技术领域
[0001] 本
发明涉及
生物医学工程及计算机科学领域，具体为基于个体化病人建立的颅内动脉瘤生长破裂风险评估方法。
背景技术
[0002] 颅内动脉瘤(Intracranial Aneurysms,IAs)是一种颅内血管壁发生病变或损伤，形成动脉壁局限性或弥漫性扩张或膨出的表现。颅内动脉瘤首次破裂出血病死率高达35％，再次出血病死率则达60％～80％，幸存者亦多有残疾。最常见的并发症为蛛网膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage,SAH)，通常是具有较高死亡率和并发症发生率的灾难性事件。在大多数病例中，SAH发生前并不会怀疑存在动脉瘤，发生SAH后患者具有很高的再出血风险：第一个24小时内为3％-4％，第1个月内每天为1％-2％。
[0003] 据国外研究显示，颅内动脉瘤的总体年破裂风险为0.95％至2％，我国尚缺乏研究数据。研究结果表明，至少80％以上的动脉瘤都没有破裂危险，属于稳定型动脉瘤，只需定期观察即可，过度
治疗引发的术中风险及并发症反而会增加患者负担。对于此类动脉瘤，关键在于及早检出并进行定期监测、随访，对其破裂风险做出准确的评估。
[0004] 目前已建立的评分模型主要包括PHASES评分、ELAPSS评分、未破裂颅内动脉瘤治疗评分(Unruptured Intracranial Aneurysm Treatment Scores,UIATS)，但由于这些模型是基于理论研究形成而非实证研究，因此它们的临床实用性及准确性仍有待对IAs患者进一步前瞻性研究来证实。
[0005] 目前临床上主要根据动脉瘤的大小、形态和
位置进行判定，3～5mm、5～10mm和>10mm动脉瘤破裂率分别为38.6％、44.4％和50％。颅内动脉瘤并非静态结构，而是一种动态结构，其形态特征随时间推移而改变。研究认为动脉瘤几何形状较单纯大小更能反映动脉瘤破裂倾向，外形越不规则破裂风险越高，为此研究了一系列的评判参数如aspect ratio,size ratio，bottleneck factor，undulation index等。不同位置动脉瘤破裂风险的大小判定标准应该有所不同，前交通动脉瘤破裂风险最高，其次为后交通动脉及小脑后上动脉等部位的动脉瘤。目前单一的颅内动脉瘤形态学研究尚不足以提供一个能够预测其
稳定性的标准，还需要更全面综合的研究。
[0006] 从动脉瘤的发生到最终破裂的过程，是组织
力学与细胞内
信号转导相互作用引发的一系列血管壁内部的组织生物学变化。通过数学计算模型模拟细胞及组织在力学刺激下的生物力学响应机制可以帮助我们更准确地预测动脉瘤的生长及破裂。动脉瘤的破裂主要是由于血管壁组织不断弱化最终无法承受血流的冲击压力，而血管壁中的弹性
纤维和胶原纤维是力的主要承担者。
[0007] 1999年Humphrey提出的‘胶原纤维重构理论’是所有动脉瘤生长
预测模型的
基础，2000年Holzapfel发表的基于动脉血管壁结构的本构方程也为动脉瘤生长的模拟提供了基础的组织力学模型。2004年Paul Watton提出了首个以微观结构为基础，将胶原纤维重构理论加以应用的腹主动脉瘤生长模型；2008年Humphrey又提出了流固耦合生长模型(Fluid-Solid-Growth,FSG)的概念，加入了血液动力学因素刺激下的响应机制。在此理论的推动下，FSG模型成为了动脉瘤生长模拟的基本
框架模型，并对颅内动脉瘤的发生发展模拟进行了一系列的研究，由‘膜模型’发展到‘厚壁模型’，由‘单纯组织模型’发展到‘细胞组织混合模型’，动脉瘤生长过程中的细胞-纤维组织-生物力学传导机制极其复杂且仍在不断研究中。
[0008] 目前建立的颅内动脉瘤生长模型主要存在以下三个问题：①计算模型都是从健康血管状态开始模拟，未考虑已存在动脉瘤的形态特征；②未加入血管内皮细胞的响应机制；③模型缺乏通用性。
发明内容
[0009] 本发明针对上述存在的问题，提供一种基于个体化病人建立的颅内动脉瘤生长破裂风险评估方法，从病人个体化模型为起始模型，将血管内皮细胞的生物力学反应机制加入动脉瘤生长
算法，建立一个基于病人特异性模型的动脉瘤生长模型。并且，利用临床上收集到的病人随访影像学信息，用真实生长后的动脉瘤三维模型验证本预测模型，并进行反向调参对模型进行优化，增强其通用性。
[0010] 具体的技术方案为：
[0011] 基于个体化病人建立的颅内动脉瘤生长破裂风险评估方法，包括以下步骤：
[0012] (1)建立模拟颅内动脉瘤生长过程的多尺度模型；(2)建立破裂风险评估模型；(3)对模型参数进行优化；
[0013] 所述的模拟颅内动脉瘤生长过程的多尺度模型，包括三个模
块，超弹性固
体模拟、
流体动力学模拟和细胞组织生长重构算法。
[0014] 所述的建立破裂风险评估模型，是根据病人的临床数据及整个多尺度模型的模拟结果建立一个量化区间，将动脉瘤分为稳定型，易破裂型，其中易破裂型分为中度风险及高危风险两个等级；
[0015] 对模型参数的优化，包括对细胞组织生长重构算法中的弹性纤维和胶原纤维的降解速度以及在纤维原细胞的调控作用下胶原纤维的生长及重构控制参数进行调控，使其与真实的颅内动脉瘤生长形态及速度保持一致。
[0016] 建立颅内动脉瘤生长过程的多尺度模型中，超弹性固体模拟包括：提取瘤体部分建立厚壁模型，基于Gerhard A.Holzapfel提出的超弹性血管Anisotropic Hyperelasticity本构方程，将瘤体和正常血管部分分别进行材料属性赋值；在血管内壁施加16kPa的压强进行力学模拟计算得到瘤体部分的力学及形变量分布。
[0017] 流体动力学模拟包括：将不断生长的瘤体部分与载瘤血管部分结合做
流体力学分析，得到血管内壁的壁面剪切
应力、压强等功能参数的分布。
[0018] 细胞组织生长重构算法包括：超弹性
固体力学模拟得到的柯西应力参数作为胶原纤维力学性质重构的调控因子，应变分布作为调控纤维原细胞合成及降解胶原纤维的因子，并且从流体动力学分析得到的壁面
剪切应力的
各向异性系数作为血管内皮细胞功能及形态学的调控因子，进一步参与弹力纤维与胶原纤维的降解过程，通过对细胞在力学刺激下的生物反馈机制建立函数关系，对整体瘤体部分的
生物组织重构进行模拟分析，得到长大后的瘤体形态及组织分布信息。
[0019] 建立破裂风险评估模型，包括病人的基本临床信息以及颅内动脉瘤生长过程的多尺度模型的运行结果，判断当前个体化病人的颅内动脉瘤破裂趋势，给出临床干预建议。所述的病人的基本临床信息包括病人的年龄、性别、家族史、抽烟史、
高血压等与动脉瘤生长及破裂相关的信息。
[0020] 本发明的有益效果是：
[0021] 本发明中的颅内动脉瘤多尺度生长模型是基于病人当前状态下的动脉瘤形态作为生长平台，并且首次将血管内皮细胞的形态与功能与动脉瘤的生长算法结合来模拟颅内动脉瘤的生长，同时结合了力学、生物学响应机制以及对细胞及组织层面的多尺度模拟，能够更准确地模拟动脉瘤管壁的各向异性特征。此外，还加入了临床量表的考量，从病理层面为最终的破裂风险评估提供更加全面的信息。综上，本发明提出的建模方法只需要提供病人的影像学资料及病历数据，模拟方法全面有效且可实现一键式自动化操作，应用于临床的可操作性强。此外，模拟颅内动脉瘤生长过程的多尺度模型具有参数可优化的特点，能够准确地模拟出动脉瘤的生长趋势及评估其破裂风险。
附图说明
[0022] 本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
[0023] 图1为本发明方法整体应用流程说明图。
[0024] 图2为本发明中的建立模拟颅内动脉瘤生长过程的多尺度模型的方法步骤图。
[0025] 图3为本发明中的组织生长重构模型算法中的包括的具体生物力学传导响应机制。
[0026] 图4为本发明模拟的颅内动脉瘤形态及成分变化示意图。
[0027] 图5为本发明中的颅内动脉瘤破裂风险评估模型及参数优化应用
流程图。
[0028] 图6为
实施例优化步骤根据病人随访数据的颅内动脉瘤形态变化对动脉瘤生长模型进行参数优化结果。
具体实施方式
[0029] 为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体说明。应当理解，以下文字仅仅用以描述本发明的一种或几种具体的实施方式，并不对本发明具体
请求的保护范围进行严格限定。
[0030] 如图1所示，其中，1表示入院进行检查的病人；2表示病人经过医生基本诊断登记的临床信息；3表示病人通过CTA或者3DRA成像仪器进行颅内段扫描；4表示经过影像学数据重建得到的三维模型；5表示计算机软
硬件设备，用来模拟颅内动脉瘤生长过程；6表示颅内动脉瘤破裂风险评估模型；7表示最终本发明提供的破裂风险分析结果数据。
[0031] 首先收集患者的病历信息，包括年龄、性别、家族遗传史等基本信息以及与动脉瘤相关的相关
疾病信息，如高血压情况等。再通过CTA或者3DRA影像扫描设备记录病人的颅内动脉瘤形态，通过
软件进行三维模型重建。高速计算设备主要执行图2中的模拟颅内动脉瘤生长过程的多尺度模型。
[0032] 如图2所示，首次模拟过程需要给动脉瘤进行材料属性赋值，这里采用的是超弹性各向异性的血管壁本构方程为：
[0033]
[0034] 其中，mE和mC分别为弹性纤维和胶原纤维的与正常血管组织的标准化
质量比，kE为弹性纤维的力学属性参数,k1、k2共同决定胶原纤维的力学特征。
[0035] 本实施例中，瘤体部分的mE为0.083，mC为1，k1，k2分别为0.1MPa和100；正常血管部分的mE为1，mC为1，k1、k2分别为0.01MPa和65；kE在瘤体和正常血管部分的值都为0.46MPa。
[0036] 在超弹性固体模拟部分施加心脏收缩期时刻的压强16KPa，血液
密度为1066kg/m3，施加一个
心动周期内的血流速度为入口边界条件，压强为出口边界条件。分别提取形变量、应变量、柯西
应力分布以及壁面剪切应力信息作为力学刺激输入到组织生长重构模型算法中。
[0037] 如图3所示，组织生长重构模型算法包括组织退化机制、组织重塑机制和组织生长机制。其中，组织退化机制主要由血管内皮层的渗透性介导的
炎症反应主导，影响弹力纤维和胶原纤维的降解过程。而血管内皮层的渗透性由血管内皮细胞的形态及功能决定。血管壁的壁面剪切应力在一个心动周期内的大小与方向可构成壁面剪切应力各向异性系数，此参数可构成描述血管内皮细胞形态及功能的方程，进而得到血管内皮层的渗透性分布。组织重塑机制主要涉及胶原纤维的力学性质变化，由组织稳态平衡方程控制，调控因子为柯西应力。其中，稳态下的应力用σfh表示，模拟得到的当前时刻的应力用σf表示，它们与胶原纤维的力学特性(k2)之间的关系如方程所示：
[0038]
[0039] 其中，γ为权重因子。组织生长机制是指胶原纤维在健康血管组织中也在不断的合成与降解并达到一个平衡状态，因此其合成过程也需要模拟计算。胶原纤维主要由纤维原细胞在一定的应变刺激下分泌胶原纤维前体。当所承受应变值(λf)高于稳定状态下的应变平衡值(λfh)，纤维原细胞启动合成机制从而增加胶原纤维质量(mC)，具体关系可表示为：
[0040]
[0041] 其中，为生长因子参数。通过此函数关系，可获得胶原纤维的质量增长量。
[0042] 如图4所示，通过对动脉瘤生长的模拟，可得到不断增长的动脉瘤形态特征，同时其内部的结构与成分比例也随之产生变化，包括弹力纤维的含量，胶原纤维的力学特性与含量。弹力纤维与胶原纤维共同决定了动脉瘤整体的结构成分分布及力学特征，通过评判其对血液压力的承受程度来判定动脉瘤是否继续长大。
[0043] 如图2所示，如果动脉瘤继续长大，则回到颅内动脉瘤多尺度模型模拟生长过程的循环中继续模拟动脉瘤的生长。如果生长判定停止，则启动动脉瘤破裂风险评估模型。
[0044] 如图5所示，结合病人的临床数据及颅内动脉瘤生长模型的模拟结果做破裂风险评估，可将动脉瘤分为稳定型和易破裂型，而破裂型又分为中度风险和高危风险两种。在收集大量随访病人数据后，可根据病人颅内动脉瘤的生长情况反向优化颅内动脉瘤生长模型参数，包括控制弹力纤维和胶原纤维降解速度的参数、胶原纤维力学重塑的权重因子γ,以及胶原纤维生长因子参数。优化结果如图6所示。
[0045] 如图1所示，图上的6为颅内动脉瘤破裂风险评估模型，即代表图5展示的破裂风险评估模型。
[0046] 如图1所示，图上7表示关于病人个体化动脉瘤的综合风险评估结果。
[0047] 本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本
说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
