用于治疗相关障碍的组胺H3受体的调节剂
阅读：947发布：2021-08-24
专利汇可以提供用于治疗相关障碍的组胺H3受体的调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 披露调节组胺H3受体活性的式(Ia)的酰胺衍 生物 及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及用于 治疗 组胺H3-相关障碍的方法，所述组胺H3-相关障碍为例如 认知障碍 、 癫痫 、脑创伤、 抑郁症 、 肥胖症 、醒睡障碍例如过度日间睡意、发作性睡病、轮班综合征、作为药物疗法 副作用 的困倦、有助于任务完成的警醒保持等、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停等、注意 力 缺陷 伴多动症(ADHD)、 精神分裂症 、变态反应、上 呼吸道 中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病、 疼痛 等。，下面是用于治疗相关障碍的组胺H3受体的调节剂专利的具体信息内容。
1.一种化合物，其选自式(Ia)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H或卤素；
R3为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R4为H；或者R3和R4与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基；
R6、R7和R8各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟基；
m为0或1；
n为1或2；以及
V是CH2或O，或者V不存在。
2.权利要求1的化合物，其中R1为H。
3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2为H。
5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2为氟或氯。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3为C1-C4烷基，以及R4为H。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3为甲基，以及R4为H。
8.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3和R4均为H。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5选自：甲基、乙基、正丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基和四氢吡喃基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：
C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、
2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R6、R7和R8各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯、溴和羟基。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R6、R7和R8都为H。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中m为0。
14.权利要求1至12中任一项的化合物，其中m为1。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中n为1。
16.权利要求1至14中任一项的化合物，其中n为2。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中V为O。
18.权利要求1至16中任一项的化合物，其中V为CH2。
19.权利要求1至16中任一项的化合物，其中V不存在。
20.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
1
R 为H或C1-C4烷基；
2
R 为H或卤素；
3 4 3 4
R 为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R 为H；或者R 和R 与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基；
5
R 选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基；
m为0或1；
n为1或2；以及
V是CH2或O，或者V不存在。
21.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
1
R 为H或甲基；
2
R 为H、氟或者氯；
3
R 为H或者甲基；
4
R 为H；
5
R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基；
m为0或1；
n为1或2；以及
V是CH2或者V不存在。
22.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
5
R 选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
23.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
5
R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基。
24.权利要求1的化合物，其选自式(Ik)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
5
R 选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
25.权利要求1的化合物，其选自式(Ik)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
5
R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基。
26.权利要求1的化合物，其选自式(Im)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
5
R 选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
27.权利要求1的化合物，其选自式(Im)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
5
R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基。
28.权利要求1的化合物，其选自下列化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
(R)-3-甲氧基-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮；
(R)-环丙基(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)甲酮；
(R)-环丙基(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)甲酮；
(R)-3-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮；
(R)-环丙基(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)甲酮；
(R)-3-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)丙-1-酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
(2，2-二氟环丙基)(6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(R)-(4-甲氧基苯基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
(R)-1-(6-(4-(2-(2-甲 基 吡 咯 烷-1- 基 )乙 基) 苯 基 )-3，4-二 氢 异 喹啉-2(1H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮；
(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-4-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-5-基)甲酮；
(R)-3-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)丙-1-酮；
(R)-4-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)丁-1-酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-2-基)甲酮；
(R)-2-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
(R)-4-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-1-酮；
(R)-(6-羟基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(R)-(2-羟基吡啶-4-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；和
(R)-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮。
29.权利要求1的化合物，其选自下列化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物：
1-((R)-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-4-基)甲酮；
3-甲氧基-1-((R)-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，
5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)丙-1-酮；
环丙基((R)-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)甲酮；
(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-3-基)甲酮；
(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(嘧啶-5-基)甲酮；
(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-2-基)甲酮；
(R)-(6-羟基吡啶-2-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
(R)-2-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)乙酮；
(R)-2-羟基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)乙酮；
1-((R)-9-氟-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
(R)-1-(5-氯-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
(R)-1-(5-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-羟基-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二
氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
(R)-1-(7-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-甲氧基-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
(R)-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
2-羟基-1-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
(R)-1-(7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
2-羟基-1-(6-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
(R)-1-(7-羟基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
(R)-2-羟基-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
(R)-1-(7-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
1-(4-甲基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；
(R)-1-(6-(3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮；和
(R)-1-(6-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酮。
30.(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)。
31.权利要求30的结晶形式，其具有基本如图14所示的X射线粉末衍射图。
32.权利要求30或31的结晶形式，其具有基本如图16所示的动态蒸气吸附曲线。
33.权利要求30至32中任一项的结晶形式，其具有基本如图15所示的差示扫描量热法热分析图。
34.药物组合物，其包含权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式以及药用载体。
35.在个体中诱导觉醒的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求34的药物组合物。
36.在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求34的药物组合物。
37.在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求34的药物组合物，所述组胺H3受体相关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
38.在个体中治疗认知障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求34的药物组合物。
39.在个体中治疗发作性睡病的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求
34的药物组合物。
40.在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求34的药物组合物，所述组胺H3受体相关障碍选自轮班睡眠障碍、时差综合征、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症和疼痛。
41.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在制备用于诱导觉醒的药物中的用途。
42.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药物中的用途。
43.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在制备用于治疗选自如下的障碍的药物中的用途：认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
44.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
45.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途。
46.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药物中的用途，所述组胺H3受体相关障碍选自轮班睡眠障碍、时差综合征、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症和疼痛。
47.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式，其用在通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
48.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式，其用在诱导觉醒的方法中。
49.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式，其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中。
50.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式，其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中，所述组胺H3受体相关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
51.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式，其用在治疗认知障碍的方法中。
52.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式，其用在治疗发作性睡病的方法中。
53.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式，其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中，所述组胺H3受体相关障碍选自轮班睡眠障碍、时差综合征、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症和疼痛。
54.制备组合物的方法，包括将权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至
33中任一项的结晶形式与药用载体混合。
用于治疗相关障碍的组胺H3受体的调节剂
技术领域
[0001] 本发明涉及调节组胺H3受体活性的一些式(Ia)化合物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及用于治疗组胺H3受体-相关障碍的方法，例如认知障碍(cognitive disorder)、癫痫(epilepsy)、脑创伤(brain trauma)、抑郁症(depression)、肥胖症(obesity)、醒睡障碍(disorder of sleep and wakefulness)例如过度日间睡意(excessive daytime sleepiness)、发作性睡病(narcolepsy)、轮班睡眠障碍(shift-work sleep disorder)、作为药物疗法副作用的困倦(drowsiness as a side effect from a medication)、有助于任务完成的警醒保持(maintenance of vigilance to aid in the completion of task)等、猝倒症(cataplexy)、睡眠过度(hypersomnia)、嗜睡综合征(somnolence syndrome)、时差综合征(jet lag)、睡眠性呼吸暂停(sleep apnea)等；注意力缺陷伴多动症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、精神分裂症(schizophrenia)、变态反应(allergy)、上呼吸道中的变应性应答(allergic response in the upperairway)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)、鼻充血(nasal congestion)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、疼痛(pain)等。
发明内容
[0003]
[0004] 其中：
[0005] R1为H或C1-C4烷基；
[0006] R2为H或卤素；
[0007] R3为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R4为H；或者R3和R4与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基；
[0009] R6、R7和R8各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟基；
[0010] m为0或1；
[0011] n为1或2；以及
[0012] V是CH2或O，或者V不存在。
[0014] 本发明的一个方面涉及在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0015] 本发明的一个方面涉及治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物，所述组胺H3受体相关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
[0016] 本发明的一个方面涉及在个体中认知障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0017] 本发明的一个方面涉及在个体中癫痫的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0018] 本发明的一个方面涉及在个体中醒睡障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0019] 本发明的一个方面涉及在个体中发作性睡病的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0020] 本发明的一个方面涉及在个体中轮班睡眠障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0021] 本发明的一个方面涉及在个体中猝倒症的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0022] 本发明的一个方面涉及在个体中时差综合征的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0023] 本发明的一个方面涉及在个体中睡眠性呼吸暂停的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0024] 本发明的一个方面涉及在个体中过度日间睡意的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0025] 本发明的一个方面涉及在个体中注意力缺陷伴多动症的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0026] 本发明的一个方面涉及在个体中精神分裂症的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0027] 本发明的一个方面涉及在个体中疼痛的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
[0028] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于诱导觉醒的药物中的用途。
[0029] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药物中的用途。
[0030] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自如下的障碍的药物中的用途：认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
[0031] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
[0032] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
[0033] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗醒睡障碍的药物中的用途。
[0034] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途。
[0035] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗轮班睡眠障碍的药物中的用途。
[0036] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗猝倒症的药物中的用途。
[0037] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗时差综合征的药物中的用途。
[0038] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。
[0039] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗过度日间睡意的药物中的用途。
[0040] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。
[0041] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
[0042] 本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
[0043] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在通过疗法治疗人或动物体的方法中。
[0044] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在诱导觉醒的方法中。
[0045] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中。
[0046] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗选自如下的组胺H3-受体相关障碍的方法中：认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
[0047] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗认知障碍的方法中。
[0048] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗癫痫的方法中。
[0049] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗醒睡障碍的方法中。
[0050] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗发作性睡病的方法中。
[0051] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗轮班睡眠障碍的方法中。
[0052] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗猝倒症的方法中。
[0053] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗时差综合征的方法中。
[0054] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗睡眠性呼吸暂停的方法中。
[0055] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗过度日间睡意的方法中。
[0056] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗注意力缺陷伴多动症的方法中。
[0057] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗精神分裂症的方法中。
[0058] 本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗疼痛的方法中。
[0059] 本发明的一个方面涉及用于制备组合物的化合物，包括将本发明化合物与药用载体混合。
[0060] 本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物的结晶形式和药用载体。
[0061] 本发明的一个方面涉及在个体中诱导觉醒的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0062] 本发明的一个方面涉及在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0063] 本发明的一个方面涉及治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物，所述组胺H3受体相关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
[0064] 本发明的一个方面涉及在个体中认知障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0065] 本发明的一个方面涉及在个体中癫痫的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0066] 本发明的一个方面涉及在个体中醒睡障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0067] 本发明的一个方面涉及在个体中发作性睡病的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0068] 本发明的一个方面涉及在个体中轮班睡眠障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0069] 本发明的一个方面涉及在个体中猝倒症的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0070] 本发明的一个方面涉及在个体中时差综合征的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0071] 本发明的一个方面涉及在个体中睡眠性呼吸暂停的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0072] 本发明的一个方面涉及在个体中过度日间睡意的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0073] 本发明的一个方面涉及在个体中注意力缺陷伴多动症的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0074] 本发明的一个方面涉及在个体中精神分裂症的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0075] 本发明的一个方面涉及在个体中疼痛的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
[0076] 本发明的结晶形式在制备用于诱导觉醒的药物中的用途。
[0077] 本发明的结晶形式在制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药物中的用途。
[0078] 本发明的结晶形式在制备用于治疗选自如下的障碍的药物中的用途：认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
[0079] 本发明的结晶形式在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
[0080] 本发明的结晶形式在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
[0081] 本发明的结晶形式在制备用于治疗醒睡障碍的药物中的用途。
[0082] 本发明的结晶形式在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途。
[0083] 本发明的结晶形式在制备用于治疗轮班睡眠障碍的药物中的用途。
[0084] 本发明的结晶形式在制备用于治疗猝倒症的药物中的用途。
[0085] 本发明的结晶形式在制备用于治疗时差综合征的药物中的用途。
[0086] 本发明的结晶形式在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。
[0087] 本发明的结晶形式在制备用于治疗过度日间睡意的药物中的用途。
[0088] 本发明的结晶形式在制备用于治疗注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。
[0089] 本发明的结晶形式在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
[0090] 本发明的结晶形式在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
[0091] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在通过疗法治疗人或动物体的方法中。
[0092] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在诱导觉醒的方法中。
[0093] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中。
[0094] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗选自如下的组胺H3受体相关障碍的方法中：认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
[0095] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗认知障碍的方法中。
[0096] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗癫痫的方法中。
[0097] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗醒睡障碍的方法中。
[0098] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗发作性睡病的方法中。
[0099] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗轮班睡眠障碍的方法中。
[0100] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗猝倒症的方法中。
[0101] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗时差综合征的方法中。
[0102] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗睡眠性呼吸暂停的方法中。
[0103] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗过度日间睡意的方法中。
[0104] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗注意力缺陷伴多动症的方法中。
[0105] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗精神分裂症的方法中。
[0106] 本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗疼痛的方法中。
[0107] 本发明的一个方面涉及用于制备组合物的方法，包括将本发明的结晶形式与药用载体混合。
[0110] 图2显示用于制备本发明化合物的另一种一般方法。首先，在钯催化剂存在下芳基硼酸与Boc-保护的环状胺衍生物偶联。通过酸性水解移去Boc基团，然后仲氨基在PS-碳二亚胺存在下用酰氯或羧酸进行酰化。
[0111] 图3显示制备本发明化合物的供选择的方法。首先，用2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-酮酰化环状胺以形成相应的2-羟基乙酰基衍生物。其转化为硼酸酯，然后在钯催化剂的存在下与芳基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联。
[0112] 图4显示制备用于制备本发明化合物的氟取代的三氟甲磺酸芳基酯中间体的方法。
[0113] 图5显示制备用于制备本发明化合物的氯取代的三氟甲磺酸芳基酯中间体的方法。
[0114] 图6显示用于制备本发明化合物的一般方法。首先，环状胺通过在HOBt和EDC存在下与酰氯或羧酸反应进行酰化。然后所得的酰胺在钯催化剂的存在下与硼酸衍生物偶联以得到式(Ia)化合物。
[0115] 图7显示制备其为异吲哚啉衍生物的本发明化合物的方法。首先，将卤素取代的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物还原得到相应的异吲哚啉(isoindoline)。该异吲哚啉在钯催化剂的存在下与硼酸偶联，然后仲胺通过与偶联剂和酰氯或羧酸反应进行酰化。
[0116] 图8显示制备1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的本发明化合物的方法。首先，3-甲氧基苯甲醛衍生物与硝基甲烷反应，然后还原得到相应的2-氨基乙基中间体。作为选择，2-氨基乙基中间体也可直接通过还原2-(3-甲氧基苯基)乙腈衍生物来制备。然后用甲醛处理实现环化，环状胺用酰氯进行酰化。甲氧基通过如下方法转化为三氟甲磺酰基：用三溴化硼处理接着用三氟甲磺酸酐处理，最后在钯催化剂存在下与硼酸衍生物偶联，得到含有
1，2，3，4-四氢异喹啉部分的式(Ia)化合物。
1，2，3，4-四氢异喹啉部分的式(Ia)化合物。
[0117] 图9显示制备其为1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的本发明化合物的另一方法。首先，以2-(3-溴苯基)乙胺衍生物为原料，将该胺转化为氨基甲酸酯，然后用多磷酸进行环化。酰胺的苏楚基偶联还原和仲胺的酰化，得到含有1，2，3，4-四氢异喹啉部分的式(Ia)化合物。
[0118] 图10显示2种用于制备用于合成本发明化合物的中间体的一般方法。第一种方法描述用于合成本发明化合物的经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉的制备，以2-(3-甲氧基苯基)乙胺衍生物为原料，与酰氯反应然后还原。第二种方法描述用于合成本发明化合物的经取代的2-(3-甲氧基苯基)乙胺衍生物，以1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯衍生物为原料，用烷基锂处理然后还原。
[0120] 图12显示用于制备本发明化合物的三氟甲磺酸芳基酯衍生物的合成。首先，将甲氧基苯基乙酸衍生物还原并转化为甲磺酸酯，然后与仲胺偶联。甲氧基经由用三溴化硼处理得到醇然后用三氟甲磺酸酐处理而转化为三氟甲磺酸酯。
[0121] 图13显示本发明一些化合物的可供选择的合成。首先，环状胺与乙酸2-氯-2-氧代乙酯反应得到酰胺，然后与具有TBDMS-保护的2-羟基乙基基团的芳基硼酸耦合。该反应与酯水解和去硅烷化同时进行，得到二醇，该二醇用碱处理，从而将酰胺重新转化为胺，然后利用TBDMS氯化物再次保护醇。通过再次与乙酸2-氯-2-氧代乙酯反应将胺转化为酰胺。然后，TBDMS基团用酸水解，所得的醇进行甲磺酸酯化。与仲胺进行反应，然后酯的酸性水解得到含有2-羟基乙酰氨基的式(Ia)化合物。
[0122] 图14描绘了包含(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式的样品的粉末X射线衍射(PXRD)图(PANalytical X’Pert Plus粉末X射线衍射仪；2θ为5.0至40.0°)。
[0123] 图15描绘了(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式的差示扫描量热法(DSC)热分析图(TA Instruments DSC Q1000；约25至约250℃；10℃/min)。图15还描绘了(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式的热重分析(TGA)热分析图(TA InstrumentsTGA Q5000，在敞口池中；
10℃/分钟)。
10℃/分钟)。
[0124] 图16描绘了(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式的动态蒸气吸附(DVS)扫描(VTI动态蒸气吸附分析仪)。
具体实施方式
[0125] 定义
[0126] 为了清楚和一致，下述定义在本专利文件中通篇使用。
[0127] 术语“激动剂”意指与受体例如组胺H3受体相互作用并活化所述受体以及引起所述受体的特征性生理学或药理学应答的部分(moiety)。例如，所述的部分与所述受体结合而活化细胞内应答时，或者增强GTP对膜的结合。
[0128] 术语“拮抗剂”意指如下部分，所述部分在与激动剂(例如，内源性配体)相同的位点竞争性结合所述受体，但不活化由所述受体的活化形式引起的细胞内应答并可由此抑制由激动剂或部分激动剂引起的细胞内应答(intracellular response)。在缺少激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂不减少基线细胞内应答(baseline intracellular response)。
[0129] 术语“接触”意指将所指明的部分放在一起，无论是在体外系统中还是在体内系统中。因此，使组胺H3受体与本发明化合物“接触”包括向具有组胺H3受体的个体(优选为人类)给药本发明化合物以及例如将本发明化合物引入到以下样品中，所述样品所含有的细胞制品或较纯制品(more purifiedpreparation)含有组胺H3受体。
[0130] 本申请所用术语“水合物”是指本发明化合物或其盐，该本发明化合物或其盐还包含通过非共价的分子间作用力结合的化学计量或非化学计量的水。
[0131] 当术语″需要治疗″和术语″有此需要″涉及治疗时可互换使用，其意指由护理者(例如就人类而言为医师、护士、从业护士等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽医)作出的有关个体或动物需要治疗或将受益于治疗的判断。这种判断基于各种因素而作出，所述因素在护理者的专业知识范围内而且包括有关个体或动物由于可用本发明化合物治疗的疾病、病症或障碍而生病或将要生病的知识。因此，本发明化合物可按保护性或预防性方式来使用；或本发明化合物可用于缓解、抑制或改善所述疾病、病症或障碍。
[0133] 术语“反向激动剂”意指结合至所述受体的内源形式或结合至所述受体的组成性活化形式的部分，以及所述部分抑制由所述受体的活化形式引起的基线细胞内应答，使其低于在缺少激动剂或部分激动剂时观察到的活性的正常基线水平，或减少GTP对膜的结合。优选地，与在缺少反向激动剂时的基线应答相比，所述基线细胞内应答在反向激动剂存在下被抑制至少30％，更优选被抑制至少50％，以及最优选被抑制至少75％。
[0134] 术语“调节(modulate或者modulating)”意指在具体活性、功能或分子的数量、质量、应答或效果方面增加或减少。
[0135] 术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物可在哺乳动物(例如但不限于人类)中经受得住有关具体有效结果的研究。本领域技术人员应该理解和知晓适于确定活性成分是否基于技术人员需要而具有所需有效结果的技术手段。
[0136] 本申请所用术语“溶剂化物”是指这样的本发明化合物或其盐，所述本发明化合物或其盐包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于以痕量给药至人是可接受的。
[0137] 术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物、个体或人类中引起生物应答或医药应答的活性化合物或药物的量，所述生物应答或医药应答是研究人员、兽医、医师或其他临床医师所寻找的，其包括如下的一种或多种：
[0138] (1)预防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出所述疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍；
[0139] (2)抑制疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制所述疾病、病症或障碍(即阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；和[0140] (3)缓解疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中缓解所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理和/或症状)。
[0141] 化学基团、化学部分或化学基
[0142] 术语“C1-C4酰基”意指与羰基的碳相连的C1-C4烷基，其中所述烷基的定义具有与本申请所述的相同的定义；一些实例包括但不限于乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、叔丁基甲酰基(t-butanoyl，即，新戊酰基)、正戊酰基等。
[0143] 术语“C1-C6烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本申请所定义的C1-C6烷基，一些实施方案中是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实施方案是1至3个碳，以及一些实施方案是1或2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
[0144] 术语“C1-C6烷基”意指含有1至6个碳的直链或支链碳基。一些实施方案是1至5个碳。一些实施方案是1至4个碳。一些实施方案是1至3个碳。一些实施方案是1至
2个碳。一些实施方案是1个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
2个碳。一些实施方案是1个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
[0145] 术语“C1-C4烷基”意指含有1至4个碳的直链或支链碳基。一些实施方案是1至3个碳。一些实施方案是1或2个碳。一些实施方案是1个碳。C1-C4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
[0146] 术语“氨基”意指基团-NH2。
[0147] 术语“芳基”意指含有6至10个碳的芳族环基。实例包括苯基和萘基。
[0148] 术语“C3-C6环烷基”意指含有3至6个碳的饱和环状基团。一些实施方案包含3至5个碳。一些实施方案包含5至6个碳。一些实施方案包含3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0149] 术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘基团。
[0150] 术语“杂芳基”意指含有5至14个芳族环原子的芳族环系，所述环系可以是单一的环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳族环原子为选自例如但不限于O、S和N的杂原子，其中N可任选取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基。一些实施方案含有5至6个环原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、 唑基、噻唑基、异 唑基、吡唑基、异噻唑基、 二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基等。一些实施方案含有8至14个环原子，例如喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩 嗪基、苯并 唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基等。
[0151] 术语“杂环的(heterocyclic)”或“杂环基(heterocylyl)”意指含有3至8个环原子的非芳族单环，其中至少一个环原子为杂原子或取代的杂原子，所述杂原子选自但不限于例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH，其中所述N任选地取代有C1-C4酰基或C1-C4烷基。在一些实施方案中，所述环碳原子任选取代有氧代，从而形成羰基基团。在一些实施方案中，所述杂环基团为3-、4-、5-、6-或7-元环。杂环基团的实例包括但不限于氮丙啶-2-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基等。应当理解的是，除非另有说明，如由各个结构式所允许的那样，杂环基团可在任意可获得的环碳上键接。
[0152] 术语“羟基”意指基团-OH。
[0153] 本发明化合物：
[0154] 本发明的一个方面涉及如式(Ia)所示的一些化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
[0155]
[0156] 其中：
[0157] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V、m和n具有如本申请上文和下文所述相同的定义。
[0158] 应当理解的是，为了清楚，在各单独的实施方案的上下文中描述的本发明的一些特征也可在单一实施方案中结合提供。反之，为了简洁，在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可分开提供或以任意合适的亚组合提供。实施方案(涉及由包含在本申请描述的一般化学式例如Ia、Ic、Ie、Ig、Ii、Ik、Im、Io、Iq、Is、Iu和Iw中的各变量(例1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
如，R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、V、m和n)表示的化学基团)的所有组合被明确地包括在本发明中，就如同每种和各种组合被单独明确地陈述，达到的程度是所述组合包括得到稳定化合物(即，可被分离、表征和针对生物活性进行试验的化合物)的化合物。此外，在描述所述变量的实施方案中所列的化学基团的所有亚组合，以及本申请描述的用途和医学适应症的所有亚组合也由本发明明确地包括，就如同化学基团的每种和各种亚组合，以及用途和医学适应症的亚组合在本申请被单独且明确地引用。
如，R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、V、m和n)表示的化学基团)的所有组合被明确地包括在本发明中，就如同每种和各种组合被单独明确地陈述，达到的程度是所述组合包括得到稳定化合物(即，可被分离、表征和针对生物活性进行试验的化合物)的化合物。此外，在描述所述变量的实施方案中所列的化学基团的所有亚组合，以及本申请描述的用途和医学适应症的所有亚组合也由本发明明确地包括，就如同化学基团的每种和各种亚组合，以及用途和医学适应症的亚组合在本申请被单独且明确地引用。
[0159] 如本申请使用的“取代的”表明化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团取代，所述非氢取代基或基团可以是单价或二价。当所述取代基或基团是二价时，则理解为该基团还取代有另一个取代基或基团。当本申请的化学基团是“取代的”，其可具有高至取代的满价(full valance)；例如，甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可1或2个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，依此类推。同样，“取代有一个或多个取代基”指的是如下基团的取代，所述基团具有取代基为一个至高达该基团按自然规则允许的取代基的总数。另外，当基团取代有不止一个基团时，所述不止一个基团可以相同或者它们可不同。
[0160] 本发明化合物也可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可处于平衡中，或通过合适的取代被立体性锁定成一种形式。应当理解的是，各种互变异构形式均在本发明化合物的范围内。
[0161] 本发明化合物也可包括在中间体和/或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
[0162] 应当理解且体会的是，式(Ia)化合物及其相关化学式可能具有一个或多个手性中心，并因此可作为对映异构体和/或非对映异构体存在。本发明被理解为延伸并包括所有所述对映异构体、非对映异构体和它们的混合物，包括但不限于外消旋体。理解的是，除非另有说明或另有显示，式(Ia)化合物和该公开中通篇使用的化学式意欲代表所有单独的对映异构体和它们的混合物。
[0163] 基团R1：
[0164] 在一些实施方案中，R1为H或者C1-C4烷基。
[0165] 在一些实施方案中，R1为H。
[0166] 在一些实施方案中，R1为C1-C4烷基。
[0167] 在一些实施方案中，R1为甲基。
[0168] 在一些实施方案中，R1为乙基。
[0169] 在一些实施方案中，R1为异丙基。
[0170] 基团R2：
[0171] 在一些实施方案中，R2为H或者卤素。
[0172] 在一些实施方案中，R2为H。
[0173] 在一些实施方案中，R2为卤素。
[0174] 在一些实施方案中，R2为氟或氯。
[0175] 在一些实施方案中，R2为氟。
[0176] 在一些实施方案中，R2为氯。
[0177] 在一些实施方案中，R2为溴。
[0178] 在一些实施方案中，R2为碘。
[0179] 基团R3和R4：
[0180] 在一些实施方案中，R3为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R4为H。
[0181] 在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基，以及R4为H。
[0182] 在一些实施方案中，R3为甲基，以及R4为H。
[0183] 在一些实施方案中，R3为乙基，以及R4为H。
[0184] 在一些实施方案中，R3为异丙基，以及R4为H。
[0185] 在一些实施方案中，R3为C3-C6环烷基，以及R4为H。
[0186] 在一些实施方案中，R3为环丙基，以及R4为H。
[0187] 在一些实施方案中，R3为环丁基，以及R4为H。
[0188] 在一些实施方案中，R3为环戊基，以及R4为H。
[0189] 在一些实施方案中，R3为环己基，以及R4为H。
[0190] 在一些实施方案中，R3和R4与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基。
[0191] 在一些实施方案中，R3和R4与它们两者键接的原子一起形成环丙基。
[0192] 在一些实施方案中，R3和R4与它们两者键接的原子一起形成环丁基。
[0193] 在一些实施方案中，R3和R4与它们两者键接的原子一起形成环戊基。
[0194] 在一些实施方案中，R3和R4与它们两者键接的原子一起形成环己基。
[0195] 在一些实施方案中，R3和R4均为H。
[0196] 基团R5：
[0197] 在一些实施方案中，R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0198] 在一些实施方案中，R5选自：甲基、乙基、正丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基和四氢吡喃基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0199] 在一些实施方案中，R5选自：甲基、乙基、正丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基和四氢吡喃基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：甲氧基、氟、四氢吡喃基和羟基。
[0200] 在一些实施方案中，R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和
2-羟基吡啶-4-基。
2-羟基吡啶-4-基。
[0201] 在一些实施方案中，R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
[0202] 在一些实施方案中，R5为C1-C6烷基。
[0203] 在一些实施方案中，R5为甲基。
[0204] 在一些实施方案中，R5为C3-C6环烷基。
[0205] 在一些实施方案中，R5为环丙基。
[0206] 在一些实施方案中，R5为杂环基。
[0207] 在一些实施方案中，R5为四氢吡喃-4-基。
[0208] 在一些实施方案中，R5为任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
[0209] 在一些实施方案中，R5为甲氧基甲基。
[0210] 在一些实施方案中，R5为2-甲氧基乙基。
[0211] 在一些实施方案中，R5为3-甲氧基丙基。
[0212] 在一些实施方案中，R5为任选被羟基取代的C1-C6烷基。
[0213] 在一些实施方案中，R5为羟基甲基。
[0214] 在一些实施方案中，R5为2-羟基乙基。
[0215] 在一些实施方案中，R5为任选被杂环基取代的C1-C6烷基。
[0216] 在一些实施方案中，R5为四氢吡喃-4-基甲基。
[0217] 在一些实施方案中，R5为任选被卤素取代的C3-C6环烷基。
[0218] 在一些实施方案中，R5为2，2-二氟环丙基。
[0219] 在一些实施方案中，R5为任选被C1-C6烷氧基取代的芳基。
[0220] 在一些实施方案中，R5为4-甲氧基苯基。
[0221] 在一些实施方案中，R5为杂芳基。
[0222] 在一些实施方案中，R5为吡啶-2-基。
[0223] 在一些实施方案中，R5为吡啶-3-基。
[0224] 在一些实施方案中，R5为吡啶-4-基。
[0225] 在一些实施方案中，R5为嘧啶-5-基。
[0226] 在一些实施方案中，R5为任选被羟基取代的杂芳基。
[0227] 在一些实施方案中，R5为6-羟基吡啶-3-基。
[0228] 在一些实施方案中，R5为2-羟基吡啶-4-基。
[0229] 在一些实施方案中，R5为6-羟基吡啶-2-基。
[0230] 在一些实施方案中，R5为6-甲氧基吡啶-3-基。
[0231] 基团R6：
[0232] 在一些实施方案中，R6选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟基。
[0233] 在一些实施方案中，R6选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和溴。
[0234] 在一些实施方案中，R6选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯、溴和羟基。
[0235] 在一些实施方案中，R6为H。
[0236] 在一些实施方案中，R6为C1-C6烷氧基。
[0237] 在一些实施方案中，R6为甲氧基。
[0238] 在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基。
[0239] 在一些实施方案中，R6为甲基。
[0240] 在一些实施方案中，R6为氨基。
[0241] 在一些实施方案中，R6为卤素。
[0242] 在一些实施方案中，R6为氟。
[0243] 在一些实施方案中，R6为氯。
[0244] 在一些实施方案中，R6为溴。
[0245] 在一些实施方案中，R6为杂环基。
[0246] 在一些实施方案中，R6为羟基。
[0247] 基团R7：
[0248] 在一些实施方案中，R7选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟基。
[0249] 在一些实施方案中，R7选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和溴。
[0250] 在一些实施方案中，R7选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯、溴和羟基。
[0251] 在一些实施方案中，R7为H。
[0252] 在一些实施方案中，R7为C1-C7烷氧基。
[0253] 在一些实施方案中，R7为甲氧基。
[0254] 在一些实施方案中，R7为C1-C7烷基。
[0255] 在一些实施方案中，R7为甲基。
[0256] 在一些实施方案中，R7为氨基。
[0257] 在一些实施方案中，R7为卤素。
[0258] 在一些实施方案中，R7为氟。
[0259] 在一些实施方案中，R7为氯。
[0260] 在一些实施方案中，R7为溴。
[0261] 在一些实施方案中，R7为杂环基。
[0262] 在一些实施方案中，R7为羟基。
[0263] 基团R8：
[0264] 在一些实施方案中，R8选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟基。
[0265] 在一些实施方案中，R8选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和溴。
[0266] 在一些实施方案中，R8选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯、溴和羟基。
[0267] 在一些实施方案中，R8为H。
[0268] 在一些实施方案中，R8为C1-C8烷氧基。
[0269] 在一些实施方案中，R8为甲氧基。
[0270] 在一些实施方案中，R8为C1-C8烷基。
[0271] 在一些实施方案中，R8为甲基。
[0272] 在一些实施方案中，R8为氨基。
[0273] 在一些实施方案中，R8为卤素。
[0274] 在一些实施方案中，R8为氟。
[0275] 在一些实施方案中，R8为氯。
[0276] 在一些实施方案中，R8为溴。
[0277] 在一些实施方案中，R8为杂环基。
[0278] 在一些实施方案中，R8为羟基。
[0279] 基团V：
[0280] 在一些实施方案中，V是CH2或O，或者V不存在。
[0281] 在一些实施方案中，V是CH2。
[0282] 在一些实施方案中，V是O。
[0283] 在一些实施方案中，V不存在。
[0284] 变量m：
[0285] 在一些实施方案中，m为0或1。
[0286] 在一些实施方案中，m为0。
[0287] 在一些实施方案中，m为1。
[0288] 变量n：
[0289] 在一些实施方案中，n为1或2。
[0290] 在一些实施方案中，n为1。
[0291] 在一些实施方案中，n为2。
[0292] 本发明的一些实施方案：
[0293] 在一些实施方案中，R6、R7和R8各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟基。
[0294] 在一些实施方案中，R6、R7和R8各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和溴。
[0295] 在一些实施方案中，R6、R7和R8各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯、溴和羟基。
[0296] 在一些实施方案中，R6、R7和R8都为H。
[0297] 本发明的一些实施方案涉及式(Ic)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0298]
[0299] 其中：
[0300] R1为H或C1-C4烷基；
[0301] R2为H或卤素；
[0302] R3为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R4为H；或者R3和R4与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基；
[0303] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基；
[0304] m为0或1；
[0305] n为1或2；以及
[0306] V是CH2或O，或者V不存在。
[0307] 本发明的一些实施方案涉及式(Ic)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0308]
[0309] 其中：
[0310] R1为H或甲基；
[0311] R2为H、氟或者氯；
[0312] R3为H或者甲基；
[0313] R4为H；
[0314] R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基；
[0315] m为0或1；
[0316] n为1或2；以及
[0317] V是CH2或者不存在。
[0318] 本发明的一些实施方案涉及式(Ie)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0319]
[0320] 其中：
[0321] R1为H或C1-C4烷基；
[0322] R2为H或卤素；
[0323] R3为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R4为H；或者R3和R4与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基；
[0324] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基；
[0325] m为0或1；以及
[0326] n为1或者2。
[0327] 本发明的一些实施方案涉及式(Ie)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0328]
[0329] 其中：1
[0330] R 为H或甲基；2
[0331] R 为H、氟或者氯；3
[0332] R 为H或者甲基；4
[0333] R 为H；5
[0334] R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基；
[0335] m为0或1；以及
[0336] n为1或者2。
[0337] 本发明的一些实施方案涉及式(Ig)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0338]
[0339] 其中：
[0340] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基；
[0341] m为0或1；以及
[0342] n为1或者2。
[0343] 本发明的一些实施方案涉及式(Ig)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0344]
[0345] 其中：5
[0346] R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基；
[0347] m为0或1；以及
[0348] n为1或者2。
[0349] 本发明的一些实施方案涉及式(Ii)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0350]
[0351] 其中：
[0352] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0353] 本发明的一些实施方案涉及式(Ii)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0354]
[0355] 其中：5
[0356] R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基。
[0357] 本发明的一些实施方案涉及式(Ik)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0358]
[0359] 其中：
[0360] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0361] 本发明的一些实施方案涉及式(Ik)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0362]
[0363] 其中：
[0364] R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基。
[0365] 本发明的一些实施方案涉及式(Im)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0366]
[0367] 其中：
[0368] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0369] 本发明的一些实施方案涉及式(Im)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0370]
[0371] 其中：5
[0372] R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基和2-羟基吡啶-4-基。
[0373] 本发明的一些实施方案涉及式(Io)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0374]
[0375] 其中：
[0376] R2为H或卤素；
[0377] R3为H或者C1-C4烷基；
[0378] R6、R7和R8各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素和羟基；以及[0379] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0380] 本发明的一些实施方案涉及式(Io)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0381]
[0382] 其中：2
[0383] R 为H、氟或者氯；3
[0384] R 为H或者甲基；6 7 8
[0385] R、R 和R 各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和羟基；以及5
[0386] R 选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
[0387] 本发明的一些实施方案涉及式(Iq)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0388]
[0389] 其中：
[0390] R2为H或卤素；
[0391] R3为H或者C1-C4烷基；
[0392] R6、R7和R8各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素和羟基；以及[0393] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0394] 本发明的一些实施方案涉及式(Iq)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0395]
[0396] 其中：
[0397] R2为H、氟或者氯；
[0398] R3为H或者甲基；
[0399] R6、R7和R8各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和羟基；以及
[0400] R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
[0401] 本发明的一些实施方案涉及式(Is)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0402]
[0403] 其中：2
[0404] R 为H或卤素；3
[0405] R 为H或者C1-C4烷基；6 7 8
[0406] R、R 和R 各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素和羟基；以及5
[0407] R 选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0408] 本发明的一些实施方案涉及式(Is)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0409]
[0410] 其中：
[0411] R2为H、氟或者氯；
[0412] R3为H或者甲基；
[0413] R6、R7和R8各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和羟基；以及
[0414] R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
[0415] 本发明的一些实施方案涉及式(Iu)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0416]
[0417] 其中：
[0418] R2为H或卤素；
[0419] R3为H或者C1-C4烷基；
[0420] R6、R7和R8各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素和羟基；以及[0421] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
[0422] 本发明的一些实施方案涉及式(Iu)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0423]
[0424] 其中：
[0425] R2为H、氟或者氯；
[0426] R3为H或者甲基；
[0427] R6、R7和R8各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和羟基；以及
[0428] R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
[0429] 本发明的一些实施方案涉及式(Iw)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0430]
[0431] 其中：
[0432] R1为H或C1-C4烷基；
[0433] R2为H或卤素；
[0434] R3为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R4为H；或者R3和R4与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基；
[0435] R5选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基：C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基；
[0436] R6、R7和R8各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟基；
[0437] R9为H、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基，R10为H；或者R9和R10与它们两者键接的原子一起形成C3-C6环烷基；
[0438] p为0或1；
[0439] q为0或1；以及
[0440] V是CH2或O，或者V不存在。
[0441] 本发明的一些实施方案涉及式(Iw)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
[0442]
[0443] 其中：
[0444] R1为H或甲基；
[0445] R2为H、氟或者氯；
[0446] R3为H或者甲基；
[0447] R4为H；
[0448] R5选自：甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、2，2-二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
[0449] R6、R7和R8各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、氟、氯和羟基；
[0450] R9为H或者甲基；
[0451] R10为H；
[0452] p为0或1；
[0453] q为0或1；以及
[0454] V是CH2或者不存在。
[0455] 本发明的一些实施方案包括选自下组的一种或多种化合物的每一种组合：
[0456] 3-甲氧基-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮；
[0457] 环丙基(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
[0458] 环丙基(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
[0459] 3-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮；
[0460] 环丙基(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)甲酮；
[0461] 3-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)丙-1-酮；
[0462] (6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
[0463] (2，2-二氟环丙基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
[0464] (4-甲氧基苯基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
[0465] 2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0466] 1-(6-(4-(2-(2-甲 基 吡 咯 烷-1- 基 )乙 基) 苯 基 )-3，4-二 氢 异 喹啉-2(1H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮；
[0467] (5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
[0468] (6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-3-基)甲酮；
[0469] (6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-4-基)甲酮；
[0470] (6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-5-基)甲酮；
[0471] 3-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮；
[0472] 4-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)丁-1-酮；
[0473] (6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-2-基)甲酮；
[0474] 2-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0475] 4-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-1-酮；
[0476] (6-羟基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
[0477] (2-羟基吡啶-4-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；以及
[0478] 1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮。
[0479] 本发明的一些实施方案包括选自与上句的上组化合物和下组化合物的一种或者多种化合物的每一种组合：
[0480] 1-(1-甲基-8-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
[0481] (5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-4-基)甲酮；
[0482] 3-甲氧基-1-(1-甲基-8-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)丙-1-酮；
[0483] 环丙基(1-甲基-8-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)甲酮；
[0484] (5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-3-基)甲酮；
[0485] (5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(嘧啶-5-基)甲酮；
[0486] (5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-2-基)甲酮；
[0487] (6-羟基吡啶-2-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
[0488] (6-甲氧基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
[0489] 2-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)乙酮；
[0490] 2-羟基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)乙酮；
[0491] 1-(9-氟-1-甲基-8-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
[0492] 1-(9-氯-1-甲基-7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
[0493] 1-(5-氯-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0494] 1-(5-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0495] 1-(7-羟基-1-甲基-8-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
[0496] 1-(7-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0497] 1-(7-甲氧基-1-甲基-8-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
[0498] 1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
[0499] 2-羟基-1-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0500] 1-(7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0501] 2-羟基-1-(6-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0502] 1-(7-羟基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0503] 1-(1-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0504] 2-羟基-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮；
[0505] 1-(7-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0506] 2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0507] 1-(4-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
[0508] 1-(6-(3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；以及
[0509] 1-(6-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮。
[0510] 本发明的一些实施方案包括选自下面表A和表B显示的组的一种或多种化合物的每一种组合。
[0511] 表A
[0512]
[0513]
[0514]
[0515]
[0516] 表B
[0517]
[0518]
[0519]
[0520]
[0521]
[0522] 此外，本发明的单独化合物和化学类(chemical genera)，例如在表A和表B中列出的那些化合物(包括其非对映异构体及其对映异构体)涵盖所有其药用盐、溶剂化物以及特别是水合物。
[0523] 本发明的式(Ia)化合物可根据本领域技术人员使用的相关已公开文献方法进行制备。针对这些反应的示例性试剂和步骤出现在下文的工作实施例中。保护和脱保护可通过本领域公知的步骤进行(参见，例如，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protecting Groups rdin Organic Synthesis，3 Edition，1999[Wiley]；将该文献整体并入本申请作为参考)。
[0524] 应当理解的是，本发明涵盖本申请披露的每一种化合物和每一种通式的每一种非对映异构体、每一种对映异构体和它们的混合物，正如它们各自被单独披露，针对每个手性碳具有具体的立体化学归属。通过采用本领域实践者公知的不同方法完成单独异构体的分离(例如，通过非对映异构体混合物的手性HPLC、重结晶等)或单独异构体的选择性合成(例如，通过对映异构体选择性合成等)。
[0525] 适应症和预防和/或治疗方法
[0526] 组胺[2-(咪唑-4-基)乙基胺]通过四种不同的G蛋白偶联受体(GPCR)(称作H1、H2、H3和H4)来发挥其生理学作用。组胺H3受体在1983年被首次鉴定出，当时确定H3受体作为自身受体来控制组胺的合成和组胺的释放(参见Arrang et al.Nature 1983，302，832-7)。至少四种人剪接变体和三种大鼠剪接变体在药理学测定中具有经证实的功能性活性(Passani et al.，Trends inPharmacol.Sci.2004，25，618-625)。大鼠组胺H3受体和人组胺H3受体也显示出组成性活性，这意味着它们甚至在没有配体的情况下也可转导信号。
组胺H3受体也可作为异身受体(heteroceptor)来调节多种其它递质(包括5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴胺和去甲肾上腺素)的释放(参见Brown et al.Prog.Neurobiol.2001，63，
637-672)。因此，就靶向于组胺H3受体的配体而言有多种治疗应用，其中所述配体发挥拮抗剂或反向激动剂的作用(综述参见Leurset al.Nat.Rev.Drug.Discov.2005，4，107-120和Passani et al.Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。
组胺H3受体也可作为异身受体(heteroceptor)来调节多种其它递质(包括5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴胺和去甲肾上腺素)的释放(参见Brown et al.Prog.Neurobiol.2001，63，
637-672)。因此，就靶向于组胺H3受体的配体而言有多种治疗应用，其中所述配体发挥拮抗剂或反向激动剂的作用(综述参见Leurset al.Nat.Rev.Drug.Discov.2005，4，107-120和Passani et al.Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。
[0527] 相应地，临床前研究已经鉴定出多种适于用组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂(例如本发明化合物)进行治疗的适应症。相信本申请披露的化合物可用于治疗和/或预防数种疾病和障碍以及缓解其症状。这些化合物可单独用于或与其它化合物组合用于治疗和/或预防疾病和障碍。非限制性地，这些疾病和障碍包括以下疾病和障碍。
[0528] 已经显示组胺H3受体拮抗剂可增强觉醒(例如Lin J.S.et al.BrainResearch1990，523，325-330)。该作用说明H3受体拮抗剂可用于醒睡障碍(Parmentier et al.J Neurosci.2002，22，7695-7711 和 Ligneau et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287，
658-666)。例如，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗与不同病理状态例如睡眠性呼吸暂停和帕金森病有关的嗜睡综合征或与生活方式相关的情况，例如夜间工作所致、过度工作所致或时差所致睡眠剥夺所引起的日间嗜睡(参见Passani et al.，Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。因为嗜睡的高流行性(总人口中的19-37％)和其造成工作事故和交通事故的风险，所以嗜睡是重要的公共健康问题。
658-666)。例如，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗与不同病理状态例如睡眠性呼吸暂停和帕金森病有关的嗜睡综合征或与生活方式相关的情况，例如夜间工作所致、过度工作所致或时差所致睡眠剥夺所引起的日间嗜睡(参见Passani et al.，Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。因为嗜睡的高流行性(总人口中的19-37％)和其造成工作事故和交通事故的风险，所以嗜睡是重要的公共健康问题。
[0529] 睡眠性呼吸暂停(也称作睡眠呼吸暂停)是常见的睡眠障碍，其特征为在睡眠期间呼吸短暂中断。这些称作呼吸暂停的发作持续10秒或更长，并在整个夜晚反复发生。患有睡眠性呼吸暂停的人们由于奋力呼吸而部分清醒，但在清晨他们可能意识不到他们睡眠中的障碍。睡眠性呼吸暂停中的最常见类型为阻塞性睡眠性呼吸暂停(OSA)，其是由于咽喉后部的软组织松弛由此阻断气道而导致的。中枢性睡眠性呼吸暂停(CSA)是由于针对呼吸的脑正常信号的无规则而导致的。所述障碍的标志性症状为过度日间睡意。睡眠性呼吸暂停的其它症状包括无休息睡眠、大声打鼾(喘息后有安静期)、日间入睡、清晨头痛、注意力集中困难、易怒、健忘、情绪或行为变化、体重增加、心率增加、焦虑和抑郁。
[0530] 尽管进行了二十几年的研究和试验，但基于药物的对阻塞性睡眠性呼吸暂停进行的治疗知之甚少。口服给药甲基黄嘌呤茶碱(化学上类似于咖啡因)可减少呼吸暂停的发作次数，但也可产生诸如心悸和失眠那样的副作用。茶碱通常在患有OSA的成人中是无效的，但有时用于治疗CSA和患有呼吸暂停的婴儿和儿童。在2003年和2004年，已经报道一些神经活性药物特别是现代抗抑郁药(包括米氮平)可减少阻塞性睡眠性呼吸暂停的发生率。当其它处置不能完全治疗OSA时，有时开具药物以治疗患者的日间睡意或嗜睡。这些药物的范围从兴奋剂例如安非他命(amphetamine)到现代抗发作性睡眠药。在2004年注意到药物莫达非尼在该用途中的使用的增加。
[0531] 此外，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可例如用于治疗发作性睡病(Tedford et al.Soc.Neurosci.Abstr.1999，25，460.3)。发作性睡病是一种神经学病症，其最常见的特征为过度日间睡意(EDS)、睡眠发作和REM障碍或快动眼睡眠障碍。发作性睡病的主要特征为无法抗拒的过度日间睡意(EDS)，甚至在充足的夜间睡眠后。患有发作性睡病的人们可能经常在不合适的时间和地点昏昏欲睡(drowsiness)或入睡。此外，夜间睡眠可被频繁的觉醒所打断。发作性睡病的典型症状包括例如猝倒症，所述猝倒症是肌肉功能丧失的突然发作，其范围从轻微的无力(例如颈部或膝盖柔弱无力、面肌松垂或不能清楚说话)至完全的身体跌倒。发作可由突然的情绪反应例如发笑、愤怒、吃惊或害怕所引发，以及可持续几秒至几分钟。发作性睡病的另一种症状为睡眠麻痹，其是当醒来时暂时的不能交谈或不能运动。其它症状包括例如入睡前幻觉(其是当打盹、入睡和/或醒来时发生的逼真的(经常是可怕的)梦一般的经历)和无意识行为(当人们在睡眠发作期间继续活动(说话、收拾东西等)时出现所述无意识行为，但当醒来时对所进行的活动没有记忆)。日间睡意、睡眠麻痹和入睡前幻觉也发生在没有患有发作性睡病的人中，例如发生在经受睡眠极度缺乏的人中。通常认为猝倒症是发作性睡病所特有的。
[0532] 目前，针对发作性睡病所能得到的治疗能治疗症状但不能治疗根本原因。对于猝倒症和REM睡眠症状，开具抗抑郁药和抑制REM睡眠的其它药物。通常使用例如如下兴奋剂来治疗昏昏欲睡：哌甲酯(Ritalin)、安非他命(Adderall)、右苯丙胺(Dexedrine)、去氧麻黄碱(Desoxyn)、莫达非尼(Provigil)等。所使用的其它药物为可待因和司来吉兰。使用氯米帕明、丙米嗪或普罗替林来治疗猝倒症，但这种需要仅在严重病例中才有。在美国，药物γ-羟基丁酸酯(盐)(gamma-hydroxybutyrate，GHB)(Xyrem)被食品和药品监督管理局批准用于治疗猝倒症和与发作性睡病有关的过度日间睡意。
[0533] 引起人们兴趣的是，近来已经显示莫达非尼(Provigil)可增加下丘脑的组胺释放(Ishizuka et al.Neurosci.Lett.2003，339，143-146)。
[0534] 此外，近来使用发作性睡病的经典杜宾犬(Doberman)模型用非咪唑组胺H3受体拮抗剂进行的研究显示组胺H3受体拮抗剂可减少猝倒症的发作次数和发作的持续时间(Carruthers Ann.Meet.Eur.HIstamine Res.Soc.2004，Abs.p31)。
[0535] 综上，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗和/或预防与过度日间睡意有关的病症，例如睡眠过度、发作性睡病、睡眠性呼吸暂停、时区变化障碍和其它与过度日间睡意有关的障碍(例如纤维肌痛和多发性硬化)(Parmentier et al.，J.Neurosci.2002，22，7695-7711和Ligneau et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287，658-666)。其它病症包括轮班工作、医学障碍(medical disorder)、精神病障碍(psychiatric disorder)、发作性睡病、原发性睡眠过度等所致的过度瞌睡。组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂也可临时性地用于促进轮班工作者的觉醒或警醒、睡眠剥夺、麻醉后的踉跄、作为药物副作用的昏昏欲睡、军事用途等。
[0536] 此外，觉醒(wakefulness)是几种脑功能(包括注意力、学习和记忆)的先决条件，以及是在应答环境激变时合适的行为所需要的。已经显示组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂在各种动物模型中可提高认知能力(cognitiveperformance)(Hancock和Fox，Milestones in Drug Therapy，ed.Buccafusco，2003)。这些化合物可用作促认知药(pro-cognitive agent)并可提高警觉。因此，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用在其中警觉、注意力和记忆受损的衰老或变性障碍(degenerative disorder)中，例如用在阿尔茨海默病或其它痴呆中。
[0537] 阿尔茨海默病(AD)是一种神经变性障碍，其是痴呆的最常见原因。其临床特征为进行性认知衰退伴随神经精神症状和行为变化。最显著的早期症状为记忆丧失，其通常表现为不严重的健忘，所述不严重的健忘就较远记忆的相对保存而言随疾病的进展而不断变得较显著。认知(智力)缺损随疾病的进展而延伸至如下领域：语言、熟练运动、识别和与脑额叶和脑颞叶紧密相关的功能(例如决策和计划)。对于AD，尽管有提供症状益处(特别在短期记忆缺损方面)的药物，但目前没有治愈的方法。这些药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(Aricept)、加兰他敏(Razadyne)和利凡斯的明(Exelon)及NMDA拮抗剂例如美金刚。
[0538] 组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防认知障碍(Passani etal.Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)、癫 痫 (Vohora et al.Pharmacol.Biochem.Behav.2001，68，735-741)、 抑 郁 (Perez-Garcia et al.Psychopharmacol.1999，142，215-220)、注意力缺陷伴多动症(ADHD)，(Fox et al.Behav.Brain Res.2002，131，151-61)和精神分裂症(Fox et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，313，176-190)。这些适应症如下简要描述。其它信息请参考以下综述：Leurs et al，Nat.Rev.Drug.Discov.2005，4，
107-120和Vohora Investigational Drugs 2004，7，667-673。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可用作新颖的治疗方法以在昏迷患者或脑创伤患者中恢复皮质活动(cortical activation)(Passani et al.，Trends in Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。
107-120和Vohora Investigational Drugs 2004，7，667-673。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可用作新颖的治疗方法以在昏迷患者或脑创伤患者中恢复皮质活动(cortical activation)(Passani et al.，Trends in Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。
[0539] 如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防癫痫。癫痫(通常称作癫痫发作疾病)是慢性神经病症，其特征为反复的无端的癫痫发作。根据癫痫发作的活动模式，可将它们描述为部分(局部)发作或全身发作。部分癫痫发作仅涉及脑的局部部位，而全身癫痫发作涉及整个皮质。有多种不同的癫痫综合征，每种癫痫综合征呈现出其自身特有的如下特征组合：癫痫发作的类型、发作的典型年龄、EEG发现、治疗和预后(prognosis)。一些常见的癫痫发作综合征包括例如婴儿痉挛(韦斯特综合征(Westsyndrome))、儿童癫痫小发作和儿童良性局灶性癫痫(良性运动性癫痫(BenignRolandic Epilepsy))、少年肌阵挛型癫痫、颞叶癫痫、额叶癫痫和仑-加综合征(Lennox-Gastaut syndrome)。
[0540] 本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种预防癫痫发作或降低癫痫发作频率的药物一起使用；这些药物包括卡马西平(常见商标名为Tegretol)、氯巴占(Frisium)、氯硝西泮(Klonopin)、乙琥胺(Zarontin)、非尔氨酯(Felbatol)、磷苯妥英(Cerebyx)、氟西泮(Dalmane)、加巴喷丁(Neurontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、左乙拉西坦(Keppra)、奥卡西平(Trileptal)、美芬妥英(Mesantoin)、苯巴比妥(Luminal)、苯妥英(Dilantin)、普加巴林(Lyrica)、扑米酮(Mysoline)、丙戊酸钠(Epilim)、噻加宾(Gabitril)、托吡酯(Topamax)、丙戊酸半钠(Depakote)、丙戊酸(Depakene或Convulex)和氨己烯酸(Sabril)。通常使用其它药物以使活动性癫痫发作中止或使癫痫发作躁动(seizure flurry)中断；这些药物包括地西泮(Valium)和劳拉西泮(Ativan)。仅在治疗顽固性癫痫持续状态中使用的药物包括副醛(Paral)和戊巴比妥(Nembutal)。
[0541] 如上所述，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可用作单独的治疗药物或可与其它药物联用。例如，Vohora等人证明了组胺H3受体拮抗剂可用作抗癫痫药或抗癫痫发作药，也证明了亚有效剂量(subeffective dose)的H3受体拮抗剂与亚有效剂量的已知抗癫痫药的组合的作用(Vohora et al.Pharmacol.Biochem.Behav.2001，68，735-741)。
[0542] Perez-Garcia等人(Psychopharmacol.1999，142，215-220)测试了组胺H3受体激动剂和拮抗剂对焦虑(高架十字迷宫(elevated plus-maze))和抑郁(强迫游泳试验(forced swimming test))的实验小鼠模型的作用能力。他们发现，尽管所述化合物对焦虑模型没有显著的作用，但H3受体拮抗剂在抑郁模型中确实具有显著的剂量依赖性作用。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可具有抗抑郁作用。
[0543] 临床抑郁是悲伤或忧郁状态，其已经发展到对个体的社会功能和/或日常生活活动产生破坏的程度。对于约16％的人口，临床抑郁在他们生命中的至少一个时期产生影响。根据世界卫生组织的报道，临床抑郁在美国和其它国家目前是导致劳动能力丧失的主要原因，并预期到2020年其在全世界范围内将成为导致劳动能力丧失的第二个主要原因(在心脏病之后)。
[0544] 本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种目前可得的可缓解抑郁症状的药物一起使用。它们包括例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如Nardil或Moclobemide(Manerix))、三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)、依他普仑(Lexapro)和舍曲林(Zoloft))、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀(Edronax))和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta))。
[0545] 如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防注意力缺陷伴多动症(ADHD)。根据精神障碍诊断和统计手册-IV-TR(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders-IV-TR)，ADHD是在儿童期出现(大多数在7岁前)的发育障碍，其特征为注意力缺乏和/或活动亢进-冲动行为的发育不合适水平，并导致一种或多种主要生活活动(例如家庭能力、伙伴(peer)能力、学习能力、职业能力、社会能力或适应能力)受损。成人也可被诊断为患有ADHD。
[0546] 用于治疗ADHD的一线药物大多数为兴奋剂，其通过刺激脑中负责集中精神、专心和冲动控制的区域而发挥作用。有时将使用兴奋剂治疗通常以活动亢进为特征的综合征称作逆转作用(paradoxical effect)，但不是真正的逆转，即兴奋剂活化脑抑制机制和自组织机制，这使个体具有较强的自身调节能力。所使用的兴奋剂包括例如哌甲酯(以Ritalin、Ritalin SR和Ritalin LA的形式销售)、Metadate、Metadate ER、Metadate CD、Concerta、Focalin、Focalin XR或Methylin。所述兴奋剂还包括例如安非他命[例如右苯丙胺(以Dexedrine、Dexedrine Spansules、Adderall和Adderall XR(右苯丙胺盐和左苯丙胺盐的混合物的商标名)的形式销售)]、去氧麻黄碱(以Desoxyn的形式销售)、安非他酮(bupropion)及多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(以商标名Wellbutrin上市)。治疗ADHD的非兴奋剂药物为阿托西汀(Atomoxetine)(以Strattera的形式销售)，其是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂。有时用于ADHD的其它药物包括例如苄非他明、Provigil/Alertec/莫达非尼和可乐定。近来已经报道组胺H3受体拮抗剂在ADHD的新生大鼠模型(rat pup model)中至少与哌甲酯(Ritalin)同样有效(Hancock和Fox，Milestones in DrugTherapy，ed.Buccafusco，2003)。本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种用于治疗ADHD和相关障碍的药物一起使用。
[0547] 如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防精神分裂症。精神分裂症是一种精神病学诊断，其描述了如下精神障碍，所述精神障碍以现实的感知或表达缺损和明显的社会或职业功能障碍为特征。经历未经治疗的精神分裂症的人通常以表达杂乱想法和经历妄想或幻听为特征。尽管最初认为所述障碍影响认知，但其也可导致行为和情感方面的慢性问题(chronic problem)。经常以“阳性”症状和“阴性”症状来描述精神分裂症。阳性症状包括妄想、幻听和思维障碍，以及通常被认为是精神病的表现。将阴性症状如此命名是因为它们被认为是正常特征或能力的丧失或缺乏，以及包括如下特征：诸如感情和情感消沉、迟钝或受限、少言寡语和动机缺乏。一些精神分裂症模型包括在第三组[即“分裂综合征(disorganization syndrome)”]中的形式思维障碍和计划困难。
[0548] 针对精神分裂症的一线药理学治疗通常使用抗精神病药。抗精神病药仅被认为提供精神病阳性症状的症状缓解。较新的非典型抗精神病药(例如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑)由于它们有利的副作用分布而通常优于较老的典型抗精神病药(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)。尽管非典型抗精神病药与常规抗精神病药相比具有较少的锥体外副作用(extrapyramidal side-effect)和迟发性运动障碍，但非典型抗精神病药中的一些(特别是奥氮平和氯氮平)似乎与代谢性副作用例如体重增加、高血糖症和高甘油三酯血症有关，当选择合适的药物疗法时，必须考虑到这些代谢性副作用。
[0549] 组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可用于治疗肥胖症(Hancock，Curr.Opin.Investig.Drugs 2003，4，1190-1197)。神经元组胺在食物摄取中的作用已经确定多年，以及就已知的介质例如瘦蛋白、支链淀粉(amylin)和蛙皮素(bombesin)在摄食周期(feeding cycle)中的厌食作用(anorectic action)而言，已经涉及神经元组胺释放和/或信号传导。在脑中，就调节下丘脑的组胺释放而言涉及所述H3受体。而且，原位杂化研究已经显示组胺H3受体mRNA在大鼠褐色脂肪组织中表达，这说明了其在产热调节中的作用(Karlstedt et al.，Mol.Cell.Neurosci.2003，24，614-622)。此外，已经在各种肥胖症临床前模型中对组胺H3受体拮抗剂进行了研究，以及已经证明其在小鼠中可有效减少食物摄取、降低体重和减少总体脂(Hancock，et al.Eur.J.Pharmacol.2004，487，183-197)。用于治疗肥胖症的最常见药物为西布曲名(Meridia)和奥利司他(Xenical)，这两种药物具有有限的效力和明显的副作用。因此，需要新颖的抗肥胖症药例如组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。
[0550] 组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可用于治疗上呼吸道变应性应答(美国专利5,217,986、5,352,707和5,869,479)(包括变应性鼻炎和鼻充血)。变应性鼻炎是影响很多人的频繁发生的慢性疾病。近来通过定量PCR对外周组胺H3受体表达进行的分析表明H3受体mRNA在人鼻粘膜中大量表达(Varty et al.Eur.J.Pharmacol.2004，484，83-89)。此外，组胺H3受体拮抗剂与H1受体拮抗剂氯苯那敏的组合在鼻减轻充血(nasal decongestion)模型中导致明显的鼻减轻充血而没有采用肾上腺素能激动剂所观察到的高血压作用(McLeod et al.Am.J.Rhinol.1999，13，391-399)。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可单独使用或与用于治疗变应性鼻炎和鼻充血的H1受体阻断剂联用。
[0551] 组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂就处置疼痛而言具有治疗潜力(Medhurst et al.Biochemical Pharmacology(2007)，73(8)，1182-1194)。
[0552] 药物组合物
[0553] 本发明另一个方面涉及药物组合物，所述组合物含有本申请所述一种或多种化合物和一种或多种药用载体。一些实施方案涉及含有本发明化合物和药用载体的药物组合物。
[0554] 本发明的一些实施方案包括生产药物组合物的方法，所述方法包括将根据本申请披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与药用载体混合。
[0555] 通过任意合适的方法制备制剂，通常通过以所需比例均匀混合活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。
[0556] 常规赋型剂例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈如下形式：溶液剂、乳剂、水性混悬剂、油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干燥粉剂的形式，所述干燥粉剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物复原(reconstitute)。可将其它添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
[0557] 可使用本领域技术人员公知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。除本申请提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的，例如参见Remington，The Science and thPractice of Pharmacy，20 Edition，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(Editors：
Gennaro et al.)。
Gennaro et al.)。
[0558] 对于用在预防或治疗中而言，尽管可能的是本发明化合物在可选择的用途中以粗化学物质或纯化学物质的形式给药，但目前优选的是所述化合物或活性成分以还含有药用载体的药物制剂或药物组合物的形式来提供。
[0559] 因此，本发明还提供如下药物制剂，所述药物制剂含有本发明化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物或衍生物及其一种或多种药用载体和/或预防性成分。载体必须是“可接受的”，意思是载体与制剂中的其它成分相容，以及对其接受者来说不是过度有毒的。
[0560] 药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或形式适于吸入给药、吹入给药或透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂以受控速率如下递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于技工(artisan)的需要，本领域技术人员应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
[0561] 因此，可将本发明化合物及常规辅料、载体或稀释剂制成药物制剂及其单位剂量的形式，就上述形式而言，本发明化合物可按如下剂型用于口服使用：固体剂型(例如片剂或填充胶囊剂)或液体剂型(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有这些剂型的胶囊剂)；按栓剂的形式用于直肠给药；或按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有其它活性化合物或成分(principle)，以及上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
[0562] 对于口服给药，药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；其中粘合剂为例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中崩解剂为例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为例如滑石或硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药用载体。
[0563] 本发明化合物或其溶剂化物或生理功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，特别是作为H3组胺受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义术语“活性成分”，并意指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相反。
[0564] 当使用本发明化合物时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯和已知的那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、治疗的是急性病症还是慢性病症、是否进行预防或除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内给药多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或4次剂量。基于个体状况以及当患者的医师或护理人员认为合适时，可能需要上调或下调本申请所述的剂量。
[0565] 治疗中所需要使用的活性成分或其活性盐或衍生物的量不但随所选择的具体盐而变化，而且随给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄和状况而变化，以及最终由护理医师或临床医师来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(例如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为例如哺乳动物，优选为人类，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素例如所用具体化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所进行治疗或预防的病症是慢性的还是急性的、或除本发明化合物外是否其它活性化合物作为药物联用的部分来给药。根据上面提到的各种因素来选择用本发明化合物和/或组合物治疗病症的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因而可偏离优选的给药方案，以及本领域技术人员应该意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行试验，以及当合适时，可用在本发明的方法中。
[0566] 所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或以分份剂量的形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔来给药，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的给药形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或4个)部分给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适的时。如果合适(取决于个体行为)，则可能需要上调或下调所指出的每日剂量。
[0567] 可以多种口服和肠胃外剂型给药本发明化合物。对本领域技术人员明显的是，下述剂型可包括本发明化合物或本发明化合物的药用盐、溶剂化物或水合物作为活性组分。
[0568] 为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固体、液体或这两者的混合物。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料(encapsulating material)。
[0569] 在粉剂中，载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合物。
[0570] 在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
[0571] 粉剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。在粉剂或片剂中的代表性量可含有0.5至约90％的活性化合物，然而本领域技术人员应该知道何时需要上述范围外的量。对于粉剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂(preparation)”意在包括对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
[0573] 适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
[0574] 液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌注射水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂(例如在1，3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
[0575] 因此，可将本发明化合物配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或连续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可含有配制试剂(formulatoryagent)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。
[0576] 适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
[0577] 适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将微细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质例如天然胶、合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂。
[0578] 本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成口服给药用的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂、天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0579] 就局部给药至表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。
[0580] 例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制，并通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
[0581] 适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其含有在经矫味的基质(flavored base)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。
[0582] 通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就点滴器或吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
[0583] 给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中提供活性成分。如果本发明化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或通过吸入来给药，则其可使用例如喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或干燥粉末吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾剂的形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于这样的制剂，可使用本发明化合物于水、水/醇混合物或合适盐水溶液中的溶液剂或分散剂，它们使用常规添加剂，例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC(例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷或二氯四氟乙烷)等。气雾剂也可便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
[0584] 在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有小的粒度(例如10微米或更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。
[0585] 可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末例如为所述化合物于合适粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或明胶药筒)或泡罩包装(blister pack)中，可从所述胶囊或药筒或泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。
[0586] 药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(例如经包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
[0587] 用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉内给药的液体制剂是优选的组合物。
[0588] 本发明化合物可任选作为药用盐存在，包括由药用无毒的酸制备的药用酸加成盐，所述药用无毒的酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric)、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，例如在Journal ofPharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中所列的那些药用盐，将该文献整体并入本申请作为参考。
[0589] 所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在可选择的方法中，可将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，通过蒸发溶剂分离盐或分离盐和溶剂。使用本领域技术人员已知的方法，本发明化合物可与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
[0590] 可将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”是指已经用本领域已知的具体化学基团修饰的化合物，以及当给药到个体中时，这些基团经历生物转化，得到母体化合物。因此，前药可被视为含有一种或多种专门化无毒保护性基团的以暂态方式使用以改变或消除化合物性质的本发明化合物。一般而言，采用所述“前药”方法以利于口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；和在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了全面的讨论，将这两篇文献整体并入本申请作为参考。
[0591] 本发明的一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括将根据本申请披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种如本申请披露的已知的药剂和药用载体混合。
[0592] 应该注意的是，当组胺H3受体调节剂在药物组合物中用作活性成分时，它们不仅意欲在人类中使用，而且意欲在其它非人类哺乳动物中使用。实际上，动物保健领域中的最新进展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫和狗等)和在家畜(例如牛、鸡、鱼等)中使用活性剂例如组胺H3受体调节剂用于治疗与H3受体相关的疾病或障碍。毫无疑义地相信本领域技术人员能理解所述化合物在上述情况下的用途。
[0593] 水合物和溶剂化物
[0594] 应理解，当在提及本申请披露的具体结构式时使用“药用盐、溶剂化物或水合物”表述时，其意在涵盖具体结构式化合物的溶剂化物和/或水合物、具体结构式化合物的药用盐，以及具体结构式化合物的药用盐的溶剂化物和/或水合物。
[0595] 可以多种口服和肠胃外剂型给药本发明化合物。对本领域技术人员明显的是，下述剂型可包括本发明化合物或药用盐、或者其溶剂化物或水合物作为活性组分。此外，本发明化合物及其盐的各种溶剂化物和水合物可用作制造药物组合物的中间体。除了本申请提到的那些方法外，用于制备和识别合适水合物和溶剂化物的通常方法是本领域公知的；参见例如，202-209页，K.J.Guillory，“Generation of Polymorphs，Hydrates，Solvates，and AmorphousSolids，”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids，ed.Harry G.Brittan，Vol.95，Marcel Dekker，Inc.，New York，1999，将该文献整体并入本为作为参考。因此，本发明的一个方面涉及如本申请所述的本发明化合物和/或其药用盐的水合物和溶剂化物，可通过本领域已知的方法分离和表征这些水合物和溶剂化物，所述方法为例如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外广谱、粉末X-射线衍射(PXRD)、卡尔·费歇尔滴定(Karl Fisher titration)、高分辨X射线衍射等。有几个商业实体提供常规地鉴别溶剂化物和水合物的快速有效服务。提供这些服务的公司的实例包括Wilmington PharmaTech(Wilmington，DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich，CT)。
[0596] 结晶形式
[0597] 本发明的另一方面涉及(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)(化合物10的HCl盐)。化合物10的HCl盐的形式1可通过它们在例如差示扫描量热法(DSC)、粉末X射线衍射(PXRD)和其它固态方法中的独特固态特征(solid statesignature)来鉴定。对结晶形式中的水含量或溶剂含量进行的进一步表征可通过下述任意方法来计量，所述方法为例如热重量分析(TGA)、DSC等。对于DSC，已知观察到的温度将取决于温度变化速率以及样品制备技术和所用具体仪器。因此，本申请报道的与DSC热分析图有关的值可变化约±4℃。本申请报道的与DSC热分析图有关的值也可变化约±20焦耳/克。对于PXRD，峰的相对强度可发生变化，这取决于样品制备技术、样品安置方法(mountingprocedure)和所用具体仪器。此外，仪器变量和其它因素通常可影响2θ值。因此，衍射图的峰归属可变化约±0.2°2θ。对于TGA，本申请报道的特征可变化约±5℃。本申请报道的TGA特征也可因样本方差而变化约±2％的重量改变。针对结晶形式的吸湿性的进一步表征可通过例如动态蒸气吸附(DVS)来计量。本申请报道的DVS的特征可变化约±5％的相对湿度。本申请报道的DVS特征也可变化约±5％的重量改变。化合物10的HCl盐的形式1的物理性质总结于下表1中。
[0598] 表1
[0599]
[0600] 在TGA数据中观察到的小的重量损失表明化合物10的HCl盐的形式1为无水的非溶剂化的结晶形式。DSC热分析图进一步揭示熔化吸热的起始温度位于约240℃。
[0601] 化合物10的HCl盐的形式1的结晶形式的DVS数据揭示低的吸湿性，在90％相对湿度吸收为约0.25％。
[0602] 化合物10的HCl盐的形式1的一些X射线粉末衍射峰示于下表2中。
[0603] 表2
[0604]
[0605]
[0606] 本发明一方面涉及(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)，其具有的X射线粉末衍射图包含就2θ而言位于约17.6°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式所具有的X射线粉末衍射图包含就2θ而言位于约24.1°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式所具有的X射线粉末衍射图包含就2θ而言位于约17.6°和约18.6°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式所具有的X射线粉末衍射图包含就2θ而言位于约24.1°和约18.6°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式所具有的X射线粉末衍射图包含就2θ而言位于约17.6°、约24.1°和约18.6°的峰。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述结晶形式所具有的X射线粉末衍射图包含就2θ而言位于约17.6°、约24.1°、约18.6°、约14.2°、约25.7°、约12.8°和约14.8°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式所具有的X射线粉末衍射图包含就2θ而言位于约17.6°、约24.1°、约18.6°、约14.2°、约
25.7°、约12.8°、约14.8°、约24.5°、约25.6°、约23.2°和约23.1°的峰。在又一些实施方案中，所述结晶形式具有基本如图14所示的粉末X射线衍射图，其中“基本”是指所报道的峰可变化约±0.2°(2θ)并且所报道的峰的相对强度可变化。
25.7°、约12.8°、约14.8°、约24.5°、约25.6°、约23.2°和约23.1°的峰。在又一些实施方案中，所述结晶形式具有基本如图14所示的粉末X射线衍射图，其中“基本”是指所报道的峰可变化约±0.2°(2θ)并且所报道的峰的相对强度可变化。
[0607] 在一些实施方案中，(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)所具有的差示扫描量热法热分析图包含吸热，该吸热的外推起始温度在约230℃和约250℃之间。在一些实施方案中，所述结晶形式的差示扫描量热法热分析图包含吸热，该吸热的外推起始温度在约240℃。在一些实施方案中，所述结晶形式的差示扫描量热法热分析图包含吸热，吸热的峰温度在约232℃和约252℃之间。在一些实施方案中，所述结晶形式的差示扫描量热法热分析图包含吸热，吸热的峰温度在约242℃。在一些实施方案中，所述结晶形式的差示扫描量热法热分析图包含吸热，吸热的相关热流为约90焦耳/克。在一些实施方案中，所述结晶形式具有基本如图15所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本”是指所报道的DSC特征可变化约±4℃并且所报道的DSC特征可变化约±20焦耳/克。
[0608] 在一些实施方案中，(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)具有基本如图16所示的动态蒸气吸附曲线，其中“基本”是指所报道的DVS特征可变化约±5％相对湿度并且所报道的DVS特征可变化约±5％重量改变。
[0609] 在一些实施方案中，(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)具有基本如图15所示的热重分析曲线，其中“基本”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃并且所报道的TGA特征可变化约±2％重量改变。
[0610] 本申请所述的(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐(即化合物10的HCl盐)的结晶形式(形式1)可
通过本领域已知用于制备晶体多晶型物的任一种合适方法来制备。在一些实施方案中，化合物10的HCl盐的形式1可如实施例1.57中所述那样制备。在一些实施方案中，化合物
10的HCl盐的形式1可通过加热包含形式1之外的一种或多种结晶形式的化合物10的结晶HCl盐来制备。在一些实施方案中，化合物10的HCl盐的形式1可通过重结晶包含形式
1之外的一种或多种结晶形式的化合物10的结晶HCl盐来制备。
通过本领域已知用于制备晶体多晶型物的任一种合适方法来制备。在一些实施方案中，化合物10的HCl盐的形式1可如实施例1.57中所述那样制备。在一些实施方案中，化合物
10的HCl盐的形式1可通过加热包含形式1之外的一种或多种结晶形式的化合物10的结晶HCl盐来制备。在一些实施方案中，化合物10的HCl盐的形式1可通过重结晶包含形式
1之外的一种或多种结晶形式的化合物10的结晶HCl盐来制备。
[0611] 其它用途
[0612] 本发明另一个目的涉及经放射标记的本发明化合物，所述经放射标记的化合物不仅用在体外和体内放射成像中，而且还用在体外和体内测定中，用于定位和定量在组织样品包括人中的组胺H3受体，以及用于通过经放射标记的化合物的抑制结合识别组胺H3受体配体。本发明的另一目的是开发新颖的H3-受体测定，所述测定包含所述经放射标记的化合物。
[0613] 本发明包括经同位素标记的本发明化合物。经同位素标记的化合物或经放射标记的化合物是如下那些化合物，所述化合物与本申请披露的化合物相同，但就下面事实不同：一个或多个原子被如下原子置换或取代，所述原子具有的原子质量或质量数与天然发现的最常见原子的原子质量或质量数不同。可结合到本发明化合物中的合适放射性核素包括
2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 18 35
但不限于 H(对于氘也写作D)、H(对于氚也写作T)、C、C、C、N、N、O、O、O、F、S、
36 75 76 77 82 123 124 125 131
Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I和 I。结合到本发明放射标记的化合物中的放射性核素将取决于那个放射标记的化合物的具体应用。例如，对于体外组胺H3受体标记和竞争测
3 14 82 125 131 35 11 18
定，结合 H、C、Br、I、 I或 S的化合物通常是最有用的。对于放射成像应用，C、F、
125 123 124 131 75 76 77
I、 I、I、 I、Br、Br或 Br通常是最有用的。
2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 18 35
但不限于 H(对于氘也写作D)、H(对于氚也写作T)、C、C、C、N、N、O、O、O、F、S、
36 75 76 77 82 123 124 125 131
Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I和 I。结合到本发明放射标记的化合物中的放射性核素将取决于那个放射标记的化合物的具体应用。例如，对于体外组胺H3受体标记和竞争测
3 14 82 125 131 35 11 18
定，结合 H、C、Br、I、 I或 S的化合物通常是最有用的。对于放射成像应用，C、F、
125 123 124 131 75 76 77
I、 I、I、 I、Br、Br或 Br通常是最有用的。
[0614] 应当理解的是，“放射标记的”或“标记的化合物”是已经结合至少一个放射核素的3 14 125 35 82
式(Ia)、(Ic)或(Ie)化合物；在一些实施方案中，所述放射核素选自 H、C、I、S和 Br。
式(Ia)、(Ic)或(Ie)化合物；在一些实施方案中，所述放射核素选自 H、C、I、S和 Br。
[0615] 本发明一些同位素标记的化合物用在化合物和/或底物组织分配测定中。在一些3 14
实施方案中，所述放射性核素 H和/或 C同位素在这些研究中是有用的。此外，用较重同
2
位素例如氘(即，H)取代可得到由较大代谢稳定性带来的一些治疗益处(例如，体内半衰期增加或剂量需要量减少)，并因此在一些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物通常可采用下述与附图和下文实施例中披露的那些方法类似的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。其它有用的合成方法在下文中讨论。此外，应当理解的是，所有在本发明化合物中表示的原子都可以是所述原子最常见的同位素或者是稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。
实施方案中，所述放射性核素 H和/或 C同位素在这些研究中是有用的。此外，用较重同
2
位素例如氘(即，H)取代可得到由较大代谢稳定性带来的一些治疗益处(例如，体内半衰期增加或剂量需要量减少)，并因此在一些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物通常可采用下述与附图和下文实施例中披露的那些方法类似的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。其它有用的合成方法在下文中讨论。此外，应当理解的是，所有在本发明化合物中表示的原子都可以是所述原子最常见的同位素或者是稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。
[0616] 用于将放射同位素结合到有机化合物中的合成方法对本发明化合物是适用的，以及是本领域公知的。这些合成方法(例如，将活性水平的氚结合到目标分子中)如下所述：
[0617] A.用氚气体催化还原：该方法通常得到高比放射性的产物，以及需要卤化或不饱和前体。
[0618] B.用硼氢化钠[3H]还原：该方法相当廉价以及需要含有可还原官能团例如醛、酮、内酯、酯等的前体。
[0620] D.氚气体暴露标记：该方法包括在合适催化剂的存在下将含有可交换质子的前体暴露于氚气体。
[0621] E.使用碘甲烷[3H]N-甲基化：通常采用该方法通过用高比放射性碘甲烷(3H)处3
理合适的前体制备O-甲基或N-甲基(H)产物。一般而言，该方法允许较高的比放射性，例如，约70-90Ci/mmol。
理合适的前体制备O-甲基或N-甲基(H)产物。一般而言，该方法允许较高的比放射性，例如，约70-90Ci/mmol。
[0622] 用于将活性水平的125I结合到目标分子中的合成方法包括：
[0623] A.桑德迈尔及类似反应：该方法将芳基胺或杂芳基胺转化成重氮盐，例如重氮四125 125
氟硼酸盐，以及随后使用Na I转化成 I标记的化合物。代表性方法由Zhu，G-D及其同事在J.Org.Chem.，2002，67，943-948中报道。
氟硼酸盐，以及随后使用Na I转化成 I标记的化合物。代表性方法由Zhu，G-D及其同事在J.Org.Chem.，2002，67，943-948中报道。
[0624] B.苯酚的邻位碘(125I)化：该方法允许125I结合在苯酚的邻位，如由Collier，T.L及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.，1999，42，S264-S266中所报道。
[0625] C.芳基溴化物和杂芳基溴化物用125I交换：该方法通常是一个两步过程。第一步是使用例如如下方法将芳基或杂芳基溴化物转化成相应的三烷基锡中间体：在卤化三烷基锡或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，进行Pd催化的反应[即，Pd(Ph3P)4]或通过芳基锂或杂芳基锂。代表性方法由Le Bas，M.-D及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001，44，S280-S282中报道。
[0626] 放射标记的式(Ia)组胺H3受体化合物可用在筛选测定中以识别/评价化合物。一般而言，可就新合成的或识别的化合物(即，试验化合物)减少“放射标记的式(Ia)化合物”结合至H3受体的能力进行评价。因此，试验化合物与“放射标记的式(Ia)化合物”竞争结合至组胺H3受体的能力与其结合亲和力直接相关。
[0627] 本发明经标记的化合物与组胺H3受体结合。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约500μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约100μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约10μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约1μM的IC50，以及在另一个实施方案中，所述经标记的抑制剂具有小于约0.1μM的IC50。
[0629] 会意识到的是，本发明方法的步骤不需要进行任何具体的次数或不需要按任何具体的顺序进行。基于对本发明下述实施例的考察，本发明的其它目的、益处和新颖特征对于本领域技术人员来说会变得显而易见，所述实施例意欲进行说明而不是意欲进行限制。
具体实施方式
[0630] 实施例
[0631] 实施例1：本发明化合物的合成
[0632] 针对本发明化合物的示例性合成显示在图1至13中，其中所述符号与该说明书通篇所使用的符号具有相同的定义。
[0633] 本发明化合物和它们的合成通过如下实施例来进一步说明。提供下述实施例进一步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照CS ChemDraw Ultra7.0.1版、AutoNom 2.2版或CS ChemDraw Ultra 9.0.7版对本申请之前和之后描述的化合物进行命名。在一些情况下使用通用名，以及应该理解的是，本领域技术人员可知晓这些通用名。
[0634] 化学：质子核磁共振(1H NMR)光谱在配备有QNP(四核探头(QuadNucleus Probe))或BBI(宽带反向(Broad Band Inverse))和z梯度的BrukerAvance-400上记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参考。如下所示使用NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、dd＝双二重峰、ddd＝双双二重峰、dt＝双三重峰、t＝三重峰、td＝三重双峰、tt＝三三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、bs＝宽单峰、bt＝宽三重峰。使用TM TMSmith Synthesizer 或EmrysOptimizer (Biotage)进行微波辐射。薄层色谱(TLC)在硅胶60F254(Merck)上进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上进行，以及柱色谱使用Kieselgel 60，0.063-0.200mm(Merck)在硅胶柱上进行。蒸发在Büchi旋转蒸发仪上减压进行。
[0635] LCMS说明：HPLC泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动进样器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：带有Turbo Ion SpraySource，AB/MDS Sciex的API 150EX；软件：Analyst 1.2。
[0636] 实施例1.1：(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0637] 向圆底烧瓶中加入6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.00g，8.05mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(2.063g，8.85mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.279g，0.241mmol)、苯(30.00mL)、乙醇(10.00mL)和2.0M碳酸氢钠水溶液(8.05mL，16.09mmol)。反应混合物回流6h。完成时，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩。将残留物吸收在1M HCl溶液中，用乙酸乙酯洗涤。水性层用10％NaOH水溶液碱化至pH～11，用乙酸乙酯萃取，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化，用5-10％的2.0M氨水在甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脱，得到黄色固体(1.20g)。
+ 1
LCMSm/z＝321.4[M+H] ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(m，3H)，1.22-1.33(m，
1H)，1.59-1.69(m，2H)，1.81-1.92(m，1H)，2.13(q，J ＝ 8.67Hz，1H)，2.20-2.34(m，2H)，
2.65-2.83(m，5H)，2.94-3.04(m，3H)，3.10-3.18(m，1H)，3.91(s，2H)，7.09(d，J＝8.08Hz，
1H)，7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.53(d，J＝8.08Hz，2H)。
+ 1
LCMSm/z＝321.4[M+H] ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(m，3H)，1.22-1.33(m，
1H)，1.59-1.69(m，2H)，1.81-1.92(m，1H)，2.13(q，J ＝ 8.67Hz，1H)，2.20-2.34(m，2H)，
2.65-2.83(m，5H)，2.94-3.04(m，3H)，3.10-3.18(m，1H)，3.91(s，2H)，7.09(d，J＝8.08Hz，
1H)，7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.53(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0638] 实施例1.2：(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐(化合物10)的制备
[0639] 向PS-碳二亚胺(4.68mmol)和2-羟基乙酸(0.119g，1.560mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.250g，0.780mmol)和三乙胺(0.174mL，1.248mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤混合物，树脂用二氯甲烷淋洗。滤液浓缩，用制备性HPLC纯化。将合适的级分合并，用10％NaOH水溶液进行碱化，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩。用1.0M HCl的乙醚溶液将所得的游离碱转化为盐酸盐，得到标题化合物，其为灰白色+ 1
粉末(0.140g)。LCMS m/z＝379.5[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28(d，J＝6.7Hz，
0.3H)，1.68(d，J＝6.6Hz，2.7H)，1.97-2.14(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，2.81-3.02(m，4H)，
3.10-3.27(m，2H)，3.46-3.61(m，3H)，3.90-4.03(m，2H)，4.28(d，J＝3.03Hz，2H)，4.48(s，
1H)，4.83(s，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.31-7.40(m，3H)，7.43(dd，J ＝ 8.08，1.52Hz，1H)，
7.53(d，J＝8.08Hz，2H)。
粉末(0.140g)。LCMS m/z＝379.5[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28(d，J＝6.7Hz，
0.3H)，1.68(d，J＝6.6Hz，2.7H)，1.97-2.14(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，2.81-3.02(m，4H)，
3.10-3.27(m，2H)，3.46-3.61(m，3H)，3.90-4.03(m，2H)，4.28(d，J＝3.03Hz，2H)，4.48(s，
1H)，4.83(s，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.31-7.40(m，3H)，7.43(dd，J ＝ 8.08，1.52Hz，1H)，
7.53(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0640] 实施例1.3：(2，2-二氟环丙基)(6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物8)的制备
[0641] 以与上面实施例1.2中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/+ 1
z ＝ 425.4[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.79-1.04(m，1H)，1.16-1.33(m，
2.3H)，1.66-1.76(m，2.7H)，1.79-1.96(m，2H)，1.97-2.17(m，2H)，2.18-2.37(m，2H)，
2.56-2.72(m，1H)，2.79-3.00(m，2H)，3.00-3.09(m，1H)，3.10-3.26(m，2H)，3.45-3.64(m，
1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.00(s，1H)，4.82(s，2H)，7.23(d，J ＝ 7.83Hz，1H)，7.30-7.40(m，
3H)，7.40-7.48(m，1H)，7.54(d，J＝6.06Hz，2H)。
z ＝ 425.4[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.79-1.04(m，1H)，1.16-1.33(m，
2.3H)，1.66-1.76(m，2.7H)，1.79-1.96(m，2H)，1.97-2.17(m，2H)，2.18-2.37(m，2H)，
2.56-2.72(m，1H)，2.79-3.00(m，2H)，3.00-3.09(m，1H)，3.10-3.26(m，2H)，3.45-3.64(m，
1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.00(s，1H)，4.82(s，2H)，7.23(d，J ＝ 7.83Hz，1H)，7.30-7.40(m，
3H)，7.40-7.48(m，1H)，7.54(d，J＝6.06Hz，2H)。
[0642] 实施例1.4：(R)-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮盐酸盐(化合物11)的制备
[0643] 以与上面实施例1.2中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+447.6[M+H]。
[0644] 实施例1.5：(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-5-基)甲酮盐酸盐(化合物15)的制备
[0645] 以与上面实施例1.2中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z+ 1
＝ 427.1[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16(d，J ＝ 5.56Hz，3H)，1.50(s，1H)，
1.70-2.04(m，3H)，2.21-2.49(m，3H)，2.84-2.96(m，2H)，2.97-3.18(m，3H)，3.33(s，1H)，
3.72(t，J ＝ 4.80Hz，1H)，4.06(s，1H)，4.66(s，1H)，4.95(s，1H)，7.27-7.34(m，3H)，
7.40(d，J＝7.83Hz，1H)，7.45-7.55(m，3H)，8.89(s，2H)，9.32(s，1H)。
＝ 427.1[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16(d，J ＝ 5.56Hz，3H)，1.50(s，1H)，
1.70-2.04(m，3H)，2.21-2.49(m，3H)，2.84-2.96(m，2H)，2.97-3.18(m，3H)，3.33(s，1H)，
3.72(t，J ＝ 4.80Hz，1H)，4.06(s，1H)，4.66(s，1H)，4.95(s，1H)，7.27-7.34(m，3H)，
7.40(d，J＝7.83Hz，1H)，7.45-7.55(m，3H)，8.89(s，2H)，9.32(s，1H)。
[0646] 实施例1.6：(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐(化合物18)的制备
[0647] 以与上面实施例1.2中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+426.3[M+H]。
[0648] 实施例1.7：(R)-4-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁-1-酮盐酸盐(化合物20)的制备
[0649] 以与上面实施例1.2中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1421.4[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.27(d，J ＝ 10.86Hz，0.3H)，1.63-1.76(m，
2.7H)，1.92-2.18(m，3H)，2.19-2.38(m，2H)，2.45-2.65(m，4H)，2.95(s，3H)，3.09-3.29(m，
2H)，3.33(s，3H)，3.42-3.62(m，4H)，3.70-4.06(m，3H)，4.67-4.82(m，2H)，7.21(s，1H)，
7.30-7.38(m，3H)，7.41(d，J＝7.58Hz，1H)，7.54(s，2H)。
2.7H)，1.92-2.18(m，3H)，2.19-2.38(m，2H)，2.45-2.65(m，4H)，2.95(s，3H)，3.09-3.29(m，
2H)，3.33(s，3H)，3.42-3.62(m，4H)，3.70-4.06(m，3H)，4.67-4.82(m，2H)，7.21(s，1H)，
7.30-7.38(m，3H)，7.41(d，J＝7.58Hz，1H)，7.54(s，2H)。
[0650] 实施例1.8：(R)-(6-羟基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物21)的制备
[0651] 以与上面实施例1.2中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1442.6[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(d，J ＝ 5.05Hz，0.3H)，1.67(d，J ＝
6.57Hz，2.7H)，1.96-2.15(m，3H)，2.17-2.36(m，2H)，2.80-2.99(m，2H)，3.02(t，J ＝
5.81Hz，2H)，3.09-3.27(m，2H)，3.43-3.59(m，2H)，3.86(s，2H)，3.96-4.08(m，1H)，4.80(s，
2H)，6.64(d，J＝9.35Hz，1H)，7.18(d，J＝7.33Hz，1H)，7.33(d，J＝8.08Hz，1H)，7.37(s，
1H)，7.42(d，J＝7.83Hz，1H)，7.53(d，J＝8.08Hz，2H)，7.65(dd，J＝9.47，2.40Hz，1H)，
7.71(d，J＝2.02Hz，1H)。
6.57Hz，2.7H)，1.96-2.15(m，3H)，2.17-2.36(m，2H)，2.80-2.99(m，2H)，3.02(t，J ＝
5.81Hz，2H)，3.09-3.27(m，2H)，3.43-3.59(m，2H)，3.86(s，2H)，3.96-4.08(m，1H)，4.80(s，
2H)，6.64(d，J＝9.35Hz，1H)，7.18(d，J＝7.33Hz，1H)，7.33(d，J＝8.08Hz，1H)，7.37(s，
1H)，7.42(d，J＝7.83Hz，1H)，7.53(d，J＝8.08Hz，2H)，7.65(dd，J＝9.47，2.40Hz，1H)，
7.71(d，J＝2.02Hz，1H)。
[0652] 实施例1.9：(R)-(2-羟基吡啶-4-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物22)的制备
[0653] 以与上面实施例1.2中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1442.5[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13(t，J ＝ 5.68Hz，3H)，1.40-1.53(m，
1H)，1.67-1.88(m，2H)，1.88-2.01(m，1H)，2.23(q，J ＝ 8.84Hz，1H)，2.28-2.40(m，2H)，
2.77-2.98(m，3H)，3.00-3.13(m，2H)，3.23-3.33(m，1H)，3.70(t，J＝5.68Hz，1H)，4.00(t，J ＝ 5.94Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.90(s，1H)，6.30-6.39(m，1H)，6.60(s，1H)，7.24-7.33(m，
3H)，7.34-7.43(m，1H)，7.44-7.53(m，4H)。
1H)，1.67-1.88(m，2H)，1.88-2.01(m，1H)，2.23(q，J ＝ 8.84Hz，1H)，2.28-2.40(m，2H)，
2.77-2.98(m，3H)，3.00-3.13(m，2H)，3.23-3.33(m，1H)，3.70(t，J＝5.68Hz，1H)，4.00(t，J ＝ 5.94Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.90(s，1H)，6.30-6.39(m，1H)，6.60(s，1H)，7.24-7.33(m，
3H)，7.34-7.43(m，1H)，7.44-7.53(m，4H)。
[0654] 实施例1.10：(R)-环丙基(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物3)的制备
[0655] 向(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.080g，0.250mmol)和三乙胺(0.104mL，0.749mmol)在二氯甲烷的溶液中加入环丙烷甲酰氯(0.023mL，0.250mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20分钟。混合物浓缩，用制备性HPLC纯化。将合适的级分合并，用10％NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩。利用1.0M HCl的乙醚溶液将所得的游离+碱转化为盐酸盐，得到标题化合物，其为灰白色固体(0.062g)。LCMS m/z＝389.4[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.78-0.86(m，2H)，1.01-1.08(m，2H)，1.24-1.30(m，1.3H)，
1.65(d，J ＝ 6.57Hz，2.7H)，1.79-1.89(m，1H)，1.96-2.13(m，2H)，2.18-2.34(m，2H)，
2.81-3.05(m，3H)，3.06-3.29(m，2H)，3.38-3.49(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.84-3.91(m，
1H)，3.91-4.06(m，2H)，4.77(s，1H)，4.91(s，1H)，7.22(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，7.30-7.46(m，
4H)，7.54(d，J＝8.08Hz，2H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.78-0.86(m，2H)，1.01-1.08(m，2H)，1.24-1.30(m，1.3H)，
1.65(d，J ＝ 6.57Hz，2.7H)，1.79-1.89(m，1H)，1.96-2.13(m，2H)，2.18-2.34(m，2H)，
2.81-3.05(m，3H)，3.06-3.29(m，2H)，3.38-3.49(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.84-3.91(m，
1H)，3.91-4.06(m，2H)，4.77(s，1H)，4.91(s，1H)，7.22(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，7.30-7.46(m，
4H)，7.54(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0656] 实施例1.11：(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐(化合物7)的制备
[0657] 以与上面实施例1.10中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1433.6[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.27-1.34(m，0.3H)，1.47(d，J ＝ 6.57Hz，
2.7H)，1.58-1.87(m，5H)，1.99-2.22(m，2H)，2.29-2.41(m，1H)，2.91(t，J ＝ 5.94Hz，1H)，
2.98-3.20(m，4H)，3.22-3.36(m，2H)，3.49-3.59(m，3H)，3.59-3.70(m，1H)，3.70-3.79(m，
1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.93-4.02(m，2H)，4.72(s，1H)，4.83(s，1H)，7.21-7.31(m，1H)，
7.37-7.49(m，4H)，7.62(d，J＝8.08Hz，2H)。
2.7H)，1.58-1.87(m，5H)，1.99-2.22(m，2H)，2.29-2.41(m，1H)，2.91(t，J ＝ 5.94Hz，1H)，
2.98-3.20(m，4H)，3.22-3.36(m，2H)，3.49-3.59(m，3H)，3.59-3.70(m，1H)，3.70-3.79(m，
1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.93-4.02(m，2H)，4.72(s，1H)，4.83(s，1H)，7.21-7.31(m，1H)，
7.37-7.49(m，4H)，7.62(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0658] 实施例1.12：(R)-(4-甲氧基苯基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物9)的制备
[0659] 以与上面实施例1.10中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1455.2[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.27(bs，0.3H)，1.56(d，J ＝ 6.32，3.28Hz，
2.7H)，1.89-2.15(m，2H)，2.25(s，3H)，2.80-3.37(m，9H)，3.52-3.81(m，2H)，3.92-4.22(m，
2H)，4.63-5.02(m，2H)，6.91-7.02(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.36(s，2H)，7.45(dd，J ＝
8.59，3.28Hz，2H)，7.53(d，J＝6.82Hz，3H)。
2.7H)，1.89-2.15(m，2H)，2.25(s，3H)，2.80-3.37(m，9H)，3.52-3.81(m，2H)，3.92-4.22(m，
2H)，4.63-5.02(m，2H)，6.91-7.02(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.36(s，2H)，7.45(dd，J ＝
8.59，3.28Hz，2H)，7.53(d，J＝6.82Hz，3H)。
[0660] 实施例1.13：(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(化合物13)的制备
[0661] 以与上面实施例1.10中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1426.3[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(d，J ＝ 6.82Hz，0.3H)，1.56(d，J ＝
6.57Hz，2.7H)，1.86-2.13(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，2.87-3.14(m，5H)，3.17-3.38(m，2H)，
3.56-3.80(m，2H)，4.06(s，2H)，4.66(s，1H)，4.96(s，1H)，7.24-7.62(m，7H)，7.71-7.86(m，
1H)，8.24(d，J＝7.07Hz，1H)，8.76-9.04(m，2H)。
6.57Hz，2.7H)，1.86-2.13(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，2.87-3.14(m，5H)，3.17-3.38(m，2H)，
3.56-3.80(m，2H)，4.06(s，2H)，4.66(s，1H)，4.96(s，1H)，7.24-7.62(m，7H)，7.71-7.86(m，
1H)，8.24(d，J＝7.07Hz，1H)，8.76-9.04(m，2H)。
[0662] 实施例1.14：(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物14)的制备
[0663] 以与上面实施例1.10中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1426.1[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(d，J ＝ 7.07Hz，0.3H)，1.57(d，J ＝
6.57Hz，2.7H)，1.90-2.12(m，2H)，2.19-2.33(m，2H)，2.85-3.01(m，3H)，3.02-3.12(m，
2H)，3.17-3.30(m，4H)，3.58-3.67(m，2H)，4.01-4.12(m，2H)，4.53(s，1H)，4.96(s，1H)，
7.28-7.34(m，2H)，7.35-7.43(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.69(s，2H)，8.88(s，2H)。
6.57Hz，2.7H)，1.90-2.12(m，2H)，2.19-2.33(m，2H)，2.85-3.01(m，3H)，3.02-3.12(m，
2H)，3.17-3.30(m，4H)，3.58-3.67(m，2H)，4.01-4.12(m，2H)，4.53(s，1H)，4.96(s，1H)，
7.28-7.34(m，2H)，7.35-7.43(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.69(s，2H)，8.88(s，2H)。
[0664] 实施例1.15：(R)-2-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物19)的制备
[0665] 以与上面实施例1.10中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1393.3[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(d，J ＝ 6.57Hz，0.3H)，1.69(d，J ＝
6.32Hz，2.7H)，1.97-2.16(m，2H)，2.19-2.36(m，2H)，2.83-3.01(m，4H)，3.09-3.27(m，
2H)，3.46(s，3H)，3.51-3.55(m，2H)，3.74(t，J ＝ 5.68Hz，1H)，3.88(t，J ＝ 5.81Hz，1H)，
3.93-4.04(m，1H)，4.21(s，2H)，4.69(s，1H)，4.79(s，1H)，7.15-7.26(m，1H)，7.30-7.37(m，
3H)，7.41(d，J＝8.08Hz，1H)，7.53(d，J＝7.83Hz，2H)。
6.32Hz，2.7H)，1.97-2.16(m，2H)，2.19-2.36(m，2H)，2.83-3.01(m，4H)，3.09-3.27(m，
2H)，3.46(s，3H)，3.51-3.55(m，2H)，3.74(t，J ＝ 5.68Hz，1H)，3.88(t，J ＝ 5.81Hz，1H)，
3.93-4.04(m，1H)，4.21(s，2H)，4.69(s，1H)，4.79(s，1H)，7.15-7.26(m，1H)，7.30-7.37(m，
3H)，7.41(d，J＝8.08Hz，1H)，7.53(d，J＝7.83Hz，2H)。
[0666] 实施例1.16：(R)-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐(化合物23)的制备
[0667] 以与上面实施例1.10中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z+ 1＝ 363.6[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.14(d，J ＝ 6.06Hz，3H)，1.41-1.54(m，
1H)，1.68-1.79(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.89-2.02(m，1H)，2.20(d，J ＝ 3.79Hz，3H)，
2.22-2.30(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.80-2.94(m，3H)，2.97(t，J ＝ 5.81Hz，1H)，
3.03-3.13(m，1H)，3.30(t，J＝7.45Hz，1H)，3.71(t，J＝5.94Hz，1H)，3.86(t，J＝5.94Hz，
1H)，4.66(s，1H)，4.77(s，1H)，7.14-7.24(m，1H)，7.29(d，J ＝ 7.07Hz，2H)，7.36(d，J ＝
8.59Hz，1H)，7.42(d，J＝8.08Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)。
1H)，1.68-1.79(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.89-2.02(m，1H)，2.20(d，J ＝ 3.79Hz，3H)，
2.22-2.30(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.80-2.94(m，3H)，2.97(t，J ＝ 5.81Hz，1H)，
3.03-3.13(m，1H)，3.30(t，J＝7.45Hz，1H)，3.71(t，J＝5.94Hz，1H)，3.86(t，J＝5.94Hz，
1H)，4.66(s，1H)，4.77(s，1H)，7.14-7.24(m，1H)，7.29(d，J ＝ 7.07Hz，2H)，7.36(d，J ＝
8.59Hz，1H)，7.42(d，J＝8.08Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)。
[0668] 实施例1.17：(R)-3-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(化合物16)的制备
[0669] 向(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐(0.030g，0.076mmol)和三乙胺(0.043mL，0.31mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入氧杂环丁烷-2-酮(0.0082g，0.11mmol)。反应混合物在环境温度搅拌搅拌8h。混合物浓缩，通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.007g)。LCMS m/z＝+ 1
393.3[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(d，J ＝ 7.07Hz，0.3H)，1.46(d，J ＝
6.32Hz，2.7H)，1.60-1.81(m，2H)，1.83-1.97(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，2.27-2.41(m，2H)，
2.62-2.72(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，3.03-3.19(m，2H)，3.46-3.55(m，1H)，3.56-3.71(m，
3H)，3.71-3.83(m，1H)，4.22-4.42(m，3H)，4.53(s，1H)，7.29(d，J＝7.83Hz，1H)，7.41(d，J＝8.08Hz，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.62(d，J＝8.08Hz，2H)。
393.3[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(d，J ＝ 7.07Hz，0.3H)，1.46(d，J ＝
6.32Hz，2.7H)，1.60-1.81(m，2H)，1.83-1.97(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，2.27-2.41(m，2H)，
2.62-2.72(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，3.03-3.19(m，2H)，3.46-3.55(m，1H)，3.56-3.71(m，
3H)，3.71-3.83(m，1H)，4.22-4.42(m，3H)，4.53(s，1H)，7.29(d，J＝7.83Hz，1H)，7.41(d，J＝8.08Hz，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.62(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0670] 实施例1.18：(R)-7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐的制备
[0671] 步骤A：(R)-7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
[0672] 在厚壁小瓶中将7-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.500g，1.60mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0.373g，1.60mmol)、Na2CO3水溶液(2M溶液，1.60mL，3.20mmol)和Pd(PPh3)4(0.055mg，0.048mmol)加入EtOH(1mL)和苯(3mL)的混合物中。所得的反应混合物在微波辐射下在100℃加热120分钟。反应混合物用水稀释，分离有机层。水性层用EtOAc萃取。合并的有机相浓缩，溶于ACN/H2O/AcOH中，通过HPLC纯化(0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液)。合并的级分用2M Na2CO3溶液进行碱化，用EtOAc萃取3次。合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，浓缩以提供
1
标题化合物，其为黄色透明油状物(304mg)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.36(d，J＝
6.32Hz，3H)，1.50(s，9H)，1.63-1.74(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，2.17-2.33(m，1H)，2.86(d，J ＝ 5.05Hz，2H)，2.94-3.09(m，4H)，3.14-3.26(m，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.51-3.62(m，
1H)，3.66(s，2H)，4.61(s，2H)，7.16-7.28(m，1H)，7.31-7.48(m，4H)，7.58(d，J ＝ 8.08Hz，
2H)。
1
标题化合物，其为黄色透明油状物(304mg)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.36(d，J＝
6.32Hz，3H)，1.50(s，9H)，1.63-1.74(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，2.17-2.33(m，1H)，2.86(d，J ＝ 5.05Hz，2H)，2.94-3.09(m，4H)，3.14-3.26(m，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.51-3.62(m，
1H)，3.66(s，2H)，4.61(s，2H)，7.16-7.28(m，1H)，7.31-7.48(m，4H)，7.58(d，J ＝ 8.08Hz，
2H)。
[0673] 步骤B：(R)-7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐的制备
[0674] 向(R)-7-(4-(2-(2-甲基 吡咯 烷-1-基)乙基 )苯基)-3，4-二 氢异 喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.304g，0.723mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入2M HCl在MeOH (0.500mL)中的溶液，混合物在室温搅拌16h。溶液浓缩以提供标题化合物，其为白色固体+
(260mg)。LCMS m/z＝321.0[M+H]。
(260mg)。LCMS m/z＝321.0[M+H]。
[0675] 实施例1.19：(R)-3-甲氧基-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮盐酸盐(化合物1)的制备
[0676] 向(R)-7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.130g，0.406mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.226mL，1.62mmol)和3-甲氧基丙酰氯(0.0746g，0.608mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。减压除去溶剂。
将残留物溶于ACN/H2O/AcOH中，用制备性HPLC纯化。合并合适的级分，用2M Na2CO3进行碱化，用EtOAc萃取3次。合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，浓缩。将残留物溶于MeOH(5mL)中。然后加入HCl (1M的Et2O溶液，0.118mL)接着加入EtOAc(5mL)。所得+
的混合物浓缩，从而提供标题化合物的盐酸盐，其为白色固体。LCMS m/z＝407.5[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.49(d，J＝6.32Hz，3H)，1.80(s，1H)，2.04-2.18(m，1H)，
2.29-2.39(m，1H)，2.76(q，J＝6.40Hz，2H)，2.87(t，J＝5.81Hz，1H)，2.95(t，J＝5.81Hz，
1H)，3.08-3.17(m，2H)，3.28(s，2H)，3.28-3.33(m，4H)，3.48-3.57(m，1H)，3.58-3.65(m，
1H)，3.71(t，J ＝5.81Hz，2H)，3.80(t，J ＝ 5.81Hz，3H)，4.73-4.81(m，2H)，7.24(d，J ＝
7.58Hz，1H)，7.37-7.47(m，4H)，7.55-7.65(m，2H)。
将残留物溶于ACN/H2O/AcOH中，用制备性HPLC纯化。合并合适的级分，用2M Na2CO3进行碱化，用EtOAc萃取3次。合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，浓缩。将残留物溶于MeOH(5mL)中。然后加入HCl (1M的Et2O溶液，0.118mL)接着加入EtOAc(5mL)。所得+
的混合物浓缩，从而提供标题化合物的盐酸盐，其为白色固体。LCMS m/z＝407.5[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.49(d，J＝6.32Hz，3H)，1.80(s，1H)，2.04-2.18(m，1H)，
2.29-2.39(m，1H)，2.76(q，J＝6.40Hz，2H)，2.87(t，J＝5.81Hz，1H)，2.95(t，J＝5.81Hz，
1H)，3.08-3.17(m，2H)，3.28(s，2H)，3.28-3.33(m，4H)，3.48-3.57(m，1H)，3.58-3.65(m，
1H)，3.71(t，J ＝5.81Hz，2H)，3.80(t，J ＝ 5.81Hz，3H)，4.73-4.81(m，2H)，7.24(d，J ＝
7.58Hz，1H)，7.37-7.47(m，4H)，7.55-7.65(m，2H)。
[0677] 实施例1.20：(R)-环丙基(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物2)的制备
[0678] 以与上面实施例1.19中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/+ 1
z ＝ 389.5[M+H] ；H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4)δppm 0.83-0.90(m，2H)，0.90-0.95(m，
2H)，1.50(d，J ＝ 6.06Hz，3H)，1.72-1.84(m，1H)，2.00-2.18(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，
2.82-2.90(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.11-3.20(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.50-3.59(m，
1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，1H)，4.72(s，1H)，4.95-5.00(m，1H)，7.25(s，
1H)，7.34-7.50(m，4H)，7.60(s，2H)。
z ＝ 389.5[M+H] ；H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4)δppm 0.83-0.90(m，2H)，0.90-0.95(m，
2H)，1.50(d，J ＝ 6.06Hz，3H)，1.72-1.84(m，1H)，2.00-2.18(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，
2.82-2.90(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.11-3.20(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.50-3.59(m，
1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，1H)，4.72(s，1H)，4.95-5.00(m，1H)，7.25(s，
1H)，7.34-7.50(m，4H)，7.60(s，2H)。
[0679] 实施例1.21：(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0680] 步骤A：6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
[0681] 向6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(1.00g，4.02mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(1.69g，20.1mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(0.966g，4.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。然后浓缩反应混合物。残留物用水稀释，用EtOAc萃取3次。合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.15g)，其为透明油状物。LCMS m/+ 1z＝311.9[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.45-1.51(m，9H)，2.81(t，J＝5.81Hz，
2H)，3.29-3.34(m，2H)，3.61(t，J＝5.68Hz，2H)，4.50(s，2H)，7.04(d，J＝8.08Hz，1H)。
2H)，3.29-3.34(m，2H)，3.61(t，J＝5.68Hz，2H)，4.50(s，2H)，7.04(d，J＝8.08Hz，1H)。
[0682] 步骤B：(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐的制备
[0683] 以与上面实施例1.18中描述的方式相似的方式，由6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物的二盐酸盐(不是将HPLC而是将硅胶柱色谱用作+
纯化方法)。LCMS m/z＝321.2[M+H]。
纯化方法)。LCMS m/z＝321.2[M+H]。
[0684] 实施例1.22：(R)-3-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮盐酸盐(化合物4)的制备
[0685] 以与上面实施例1.19中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1407.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.50(d，J＝5.56Hz，3H)，1.72-1.83(m，1H)，
2.04-2.16(m，2H)，2.28-2.39(m，1H)，2.67-2.75(m，2H)，2.82-2.87(m，1H)，2.91-2.95(m，
1H)，3.10-3.18(m，2H)，3.22-3.27(m，1H)，3.27-3.30(m，2H)，3.30-3.32(m，1H)，
3.49-3.62(m，2H)，3.65-3.71(m，3H)，3.75(d，J ＝ 4.29Hz，3H)，4.67(s，1H)，4.71(s，1H)，
7.13-7.25(m，1H)，7.36-7.46(m，4H)，7.58(d，J＝6.32Hz，2H)。
2.04-2.16(m，2H)，2.28-2.39(m，1H)，2.67-2.75(m，2H)，2.82-2.87(m，1H)，2.91-2.95(m，
1H)，3.10-3.18(m，2H)，3.22-3.27(m，1H)，3.27-3.30(m，2H)，3.30-3.32(m，1H)，
3.49-3.62(m，2H)，3.65-3.71(m，3H)，3.75(d，J ＝ 4.29Hz，3H)，4.67(s，1H)，4.71(s，1H)，
7.13-7.25(m，1H)，7.36-7.46(m，4H)，7.58(d，J＝6.32Hz，2H)。
[0686] 实施例1.23：(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉二盐酸盐的制备
[0687] 以与上面实施例1.21中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+307.4[M+H]。
[0688] 实施例1.24：(R)-环丙基(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)甲酮盐酸盐(化合物5)的制备
[0689] 以与上面实施例1.19中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/+ 1
z ＝ 375.3[M+H] ；H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4)δppm 0.88-0.94(m，2H)，0.94-0.99(m，
2H)，1.50(d，J ＝ 6.06Hz，3H)，1.77(dd，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.03-2.18(m，2H)，
2.30-2.41(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.24-3.29(m，1H)，3.30-3.32(m，2H)，3.51-3.57(m，
1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，4.76(d，J＝10.11Hz，2H)，5.08(d，J＝6.06Hz，
2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.53-7.58(m，2H)，7.62(d，J＝7.83Hz，2H)。
z ＝ 375.3[M+H] ；H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4)δppm 0.88-0.94(m，2H)，0.94-0.99(m，
2H)，1.50(d，J ＝ 6.06Hz，3H)，1.77(dd，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.03-2.18(m，2H)，
2.30-2.41(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.24-3.29(m，1H)，3.30-3.32(m，2H)，3.51-3.57(m，
1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，4.76(d，J＝10.11Hz，2H)，5.08(d，J＝6.06Hz，
2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.53-7.58(m，2H)，7.62(d，J＝7.83Hz，2H)。
[0690] 实施例1.25：(R)-3-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)丙-1-酮盐酸盐(化合物6)的制备
[0691] 以与上面实施例1.19中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1393.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.18-1.27(m，1H)，1.51(d，J＝5.81Hz，3H)，
1.73-1.85(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.04-2.18(m，2H)，2.29-2.40(m，1H)，2.67(t，J ＝
5.56Hz，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.21-3.32(m，3H)，3.50-3.66(m，2H)，3.72(t，J＝5.94Hz，
2H)，3.75-3.81(m，1H)，4.70(d，J＝12.88Hz，2H)，4.88(d，J＝4.55Hz，2H)，7.31-7.36(m，
1H)，7.41(d，J＝7.33Hz，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.59(d，J＝7.58Hz，2H)。
1.73-1.85(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.04-2.18(m，2H)，2.29-2.40(m，1H)，2.67(t，J ＝
5.56Hz，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.21-3.32(m，3H)，3.50-3.66(m，2H)，3.72(t，J＝5.94Hz，
2H)，3.75-3.81(m，1H)，4.70(d，J＝12.88Hz，2H)，4.88(d，J＝4.55Hz，2H)，7.31-7.36(m，
1H)，7.41(d，J＝7.33Hz，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.59(d，J＝7.58Hz，2H)。
[0692] 实施例1.26：(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐(化合物12)的制备
[0693] 以与上面实施例1.19中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1419.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(d，J＝6.57Hz，3H)，1.58-1.69(m，1H)，
1.70-1.77(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，2.81-2.97(m，
3H)，2.99-3.15(m，2H)，3.33-3.46(m，1H)，3.48-3.60(m，2H)，3.96-4.05(m，2H)，4.78(d，J＝9.60Hz，2H)，5.02(d，J＝7.83Hz，2H)，7.34-7.42(m，3H)，7.52-7.64(m，4H)。
1.70-1.77(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，2.81-2.97(m，
3H)，2.99-3.15(m，2H)，3.33-3.46(m，1H)，3.48-3.60(m，2H)，3.96-4.05(m，2H)，4.78(d，J＝9.60Hz，2H)，5.02(d，J＝7.83Hz，2H)，7.34-7.42(m，3H)，7.52-7.64(m，4H)。
[0694] 实施例1.27：(R)-4-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)丁-1-酮盐酸盐(化合物17)的制备
[0695] 以与上面实施例1.19中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z＝+ 1407.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.48(d，J＝ 6.57Hz，3H)，1.71-1.82(m，
1H)，1.89-1.99(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.54(t，J ＝ 7.45Hz，2H)，
3.05-3.19(m，2H)，3.22-3.29(m，2H)，3.32-3.35(m，3H)，3.48(t，J ＝ 6.19Hz，2H)，
3.50-3.57(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，4.77(d，J ＝ 9.85Hz，2H)，
7.37-7.44(m，3H)，7.53-7.59(m，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)。
1H)，1.89-1.99(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.54(t，J ＝ 7.45Hz，2H)，
3.05-3.19(m，2H)，3.22-3.29(m，2H)，3.32-3.35(m，3H)，3.48(t，J ＝ 6.19Hz，2H)，
3.50-3.57(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，4.77(d，J ＝ 9.85Hz，2H)，
7.37-7.44(m，3H)，7.53-7.59(m，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0696] 实施例1.28：(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐(化合物10)的制备
[0697] 步骤A：1-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙酮的制备
[0698] 向装备干燥管的磁力搅拌的烧瓶中加入6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.43g，16.2mmol)在无水甲苯(40mL)中的溶液，加入2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-酮(1.9g，
16.2mmol)。将所得溶液回流20h。冷却反应混合物，用1N HCl(30mL)进行萃取，然后用盐水(20mL)萃取，有机萃取物用MgSO4干燥。使所得溶液体积减少至约25mL，将庚烷(25mL)渐渐加入，历时20分钟，同时有沉淀形成。所得白色固体通过过滤进行收集，用1∶1甲+ 1
苯/庚烷淋洗，从而得到标题化合物。LCMS m/z＝270.1[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(bs，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.55(t，J＝5.9Hz，1.2H)，3.89(t，J＝6.1Hz，0.8H)，
4.26(s，2H)，4.40(s，0.8H)，4.75(s，1.2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，0.4H)，7.07(d，J＝8.3Hz，
0.6H)，7.32-7.39(m，2H)。
16.2mmol)。将所得溶液回流20h。冷却反应混合物，用1N HCl(30mL)进行萃取，然后用盐水(20mL)萃取，有机萃取物用MgSO4干燥。使所得溶液体积减少至约25mL，将庚烷(25mL)渐渐加入，历时20分钟，同时有沉淀形成。所得白色固体通过过滤进行收集，用1∶1甲+ 1
苯/庚烷淋洗，从而得到标题化合物。LCMS m/z＝270.1[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(bs，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.55(t，J＝5.9Hz，1.2H)，3.89(t，J＝6.1Hz，0.8H)，
4.26(s，2H)，4.40(s，0.8H)，4.75(s，1.2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，0.4H)，7.07(d，J＝8.3Hz，
0.6H)，7.32-7.39(m，2H)。
[0699] 步骤B：2-羟基-1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0700] 向1-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙酮(2.08g，7.70mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入醋酸钾(1.66g，17mmol)。充分搅拌所得混合物。加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.9g，11.5mmol)，然后加入三苯基膦(120mg，0.45mmol)和反-二氯双(三苯基膦)钯(II)(160mg，0.23mmol)。混合物在N2下在100℃搅拌2h。冷却后，加入水，弃去水性层。有机萃取物用MgSO4进行干燥，使之总体积减少为50mL，然后用50mL庚烷进行稀释，导致形成沉+
淀，历时15分钟，沉淀通过过滤进行收集，从而得到标题化合物。LCMS m/z＝318.4[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(s，12H)，2.39(bs，1H)，2.90-2.97(m，2H)，3.51(t，J ＝
6.0Hz，1.2H)，3.90(t，J＝6.1Hz，0.8H)，4.25-4.28(m，2H)，4.46(s，0.8H)，4.82(s，1.2H)，
7.13(d，J＝7.6Hz，0.4H)，7.19(d，J＝7.6Hz，0.6H)，7.63(s，1H)，7.64-7.69(m，1H)。
淀，历时15分钟，沉淀通过过滤进行收集，从而得到标题化合物。LCMS m/z＝318.4[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(s，12H)，2.39(bs，1H)，2.90-2.97(m，2H)，3.51(t，J ＝
6.0Hz，1.2H)，3.90(t，J＝6.1Hz，0.8H)，4.25-4.28(m，2H)，4.46(s，0.8H)，4.82(s，1.2H)，
7.13(d，J＝7.6Hz，0.4H)，7.19(d，J＝7.6Hz，0.6H)，7.63(s，1H)，7.64-7.69(m，1H)。
[0701] 步骤C：(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐(化合物10)的制备
[0702] 在20mL小瓶中，用2-羟基-1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(790mg，2.5mmol)处理(R)-1-(4-溴苯基乙基)-2-甲基吡咯烷(790mg，2.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。混合物在60℃搅拌直至固体溶解，然后加入2.0M的NaHCO3水溶液(3.0mL，6mmol)，接着加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)的二氯甲烷加合物(100mg，0.125mmol)和甲苯(3mL)。盖住小瓶，反应混合物在60℃加热2h。反应混合物用水(20mL)稀释。对所得的悬浮液过滤，分离有机层。水性层用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。合并有机相，通过快速色谱纯化，用5％的7NNH3/MeOH在二氯甲烷中溶液洗脱。将合并的级分浓缩至干，将残留物吸收在热的乙酸异丙酯(50mL)中，过滤。滤液浓缩至10mL。收集沉淀，得到褐色固体。然后将该固体溶于热的乙醇(10mL)中，加入1.25M HCl/乙醇(1.0mL)。使所得溶液冷却至15℃并保持20分钟。沉淀通过过+ 1
滤进行收集，得到标题化合物，其为褐色固体。LCMS m/z＝379.5[M+H] ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J ＝ 6.6Hz，0.4H)，1.42(d，J ＝ 6.6Hz，2.6H)，1.58-1.69(m，1H)，
1.90-2.00(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.82-2.95(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，3.13-3.22(m，
2H)，3.39-3.46(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.58-3.67(m，2H)，3.70-3.75(m，1H)，4.19(s，
2H)，4.55-4.69(m，3H)，7.23-7.32(m，1H)，7.40(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，
7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，10.39(bs，1H)。
滤进行收集，得到标题化合物，其为褐色固体。LCMS m/z＝379.5[M+H] ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J ＝ 6.6Hz，0.4H)，1.42(d，J ＝ 6.6Hz，2.6H)，1.58-1.69(m，1H)，
1.90-2.00(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.82-2.95(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，3.13-3.22(m，
2H)，3.39-3.46(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.58-3.67(m，2H)，3.70-3.75(m，1H)，4.19(s，
2H)，4.55-4.69(m，3H)，7.23-7.32(m，1H)，7.40(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，
7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，10.39(bs，1H)。
[0703] 实施例1.29：1-((R)-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(化合物24)的制备
[0704] 步骤A：(R)-1-(8-氯-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮的制备
[0705] 向(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓盐酸盐(0.108g，0.465mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.259mL，1.861mmol)和乙酰氯(0.043mL，0.605mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物浓缩，得到标题化合+
物(304mg)，未进一步进行纯化。LCMS m/z＝238.1[M+H]。
物(304mg)，未进一步进行纯化。LCMS m/z＝238.1[M+H]。
[0706] 步骤B：1-((R)-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮的制备
[0707] 将(R)-1-(8-氯-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(0.100g，0.421mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐
(0.136g，0.505mmol)、醋 酸 钾 (0.124g，1.262mmol)、Pd(OAc)2(1.889mg，8.41μmol)、X-Phos(10.03mg，0.021mmol)和THF(5mL)置于Smith微波合成仪小瓶中。将反应混合物在120℃微波辐射加热1h。反应混合物用水稀释，分出有机相。水性层用EtOAc萃取。将合并的有机相浓缩，溶于ACN/H2O中，通过HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，其为白+ 1
色固体(0.030mg)。LCMS m/z＝391.6[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.48(d，J ＝ 6.57Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.90-1.99(m，2H)，2.03-2.18(m，1H)，2.29-2.40(m，
1H)，2.54(t，J＝7.45Hz，2H)，3.02-3.19(m，2H)，3.22-3.36(m，7H)，3.48(t，J＝6.19Hz，
2H)，3.50-3.58(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.70-3.82(m，1H)，4.77(d，J ＝ 9.85Hz，2H)，
4.92-4.95(m，1H)，7.41(t，J＝7.83Hz，3H)，7.54-7.59(m，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)。
(0.136g，0.505mmol)、醋 酸 钾 (0.124g，1.262mmol)、Pd(OAc)2(1.889mg，8.41μmol)、X-Phos(10.03mg，0.021mmol)和THF(5mL)置于Smith微波合成仪小瓶中。将反应混合物在120℃微波辐射加热1h。反应混合物用水稀释，分出有机相。水性层用EtOAc萃取。将合并的有机相浓缩，溶于ACN/H2O中，通过HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，其为白+ 1
色固体(0.030mg)。LCMS m/z＝391.6[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.48(d，J ＝ 6.57Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.90-1.99(m，2H)，2.03-2.18(m，1H)，2.29-2.40(m，
1H)，2.54(t，J＝7.45Hz，2H)，3.02-3.19(m，2H)，3.22-3.36(m，7H)，3.48(t，J＝6.19Hz，
2H)，3.50-3.58(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.70-3.82(m，1H)，4.77(d，J ＝ 9.85Hz，2H)，
4.92-4.95(m，1H)，7.41(t，J＝7.83Hz，3H)，7.54-7.59(m，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0708] 实施例1.30：(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物25)的制备
[0709] 步骤A：5-溴异吲哚啉的制备
[0710] 向5-溴异吲哚啉-1，3-二酮(8.117g，35.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加三氟化硼(8.40mL，108mmol)。将反应混合物加热至回流。在达到回流温度后，滴加硼烷四氢呋喃复合物(144mL，144mmol)，使反应混合物回流搅拌16h。将该混合物冷却至0℃，小心地用3N HCl(10mL)处理，室温搅拌1h。水性混合物用EtOAc洗涤，弃去有机相。将水性层碱化至pH 9-10，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤，减压浓缩，得+到标题化合物(4.02g)。LCMS m/z＝198.0[M+H]。
[0711] 步骤B：(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉的制备
[0712] 向Smith微波 合成 仪小 瓶中 加入5- 溴异 吲哚 啉(4.02g 20.3mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(5.47g，20.3mmol)、2M的Na2CO3水溶液(25.4mL，50.7mmol)和Pd(PPh3)4(0.704g，0.609mmol)在EtOH(10mL)和苯(30mL)混合物中的溶液。所得的反应混合物在微波辐射下在100℃加热120分钟。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，减压浓缩。残留物+通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，其为棕色固体(1.27g)。LCMS m/z＝307.4[M+H]。
[0713] 步骤C：(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-4-基)甲酮的制备
[0714] 向(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉(0.200g，0.653mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.091mL，0.653mmol)和异烟酰氯盐酸盐(0.116g，0.653mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。合并的有机相浓缩，通过HPLC纯化。合并的级分用2M Na2CO3进行碱化，用EtOAc萃取3次。合并的有机相用Na2SO4进行干燥，+
过滤，浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，其为白色固体(0.093g)。LCMSm/z＝412.3[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.37-1.43(m，3H)，1.45(none，1H)，1.61-1.74(m，1H)，
1.94-2.12(m，2H)，2.21-2.31(m，1H)，2.97-3.11(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.23-3.28(m，
1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.63-3.75(m，1H)，4.80(s，1H)，4.99(d，J ＝
9.35Hz，2H)，7.34(t，J＝8.21Hz，2H)，7.42(d，J＝4.04Hz，1H)，7.49-7.60(m，4H)，8.27(d，J＝5.81Hz，2H)，8.99(d，J＝5.56Hz，2H)。
过滤，浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，其为白色固体(0.093g)。LCMSm/z＝412.3[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.37-1.43(m，3H)，1.45(none，1H)，1.61-1.74(m，1H)，
1.94-2.12(m，2H)，2.21-2.31(m，1H)，2.97-3.11(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.23-3.28(m，
1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.63-3.75(m，1H)，4.80(s，1H)，4.99(d，J ＝
9.35Hz，2H)，7.34(t，J＝8.21Hz，2H)，7.42(d，J＝4.04Hz，1H)，7.49-7.60(m，4H)，8.27(d，J＝5.81Hz，2H)，8.99(d，J＝5.56Hz，2H)。
[0715] 实施例1.31：(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-3-基)甲酮(化合物28)的制备
[0716] 以与上面实施例1.30步骤C中描述的方法相似的方法，由(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉和烟酰氯制备得到标题化合物的盐酸盐。LCMS + 1m/z＝412.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.39(dd，J＝ 6.32，3.79Hz，3H)，
1.60-1.73(m，1H)，1.93-2.09(m，2H)，2.19-2.31(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，3.12-3.20(m，
2H)，3.39-3.47(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，4.89(d，J ＝ 8.34Hz，2H)，
4.98(d，J＝9.35Hz，2H)，7.33(t，J＝7.71Hz，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.46-7.59(m，4H)，
8.13(dd，J ＝ 7.71，5.94Hz，1H)，8.82(d，J ＝ 7.83Hz，1H)，8.92(d，J ＝ 5.56Hz，1H)，
9.13(s，1H)。
1.60-1.73(m，1H)，1.93-2.09(m，2H)，2.19-2.31(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，3.12-3.20(m，
2H)，3.39-3.47(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，4.89(d，J ＝ 8.34Hz，2H)，
4.98(d，J＝9.35Hz，2H)，7.33(t，J＝7.71Hz，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.46-7.59(m，4H)，
8.13(dd，J ＝ 7.71，5.94Hz，1H)，8.82(d，J ＝ 7.83Hz，1H)，8.92(d，J ＝ 5.56Hz，1H)，
9.13(s，1H)。
[0717] 实施例1.32：(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(嘧啶-5-基)甲酮(化合物29)的制备
[0718] 在10mL微波小瓶中加入(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉(0.100g，0.326mmol)、嘧啶-5-甲酸(0.0607g，0.489mmol)、三乙胺(0.0910mL，0.653mmol)、PS-碳二亚胺(1.02g，1.63mmol)和CH2Cl2(3mL)。反应混合物在微波辐射下在120℃加热1h。将混合物冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩，残留物通过HPLC进行+
纯化，得到标题化合物的TFA盐，其为白色固体(0.060mg)。LCMS m/z＝413.2[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.26-1.31(m，3H)，1.48(dd，J ＝ 6.44，3.66Hz，4H)，
2.10(s，2H)，3.03-3.18(m，2H)，3.44-3.58(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，4.91-4.96(m，1H)，
4.96-5.00(m，1H)，5.01-5.08(m，2H)，7.34-7.50(m，4H)，7.54-7.67(m，4H)，9.10(s，2H)，
9.30(s，1H)。
纯化，得到标题化合物的TFA盐，其为白色固体(0.060mg)。LCMS m/z＝413.2[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.26-1.31(m，3H)，1.48(dd，J ＝ 6.44，3.66Hz，4H)，
2.10(s，2H)，3.03-3.18(m，2H)，3.44-3.58(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，4.91-4.96(m，1H)，
4.96-5.00(m，1H)，5.01-5.08(m，2H)，7.34-7.50(m，4H)，7.54-7.67(m，4H)，9.10(s，2H)，
9.30(s，1H)。
[0719] 实施例1.33：(R)-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物30)的制备
[0720] 采用与实施例1.32中所述的方法相似的方法，由(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉和吡啶甲酸得到标题化合物的TFA盐。LCMSm/z＝+ 1
412.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.27-1.33(m，1H)，1.48(dd，J ＝ 6.57，
3.03Hz，3H)，1.71-1.80(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，3.04-3.16(m，
2H)，3.22-3.28(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，5.04(d，J ＝ 8.34Hz，2H)，5.17(d，J ＝ 8.34Hz，2H)，7.32-7.49(m，3H)，7.55(d，J ＝ 8.08Hz，
2H)，7.63(dd，J ＝ 10.48，8.21Hz，3H)，7.88(d，J ＝ 7.83Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H)，
8.65-8.71(m，1H)。
412.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.27-1.33(m，1H)，1.48(dd，J ＝ 6.57，
3.03Hz，3H)，1.71-1.80(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，3.04-3.16(m，
2H)，3.22-3.28(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，5.04(d，J ＝ 8.34Hz，2H)，5.17(d，J ＝ 8.34Hz，2H)，7.32-7.49(m，3H)，7.55(d，J ＝ 8.08Hz，
2H)，7.63(dd，J ＝ 10.48，8.21Hz，3H)，7.88(d，J ＝ 7.83Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H)，
8.65-8.71(m，1H)。
[0721] 实施例1.34：(R)-2-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)乙酮(化合物33)的制备
[0722] 采用与实施例1.30步骤C中所述的方法相似的方法，由(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉和2-甲氧基乙酰氯得到标题化合物的盐酸+ 1
盐。LCMSm/z＝379.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.50(d，J＝6.06Hz，3H)，
1.73-1.84(m，1H)，2.06-2.22(m，2H)，2.30-2.43(m，1H)，3.05-3.20(m，2H)，3.25-3.29(m，
1H)，3.47-3.50(m，4H)，3.53-3.60(m，2H)，3.62-3.74(m，1H)，3.76-3.83(m，1H)，4.25(d，J＝2.27Hz，2H)，4.84(d，J＝11.37Hz，3H)，7.44(d，J＝8.08Hz，3H)，7.55-7.59(m，1H)，
7.61-7.67(m，3H)。
盐。LCMSm/z＝379.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.50(d，J＝6.06Hz，3H)，
1.73-1.84(m，1H)，2.06-2.22(m，2H)，2.30-2.43(m，1H)，3.05-3.20(m，2H)，3.25-3.29(m，
1H)，3.47-3.50(m，4H)，3.53-3.60(m，2H)，3.62-3.74(m，1H)，3.76-3.83(m，1H)，4.25(d，J＝2.27Hz，2H)，4.84(d，J＝11.37Hz，3H)，7.44(d，J＝8.08Hz，3H)，7.55-7.59(m，1H)，
7.61-7.67(m，3H)。
[0723] 实施例1.35：(R)-2-羟基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)乙酮(化合物34)的制备
[0724] 采用与实施例1.32中所述的方法相似的方法，由(R)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉和2-羟基乙酸得到标题化合物的盐酸盐。LCMSm/z＝+ 1365.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.13-1.27(m，2H)，1.39(d，J＝6.32Hz，3H)，
1.58-1.75(m，1H)，1.93-2.12(m，2H)，2.17-2.31(m，1H)，2.94-3.10(m，2H)，3.10-3.19(m，
1H)，3.37-3.50(m，1H)，3.47-3.61(m，1H)，3.62-3.75(m，1H)，4.19(d，J ＝ 5.05Hz，2H)，
4.63-4.74(m，4H)，7.23-7.36(m，3H)，7.40-7.55(m，4H)。
1.58-1.75(m，1H)，1.93-2.12(m，2H)，2.17-2.31(m，1H)，2.94-3.10(m，2H)，3.10-3.19(m，
1H)，3.37-3.50(m，1H)，3.47-3.61(m，1H)，3.62-3.75(m，1H)，4.19(d，J ＝ 5.05Hz，2H)，
4.63-4.74(m，4H)，7.23-7.36(m，3H)，7.40-7.55(m，4H)。
[0725] 实施例1.36：1-((R)-9-氟-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(化合物35)的制备
[0726] 采用与实施例1.29步骤B中所述的方法相似的方法，由(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸和(R)-1-(8-氯-9-氟-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂+ 1卓-3(2H)-基)乙酮得到标题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝409.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.24(d，J＝6.95Hz，1H)，1.29(d，J＝7.07Hz，2H)，1.47(d，J＝6.57Hz，3H)，
1.70-1.83(m，1H)，2.02-2.09(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，2.29-2.41(m，1H)，2.87-3.03(m，
1H)，3.04-3.18(m，2H)，3.19-3.29(m，2H)，3.33-3.41(m，1H)，3.45-3.55(m，2H)，
3.58-3.70(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.79-3.87(m，1H)，3.88-3.97(m，1H)，3.96-4.08(m，
1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.41(d，J＝7.96Hz，2H)，7.54(d，J＝1.52Hz，1H)，7.58-7.64(m，
2H)。
1.70-1.83(m，1H)，2.02-2.09(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，2.29-2.41(m，1H)，2.87-3.03(m，
1H)，3.04-3.18(m，2H)，3.19-3.29(m，2H)，3.33-3.41(m，1H)，3.45-3.55(m，2H)，
3.58-3.70(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.79-3.87(m，1H)，3.88-3.97(m，1H)，3.96-4.08(m，
1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.41(d，J＝7.96Hz，2H)，7.54(d，J＝1.52Hz，1H)，7.58-7.64(m，
2H)。
[0727] 实施例1.37：1-((S)-9-氯-1-甲基-7-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(化合物36)的制备
[0728] 采用与实施例1.29步骤B中所述的方法相似的方法，由(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸和(S)-1-(8，9-二氯-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂+ 1卓-3(2H)-基)乙酮得到标题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝426.4[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.24(d，J＝6.95Hz，1H)，1.29(d，J＝7.07Hz，2H)，1.47(d，J＝6.57Hz，3H)，
1.70-1.83(m，1H)，2.02-2.11(m，2H)，2.12-2.18(m，2H)，2.25-2.41(m，1H)，2.87-3.02(m，
1H)，3.09(d，J ＝ 5.94Hz，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.21-3.29(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，
3.43-3.58(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.81-3.87(m，1H)，3.89-3.96(m，
1H)，3.98-4.09(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.41(d，J＝7.96Hz，2H)，7.54(d，J＝1.52Hz，
1H)，7.56-7.64(m，2H)。
1.70-1.83(m，1H)，2.02-2.11(m，2H)，2.12-2.18(m，2H)，2.25-2.41(m，1H)，2.87-3.02(m，
1H)，3.09(d，J ＝ 5.94Hz，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.21-3.29(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，
3.43-3.58(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.81-3.87(m，1H)，3.89-3.96(m，
1H)，3.98-4.09(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.41(d，J＝7.96Hz，2H)，7.54(d，J＝1.52Hz，
1H)，7.56-7.64(m，2H)。
[0729] 实施例1.38：1-(7-羟基-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(化合物39)的制备
[0730] 采用与实施例1.29步骤B中所述的方法相似的方法，由(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸和1-(8-氯-7-羟基-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂+ 1
卓-3(2H)-基)乙酮得到标题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝407.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.23-1.34(m，5H)，1.47(d，J ＝ 6.57Hz，6H)，2.10-2.16(m，4H)，
2.99-3.16(m，4H)，3.17-3.29(m，2H)，3.44-3.58(m，3H)，3.59-3.68(m，2H)，3.70-3.79(m，
1H)，3.80-3.92(m，1H)，6.67(d，J＝ 6.57Hz，1H)，7.04(d，J ＝ 7.58Hz，1H)，7.33(d，J ＝
8.08Hz，2H)，7.55(d，J＝8.08Hz，2H)。
卓-3(2H)-基)乙酮得到标题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝407.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.23-1.34(m，5H)，1.47(d，J ＝ 6.57Hz，6H)，2.10-2.16(m，4H)，
2.99-3.16(m，4H)，3.17-3.29(m，2H)，3.44-3.58(m，3H)，3.59-3.68(m，2H)，3.70-3.79(m，
1H)，3.80-3.92(m，1H)，6.67(d，J＝ 6.57Hz，1H)，7.04(d，J ＝ 7.58Hz，1H)，7.33(d，J ＝
8.08Hz，2H)，7.55(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0731] 实施例1.39：1-(7-甲氧基-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(化合物41)的制备
[0732] 采用与实施例1.29步骤B中所述的方法相似的方法，由(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸和1-(8-氯-7-甲氧基-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂+ 1卓-3(2H)-基)乙酮得到标题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝421.4[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.24-1.35(m，4H)，1.47(d，J＝6.57Hz，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.15(m，
3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.84-3.00(m，1H)，3.01-3.18(m，3H)，3.20-3.29(m，4H)，
3.47-3.58(m，3H)，3.58-3.72(m，2H)，3.76(d，J＝2.53Hz，4H)，3.82-3.88(m，1H)，6.85(d，J＝5.56Hz，1H)，7.07(d，J＝7.96Hz，1H)，7.33(d，J＝7.96Hz，2H)，7.47(d，J＝8.08Hz，
2H)。
3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.84-3.00(m，1H)，3.01-3.18(m，3H)，3.20-3.29(m，4H)，
3.47-3.58(m，3H)，3.58-3.72(m，2H)，3.76(d，J＝2.53Hz，4H)，3.82-3.88(m，1H)，6.85(d，J＝5.56Hz，1H)，7.07(d，J＝7.96Hz，1H)，7.33(d，J＝7.96Hz，2H)，7.47(d，J＝8.08Hz，
2H)。
[0733] 实施例1.40：3-甲氧基-1-((R)-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)丙-1-酮(化合物26)的制备
[0734] 步骤A：(R)-1-(8-氯-1-甲基-1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-3-甲氧基丙-1-酮的制备
[0735] 向(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓盐酸盐(0.100g，0.431mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入3-甲氧基丙酰氯(0.158g，1.29mmol)，然后加入吡啶(0.158mL，1.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。混合物用EtOAc(15mL)稀释，用水(25mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.121g)。LCMS + 1
m/z ＝ 435.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.29-1.37(m，3H)，1.47(d，J ＝
6.57Hz，3H)，1.69-1.80(m，1H)，2.02-2.17(m，2H)，2.29-2.39(m，1H)，2.65-2.70(m，2H)，
2.84-2.98(m，1H)，3.03-3.19(m，3H)，3.21-3.29(m，6H)，3.46-3.68(m，6H)，3.72-3.80(m，
2H)，3.83-3.97(m，1H)，7.19(t，J ＝ 7.33Hz，1H)，7.39(q，J＝ 7.33Hz，4H)，7.60(d，J ＝
8.08Hz，2H)。
m/z ＝ 435.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.29-1.37(m，3H)，1.47(d，J ＝
6.57Hz，3H)，1.69-1.80(m，1H)，2.02-2.17(m，2H)，2.29-2.39(m，1H)，2.65-2.70(m，2H)，
2.84-2.98(m，1H)，3.03-3.19(m，3H)，3.21-3.29(m，6H)，3.46-3.68(m，6H)，3.72-3.80(m，
2H)，3.83-3.97(m，1H)，7.19(t，J ＝ 7.33Hz，1H)，7.39(q，J＝ 7.33Hz，4H)，7.60(d，J ＝
8.08Hz，2H)。
[0736] 实施例1.41：环丙基((R)-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)甲酮(化合物27)的制备
[0737] 采用与实施例1.40中所述的方法相似的方法，由(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓盐酸盐和环丙烷甲酰氯得到标题化合物的TFA盐。LCMS + 1
m/z＝ 417.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 0.66-0.91(m，4H)，1.28-1.39(m，
3H)，1.47(d，J ＝ 6.57Hz，3H)，1.69-1.80(m，1H)，1.95-2.19(m，3H)，2.30-2.39(m，1H)，
2.83-2.90(m，1H)，2.97-3.20(m，3H)，3.21-3.29(m，3H)，3.34-3.79(m，5H)，3.84-4.16(m，
2H)，7.20(dd，J＝14.02，7.71Hz，1H)，7.35-7.43(m，4H)，7.60(d，J＝8.34Hz，2H)。
m/z＝ 417.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 0.66-0.91(m，4H)，1.28-1.39(m，
3H)，1.47(d，J ＝ 6.57Hz，3H)，1.69-1.80(m，1H)，1.95-2.19(m，3H)，2.30-2.39(m，1H)，
2.83-2.90(m，1H)，2.97-3.20(m，3H)，3.21-3.29(m，3H)，3.34-3.79(m，5H)，3.84-4.16(m，
2H)，7.20(dd，J＝14.02，7.71Hz，1H)，7.35-7.43(m，4H)，7.60(d，J＝8.34Hz，2H)。
[0738] 实施例1.42：2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物50)的制备
[0739] 步骤A：4-溴苯基乙基-(2-甲基)-吡咯烷的制备
[0740] 向甲磺酸4-溴苯基乙酯(1.0g，3.58mmol)在乙腈(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.040g，7.52mmol)，充分搅拌。加入2-甲基吡咯烷(0.439mL，4.30mmol)，在N2下将混合物加热至60℃。加入去离子水(600μL)，将反应混合物在60℃搅拌过夜。再加入2-甲基吡咯烷(100μL)，将反应混合物在60℃搅拌1h。另外加入2-甲基吡咯烷(100μL)，将反应混合物在60℃搅拌2h。在冷却至室温后，过滤反应混合物。滤液浓缩。残留物用水稀释，用EtOAc萃取两次。EtOAc层用2N HCl萃取两次。合并水性相，用冰浴冷却，通过加入50％NaOH水溶液缓慢碱化至pH～12，然后用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤两次，用Na2SO4进行干燥，减压浓缩，得到标题化合物，其为油状物(844mg)。LCMS m/z＝+
268.1[M+H]。
268.1[M+H]。
[0741] 步骤B：2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0742] 向1-(4-溴苯基乙基)-2-甲基吡咯烷(0.25g，0.932mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液中加入2-羟基-1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(0.325g，1.025mmol)，搅拌得到浆液。将混合物加热至50℃，从而得到澄清溶液。加入Na2CO3(0.198g，1.864mmol)在水(2.0mL)中的溶液(注：Na2CO3溶液通过温热至约60℃来制备；然后将该温热的溶液加入反应混合物中)。在55℃时加入10％Pd-C(Degussa)(50mg)，反应混合物在80℃(油浴温度)加热2h。另外加入10％Pd-C(20mg)，并加热1h。另外加入2-羟基-1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(50mg)，并加热2h(共加热5小时)。将反应混合物冷却至室温，搅拌过夜。使反应混合物过滤通过硅藻土垫。除去有机溶剂，水性残余物用水稀释，用EtOAc萃取。EtOAc层用2N HCl萃取两次。用冰浴冷却酸层，然后通过加入50％NaOH水溶液将其缓慢碱化至pH 12，用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤两次，用Na2SO4进行干燥，减压浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物的+TFA盐(115.4mg)。LCMS m/z＝379.4[M+H]。
[0743] 实施例1.43：(R)-(6-羟基吡啶-2-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物31)的制备
[0744] 向6-羟基吡啶甲酸(0.021g，0.150mmol)和DCC树脂(0.635g，0.749mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.040g，0.125mmol)和三乙胺(0.035mL，0.250mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。另外加入DCC树脂(3.17g，3.75mmol)和6-羟基吡啶甲酸(0.0294g，0.210mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。过滤混合物，浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，转化为标+
题化合物的HCl盐(4.2mg)。LCMS m/z＝442.6[M+H]。
题化合物的HCl盐(4.2mg)。LCMS m/z＝442.6[M+H]。
[0745] 实施例1.44：(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物32)的制备
[0746] 向6-甲氧基烟酸(0.023g，0.150mmol)和DCC树脂(0.635g，0.749mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入(R)-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.040g，0.125mmol)和三乙胺(0.035mL，0.250mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤混合物，浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，转化为标题化合物的HCl盐(4.4mg)。+
LCMS m/z＝456.4[M+H]。
LCMS m/z＝456.4[M+H]。
[0747] 实施例1.45：2-羟基-1-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物43)的制备
[0748] 步骤A：乙酸2-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酯的制备
[0749] 向6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(0.400g，1.609mmol)和三乙胺(1.122mL，8.05mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入乙酸2-氯-2-氧代乙酯(0.242g，
1.770mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。混合物用二氯甲烷稀释，先后用1M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，未进一步纯化得到标题化合物。
1.770mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。混合物用二氯甲烷稀释，先后用1M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，未进一步纯化得到标题化合物。
[0750] 步骤B：2-羟基-1-(6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0751] 向微波小瓶中加入乙酸2-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1(R-基)-2-氧代乙酯(0.529g，1.695mmol)、4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基硼酸(0.475g，1.695mmol)、NaHCO3溶液(1.695mL，3.39mmol)和Pd(PPh3)4(0.059g，0.051mmol)溶于乙醇∶苯的1∶3混合物中的溶液。将该小瓶在氩气下密封，置于微波中在100℃加热3小时。对反应混合物进行过滤，用乙酸乙酯进行稀释。有机层先后用10％NaOH水溶液和盐水+
洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到标题化合物。LCMS m/z＝312.2[M+H]。
洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到标题化合物。LCMS m/z＝312.2[M+H]。
[0752] 步骤C：2-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙醇的制备
[0753] 向2-羟基-1-(6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(0.450g，1.445mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOH(0.289g，7.23mmol)。将反应混+合物搅拌20min，得到标题化合物。LCMS m/z＝254.4[M+H]。
[0754] 步骤D：6-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0755] 向2-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙醇(0.193g，0.762mmol)和三乙胺(0.117mL，0.838mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(0.126g，0.838mmol)，室温搅拌过夜。另外加入叔丁基氯二甲基硅烷(0.115g，0.762mmol)，将反应混合物在室温搅拌8h。混合物用乙酸乙酯进行稀释，先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，未进一步纯化得到标题化合物。
[0756] 步骤E：乙酸2-(6-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酯的制备
[0757] 向6-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.200g，0.544mmol)和三乙胺(0.379mL，2.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入乙酸2-氯-2-氧代乙酯(0.082g，0.598mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，先后用1M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得+到标题化合物。LCMS m/z＝468.6[M+H]。
[0758] 步骤F：乙酸2-(6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酯的制备
[0759] 向乙酸2-(6-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酯(0.180g，0.385mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入HBr (0.025mL，0.462mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。反应完成后，加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到标题化合+物，其为白色固体。LCMS m/z＝354.2[M+H]。
[0760] 步骤G：乙酸2-氧代-2-(6-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酯的制备
[0761] 向乙酸2-(6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酯(0.054g，0.153mmol)和三乙胺(0.085mL，0.611mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(0.029g，0.153mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。反应完成后，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到标题化合物。
[0762] 步骤H：乙酸2-氧代-2-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酯的制备
[0763] 在微波小瓶中加入乙酸2-氧代-2-(6-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酯(0.035g，0.069mmol)、哌啶(6.46mg，0.076mmol)和Na2CO3(0.029g，0.276mmol)在乙腈(3mL)中的溶液。反应混合物在微波辐射下在100℃加热3h。反应完成后，对反应混合物进行过滤，浓缩，得到标题化合物。
[0764] 步骤I：2-羟基-1-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0765] 向乙酸2-氧代-2-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酯(0.029g，0.069mmol)在2-丙醇(1mL)中的溶液中加入4.0M的HCl二噁烷溶液(0.017mL，0.069mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在中和之后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫。滤液浓缩，残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物的+ 1
TFA盐(6.6mg)。LCMS m/z＝379.3[M+H]。HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.47-1.64(m，
1H)，1.72-1.92(m，3H)，1.99(d，J ＝ 14.65Hz，2H)，2.89-3.05(m，4H)，3.06-3.16(m，2H)，
3.32-3.39(m，2H)，3.58-3.70(m，3H)，3.83(t，J ＝ 5.68Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.61(s，1H)，
4.74(s，1H)，7.24(d，J＝7.83Hz，1H)，7.36(d，J＝8.08Hz，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.60(d，J＝8.08Hz，2H)。
TFA盐(6.6mg)。LCMS m/z＝379.3[M+H]。HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.47-1.64(m，
1H)，1.72-1.92(m，3H)，1.99(d，J ＝ 14.65Hz，2H)，2.89-3.05(m，4H)，3.06-3.16(m，2H)，
3.32-3.39(m，2H)，3.58-3.70(m，3H)，3.83(t，J ＝ 5.68Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.61(s，1H)，
4.74(s，1H)，7.24(d，J＝7.83Hz，1H)，7.36(d，J＝8.08Hz，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.60(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0766] 实施例1.46：2-羟基-1-(6-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物45)的制备
[0767] 与实施例1.45中所述的方式相似的方式，使用吗啉制备标题化合物。LCMS m/+ 1z＝381.1[M+H]。HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.89-3.01(m，2H)，3.06-3.16(m，2H)，
3.17-3.27(m，2H)，3.38-3.48(m，2H)，3.51-3.70(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，3.99-4.17(m，
2H)，4.33(s，2H)，4.61(s，1H)，4.74(s，1H)，7.24(d，J＝8.08Hz，1H)，7.37(d，J＝8.08Hz，
2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.61(d，J＝8.08Hz，2H)。
3.17-3.27(m，2H)，3.38-3.48(m，2H)，3.51-3.70(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，3.99-4.17(m，
2H)，4.33(s，2H)，4.61(s，1H)，4.74(s，1H)，7.24(d，J＝8.08Hz，1H)，7.37(d，J＝8.08Hz，
2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.61(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0768] 实施例1.47：(R)-1-(5-氯-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物37)的制备
[0769] 步骤A：2-氯-1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯的制备
[0770] 将2-氯-3-甲氧基苯甲醛(2.614g，15.32mmol)和醋酸铵(1.181g，15.32mmol)溶于乙酸(12.26mL)中。向反应混合物中加入硝基甲烷(4.13mL，77mmol)，温热至40℃，过夜，然后温热至85℃并保持6h。减压除去溶剂，残留物通过柱色谱进行纯化，得到标题化合1
物(3.073g)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.88-3.98(m，3H)，7.05(dd，J＝8.27，1.33Hz，
1H)，7.18(dd，J＝7.89，1.33Hz，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.57(d，J＝13.64Hz，1H)，8.45(d，J＝13.64Hz，1H)。
物(3.073g)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.88-3.98(m，3H)，7.05(dd，J＝8.27，1.33Hz，
1H)，7.18(dd，J＝7.89，1.33Hz，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.57(d，J＝13.64Hz，1H)，8.45(d，J＝13.64Hz，1H)。
[0771] 步骤B：2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙胺的制备
[0772] 向2-氯-1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯(2.878g，13.47mmol)在四氢呋喃中冷却至-20℃的溶液中(53.9mL)加入1M的氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(53.9mL，53.9mmol)。将反应混合物温热至50℃。2小时，加入水和乙酸乙酯。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯淋洗。分出滤液的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯+ 1
化，得到标题化合物(1.188g)。LCMS m/z＝186.0[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm
3.07-3.21(m，4H)，3.82-3.92(m，3H)，6.95(dd，J＝7.64，1.20Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.34，
1.14Hz，1H)，7.21-7.31(m，1H)。
化，得到标题化合物(1.188g)。LCMS m/z＝186.0[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm
3.07-3.21(m，4H)，3.82-3.92(m，3H)，6.95(dd，J＝7.64，1.20Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.34，
1.14Hz，1H)，7.21-7.31(m，1H)。
[0773] 步骤C：5-氯-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0774] 向2-(2-氯-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(0.426g，1.918mmol)在水(1.534mL)中的溶液中加入福尔马林(37％)(0.200mL，2.69mmol)。将反应混合物在85℃搅拌2h，然后用水和二氯甲烷稀释。分出有机层。水性层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物悬浮于二氯乙烷(15.34mL)中，加入三氟乙酸(12.70mL，165mmol)，将混合物在80℃搅拌3h。减压除去溶剂。残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物的+ 1TFA盐(500mg)。LCMS m/z＝198.2[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.13(t，J＝
6.57Hz，2H)，3.55(t，J＝6.51Hz，2H)，3.88-3.93(m，3H)，4.33(s，2H)，7.07(d，J＝8.59Hz，
1H)，7.19(d，J＝8.59Hz，1H)。
6.57Hz，2H)，3.55(t，J＝6.51Hz，2H)，3.88-3.93(m，3H)，4.33(s，2H)，7.07(d，J＝8.59Hz，
1H)，7.19(d，J＝8.59Hz，1H)。
[0775] 步骤D：1-(5-氯-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0776] 向5-氯-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(TFA盐)(0.105g，0.337mmol)在四氢呋喃(2.81mL)中的溶液中加入三乙胺(0.188mL，1.348mmol)，然后加入乙酰氯(0.031mL，0.438mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。该乙酸乙酯溶液用
1M HCl洗涤(2×10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。然后将残留物溶于二氯甲烷(3.38mL)中。加入1M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.845mL，0.845mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯进行稀释(50mL)，用1M HCl洗涤(2×10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过HPLC进行纯+ 1
化，得到标题化合物的TFA盐(57mg)。LCMS m/z＝226.3[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.15-2.21(m，3H)，2.81-2.99(m，2H)，3.65-3.90(m，2H)，4.61(d，J＝49.52Hz，2H)，
5.54-6.00(m，1H)，6.87-7.00(m，2H)。
1M HCl洗涤(2×10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。然后将残留物溶于二氯甲烷(3.38mL)中。加入1M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.845mL，0.845mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯进行稀释(50mL)，用1M HCl洗涤(2×10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过HPLC进行纯+ 1
化，得到标题化合物的TFA盐(57mg)。LCMS m/z＝226.3[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.15-2.21(m，3H)，2.81-2.99(m，2H)，3.65-3.90(m，2H)，4.61(d，J＝49.52Hz，2H)，
5.54-6.00(m，1H)，6.87-7.00(m，2H)。
[0777] 步骤E：(R)-1-(5-氯-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0778] 向1-(5-氯-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮在二氯甲烷中的溶液中加入吡啶(0.012mL，0.146mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.012mL，0.073mmol)。将反应混合物搅拌1h，用乙酸乙酯进行稀释。该乙酸乙酯溶液用1M HCl洗涤2次，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物置于内含(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0.011g，0.048mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.647mg，1.426μmol)的微波小瓶中。加入苯(3mL)和乙醇(1mL)，然后加入碳酸钠(0.048mL，0.095mmol)。将混合物在120℃微波辐射加热1h。分出有机层，过滤，减压浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物+ 1
的TFA盐(6.1mg)。LCMS m/z＝397.2[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.33(d，J＝
6.95Hz，0.3H)，1.47(d，J ＝ 6.57Hz，2.7H)，1.70-1.81(m，1H)，2.02-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝ 5.05Hz，3H)，2.30-2.41(m，1H)，2.93(t，J＝ 6.06Hz，1H)，3.03(t，J＝ 6.19Hz，1H)，
3.05-3.20(m，2H)，3.23-3.34(m，2H)，3.50-3.57(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.72-3.79(m，
1H)，3.79-3.87(m，2H)，4.75(d，J＝5.43Hz，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.35-7.40(m，4H)。
的TFA盐(6.1mg)。LCMS m/z＝397.2[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.33(d，J＝
6.95Hz，0.3H)，1.47(d，J ＝ 6.57Hz，2.7H)，1.70-1.81(m，1H)，2.02-2.18(m，2H)，2.20(d，J＝ 5.05Hz，3H)，2.30-2.41(m，1H)，2.93(t，J＝ 6.06Hz，1H)，3.03(t，J＝ 6.19Hz，1H)，
3.05-3.20(m，2H)，3.23-3.34(m，2H)，3.50-3.57(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.72-3.79(m，
1H)，3.79-3.87(m，2H)，4.75(d，J＝5.43Hz，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.35-7.40(m，4H)。
[0779] 实施例1.48：(R)-1-(5-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物38)的制备
[0780] 采用与实施例1.47中所述的方法相似的方法，由2-氟-3-甲氧基苯甲醛得+ 1到标题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝381.2[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm
1.32(d，J＝6.82Hz，0.3H)，1.46(d，J＝7.07Hz，2.7H)，1.69-1.82(m，1H)，1.99-2.14(m，
2H)，2.14-2.22(m，2H)，2.28-2.41(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，2.95(t，J ＝ 5.94Hz，1H)，
3.02-3.18(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.47-3.57(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.70-3.87(m，
3H)，4.74(d，J ＝5.56Hz，2H)，7.07(t，J ＝ 9.03Hz，1H)，7.25-7.36(m，2H)，7.40(d，J ＝
8.08Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.08，1.39Hz，2H)。
1.32(d，J＝6.82Hz，0.3H)，1.46(d，J＝7.07Hz，2.7H)，1.69-1.82(m，1H)，1.99-2.14(m，
2H)，2.14-2.22(m，2H)，2.28-2.41(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，2.95(t，J ＝ 5.94Hz，1H)，
3.02-3.18(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.47-3.57(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.70-3.87(m，
3H)，4.74(d，J ＝5.56Hz，2H)，7.07(t，J ＝ 9.03Hz，1H)，7.25-7.36(m，2H)，7.40(d，J ＝
8.08Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.08，1.39Hz，2H)。
[0781] 实施例1.49：(R)-1-(7-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物40)的制备
[0782] 步骤A：2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙胺的制备
[0783] 将2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙腈(2.008g，12.46mmol)和浓HCl(1.544mL，18.68mmol)在乙醇(49.8mL)中的溶液用氩气冲洗，加入钯/碳(0.795g，7.47mmol)。反应混合物在H2下搅拌过夜。另外加入钯/碳，反应混合物在H2下搅拌过夜。将混合物过滤，+
滤液浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，其为白色固体(2.41g)。LCMS m/z＝314.3[M+H]。
滤液浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，其为白色固体(2.41g)。LCMS m/z＝314.3[M+H]。
[0784] 步骤B：(R)-1-(7-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0785] 采用与实施例1.47步骤C至E中所述的方法相似的方法，由2-(3-甲氧基-4-甲+ 1基苯基)乙胺得到标题化合物。LCMS m/z＝377.4[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J＝ 6.82Hz，0.3H)，1.45-1.49(d，J ＝ 6.82Hz，2.7H)，1.70-1.81(m，1H)，
2.02-2.16(m，2H)，2.16-2.20(m，6H)，2.30-2.40(m，1H)，2.81(t，J＝5.94Hz，1H)，2.90(t，J ＝ 5.81Hz，1H)，3.01-3.20(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.49-3.58(m，1H)，3.60-3.68(m，
1H)，3.71-3.81(m，3H)，4.68(d，J＝7.33Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.07(d，J＝12.00Hz，1H)，
7.28(d，J＝8.08，2H)，7.35-7.39(m，2H)。
2.02-2.16(m，2H)，2.16-2.20(m，6H)，2.30-2.40(m，1H)，2.81(t，J＝5.94Hz，1H)，2.90(t，J ＝ 5.81Hz，1H)，3.01-3.20(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.49-3.58(m，1H)，3.60-3.68(m，
1H)，3.71-3.81(m，3H)，4.68(d，J＝7.33Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.07(d，J＝12.00Hz，1H)，
7.28(d，J＝8.08，2H)，7.35-7.39(m，2H)。
[0786] 实施例1.50：(R)-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(化合物42)的制备
[0787] 将三氟甲磺酸3-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7-基酯(0.028g，0.083mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0.022g，
0.083mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.88mg，2.490μmol)、2M Na2CO3(0.083mL，0.166mmol)、苯(0.215mL)和EtOH(0.072mL)置于微波小瓶中。将反应混合物在120℃微波辐射加热
1h。分出有机层，浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色粘性固体+
(10mg)。LCMS m/z＝377.4[M+H]。
0.083mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.88mg，2.490μmol)、2M Na2CO3(0.083mL，0.166mmol)、苯(0.215mL)和EtOH(0.072mL)置于微波小瓶中。将反应混合物在120℃微波辐射加热
1h。分出有机层，浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色粘性固体+
(10mg)。LCMS m/z＝377.4[M+H]。
[0788] 实施例1.51：(R)-1-(7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物44)的制备
[0789] 步骤A：3-溴-4-甲氧基苯基乙基氨基甲酸甲酯的制备
[0790] 向冰浴冷却中的2-(3-溴苯基)乙胺(4.812g，24.05mmol)在四氢呋喃(96mL)中的溶液加入三乙胺(6.70mL，48.1mmol)和氯甲酸甲酯(2.79mL，36.1mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，然后搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1M HCl洗涤2次再用和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(6.2g)。LCMS + 1m/z＝288.1[M+H] ；HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.73(t，J＝6.95Hz，2H)，3.36-3.41(m，
2H)，3.66(s，3H)，3.88(s，3H)，4.67(s，1H)，6.84(d，J＝8.34Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.34，
2.02Hz，1H)，7.37(d，J＝2.15Hz，1H)。
2H)，3.66(s，3H)，3.88(s，3H)，4.67(s，1H)，6.84(d，J＝8.34Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.34，
2.02Hz，1H)，7.37(d，J＝2.15Hz，1H)。
[0791] 步骤B：6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
[0792] 将多磷酸(3.98mL，7.11mmol)和3-溴-4-甲氧基苯乙基氨基甲酸甲酯(2.05g，7.11mmol)的混合物加热至120℃并保持5.5小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物2次，有机层先后用水和盐水洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(637mg)。
+
LCMS m/z＝256.1[M+H]。
+
LCMS m/z＝256.1[M+H]。
[0793] 步骤C：(R)-7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
[0794] 将6- 溴-7- 甲 氧 基 -3，4-二 氢 异 喹 啉 -1(2H)-酮 (0.627g，2.45mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0.660g，2.45mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.085g，0.073mmol)、苯(9mL)、EtOH(3mL)和2M碳酸钠溶液(2.448mL，4.90mmol)置于微波小瓶中。将反应混合物在120℃微波辐射加热1h。分出有机层，减压浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化。将含有产物的HPLC级分合并，减压除去有机溶剂。
用2M Na2CO3溶液将水性相调成碱性，用氯化钠使其饱和，用乙酸乙酯萃取3次。有机萃取物用硫酸镁进行干燥，过滤。向滤液加入1M的HCl在乙醚中的溶液(5mL)加入，混合物减压浓缩。残留物重新悬浮于水中，冷却冻干，得到标题化合物的HCl盐(0.305g)。LCMS m/+ 1
z＝365.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.35(d，J＝6.57Hz，0.3H)，1.51(d，J＝6.44Hz，2.7H)，1.74-1.85(m，1H)，2.05-2.22(m，2H)，2.38(d，J＝7.58Hz，1H)，2.97(t，J＝6.69Hz，2H)，3.08-3.21(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.51-3.61(m，3H)，3.61-3.72(m，1H)，
3.75-3.83(m，1H)，3.85(s，3H)，7.24(s，1H)，7.40(d，J＝7.96Hz，2H)，7.54(d，J＝7.96Hz，
2H)，7.63(s，1H)。
用2M Na2CO3溶液将水性相调成碱性，用氯化钠使其饱和，用乙酸乙酯萃取3次。有机萃取物用硫酸镁进行干燥，过滤。向滤液加入1M的HCl在乙醚中的溶液(5mL)加入，混合物减压浓缩。残留物重新悬浮于水中，冷却冻干，得到标题化合物的HCl盐(0.305g)。LCMS m/+ 1
z＝365.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.35(d，J＝6.57Hz，0.3H)，1.51(d，J＝6.44Hz，2.7H)，1.74-1.85(m，1H)，2.05-2.22(m，2H)，2.38(d，J＝7.58Hz，1H)，2.97(t，J＝6.69Hz，2H)，3.08-3.21(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.51-3.61(m，3H)，3.61-3.72(m，1H)，
3.75-3.83(m，1H)，3.85(s，3H)，7.24(s，1H)，7.40(d，J＝7.96Hz，2H)，7.54(d，J＝7.96Hz，
2H)，7.63(s，1H)。
[0795] 步骤D：(R)-1-(7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0796] 向冷却至-20℃的1M的氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(0.423mL，0.423mmol)中加入(R)-7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐(0.077g，0.211mmol)在四氢呋喃(3.02mL)中的溶液。使反应混合物回流3小时，用20％NaOH溶液进行后处理，加入乙酸乙酯。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯淋洗。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥。向所得溶液中加入1M的HCl在乙醚中的溶液(0.5mL)，将混合物浓缩。将残留物溶于氯仿(3.25mL)，加入三乙胺(0.068mL，
0.488mmol)和乙酰氯(0.015mL，0.211mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂。
+
残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(36mg)。LCMSm/z＝393.4[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J＝6.82Hz，0.3H)，1.46(d，J＝6.32Hz，2.7H)，
1.68-1.80(m，1H)，1.99-2.16(m，2H)，2.17-2.21(m，3H)，2.28-2.40(m，1H)，2.79(t，J ＝
5.81Hz，1H)，2.88(t，J＝5.68Hz，1H)，2.98-3.17(m，2H)，3.19-3.30(m，2H)，3.48-3.56(m，
1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.71-3.79(m，6H)，4.67-4.73(m，2H)，6.87(d，J ＝ 11.62Hz，1H)，
7.06(s，1H)，7.32(d，J＝8.08Hz，2H)，7.46(d，J＝8.08Hz，2H)。
0.488mmol)和乙酰氯(0.015mL，0.211mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂。
+
残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(36mg)。LCMSm/z＝393.4[M+H] ；
1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J＝6.82Hz，0.3H)，1.46(d，J＝6.32Hz，2.7H)，
1.68-1.80(m，1H)，1.99-2.16(m，2H)，2.17-2.21(m，3H)，2.28-2.40(m，1H)，2.79(t，J ＝
5.81Hz，1H)，2.88(t，J＝5.68Hz，1H)，2.98-3.17(m，2H)，3.19-3.30(m，2H)，3.48-3.56(m，
1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.71-3.79(m，6H)，4.67-4.73(m，2H)，6.87(d，J ＝ 11.62Hz，1H)，
7.06(s，1H)，7.32(d，J＝8.08Hz，2H)，7.46(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0797] 实施例1.52：(R)-1-(7-羟基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物46)的制备
[0798] 向(R)-1-(7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮和TFA(0.027g，0.053mmol)在二氯甲烷(0.533mL)中的溶液中加入1M的三溴化硼在二氯甲烷中溶液(0.133mL，0.133mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。混合物减压浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(16mg)。LCMS m/+ 1
z＝379.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J＝7.07Hz，0.3H)，1.46(d，J＝
6.57Hz，2.7H)，1.68-1.80(m，1H)，1.99-2.15(m，2H)，2.15-2.18(m，3H)，2.28-2.39(m，1H)，
2.77(t，J＝5.94Hz，1H)，2.85(t，J＝5.81Hz，1H)，2.97-3.16(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，
3.47-3.56(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.68-3.79(m，3H)，4.59-4.65(m，2H)，6.64-6.72(m，
1H)，7.04(s，1H)，7.32(d，J＝8.08Hz，2H)，7.54(d，J＝8.34Hz，2H)。
z＝379.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J＝7.07Hz，0.3H)，1.46(d，J＝
6.57Hz，2.7H)，1.68-1.80(m，1H)，1.99-2.15(m，2H)，2.15-2.18(m，3H)，2.28-2.39(m，1H)，
2.77(t，J＝5.94Hz，1H)，2.85(t，J＝5.81Hz，1H)，2.97-3.16(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，
3.47-3.56(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.68-3.79(m，3H)，4.59-4.65(m，2H)，6.64-6.72(m，
1H)，7.04(s，1H)，7.32(d，J＝8.08Hz，2H)，7.54(d，J＝8.34Hz，2H)。
[0799] 实施例1.53：1-(1-甲基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物47)的制备
[0800] 步骤A：6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉的制备
[0801] 向2-(3-甲氧基苯基)乙胺(10.058g，66.5mmol)和三乙胺(27.8mL，200mmol)在二氯甲烷(266mL)中的冰浴冷却溶液中滴加乙酰氯(7.09mL，100mmol)。将反应混合物在室温搅拌90min，用二氯甲烷稀释。有机溶液先后用1M HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于甲苯(84mL)中，温热至40℃。滴加磷酰氯(11.10mL，119mmol)。将反应混合物回流2小时。在冷却后，用水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取几次以除去有机杂质。水性层用50％氢氧化钠溶液碱化至pH 10，然后二氯甲烷萃取几次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥，减压浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物(9.68g)。LCMS + 1m/z＝177.3[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.32-2.35(m，3H)，2.70-2.76(m，2H)，
3.52-3.60(m，2H)，3.86(d，3H)，6.81(d，J＝2.53Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，
7.56(d，J＝8.59Hz，1H)。
3.52-3.60(m，2H)，3.86(d，3H)，6.81(d，J＝2.53Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，
7.56(d，J＝8.59Hz，1H)。
[0802] 步骤B：6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0803] 向6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(2.71g，15.47mmol)在甲醇(61.9mL)中的溶液中分批加入硼氢化钠(1.170g，30.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，用水淬灭，减压除去有机溶剂。水性残留物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓+ 1缩，得到标题化合物(12.56g)。LCMS m/z＝178.4[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm
1.43(d，J＝6.57Hz，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.17-3.24(m，1H)，3.76(s，
3H)，3.99(q，J＝6.65Hz，1H)，6.64(d，J＝2.53Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，
7.08(d，J＝8.59Hz，1H)。
1.43(d，J＝6.57Hz，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.17-3.24(m，1H)，3.76(s，
3H)，3.99(q，J＝6.65Hz，1H)，6.64(d，J＝2.53Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，
7.08(d，J＝8.59Hz，1H)。
[0804] 步骤C：1-(1-甲基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备.
[0805] 采用与实施例1.47步骤D和E中所述的方法相似的方法，由6-甲氧基-1-甲+ 1基-1，2，3，4-四氢异喹啉得到标题化合物的TFA盐。LCMSm/z＝377.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲 醇-d4)δppm 1.32(d，J＝ 6.82Hz，0.3H)，1.46(t，J＝ 6.19Hz，3.7H)，
1.57(d，J ＝ 6.82Hz，1H)，1.69-1.81(m，1H)，2.00-2.17(m，2H)，2.18(s，2H)，2.22(s，1H)，
2.29-2.40(m，1H)，2.84-2.93(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.02-3.19(m，3H)，3.21-3.29(m，
2H)，3.48-3.67(m，3H)，3.70-3.79(m，1H)，3.90-3.98(m，0.66H)，4.51-4.58(m，0.34H)，
5.11-5.18(m，0.34H)，5.54-5.61(m，0.66H)，7.21-7.29(m，1H)，7.35-7.41(m，3H)，
7.43-7.47(m，1H)，7.60(d，J＝8.34Hz，2H)。
1.57(d，J ＝ 6.82Hz，1H)，1.69-1.81(m，1H)，2.00-2.17(m，2H)，2.18(s，2H)，2.22(s，1H)，
2.29-2.40(m，1H)，2.84-2.93(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.02-3.19(m，3H)，3.21-3.29(m，
2H)，3.48-3.67(m，3H)，3.70-3.79(m，1H)，3.90-3.98(m，0.66H)，4.51-4.58(m，0.34H)，
5.11-5.18(m，0.34H)，5.54-5.61(m，0.66H)，7.21-7.29(m，1H)，7.35-7.41(m，3H)，
7.43-7.47(m，1H)，7.60(d，J＝8.34Hz，2H)。
[0806] 实施例1.54：(R)-2-羟基-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮(化合物48)的制备
[0807] 步骤A：(R)-7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓的制备
[0808] 向(R)-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮TFA盐(0.092g，0.244mmol)在甲醇(9.05mL)中的溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(3mL，57mmol)。反应混合物在70℃搅拌过夜。另外加入氢氧化钠溶液3mL、H2O和甲醇，反应混合物在90℃搅拌过夜。除去混合物中的有机溶剂。水性层用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯萃取10次。向合并的有机萃取物加入1M HCl在乙醚中的溶液(2mL)，混合物减压浓缩。将残留物重新悬浮于水中，冷却冻干，得到标题化合物的盐酸盐+(68mg)。LCMS m/z＝335.6[M+H]。
[0809] 步骤B：(R)-2-羟基-1-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-基)乙酮的制备
[0810] 向(R)-7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓二盐酸盐(0.022g，0.054mmol)在乙腈(1.080mL)和水(0.270mL)中的溶液中加入三乙胺(0.023mL，0.162mmol)，然后加入乙酸基乙酰氯(8.71μL，0.081mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。加入50％氢氧化钠水溶液(0.255mL，4.86mmol)和MeOH(0.5mL)，反应混合物再搅拌30分钟。混合物减压浓缩。残留物通过HPLC进行纯化，得到标题化合+ 1物的TFA盐(18mg)。LCMS m/z＝393.4[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J ＝ 6.82Hz，0.3H)，1.46(d，J ＝ 6.57Hz，2.7H)，1.69-1.81(m，1H)，2.00-2.19(m，2H)，
2.29-2.40(m，1H)，2.93-3.04(m，4H)，3.05-3.17(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，3.48-3.56(m，
3H)，3.58-3.67(m，1H)，3.70-3.79(m，3H)，4.29(s，2H)，7.21(d，J ＝ 7.58Hz，1H)，
7.34-7.43(m，4H)，7.60(d，J＝8.08Hz，2H)。
2.29-2.40(m，1H)，2.93-3.04(m，4H)，3.05-3.17(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，3.48-3.56(m，
3H)，3.58-3.67(m，1H)，3.70-3.79(m，3H)，4.29(s，2H)，7.21(d，J ＝ 7.58Hz，1H)，
7.34-7.43(m，4H)，7.60(d，J＝8.08Hz，2H)。
[0811] 实施例1.55：(R)-1-(7-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物49)的制备
[0812] 采用与实施例1.47中所述的方法相似的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛得到标+ 1题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝381.4[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.23(d，J ＝ 6.82Hz，0.3H)，1.38(d，J ＝ 6.57Hz，2.7H)，1.60-1.72(m，1H)，1.91-2.09(m，2H)，
2.08-2.11(m，3H)，2.21-2.31(m，1H)，2.76(t，J＝6.06Hz，1H)，2.85(t，J＝5.94Hz，1H)，
2.92-3.11(m，2H)，3.13-3.21(m，2H)，3.40-3.48(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.63-3.72(m，
3H)，4.62(d，J＝8.84Hz，2H)，6.94(t，J＝11.24Hz，1H)，7.18(d，J＝7.83Hz，1H)，7.31(d，J＝8.08Hz，2H)，7.43(d，J＝7.33Hz，2H)。
2.08-2.11(m，3H)，2.21-2.31(m，1H)，2.76(t，J＝6.06Hz，1H)，2.85(t，J＝5.94Hz，1H)，
2.92-3.11(m，2H)，3.13-3.21(m，2H)，3.40-3.48(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.63-3.72(m，
3H)，4.62(d，J＝8.84Hz，2H)，6.94(t，J＝11.24Hz，1H)，7.18(d，J＝7.83Hz，1H)，7.31(d，J＝8.08Hz，2H)，7.43(d，J＝7.33Hz，2H)。
[0813] 实施例1.56：1-(4-甲基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物51)的制备
[0814] 步骤A：1-甲氧基-3-(1-硝基丙-2-基)苯的制备
[0815] 在0℃向1.5M的甲基锂溴化锂复合物在乙醚中的冰浴冷却溶液(14.51mL，21.77mmol)中加入碘化亚铜(4.11g，21.60mmol)，然后在0℃滴加1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯(3g，16.74mmol)在四氢呋喃(59.8mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2h，倒入
250mL的NH4OH(已经用NH4Cl饱和)，用乙醚萃取(2×100mL)。合并的有机萃取物用硫酸镁
1
进行干燥，浓缩。残留物通过柱色谱进行纯化，得到标题化合物(1.246g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝7.07Hz，3H)，3.44-3.55(m，1H)，3.71-3.76(m，3H)，4.80(d，J＝
8.08Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)，6.85-6.92(m，2H)，7.23(t，J＝7.83Hz，1H)。
250mL的NH4OH(已经用NH4Cl饱和)，用乙醚萃取(2×100mL)。合并的有机萃取物用硫酸镁
1
进行干燥，浓缩。残留物通过柱色谱进行纯化，得到标题化合物(1.246g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝7.07Hz，3H)，3.44-3.55(m，1H)，3.71-3.76(m，3H)，4.80(d，J＝
8.08Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)，6.85-6.92(m，2H)，7.23(t，J＝7.83Hz，1H)。
[0816] 步骤B：2-(3-甲氧基苯基)丙-1-胺的制备
[0817] 向1-甲氧基-3-(1-硝基丙-2-基)苯(1.142g，5.85mmol)在甲醇(23.40mL)中的溶液中加入钯/碳(10％)(0.436g，4.09mmol)，然后加入甲酸铵(1.660g，26.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，过滤，减压浓缩。用0.5mL的50％氢氧化钠和氯仿将残留物悬浮于水中。使相分离，水性层用氯化钠饱和，然后用氯仿萃取两次。合并的有机层用硫酸钠进行干燥，过滤。用1M的HCl在乙醚中的溶液(10mL)处理滤液。减压除去溶剂，得到标题+ 1化合物，其为白色固体(1.182g)。LCMSm/z＝166.1[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm
1.30-1.36(m，3H)，3.00-3.07(m，1H)，3.11-3.16(m，2H)，3.77-3.81(m，3H)，6.82-6.90(m，
3H)，7.24-7.32(m，1H)。
1.30-1.36(m，3H)，3.00-3.07(m，1H)，3.11-3.16(m，2H)，3.77-3.81(m，3H)，6.82-6.90(m，
3H)，7.24-7.32(m，1H)。
[0818] 步骤C：1-(4-甲基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0819] 采用与实施例1.47步骤C、D和E中所述的方法相似的方法，由2-(3-甲氧基苯+ 1基)丙-1-胺得到标题化合物的TFA盐。LCMS m/z＝377.4[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.28(d，J＝7.07Hz，1H)，1.34(d，J ＝6.82Hz，2H)，1.47(d，J＝ 6.57Hz，
3H)，1.68-1.81(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，2.20(d，J ＝ 9.35Hz，3H)，2.29-2.39(m，1H)，
3.01-3.18(m，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.48-3.79(m，5H)，3.88(dd，J ＝ 12.88，5.31Hz，
0.5H)，4.48(d，J＝17.43Hz，0.5H)，4.67(d，J＝17.43Hz，0.5H)，4.95(d，J＝17.43Hz，
0.5H)，7.23(t，J＝8.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.08Hz，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.60(d，J＝
8.34Hz，2H)。
3H)，1.68-1.81(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，2.20(d，J ＝ 9.35Hz，3H)，2.29-2.39(m，1H)，
3.01-3.18(m，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.48-3.79(m，5H)，3.88(dd，J ＝ 12.88，5.31Hz，
0.5H)，4.48(d，J＝17.43Hz，0.5H)，4.67(d，J＝17.43Hz，0.5H)，4.95(d，J＝17.43Hz，
0.5H)，7.23(t，J＝8.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.08Hz，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.60(d，J＝
8.34Hz，2H)。
[0820] 实施例1.57：(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐(化合物10)的制备
[0821] 步骤A：1-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙酮的制备
[0822] 在装备机械搅拌、热电偶、气体入口、加热/冷却和冷凝器的4L夹套式反应器中加入6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(150g，603mmol)，然后加入二氯甲烷(2.8L)，机械搅拌所得的浆料。加入乙醇酸(55.07g，724mmol)，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(101.66g，672mmol)和N-(二甲基氨基丙基)，N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(173.5g，905mmol)，接着加入另外的二氯甲烷(0.2L)。充分搅拌下，分批缓慢加入4-甲基吗啉(134.29g，1.327mol)，同时冷却以保持温度在25℃以下，然后反应混合物在环境温度搅拌过夜。然后用处理1NHCl(2L)反应混合物，导致固体形成，固体通过过滤除去。然后除去水性层，用水(150mL)洗涤有机层。有机萃取物用MgSO4进行干燥，过滤，从滤液中除去溶剂，得到金黄色油状物(190.6g)。然后将该油状物悬浮于1N NaOH(1L)中，搅拌直至分出细的无色固体。过滤收集固体，用水(2×200mL)洗涤。在相同条件下制备同样规模的第二批次，在该阶段将固体合并。在过滤和用另外的水(4×500mL)洗涤之后，将合并的固体在真空烘+ 1
箱中在45℃干燥48h，得到标题化合物(292g)。LCMS m/z＝270.1[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(bs，1H)，2.91(m，2H)，3.55(t，J＝5.9Hz，1.2H)，3.89(t，J＝6.1Hz，0.8H)，
4.26(m，2H)，4.40(s，0.8H)，4.75(s，1.2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，0.4H)，7.07(d，J＝8.3Hz，
0.6H)，7.37(m，2H)。
箱中在45℃干燥48h，得到标题化合物(292g)。LCMS m/z＝270.1[M+H] ；H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(bs，1H)，2.91(m，2H)，3.55(t，J＝5.9Hz，1.2H)，3.89(t，J＝6.1Hz，0.8H)，
4.26(m，2H)，4.40(s，0.8H)，4.75(s，1.2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，0.4H)，7.07(d，J＝8.3Hz，
0.6H)，7.37(m，2H)。
[0823] 步骤B：(R)-1-(4-溴苯基乙基)-2-甲基吡咯烷的制备
[0824] 在装备机械搅拌、热电偶、气体入口、加热/冷却和冷凝器的4L夹套式反应器中加入甲磺酸4-溴苯基乙酯(199.8g，716mmol)，然后加入乙腈(2.2L)，充分搅拌所得的浆料。然后加入水(270mL)，接着逐渐加入碳酸钾(297.2g，2.147mol)。然后加入(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(168.8g，717mmol)，将反应混合物在71℃加热过夜。冷却反应混合物，除去溶剂。将残留物悬浮于水(500mL)中，用乙酸异丙酯(2×400mL)萃取。合并有机萃取物，用水(150mL)淋洗，用硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩至干，得到金黄色油状物(191g)。将该金黄色油状物与通过相同方法以同样规模制备的185g金黄色油状物合并，溶于乙酸异丙酯(2×500mL)中。混合物用1N HCl(2×300mL和200mL)萃取。分离酸性的水性层，用25％NaOH溶液将pH调至11-12。然后用乙酸异丙酯萃取(2×350mL)，用水(150mL)洗涤，用MgSO4(100g)进行干燥。过滤并除去溶剂后，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(337.5g)。
+ 1
LCMS m/z( ％ ) ＝268.1[M+H] ；H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.16(d，J ＝ 6.2Hz，3H)，
1.46-1.55(m，1H)，1.71-1.81(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.94-2.01(m，1H)，2.24-2.31(m，
1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.84(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，3.01-3.08(m，1H)，
3.26-3.31(m，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)。
+ 1
LCMS m/z( ％ ) ＝268.1[M+H] ；H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 1.16(d，J ＝ 6.2Hz，3H)，
1.46-1.55(m，1H)，1.71-1.81(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.94-2.01(m，1H)，2.24-2.31(m，
1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.84(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，3.01-3.08(m，1H)，
3.26-3.31(m，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)。
[0825] 步骤C：(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸的制备
[0826] 在N2下向装备有机械搅拌、温度计和加料漏斗的1L的三口烧瓶中加入(R)-1-(4-溴苯基乙基)-2-甲基吡咯烷(26.8g，100mmol)在无水THF(250mL)中的溶液。
然后将反应混合物的内部温度冷却至-78℃。滴加2.5M丁基锂(52mL，130mmol)在己烷中的溶液，同时保持内部温度低于-70℃。添加完毕后，继续搅拌15分钟，然后加入硼酸三异丙酯(75g，400mmol)，接着用50mL无水THF淋洗，并在添加期间保持内部温度低于-65℃。
然后使反应混合物温热至环境温度，历时1.5h，接着通过滴加2N HCl(100mL)进行淬灭。所得混合物搅拌过夜，使溶剂体积减少至约150mL。所得的混悬液在冰浴中冷却，过滤，用少量的冷异丙醇淋洗。使滤液体积再次减少至50mL，并重复上述操作。将滤饼合并，吸收在沸腾的异丙醇(250mL)中，溶解了大部分但不是全部的固体。冰浴中冷却该混合物，过滤，将滤液浓缩至一半体积，并重复上述操作，得到另外的两批作物(crops)。得到标题化合物，+ 1
其为白色固体(23g)。LCMS m/z＝234.3[M+H] ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(d，J＝ 6.6Hz，3H)，1.59-1.68(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，2.15-2.22(m，1H)，3.00-3.07(m，2H)，
3.11-3.19(m，2H)，3.37-3.50(m，2H)，3.57-3.65(m，1H)，4.80-6.75(bs，3H)，7.27(d，J ＝
7.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)。
然后将反应混合物的内部温度冷却至-78℃。滴加2.5M丁基锂(52mL，130mmol)在己烷中的溶液，同时保持内部温度低于-70℃。添加完毕后，继续搅拌15分钟，然后加入硼酸三异丙酯(75g，400mmol)，接着用50mL无水THF淋洗，并在添加期间保持内部温度低于-65℃。
然后使反应混合物温热至环境温度，历时1.5h，接着通过滴加2N HCl(100mL)进行淬灭。所得混合物搅拌过夜，使溶剂体积减少至约150mL。所得的混悬液在冰浴中冷却，过滤，用少量的冷异丙醇淋洗。使滤液体积再次减少至50mL，并重复上述操作。将滤饼合并，吸收在沸腾的异丙醇(250mL)中，溶解了大部分但不是全部的固体。冰浴中冷却该混合物，过滤，将滤液浓缩至一半体积，并重复上述操作，得到另外的两批作物(crops)。得到标题化合物，+ 1
其为白色固体(23g)。LCMS m/z＝234.3[M+H] ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(d，J＝ 6.6Hz，3H)，1.59-1.68(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，2.15-2.22(m，1H)，3.00-3.07(m，2H)，
3.11-3.19(m，2H)，3.37-3.50(m，2H)，3.57-3.65(m，1H)，4.80-6.75(bs，3H)，7.27(d，J ＝
7.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)。
[0827] 步骤D：(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的制备
[0828] 将1-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙酮(20.85g，77.0mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(29g，90％纯，96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.7g，2.3mmol)和2N NaHCO3(125mL，250mmol)在乙醇(150mL)和甲苯(450mL)中的溶液回流加热3h。然后冷却反应混合物，用水萃取，再用盐水萃取。水性萃取物进一步用二氯甲烷萃取，将有机萃取物合并，然后用MgSO4进行干燥，用二氯甲烷彻底淋洗干燥剂饼。除去溶剂，将残留物吸收在甲苯(150mL)中，加入庚烷(150mL)。白色固体析出，通过过滤进行收集(19.1g)。滤液浓缩，残留物(12g)进行快速色谱纯化，洗脱出2g的富集产物，通过从甲苯∶庚烷1∶1中重结晶得到另外的900mg标题化合物，总共得到20.0g的标题化合物游离碱。将该20.0g的标题化合物游离碱与来自不同批次的另外6.5g标题化合物游离碱合并，总共为26.5g(70.0mmol)。将其吸收在300mL热乙醇中，加入1.25M HCl/乙醇(70mL)。随着溶液冷却，有白色固体形成。在逐渐冷却至室温并进一步冰浴冷却至10℃后，过滤收集固体，用少量冷乙醇淋洗，得到标题化合物，其为白色固体(24.95g)。LCMS + 1
m/z＝379.5[M+H]。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.64(m，1H)，
1.96(m，2H)，2.20(m，1H)，2.86(m，0.8H)，2.93(m，1.2H)，3.08(m，2H)，3.18(m，2H)，3.43(m，
1H)，3.50(m，1H)，3.60(m，2H)，3.72(m，1H)，4.19(s，2H)，4.62(m，3H)，7.27(m，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，10.39(bs，1H)。
m/z＝379.5[M+H]。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.64(m，1H)，
1.96(m，2H)，2.20(m，1H)，2.86(m，0.8H)，2.93(m，1.2H)，3.08(m，2H)，3.18(m，2H)，3.43(m，
1H)，3.50(m，1H)，3.60(m，2H)，3.72(m，1H)，4.19(s，2H)，4.62(m，3H)，7.27(m，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，10.39(bs，1H)。
[0829] 实施例1.58：(R)-1-(6-(3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物52)的制备
[0830] 步骤A：2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙醇的制备
[0831] 向2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酸(5.0g，27mmol)在THF(11mL)中的冷却至0℃的溶液中加入27mL的硼烷-THF复合物(1.0M在THF中的溶液，27mmol)。搅拌过夜，同时使冷浴自然终止。在16h之后，小心加入水以淬灭反应直至停止冒泡。溶液通过与饱和碳酸钠溶液搅拌得到中和。然后用MTBE萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠进行+干燥，浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(4.3g)。LCMS m/z＝153.2[M-H2O+H]。
[0832] 步骤B：甲磺酸2-氟-4-甲氧基苯基乙酯的制备
[0833] 向2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙醇(1.096g，6.44mmol)在二氯甲烷(6.44mL)中的溶液中加入三乙胺(1.346mL，9.66mmol)。冰浴冷却混合物，然后加入甲烷磺酰氯(0.602mL，7.73mmol)。移去冰浴，将反应混合物在室温搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1M HCl(15mL)和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到标题化合物(1.632g).[0834] 步骤C：(R)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基乙基)-2-甲基吡咯烷的制备
[0835] 向甲磺酸2-氟-4-甲氧基苯基乙酯(1.623g，6.54mmol)在乙腈(16.34ml)中的溶液中加入(R)-2-甲基吡咯烷苯磺酸盐(1.901g，7.84mmol)和碳酸钾(2.71g，19.61mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。将白色的多相混合物冷却至室温，过滤。滤饼用乙腈洗涤。
滤液浓缩。将残留物溶于EtOAc和水以及1M HCl(6.5mL)中。分离水性层，有机层用含有
1mL的1M HCl的水萃取。合并的水性相用0.5mL的50％NaOH溶液处理，以调节pH至9，然后用EtOAc萃取。加入2M Na2CO3溶液(1mL)和盐，水性层进一步用EtOAc萃取两次，合并的EtOAc萃取物用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物(1.333g)。
+
LCMS m/z＝238.2[M+H]。
滤液浓缩。将残留物溶于EtOAc和水以及1M HCl(6.5mL)中。分离水性层，有机层用含有
1mL的1M HCl的水萃取。合并的水性相用0.5mL的50％NaOH溶液处理，以调节pH至9，然后用EtOAc萃取。加入2M Na2CO3溶液(1mL)和盐，水性层进一步用EtOAc萃取两次，合并的EtOAc萃取物用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物(1.333g)。
+
LCMS m/z＝238.2[M+H]。
[0836] 步骤D：(R)-3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚的制备
[0837] 向(R)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基乙基)-2-甲基吡咯烷(1.322g，5.57mmol)在二氯甲烷(55.7mL)中的溶液中加入1M的BBr3在二氯甲烷中溶液(13.93mL，13.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物+
(1.137g)。LCMS m/z＝224.3[M+H]。
(1.137g)。LCMS m/z＝224.3[M+H]。
[0838] 步骤E：三氟甲磺酸(R)-3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酯的制备[0839] 向(R)-3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚(0.046g，0.206mmol)在二氯甲烷(55.7mL)中的溶液中加入吡啶(0.050mL，0.618mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.052mL，0.309mmol)。将反应混合物搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，用1M HCl洗涤2次，再用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，未进一步纯化得到标题化合物。LCMS m/z＝+
356.2[M+H]。
356.2[M+H]。
[0840] 步骤F：1-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0841] 向搅拌中的6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸 盐(2.460g，9.90mmol)在THF(39.6mL)中的浆液中加入三乙胺(4.14mL，29.7mmol)。冰浴冷却反应混合物，缓慢加入乙酰氯(0.880mL，12.37mmol)。除去冰浴，将混合物在室温搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯进行稀释，先后用1M HCl和盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸钠进行干燥，减压除去溶+ 1剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.983g)。LCMS m/z＝256.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.17(d，J＝1.52Hz，3H)，2.78-2.91(m，2H)，3.60-3.86(m，2H)，
4.53-4.70(m，2H)，6.94-7.06(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)。
4.53-4.70(m，2H)，6.94-7.06(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)。
[0842] 步骤G：1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0843] 在氩气下向1-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(0.322g，1.267mmol)在二甲亚砜(6.34mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.044g，0.038mmol)、醋酸钾(0.373g，3.80mmol)和联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron，0.483g，1.901mmol)。反应混合物在90℃搅拌16h。混合物用乙酸乙酯进行稀释，先后用1M HCl和盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸钠进行干燥，减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物+ 1
(240mg)。LCMS m/z＝302.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.31-1.38(s，12H)，
2.17-2.21(m，3H)，2.83-2.98(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，4.67-4.75(m，2H)，7.14-7.22(m，
1H)，7.55-7.60(m，2H)。
(240mg)。LCMS m/z＝302.5[M+H] ；H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.31-1.38(s，12H)，
2.17-2.21(m，3H)，2.83-2.98(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，4.67-4.75(m，2H)，7.14-7.22(m，
1H)，7.55-7.60(m，2H)。
[0844] 步骤H：(R)-1-(6-(3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0845] 将1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(0.060g，0.199mmol)、三氟甲磺酸(R)-3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酯(0.071g，0.199mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6.91mg，5.98μmol)置于微波小瓶中。加入苯(3mL)和EtOH(1mL)，然后加入Na2CO3溶液(0.199mL，0.398mmol)。将反应混合物在120℃微波辐射加热1h。分出有机层，浓缩。残留物通过HPLC进行纯+ 1
化，得到标题化合物的TFA盐(19mg)。LCMS m/z＝381.3[M+H]。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(d，J＝6.57Hz，0.3H)，1.47(d，J＝6.57Hz，2.7H)，1.68-1.82(m，1H)，
2.02-2.19(m，2H)，2.17-2.22(m，3H)，2.29-2.40(m，1H)，2.89-3.02(m，2H)，3.07-3.20(m，
2H)，3.21-3.32(m，2H)，3.50-3.68(m，2H)，3.74-3.82(m，3H)，4.69-4.75(m，2H)，7.26(dd，J＝10.67，8.15Hz，1H)，7.38-7.50(m，5H)。
化，得到标题化合物的TFA盐(19mg)。LCMS m/z＝381.3[M+H]。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(d，J＝6.57Hz，0.3H)，1.47(d，J＝6.57Hz，2.7H)，1.68-1.82(m，1H)，
2.02-2.19(m，2H)，2.17-2.22(m，3H)，2.29-2.40(m，1H)，2.89-3.02(m，2H)，3.07-3.20(m，
2H)，3.21-3.32(m，2H)，3.50-3.68(m，2H)，3.74-3.82(m，3H)，4.69-4.75(m，2H)，7.26(dd，J＝10.67，8.15Hz，1H)，7.38-7.50(m，5H)。
[0846] 实施例1.59：(R)-1-(6-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物53)的制备
[0847] 步骤A：2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸甲酯的制备
[0848] 向2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸(10.0g，53.6mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中加入浓硫酸。所得混合物回流加热16h。蒸发MeOH，得到油状物，将该油状物在水和EtOAc之间分配。水性相用EtOAc萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，然后蒸发1
得到标题化合物，其为琥珀色油状物(10.5g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.57(s，2H)，
3.64(s，3H)，6.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，
1H)，10.03(s，1H)。
得到标题化合物，其为琥珀色油状物(10.5g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.57(s，2H)，
3.64(s，3H)，6.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，
1H)，10.03(s，1H)。
[0849] 步骤B：2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙酸甲酯的制备
[0850] 向2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸甲酯(2.19g，10.9mmol)在丙酮(27mL)中的溶液中加入PMBCl(对-甲氧基苄基氯)(1.88g，12.0mmol)、四丁基铵碘化物(TBAI)(4.03g，10.9mmol)和碳酸钾(2.26g，16.4mmol)。将混合物在55℃加热60h。反应混合物用10％丙酮在己烷中的溶液和少量二氯甲烷稀释，稍微加热，然后冷却至室温，使其通过/硅胶柱。用10-20％丙酮/己烷(700mL)洗涤柱，将无色的洗脱液浓缩，得到含微量杂质的标题化合物，其为灰白色固体(3.4g)。TLC(20％丙酮/己烷)Rf＝0.27。
[0851] 步骤C：2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙醇的制备
[0852] 向2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙酸甲酯(0.50g，1.6mmol)在THF(15mL)中的冷却至0℃溶液中加入1M的氢化锂铝在THF中的溶液(1.6mL，1.6mmol)。
反应混合物搅拌过夜，同时使冷浴停止。通过将反应混合物倒在冰上来淬灭反应，然后用EtOAc萃取浆液3次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，浓缩，得到含微量杂质的标题化合物(0.49g)。
反应混合物搅拌过夜，同时使冷浴停止。通过将反应混合物倒在冰上来淬灭反应，然后用EtOAc萃取浆液3次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，浓缩，得到含微量杂质的标题化合物(0.49g)。
[0853] 步骤D：甲磺酸3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基乙酯的制备
[0854] 向2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙醇(1.096g，3.74mmol)在二氯甲烷(7.49mL)中的溶液中加入三乙胺(0.783mL，5.62mmol)。冰浴冷却混合物，加入甲烷磺酰氯(0.350mL，4.49mmol)。移去冰浴，将反应混合物在室温搅拌1h。混合物用EtOAc稀释，先后用1M HCl(15mL)和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，未进行进一步纯化，得到标题化合物(1.522g)。
[0855] 步骤E：(R)-1-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基乙基)-2-甲基吡咯烷的制备[0856] 将甲磺酸3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基乙酯(1.515g，4.09mmol)溶于乙腈(10.21mL)中。加入(R)-2-甲基吡咯烷苯磺酸盐(1.188g，4.90mmol)和碳酸钾(1.694g，12.26mmol)。反应混合物在60℃加热过夜。将混合物冷却至室温，过滤。滤饼用乙腈洗涤。滤液浓缩。将残留物溶于EtOAc和水中，然后用10％HCl处理，调节pH至2。水性相用EtOAc洗涤两次。将合并的EtOAc萃取物浓缩，得到标题化合物(963mg)。水性层用2M Na2CO3溶液处理以调节pH至9，然后用EtOAc萃取3次。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4+
进行干燥，浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物(547mg)。LCMS m/z＝360.4[M+H]。
进行干燥，浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物(547mg)。LCMS m/z＝360.4[M+H]。
[0857] 步骤F：(R)-2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚的制备
[0858] 向(R)-1-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基乙基)-2-甲基吡咯烷(0.953g，2.65mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入2，2，2-三氟乙酸(1.5mL，20.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌2分钟。混合物用NaHCO3淬灭(pH调至9)，用二氯甲烷萃取3次。
合并的有机萃取物用Na2SO4进行干燥，浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物+
(353mg)。LCMS m/z＝240.1[M+H]。
合并的有机萃取物用Na2SO4进行干燥，浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物+
(353mg)。LCMS m/z＝240.1[M+H]。
[0859] 步骤G：三氟甲磺酸(R)-2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酯的制备[0860] 采用与实施例1.58步骤E中所述的方法相似的方法，由(R)-2-氯-4-(2-(2-甲+基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚得到标题化合物。LCMS m/z＝272.2[M+H]。
[0861] 步骤H：(R)-1-(6-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
[0862] 采用与实施例1.58步骤H中所述的方法相似的方法，由1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮和三氟甲磺酸(R)-2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酯得到标题化合物的TFA+ 1
盐。LCMS m/z＝397.4[M+H]。H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.32(d，J＝ 6.44Hz，
0.3H)，1.47(d，J ＝ 6.44Hz，2.7H)，1.69-1.81(m，1H)，2.02-2.18(m，2H)，2.20(d，J ＝
5.43Hz，3H)，2.29-2.40(m，1H)，2.85-3.01(m，2H)，3.01-3.16(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，
3.49-3.57(m，1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.72-3.83(m，3H)，4.70-4.76(m，2H)，7.18-7.27(m，
3H)，7.30-7.37(m，2H)，7.50(s，1H)。
盐。LCMS m/z＝397.4[M+H]。H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.32(d，J＝ 6.44Hz，
0.3H)，1.47(d，J ＝ 6.44Hz，2.7H)，1.69-1.81(m，1H)，2.02-2.18(m，2H)，2.20(d，J ＝
5.43Hz，3H)，2.29-2.40(m，1H)，2.85-3.01(m，2H)，3.01-3.16(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，
3.49-3.57(m，1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.72-3.83(m，3H)，4.70-4.76(m，2H)，7.18-7.27(m，
3H)，7.30-7.37(m，2H)，7.50(s，1H)。
[0863] 实施例1.60：中间体甲磺酸4-溴苯基乙酯的制备
[0864] 将4-溴苯基乙基醇(38.9g，193mmol)溶于二氯甲烷(193mL)中。加入三乙胺(40.4mL，290mmol)，冰浴冷却混合物。通过加料漏斗滴加甲烷磺酰氯(18mL，232mmol)。移去冰浴，将混合物搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用1M HCl洗涤2次(每次100mL)，接着先后用盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠进行1
干燥，过滤。减压除去溶剂，得到定量产率的标题化合物(54.0g)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.89(s，3H)，3.02(t，J＝6.82Hz，2H)，4.40(t，J＝6.82Hz，2H)，7.03-7.17(m，2H)，
7.43-7.47(m，2H)。
干燥，过滤。减压除去溶剂，得到定量产率的标题化合物(54.0g)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.89(s，3H)，3.02(t，J＝6.82Hz，2H)，4.40(t，J＝6.82Hz，2H)，7.03-7.17(m，2H)，
7.43-7.47(m，2H)。
[0865] 实施例2：[3H]N-α-甲基-组胺竞争性组胺H3受体结合测定
[0866] 组胺受体结合测定使用如下描述的标准实验室方法来进行。使用匀浆器件(polytron)对大鼠全脑皮质(whole rat brain cortex)的组织进行匀化，然后在含有蛋白酶抑制剂的基于HEPES的缓冲液中进行差速离心，从而由大鼠全脑皮质制备粗制膜部分(membrane fraction)。使用前将膜一直冷冻在-80℃。将冷冻的膜解冻并悬浮在冰冷的由含有5mM EDTA的50mM TRIS(pH＝7.4)构成的测定缓冲液中。向96孔测定板的每个孔3
中加入50微克(μg)膜蛋白以及试验化合物和[H]-N-α-甲基-组胺(最终测定浓度为
1纳摩尔浓度(nM))。使用不同浓度的Imetit作为测定阳性对照。将板在室温培养30分钟。测定如下终止：使用细胞收集器(Perkin-Elmer)使测定混合物快速过滤通过96孔玻璃纤维过滤板(GF/C)。捕获到的膜用冷的测定缓冲液洗涤三次，然后将板在50℃干燥。向每个孔中加入35微升(μL)闪烁混合物(scintillation cocktail)，并使用TopCount 96孔板闪烁计数器(Perkin-Elmer)来记录膜所结合的放射性。
中加入50微克(μg)膜蛋白以及试验化合物和[H]-N-α-甲基-组胺(最终测定浓度为
1纳摩尔浓度(nM))。使用不同浓度的Imetit作为测定阳性对照。将板在室温培养30分钟。测定如下终止：使用细胞收集器(Perkin-Elmer)使测定混合物快速过滤通过96孔玻璃纤维过滤板(GF/C)。捕获到的膜用冷的测定缓冲液洗涤三次，然后将板在50℃干燥。向每个孔中加入35微升(μL)闪烁混合物(scintillation cocktail)，并使用TopCount 96孔板闪烁计数器(Perkin-Elmer)来记录膜所结合的放射性。
[0867] 下表显示了就本发明一些化合物所观察到的活性。
[0868]化合物编号 Ki结合测定(nM)
3 0.45
5 0.11
9 1.1
12 0.09
16 1.52
3 0.45
5 0.11
9 1.1
12 0.09
16 1.52
[0869] 本发明的一些其它化合物在该测定中具有0.09nM至1.52nM的活性。
[0870] 实施例3：人组胺H3受体结合测定-MDS Pharma Services(Taiwan)
[0871] 使用MDS Pharma Services(Taiwan)测定(目录编号为239810)来测试本发明化合物与人组胺H3受体结合的能力。本发明的一些化合物和它们相应的活性值显示在下表中。
[0872]化合物编号 结合测定(Ki，nM)
5 0.57
18 2.15
5 0.57
18 2.15
[0873] 本发明的一些其它化合物在该测定中具有约0.53nM至约2.87nM的活性。
[0874] 实施例4：测定对RAMH所诱导的饮水的阻断
[0875] 当向啮齿类动物给药时，组胺H3激动剂例如R-α-甲基-组胺(RAMH)诱导饮水应答(drinking response)，所述饮水应答敏感于组胺H3拮抗剂所致的逆转。因此，对RAMH所诱导的饮水的阻断可用作针对功能性组胺H3受体拮抗剂活性的体内测定。在该测定中，将雄性斯普拉-道来大鼠(250-350g)每三只关在一个笼子中，并在颠倒的12h光照循环下喂养(在1130h关闭光照)。在1030h(在试验当天)，将大鼠各自关在新的笼子中并取走食物。120分钟后，向大鼠给药试验品(媒介物或组胺H3受体拮抗剂，0.3mg/kg，PO(口服))。30分钟后，取走水并给药RAMH(媒介物或RAMH，3mg/kg盐，SC(皮下))。给药RAMH10分钟后，将经称重的水瓶置于笼子中并允许饮用20分钟。通过称量每个瓶子的重量(精确至
0.1g)来确定每只动物的水消耗。按照以下公式将数据表达为水摄入的减少百分比：
0.1g)来确定每只动物的水消耗。按照以下公式将数据表达为水摄入的减少百分比：
[0876] [((媒介物/RAMH)-(拮抗剂/RAMH))/((媒介物/RAMH)-(媒介物/媒介物))]*100
[0877]化合物编号 RAMH-诱导的饮水的抑制％
1 81.6
14 40.7
18 66.1
1 81.6
14 40.7
18 66.1
[0878] 实施例5：粉末X射线衍射
[0879] 在X′Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical，Inc.)上采集粉末X射线衍射(PXRD)数据，其中使用设定在45kV和40mA的Cu源、用于除去Cu Kβ辐射的Ni过滤器和X′Celerator检测器。销售商利用硅粉末标准物NIST#640c校准该仪器。当用NIST#675低角度衍射标准物对该仪器进行测试时发现校准是正确的。PXRD扫描用样品制备如下：将几毫克的化合物原样置于样品架上，并用平的物体将称量纸向下压在样品上使样品尽可能平整。使用旋转样品平台对样品进行分析。扫描覆盖5°至40°的2θ范围。使用连续的扫描模式，其中步长为0.0170°的2θ。衍射数据借助X’Pert Data Viewer软件(1.0a版)和X’Pert HighScore软件(1.0b版)来观察和分析。(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)的PXRD图示于图14中。
[0880] 实施例6：差示扫描量热法
[0881] 在TA Instruments，Inc.DSC Q2000上以10℃/分钟进行差示扫描量热法(DSC)。销售商利用铟标准物的熔点和熔化焓，以上述扫描速度校准仪器的温度和能量。通过在Mettler Toldeo MX5天平上称量样品盘盖和样品盘底的皮重制备样品。将样品置于已称皮重的样品盘的底部。将样品盘的盖贴身安在样品盘底上。再次称量样品和样品盘，得到样品重量。使用UniversalAnalysis 2000软件(4.1D，Build 4.1.0.16版)来计算热事件(thermal event)，例如起始温度(onset temperature)、熔化焓。(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)的DSC热分析图示于图15中，图15还示出TGA迹线。
[0882] 实施例7：热重量分析
[0883] 在TA Instruments，Inc.TGA Q5000上进行热重量分析(TGA)。销售商利用铁磁性标准物的居里点以10℃/分钟针对温度校准仪器。用标准重量校准天平。样品扫描以10℃/分钟进行。将样品置于敞口样品盘(其预先在TGA天平上称量皮重)中。使用Universal Analysis 2000软件(4.1D，Build 4.1.0.16版)来对热事件例如重量损失进行计算。(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)的TGA热分析图示于图14中，图14还示出DSC迹线。
[0884] 实施例8：动态蒸气吸附(DVS).
[0885] 吸湿性使用动态吸湿分析仪(VTI Corporation，SGA-100)来测量。在VTI天平上将样品按原样置于经称量皮重的样品托架中。干燥步骤在40℃和约1％RH进行120分钟。等温条件为25℃，其中以20％RH的步幅从10％RH升至90％RH，然后返回到10％RH。每2分钟检查1次重量。在继续进行下一步骤前，需要20分钟内小于0.01％的重量变化百分比或2小时(无论哪种情况首先发生)。(R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)的DVS曲线示于图16。
[0886] 本领域技术人员会意识到，可对本申请列出的示例性实施例进行各种改变、添加、取代和变化而不背离本发明的主旨，并因此认为所述改变、添加、取代和变化在本发明的范围内。将上面引用的所有参考文献(包括但与限于印刷的公开出版物和临时专利申请及正规专利申请)整体并入本申请作为参考。
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