
[1085] 向{I-哌啶-4-基-3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈三盐酸盐（500mg，Immo I)在THF(30mL)中的溶液加入三こ胺（O. 29g,2. 8mmol)和4-氟-I-异氰酸基-2-(三氟甲基）苯（190mg,0. 95mmol)。将混合物在室温下搅拌I小时。在减压下除去溶剂。用combi-flash 使用 30-100% EtOAc/ 己烷来纯化得到产物，为粉末。LC-MS :697. I (M+H)+。
[1086] 向上述固体加入50M三氟こ酸在ニ氯甲烷（20mL，IOOOmmol)中的溶液。在室温下搅拌I小时后，除去溶剤。将残余物溶解于甲醇（20mL)和こニ胺（1.0g，17mmOl)中。在室温下搅拌I小时后，用HPLC (方法B)纯化混合物以得到4- {3-(氰基甲基）-3- [3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-I-羧酰胺，为白色粉末。LC-MS :567. 2 (M+H)+· 1HNMR(400MHz, DMS0-d6)：δ 11. 95 (s，1Η)，8· 60 (s，1Η)，8· 22 (s, 1Η)，7· 82 (s, 1Η)，7· 55 (m, 1Η)，7· 49 (m，2H)，7· 40 (m,1Η)，7. 07 (m, 1Η)，6. 94 (m, 2Η)，3. 83 (m, 2Η) ,3. 60 (d, J = 8. OHz，2Η) ,3. 54 (d, J = 8. OHz，2Η)，3· 47(s，2H)，2· 97 (t, J = 10. 4Ηζ，2Η)，2· 39 (m, 1Η)，I. 65 (m, 2Η)，I. 14(m，2H )。
[1087] 通过与实施例283的方法类似的方法制备下列化合物。
[1088]
[1093] 实施例294. {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}-3_[3_ (7H-吡咯并[2，3-d]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈
[1094]
[1095] 步骤A :4-漠-I-{[2-( ニ甲基甲娃烧基)こ氧基]甲基}-IH-卩比略并[2,3-b]批啶
[1096]
[1097]将 4-溴-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶(10. Og,O. 0508mol)在 DMF(40mL)中的溶液在氮气下冷却至0°C。逐滴加入氢化钠（3. 0g，0. 075mol)。将反应搅拌I小时。向该混合物缓慢加入[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基氯（10.8mL，0.061mol)。在0°C搅拌I小时后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取两次。用水、盐水洗涤合并的萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0-25% EtOAc/己烷洗脱以提供15. 7g(94. 5% )所期望产物，为淡黄色油状物。LC/MS实测值：327. 1，329. I (M+H) +。
[1098] 步骤B :4-(1Η-吡唑-4-基）-1-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶
[1099]
[1100] 将4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶(15. 70g，47.97mmol)、l-(l-こ氧基こ基）-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ニ氧杂硼戊环-2-基)-IH-吡唑(14. 04g, 52. 77mmol)、四(三苯基膦)钯(O) (2. 772g, 2. 398mmol)和碳酸钠(15. 25g, 143. 9mmol)在1，4_ ニ噁烷(150mL)和水(75m L)中的混合物在IlO0CT搅拌I小吋。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法用10-30% EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。将纯化的中间体溶解于THF(21mL)、水（90mL)和氯化氢（75mL，240mmol)中。将所得悬液在室温下搅拌2小时。用6N NaOH将混合物调节至pH = 9-10。加入己烷（150mL)。将所形成的固体过滤并用水(3X)洗涤以提供12. 9g(85% ) 4-(1H-吡唑-4-基）-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体。LC/MS实测值：315. 2(M+H)+。
[1101] 步骤(：：3-(氰基甲基）-3-[4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯
[1102]
[1103] 向4-(1Η-吡唑-4-基）-1-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg，0. 73mmol)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（142mg，O. 73mmol)在こ月青(5mL)中的溶液加入I，8-ニ氮杂ニ环[5.4.0] -\--碳_7_烯(O. IlmL,
0.73mmol)。在室温下搅拌5分钟后，混合物变成溶液。LC-MS指示反应完成。蒸发こ腈并加入こ酸こ酷。用IN HC1、盐水洗涤混合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-80% EtOAc/己烷）纯化残余物以得到341mg 3_(氰基甲基）-3-[4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酷，为无色油状物。LC/MS实测值：509. 2 (M+H)+。
[1104] 步骤D :{3-[4-(1-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈· 2 [HCl ]
[1105]
[1106] 将3-(氰基甲基）-3-[4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯(341mg,0. 67mmol)在THF(5mL)和甲醇（5mL)中的溶液加入4. OM氯化氢在1，4-ニ噁烷（5mL，20mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以得到347mg(100% ) {3-[4-(I-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈· 2[HC1]，为淡黄色固体。LC/MS实测值：409. 2(M+H)+。
[1107] 步骤E :{1-哌啶-4-基-3-[4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈三盐酸盐
[1108]
[1109] 向{3-[4-(1-{[2_(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈· 2 [HCl ] (347mg, O. 70mmol)、4_ 氧代-I-哌唳羧酸叔丁酯(134mg, O. 70mmol)和 N, N- ニ异丙基こ胺(O. 467mL, 2. 68mmol)在THF(10. OmL)中的混合物加入三こ酰氧基硼氢化钠（284mg, I. 34mrmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并用盐水淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取（2次）。用水、盐水洗涤合并的萃取液并经Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，通过硅胶快速色谱法用50-100% EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。将纯化的中间体（MS ： [M+H]+ = 592. 3)溶解于THF(6mL)中。向溶液加入4. OMHCl在1，4-ニ噁烷（6mL，24mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以得到260mg{l-哌啶-4-基-3-[4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈三盐酸盐，为淡黄色固体。LC/MS 实测值：492. O (M+H)+· 1HNMR(400MHz, DMS0-d6)，δ 9. 45 (s, 1H)，8· 96 (s, 1Η)，8· 73 (s,1Η)，8. 35 (d, I H)，8. 46 (s, 1Η)，8. 33 (d, 1Η) ,7. 81 (d, 1Η)，7. 50 (d, I H)，7. 10 (m, 1Η)，5. 69 (s,2H)，4. 93 (d, 2H ) ,4. 54 (d, 2H)，3. 75-3. 60 (m, 1H)，3. 55 (s, 2H)，3. 55 (s, 2H)，3. 52 (t,2H)，3. 49-3. 37 (m, 2H) ,2. 81 (m, 2H)，2. 12 (d, 2H)，I. 80 (m, 2H)，0. 82 (t, 2H)，-0. 11 (s，9H)。
[1110] 步骤F :{l-{l-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-ト基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈
[1111] 将{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2, 3-d]卩比唳-4-基)-IH-卩比唑-I-基]氣杂环丁烧-3-基}こ臆ニ盐酸盐(I. 22g,2. 03mmol)、3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（460mg，2. 2mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（ニ甲基氨基）鱗六氟磷酸盐(I. 07g，2. 42mmol)和三こ胺(2. OmL, 14mmol)在DMF (10. OmL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LS-MS显示反应完成。将EtOAc (60mL)和饱和NaHCO3水溶液(60mL)加至反应混合物。在室温下搅拌10分钟后，分离有机相并用EtOAc萃取水层三次。用盐水洗涤合并的萃取液，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化残余物以提供{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈，为白色粉末。将粉末溶解于10mLTFA/DCM(l ： I)。在室温下搅拌2小时后，浓缩溶液。将残余物溶解于IOmL 20%こニ胺/MeOH溶液。在室温下搅拌2小时后，浓缩溶液。通过HPLC(方法B)纯化提供终化合物{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈。LC-MS :553. 3(M+H)+. 1HNMR (400MHz, CDCl3) ： δ 9. 42 (s, 1H) ,8. 82 (s,1H) ,8. 57 (d, J = 4. 7Hz, 1H) ,8. 29 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ,8. 06 (d, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 53(t, J =
4. 5Hz，1H)，7. 38 (dd, J1 = 3. 6Hz，J2 = 2. 4Hz，1H)，7. 16 (d，J = 5. IHz，1H)，6. 69 (dd, J1 =
3. 7Hz, J2 = 2. 1Ηζ，1Η)，4· 21(m，lH)，3. 76 (m，2H)，3. 63 (dd, J1 = 7. 4Hz, J2 = 5. 8Hz，2H)，
3. 46 (m, 2H)，3. 35 (s, 2H)，3. 11 (m, 1H)，2. 56 (m, 1H)，I. 84 (m, 1H)，I. 71 (m, 1H)，I. 49 (m, 1H)，
I. 40 (m, 1H)。
[1112] 通过与实施例294的方法类似的方法制备下列化合物。
[1113]
[1117] 实施例303. 4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(lH-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺
[1118]
[1119] 向{I-哌啶-4-基-3-[4-(l-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_1Η_吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐（40mg，O. 08mmol)在THF (8mL)中的溶液加入三乙胺（O. 025g, O. 24mmol)和4-氟-I-异氰酸基-2-(三氟甲基）苯（18mg,0. 086mmol)。将混合物在室温下搅拌I小时并浓缩。通过combi-flash色谱法使用30-100% EtOAc/己烷来纯化得到粉末产物。LC-MS :697. I (M+H)+。
[1120] 将上述固体溶解于50M三氟乙酸在二氯甲烷（2mL，IOOmmol)中的溶液。在室温下搅拌I小时后，除去溶剂。将残余物溶解于甲醇（2mL)和こニ胺（O. 024g，0. 40mmol)中。在室温下搅拌I小时后，通过H PLC纯化溶液（方法B)以得到4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌啶-I-羧酰胺，为白色粉末。LC-MS :567. 2 (M+H)。1HNMR (400MHz, DMS0-d6)：δ 11. 70 (s，1Η)，8· 68 (s，1Η)，8· 26 (m, 1Η)，8· 23 (s，1Η)，8· 18 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7· 57 (dd,J1 = 7. 2Hz, J2 = 3. 2Ηζ，1Η)，7· 50 (m，2Η)，7· 41 (m，1Η)，7· 32 (d, J = 7. 2Ηζ，1Η)，6· 86 (d, J=3. 6Hz, 1Η)，3. 86 (m, 2Η)，3. 73 (d, J = 8. 0Hz, 2Η)，3. 58 (d, J = 8. 4Ηζ,2Η)，3. 52 (s，2Η)，2. 99 (t, J = 10. 6Ηζ,2Η)，2. 43 (m, 1Η)，I. 68 (m, 2Η)，I. 12 (m, 2Η)。
[1121] 通过与实施例303的方法类似的方法制备下列化合物。
[1124]
[1127]实施例 314. (3-[4-(5-氟-IH-批咯并[2,3-b]批啶 _4_ 基)_1Η_ 批唑-I-基]-1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基）乙腈
[1128]
[1129] 步骤4:5-氟-4-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_1Η_吡咯并[2，3-b]吡啶
[1130]
[1131] 向在氮气下于(TC冷却的5-氟-4-碘-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶（5. Og，O. 019mol)在DMF(30. OmL)中的溶液分批加入氢化钠(I. 13g，0. 0282mol)。将反应搅拌I小时。向混合物缓慢加入[β_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基氯（4.05mL，0.0229mol)。将反应在(TC搅拌I小时并用水淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取（2次）。用水、盐水洗涤合并的萃取液，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0-25% EtOAc/己烷洗脱以提供7. Ig (95%) 5-氟-4-碘-I-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶，为淡黄色油状物。LC/MS实测值：393.0(M+H) +。
[1132] 步骤B:4-(1H-吡唑-4-基）-5-氟-l-{2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶
[1133]
[1134] 将5-氟-4-碘-l-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶(7. 20g，18.4mmol)、l-(l-乙氧基乙基）_4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基）-IH-吡唑（5. 36g, 20. ImmoI)、四（三苯基膦)钯（O) (I. 06g, O. 918mmol)和碳酸钠（5. 84g，55. ImmoI)在1，4-二噁烷（50mL)和水（25mL)中的混合物于110°C在氮气下搅拌I小时。冷却至室温后,用EtOAc稀释混合物,用水和盐水洗漆,经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法用10-30% EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。将纯化的中间体加至THF (8. OmL)、水（30mL)和氯化氢（30mL，IOOmmoI)的混合物溶液。将所得悬液在室温下搅拌2小时。用6N NaOH将混合物调节至pH = 9-10并用EtOAc萃取（2X)。用水、盐水洗涤合并的萃取液并经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物加至己烷和EtOAc (9/1，50mL)的混合物溶剂中。过滤所形成的固体以得到4. 28(69%)4-(1!1-吡唑-4-基）-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶，为浅绿色固体。LC/MS实测值：333. 2(M+H)+。
[1135] 步骤C : {3-[4-(5-氣-I-{[2-( ニ甲基甲娃烧基)こ氧基]甲基}-IH-批略并[2,3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈· 2 [HCl ]
[1136]
[1137] 向5-氟-4-(1Η-吡唑-4-基）-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶（2.00g，6.02mmol)和3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷_1_羧酸叔丁酯(I. 168g,6. 02mmol)在こ月青(20mL)中的溶液加入I，8-ニ氮杂ニ环[5.4.0] -\碳_7_烯(O. 8996mL,6. 02mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。通过娃胶色谱法纯化残余物(0-80% EtOAc/ 己烷）以得至IJ 3. 05g(96. 3% ) 3-(氰基甲基）-3_[4_(5-氟-I-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酷，为无色油状物。LC/MS实测值：527. 3 (M+H)+。
[1138] 向3-(氰基甲基）-3- [4- (5-氟_1_ {[2~ (三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酯（3. 05g，5. 79mmol)在THF(40mL)中的溶液加入4. OM氯化氢在I，4-ニ噁烷（70mL，280mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以得到3. 08g(99. 2%) {3-[4-(5-氟-I- {[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈· 2[HC1]，为淡黄色固体。LC/MS实测值：427. 2 (M+H)+。
[1139] 步骤D : {3-[4-(5-氣-I-{[2-( ニ甲基甲娃烧基)こ氧基]甲基}-IH-批略并[2,3-b]吡啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]-I-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基}こ腈· 3 [HCl ]
[1140]
[1141] 向{3-[4_(5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈 *2[HC1] (3. IOg, 5. 78mmol)、4-氧代-I-哌啶羧酸叔丁酯(I. 152g，5. 784mmol)和 N,N- 二异丙基乙胺(3. 022mL, 17. 35mmol)在THF(lOO.OmL)中的混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠（2. 452g，11. 57mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并用盐水淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取（2次）。用水、盐水洗涤合并的萃取液并经Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，通过硅胶快速色谱法用50-100% EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。将纯化的中间体（[M+H]+ = 610. 3)溶解于THF(50mL)中。在10°C向溶液加入4. OM氯化氢在I，4-二噁烷（50. 0mL，200mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以得到3. 57g {3-[4-(5-氟-I-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]-I-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基}乙腈·3[Η(：1]，为类白色固体。LC/MS 实测值:510. 3 (M+H)+· 1HNMR(400MHz,DMS0-d6)，δ 9· 41 (s, 1Η)，8· 81 (s,1Η)，8. 72 (s，I H)，8. 35 (d, 1Η)，8. 32 (s, 1Η)，7. 85 (d, 1Η)，7. 00 (d, I H)，5. 63 (s, 2Η)，4. 93 (d,2Η)，4. 55 (d, 2Η)，3. 78-3. 60 (m, 1Η)，3. 55 (s,2H)，3· 51 (t，2Η)，3. 47-3. 37 (m, 2Η)，2. 79 (m,2Η)，2. 11 (m, 2Η)，I. 80 (m, 2Η)，O. 81 (t，2Η)，-O. 12 (s,9H)。
[1142] 步骤E :(3_[4_(5_氣-IH-卩比略并[2,3_b]卩比卩定~4~基）_1H_批唑-I-基]-1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4-基}氮杂环丁烷-3-基）乙腈
[1143]将 3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸(70.011^，0.335臟01)、{3-[4-(5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]-I-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基}乙腈· 3[HC1] (207mg，0. 335mmol)、苯并三唑-I-基氧基三(二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（148mg,0. 335mmol)和三乙胺（O. 234mL, I. 68mmol)在二氯甲烷（2mL)中的溶液在室温下搅拌I小时。向混合物加入三氟乙酸（2mL，20mmol)。将所得溶液在室温下搅拌I小时并浓缩。将残余物溶解于甲醇（2mL)和乙二胺（O. 5mL,7mmol)中。在室温下搅拌2小时后，通过HPLC(方法B)纯化混合物以得到11. 2mg标题化合物，为白色固体。LC/MS 实测值:571. 3(M+H)+. 1Hnmr(^omHzjCDCI3) ： δ 11. 85(brs, 1H)，8· 65 (d, J=4. 4Hz, 1Η)，8· 59 (s，1Η)，8· 23 (d, J = 3. 2Hz, 1Η)，8· 20 (s，1Η)，7· 89 (s，1Η)，7· 61 (s，1Η)，6. 85 (s，1Η)，4. 04 (m, 1Η)，3. 72 (m, 2Η)，3. 58 (m, 2Η)，3. 53 (m, 2Η)，3. 53 (m, 2Η)，3. 40 (m, 1Η)，3. 25 (m，1Η)，3· 06 (t, J = 9. 2Hz, 1Η)，2· 54 (m, 1Η)，I. 75 (m, 1Η)，I. 62 (m, 1Η)，I. 26 (m, 1Η)，l，21(m，lH)。[1144] 按照对于实施例314所述的程序制备下列化合物。
[1145]
[1150]实施例 328.4-{3-(氰基甲基）_3-[4-(5_ 氟-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]哌唳_1_羧酰胺
[1151]
[1152] 向{3-[4-(5-氟-I-{[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]-1-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-1}こ腈· 3[HC1] (70. Omg,O. 113mmol)和三こ胺(41. 3uL，0. 296mmol)在THF (4mL)中的混合物加入4-氟_1_异氰酸基-2-(三氟甲基）苯（23. Img,O. 113mmol)。将混合物在室温下搅拌I小时并浓缩。用こ腈（2mL)和水（2mL)稀释残余物。将混合物通过HPLC进行纯化以得到34mg (49% )所期望中间体。LC-MS 实测值：715. 3 (M+H)+。
[1153] 纯化的中间体溶解于ニ氯甲烧(ImL)和三氟こ酸（lmL, IOmmol)。将溶液在室温下搅拌I小时并浓縮。用甲醇（ImL)和こニ胺（O. 2mL,3mmol)处理残余物。将溶液在室温下搅拌I小时并通过HPLC(方法B)纯化以得到标题化合物。LC-MS实测值：585. I (M+H)+. 1HNMR(300MHz，DMS0-d6) ： δ 11. 86(brs, IH) ,8. 60 (s, IH) ,8. 24 (d, J = 3. 30Hz，IH)，8· 21 (d，J = 2. 40Hz，IH)，7· 61 (t，J = 3· 30Ηζ，1Η)，7· 49 (m，3Η)，6· 86 (m，1Η)，3· 83 (m，2Η)，3· 72 (m，2Η)，3. 58 (m, 2Η)，3. 54 (s, 2Η)，2. 97 (m, 2Η)，2. 44 (m, 1Η)，I. 66 (m, 2Η)，I. 13 (m, 2Η)。
[1154] 按照对于实施例328所述的程序制备下列化合物。
[1155][1156]い157]
[1158]
[1159] 实施例332·4-[1-(3-(氰基甲基）-l-{l-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌唆-4-基}氮杂环丁烷-3-基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_甲腈
[1160]
[1161] 步骤A:4-氯-5-氰基-l-{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_1Η_吡咯并[2，3-b]吡啶
[1162]
[1163] 在-5°C (冰/盐浴)下向氢化钠(I. 8g,45. Immo I)在N，N-二甲基乙酰胺(IOmL)中的悬液缓慢加入4-氯-5-氰基-吡咯并[2，3-d]吡啶(6. 0g,39mmol)在N，N-二甲基乙酰胺（IOmL)的深色溶液，用N，N-二甲基乙酰胺（5mL)漂洗烧瓶和加料漏斗。立即产生大量气体。混合物变为略微混浊的橙色混合物并在0°C下搅拌I小时以得到浅褐色浑浊混合物。向混合物缓慢加入[β_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基氯（7.6g，45mmol)。将反应在0°C下搅拌I小时并通过加入12mL H2O淬灭。淬灭反应后，加入H20(120mL)。然后加入MTBE(120mL)。将混合物搅拌10分钟。分离有机层。将水层用另一部分的MTBE(120mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到10g(95% )粗产物4-氯-5-氰基-1-{2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶，为深色油状物。LC-MS :308. I (M+H)+。将粗产物不经进一步纯化即进行下一反应。
[1164] 步骤B :4-(1Η-吡唑-4-基）-5_氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶
[1165]
[1166] 向250mL圆底烧瓶装入4-氯-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-1Η-吡咯并[2，3-d]吡啶（5.00g，17.6mmol)、l-丁醇（25. OmL)、I-(I-乙氧基乙基）-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- ニ氧杂硼戊环 _2_ 基)-IH-吡唑(7. 06g, 26. 4mmol)、水(25. OmL)和碳酸钾（6. 17g，44.08mmol)。将溶液脱气4次，每次用氮气充填。向其加入四(三苯基膦）钯（O) (2. 071g, I. 773mmol)。将溶液脱气4次，每次用氮气充填，并在100°C搅拌3小时。冷却至室温后,将混合物通过娃藻土床过滤并用こ酸こ酯（42mL)漂洗娃藻土。将滤液合并并分离有机层。用こ酸こ酯萃取水层。将合并的萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发以得到油状残余物，其通过combiflash柱纯化以产生3. Sg(53% )所期望中间体。LC-MS ：412. 2 (M+H) +。
[1167] 将3. 8g上述中间体在20mL 2N HCl水溶液和20mL CHCl3中的混合物在室温下搅拌ー个周末。分离有机层并用EtOAc萃取水相（3x50mL)。将合并的萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发以得至IJ 2. 9g (97 % ) 4- (1H-吡唑-4-基)~5~氰基-ト{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]啶。LC-MS :340. 2 (M+H)+。
[1168] 步骤C :4_ {I-[3-(氰基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈· 2[HC1]
[1169]
[1170] 向4-(1Η-吡唑-4-基）-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈（2. 26g,6. 66mmol)和3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烷_1_羧酸叔丁酯（I. 293g,6. 66mmol)在ZJ青（40mL)中的溶液加入 1，8_ ニ氮杂ニ环[5.4.0] ^碳-7-烯（O. 996mL,6. 66mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。通过娃胶色谱法(0-80% EtOAc/己烷）纯化得到2.20g(62% )中间体叔丁基3-(氰基甲基）-3-[4-(5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-羧酸叔丁酷，为无色油状物。LC-MS实测值：534. 3 (M+H)+。
[1171] 向上述油状中间体（2. 20g，4. 12mmol)在THF(40mL)中的溶液加入4. OM氯化氢在1，4_ ニ噁烷（70mL，280mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以得到2. 23g(99. 6% )所期望产物，为淡黄色固体。LC/MS实测值：434. 2 (M+H)+。
[1172] 步骤D ：4-{1-[3-(氰基甲基）-1-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基]_1Η_吡唑-4-基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈· 3[HC1]
[1173]
[1174] 向4-{I-[3-(氰基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-I-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈.2[HC1] (2.0g，3.68mmol)、4-氧代-I-哌唳羧酸叔丁酯（O. 734g,3. 68mmol)和N,N-二异丙基乙胺（3. 21mL, 18. 4mmol)在THF(70. OmL)中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠（I. 56g，7. 37mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并用盐水淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取（2次）。用水、盐水洗涤合并的萃取液并经Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，通过硅胶快速色谱法用50-100% EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。将纯化的中间体溶解于THF(30mL)中。在10°C下向溶液加入4. OM氯化氢在1，4_ 二噁烷（30. OmL，I. 20mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以得到
2. 01g(87. 2% )所期望产物，为灰白色固体。LC/MS 实测值：517. 3 (M+H)+. 1H NMR(400MHz,DMS0-d6) ： δ 9. 29 (s, I H)，8. 88 (s, I H)，8. 74 (s, I H)，8. 37 (s, IH)，7. 97 (d, I H)，6. 97 (s,I H)，5. 69 (s，2H)，5. 94 (m, 2H)，4. 55 (m, 2H)，3. 73-3. 56 (m, 2H)，3. 63 (t,2H)，3. 52 (m, 2H)，
3. 47-3. 35 (m, 3H) ,2. 81 (m, 2H) ,2. 10 (m, 2H)，I. 75 (m, 2H)，O. 82 (t, 2H)，-O. 11 (s，9H)。
[1175] 步骤E:4-[l-(3-(氰基甲基氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈
[1176]将 3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（70.0mg，0.335mmol)、4-{l-[3-(氰基甲基）-I-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基} -I- {[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈·3[Η(：1] (210mg，0. 335mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（149mg,0. 335mmol)和三乙胺（O. 234mL, I. 68mmol)在DMF(2. OmL)中的混合物在室温下搅拌2小时。用水稀释混合物，然后用EtOAc萃取（2次）。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤合并的萃取液，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，通过硅胶快速色谱法用0-10% MeOH/EtOAc洗脱来纯化残余物以得到143mg中间体。LC-MS实测值：708. 1(M+H)+。
[1177] 将纯化的上述中间体（143mg)溶解于二氯甲烷（IOmL)和三氟乙酸（10mL，IOOmmol)中。将所得溶液在室温下搅拌I小时并浓缩。用甲醇（IOmL)和乙二胺（5mL，70mmol)处理残余物。将溶液在室温下搅拌I小时。通过硅胶快速色谱法用5_15 %MeOH/EtOAc洗脱进行纯化，得到63mg(55% )标题化合物，为灰白色固体。LC/MS实测值：578. 2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) ： δ 12. 34 (brs, 1H)，8· 66 (s, 1Η)，8· 60 (d, J = 4. 80Ηζ,1Η)，8· 56 (s，1Η)，8· 19 (s，1Η)，7· 84 (t, J = 4. 80Hz, 1Η)，7· 68 (d, J = 3. 60Hz, 1Η)，6· 79 (d,J = 3. 60Ηζ，1Η)，4· OI (m，1Η)，3· 68 (m，2Η)，3· 54 (m，2Η)，3· 49 (m，2Η)，3· 36 (m，1Η)，3· 22 (m，IH)，3. 03 (m, IH)，2. 50 (m, IH)，I. 69 (m, IH)，I. 57 (m, IH)，I. 16 (m, 2H)。
[1178] 按照对于实施例332所述的程序制备下列化合物。
[1179]
[1185] 按照对于实施例I所述的程序使U-哌啶-4-基-3-[4- (7_ {[2_ (三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈三盐酸盐与5-氯-2-三氟甲基异烟酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS :570. 2(M+H)+. 1HNMR(300MHz, DMS0_d6) ： δ 12. 08 (brs, 1Η)，8· 92(, 1Η)，8. 80 (s，1Η)，8. 67 (s, 1Η)，8. 40 (s, 1Η)，8· 11 (d，J = 14. 09Hz, 1Η)，7. 59 (d, J = 3. 30Hz, 1Η)，
7. 04 (d, J = 3. 30Hz, 1Η)，4. 07 (m, 1Η)，3. 73 (m, 2Η)，3. 56 (m, 2Η)，3. 52 (s，2Η)，3. 26 (m, 2Η)，
2. 98 (m, 1Η), 2. 53 (m, 1Η)，I. 69 (m, 2Η)，I. 25 (m, 2Η)。
[1186] 实施例343. {I-{I-[5-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶_4_基}-3_[4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[1187]
[1188] 按照对于实施例I所述的程序使U-哌啶-4-基-3-[4- (7_ {[2_ (三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈三盐酸盐与5-氟-2-三氟甲基异烟酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS :554. 2 (M+H)+· 1HNMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 12. 08 (brs, 1H)，8· 84 (s，IH)，8. 76 (s，1Η)，8· 63 (s，1Η)，8· 36 (s, 1Η)，8· 09 (d, J = 4. 80Hz, 1Η)，7· 55 (d, J = 3. 60Hz, 1Η)，7. 00 (d, J = 3. 60Hz, 1Η)，4. 02 (m, 1Η)，3. 69 (m, 2Η)，3. 52 (m, 2Η)，3. 49 (s，2Η)，3. 34 (m, 1Η)，
3. 20 (m, 1Η)，3. 00 (m, 1Η)，2. 49 (m, 1Η)，I. 70 (m, 1Η)，I. 57 (m, 1Η)，I. 22 (m, 2Η)。
[1189]实施例 344. [3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1H_ 吡唑-I-基]-1-(1-{[4-(三氟甲基）-1，3_噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烧-3-基]乙臆[1190]
[1191] 按照对于实施例I所述的程序使{I-哌啶-4-基-3-[4- (7- {[2_ (三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈三盐酸盐与4-三氟甲基噻唑-2-基羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS :542. 2 (M+H)+。
[1192]实施例 345. [3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1H_ 吡咯-I-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]こ腈
[1193]
[1194] 按照对于实施例261所述的程序使{I-哌啶-4-基-3-[3-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈三盐酸盐与2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：536. 2 (M+H)+· 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 11. 93 (brs, IH)，9. 18 (d, I H)，8. 59 (s，I)，7. 95 (d, IH)，7. 79 (s, IH)，7. 48 (d, I Η)，7. 05 (d, IH) ,6. 91 (d, 2H)，4. 00 (m, H )，3. 55 (d, 2H)，3. 40 (d, 2H)，3. 35 (m, IH)，3. 30 (s2H)，3. 23 (m, 2H) ,3. 11 (m, IH)，
2. 58 (m, IH)，I. 80-1. 52 (m, 2H)，I. 22 (m, 2H)。
[1195]实施例 346. [3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1H_ 吡咯-I-基]-l-(l-{[4-(三氟甲基）-l，3-噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烧-3-基]乙臆
[1196]
[1197] 按照对于实施例261所述的程序使U-哌啶-4-基_3_ [3_ (7_ {[2_ (三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐与4-三氟甲基噻唑-2-基羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS :541. 2(M+H)+. 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) ： δ 11. 92 (brs, 1Η)，8· 75 (s,1Η)，8. 57 (s，I H)，7. 78 (s, 1Η)，7. 43 (d, 2Η)，7. 02 (s, 1Η)，6. 90 (s, I H)，4. 45 (m, 1Η)，3. 95 (m,1Η)，3. 70 (m, I H)，3. 55 (d, 2Η)，3. 45 (d, 2Η)，3. 37 (s, 2Η)，3. 20 (m, 2Η)，I. 80-1. 60 (m,2Η)，] · 25 (m, 2Η)。
[1198]实施例 347. [3-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡咯-I-基]-1-(1-{[5-(三氟甲基）吡嗪-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]乙腈
[1199]
[1200] 按照对于实施例261所述的程序使{I-哌啶-4-基_3-[3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐与5-三氟甲基吡嗪-2-基羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：536. I (M+H)+· 1HNMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 11. 99 (brs, IH)，9. 23 (s，IH)，9. 07 (s, IH)，8. 62 (s, IH)，7. 84 (s, IH)，7. 55 (d, IH)，7· 11 (s，IH)，6. 98 (d, 2Η)，4. 12 (m IH)，3. 65 (d, 2Η)，3. 55 (d, 2Η)，3. 41 (m, IH)，3· 31 (s，2Η)，3. 15 (m, 2Η)，2. 60 (m, IH)，
I. 90-1. 60 (m, 2Η)，I. 30 (m, 2Η)。
[1201] 实施例348. {1-[1-(Mこ基磺酰基)哌啶_4_基]-3-[3_(7Η_吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈
[1202]
[1203] 按照对于实施例246所述的程序使{I-哌啶-4-基-3-[3-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡咯-I-基[氮杂环丁烷-3-基}こ腈三盐酸盐与甲磺酰氯进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS ：440. I (M+H)+. 1HNMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 11.91 (brs, IH), 8. 55 (s, 1Η), 7. 76 (s,1Η)，7. 43 (d, I H) ,7. 01 (d, 1Η)，6. 88 (d, 2Η)，3. 52 (d, 2Η)，3. 47 (d, 2Η)，3. 30 (m, 2Η)，3. 27 (S，2Η), 2. 80 (m, 2Η), 2. 75 (s，3Η), 2. 27 (m, 1Η)，I. 65 (m, 2Η)，I. 23 (m, 2Η)。
[1204]实施例 349. [3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1H_ 吡唑-I-基]-1-(1-{[5-(三氟甲基）吡嗪-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]こ腈
[1205]
[1206] 按照对于实施例294所述的程序使{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐与5-三氟甲基吡嗪-2-羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：536. 2 (M+H)+. 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 12. 07 (brs, IH)，8. 82 (s，IH )，8. 76 (s, IH) ,8. 68(s,2H )，8. 41 (s, 2H) ,7. 61 (d, I Η)，7. 06 (d, I Η)，4. 55 (m,I H)，4. 05 (m, I H)，3. 75 (dd, 2Η)，3. 59 (dd, 2Η)，3. 55 (m, 2Η)，3. 32 (s,2H)，3. 30 (m, I H)，
I. 80 (m, 2Η)，I. 30 (m, 2Η)。
[1207]实施例 350. [3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶 _4_ 基）_1H_ 吡唑-I-基]-1-(1-{[4-(三氟甲基）-1，3_噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烧-3-基]乙臆
[1208]
[1209] 按照对于实施例294所述的程序使{I-哌啶-4-基_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三盐酸盐与4-三氟甲基噻唑-2-羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：541. 2 (M+H)+· 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 12. 01 (brs, IH)，9. 09 (s，IH)，8. 99 (s, I H)，8. 59 (s, I H)，8. 48 (d, I H)，7. 82 (dd, I H)，7. 62 (d, I H)，7. 16 (d,IH)，4. 85 (m, IH)，4. 35 (m, IH)，4. 05 (d, 2H)，4. 03 (m, IH)，3. 90 (d, IH)，3. 80 (m, IH)，3. 62 (s,2H), 3. 58 (m, IH), 2. 90 (m, IH), 2. 08 (m, 2H)，I. 62 (m, 2H)。
[1210] 实施例351. {1-[1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基]-3-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[1211]
[1212] 按照对于实施例246所述的程序使{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7Η-吡咯并[2，3-d]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈三盐酸盐与甲磺酰氯进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS ：440. I (M+H)+. 1HNMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 11.91 (brs, IH), 8. 55 (s, 1Η), 7. 76 (s,1Η)，7. 43 (d, I H) ,7. 01 (d, 1Η)，6. 88 (d, 2Η)，3. 52 (d, 2Η)，3. 47 (d, 2Η)，3. 30 (m, 2Η)，3. 27 (S，2Η), 2. 80 (m, 2Η), 2. 75 (s，3Η), 2. 27 (m, 1Η)，I. 65 (m, 2Η)，I. 23 (m, 2Η)。
[1213] 实施例352. [3-[4-(5-氣-IH-卩比略并[2,3_b]卩比卩定~4~基)-IH-批唑-I-基]-1-(1-{[6-(三氟甲基）吡嗪-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]こ腈
[1214]
[1215] 按照对于实施例314所述的程序使{3-[4-(5_氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]-1-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基}こ腈·3Η(：1]与6-三氟甲基吡嗪-2-羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：554. I (M+H)+· 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 12. 11 (brs, IH)，9· 23 (s，IH )，9· 12 (s，1Η)，8. 56 (s, I H)，8. 19 (d, 1Η)，8. 15 (d, IH ),7. 58 (d, I H)，6. 82 (d,1Η)，4. 03 (m, I H)，3. 68 (d, 2Η)，3. 55 (d, 2Η)，3. 45 (m, 1Η)，3. 26 (s2H)，3. 24 (m, IH) ,3. 11 (m,IH)，2. 55 (m, IH)，I. 80-1. 57 (m, 2Η)，I. 25 (m, 2Η)。
[1216] 实施例353. ]3-[4_(5_氣-IH-卩比略并[2,3_b]卩比卩定~4~基)-IH-批唑-I-基]-I-(I-{[2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]乙腈
[1217]
[1218] 按照对于实施例314所述的程序使{3-[4-(5_氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]-I-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基}乙腈· 3[HC1]与2-三氟甲基嘧啶-4-羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化（方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：554. I (M+H)+· 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 11. 83 (brs, IH)，9. 15 (d, IH)，8. 56 (s, IH) ,8. 21 (d, IH)，8. 18 (d, IH)，7. 94 (d, IH)，7. 58 (d, I H)，6. 82 (d, IH)，
4. 00 (m, IH)，3. 70 (d, 2H)，3. 55 (d, 2H)，3. 45 (m, I H)，3. 40 (s, 2H)，3. 15 (m, IH)，3. 08 (m, IH)，
2. 52 (m, IH)，I. 80-1. 52 (m, 2H)，I. 23 (m, 2H)。
[1219]实施例 354. [3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-I-基]-1-(1-{[5-(三氟甲基）吡嗪-2-基]羰基}哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基]乙腈
[1220]
[1221] 按照对于实施例314所述的程序使{3-[4-(5_氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]-I-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基}こ腈·3[Ηα]与5-三氟甲基吡嗪-2-羧酸进行反应，然后通过HPLC纯化(方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：554. I (M+H)+· 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 11. 82 (brs,IH)，9. 16 (s，I H)，8. 99 (s, IH)，8. 59 (s, IH)，8. 20 (d, 2H)，7. 59 (s, I H)，6. 82 (s, IH)，4. 05 (m,IH)，3. 70 (d, 2H)，3. 55 (d, 2H)，3. 45 (m, IH)，3. 35 (s,2H)，3. 15 (m, 2H)，2. 59 (m, I Η)，I. 80-1. 55 (m, 2H)，I. 22 (m, 2H)。
[1222]实施例 355. {3-[4-(5-氟-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 _4_ 基)_1H 吡唑-I-基]-1-[I-(甲基磺酰基）哌啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈
[1223]
[1224] 按照对于实施例246所述的程序使{3-[4-(5_氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]-1-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基}こ腈·3[Η(：1]与甲磺酰氯进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS ：458. I (M+H)+. 1HNMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 11. 87 (brs, IH) ,8. 59 (s, IH) ,8. 23 (d,J = 3. 60Hz, 1Η)，8· 20 (d, J = 2. IOHz, 1Η)，7· 61 (d, J = 3. 60Hz, 1Η)，6· 86 (d, J = 3. 30Ηζ,1Η) ,3. 71 (m, 2Η)，3. 57 (m, 2Η)，3. 54 (s，2Η)，3. 36 (m, 2Η)，2. 86 (m, 2Η)，2. 83 (s，3Η)，2. 37 (m,1Η)，I. 73(m，2H)，I. 30 (m, 2Η)。
[1225] 实施例356·4-[1-(3-(氰基甲基）-1-{1-[5-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌唆-4-基}氮杂环丁烷-3-基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_甲腈
[1226]
[1227] 按照对于实施例332所述的程序使4- {I-[3_ (氰基甲基）_1_哌啶_4_基氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈· 3[HC1]与5-氟-2-三氟甲基异烟酸进行反应，然后通过HPLC纯化(方法 B)提供标题化合物。LC-MS ：578. 2 (M+H) +· 1HNMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 8. 84 (s, IH)，8. 67 (s，1H)，8· 55 (s，1Η)，8· 19 (s，1Η)，8· 09 (d, J = 4. 80Hz, 1Η)，7· 68 (d, J = 3. 60Hz, 1Η)，
6. 79 (d, J = 3. 60Hz, 1Η)，3. 99 (m, 1Η)，3. 69 (m, 2Η)，3. 54 (m, 2Η)，3. 49 (s，2Η)，3. 42 (m, 2Η)，
3. 00 (m, 1Η) ,2. 51 (m, 1Η)，I. 69 (m, 1Η)，I. 57 (m, 1Η)，I. 20 (m, 2Η)。
[1228] 实施例357.4-(1-{3-(氰基甲基甲基磺酰基）哌啶_4_基]氮杂环丁烷-3-基}-IH-吡唑-4-基）-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈
[1229]
[1230] 按照对于实施例246所述的程序使4-{I-[3-(氰基甲基）-1_哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈·3[Η(：1]与甲磺酰氯进行反应，然后通过HPLC纯化（方法B)提供标题化合物。LC-MS ：465. I (M+H)+· 1HNMR(300MHz，DMS0-d6) ： δ 12. 28 (brs, IH) ,8. 66 (s, IH),8. 55 (s，1H)，8· 20 (s，IH)，7· 68 (d, J = 3. 60Hz, 1Η)，6· 79 (d, J = 3. 90Hz, 1Η)，3· 67 (m, 2Η)，
3. 53 (m, 2Η), 3. 50 (s，2Η), 3. 31 (m, 2Η), 2. 81 (m, 2Η)，2. 78 (s, 3Η), 2. 35 (m, I H)，I. 68 (m, 2Η)，I. 26(m，2H)。
[1231] 实施例358. {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶_4_基}-3_[4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈己ニ酸盐
[1232]
[1233] 筛选：1-丨1-「3_氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈（实施例I)游离碱是无定形物质。进行盐筛选研究：使用药学上可接受的酸来形成晶状实施例I盐的結晶。鉴定己ニ酸以得到晶状实施例I己ニ酸盐。已选择熔点为178°C的实施例I己ニ酸盐的初始获得的固体形式（形式I)用于优化。该形式为结晶形式，如通过X-射线粉末衍射法（XRPD)、差示扫描量热法（DSC)和热重分析（TGA)验证。该盐的化学计量学通过1H NMR光谱法和元素分析被确定为I : I (游离碱：己ニ酸）。
[1234] 对实施例I己ニ酸盐进行多晶型物筛选研究。在25°C或50°C下通过将形式I晶体在各种溶剂（MeCN、CHCl3> CH2Cl2, MIBK、MEK、丙酮、甲苯、己烷、庚烷、THF、MTBE, EtOH,1-PrOH、n-BuOH、EtOAc、i-PrOAc)中浆化进行相平衡研究。在25°C，所有测试溶剂在浆化后均得到相同的结晶形式I。在50°C，除こ醇之外均观察到相同的結果。获自こ醇浆液的固体的XRPD图显示存在游离碱，这可以通过简单的盐离解来解释。相平衡研究的结果表明形式I是稳定的结晶形式。而且，迄今为止所进行的多个批次（从克到千克规模）的实施例I己ニ酸盐已被确定为相同结晶形式（形式I)。在结晶过程中已利用引晶来诱导形成形式I。然而，也观察到即使在结晶过程中不利用引晶的情况下也能获得形式I。
[1235] 制各：在16°C下将己ニ酸（790g，5.406mol)溶解于甲醇（29L)中。在16°C下将2- (3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基）-1 - (I - (3-氟-2-(三氟甲基)-异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)こ腈游离碱（2. 85kg，5. 149mol)加至己ニ酸在甲醇中的溶液。将反应混合物在回流下加热2小吋。将所得反应混合物冷却至室温并通过蒸馏在减压下除去溶剂以得到粗己ニ酸盐。在室温下将粗己ニ酸盐溶解于丙酮（14L)中。在18°C、在2小时内将正庚烷（20L)加至粗己ニ酸盐在丙酮中的溶液以沉淀该盐。将所生成的浆液下在18°C搅拌I小吋。该盐通过过滤分离。用正庚烷^L)洗涤湿
滤饼。在抽吸下于过滤漏斗上干燥产物18小时以提供粗2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基）-1-(I-(3-氟-2-(三氟甲基）-异烟酰基）哌啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基）こ腈己ニ酸盐（3. 572kg，5. 105mol，99.2%收率），为白色结晶固体。[1236] 粗己二酸盐可进一步通过重结晶来纯化。在室温下将粗己二酸盐（3.378kg，4. 828mol)悬浮于丙酮（24L)中。将所得悬液加热至55°C并在50_60°C搅拌以得到澄清溶液。将溶液通过在线滤器过滤以除去颗粒。在55°C、在2小时内将正庚烷（24L)加至溶液以沉淀该盐。在正庚烷添加结束后，在3小时内将浆液冷却至30°C。通过过滤分离纯己二酸盐。用正庚烷和丙酮（2 : lv/v，6.8L)的混合物洗涤湿滤饼。在抽吸下于过滤漏斗上干燥产物15小时并进一步在55°C下在真空中干燥42小时以得到纯2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基）-1-(I-(3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基）哌啶_4_基）氮杂环丁烷-3-基)乙腈己二酸盐，3. 116kg, 92. 2%收率），为白色结晶固体。
[1237]对于己二酸盐：mp 178。。NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 12. 14 (s，IH)，12. 02 (br s’2H)，8· 81 (s，IH)，8. 69 (s, IH)，8. 66 (d, J = 4. 7Hz, IH)，8. 42 (s, IH)，7. 90 (dd, J = 4. 7，4. 7，IH) ,7. 60 (dd, J = 2. 3,3. 5Hz, IH), 7. 06 (dd, J = I. 8，3. 6Hz，IH)，4. 08 (m，IH)，3. 74 (m，2H), 3. 57 (m, 2H), 3. 55 (m, 2H), 3. 39 (m, IH), 3. 25 (m, IH)，3. 07 (m, IH)，2. 56 (m, H)，2. 19 (m,4H)，I. 77 (m, IH)，I. 62 (m, IH)，I. 48 (m,4H)，I. 36-1. 12(m，2H) ；13C NMR (I OOMHz, DMS0_d6)δ 174. 4,160. 3,152. 2 (1JCF = 265. 7Hz), 152. 2,150. 9,149. 6,146. 3 (4JCF = 5. 8Hz)，139. 5,135. 0(2JCF = 17. 3Hz), 134. 5 (2Jcf = 35. 3，11. 9Hz)，129. 2，127. 6，126. 8，121. 7，120. 6(1^ = 274. OHzj3Jcf = 4. 8Hz), 117. 4,113. 0,100. 0,61. 4,60. 557. 0,44. 2,33. 4,28. 6,27. 9,27. 2,24. 0 ；19F NMR(376MHz，DMSO_d6) δ -64. 54(d, J= 15. 8Hz，3F)，-129. 34 (m,IF) !C32H33F4N9O5 分析计算值：C, 54. 93 ；H, 4. 75 ；F, 10. 86 ；N, 18. 02 ;实测值：C, 54. 68 ；H,4. 56 ；F, 10. 94 ；N, 17. 90。对于游离碱，C26H24F4N9O (M+H)+LCMS 计算值 e ：m/z 554. 2 ;实测值：554. 2。
[1238] 化学纯度通过反相HPLC测定为99. 57面积％ ;DSC温谱图揭示峰在175. 9°C开始的一个较大的吸热事件，这被认为与具有在177. 9°C的峰的化合物
熔化有关（参见图I)。使用10°C /min的加热速率，从30°C的起始温度至280°C的最终温度扫描DSC。TGA温谱图显示，从20°C至100°C观察到O. 29%的较少重量损失，并且在进一步从100°C加热至600°C时观察到62%的显著重量损失（参见图2)。当样品以20°C /min的加热速率从20°C加热至600°C时获得TGA温谱图。XRPD图指示己二酸盐的结晶性质（参见图3)。DSC、TGA和XRPD数据与形式I的数据一致。
[1239] DSC参数：Mettler Toledo差示扫描量热法（DSC)仪器，Model No. 822 ;铝制样品盘(40 μ L);一般条件:30-280°C, IO0C /min。
[1240] TGA 参数：TA Instrument,Model No. Q500。一般起始方法条件为：以 20°C/min 升温至600°C。
[1241] XRPD条件：Rigaku MiniFlex X-射线粉末衍射法（XRPD)仪器；X_射线
辐射来自丨,ib.4U5(v\的Copper Cu7K0滤波片；样品粉末分散于零背景样品支持器上；且一般测量条件为：
[1242] 起始角-3
[1243] 终止角-45
[1244]取样-0.02
[1245] 扫描速度-2
[1246]表 I. XRPD 数据
[1252] 步骤I.顺式-4-[3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-基]-3-甲氧基哌啶-I-羧酸叔丁酯
[1253]
[1254] 向3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烧-I-羧酸叔丁酯（3. Og, 15mmol)在四氢呋喃（8mL)中的溶液加入4. OM氯化氢在1，4-二噁烷（10mL，40mmol)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃（20mL)中，并加入3-甲氧基-4-氧代哌啶-I-羧酸叔丁酯(3. 58g，15. 62mmol)和三乙胺(3. 126g，30. 89mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（8. 184g，38. 61mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液用NaHCOyK溶液和EtOAc稀释。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。用combi-flash (20-100% EtOAc的己烷溶液）纯化获得2. 8g (60%收率）所期望产物。LC/MS实测值:308. I (M-56)+。
[1255] 步骤2.顺式-{1-[3_甲氧基哌啶-4-基]_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1256] 向4-(lH-吡唑-4-基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶(O. 256g,0.812mmol)在こ腈(IOmL)中的溶液加入顺式-4-[3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-基]-3-甲氧基哌啶-I-羧酸叔丁酯（O. 20g,O. 68mmol)和 I，8-ニ氮杂ニ环[5. 4. O]十一碳-7-烯(O. 152mL, I. 02mmol)。在室温下搅拌5分钟后，反应物变为澄清溶液。在室温下继续搅拌过夜。LC-MS指示反应完成。在减压下浓缩溶液并加入こ酸こ酷。将所得溶液用IN HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法（20-100% EtOAc/己烷）纯化获得的油状产物。将产物溶解于THF(5mL)中。向其加入4N HCl的ニ噁烷溶液（5mL)。在室温下搅拌2小时后，在减压下浓缩溶液以得到O. 30g(86% )标题化合物，为固体。LCMS :511. 1(M+1)+。
[1257] 步骤3.顺式-{1-{(3_甲氧基-1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1258] 向20mL小瓶中加入3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（18.67mg，0.0893mmol)的DMF (3mL)溶液、{I-[顺式-3-甲氧基哌啶-4-基]-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈（50. 17mg, O. 098mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（ニ甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（59. 25mg,O. 134mmol)和三こ胺（O. 037mL,0. 268mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用制备型LCMS纯化以得到20mg所期望中间体，为白色固体。将白色固体溶解于ニ氯甲烷（ImL)中并加入三氟こ酸（ImL)。在室温下搅拌I小时后，浓缩溶液。将残余物溶解于甲醇（2mL)中并加入こニ胺（O. lg,2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型LCMS(pH = 10，方法C)纯化以得到标题化合物，为白色粉末。LCMS ：584. 3 (M+1)+. 1HNMR(400MHz, CD3OD)：δ 12. 93 (s，1Η)，9· 60 (d, J = 2Hz, IH)，9· 48 (d, J = 7. 2Hz, IH)，9· 46 (d, J = 4. 4Hz, IH)，9. 21 (d, J = I. 2Hz, IH) ,8. 64 (s, IH) ,8. 40 (d, J = 3. 6Hz, IH), 7. 85 (d, J = 3. 2Hz, IH),4. 81 (m, IH)，4. 60 (m, IH)，4. 55 (m, IH)，4. 40 (m, 4H)，4. 28 (m, IH)，4. 10 (m, IH)，3. 95 (m, IH)，3. 90 (s, 3H)，3. 56 (m, IH)，2. 40 (m, 2H)，2. 25 (m, IH)。
[1259] 实施例360. {1-(顺式-3-甲氧基-1_{[2_(三氟甲基）嘧啶_4_基[羰基}哌啶-4-基)-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-ト基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1260]
[1261] 向20mL小瓶加入{I-[顺式_3_甲氧基哌啶_4_基]-3_[4_(7_{[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(660mg, I. 3mmol)的DMF(IOmL)溶液、2_(三氟甲基）嘧啶_4_羧酸(270mg,I. 4mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氮基）鱗六氟磷酸盐（610mg, I. 4mmol)和三乙胺（O. 48mL, 3. 4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并通过combi-flash使用5%甲醇(MeOH)/50% EtOAc/己烷纯化以得到400mg所期望中间体，为白色固体。LC/MS实测值：697. 2(M+1)+。
[1262] 将上述残余物溶解于二氯甲烷（2mL)中并加入三氟乙酸（2mL)。在室温下搅拌I小时后，浓缩溶液。将残余物溶解于甲醇（5mL)中并加入乙二胺（0.4g，7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型LCMS (pH = 10，方法C)纯化得到210mg标题化合物，为白色粉末。LCMS 实测值:567. 2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) ： δ 12. 93 (s, IH)，10. 00 (dd,J = 5. 6 & 5. 2Hz, 1H)，9· 60 (s, 1Η)，9· 48 (s, 1Η)，9· 21 (s，1Η)，8· 73 (dd, J = 5. 6 & 5. 6Ηζ,1Η) ,8. 40 (d, J = 3. 6Ηζ，1Η) ,7. 85 (d, J = 3. 2Ηζ，1Η)，4. 78 (m, 1Η)，4. 60 (m, 1Η)，4. 56 (m,1Η)，4. 40 (m, 4Η)，4. 25 (m, 1Η)，4. 08 (m, 1Η)，3. 95 (m, 1Η)，3. 90 (s，3Η)，3. 60 (m, 1Η)，2. 40 (m,2Η)，2. 25 (m, 1Η)。
[1263] 实施例361. {1-{顺式-3-氟_1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1264]
[1265] 步骤I.顺式-4-[3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-基]-3-氟哌啶-I-羧酸叔丁酷
[1266]
[1267] 向3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烧-I-羧酸叔丁酯（3. Og, 15mmol)在四氢呋喃（8mL)中的溶液加入4. OM氯化氢在I，4-ニ噁烷中的溶液（10m L，40mmol)。在室温下搅拌2小时后，在减压下浓缩溶液。将残余物溶解于四氢呋喃（20mL)中。向其加入3-氟-4-氧代哌啶-I-羧酸叔丁酯(3. 392g，15. 62mmol)和三こ胺(3. 126g，30. 89mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入三こ酰氧基硼氢化钠（8. 184g, 38. 61mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用NaHCO3和EtOAc水溶液稀释。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用combi-flash(20-100% EtOAc的己烷溶液）纯化获得O. 5g(66%收率）所期望产物。LC/MS 实测值:240. 1(Μ-56)+。
[1268] 步骤2. {I-[顺式-3-氟哌啶-4-基]-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1269]
[1270] 通过注射器向顺式-4-[3_(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-I-基]-3-氟哌啶-I-羧酸叔丁酯(O. 24g,0. 81mmol)和4-(1H-吡唑-4-基）-7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基甲基}-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶(O. 31g,0. 98mmol)在こ腈(8mL)中的溶液加入1，8_ ニ氮杂ニ环[5. 4. O] -|碳-rJ-烯（O. 15g,0. 98mmol)。将所得溶液在室温下搅拌6小时并浓缩。通过combi-flash使用40-100% EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化得到O. 30g(61%收率）所期望化合物，为固体。LCMS实测值：611. 1(M+1)+。
[1271] 将上述固体溶解于四氢呋喃（4mL)中。向其加入4. OM HCl的ニ噁烷（4mL)的溶液。将溶液在室温下搅拌2小时并浓缩以得到标题化合物：LCMS ：511. I (M+1)+。
[1272] 步骤3. {1_{顺式-3-氟-I-[3-氟_2_( ニ氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1273] 向20mL小瓶加入{I-[顺式_3_氟哌啶_4_基]_3-[4_ (7_ {[2_ (三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(200mg, O. 4mmol)的 DMF (3mL)溶液、3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（99mg, O. 47mmol)、苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（225mg，0. 509mmol)和三乙胺（O. 14mL,I. Ommol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用制备型LCMS纯化以得到50mg所期望化合物，为白色固体。LC/MS实测值：702. 2(M+1)+。
[1274] 将上述产物溶解于二氯甲烷（2mL)中。向其加入三氟乙酸（2mL)。将所得混合物在室温下搅拌I小时并浓缩。将残余物溶于甲醇（5mL)中并加入乙二胺（O. 5g,Smmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用制备型LCMS (pH = 10，方法C)纯化得到标题化合物，为白色粉末。LCMS 实测值:572. 2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) ： δ 12. 93 (s, 1H)，9· 62 (s, IH)，9. 49 (s，1Η)，9· 48 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，9· 22 (s，1Η)，8· 60 (m, 1Η)，8· 40 (d, J = 4. OHz, 1Η)，7. 85 (d, J = 3. 2Hz, 1Η)，5. 60 (m, 1Η)，5. 20 (m, 1Η)，4. 60 (m, 2Η)，4. 42 (m, 2Η)，4. 38 (m, 2Η)，4. 20 (m, 1Η), 3. 90 (m, 1Η), 3. 58 (m, 1Η), 2. 52 (m, 1Η), 2. 35 (m, 2Η)。
[1275] 实施例362. {1-(顺式_3_氟_1_{[2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1276]
[1277] 向{I-[顺式-3-氟哌啶-4-基]_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈（200mg，O. 4mmol)和2_(三氟甲基）嘧啶_4_羧酸（83mg，O. 43mmol)在DM F(IOmL)中的溶液加入苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（5. 20E2mg, I. 17mmol)和三乙胺(O. 14mL，0. 98mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用制备型LCMS纯化以得到100mg(36%收率）所期望化合物，为白色固体。
[1278] 将上述残余物溶解于二氯甲烷（2mL)中。向其加入三氟乙酸（2mL)。在室温下搅拌I小时后，浓缩溶液。将残余物溶解于甲醇（5mL)中并加入乙二胺（ImL)。在室温下搅拌2小时后，将混合物通过制备型LCMS (pH = 10，方法C)纯化以得到41mg (51 %收率）标题化合物，为白色粉末。LCMS 实测值：555. 3 (M+H)+· 1H NMR(400MHz, CD3OD) ： δ 12. 93 (s, IH)，10. 01 (dd, J = 5. 2&1. 2Hz, IH)，9. 62 (s, IH)，9. 49 (s, IH)，9. 22 (s, IH) ,8. 71 (dd, J = 22. 4 &4. 8Hz, IH) ,8. 40 (dd, J = 3. 4 &2. 4Hz, IH), 7. 85 (dd, J = 3. 6 & I. 2Hz，IH)，5. 60 (m，IH)，
5. 20 (m, IH)，4. 62 (m, 2H)，4. 42 (m, 2H)，4. 38 (m, 2H)，4. 20 (m, IH)，3. 96 (m, IH)，3. 60 (m, IH)，
2. 56 (m, IH)，2. 40 (m, 2H)。
[1279] 实施例363. {1-{1-[3-氟_2_(三氟甲基）异烟酰基]_4_氘代哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1280]
[1281] 步骤I. 1-(3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基）哌啶-4-酮
[1282]
[1283]向哌啶-4-酮（lg，IOmmol)和 3_ 氟 _2_ (三氟甲基）异烟酸（2.32g，ll. Immo I)在DMF(20mL)中的溶液加入苯并三唑_1_基氧基三（ニ甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（5. 62g，12. 7mmol)和三こ胺（4. 43mL，31. 8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用EtOAc稀释。用盐水洗漆溶液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过娃胶色谱法用50-100% EtOAc/己烧纯化得到2. lg(70%收率）标题化合物。LC/MS实测值：291. 2 (M+1) +。
[1284] 步骤2. {I-{I-[3_氟_2_( ニ氟甲基）异烟酰基ト4_氣代哌啶-4-基} -3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-ト基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1285] 向{3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈(50mg, O. Immo I)和I-(3-氟_2_ (三氟甲基）异烟酰基）哌唳-4-酮（39mg,0. 13mmol)在四氢呋喃（3mL,40mmol)中的溶液加入氰基硼氘化钠（0.024g，0. 37mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剤。将所得残余物溶于EtOAc中。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用制备型LCMS纯化获得25mg(36%收率）所期望产物，为固体。LC/MS实测值：685. 1(M+1)+。
[1286] 将上述固体溶解于CH2Cl2 (2mL)中。向其加入三氟乙酸（2mL)。在室温下搅拌I小时后，浓缩溶液。将残余物溶于甲醇（2mL)中。加入乙二胺（O. lg,2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用制备型LCMS (方法C)直接纯化得到标题化合物，为白色粉末。LCMS实测值：555. I (M+l)+. 1HNMR(400MHz, CD3OD) ： δ 12. 93 (s，IH)，9· 61 (s，IH)，9· 49 (s，IH)，9· 48 (d，J = 4. 4Hz, IH) ,9. 21 (s, IH) ,8. 70 (dd, J = 4. 8 & 4. 8Hz, IH) ,8. 40 (dd, J = 3. 2 & 2. 4Hz,IH)，7. 86 (d, J = 2. 8Hz, IH)，4. 85 (m, IH )，4. 58 (m, 2H)，4. 38 (m, 4H)，4. 21 (m, IH)，4. 08 (m,IH ) ,3. 90 (m, IH)，2. 58 (m, IH)，2. 40 (m, IH)，2. 02 (m, 2H)。
[1287] 实施例364. {I- {I-[3-氟~2~ (二氟甲基)异烟酸基]3,3,4,5,5-五氣代哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1288]
[1289] 将1-(3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基）哌啶-4-酮（O. 66g，2. 3mmol)和三乙胺(O. 45g,4. 4mmol)在甲醇_d4中的溶液在室温下搅拌过夜。向其加入{3_[4_(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙腈(I. Ig, 2. 7mmol)和氰基硼氣化钠(O. 45g,6. 8mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时并浓缩。将残余物溶于EtOAc中。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用制备型LCMS纯化获得80mg(5%收率）所期望化合物。LC/MS实测值：589. 1，（M+1)+。
[1290] 将上述产物溶解于CH2Cl2(2mL)。向其加入三氟乙酸（2m L)。搅拌I小时后，浓缩溶液。将残余物溶解于甲醇（3mL)中。向其加入乙二胺（0.5g，8mmol)。搅拌2小时后，通过制备型HPLC(方法C)制备混合物以得到标题化合物。LCMS实测值：559. I (M+l)+. 1HNMR(400MHz, CD3OD) ：dl2. 94(s, IH) ,9. 61 (s, IH) ,9. 49(s, IH) ,9. 46(d, J = 4·4Ηζ，1Η)，9. 21 (s, IH)，8· 70 (dd, J = 4. 4 & 4. 4Hz, 1H)，8· 40 (d, J = 3. 6Hz, 1Η)，7· 86 (d, J = 3. 6Jz,1Η)，4· 82 (d, J = 13. 2Hz, 1Η)，4· 54 (d, J = 7. 6Ηζ，2Η)，4· 39(m，4H)，4· 20 (d, J = 13. 6Ηζ,1Η)，4· 05 (d, J = 132. Hz, 1Η)，3· 85 (d, J = 13. 6Hz, 1Η)。
[1291] 实施例365. {1-{7-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]_3_氧杂_7_氮杂二环[3. 3. I]壬-9-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆[1292]
[1293]步骤 I. {1-(3-氧杂-7-氮杂ニ环[3. 3. I]壬-9_ 基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}
[1294]
[1295] 向{3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈(O. 80g, I. 95mmol)和9-氧代-3-氧杂-7-氮杂ニ环[3. 3. I]壬烷-7-羧酸叔丁酯(O. 518g，2. 148mmol)在四氢呋喃(20. OmL)中的混合物加入三こ胺(I. 62mL, 11. 7mmol)和三こ酰氧基硼氢化钠（O. 828g, 3. 91mmol)。在室温下搅拌2小时后，用20mL水和IOOmL EtOAc淬灭反应。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用combi-flash (5% Me0H/CH2C12)纯化得到O. 8g(65%收率）所期望中间体。LCMS实测值：635. 3 (M+1)+。
[1296] 将上述产物溶解于THF(5mL)中并加入4M HCl在ニ噁烷（5mL)中的溶液。搅拌I小时后，在减压下浓缩溶液以得到标题化合物。LCMS实测值：535. 2 (M+1)+。
[1297] 步骤2. {1-{7-[3-氟_2_(三氟甲基)异烟酰基]-3_氧杂_7_氮杂ニ环[3. 3. I]壬-9-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1298] 向3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（50. Omg,O. 239mmol)和{I-(3-氧杂-7-氮杂ニ环[3. 3. I]壬-9-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈(128mg, O. 239mmol)在DMF (2mL)中的混合物加入三乙胺（O. IOOmL, O. 717mmol)和苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（127mg，0. 287mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用制备型LCMS (pH = 10)直接纯化获得50mg(30%收率)所期望产物。LCMS实测值：696. 3 (M+1) +。
[1299] 将上述产物溶解于二氯甲烷（2mL)中。向其加入TFA(2mL)。搅拌I小时后，浓缩溶液。将残余物溶于20%乙二胺在MeOH中的溶液（2mL)。搅拌2小时后，将混合物用制备型HPLC (方法C)分离以得到标题化合物。LCMS实测值：596. I (M+l)+. 1HNMR(300MHz，DMS0-d6) ： δ 12. 10 (s, IH), 8. 82 (s, IH), 8. 68 (s, IH), 8. 66 (d, J = 6. 1Hz，1Η)，8· 41 (s，1Η)，7. 63 (s，1Η)，7· 59 (d, J = 7. IHz, 1Η)，7· 05 (d, J = 6. 3Hz, IH )，4· 79 (d, J = 9. IHz, 1Η)，4. 44 (d, J = 10. IHz, 1Η)，4. 00-3. 80 (m, 2Η)，3. 77-3. 41 (m, 4Η)，3. 60 (s，2Η)，3. 39-3. 18 (m,4H)，3.01(m，lH)，L60(m，2H)。
[1300] 实施例366. {1-(1-{[4-[( 二甲基氨基）甲基]_6_(三氟甲基）吡啶_2_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆
[1301]
[1302] 步骤Α·4-[( 二甲基氨基）甲基]-6-(三氟甲基）吡啶-2-羧酸
[1303]
[1304]将 4-溴 _6_(三氟甲基）批唳-2-羧酸（200mg,0. 7mmol, Anichem)、碳酸铯(724mg, 2. 22mmol)、二环己基（2' ,4' , 6'三异丙基联苯基-2-基）勝（42mg, O. 089mmol,Aldrich)、[( 二甲基氨基)甲基](三氟)硼酸钾(1_) (147mg,0. 889mmol, Aldrich)、醋酸钮I (10. mg, O. 044mmol, Sigma-Aldrich)和 THF : H2O (10 : 1,4. 6mL)通过向溶液中鼓入氣气流15分钟而进行脱气。将反应小瓶密封并在80°C加热过夜。通过HPLC纯化粗混合物(Waters XBridge C18，5um 粒度，30X IOOmm ;含有 O. 15% NH4OH 的 5-25% MeCN/H20，持续 5分钟）并通过UV吸收来检测产物，然后收集。将含有所期望产物的级分进行旋转蒸发并与甲醇共沸一次以提供产物。收率：0. 029g(20% ) ；LC-MS :249. I (M+H)+。
[1305] 步骤B. {1-α_{[4-[(ニ甲基氨基）甲基]-6_(三氟甲基）吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1306] 向4-[(ニ甲基氨基）甲基]-6_(三氟甲基）吡啶-2-羧酸（0.015g，O. 060mmol，来自步骤A)在N，N-ニ甲基甲酰胺（ImL)中的溶液加入N，N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-I-基）脲六氟磷酸盐(O. 028g,0. 072mmol, Aldrich)和N，N-ニ异丙基こ胺（O. 042mL, O. 24mmol)。将混合物预先搅拌15分钟，然后加入{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基} ZJ青(0.030g，0.061mmol，如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱）。将反应搅拌过夜。加入额外的N，N-ニ异丙基こ胺（O. 042mL, O. 24mmol)、4-[ (_■甲基氣基）甲基]-6-( ニ氣甲基）卩比淀_2-竣酸（O. 014g，0. 056mmol)的 DMF(ImL)溶液和 N，N，N' ,N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-I-基)脲六氟磷酸盐（O. 018g，0. 048mmol)并将反应再搅拌额外的48小吋。然后将反应混合物在こ酸こ酯与水之间分配井分离层。加入固体NaCl以使水层饱和并用其它两份こ酸こ酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取液，弃去并浓缩。通过用TFA : DCM的I : I混合物搅拌I. 5小吋，随后蒸发，并然后用こニ胺（O. 2mL)的甲醇（4mL)溶液搅拌所得残余物，从而使粗产物脱保护。过滤混合物并通过制备型HPLC-MS (C 18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化。将含有产物的级分冷冻并冻干。收率：0.015g(42% );LC-MS ：593. 2 (M+H)+· 1H 匪 R(400MHz，CD3OD) ： δ 8. 70(s, IH)，8· 67 (s, IH)，8· 40 (s, I H)，7. 88 (s，IH)，7. 80 (s, IH) ,7. 51 (d, IH)，6. 99 (d, I H)，4. 32 (ddd, I H)，3. 86-3. 70 (m, 5Η)，
3. 64 (s，2Η)，3. 50 (s, 2Η)，3. 36-3. 16 (m, 2Η)，2. 69-2. 61 (m, IH)，2. 28 (s，6Η)，I. 98-1. 88 (m,IH)，I. 86-1. 77(m，IH)，I. 51-1. 39(m，2H)。19F NMR (400MHz，CD3ZOD) : δ-69. 82 (s，3F)。
[1307] 实施例367·4-{3-(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基} -N-异丙基哌啶-I-羧酰胺
[1308]
[1309] 向{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈(O. 075g, O. 15mmol如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱)在ニ氯甲烷（2mL)中的溶液加入N, N-二异丙基乙胺(O. 026mL, O. 15mmol),然后加入2-异氰酸异丙酯(20 μ L, O. 2mmol,Aldrich)。将反应持续2小时。通过将ImL TFA加至溶液使粗产物脱保护，将其搅拌I小时并蒸发。通过用乙二胺（O. 2mL)的甲醇溶液搅拌30分钟完成脱保护。通过制备型HPLC-MS (C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化产物。将含有所期望产物的级分冷冻并冻干。收率：0. 025g(37 % ) ；LC-MS :448. 2 (M+H)+· 1H NMR(300MHz, CDCl3) ： δ 10. 21 (brs，IH)，8. 85 (s，I H)，8. 41 (s, I H)，8. 32 (s, I H)，7. 41 (dd, I H)，6. 79 (dd, I H)，4. 22 (d, IH)，4. 04-3. 87 (m, IH)，3. 81-3. 69 (m, 4Η) ,3. 61 (d, 2Η)，3. 40 (s, 2Η)，3. 00-2. 86 (dq, 2Η)，
2. 44-2. 31 (m, IH)，I. 76-1. 64 (m, 2Η)，I. 40-1. 22 (m, 2Η)，I. 15 (d, 6Η)。
[1310] 实施例368. {1-{1_[6-[( 二甲基氨基）甲基]_3_氟_2_(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基} -3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基I氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1311]
[1312] 步骤A. 3-氟-2_( 二氟甲基）异烟酸I-氧化物
[1313]
[1314] 在CTC下向3_氟_2_(三氟甲基）异烟酸(2. 00g,9. 56mmol, Oakwood)和过氧化脲加成化合物（5. OOg, 53. 2mmol, Aldrich)在二氯甲烧(50mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(7.51mL，53.2mmol)。移除浴池并将反应升温至室温，然后搅拌过夜。滤掉沉淀。用少量水和乙酸乙酯稀释滤液，分离层并用其它两份乙酸乙酯萃取水层。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。真空除去溶剂以提供黄色固体，其不经进一步纯化即可使用。LC-MS :225. 9 (M+H) +· 1H NMR (300MHz，CDZ3OD) ： δ 8. 20 (d, IH)，8. 04 (dd, 1H)。
[1315] 步骤B. 6-氯-3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸
[1316]
[1317] 将3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸I-氧化物（1.(^，4.4!1111101，来自步骤幻在磷酰氯(4mL,40mmol)中的溶液加热至110°C，持续2小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发POCl3，将残余物用碳酸氢钠溶液处理，将其搅拌I小时。向该混合物加入四氢呋喃（20mL)和氢氧化锂单水合物（O. 24g，5. 7mmol)。将其搅拌3小时。通过加入浓HCl然后将混合物的pH调节至pH 4-5的范围。用三份乙酸乙酯萃取产物。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。收率：0. 54g(50% ) ；LC-MS :244. 1/245. 9 (M+H)+. 1Hnmr(SoomHzjCDCI3) ： δ 8. 07 (d, 1Η)。
[1318] 步骤C.6_[( 二甲基氨基）甲基]-3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸
[1319]屮
O
[1320] 向可密封的小瓶加入6-氯-3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸(O. 200g,0. 821mmol,来自步骤B)、醋酸钯（O. 13g，0. 57mmol，Aldrich)、二环己基（2' A1，6'-三异丙基联苯基 _2_ 基)勝(O. 55g, I. I mmol, Aldrich)、碳酸艳(O. 803g, 2. 46mmol)和[(二甲基氛基)甲基](三氟）硼酸钾（I-) (O. 163g，0.985mmol，Aldrich)和 THF ： H20(10 ： l，15mL)。通过在三个循环中交替真空和N2使反应脱气。将小瓶密封并加热至80°C过夜。过滤混合物并真空除去溶剂。通过制备型HPLC-MS (C18用含有O. I % TFA的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化产物。将含有产物的级分旋转蒸发以提供包含产物和DMF的残余物。每种组分的重量百分比通过NMR来确定并且产物不经进一步纯化即可使用。收率：0. 077g(35% ) ； 1HNMR(400MHz,CD3OD) ： δ 8. 26 (d, IH)，4. 60 (s, 2H)，2. 98 (s,6H)。
[1321] 步骤D. {1-{1-[6_[ ( 二甲基氨基）甲基]-3-氟_2_( 二氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基} -3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1322] 将6_[( 二甲基氨基）甲基]-3-氟-2-(三氟甲基）异烟酸（0.0776g，0.291mmol，来自步骤C)在N，N-二甲基甲酰胺（ImL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺（O. 3mL，2mmol)和苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（O. 15g,0. 35mmol)处理。将该混合物预先搅拌I小时，然后加入U-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈（O. 158g，0. 320mmol，如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱）。3小时后，加入额外的N，N-二异丙基乙胺（O. 507mL,2. 91mmol)和苯并三唑-I-基氧基三(二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（O. 26g,0. 58mmol)并将混合物搅拌48小时。通过制备型HPLC-MS(Cl8用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化SEM-保护的产物。通过旋转蒸发从含有所期望产物的级分去除溶剂。通过用TFA ： DCM的I : I混合物搅拌I小时，随后蒸发，然后用こニ胺（0.2mL)的甲醇溶液搅拌30分钟，从而使产物脱保护。通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化产物。将含有所期望产物的级分冷冻并冻干。收率：0. 006g(3% ) ；LC-MS ：611. 2 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,CD3OD) ： δ 8. 69 (s，1Η)，8· 67 (s, 1Η)，8· 40 (s，1Η)，7· 77 (d, 1Η)，7· 51 (d, 1Η)，6· 98 (d, I H)，4. 33-4. 21 (m, I H)，3. 87-3. 71 (m, 4Η)，3. 68 (s，2Η)，3. 59-3. 45 (m, 3Η)，3. 44-3. 10 (m, 2Η)，
2. 71-2. 58 (m, I H) ,2. 31 (s,6H), I. 97-1. 85 (m, I H)，I. 85-1. 72 (m, I H)，I. 56-1. 24 (m, 2Η)。19FNMR (300MHz，CD3OD) ： δ -67. 26 (d, 3F)，-132. 8 (m, IF)。
[1323]实施例 369. 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4_(7Η_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-5-[(ニ甲基氨基）甲基]苄腈
[1324]
[1325] 步骤A.3-溴-5-[(ニ甲基氨基）甲基]苯甲酸甲酯
[1326]
[1327] 向3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯（L 8g，7. 4mmol，如TO 2003048111中所述由5_溴异酞酸ニ甲酯制备，Alfa Aesar)在ニ氯甲烷（20mL)中的溶液加入2. OM ニ甲胺的四氢呋喃溶液（7. 4mL, 15mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加入三こ酰氧基硼氢化钠（4. Ig,22mmol)。将所得混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液并用こ酸こ酯萃取产物。将合并的有机萃取液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供浅黄色油状物。收率：1. 87g(93% ) ；LC-MS :272. O, 274. O (M+H)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) ： δ 8. 06 (dd,IH)，7. 89 (dd, IH)，7. 69 (dd, IH)，3· 91 (s，3H)，3. 42 (s, 2Η)，2. 24 (s,6H)。
[1328] 步骤B·3-溴_5_[(ニ甲基氨基）甲基]苯甲酸
[1329]
[1330] 将3-溴-5_[( 二甲基氨基）甲基]苯甲酸甲酯（O. 30g，I. Immol，来自步骤A)溶解于四氢呋喃（20mL)中并加入氢氧化锂单水合物（O. 555g，13. 2mmol)的水（6mL)溶液。搅拌3小时后，将混合物旋转蒸发以除去THF并减少水的体积。用等量体积的乙腈稀释混合物并过滤。通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化产物。通过旋转蒸发从含有所期望产物的级分除去溶剂以提供白色固体。收率：0. 26g(91 % ) ；LC-MS :258. 0,260. O (M+H)+. 1HNMR(300MHz, DMS0_d6) ： δ 7. 86 (dd, IH)，7. 76 (dd, IH)，7. 43 (dd, IH)，3. 38 (s, 2H)，2. 14 (s,6H)。
[1331]步骤 C. 3-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基）_1Η_ 吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-5-[( 二甲基氨基）甲基]苄腈
[1332] 向3-溴_5_[ ( 二甲基氨基）甲基]苯甲酸（31. 4mg, O. 122mmol,来自步骤B)在四氢呋喃（I. OmL)中的溶液加入三乙胺（O. 045mL，0. 32mmol)和N，N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-I-基）脲六氟磷酸盐（43. 2mg,0. 114mmol)。将混合物预先搅拌15分钟，然后加入U-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(40. mg, O. 081mmol,如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱）。搅拌2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。相继用水、O. INNaOH和饱和NaCl洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺（I. 50mL)中并加入氰化锌（57mg，0. 49mmol)。通过氮气流通入混合物10分钟使溶液脱气。加入四（三苯基膦）钮(O) (19mg,0. 016mmol),并将反应在微波中加热至120°C，持续30分钟。通过在水与乙酸乙酯之间分配对反应混合物进行后处理。将乙酸乙酯层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在DCM ： TFA的I : I混合物中搅拌I小时，然后浓缩。将残余物重新溶解于甲醇(ImL)中，并加入乙二胺（0.2mL)。完成脱保护后，通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15%NH4OH 的 MeCN/H20 的梯度洗脱）分离产物。收率：11. 7mg(26 % ) ；LC-MS :549. 3 (M+H)+· 1H匪 R(400MHz，DMS0-d6) ： δ 12. 15 (br s’ IH)，8· 82 (s, I Η) ,8. 69 (s, I H)，8· 42 (s，IH)，7. 85 (s，IH)，7. 82 (s, IH)，7. 66 (s, IH) ,7. 61 (dd, IH)，7. 07 (dd, I H)，4. 14-4. 03 (m, I H)，3. 80-3. 28 (m, 9Η), 3. 22-3. 02 (m, 2Η), 2. 59-2. 51 (m, 1Η)，I. 83-1. 71 (m, 1Η)，I. 69-1. 58 (m,1Η)，I. 35-1. 15(m，2H)。
[1333] 实施例370. {1-(1-{[6-[( 二甲基氨基）甲基]_2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆
[1334]
[1335] 步骤Α·6-(溴甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸こ酯
[1336]
[1337] 将6-甲基-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸こ酯（I. lg，4. 5mmol，如TO2007/090748中所述制备）、N-溴琥拍酰亚胺(2. 86g, 16. I mmol)和过氧苯甲酰(O. 21g, O. 9mmol)在四氯化碳（9mL)中的混合物在密封的容器中加热至100°C过夜。用ニ氯甲烷（DCM)洗涤混合物，过滤并真空除去溶剤。通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化获得产物，其经除去溶剂后为油状物。收率：0. 34g(24% ) ；LC-MS ：313. O,315. O (M+H)+. 1HNMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ 8. 48(s, IH) ,4. 91 (s，2H)，4. 44(q，2H), I. 36 (t,3H)。
[1338] 步骤B.6-[(ニ甲基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸
[1339]
[1340]向 2·0Μ:φ·*ΤΗΡ(5·27ιΛ，1(λ5πιπιο1)中的溶液加入 6_ (溴甲基）-2_ (三氟甲基）嘧啶-4-羧酸こ酯（0.338，1.011111101，来自步骤幻在ニ氯甲烷（5. OmL)中的溶液。将反应在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃（20mL)中，加入水（6mL)，然后加入氢氧化锂单水合物（O. 4g，IOmmol)。将混合物搅拌I小时，然后旋转蒸发以除去大部分THF。通过加入浓HCl将pH调节至7。加入こ腈（IOmL)，过滤混合物并通过制备型HPLC-MS(Cl8用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化以提供产物，为浅黄色固体。收率：0. 153g(58% ) ;LC-MS :250. I (M+H)+· 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ 8. 02 (s, IH),3. 70(s，2H)，2· 27(s，6H)。
[1341] 步骤C. {1-(1-{[6-[( 二甲基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1342] 将6_[( 二甲基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸（22.8mg，0.0913mmol，来自步骤B)溶解于四氢呋喃(O. 67mL)和三乙胺(33. 9 μ L, O. 244mmol)中并加入N，N，N' ,N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基）脲六氟磷酸盐（32.41^，0.0852臟01)。将混合物搅拌15分钟，然后加入{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈（30. Omg, O. 0609mmol，如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱)。2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用水、O. IN NaOH和饱和NaCl洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在DCM ： TFA的I : I混合物中搅拌I小时，浓缩，并在含有乙二胺（O. 2mL)的甲醇（ImL)中搅拌直至完成脱保护。通过制备型HPLC-MS (C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化，提供所期望化合物，为白色粉末。收率：O. 014g(39%) ;LC-MS :594. 4(M+H)+· 1H NMR(400MHz，DMS0_d6) ： δ 12. 14 (br s, IH) ,8. 82 (s,I Η)，8. 69 (s，I H)，8. 42 (s, I H)，7. 90 (s, I H) ,7. 61 (dd, I H)，7. 07 (dd, I H)，4. 07 (ddd, I H)，3. 77-3. 72 (m, 2Η)，3. 70 (s,2H)，3. 63-3. 48 (m, 5Η)，3. 31-3. 22 (m, I H)，3. 16-3. 07 (m, I H)，2. 60-2. 53 (m, IH)，2. 25 (s,6H)，I. 85-1. 73 (m, IH)，I. 71-1. 59 (m, IH)，I. 37-1. 18 (m, 2H)。19FNMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ -69. 45 (s, 3F)。
[1343] 实施例371. {l-(l-{[6-[(甲基氨基）甲基]_2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆二氟乙酸盐
[1344]
[1345] 步骤Α.6-[(甲基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸
[1346]
[1347] 将甲胺（33wt %こ醇溶液，I. 12mmol, Aldrich)的溶液逐滴加至6_(溴甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸こ酯（O. 150g，0. 32 Immo I，实施例5，步骤A)在ニ氯甲烷(3. OmL)中的溶液直至反应完成。真空除去溶剤。将残余物溶解于四氢呋喃（7. OmL)和水(2. OmL)中，并加入氢氧化锂单水合物(O. 135g，3.21mmol)。5分钟反应时间后，用IN HCl处理混合物以调节pH至7，然后使用制备型HPLC-MS (C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱)纯化。LC-MS ：236. I (M+H)+。
[1348] 步骤B. {1-(1-{[6-[(甲基氨基）甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1349] 将N，N，V W -四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-I-基）脲六氟磷酸盐（32. 4mg，O. 0852mmol)加至6-[(甲基氨基）甲基]_2_(三氟甲基）卩密唳~4~羧酸（21. 5mg,0.0913mmol，来自步骤A)、{I-哌啶_4_基-3_[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈(30. Omg, O. 0609mmol，如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱）和三こ胺(33. 9 μ L, O. 244mmol)在こ腈(O. 30mL)和THF(O. 67mL)中的混合物并将反应搅拌过夜。将反应混合物在こ酸こ酯与水之间分配。分离有机层并相继用水、O. INNaOH和饱和NaCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将残余物在DCM ： TFA的I : I混合物中搅拌I小时，浓缩，井随后在こニ胺（0.2mL)的甲醇（ImL)溶液中搅拌直至完成脱保护。首先通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化，然后再用含有O. 1% TFA的MeCN/H20洗脱，获得所期望产物，为三氟こ酸盐。收率：0. 0015g(3% ) ；LC-MS ：580. 4 (M+H)+0
[1350] 实施例372. {1-(1-{[6-(氮杂环丁烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基)嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}こ臆
[1351]
[1352] 步骤A.6_(氮杂环丁烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶_4_羧酸乙酯
[1353]
[1354] 将氮杂环丁烧(O. IlOmL, I. 6mmol, Aldrich)加至6_(溴甲基）_2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯(O. 78g，I. Immol，如在实施例376步骤A中制备)在DCM(IlmL)中的溶液。搅拌20分钟后，加入额外的氮杂环丁烷（O. 10mL，Immol)。10分钟后，真空除去过量试剂和溶剂。快速色谱法用0-5% MeOH的DCM溶液的梯度洗脱，获得纯化的产物。收率：O. 29g(87 % ) ;LC-MS :290. I (M+H)+· 1H NMR(400MHz，CDCl3) ： δ 8. 24 (s, IH) ,4. 52(q,2H),
3. 90 (s, 2H)，3. 39 (t,4H)，2. 19 (quin, 2H)，I. 45 (t, 3H)。
[1355] 步骤B. 6-(氮杂环丁烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶_4_羧酸盐酸盐
[1356]
[1357] 将6-(氮杂环丁烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯（O. 34g，1.2mm0l，来自步骤A)溶解于THF(6. OmL)和水（I. 5mL)中并加入氢氧化锂单水合物(O. 108g，2. 57mmol)。15 分钟后，真空中除去 THF 并用 IN HCl (5. 3mL)和乙腈(7. OmL)的溶液处理混合物。然后过滤混合物并浓缩以提供黄色固体，计算理论收率。LC-MS :262. 1 (M+H)+。
[1358] 步骤C. {I-(I {[6-(氮杂环丁烧-I-基甲基）-2-(二氟甲基）B密卩定~4~基]擬基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}こ臆
[1359] 将{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈(O. 150g,0. 30mmol,如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱)加至6-(氮杂环丁烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸（O. 20g，0. 46mmol，如来自步骤B的盐酸盐）、三こ胺（O. 255mL，I. 83mmol)和N，N，V , Ni -四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-I-基）脲六氟磷酸盐(O. 150g,0. 396mmol)在四氢呋喃(3. OmL)和DCM(3. OmL)的混合物，将混合物预先搅拌30分钟。搅拌2小时后，将反应混合物用こ酸こ酯稀释并相继用水、O. IN NaOH和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM ： TFA的I : I混合物中，搅拌I小时，再次浓缩，然后用含有こニ胺（0.2mL)的甲醇（3mL)搅拌。完成脱保护后，通过制备型HPLC-MS (C18用含有O. I % TFA的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化产物，然后再次用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20洗脱以提供所期望产物。收率：0. 043g (23 % )；LC-MS ：606. 2 (M+H)+· 1HMffiGOOMHz, DMS0_d6) ： δ 12. 15 (br s, 1Η)，8· 82 (s，1Η)，8· 69 (s，I H)，8. 42 (s，IH)，7· 81 (s，IH)，7· 61 (d, I H)，7. 06 (d, I H)，4. 10-4. 01 (m, 1Η)，3· 81 (s，2Η)，
3. 75 (dd, 2Η)，3. 62-3. 44 (m, 5Η)，3. 31-3. 21 (m, 5Η)，3. 14-3. 05 (m, I H)，2. 60-2. 52 (m, 1Η)，
2. 04 (quin, 2Η)，I. 83-1. 73 (m, 1Η)，I. 69-1. 60 (m, 1Η)，I. 37-1. 18(m，2H)。19F NMR(400MHz,CD3OD) ： δ -72. 38(s，3F)。
[1360] 实施例373. {l-(l-{[6-[(ニこ基氨基)甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}こ臆
[1361]
[1362] 步骤A. 6-[(ニこ基氨基）甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸
[1363]
[1364] 向6-(溴甲基）-2-(三氟甲基)卩密唳-4-羧酸乙酯（O. 15g,0. 32mmol,如实施例5步骤A中制备)在二氯甲烷（3. OmL)中的溶液加入N-乙基乙胺（O. 13mL, I. 3mmol)。30分钟后，真空除去溶剂。通过用在四氢呋喃（5mL)和水（2mL)的混合物中的氢氧化锂单水合物（O. 12g,3. Ommol)搅拌使酯水解。I小时后，逐滴加入IN HCl以中和。通过制备型HPLC-MS(Cl8用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化，获得产物，为浅黄色固体。收率：0. 050g(60% ) ；LC-MS :278. O (M+H)+· 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ 7. 97 (s, IH)，3. 74 (s, 2H)，2. 52 (q, 4H)，0. 99 (t,6H)。
[1365] 步骤Β· {1-(1-{[6-[( 二乙基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1366] 将{I-哌啶-4-基_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(30. Omg, O. 0609mmol,如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱）加至6-[( 二乙基氨基）甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸（22. 8mg，0. 0822mmol，来自步骤A)、三乙胺（33. 9 μ L，
0.244臟01)和^& ,N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-I-基）脲六氟磷酸盐（28. 9mg，
O. 0761mmol)在四氢呋喃（O. 67mL)中的混合物,将混合物预先搅拌30分钟。搅拌过夜后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。相继用水、O. IN NaOH和饱和NaCl洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在DCM ： TFA的I : I混合物中搅拌I小时，并真空除去溶剂。然后用乙二胺（0.2mL)的甲醇（ImL)溶液搅拌残余物直至完成脱保护。通过制备型 HPLC-MS (含有 O. 15% NH4OH 的 MeCN/H20)纯化获得产物。收率：0. 0156g(41% ) ；LC-MS ：622. 2 (M+H)+. 1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) ： δ 12. 14 (br s, IH) ,8. 82 (s, IH) ,8. 69 (s, IH),
8. 42 (s，I H) ,7. 91 (s, 1L) ,7. 61 (d, I H)，7. 06 (d, I H)，4. 06 (ddd, I H)，3. 82 (s,2H)，3. 75 (d,2Η)，3· 62-3. 46(m，5H)，3· 31-3. 21 (m, IH)，3· 16-3. 06 (m, 1Η)，2，55 (q，4Η)，I. 85-1. 74 (m,IH)，I. 70-1. 60 (m, IH)，I. 37-1. 18 (m, 2Η) , O. 98(t，6H)。19FNMR(400MHz，DMS0_d6)：δ -69. 46(s，3F)。
[1367] 实施例374. {I-(I-{[6-{[乙基（甲基）氨基]甲基}_2_(三氟甲基）嘧啶4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆
[1368]
[1369] 步骤Α·6_{[乙基（甲基）氨基]甲基}-2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸
[1370]
[1371] 将N-甲基こ胺（96yL，l. Immo I)加至6_ (溴甲基）-2_ (三氟甲基）嘧啶_4_羧酸こ酷(O. 13g，0. 28mmol，如在实施例5步骤A中制备)在ニ氯甲烷(2. 6mL)中的溶液。搅拌30分钟后，真空除去溶剤。通过氢氧化锂单水合物（O. 12g，2.8mmol)在四氢呋喃(4mL)和水（2mL)中溶液搅拌I小时使酯水解。逐滴加入IN HCl以调节pH至7。通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化，获得产物。收率：O. 043g(58% ) ; LC-MS :264. I (M+H)+· 1H NMR (300MHz，DMS0_d6) ： δ 8. 03 (s, IH), 3. 75 (s,2Η) ,2. 51 (q, 2Η)，2. 22 (s, 3Η)，I. 05 (t, 3Η)。
[1372] 步骤B. {1-(1-{[6-{[こ基（甲基）氨基]甲基：}-2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}こ臆
[1373] 在预先搅拌6_{[こ基（甲基）氨基]甲基}-2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸(40. lmg，0. 152mmol，来自步骤 A)、三こ胺（56.6yL，0.406mmol)和 N，N，N' ,N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-I-基）脲六氟磷酸盐（54. Omg,O. 142mmol)在四氢呋喃（I. ImL)中的混合物30分钟后，加入{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈(50. Omg,O. lOlmmol，如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱）并将溶液搅拌过夜。将反应混合物在こ酸こ酯与水之间分配。将有机层相继用水、O. IN NaOH和饱和NaCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过首先在DCM ： TFA的I : I混合物中搅拌I小时随后蒸发，并用こニ胺（O. 2mL)的甲醇（ImL)溶液搅拌直至完成脱保护，从而使产物脱保护。通过制备型HPLC-MS (C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化获得产物。收率：O. 025g(41%) ;LC-MS :608. 2 (M+H)+· 1H NMR(400MHz，DMS0_d6) ： δ 12. 14 (br s, IH) ,8. 82 (s,1H)，8· 69 (s，1Η)，8· 42 (s，IH)，7· 89 (s，1Η)，7· 61 (d, 1Η)，7· 06 (d, 1Η)，4· 11-4. 02 (m, 1Η)，3. 78-3. 71 (m, 4Η)，3. 63-3. 48 (m, 5Η)，3. 32-3. 21 (m, 1Η)，3. 17-3. 07 (m, I H)，2. 62-2. 53 (m,1Η)，2. 48 (q, 2Η)，2· 21 (s，3Η)，I. 84-1. 74 (m, I H)，I. 70-1. 61 (m, I H)，I. 37-1. 18 (m, 2Η)，
1. 03 (t, 3Η) ο 19FNMR(400MHz，DMS0-d6) ： δ -69. 45 (s, 3F)。
[1374] 实施例375. {1-(1-{3-( 二氟甲基）-5_[( 二甲基氨基）甲基]苯甲酰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈
[1375]
[1376] 步骤A.3_[( 二甲基氨基）甲基]-5-(羟基甲基）苯甲酸甲酯
[1377]
[1378] 向反应小瓶加入3-溴-5-(羟基甲基）苯甲酸甲酯（1.2g，4.9mmol，如WO2003048111中所述由5-溴异酞酸二甲酯制备,Alfa Aesar)、碳酸铯(4. 79g, 14. 7mmol)、二环己基（2'，4' , 61 -三异丙基联苯基_2_基）勝（280mg, O. 59mmol, Aldrich)、[ ( 二甲基氨基）甲基](三氟）硼酸钾(I-) (O. 970g, 5. 88mmol, Aldrich)、醋酸钮I (66mg, O. 29mmol)和THF ： H20(10 ： l，30mL)。通过用氮气流吹扫10分钟使反应混合物脱气。将小瓶密封并在80°C加热17小时。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤两次。然后用NaCl饱和合并的水部分，并用八份DCM萃取产物。将萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到产物，为无色油状物。收率：0. 37g(34% ) ；LC-MS :224. I (M+H)+. 1H NMR(300MHz,CDCl3) ： δ 7. 94 (s，1Η)，7· 88 (s，1Η)，7· 56 (s，1Η)，4· 74(s，2H)，3· 91 (s，3H)，3· 46(s，2H)，2. 24(s，6H)。
[1379] 步骤B.3_[( 二甲基氨基）甲基]-5-甲酰基苯甲酸甲酯
[1380]
[1381] 将氧化锰（IV) (0.72g，8.3mmol)加至3-[(ニ甲基氨基）甲基]-5_(羟基甲基）苯甲酸甲酯（0.378，1.6臟01，来自步骤4)的甲苯（15mL)溶液。将混合物加热至105°C持续2小时，然后冷却至室温并过滤。从滤液真空除去溶剂以提供产物，为无色油状物。收率：O. 30g(82% ) ；LC-MS ：222. I (M+H)+· 1H NMR(400MHz, CDCl3) ： δ 10. 07 (s, IH) ,8. 43 (dd, IH),8. 25 (dd, IH)，8. 05 (dd, IH)，3. 96 (s, 3Η)，3. 54 (s, 2Η)，2. 26 (s,6H)。
[1382] 步骤C.3_( ニ氟甲基）-5-[(ニ甲基氨基）甲基]苯甲酸甲酯
[1383]
[1384] 将3-[(ニ甲基氨基）甲基]-5-甲酰基苯甲酸甲酯（99mg,0. 45mmol,来自步骤B)在含有こ酉享(5 μ L, O. 09mmol)的 DeoxoFIuor® (495 μ L, 2. 69mmol)中搅拌 24 小时。通过逐滴加入冰冷的饱和NaHCO3溶液来淬灭混合物。通过用DCM萃取来分离产物。将有机萃取液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供产物，为浅黄色油状物，其不经进ー步纯化即可使用。收率：0. 046g(30% ) ;LC-MS :244. I (M+H)+. 1HNMR (400MHz，CDCl3) ： δ 8. 09(s，2H)，7· 69 (s，IH)，6· 68 (t, IH)，3· 94(s，3H)，3· 36(s，2H)，2. 25(s，6H)。
[1385] 步骤D.3-( ニ氟甲基）-5[(ニ甲基氨基）甲基]苯甲酸
[1386]
[1387] 将氢氧化锂单水合物（65. 2mg，I. 55mmol)的水（O. 7mL)溶液加至3_( ニ氟甲基）-5-[(ニ甲基氨基）甲基]苯甲酸甲酯（45mg，0. 13mmol，来自步骤C)在四氢呋喃（2mL)中的溶液。经搅拌3. 5小时后，用IN HCl处理混合物以调节pH至7，然后通过旋转蒸发除去THF。加入こ腈以制备I : I ACN :水混合物，过滤混合物，并通过制备型HPLC-MS (C18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱)纯化滤液以提供产物，为白色固体。收率：O. 030g(100 % ) ；LC-MS ：230. 1 (M+H)+. 1HNMR(300MHz, DMS0-d6) ： δ 7. 95(s,2H) ,7. 50 (s,IH)，7. 05 (t, IH)，3. 44 (s, 2H)，2. 15 (s,6H)。
[1388] 步骤E. {l-(l-{3-( ニ氟甲基）-5-[(ニ甲基氨基）甲基]苯甲酰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈[1389] 将3-( 二氟甲基）-5_[( 二甲基氨基）甲基]苯甲酸（14. Omg,O. 0609mmol,来自步骤D)、三乙胺（28. 3yL，0. 203mmol)和N，N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-I-基）脲六氟磷酸盐（21. 2mg,0. 0558mmol)在四氢呋喃（O. 56mL)中的混合物搅拌15分钟。加入{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(25. Omg, O. 0507mmol,如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱）并将反应搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用水、O. IN NaOH和饱和NaCl洗涤有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在DCM ： TFA的I : I混合物中搅拌I小时，并真空除去溶剂，并在含有乙二胺（0.2mL)的甲醇（ImL)溶液搅拌所得残余物直至完成脱保护。通过制备型HPLC-MS(C 18用含有O. 15% NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化获得产物，为白色粉末。收率：0. 012g(40% ) ；LC-MS :574. 3 (M+H)+· 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ 12. 09 (brs，IH)，8. 82 (s, IH)，8. 69 (s, IH)，8. 42 (s, IH) ,7. 61 (d, IH)，7. 56 (s, IH)，7. 46-7. 41 (m, 2H)，7. 07 (t, IH)，7. 07 (d, IH)，4. 17-4. 03 (m, I Η)，3. 75 (d, 2H)，3. 62-3. 25 (m, 7H)，3. 22-3. 03 (m,2H), 2. 58-2. 51 (m, 1Η), 2. 15 (s, 6Η)，I. 85-1. 55 (m, 2Η)，I. 33-1. 12 (m, 2Η)。
[1390] 实施例376. {I-(I-{[6-(吡咯烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基)嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙腈（二氟乙酸盐：4TFA)
[1391]
[1392] 步骤A.6_(溴甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯
[1393]
[1394] 将6-甲基-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸乙酯（2. 00g,8. 54mmol,如在W02007/090748中所述制备在乙酸（12mL)中的溶液用溴（I. 36g，8. 54mmol)处理并将反应在密封的小瓶中加热至80°C，持续30分钟，此时将其脱色。将含有未反应的起始材料、期望产物和过度溴化的产物的混合物旋转蒸发并用甲苯共沸一次。期望组分的重量百分比通过NMR来确定并且混合物不经进ー步纯化即可使用。收率：1.62g(61% ) ;LC_MS :313. O，315. O (M+H)+. 1H 匪 R(300MHz，CDCl3) ： δ 8. 32(s, IH)，4· 60(s，2H)，4· 54(q，2H)，I. 46 (t,3H)。
[1395] 步骤Β· 6-[(こ酰基氧基）甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸こ酯
[1396]
[1397] 将6_(溴甲基）-2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸こ酯（1.62g，5. 17mmol，来自步骤A)溶解于こ腈（15mL)中并加入こ酸钠（2. 8g，34mmol)。将混合物加热至80°C持续4小时，然后放置在室温下过夜。真空除去こ臆。将残余物在水与こ酸こ酯之间分配并用用其它两份こ酸こ酯萃取水层。用水、然后用盐水洗涤合并的萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用0-60%こ酸こ酷/己烷的梯度洗脱的快速色谱法获得纯化的产物。收率：0. 95g(63% )；LC-MS ：293. O (M+H)+. 1HMffiOOOMHz, CDCl3) ： δ 8. 15(s, IH)，5· 36(s，2H)，4· 53(q，2H)，2. 25(s，3H)，I. 46(t，3H)。
[1398] 步骤C. 6-[(こ酰基氧基）甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸
[1399]
[1400] 在(TC下将6-[(こ酰基氧基）甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸こ酯（0.95g，3. 2mmol，来自步骤B)在四氢呋喃（8. 7mL)中的溶液用氢氧化锂单水合物（140mg，3. 2mmol)的水（I. 3mL)溶液处理。将反应搅拌15分钟，然后用IN HCl处理至pH〜4同时仍在冰浴中。从混合物真空除去THF。首先用こ酸こ酷、然后用若干部分的10%异丙醇的CHCl3溶液(如有需要，包括周期性调节pH)萃取产物。合并萃取液并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供黄色油，其不经进一歩纯化即可使用。
[1401]收率：O. 86g(100 % ) ; LC-MS :265. O (M+H)+· 1H NMR(300MHz, CDCl3) ： δ 8. 25 (s,1Η)，5· 35(s,2H)，2· 23(s,3H)。
[1402] 步骤D.こ酸[6-[(4-{3_(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基}哌啶-I-基）羰基]-2_ (三氟甲基）嘧啶-4-基]甲酷
[1403]
[1404] 将{I-哌啶-4-基-3-[4-(7-{[2_(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(O. 89g,1.8mmol,如实施例I步骤H中所述般制备，除了后处理以提供游离碱)和6-[(乙酰基氧基)甲基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-羧酸（O. 572g，2. 16mmol，来自步骤C)溶解于N，N-二甲基甲酰胺（18mL)中。加入三乙胺（I. 2mL,9. Ommol)和苯并三唑-I-基氧基三（二甲基氨基）鱗六氟磷酸盐（958mg，2. 16mmol)。将反应搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用三份乙酸乙酯萃取水层。将合并的萃取液用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用0-5%甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脱的快速色谱法获得期望产物。收率：0. 85g(64% ) ; LC-MS :739. 2 (M+H)+· 1H NMR (300MHz，CDCl3) ： δ 8. 85 (s,IH)，8. 40 (s，I H)，8· 31 (s，IH)，7. 82 (s, 1Η)，7. 41 (d, 1Η)，6. 80 (d, I H)，5. 68 (s, 2Η)，5. 32 (s,2Η)，4. 26-4. 16 (m, I H)，3. 87-3. 72 (m, 3Η)，3. 64 (dd, 2Η)，3. 55 (dd, 2Η)，3. 48-3. 35 (m, 3Η)，3. 29 (ddd, I H)，2. 64-2. 54 (m, I H)，2. 04 (s,3H)，I. 92-1. 73 (m, 2Η)，I. 61-1. 43 (m, 2Η)，
O. 92 (dd, 2Η)，-O. 06(s，9H)。
[1405] 步骤E. {1-(1-{[6-(羟基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[1406]
[1407] 在室温下向こ酸[6-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_1_基）羰基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]甲酷（0.85g，l. 15mmol，来自步骤D)在THF(16mL)中的溶液加入氢氧化锂单水合物（O. 072g，I. 7mmol)在水（4mL)中的溶液。将反应搅拌45分钟，然后通过加入INHCl来中和并用こ酸こ酯萃取产物。合并萃取液并经硫酸钠干燥，弃去并浓缩以提供黄色泡沫，其不经进ー步纯化即可使用。收率：0. 72g(90% ) ；LC-MS ：697. 2 (M+H)+. 1H 匪R(300MHz，CDCl3) ： δ 8. 86 (s, 1Η)，8· 44(s, 1Η)，8· 31(s, IH)，7· 92(s,IH)，7. 42 (d, I H) ,6. 81 (d, IH)，5. 68 (s,2H)，4. 92 (s, 2Η)，4. 28-4. 17 (m, IH)，3. 89-3. 71 (m,3Η)，3. 71-3. 61 (m, 2Η)，3. 55 (dd, 2Η)，3. 47-3. 34 (m, 3Η)，3. 33-3. 21 (m, I H)，2. 68-2. 53 (m,IH)，I. 93-1. 68 (m, 2Η)，I. 60-1. 41 (m, 2Η)，O. 92 (dd, 2Η)，-O. 06 (s,9H)。
[1408] 步骤F. {I-(I-{[6-(吡咯烷-I-基甲基）-2-(三氟甲基)嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈（三氟こ酸盐：4TFA)
[1409] 在(TC下向U-(l_{[6-(羟基甲基）-2_(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶4-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧唳_4_基）-IH-卩比唑-I-基]氣杂环丁烧-3-基}こ臆（O. 030g, O. 043mmol,来自步骤E)和三こ胺（O. 015mL，0. llmmol)在ニ氯甲烷（ImL)中的溶液加入甲磺酰氯（O. 006mL，O. OSmmol)。添加甲磺酰氯（MsCl)后立即将反应升温至室温。当证实甲磺酸酯形成完成吋，将甲磺酸酯溶液加至吡咯烷（O. 017mL，0. 20mmol, Aldrich)和数滴三こ胺在DCM(O. 2mL)中的混合物。将取代反应加热至40°C持续30分钟。将反应冷却至室温并加入三氟こ酸(ImL)。搅拌I小时后，真空除去溶剂并用甲醇（ImL)和こニ胺（O. 2mL)替代。搅拌30分钟后，通过制备型 HPLC-MS(Waters SunFire C18，5um 粒度，30X 100mm，用含有 O. I % TFA的5-23% MeCN的水溶液的梯度洗脱，持续12分钟）来纯化产物。收率：0. 012g(25% )；LC-MS ：620. 2 (M+H)+. 1H 匪 R(300MHz，CD3OD) ： δ 9. 10(s, 1Η)，8· 90 (s, 1Η)，8· 59(s, I H)，
8. 01 (s, I H)，7· 83 (d, 1Η) ,7. 29 (d, I H) ,4. 95(d,2H) ,4. 85(s,2H)，4· 77-4. 66 (m, 3Η)，
4. 02 (d, IH)，3. 95-3. 15 (m, 8Η)，3. 12-2. 99 (m, IH)，2. 31-2. 03 (m, 6Η)，I. 77-1. 51 (m, 2Η)。19FNMR (300MHz, CD3OD) ： δ-72. 21 (s，3F)，-77. 61 (s，12F)。[1410] 实施例377. {I-(I-{[6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-I-基]甲基}_2_(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈（三氟乙酸盐：4TFA)
[1411]
[1412] 如实施例376的方式制备，在步骤F中使用（3S) _3_氟吡咯烷盐酸盐（O. 050g，O. 40mmol, Aldrich)和过量乙胺，并在 40°C下加热 24 小时。收率：0. 012g(26% ), LC-MS ：638. 3 (M+H)+. 1H 匪 R(300MHz，CD3OD) ： δ 9. 05(s, 1Η)，8· 88(s, 1Η)，8· 57 (s, 1Η)，8· 01 (s,I H)，7. 79 (d, I H)，7. 25 (d, 1Η)，5. 50 (d, I H)，4. 93 (s,2H)，4. 85 (d, 2Η)，4. 74-4. 57 (m, 3Η)，4. 06-3. 65 (m, 7Η)，3. 60-3. 45 (m, IH)，3. 29-3. 17 (m, IH)，3. 15-3. 02 (m, I H)，2. 58-2. 36 (m,2Η)，2· 22 (d, 1Η)，2· 10 (d, I H)，I. 75-1. 49 (m, 2Η)。19F 匪 R(300MHz，CD3OD) ： δ -72. 24 (s，3F)，-77. 59 (s，12F)，-175. 45 (br, IF)。
[1413] 实施例378. {l-(l-{[6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-I-基]甲基}_2_(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈（三氟乙酸盐：4TFA)
[1414]
[1415] 如实施例376的方式制备，使用（3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(O. 025g，0. 20mmol,Oakwood)。收率：0. 012g(26 % ) ；LC-MS :638. 3 (M+H)+· 1HNMR(300MHz, CD3OD) ： δ 9. 04(s,IH)，8. 87 (s，I H)，8. 57 (s, IH)，8· 01 (s，IH)，7. 78 (d, IH)，7. 25 (d, I H)，5. 50 (d, IH)，4. 93 (s,2Η)，4. 84 (d, 2Η)，4. 74-4. 54 (m, 3Η)，4. 07-3. 62 (m, 7Η)，3. 59-3. 44 (m, I H)，3. 29-3. 20 (m,IH)，3. 15-3. 03 (m, IH)，2. 58-2. 37 (m, 2Η) ,2. 21 (d, IH)，2. 09 (d, IH)，I. 75-1. 49 (m, 2Η)。19FNMR(300MHz, CD3OD) ： δ -72. 24(s，3F)，-77. 55 (s, 12F)，-175. 47 (br, IF)。
[1416] 实施例379. {l-(l-{[6-[(3，3-ニ氟吡咯烷-I-基)甲基]-2_ (三氟甲基）嘧唆-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈（三氟こ酸盐：4TFA)
[1417]
[1418] 如实施例376的方式制备，在步骤F中使用3，3-ニ氟吡咯烷盐酸盐（O. 050g，O. 40mmol, Matrix)和过量三こ胺，并在40°C下加热24小时。收率：0. 012g (25 % )；LC-MS ：656. 2 (M+H)+· 1H NMR(300MHz, CD3OD) ： δ 9. 07(s, 1Η)，8· 89 (s, 1Η)，8· 58(s, I H)，7. 99 (s，I H) ,7. 81 (d, I H)，7. 26 (d, I H)，4. 95-4. 87 (m, 2Η)，4. 76-4. 62 (m, 3Η)，4. 24 (s,2Η)，4. 04-3. 92 (m, I H) ,3. 71 (s, 2Η)，3. 65-3. 50 (m, I H)，3. 40-3. 14 (m, 5Η)，3. 12-2. 99 (m,1Η)，2· 44(tt，2H)，2· 10 (d，I H)，I. 62(dddd，2H)。19FMMR(300MHz，CD3OD) ： δ -72. 33 (s，3F)，-77. 64 (s，12F)，-95. 48 (tt, 2F)。
[1419] 实施例380. {1-(1-{16_[(叔丁基氨基）甲基]-2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}こ腈（ニ氟こ酸盐：3TFA)
[1420]
[1421] 如实施例376的方式制备，在步骤F中使用叔丁胺（O. 050mL,0. 48mmoI,Aldrich)和过量三こ胺，并在40°C下加热24小时。收率：0.012g(28% ) ; LC-MS :622. 3 (M+H)+· 1HNMR (300MHz, CD3OD) ： δ 9. 01 (s, IH) ,8. 85 (s, 1Η), 8· 56 (s, 1Η)，8· 03 (s, 1Η) ,7. 75 (d, 1Η)，7. 22 (d, I H)，4. 77 (d, 2Η)，4. 71-4. 61 (m, 3Η)，4. 56 (d, 2Η)，3. 95 (br d, I H)，3. 69 (s,2H)，3. 56-3. 39 (m, 1Η)，3. 30-3. 20 (m, 1Η)，3. 17-3. 04 (m, 1Η)，2. 19 (br d, 1Η)，2. 07 (br d, 1Η)，
I. 73-1. 52(m，2)，I. 49(s，9H)。19F NMR (300MHz，CD3OD) : δ-72. 02 (s，3F)，-77. 47 (s，9F)。
[1422] 实施例381. {1-(1-{[6-(羟基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}こ腈
[1423]
[1424] 将氢氧化锂单水合物（3. 6mg, O. 085mmol)的水（O. IOmL)溶液加至こ酸[6-[(4-{3-(氰基甲基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）こ氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-基）羰基]-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]甲酷（21mg，0.028mmol，来自实施例376，步骤D)在四氢呋喃(O. 40mL)中的溶液。将混合物搅拌5分钟，然后用IN HCl处理以中和。然后真空除去溶齐U。将残余物在I : I TFA/DCM溶液中搅拌I小时，并再次真空除去溶剂。将残余物重新溶解于MeOH(ImL)中并加入乙二胺（O. 2mL)。当脱保护完成时，通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15 % NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化产物。收率：0. 004g(25 % )；LC-MS ：567. 3 (M+H)+. 1HMffiGOOMHz, DMS0_d6) ： δ 12. 14 (br s, IH)，8· 82 (s，1Η)，8· 69 (s，1Η)，8· 42 (s，1Η)，7· 90 (s, 1Η)，7· 61 (d, 1Η)，7· 06 (d, 1Η)，5· 94 (br s’ 1Η)，4· 71 (s，2H)，4. 12-4. 02 (m, I H)，3. 75 (dd, 2Η)，3. 63-3. 46 (m, 5Η)，3. 31-3. 22 (m, I H)，3. 17-3. 07 (m,Ih)，2. 61-2. 53 (m, I H)，I. 84-1. 75 (m, 1Η)，I. 71-1. 61 (m, 1Η)，I. 37-1. 18 (m, 2Η)。19FNMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ -69. 46 (s, 3F)。
[1425] 实施例382. {1-(1-{[6-[(异丙基氨基）甲基]_2_(三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}乙臆
[1426]
[1427] 在O °C下将甲磺酰氯（2.8yL，0.036mmol)的二氯甲烷（O. 20mL)溶液加至{1-(1_{[6-(羟基甲基）-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈（21mg，0. 030mmol，如在实施例376步骤E中所述制备）和三乙胺（8.4yL，0.060mmol)在二氯甲烷（LOmL)中的混合物。15分钟后，加入2-丙胺（20yL，0. 3mmol)。然后将混合物加热至40°C。I. 5小时后，加入额外的2-丙胺（20 μ L，0. 3mmol, Aldrich)并将反应在此温度下总共加热3小时。真空浓缩混合物。将残余物在TFA/DCM的I : I混合物中搅拌I小时，然后再次浓缩。将残余物重新溶解于MeOH(l. OmL)中并加入乙二胺（O. 2mL)。通过制备型HPLC-MS(C18用含有O. 15 % NH4OH的MeCN/H20的梯度洗脱）纯化产物。收率：11. 6mg (63 % ) ；LC-MS ：608. 4 (M+H)+. 1HNMR (400MHz, DMS0-d6) ： δ 12. 15 (br s，IH )，8. 82 (s，IH)，8. 69 (s，IH)，8. 42 (s，IH) ,7. 97 (s，IH)，7. 61 (d, IH) ,7. 07 (d, IH) ,41. 2-4. 02 (m, IH) ,3. 94(s，2H)，
3. 75 (dd, 2H)，3. 63-3. 45 (m, 5H)，3. 31-3. 22 (m, IH)，3. 16-3. 06 (m, IH)，2. 75 (septet, IH)，
2. 61-2. 53 (m, IH)，I. 84-1. 75 (m, IH)，I. 70-1. 60 (m, IH)，I. 36-1. 19 (m, 2H)，I. 01 (d, 6H)。19FNMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ -69. 46 (s, 3F)。
[1428] 实施例383. {l-(l-{[6-[(こ基氨基）甲基]-2_ (三氟甲基）嘧啶_4_基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烧-3-基}こ月青
[1429]
[1430] 通过实施例382的方法制备，使用こ胺（O. IOmL, I. 8mmol,Aldrich)和将取代反应在室温下进行I小吋。
[1431]收率：8. 4mg (47 % ) ；LC-MS :594. 2 (M+H)+· 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ 12. 13 (brs’ IH)，8· 82 (s，IH)，8· 69 (s，IH)，8· 42 (s，IH)，7· 95 (s，IH)，7· 61 (d, IH)，7· 06 (d, I H)，4. 13-4. 02 (m, I H)，3. 93 (s,2H)，3. 75 (dd, 2Η)，3. 62-3. 46 (m, 5Η)，3. 31-3. 22 (m, I H)，
3. 15-3. 06 (m, I H)，2. 61-2. 53 (m, 3Η)，I. 84-1. 74 (m, I H)，I. 71-1. 60 (m, IH)，I. 37-1. 18 (m,2Η)，I. 04(t，3H)。19F NMR(400MHz, DMS0_d6) ： δ -69. 45(s，3F)。
[1432] 实施例384. {l-(l-{[6-{[(2-甲氧基こ基）（甲基）氨基]甲基：}-2_(三氟甲基）嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}こ腈
[1433]
[1434] 以实施例382的方式制备，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺（O. 077g，O. 86mmol，Oakwood)和使取代在密封的小瓶中于60°C下进行7小时。收率：0. 007g(26 % )；LC-MS ：638. 3 (M+H)+· 1H NMR(400MHz, CD3OD) ： δ 8. 69(s, 1Η)，8· 67 (s, 1Η)，8· 40 (s, I H)，8. 01 (s, 1Η) ,7. 51 (d, 1Η)，6. 98 (d, I H)，4. 32-4. 23 (m, Ih)，3. 88 (s,2H)，3. 85-3. 73 (m, 4Η)，
3. 72-3. 64 (m, IH)，3. 54 (t,2H)，3. 50 (s, 2Η)，3. 38-3. 31 (m, IH)，3. 31 (s,3H)，3. 27-3. 17 (m,I Η)，2. 71 (t,2H)，2. 69-2. 61 (m, IH)，2. 37 (s,3H)，I. 97-1. 87 (m, IH)，I. 86-1. 76 (m, IH)，
I. 52-1. 38(m，2H)。19F NMR(300MHz, CD3OD) ： δ -72. 34(s，3F)。
[1435] 实施例385. {I-(I-{[6-{[(3-羟基丙基）(甲基）氨基]甲基}_2_(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基）-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈
[1436]
[1437] 以实施例382的方式制备，使用3_(甲基氨基）丙醇（O. 038g，O. 43mmol，TCIAmerica)和将取代在40°C进行I小时。
[1438]收率：0.007g(26 % ) ;LC_MS :638. 3 (M+H)+· 1H NMR(400MHz, CD3OD) ： δ 8. 69 (s,I Η)，8· 67 (s，1Η)，8· 40 (S，I H)，7. 94 (S，I H)，7· 51 (d, 1Η)，6· 99 (d, I H) ,4. 33-4. 23 (m,I H)，3. 86-3. 74 (m, 6H)，3. 74-3. 66 (m, I H)，3. 63 (t, 2H)，3. 50 (s, 2H)，3. 38-3. 18 (m, 2H)，2. 70-2. 62 (m, I H)，2. 59 (t, 2H)，2. 32 (s,3H)，I. 97-1. 88 (m, IH)，I. 86-1. 79 (m, I Η)，
I. 75(tt，2H)，I. 52-1. 39(m，2H)。19F NMR (300MHz，CD3OD) : δ-71. 88 (s，3F)。
[1439] 实施例386. 4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸丙酯
[1440]
[1441] 将{I-哌啶-4-基_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(O. OlOg, O. 020mmol)和氯甲酸丙酯（3.0yL，0.026mmol)在二氯甲烷（lm L,20mmol)中的溶液搅拌I. 5h。力口Λ TFA, ImL0 I小时后，通过旋转蒸发除去溶剂以得到油。将油溶解于ImL MeOH中并加入50 μ L乙二胺。I小时后，通过制备型HPLC(pHIO)(使用Waters XBridge C18，5ym粒度，19 X IOOmm ;流动相系统：水溶液（O. 1% NH4OH) /乙腈；流速：30mL/min ;分离梯度：40-60%B 进行 5min)纯化反应以得到 5. 3mg 白色固体(58% )。1H NMR(400MHz, DMS0) ： δ 12. 13 (IH,br) ；8. 83 (IH, s) ；8. 7(1H, s) ；8. 42(1H, s) ；7. 61 (IH, m) ；7. 05 (IH, m) ；3. 95 (2H, t)；3. 75 (4HL, m) ；3. 55 (4H, m) ；3. 0(2H, br) ；2. 43 (IH, m) ；1. 65 (2H, m) ；1. 58 (2H, m) ；1. 15(2H，m) ;0.95(3H，t)。LCMS(M+1) :449。
[1442] 实施例387.4-{3_(氰基甲基）-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基）_1Η_吡唑-I-基]氮杂环丁烷-I-基}哌啶-I-羧酸环丁基甲酯
[1443]
[1444] 向环丁基甲醇（11 μ L，O. 12mmol)在二氯甲烷（lmL，20mmol)中的溶液加入2. 02M光气的甲苯溶液（O. 045mL,0. 091mmol)。搅拌2小时后，加入{I-哌啶-4-基_3-[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(O. 020g,0. 040mmol)和 N，N-二异丙基乙胺（O. 040mL,0. 23mmol)并搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂以得到油状物。然后将油溶解于ImL甲醇中并加入100 μ L乙二胺。I小时后，通过制备型HPLC (pHIO)(使用Waters XBridge C18,5ym 粒度 19 X IOOmm ;流动相系统：水溶液(O. I % NH4OH) / 乙腈；流速：30mL/min ;分离梯度：40-60% B进行5min)纯化反应以得到15mg白色固体(78% )。1HNMR(400MHz,DMS0) ： δ 12. 08(lH,br) ;8. 75(lH，s) ;8. 62(lH，s) ;8. 35(lH，s) ;7. 55(lH，m)；7. 0(lH，m) ；3. 9(2H, d) ；3. 65 (4H, m) ；3. 5(4H, m) ；2. 9(2H, br) ；2. 38 (IH, m) ；1. 91 (2H, m)；
I. 77 (2H, m) ；1.61(5H, m) ;1.03(2H，m)。LCMS (M+1) :475。
[1445] 通过与实施例386-387的方法类似的方法制备下列化合物。
[1446]
[1450] 实施例398. {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}-3_[4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的结晶盐
[1451] A.
戊二酸盐：向烧瓶装入{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈游离碱（37. 85mg, O. 068mmol, leq)和2-丙醇（O. 6mL)。将反应混合物搅拌15min以得到澄清溶液，然后加入戊二酸(12. Img,O. 092mmol,l. 34eq, Aldrich, Cat G3407)。将反应混合物搅拌约8min以得到粘稠浆液，并继续搅拌5h。通过过滤收集固体，用庚烷洗涤并干燥以提供戊二酸盐，为灰白色晶体（39. 9mg,85%, 1796-108)。
[1452] 游离碱与戊二酸的化学计量比率由1H NMR确定为I : I。戊二酸盐的结晶性由XRI3D证实。DSC温谱图显示熔化吸热峰，起始Tff始在206. 26°C且！'峰在]。？. 63°C。TGA显示O. 037%的重量损失最高至约100°C。SEM图像表明戊二酸盐具有棒状晶体形状。
[1453] B.柠檬酸盐：向反应器装入{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈游离碱（30. 97mg,0. 056mmol, leq)和乙醇（O. 5mL)。向澄清溶液加入朽1檬酸（11. 92mg,O. 062mmol, I. leq)。将反应混合物搅拌60min以得到浆液后，将浆液在约75°C下加热80min并在室温下搅拌4h。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤并在真空下干燥过夜以提供柠檬酸盐(38. 6mg, 91. 9% )，为灰白色固体。
[1454] 游离碱与柠檬酸之间的盐的化学计量比率由1H NMR确定为I : I。该盐的结晶性由XRI3D证实并进一步由DSC支持。TGA显示O. 57%重量损失最高至约100°C。SEM图像表明该盐具有平面状晶体形状。[1455] C.苯
甲酸盐：向{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈游离碱（31. 41mg,0. O. 057mmol, leq)在2-丙醇（O. 5mL)中的溶液加入苯甲酸(16. 54mg,0. 135mmol, 2. 39eq)。在搅拌20min后无色溶液变为衆液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体，用庚烷（1.5mL)洗涤并在真空下干燥过夜以提供苯甲酸盐(35mg,91. 3% )，为灰白色固体。
[1456] 游离碱与苯甲酸的化学计量比率由1H NMR确定为I : I。苯甲酸盐的结晶性由XRI3D证实。DSC温谱图显示熔化吸热峰。TGA显示O. 080%的重量损失最高至约100°C。SEM图像表明苯甲酸盐是面状晶体。
[1457] 使用与上述程序类似的程序，还发现{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈的马来酸盐、水杨酸盐、糖精、右樟脑磺酸盐和烟酸盐是良好的结晶盐。
[1458] 实施例399. {I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶_4_基}-3_[4_ (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐的药物组合物
[1459] 使用常规干混工艺制备
原型胶囊。对于IOmg和50mg胶囊两者而言，按200mg重量掺混物执行初始原型胶囊。基于针对研发批次获得的可制备性、溶解和内容物均一性数据来选择硅化微晶纤维素制剂。如实施例358所示，可形成I-{I-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基）-IH-吡唑-I-基]氮杂环丁烷-3_基}乙腈己二酸盐（“己二酸盐”）。硅化微晶纤维素原型胶囊制剂的组合物列于下面表A和B中。
[1460] 表A. IOmg胶囊的组分和组合物
[1461]
[1462] *盐转换因素是O. 7911
[1463] #由98%微晶纤维素NF和2%胶体二氧化硅NF组成
[1464] 表B. 50mg胶囊的组分和组合物
[1465]
[1466] *盐转换因素是O. 7911
[1467] #由98%微晶纤维素NF和2%胶体二氧化硅NF组成
[1468] IOmg和50mg胶囊的批量配方示于表C和D中。胶囊由下列步骤来制备：
[1469] I.将所需量的己二酸盐和约等量的硅化微晶纤维素（SMCC)预先混合。
[1470] 2.使来自步骤I的混合物通过适合的筛网（例如，40目)。
[1471] 3.将剩余的SMCC通过步骤2中所用的同一筛网过筛。
[1472] 4.将经过筛的来自步骤3的SMCC与来自步骤2的混合物一起在适合的掺混机（例如，Turbula掺混机)中掺混约5分钟。
[1473] 5.将掺混物充填至胶囊中以达到期望的充填重量。
[1474] 表C.针对IOmg胶囊的225g掺混物的批量配方
[1475]
[1476] 表D.针对50mg胶囊的936g掺混物的批量配方
[1477]
[1478] 实施例A :体内JAK激酶测定
[1479]按照 Park 等,Analytical Biochemistry 1999, 269,94-104 中所述的以下体外测定，测试本文的化合物的JAK靶的抑制活性。使用昆虫细胞中的杆状病毒，表达具有N端His 标签的人 JAKl (a. a. 837-1142)、JAK2 (a. a. 828-1132)和 JAK3 (a. a. 781-1124)的催化结构域，并提纯。JAK1、JAK2或JAK3的催化活性通过测定生物素化的肽的磷
酸化来分析。磷酸化肽通过均相时间分辨荧光（HTRF)来检测。在具有IOOmM NaCl、5mM DTT和O. Img/mL(0. 01% )BSA的50mM Tris (pH 7.8)缓冲液中含有酶、ATP和500nM肽的40 μ L反应中，测定化合物对于每一种激酶的IC5(I。反应中的ATP浓度对于ImMIC5tl测量是ImM。将反应在室温下进行I小吋，并且然后用測定缓冲液（Perkin Elmer，马萨诸塞州波士顿）中的20yL45mM EDTA、300nM SA_APC、6nM Eu_Py20终止。与铕标记的
抗体的结合发生40分钟，并且HTRF信号在融合酶标仪（Perkin Elmer，马萨诸塞州波士顿）上測定。參见表I的与本发明化合物相关的数据。
[1480] 表I. JAK酶测定的IC50数据（以ImM ATP测量）
[1481]IL-6、IL-12、IL-23或IFN能够用于刺激JAK活化，导致STAT蛋白的磷酸化，并可能导致转录谱（通过阵列或qPCR技术评估）或蛋白质如IL-17的产生和/或分泌。化合物抑制这些细胞因子介导的效应的能力可以使用本领域技术人员所常用的技术来测定。
[1497] 本文的化合物还可以在设计来评价其抗突变体JAK如存在于骨髓增生性疾病中的JAK2V617F突变的效力和活性的细胞模型中测试。这些实验常常利用其中异位表达野生型或突变体JAK激酶的细胞因子依赖的血液系细胞（如BaF/3) (James, C.等，Nature 434 ：1144-1148 ;Staerk，J.等，JBC 280:41893-41899)。终点包括化合物对细胞存活、增殖和磷酸化JAK、STAT、Akt或Erk蛋白的 效应。
[1498] 可评价本文的某些化合物抑制T
细胞增殖的活性。这种试验可以被认为是第二细胞因子（即JAK)驱动的增殖试验并且也是免疫抑制或免疫活化抑制的简化试验。以下是这种实验如何能够进行的提要。使用Ficoll Hypaque分离方法从人
全血样本制备周围血液单核细胞（PBMC)，并且T细胞（级分2000)能够通过淘洗从PBMC中获得。新鲜分离的人T细胞可在培养基（补充有10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100 μ g/ml链霉素的RPMI 1640)中以2X106个细胞/ml的
密度在37°C下保持高达2天。对于IL-2刺激的细胞增殖分析，T细胞首先用最终浓度10 μ g/mL的植物凝集素（PHA)处理72小时。在用PBS洗涤一次后，以 6000 细胞 / 孔在 96 孔板中平板接种，在 100U/mL 人 IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene ；Rehovot,以色列）的存在下在培养基中用不同浓度的化合物处理。将平板在37°C下孵育72小时，并且增殖指数使用CellTiter-Glo发光试剂按照制造厂建议的操作程序（Promega ；Madison, WI)进行评估。
[1499] 实施例C :体内抗肿瘤效力
[1500] 本文的化合物可在免疫受损小鼠的人肿瘤异种移植模型中进行评价。例如，可使用INA-6衆细胞瘤细胞系的致瘤变体来皮下接种SCID小鼠（Burger, R.等，Hematol J. 2 ：42-53,2001)。荷瘤动物然后可随机分为药物治疗组或媒介物治疗组，并且不同剂量的化合物可通过包括口服、腹膜内或使用可移植的泵的连续输液在内的许多常规途径施用。肿瘤生长使用卡尺随时间
跟踪。进一步，肿瘤样本可在开始治疗之后的任何时间采集，用于如上所述的分析（实施例B)，以评价化合物对JAK活性和下游信号传导途径的效应。另外，化合物的选择性可以使用由其他已知激酶（例如Bcr-Abl)驱动的异种移植肿瘤模型如K562肿瘤模型来评估。
[1501] 实施例D ：鼠皮肤接触迟发型过敏性反应试验
[1502] 还可测试对本文的化合物在T细胞驱动的鼠迟发型过敏性反应试验模型中（抑制JAK靶）的功效。鼠皮肤接触迟发型过敏性（DTH)反应被认为是临床接触性皮炎以及其他的皮肤T淋巴细胞介导的免疫疾病如银屑病的有效模型（Immunol Today. 1998年I月；19(1) ：37-44)。鼠DTH与银屑病共有多个特征，包括免疫浸润、伴随的炎性细胞因子的增加以及角化细胞过度增殖。此外，在临床中治疗银屑病有效的许多种类的试剂也是小鼠DTH反应的有效抑制剂(Agents Actions. 1993 年 I 月;38(1_2) :116-21)。
[1503] 在第O天和第一天,Balb/e小鼠通过用
抗原2,4-二硝基-氟代苯（DNFB)局部施用于它们的剃毛腹部来致敏。在第5天，使用工程测微计测定耳朵的厚度。记录该测量值，并用作基线。动物的两只耳朵然后通过局部施用浓度O. 2%的总计20 μ L(10y L施用于内耳廓和IOyL施用于外耳廓）的DNFB来激发。在激发之后二十四至七十二小时后，再次测定耳朵。在整个致敏和激发期（第-I天到第7天）或者在激发期之前和整个激发期中（通常第4天到第7天的下午）用试验化合物治疗。试验化合物的治疗（不同浓度）为全身或局部施用（治疗局部施加于耳朵）。试验化合物的效力通过与没有治疗的情况相比耳朵肿胀的减轻来表示。导致减轻20%或更多的化合物被认为是有效的。在一些实验中，小鼠被激发，但不致敏（阴性对照）。
[1504] 试验化合物的抑制效应（抑制JAK-STAT途径的活化)可以通过免疫组化分析来确认。JAK-STAT途径的激活导致功能性转录因子的形成和移位。此外，免疫细胞的汇集和角化细胞增殖增加也提供了在可调查和定量的耳朵中的独特表达谱变化。福尔马林固定和石蜡包埋的耳朵切片（在DTH模型中的激发期之后采集）使用与磷酸化STAT3 (克隆58E12，Cell Signaling Technologies)特异性相互作用的抗体进行免疫组化分析。在DTH模型中小鼠耳朵用试验化合物、媒介物或地塞米松（临床上有效的银屑病治疗剂）治疗，或没有任何治疗，用于对比。试验化合物和地塞米松可以定性和定量地产生类似的转录变化，且试验化合物和地塞米松可以减少浸润细胞的数目。试验化合物的全身和局部施用均可以产生抑制效应，即，浸润细胞的数目减少和转录变化的抑制。
[1505] 实施例E :体内抗炎活性
[1506] 本文的化合物可在设计来再现单一或复杂炎症反应的啮齿动物或非啮齿动物模型中进行评价。例如，患有关节炎的啮齿动物模型可用于评价预防或治疗性
给药的化合物的治疗潜力。这些模型包括但不限于小鼠或大鼠胶原诱导性关节炎、大鼠佐剂诱导性关节炎以及胶原抗体诱导性关节炎。自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、I型糖尿病、葡萄膜视网膜炎、甲状腺炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、气道敏化（哮喘）、狼疮或结肠炎，也可用来评价本文的化合物的治疗潜力。这些模型在研究团体中沿用已久，并且是本领域技术人员所熟悉的（Current Protocols in Immunology,第 3 卷,Coligan, J. Ε·等，Wiley Press. ；Methods in Molecular Biology :第 225 卷，Inflammation Protocols.,ffinyard, P. G.和 Willoughby, D. A.，Humana Press, 2003)。
[1507] 实施例F :用于治疗干眼、眼色素层炎和结膜炎的动物模型
[1508] 可以在本领域技术人员已知的一个或多个干眼临床前模型中评价化合物，这些模型包括但不限于兔伴刀豆球蛋白A(ConA)泪腺模型、东莨菪碱小鼠模型（皮下或透皮）、肉毒杆菌（Botulinumn)小鼠泪腺模型或者许多导致眼睛腺体功能紊乱的自发型啮齿动物自身免疫模型中的任何一种（例如N0D-SCID，MRL/lpr，或NZB/NZW) (Barabino等，Experimental Eye Research 2004,79,613-621 以及 Schrader 等，DevelopmentalOpthalmology, Karger 2008,41, 298-312,其每个全文通过引用的方式并入本文）。这些模型的终点可以包括眼腺体和眼（角膜等）的
组织病理学以及可能的测定泪液产生的经典Schirmer试验或其改进型（Barabino等）。可通过经由多个给药途径（例如全身或局部）定量给药来评价活性，该给药可以在可测量的疾病存在之前或之后开始。
[1509] 可以在本领域技术人员已知的一个或多个眼色素层炎的临床前模型中评价药剂。这些包括但不限于实验性自身免疫眼色素层炎（EAU)和内毒素诱导型眼色素层炎（EIU)的模型。EAU实验可以在兔、大鼠或小鼠中进行，且可以包括被动或主动免疫。例如，许多视网膜抗原的任何一种可以用来使动物对相关免疫原致敏，此后可以用相同抗原对动物进行眼部激发。EIU模型是更急性的，并且包括局部或全身施用亚致死剂量的脂多糖。EIU和EAU模型二者的终点尤其可以包括
眼底检查、组织病理学。这些模型由Smith等进行了综述。(Immunology and Cell Biology 1998, 76,497-512,其全文通过引用的方式并入本文）。通过经由多个施用途径（例如全身或局部）定量给药来评估活性，该给药可以在可测量的疾病存在之前或之后开始。以上列举的一些模型也可以发展为巩膜炎/浅层巩膜炎，视网膜脉络膜炎，睫状体炎，或者虹膜炎，并且因此可用于调查化合物治疗这些疾病的潜在活性。
[1510] 还可以在本领域技术人员已知的一个或多个结膜炎的临床前模型中评价化合物。这些包括但不限于利用豚鼠、大鼠或小鼠的啮齿动物模型。豚鼠模型包括利用使用抗原如卵清蛋白或豚草的主动或被动免疫接种和/或免疫激发程序的那些模型（在Groneberg，D.A.等，Allergy 2003，58，1101-1113中进行了综述，其全文通过引用的方式并入本文）。大鼠和小鼠模型在一般设计上类似于豚鼠（也由Groneberg进行了综述）。可通过经由多个施用途径（例如全身或局部）定量给药来评估活性，该给药可以在可测量的疾病存在之前或之后开始。此类研究的终点可以包括例如眼组织如结膜的
组织学、免疫学、生物化学或分子分析。 [1511] 实施例G :骨的体内保护
[1512] 可在本领域技术人员已知的骨量减少、骨质疏松症或骨再吸收的各种临床前模型中评价化合物。例如，可使用卵巢
切除的啮齿类动物来评价化合物影响骨重建和/或密度的征兆和标记物的能力(W. S. S. Jee 和 ff. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact. , 2001,I (3)，193-207，其全文通过引用的方式并入本文）。可选地，可在治疗（例如糖皮质激素）诱导的骨量减少的模型中评价对照或化合物治疗的啮齿类动物中的
骨密度和结构（Yao等Arthritis and Rheumatism, 2008，58 (6)，3485-3497 ;和同上，58 (11)，1674-1686，其两者全文均通过引用的方式并入本文）。此外，可在上文讨论的关节炎的啮齿类模型中评价化合物对骨再吸收和密度的影响（实施例E)。所有这些模型的终点不但可以变化而且可以通常包括组织学和放射学评估以及骨重建的免疫组织学和适当的生物化学标记物。
[1513] 本发明的各种变更，除了本文所述的那些，根据前文描述对本领域技术人员而言将是明显的。此类变更也意欲包括在所附权利要求的范围之内。每篇参考文件，包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物，全文通过引用的方式并入本文。
