首页 / 专利库 / 物理 / 异质结构 / 作为PAR1抑制剂的三唑盐、其制备及其作为药物的用途

作为PAR1抑制剂的三唑盐、其制备及其作为药物的用途

阅读：401发布：2023-02-07

专利汇可以提供作为PAR1抑制剂的三唑盐、其制备及其作为药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的式I化合物、其制备方法及其作为药物的用途，所述式I化合物具有抗凝血活性，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(PAR1)。，下面是作为PAR1抑制剂的三唑盐、其制备及其作为药物的用途专利的具体信息内容。

1.式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐：
其中
X为C-R1或N，
-
A 为有机酸或无机酸的阴离子，
Q1 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷 基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷
基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷
基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R1、R2、R3 和 R4 相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子；-(C1-C6)- 烷基；-(C3-C6)- 环 烷 基；-O-(C1-C8)- 烷 基；-O-(C3-C6)- 环 烷 基；-(C0-C4)- 亚烷 基 -C(O)-N(R11)-R12；-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R11；-(C0-C4)- 亚 烷基 -N(R11)-C(O)-O-R12 ；-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-R11；-(C0-C4)- 亚 烷基-N(R11)-R12；-(C0-C4)-亚烷 基-N(R11)-C(O)-R12；卤 素；OH；-CN；-NO2；-SO2CH3；-SO2CF3；-SF5；-Si[-(C1-C4)-烷基]3；-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；
其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和
R4与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R11和R12(应该也适用于Q1！)各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷 基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)- 烷 基、-O-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R21、 卤素、-SF5、-(C0-C4)- 亚 烷 基-C(O)-R21、-(C0-C4)- 亚 烷 基-N(R21)-R22、-(C0-C4)- 亚烷 基 -N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)- 亚 烷 基 -O-(C1-C6)- 烷 基、-Si[-(C1-C4)- 烷基]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C4-C15)-Het、-(C0-C6)-亚烷 基-O-(C1-C4)-亚 烷 基-(C3-C6)-环 烷 基或 -(C0-C6)-亚 烷基 -O-(C0-C6)-亚 烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
2.权利要求1的式I化合物，其中
X为C-R1或N，
-
A 为有机酸或无机酸的阴离子，
Q1 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷 基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷
基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷
基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R1、R2、R3 和 R4 相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子；-(C1-C6)- 烷基；-(C3-C6)- 环 烷 基；-O-(C1-C8)- 烷 基；-O-(C3-C6)- 环 烷 基；-(C0-C4)- 亚 烷基 -C(O)-N(R11)-R12；-(C0-C4)- 亚 烷 基 -N(R11)-C(O)-O-R12；-(C0-C4)- 亚 烷基-C(O)-O-R11；-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11；-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12；-(C0-C4)-亚烷 基 -N(R11)-C(O)-R12； 卤 素；OH；-CN；-NO2；-SO2CH3；-SO2CF3；-SF5；-Si[-(C1-C4)-烷 基]3；-(C1-C6)- 亚 烷 基 -O-(C1-C6)-烷 基；-O-(C1-C6)-亚 烷 基-O-(C1-C6)- 烷基；-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-环 烷 基 或-O-(C3-C6)-环 烷 基 单、二 或 三 取代；-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；
其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R1、R2、R3或R4中的至少一个不是氢原子，或
R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和
R4与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R4、R5、R6、R7、R8和R9 相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷 基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R21、 卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷 基-O-(C1-C6)- 烷 基、-Si[-(C1-C4)-烷 基 ]3、-(C0-C6)-亚 烷 基-O-(C1-C4)-亚 烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；
或-O-(C3-C6)-环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；
条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或
R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中
X为C-R1或N，
-
A 为有机酸或无机酸的阴离子，
Q1 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷 基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷
基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷
基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R1、R2、R3 和 R4 相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-O-(C1-C8)- 烷 基、-O-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷基 -N(R11)-C(O)-O-R12、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-R11、-(C0-C4)- 亚 烷
基-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-C(O)-R12、卤素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-Si[-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R1、R2、R3或R4中的至少一个不是氢原子，或
R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和
R4与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的环：2，3，5，6，7，8-六氢-1，2，3a，4，
5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-氧杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5，8-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-硫杂-1，2，3a，
4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂环戊并[a]萘；
2，3-二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二环戊并[a，d]苯；2，6，7，8-四氢-3H-环戊并[e][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2，7，8，9-四氢-3H-环戊并[d][1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪；和2，3，6a，9a-四氢-[1，3]二氧杂环戊并[4，5-d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂 基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，
5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R4、R5、R6、R7、R8和R9 相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环 烷 基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)- 烷 基、-O-(C3-C6)- 环 烷基、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)-亚烷基-(CO)-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷 基-O-(C1-C6)- 烷 基、-Si[-(C1-C4)-烷 基 ]3、-(C0-C6)-亚 烷 基-O-(C1-C4)-亚 烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；
或-O-(C3-C6)-环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；
条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或
R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的
5至8元环：2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪；1，2，3，
4-四氢喹喔啉；苯并[1，3]二氧杂环戊烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪；和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂 基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，
5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中
X为C-R1或N，
-
A 为有机酸或无机酸的阴离子，
Q1 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷 基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷
基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷
基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R1、R2、R3和R4相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷基 -C(O)-O-R11、-CF3、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -N(R11)-C(O)-O-R12、-(C0-C4)- 亚 烷基-N(R11)-R12、氯、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中Het选自吖啶基、氮杂 基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代吡喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异 唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异 唑基、异 唑烷基、2-异 唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、1，2，3- 二唑基、1，2，4- 二唑基、1，2，5- 二唑基、1，3，4-二唑基、 唑烷基、 唑基、氧代硫杂环戊基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩 嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并 唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、
1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫吗啉基、三嗪基、1，2，
3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中亚烷基未经取代或经-(C1-C4)-烷基或-(C3-C6)-环烷基单取代，或亚烷基中的一些或所有氢原子被氟代替，R11和R12各自独立为氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R5、R6、R7、R8和R9相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原子、-(C1-C6)- 烷 基、OH、-O-(C1-C8)-烷基、氯、溴、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C4-C15)-Het、-(C0-C
4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-CF3-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)- 亚 烷 基 -O-(C1-C4)- 亚 烷 基 -(C3-C6)- 环 烷 基 或-(C0-C6)- 亚 烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中亚烷基未经取代或经-O-(C1-C6)-烷基单取代；
条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或
R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成吗啉环，其中所述环未经取代或经-(C1-C4)-烷基单取代，
R21和R22各自独立为氢原子或-(C1-C6)-烷基。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中式I化合物选自：1-{2-[3-乙酰基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-3-氨基-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 三氟乙酸盐、3-氨基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔
丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯
基)-2-氧代乙基]-5-甲基-7-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-5-氯-1-{2-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶-1- 3-氨基-7-乙氧基-6-乙氧基羰基-1-{2-[3-甲基氨基-5-(五氟硫
基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-6-乙氧基羰基-[1，2，
4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)
苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-6-甲基氨甲酰基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1-
3-氨基-6-氯-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代
乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-异丙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙
基]-6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-乙氧基-1-[2-(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)-5-三氟甲基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 1-{2-[3-乙酰基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-3-氨基-6-乙氧
基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环戊基氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环丁氧基-[1，
2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-苯氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-苄基氧基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环己基氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯
基)-2-氧代乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环丙基甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-{2-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，
4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-环丙基甲氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4，5-二乙氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-
3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4，5-二(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-丙氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-乙氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-[2-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-环丙基甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-环丁基甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-苄基氧基甲基-5-叔丁基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-环己基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-丁氧基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨
基-1-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
嗪-6-基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-二乙基氨
基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-(哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-
3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧
基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-溴-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-[2-(3-异丙基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-环己基甲氧基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-{2-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-5-乙氧基苯基-2-氧代乙基}-6-(1-乙基丙氧基)-[1，
2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1-
3-氨基-6-二乙基氨基-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，
4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)
苯基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨
基-1-[2-(5-溴-2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-{2-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-
3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，
4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-{2-[3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯
基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-乙基-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-氯-7-二乙基氨甲酰基-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 或3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-7-二乙基氨甲酰基-[1，
2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-
6.一种药物，其包含有效含量的至少一种权利要求1至5中任一项的式I化合物及药学上合适的且生理学上相容的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
7.权利要求1至5中任一项的式I化合物在制备用于预防、二级预防和治疗各种与血栓形成、栓塞、高凝性、纤维变性改变或炎性障碍有关的那些障碍的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其应用于心肌梗塞、心绞痛和其它类型的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管障碍、深静脉血栓症、肺栓塞、由心律失常导致的栓塞性或血栓形成性事件、心血管事件例如血管再形成后的再狭窄、血管成形术后的再狭窄和相似操作例如支架植入和分流手术后的再狭窄或降低外科手术例如膝关节和髋关节手术后的血栓症风险或导致血液与异质表面接触的操作例如用于透析患者和具有留置导管的患者或弥散性血管内凝血、败血症和与炎症有关的其它血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节障碍例如类风湿性关节炎和关节病、止血系统受损例如纤维蛋白沉积、肺中的纤维变性改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征或眼部手术后的眼部纤维蛋白沉积或预防和/或治疗瘢痕形成。
9.用于制备权利要求1至5中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)在加入或不加入碱的情况下，在溶剂中使式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，
式II化合物如下：
其中R5、R6、R7、R8、R9、Q2和Q3各自如式I中所定义，及W为氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
式III化合物如下：
其中X、R2、R3、R4和Q1各自如式I中所定义，或
b)对通过方法a)制备的呈游离形式的式I化合物进行分离，或将式I化合物从生理学上不相容的盐中释放，或在存在酸性基团或碱性基团的情况下，将式I化合物转化成生理学上相容的盐，或
c)通过方法a)制备的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的式I化合物或式I的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的合适前体如下分离成纯的对映异构体或纯的非对映异构体：与对映异构体纯的酸或对映异构体纯的碱形成盐，在手性固定相上进行色谱分离，或通过对映异构体纯的手性化合物例如氨基酸进行衍生化，分离由此得到的非对映异构体，和除去手性辅助基团。

说明书全文

作为PAR1抑制剂的三唑 盐、其制备及其作为药物的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及新的式I化合物：
[0002]-
[0003] 其中X、A、Q1、Q2、Q3、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自如下所定义。式I化合物具有抗凝血活性(antithrombotic activity)，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(protease-activated receptor 1，PAR1)。本发明还涉及用于制备式I化合物的方法及其作为药物的用途。

背景技术

[0004] 蛋白酶激活受体1(PAR1)是属于G蛋白偶联受体(GPCR)类的凝血酶(thrombin)受体。PAR1的基因位于染色体5q13上，由两个外显子组成并涵盖约27kb的区域。
[0005] PAR1尤其表达在内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、神经元和人血小板中。就血小板而言，PAR1是信号传递的重要受体，且参与血小板聚集的引发。
[0006] PAR的活化如下发生：以蛋白水解方式去掉PAR的N末端部分，从而暴露新的N末端序列，所述新的N末端序列然后活化所述受体(Pharmacol Rev 54：203-217，2002)。
[0007] 血液凝固是用于控制血液流动的过程，该过程对于哺乳动物的存活是必需的。血管受损后，启动凝固过程和凝块在伤口愈合后的随后破裂过程，且所述过程可分成四个阶段：
[0008] 1.血管收缩阶段，从而减少受损区域中的血液损失。
[0009] 2.下一阶段是血小板与内皮下膜中暴露的胶原粘附。这种与基质的初级粘附使血小板活化，所述血小板然后分泌各种导致活化增强的活化因子。这些活化因子还进一步刺激新的血小板向血管受损部位募集并促进血小板聚集。血小板聚集在血管壁受损部位并形成仍然松散的血小板栓(platelet plug)。血小板的活化还导致磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇沿细胞膜表面的呈现。这些磷脂的暴露对于凝血级联中多酶复合物的结合和活化是必需的。
[0010] 3.最初仍然松散的血小板聚集体通过纤维蛋白来交联。如果血栓仅含有血小板和纤维蛋白，则其是白色血栓。如果还存在红血球，则其是红色血栓。
[0011] 4.伤口愈合后，血栓在蛋白纤溶酶的作用下破裂。
[0012] 两种可选择的途径即内在途径和外在途径导致纤维蛋白凝块的形成。这些途径通过不同的机理来引发，但在稍后阶段它们合为凝血级联中的共同途径。红色血栓或红色凝块在血管壁基底上的异常无伤口形成是内在途径的结果。纤维蛋白凝块的形成作为对组织损伤或伤害的应答是外在途径的结果。这两种途径都包括相对大量的称为凝血因子的蛋白质。
[0013] 内在途径需要凝血因子VIII、IX、X、XI和XII及前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和来自血小板的磷脂。这些蛋白质中的每种均导致凝血因子X的活化。
[0014] 当前激肽释放酶、高分子量激肽原、凝血因子XI和XII与荷负电的表面结合时，内在途径被引发。将该时刻称为接触阶段。暴露于血管壁胶原是接触阶段的初级刺激。接触阶段加工的结果是将前激肽释放酶转化成激肽释放酶(kallekrein)，而激肽释放酶接下来活化凝血因子XII。凝血因子XIIa又将前激肽释放酶水解成激肽释放酶，由此的结果是活化。随着凝血因子XII活化的增加，出现凝血因子XI的活化，这导致缓释肽(一种血管扩2+
张剂)的释放。由此使初始阶段即血管收缩终止。缓释肽由高分子量激肽原产生。在Ca离子存在下，凝血因子XIa活化凝血因子IX。凝血因子IX是酶原，其含有维生素K依赖性
2+
c-羧基谷氨酸(GLA)残基。Ca 离子与这些GLA残基结合后，丝氨酸蛋白酶的活性变得明显。凝血级联中的数种丝氨酸蛋白酶(凝血因子II、VII、IX和X)含有上述维生素K依赖性GLA残基。凝血因子IXa裂解凝血因子X并导致活化成凝血因子Xa。形成凝血因子IXa
2+
的前提条件是在经活化的血小板的表面上形成Ca 离子和凝血因子VIIIa、IXa和X的蛋白酶复合物。经活化的血小板的反应之一是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇沿表面的呈现。通过这些磷脂的暴露使蛋白酶复合物的形成成为可能。在该过程中，凝血因子VIII充当凝血因子IXa和X的受体。因此，凝血因子VIII在凝血级联中代表辅因子。凝血因子VIII的活
化即凝血因子VIIIa(真正的受体)的形成仅需要极少量的凝血酶。随着凝血酶浓度的增加，凝血因子VIIIa进一步被凝血酶最终裂解并失活。凝血酶针对凝血因子VIII的这种双重活性导致蛋白酶复合物的形成是自限性的，由此使血液凝固是局部化的。
[0015] PAR1和PAR4在凝血酶活化人血小板中发挥核心作用；这些受体的活化导致血小板形态变化、ADP释放和血小板聚集(Nature 413：26-27，2001)。
[0016] PAR1抑制剂参见例如欧洲专利申请EP 1391451或EP 1391452、美国专利申请US6,063,847和US 2004/152736及国际申请WO 03/089428。
[0017] 式I化合物显示出对蛋白酶激活受体1的高度特异性抑制，且与EP1391451中的化合物相比，式I化合物的水溶性是显著提高的。
[0018] 因此，式I化合物适于预防性和治疗性地用于患有与血栓形成(thromboses)、栓塞(embolism)、高凝性(hypercoagulability)或纤维变性改变(fibrotic alteration)有关的障碍的人类。上述障碍的实例为血栓症(thrombosis)、深静脉血栓症(deep vein thrombosis)、肺栓塞(pulmonary embolism)、脑梗塞(cerebral infarction)、心肌梗塞(myocardial infarction)、高血压(high blood pressure)、炎性障碍(inflammatory disorder)、风湿病(rheumatism)、哮喘(asthma)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)或骨质疏松(osteoporosis)。式I化合物可用于二级预防且适于急性治疗和长期治疗。
[0019] 式I化合物也可与通过不同于PAR1的抗凝血原理来发挥作用的活性成份联用。

发明内容

[0020] 1)因此，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐：
[0021]
[0022] 其中
[0023] X为C-R1或N，-
[0024] A 为有机酸或无机酸的阴离子，
[0025] Q1为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11、(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0026] Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0027] R1、R2、R3和 R4相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-O-(C1-C8)- 烷 基、-O-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷基 -N(R11)-C(O)-O-R12、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-R11、-(C0-C4)- 亚 烷
基-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-C(O)-R12、卤素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-SO
2CF3、-SF5、-Si[-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立
经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0028] R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和R4与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0029] R11和R12(应该也适用于Q1！)各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0030] “N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷单或二取代基，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0031] R5、R6、R7、R8和R9相 同 或 不 同 并各 自 独 立 为 氢 原子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷 基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R21、 卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷 基-O-(C1-C6)- 烷 基、-Si[-(C1-C4)-烷 基 ]3、-(C0-C6)-亚 烷 基-O-(C1-C4)-亚 烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0032] R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成5至
8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0033] R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0034] “N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替。
[0035] 2)优选的是这样的式I化合物，其中
[0036] X为C-R1或N，
[0037] A-为有机酸或无机酸的阴离子，
[0038] Q1 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷 基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚烷 基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷
基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0039] Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0040] R1、R2、R3和 R4相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-O-(C1-C8)- 烷 基、-O-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -N(R11)-C(O)-O-R12、-(C0-C4)- 亚 烷基-C(O)-O-R11、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷 基 -N(R11)-C(O)-R12、 卤 素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3、-SF5、-Si[-(C1-C4)-烷 基 ]3、-(C1-C6)- 亚 烷 基-O-(C1-C6)-烷 基、-O-(C1-C6)-亚 烷 基-O-(C1-C6)- 烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-环 烷 基 或-O-(C3-C6)-环 烷 基 单、二 或 三 取代)、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R1、R2、R3或R4中的至少一个不是氢原子，或
[0041] R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和R4与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替、
[0042] R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0043] “N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0044] R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷 基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R21、 卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷 基-O-(C1-C6)- 烷 基、-Si[-(C1-C4)-烷 基 ]3、-(C0-C6)-亚 烷 基-O-(C1-C4)-亚 烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或
[0045] R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成5至
8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0046] R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0047] “N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替。
[0048] 3)特别优选的是这样的式I化合物，其中
[0049] X为C-R1或N、
[0050] A-为有机酸或无机酸的阴离子，
[0051] Q1 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷 基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚烷 基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷
基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0052] Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0053] R1、R2、R3和 R4相 同 或 不 同 并 各 自 独 立 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-O-(C1-C8)- 烷 基、-O-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷基 -N(R11)-C(O)-O-R12、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-R11、-(C0-C4)- 亚 烷
基-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-C(O)-R12、卤素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-Si[-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环
烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R1、R2、R3或R4中的至少一个不是氢原子，或
[0054] R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和R4与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的环：2，3，5，6，7，8-六氢-1，2，3a，
4，5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-氧杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5，8-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-硫杂-1，2，
3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊并[a]萘；2，3-二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二环戊并[a，d]苯(2，3-dihydro-5，
7-dioxa-1，2，3a，4-tetraaza-s-indacene)；2，6，7，8-四氢-3H-环戊并[e][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2，7，8，9-四氢-3H-环戊并[d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；和2，3，6a，
9a-四氢-[1，3]二氧杂环戊并[4，5-d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0055] R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0056] “N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂 基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0057] R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)- 环 烷 基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)- 烷 基、-O-(C3-C6)- 环 烷基、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)-亚烷基-(CO)-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷 基-O-(C1-C6)- 烷 基、-Si[-(C1-C4)-烷 基 ]3、-(C0-C6)-亚 烷 基-O-(C1-C4)-亚 烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或
[0058] R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成选自以
下的5至8元环：2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪；
1，2，3，4-四氢-喹喔啉；苯并[1，3]二氧杂环戊烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪；和
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0059] R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或
[0060] “N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂 基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替。
[0061] 4)本发明还涉及这样的式I化合物，其中
[0062] X为C-R1或N，
[0063] A-为有机酸或无机酸的阴离子，
[0064] Q1 为 氢 原 子、-(C1-C6)- 烷 基、-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚烷 基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷
基-C(O)-R11、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0065] Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，
[0066] R1、R2、R3和R4相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)- 环 烷 基、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚 烷基 -C(O)-O-R11、-CF3、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -N(R11)-C(O)-O-R12、-(C0-C4)- 亚 烷基-N(R11)-R12、氯、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中Het选自吖啶基、氮杂 基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代吡喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异 唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异 唑基、异 唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、1，2，3- 二唑基、1，2，4- 二唑基、1，2，
5- 二唑基、1，3，4- 二唑基、 唑烷基、 唑基、氧代硫杂环戊基(oxothiolanyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻 基、吩 嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并 唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并 唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫吗啉基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中亚烷基未经取代或经-(C1-C4)-烷基或-(C3-C6)-环烷基单取代，或亚烷基中的一些或所有氢原子被氟代替，
[0067] R11和R12各自独立为氢原子或-(C1-C6)-烷基，
[0068] R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、OH、-O-(C1-C8)- 烷 基、氯、溴、-SF5、-(C0-C4)- 亚 烷 基 -N(R21)-R22、-(C0-C4)- 亚烷 基 -N(R21)-C(O)-R22、(C0-C6)- 亚 烷 基 -O-(C1-C6)- 亚 烷 基 -O-(C1-C6)- 烷基、-(C4-C15)-Het、-(C0-C6)- 亚 烷 基 -O-(C1-C4)- 亚 烷 基 -(C3-C6)- 环 烷
基、-CF3-或-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中亚烷基未经取代或经-O-(C1-C6)-烷基单取代；条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或[0069] R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成吗啉环，其中所述环未经取代或经-(C1-C4)-烷基单取代，
[0070] R21和R22各自独立为氢原子或-(C1-C6)-烷基。
[0071] 5)尤其优选的是这样的式I化合物，其包括以下化合物：
[0072] 1-{2-[3-乙酰基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-3-氨基-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- (其为三氟乙酸盐)、3-氨基-1-[2-(3，5-二叔
丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1-
3-氨基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]
吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙
基]-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲
氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-5-甲基-7-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶-1- 3-氨基-5-氯-1-{2-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙
基}-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-7-乙氧基-6-乙氧基羰基-1-{2-[3-甲
基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨
基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-6-乙氧
基羰基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗
啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-6-甲基氨甲酰基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]
吡啶-1- 3-氨基-6-氯-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]
三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯
基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔
丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-异丙氧基-[1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代
乙基]-6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-乙氧基-1-[2-(4-甲
氧基-3-(吗啉-4-基)-5-三氟甲基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒
嗪-1- 1-{2-[3-乙酰基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-3-氨基-6-乙氧
基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗
啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环戊基氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨
基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环丁氧基-[1，
2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)
苯基)-2-氧代乙基]-6-苯氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-苄基氧
基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并
[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧
代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环己基氧基-[1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代
乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环丙基甲氧基-[1，2，4]三
唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯
基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙
氧基)-1-{2-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧
代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-乙氧基甲
基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨
基-1-[2-(3-叔丁基-5-环丙基甲氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，
2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4，5-二乙氧基苯基)-2-氧
代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔
丁基-4，5-二(环丙基甲氧基)苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三
唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-丙氧基甲基苯基)-2-氧代乙
基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔
丁基-5-乙氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒
嗪-1- 3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-[2-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-氧代乙
基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔
丁基-5-环丙基甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-环丁基甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基
丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-苄基氧基甲基-5-叔丁
基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨
基-1-[2-(3-环己基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，
2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-丁氧基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基甲基
苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-氯-5-甲
氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-
3-氨基-1-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)-2-氧代乙
基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁
基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧
代乙基]-6-(哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁
基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-1-[2-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙
基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-溴-5-甲氧基苯
基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨
基-6-(1-乙基丙氧基)-1-[2-(3-异丙基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三
唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-环己基甲氧基-5-甲氧基苯基)-2-氧代
乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-{2-[3-(3，
3-二甲基丁氧基)-5-乙氧基苯基]-2-氧代乙基}-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并
[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
嗪-6-基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 3-氨基-6-二
乙基氨基-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙
基]-6-(吗啉-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(5-溴-2，3-二
甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-
3-氨基-1-[2-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-{2-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-氧
代乙基}-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔
丁基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]
哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-甲
氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧
基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-
3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-{2-[3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙
基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-乙基-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟
硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 3-氨基-1-[2-(3-叔
丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-[1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪-1- 3-氨基-6-氯-7-二乙基氨甲酰基-1-{2-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯
基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 或3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-7-二乙基氨甲酰基-[1，2，4]三唑并
[4，3-b]哒嗪-1-
[0073] 术语“阴离子”被理解为是指有机酸和无机酸的阴离子，特别优选的是氯离子。无机酸或有机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、
4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲基磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。
[0074] 表达方式″(C1-C4)-烷基″或″(C1-C6)-烷基″被理解为是指其碳链是直链或支链并含有1至4个碳原子或1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、2，3-二甲基丁基或新己基。
[0075] 表达方式″-(C0-C4)-亚烷基″或″-(C1-C6)-亚烷基″被理解为是指其碳链是直链或支链并含有1-4个碳原子或1-6个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚甲基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-丙基亚甲基、1-乙基-1-甲基亚甲基、1，2-二甲基亚乙基、1，1-二甲基亚甲基、1-乙基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、1-甲基亚丁基、亚己基或1-甲基亚戊基。″-C0-亚烷基″为共价键。
[0076] 表达方式″-O-(C1-C6)-烷基″或″-O-(C1-C8)-烷基″被理解为是指其碳链是直链或支链并含有1至6个碳原子或1至8个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-庚氧基、2-庚氧基、3-庚氧基、4-庚氧基、2，4-二甲基戊烷-3-氧基、1-辛氧基、2-辛氧基、3-辛氧基、2，2，4-三甲基戊烷-3-氧基、2，3，4-三甲基戊烷-3-氧基或4-辛氧基。
[0077] 表达方式″(C3-C6)-环烷基″被理解为是指如以下化合物那样的基团，所述化合物源自3至6元单环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
[0078] 表达方式″-O-(C3-C6)-环烷基″被理解为是指如以下化合物那样的环烷氧基，所述化合物源自3至6元单环，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
[0079] 表达方式″-(C6-C14)-芳基”被理解为是指在环中具有6至14个碳原子的芳族烃基。-(C6-C14)-芳基为例如苯基、萘基(例如1-萘基或2-萘基)、蒽基或芴基。萘基且尤其是苯基为优选的芳基。
[0080] 表达方式″Het″被理解为是指具有4至15个碳原子的环系，所述4至15个碳原子存在于一个环系、彼此结合的两个环系或彼此结合的三个环系中，及根据环的大小，所述环系可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子。这些环系的实例为吖啶基、氮杂 基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代吡喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异 唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、
4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异 唑基、异 唑烷基、2-异 唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、1，2，3- 二唑基、1，2，4- 唑基、1，2，5- 二唑基、1，3，4- 二唑基、 唑烷基、 唑基、氧代硫杂环戊基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻 基、吩 嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并 唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，
5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并 唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫吗啉基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或呫吨基。
[0081] 在X为C-R1且Y为C-R2及R1和R2各自为氢原子的情况下，这被理解为是指二环环系，该二环环系与式I中的4H-[1，2，4]三唑-3-基胺一起形成例如具有以下结构的[1，
2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺环：
[0082]
[0083] 在X为N且Y为C-R2及R2为氢原子的情况下，这被理解为是指二环环系，该二环环系与式I中的4H-[1，2，4]三唑-3-基胺一起形成例如具有以下结构的[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺环：
[0084]
[0085] 表达方式″R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和R4与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替″被理解为是指例如以下环系：诸如2，3，5，6，7，8-六氢-1，2，3a，4，5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-氧杂-1，
2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5，8-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-硫杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六氢-1，2，3a，4，6，
9-六氮杂-环戊并[a]萘；2，3-二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二环戊并[a，d]苯；2，6，7，8-四氢-3H-环戊并[e][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2，7，8，9-四氢-3H-环戊并[d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；或2，3，6a，9a-四氢-[1，3]二氧杂环戊并[4，5-d][1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪。
[0086] 表达方式″R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一
起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替″被理解为是指例如以下环系：诸如2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯；3，
4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪；1，2，3，4-四氢喹喔啉；苯并[1，3]二氧杂环戊烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪；或2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
[0087] 表达方式″“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子″或″“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子″被理解为是指例如以下环系：诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂 基、吗啉基或硫吗啉基，在酰亚胺基团的情况下为例如吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基或吗啉-3，5-二酮基，及在内酰胺基团的情况下为例如吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基或吗啉-3-酮基。
[0088] 重新排列的表达方式″其中一些或所有氢原子被氟代替的烷基、亚烷基或环烷基″被理解为是指部分氟化或全氟化的烷基、部分氟化或全氟化的亚烷基或部分氟化或全氟化的环烷基，其就烷基而言例如源自以下基团：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH
2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-C HF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF
2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2、-CF2-CF2-CH2F、-CH(CF3)2、-CH(CHF2)2、-CH(CFH2)2、-CH(CFH2)(CHF2)、-CH(CFH2)(CF3)、-CH(CFH2)(CH3)、-CH(CHF2)(CH3)、-CH(CF3)(CH3)、-CF(CF3)2、-CF(CHF2)2、-CF(CFH2)2、-CF(CFH2)(CHF2)、-CF(CFH2)(CF3)、-CF(CFH2)(CH3)、-CF(CHF2)(CH3)或-CF(CF3)(CH3)，及还包括针对丁基、戊基和己基的其它可能组合，所述丁基、戊基和己基如丙基那样也可以是支链的；就亚烷基而言例如源自以下基团：-CF2-、-CHF-、-CHF-CF2-、-CHF-CHF-、-CHF-CH2-、-CF2-CF2-或-CF2-CH2F，及还包括针对亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基的其它可能组合，所述亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基也可以是支链的；和就环烷基而言例如源自以下基团：
[0089]
[0090] 及还包括类似的较大的环戊基环和环己基环。
[0091] 表达方式″卤素″被理解为是指氟、氯、溴或碘，优选的是氟、氯或溴，特别优选的是氟或氯。
[0092] 上述表达方式也可根据需要来组合，如例如在″-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基″中所做的那样。
[0093] 所用中间体中的官能团例如式I化合物中的氨基或羧基可通过合适的保护基来保护。针对氨基官能团的合适保护基为例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或邻苯
二甲酰基，及还包括三苯甲基或甲苯磺酰基保护基。针对羧基官能团的合适保护基为
例如烷基酯基团、芳基酯基团或芳基烷基酯基团。保护基可通过本领域公知的技术或
本文描述的技术来引入和除去(参见Greene，T.W.，Wuts，P.g.M.，Protectivegroups in Organic Synthesis(1999)，3rd Ed.，Wiley-Interscience 或 Kocienski，P.J.，Protectinggroups(2004)，3rd Ed.，Thieme)。表达方式″保护基″也可包括相应的与聚合物结合的保护基。
[0094] 本发明化合物可通过公知的方法或通过本文描述的方法来制备。
[0095] 本发明还涉及用于制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理学上相容的盐的方法，所述方法包括：
[0096] a)在加入或不加入碱的情况下，在溶剂中使式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，
[0097] 式II化合物如下：
[0098]
[0099] 其中R5、R6、R7、R8、R9、Q2和Q3各自如式I中所定义，及W为氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
[0100] 式III化合物如下：
[0101]
[0102] 其中X、R2、R3和R4各自如式I中所定义，或
[0103] b)对通过方法a)制备的呈游离形式的式I化合物进行分离，或将式I化合物从生理学上不相容的盐中释放，或在存在酸性基团或碱性基团的情况下，将式I化合物转化成生理学上相容的盐，或
[0104] c)通过方法a)制备的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的式I化合物或式I的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的合适前体如下分离成纯的对映异构体或纯的非对映异构体：与对映异构体纯的酸或对映异构体纯的碱形成盐，在手性固定相上进行色谱分离，或通过对映异构体纯的手性化合物例如氨基酸进行衍生化，分离由此得到的非对映异构体，和除去手性辅助基团。
[0105] 本发明还涉及根据方案1制备式I化合物的方法。
[0106] 方案1：
[0107]
[0108] 在室温或稍高温度即40℃至60℃，有利地，当III呈盐形式时，在碱优选为许尼希(Hünig’s)碱存在下，在溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)或二 烷中，对反应物II和-
III(III任选以盐形式存在)进行转化，得到式I化合物。X、A、Q1、Q2、Q3、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9基团各自如式I中所定义，且W表示良好的离去基例如氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，优选为溴或甲磺酸酯基。
[0109] 在这些反应条件下根据取代模式以不同比例类似形成的2-取代的三唑并哒嗪(A)可通过色谱或通过结晶来除去。有利的是通过硅胶(二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂混合物)进行分离。
[0110]
[0111] 式V型肼可用Z-CN型氰基单元进行环合以选择性地形成式I型1-取代的阳离子化合物，其中Q1为氢。可选择地，可用式XXV型异硫氰酸酯SCN-Q1’将式V型肼选择性地环合成1-取代的式I阳离子化合物，在该情况下所形成的硫脲作为中间体可用“硫活化剂”例如甲苯磺酰氯、碳二亚胺、溴乙酸乙酯或氧化汞进行环合，得到式I型化合物。在该情况-
下，X、A、Q1、Q2、Q3、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9基团各自如上所定义，及Q’对应于Q1或保护基例如FMOC(芴-9-基甲基氧基羰基)，所述保护基可在环合后除去，从而可得到其中Q1为氢的化合物。
[0112] 方案2：
[0113]
[0114] 式II化合物可商购得到或通过文献方法来得到，例如对相应的乙酰苯X或X’进行加工(参见例如Phosphorus and Sulfur and the Related Elements(1985)，25(3)，357或Tetrahedron Letters(1984)，25(34)，3715)。公知的X型化合物(其可按多种结构变体来商购得到)可例如用以下试剂等在乙酰基上进行官能化：元素溴、元素氯、三溴化物衍生物例如苯基三甲基三溴化铵(phenyltrimethylammonium tribromide)、1，3-二氯二甲基乙内酰脲、N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺。可例如使用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯来将式X’型化合物转化成II型化合物。
[0115] 方案3：
[0116]
[0117] 就具体的R5至R9基团而言，可更有利的是首先将X型酮转化成XI或XI’型缩酮，然后可对其进行对甲基极具选择性的官能化(优选为溴化)，得到XII型化合物，且用合适的酸进行去缩酮后，同样得到II型化合物。
[0118] 方案3和4中的取代基各自如上所定义，T为-(C1-C4)-烷基而T’为亚乙基、亚丙基或亚丁基，且W’为反应性化合物例如苯基三甲基三溴化铵、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺。
[0119] 方案4：
[0120]
[0121] 式III化合物可商购得到或通过文献方法来得到。合适的前体为XX型化合物，其可在溴化氰、氯化氰或甲苯磺酰基氰化物存在下来环合，得到III型化合物，且所述XX型化合物也可按XXa型互变异构形式存在。
[0122]
[0123] 式XX化合物例如哒嗪-3-基肼和式XXa化合物例如[2H-哒嗪-(3E)-亚基]肼为互变异构形式。当下文仅指出一种互变异构形式时，其也意味着披露了其它互变异构形式。
[0124] 式I化合物也可按中介(mesomeric)形式制备，其源自以下式I部分结构式：
[0125]
[0126] 式I化合物也可按其它中介形式制备，其源自当例如X为CH且R2为OH时的以下式I部分结构式：
[0127]
[0128] 式I化合物也可形成内盐，这是因为例如当Q1基团为-C(O)-O-CH3或-C(O)-CH3时，Q1基团由于其酸化作用而能够形成内盐。因此，得到外在不荷电的化合物，其不需要抗衡离子″A-″。这也适用于氮；与已描述的形式不同，内盐可重排成中性形式。Acc为受体例如羰基或-CH2CF3。
[0129]
[0130] 当氮不能通过去质子化来稳定时，形成其它中介形式。
[0131]
[0132] 当本申请仅指出一种中介形式时，其也意味着披露了其它中介形式。
[0133] 可选择地，也可使XX型化合物与XXV型异硫氰酸酯反应，得到XXVI型硫脲。例如用溴乙酸乙酯、碳二亚胺、甲苯磺酰氯或氧化汞对硫进行活化后，可将XXVI型硫脲转化成式III型化合物。此处的X、R2、R3和R4基团各自如上所定义，且Q’对应于Q1或保护基例如FMOC(芴-9-基甲基氧基羰基)，所述保护基可在环合后除去，从而可得到其中Q1为氢的化合物。
[0134] 方案5：
[0135]
[0136] XX型化合物可通过将肼整合到XXI型化合物中来得到，所述XXI型化合物可按很多种不同的取代模式来商购得到。此处的X、R2、R3和R4基团各自如上所定义，及LG表示良好的离去基例如氟、氯、溴、碘、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基。
[0137]
[0138] 得到XXI’型氯化合物(其中X为氮且R2为氯)的一条路线为例如使XXIII型马来酸酐与盐酸肼反应，得到XXII型化合物，然后与磷酰氯反应，得到二氯化物XXI’，并与肼反应，得到其中R2为氯的XX’型化合物。
[0139]
[0140] 根据方案1制备的由于其自身化学结构而以对映异构形式存在的式I化合物或式I的由于其自身化学结构而以对映异构形式存在的合适前体可如下分离成纯的对映异构体：与对映异构体纯的酸或对映异构体纯的碱形成盐，在手性固定相上进行色谱分离，或通过对映异构体纯的手性化合物例如氨基酸进行衍生化，分离由此得到的非对映异构体，和除去手性辅助基团[方法c)]，或根据方案1制备的式I化合物可按游离形式来分离，或在存在酸性基团或碱性基团的情况下，可将根据方案1制备的式I化合物转化成生理学上相容的盐[方法b)]。
[0141] 式I化合物的酸性或碱性产物可呈其盐形式或呈游离形式。优选的是药理学上可接受的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐、盐酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、所有可能的磷酸盐、氨基酸盐、生物碱盐或羧酸盐例如乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐或扑酸盐。
[0142] 在操作步骤b)中，生理学上耐受的盐以本领域已知的方式由能够形成盐的式I化合物(包括其立体异构形式)来制备。如果式I化合物含有酸性官能团，则可与碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐，所述碱性试剂为例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、烷氧化物和氨或有机碱例如三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇或其它碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。式I化合物中的碱性基团与酸形成酸加成盐。适于该目的的既有无机酸也有有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲基磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。
[0143] 在操作步骤c)中，如果式I化合物以非对映异构体或对映异构体的混合物形式存在或在所选合成中以其混合物形式得到，则式I化合物如下分离成纯的立体异构体：在任选手性的载体物质上进行色谱分离，或如果外消旋的式I化合物能够形成盐，则也可对与作为助剂的光学活性碱或光学活性酸形成的非对映异构盐进行分级结晶。用于对映异构体薄层色谱分离或柱色谱分离的合适手性固定相的实例为改性硅胶载体(称为Pirkle相)和高分子量烃例如三乙酰基纤维素。出于分析目的，也可在进行本领域已知的适当衍生化后，在手性固定相上使用气相色谱方法。为了分离外消旋羧酸的对映异构体，与光学活性碱(通常可商购得到)例如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯基乙基胺、奎宁碱、L-赖氨酸、L-精氨酸和D-精氨酸形成具有不同溶解度的非对映异构盐，溶解度较小的组分以固体形式来分离，溶解度较大的非对映异构体从母液中沉淀出来，且纯的对映异构体由以该方式得到的非对映异构盐来得到。含有碱性基团例如氨基的外消旋式I化合物可按原理上相同的方式用光学活性酸例如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸转
化成纯的对映异构体。含有醇官能团或胺官能团的手性化合物也可用经适当活化的或如果需要则N经保护的对映异构体纯的氨基酸转化成相应的酯或酰胺，或相反地，手性羧酸用羧基经保护的对映异构体纯的氨基酸转化成酰胺，或用对映异构体纯的羟基羧酸例如乳酸转化成相应的手性酯。然后已按对映异构体纯的形式引入的氨基酸残基或醇残基的手性可用于如下分离异构体：对非对映异构体进行分离，所述非对映异构体现可通过结晶或在合适的固定相上进行色谱分离来得到，然后通过合适的方法再次除去所包含的手性残基。
[0144] 对于一些本发明化合物，还可使用非对映异构体纯的起始原料或对映异构体纯的起始原料来制备骨架结构。因此，还可使用其它方法或简化方法来纯化终产物。已在先通过文献中已知的方法将这些起始原料制备成对映异构体纯或非对映异构体纯。这可特别意味着在基本结构的合成中使用对对映异构体具有选择性的方法，或在合成早期阶段而不是在终产物阶段对对映异构体(或非对映异构体)进行分离。这些分离的简化同样可通过在两个或更多个阶段中进行来实现。
[0145] 本发明还涉及药物，所述药物具有有效含量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理学上耐受的盐和/或式I化合物的任选立体异构形式及药学上合适的且生理学上耐受的载体、添加剂和/或其它活性成份和赋型剂。
[0146] 本发明化合物由于药理学性质而适于例如预防、二级预防和治疗所有可通过对蛋白酶激活受体1(PAR1)进行抑制来治疗的障碍。因此，本发明化合物适于预防性和治疗性地用于人类。它们既适于急性处置也适于长期治疗。式I化合物可用于健康受损或患有与血栓形成、栓塞、高凝性、纤维变性改变或炎性障碍有关的疾病的患者。
[0147] 这些疾病包括心肌梗塞、心绞痛和所有其它类型的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管障碍、深静脉血栓症、肺栓塞、由心律失常导致的栓塞性或血栓形成性事件、心血管事件例如血管再形成后的再狭窄、血管成形术后的再狭窄和相似操作例如支架植入和分流手术后的再狭窄。式I化合物还可用于所有导致血液与异质表面接触的操作，例如用于透析患者和具有留置导管的患者。可使用式I化合物，从而降低外科手术例如膝关节和髋关节手术后的血栓症风险。
[0148] 式I化合物适于治疗患有弥散性血管内凝血、败血症和与炎症有关的其它血管内事件的患者。式I化合物还适于预防和治疗患有动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症的患者。在导致肿瘤生长和肿瘤转移的机理中和在炎性和变性关节障碍例如类风湿性关节炎和关节病中已涉及止血系统受损(例如纤维蛋白沉积)。式I化合物适于阻滞或预防上述过程。
[0149] 使用式I化合物的其它适应症为肺中的纤维变性改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和眼部的纤维变性改变例如眼部手术后的纤维蛋白沉积。式I化合物也适于预防和/或治疗瘢痕形成。
[0150] 本发明药物可如下给药：口服给药、吸入给药、直肠给药或经皮给药或皮下注射、关节内注射、腹膜内注射或静脉内注射。口服给药是优选的。可用式I化合物涂覆支架和与体内血液接触的其它表面。本发明还涉及用于制备药物的方法，所述方法包括由至少一种式I化合物和药学上合适的且生理学上耐受的载体及任选的其它合适的活性成份、添加剂或赋型剂制备合适的剂型。
[0151] 合适的固体或药物制剂为例如颗粒剂、粉末剂、包衣片剂、片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、滴剂或注射溶液剂和其中活性成份释放延长的产品，在这些制剂的生产中使用常规助剂例如载体、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。经常使用的赋型剂和可提及的赋型剂为碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物油和植物油例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元醇或多元醇例如甘油。
[0152] 药物产品优选以剂量单位形式来制备和给药，其中每个单位含有作为活性成份的具体剂量的本发明式I化合物。在固体剂量单位例如片剂、胶囊剂、包衣片剂或栓剂的情况下，该剂量可高达约1000mg，但优选为约50至300mg，及在呈安瓿形式的注射溶液剂的情况下，该剂量可高达约300mg，但优选为约10至100mg。
[0153] 基于式I化合物的活性，适于治疗体重为约70kg的成人患者的每日剂量为约2mg至1000mg活性成份，优选为约50mg至500mg。然而，在一些情况下，较高或较低的每日剂量也可以是合适的。每日剂量可如下给药：以单一剂量单位形式或以多个较小剂量单位形式进行1次给药，或以分份剂量按特定间隔进行多次给药。
[0154] 式I化合物既可作为单一疗法来给药也可与以下物质组合给药或与以下物质一起给药：各种抗血栓药(抗凝血药和血小板聚集抑制剂)、溶栓药(各种类型的血纤维蛋白溶酶原活化剂)、具有血纤维蛋白溶解活性的其它物质、抗高血压药、血糖调节剂、降脂药和抗心律失常药。适于上述给药的血小板聚集抑制剂为环加氧酶1抑制剂例如阿司匹林、不可逆性P2Y12拮抗剂例如氯吡格雷或普拉格雷、可逆性P2Y12拮抗剂例如坎格雷洛或AZD6140和血栓烷A2/前列腺素H2拮抗剂例如terutroban。已显示PAR1阻断与P2Y12阻断的组合可具有累加作用(参见例如Eur.Heart J.2007，28，Abstract Supplement，188)。

具体实施方式

[0155] 实施例
[0156] 终产物通常通过具有紫外检测和质谱检测的色谱法(LCUV/ESI-MS联用)和1HNMR来表征。化合物如下描述：报道离子流中相应的保留时间(LC-MS Rt)和相应的质谱中+ + 1
在正电离情况下相应的[M+H] 信号。当没有得到[M+H] 质量信号时，报道 H NMR数据作为代替。对所用缩写进行解释或其对应于常规惯例。
[0157] 手动进行硅胶分离(快速色谱)，或硅胶分离通过半自动柱系统例如Companion(CombiFlash)或Flashmaster II(Jones Chromatography)来进行。除非另有说明，在硅胶上进行色谱分离，其中乙酸乙酯/庚烷混合物、二氯甲烷/乙醇混合物或二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。
[0158] 溶剂通常在减压条件下在35℃至45℃在旋转蒸发仪上来蒸发，将该过程称为短语例如“浓缩”、“通过旋转蒸发来浓缩”、“干燥”、“不含溶剂”、“除去或去掉溶剂”或相似的表达方式。
[0159] LCUV/MS分析在以下条件下进行：
[0160] 方法a(＝met.a)：
[0161] 系统：与1100LC/MSD相连的Agilent 1100HPLC-System
[0162] 柱：YMC J’shere ODS H80 20×2.1mm(填料4μm)
[0163] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为1ml/min)
[0164] 梯度：4∶96(0分钟)→95∶5(2分钟)→95∶5(2.4分钟)→4∶96(2.45分钟)
[0165] 电离：ESI+
[0166] 方法B(＝met.b)
[0167] 系统：与6120LC/MS相连的Agilent 1200 HPLC-System
[0168] 柱：Luna C18，10×2.0mm(填料3μm)
[0169] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为1.1ml/min)
[0170] 梯度：7∶93(0分钟)→95∶5(1分钟)→95∶5(1.45分钟)→7∶93(1.5分钟)
[0171] 电离：ESI+
[0172] 方法C(＝met.c)：
[0173] 系统：与6120LC/MS相连的Agilent 1200HPLC-System
[0174] 柱：Luna C18，10×2.0mm(填料3μm)
[0175] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为1.1ml/min)
[0176] 梯度：1∶99(0分钟)→7∶93(0.3分钟)→95∶5(1.3分钟)→95∶5(1.75分钟)→1∶99(1.8分钟)
[0177] 电离：ESI+
[0178] 方法D(＝met.d)：
[0179] 系统：Waters 1525泵、996PDA和LCT经典TOF-MS
[0180] 柱：Waters XBridge C184.6×50mm；2.5μm
[0181] 洗脱剂：ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA(流速为1.3ml/min)[40℃]
[0182] 梯度：5∶95(0分钟)→5∶95(0.3分钟)→95∶5(3.5分钟)→95∶5(4分钟)
[0183] 电离：ESI+
[0184] 方法E(＝met.e)：
[0185] 系统：Waters 1525泵、996PDA和LCT经典TOF-MS
[0186] 柱：Waters XBridge C18；4.6×50mm；2.5μm
[0187] 洗脱剂：ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA(流速为1.7ml/min)[40℃]
[0188] 梯度：5∶95(0分钟)→5∶95(0.2分钟)→95∶5(2.4分钟)→95∶5(3.2分钟)→5∶95(3.3分钟)→5∶95(4.0分钟)
[0189] 电离：ESI+
[0190] 方法F(＝met.f)：
[0191] 系统：Waters 1525泵、996PDA和LCT经典TOF-MS
[0192] 柱：YMC J’shere，33×2mm，4μm
[0193] 洗脱剂：ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA(流速为1.3ml/min)
[0194] 梯度：5∶95(0分钟)→5∶95(2.5分钟)→95∶5(3分钟)
[0195] 电离：ESI+
[0196] 使用反相(RP)硅胶的制备性HPLC通过以下方法来进行：
[0197] 如果在描述中没有提及其它方法，则为方法A即标准方法。
[0198] 方法A
[0199] 柱：Merck(Darmstadt，Deutschland)Purosphere RP18 25×250mm，10μm
[0200] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为25ml/min)
[0201] 梯度：10∶90(0分钟)→90∶10(40分钟)
[0202] 方法B
[0203] 柱：Merck Purosphere RP18 25×250mm，10μm
[0204] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为25ml/min)
[0205] 梯度：0∶100(0分钟)→0∶100(5分钟)→20∶80(20分钟)
[0206] 方法C
[0207] 柱：Agilent Prep-C18，30×250mm，10μm
[0208] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为75ml/min)
[0209] 梯度：10∶90(0分钟)→90∶10(12.5分钟)→90∶10(15min)→10∶90(15.5分钟)→10∶90(17.5分钟)
[0210] 反应在标准反应设备例如单颈或多颈烧瓶中进行，除非另有说明，所述设备根据需要而具有5ml至2000ml的容积，且根据需要而配备有隔板、塞子、冷凝器、搅拌器或其它设备。除非另有说明，所有反应在氩气(作为保护气体)下进行并用磁力搅拌器搅拌。微波反应在来自Personal Chemistry的Emrys Optimizer中在容积为0.5ml至10ml(根据需要)的容器中进行。
[0211] 溶剂例如二氯甲烷、乙醇、二甲基甲酰胺、甲醇、异丙醇等以无水溶剂的形式购买并也以无水溶剂的形式用于反应，这没有在每种情况下都明确提及。
[0212] 所用缩写：
[0213] abs. 无水
[0214] ACN 乙腈
[0215] Boc 叔丁氧基羰基
[0216] Ex. 实施例
[0217] DCM 二氯甲烷
[0218] DIPEA N，N-二异丙基乙胺(Hünig’s base)
[0219] DMF 二甲基甲酰胺
[0220] DMSO 二甲基亚砜
[0221] EA 乙酸乙酯
[0222] eq. 当量
[0223] EtOH 乙醇
[0224] h 小时
[0225] HPLC 高效液相色谱
[0226] 许尼希碱 N，N-二异丙基-N-乙基胺
[0227] LC-MS rt 化合物在液相色谱离子流中的保留时间
[0228] LCUV/MS 紫外液相色谱/质谱
[0229] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[0230] MeOH 甲醇
[0231] MtB醚 叔丁基甲基醚
[0232] MW 微波
[0233] RF 回流
[0234] RT 室温(20℃至25℃)
[0235] rt 保留时间
[0236] TEA 三乙胺
[0237] TFA 三氟乙酸
[0238] THF 四氢呋喃
[0239] TOTU O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基 四
[0240] 氟硼酸盐“左半侧”单元的合成：
[0241] W1.001
[0242] 6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0243]
[0244] 将6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W2.001a，616mg)溶解于无水乙醇(40ml)中并与分成多份的固体乙醇钠(990mg)混合。在55℃搅拌2小时后，加入水，水相用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到709mg所需化合物的粗产物，其具有足够纯度。+
[0245] LC-MS rt：0.51分钟，[M+H] ：180.1(met.a)。
[0246] 类似地合成以下化合物：
[0247]
[0248] W1.004
[0249] 6-环丁氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0250]
[0251] 首先在室温和搅拌下加入环丁醇(2.43ml)并用冰浴冷却至几乎0℃。然后将混合物与分成多份的氢化钠(146mg)混合。将所形成的悬浮液加热至55℃且保持30分钟并与分成多份的6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.001，200mg)在环丁醇(5ml)中的悬浮液混合。在55℃搅拌1.5小时后，将混合物在室温静置过夜，然后与水混合并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到+136mg标题化合物，其为固体形式。[LC-MS rt：0.82分钟，[M+H] ：206.2(met.a)。
[0252] 类似地合成以下化合物：
[0253]
[0254] W1.009
[0255] 6-环丙基甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0256]
[0257] 首先将环丙基甲醇(2.64ml)加到DMF(35ml)中，在氩气下与氢化钠(795mg)混合并在40℃搅拌1小时。然后滴加6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.001；1.66g)于DMF(35ml)中的溶液。1小时后，将混合物与水混合并用二氯甲烷振摇萃取4次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过旋转蒸发来浓缩。残余物用MtB醚研磨，通过抽吸来滤出并干燥。得到720mg标题化合物。LC-MS rt：0.80分钟，[M+H]+：206.1(met.f)。
[0258] 类似地合成以下化合物：
[0259]
[0260] W1.013
[0261] 6-苯氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0262]
[0263] 首先加入6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.001；200mg)于NMP(4ml)中的溶液。然后在室温加入苯酚钠(185mg)。在室温搅拌1小时后，反应通过加热至55℃且保持2小时来完成。然后将混合物与水混合并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。使用硅胶(二氯甲烷/甲醇梯度)来纯化+粗产物。得到38mg标题化合物，其为固体形式。LC-MS rt：0.80分钟，[M+H] ：228.1(met.a)。
[0264] W1.014
[0265] 6-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0266]
[0267] 根据W1.004使2，2，2-三氟乙醇(1ml)、氢化钠(86mg)和6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.001，100mg)反应。得到87mg标题化合物，其为固体形式。LC-MS rt：0.68分钟，[M+H]+：234.1(met.a)。
[0268] W1.020
[0269] 6-(哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0270]
[0271] 首先将6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.001；100mg)加到水(1ml)中并在搅拌下与哌啶(260μl)混合。然后将混合物加热至回流且保持1小时，冷却后除去溶剂。然后将混合物与水混合，所形成的固体通过抽吸来滤出并干燥。干燥母液并与少量水混合。所得固体通过抽吸来滤出并干燥。然后用二氯甲烷将滤液萃取3次。
合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。将所得到的三个固体馏分合并，得到56mg标题化合物。LC-MS rt：0.77分钟，[M+H]+：219.1(met.a)。
[0272] 类似地制备以下化合物：
[0273]
[0274] W1.022
[0275] N6，N6-二乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6-二胺
[0276]
[0277] 首先将6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.001；150mg)加到水(5ml)中并在搅拌下与二乙基胺(814μl)混合。然后将混合物加热至回流且保持16小时，然后再加入二乙基胺(407μl)。再回流12小时后，除去混合物中的溶剂，与水混合并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到67mg标题化合物。
[0278] LC-MS rt：0.72分钟，[M+H]+：207.1(met.a)。
[0279] W1.025
[0280] 6-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0281]
[0282] 首先在室温和搅拌下将(6-乙基哒嗪-3-基)肼盐酸盐(2g)加到乙醇(30ml)和水(6ml)的混合物中。然后小心滴加溴化氰(2.4g于7.5ml乙醇和1.5ml水中的溶液)。
在室温搅拌1小时后，将混合物静置过夜，第二天再搅拌4小时。然后去掉溶剂并通过制备性HPLC(met.C)来纯化残余物。将纯净的产物馏分合并，减压除去乙腈，用饱和碳酸钾溶液碱化并用二氯甲烷反复萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到830mg标题化合物。类似地冻干碳酸钾水相，然后用少量水吸收并用二氯甲烷萃取5次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。又得到180mg标题化合物。
[0283] LC-MS rt：0.32分钟，[M+H]+：164.1(met.a)。
[0284] W1.035
[0285] 8-甲基-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0286] 首先将(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.74g)加到DMF(30ml)中，在氩气下与氢化钠(408mg)混合并在45℃搅拌0.5小时。然后将6-氯-8-甲基-[1，2，4]三唑并
[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.002；1.5g)溶解于DMF(30ml)中，加入一当量上述烷氧化物溶液(10ml)。在45℃搅拌30分钟后，再加入0.5当量上述烷氧化物溶液，30分钟和
60分钟后分别再加入0.5当量。然后将混合物与水混合，干燥反应混合物并使用硅胶(80g柱，历时60分钟0-20％二氯甲烷/甲醇梯度)来纯化。得到758mg标题化合物。
[0287] LC-MS rt：0.49分钟，[M+H]+：250.1(met.b)。
[0288] 类似地制备以下化合物：
[0289]
[0290] W1.040
[0291] N6，N6-二乙基-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6-二胺
[0292]
[0293] 将6-氯-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.002；250mg)溶解于无水DMF(2ml)中并与二乙基胺(7ml)混合。然后将反应混合物置于加热器中且在80℃和搅拌下保持11天。然后去掉溶剂，将残余物与少量水混合并用二氯甲烷萃取
3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化，将纯净的产物馏分合并，减压除去乙腈，用饱和碳酸钾溶液碱化并用二氯甲烷反复萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到100mg标题化合物。
[0294] LC-MS rt：0.70分钟，[M+H]+：221.2(met.b)。
[0295] W1.071
[0296] 7-乙基-6-(1-乙基丙氧基)-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0297]
[0298] 首先在室温和搅拌下加入3-戊醇(2.5ml)。然后在用冰进行冷却的情况下加入氢化钠(91mg)。在55℃搅拌2.5小时后，滴加6-氯-7-乙基-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W2.007；120mg)于3-戊醇(2ml)和DMF(4ml)中的溶液。搅拌1小时
后，将混合物在室温静置过夜，将反应混合物与水和二氯甲烷混合，然后用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到126mg标题化合物。
[0299] LC-MS rt：0.90分钟，[M+H]+：264.2(met.b)。
[0300] W1.075
[0301] 6-乙氧基-8-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0302]
[0303] 在搅拌下将6-氯-8-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W2.003；700mg)溶解于乙醇(100ml)中。然后将反应混合物与乙醇钠(724mg)混合，并在室温搅拌
2小时。然后将混合物加热至45℃且保持3小时。去掉溶剂后，将残余物与水混合并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到670mg标题化合物。
[0304] LC-MS rt：0.64分钟，[M+H]+：208.2(met.b)。
[0305] W1.085
[0306] 6-乙氧基-7-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0307]
[0308] 类似于W1.075，使6-氯-7-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺三氟乙酸盐(W2.011，82mg)反应并进行后处理。得到77mg标题化合物。
[0309] LC-MS rt：0.69分钟，[M+H]+：208.2(met.b)。
[0310] W1.100
[0311] N，N-二乙基-3-氨基-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-甲酰胺
[0312]
[0313] 首先将N，N-二乙基-3-氨基-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-甲酰胺(W2.019，50mg)加到乙醇(5ml)中并在搅拌下与乙醇钠(28mg)混合。在室温搅拌7小时并静置过夜后，去掉溶剂，混合物用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到51mg标题化合物。
[0314] LC-MS rt：1.00分钟，[M+H]+：279.2(met.b)。
[0315] W1.101
[0316] N，N-二乙基-3-氨基-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-甲酰胺
[0317]
[0318] 类似于W1.100，由N，N-二乙基-3-氨基-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-甲酰胺(W2.020，50mg)进行制备。得到51mg标题化合物。
[0319] LC-MS rt：1.04分钟，[M+H]+：279.2(met.b)。
[0320] W1.102
[0321] 6-乙氧基-N7，N7-二乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，7-二胺
[0322]
[0323] 首先将6-氯-N7，N7-二乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，7-二胺(W2.021，38mg)加到乙醇(7ml)中并与乙醇钠(24mg)混合。将反应混合物在室温搅拌4小时。然
后将其在45℃再搅拌2小时。然后干燥混合物，将残余物与水混合并用EA萃取3次，合并的EA相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到30mg标题化合物，其为粗产物，所述粗产物的纯度足以用于下一反应。
[0324] LC-MS rt：1.13分钟，[M+H]+：251.2(met.a)。
[0325] W1.107
[0326] 6-(1-乙基丙氧基)-8-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0327]
[0328] 类似于W1.071，使6-氯-8-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W2.009，80mg)反应并进行后处理。然后通过制备性HPLC(met.A)对粗产物进行纯化，将纯净的产物馏分合并，减压除去乙腈，用饱和碳酸钾溶液碱化并用二氯甲烷反复萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到51mg标题化合物。LC-MS rt：0.91分钟，[M+H]+：
264.2(met.b)。
[0329] W1.112
[0330] 7-乙基-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0331]
[0332] 类似于W1.107，使6-氯-7-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W2.011，150mg)反应，进行后处理并纯化。得到103mg标题化合物。
[0333] LC-MS rt：0.87分钟，[M+H]+：250.2(met.b)。
[0334] W1.113
[0335] 6-(1-乙基丙氧基)-7-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0336]
[0337] 类似于W1.071，使6-氯-7-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W2.013，100mg)反应并进行后处理。得到132mg标题化合物，其仍污染有少量DMF。LC-MS +
rt：0.90分钟，[M+H] ：264.2(met.b)。
[0338] W1.114
[0339] 7-环丙基-6-(1-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0340]
[0341] 类似于W1.071，使6-氯-7-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W2.012，100mg)反应并进行后处理。得到116mg标题化合物。
[0342] LC-MS rt：0.87分钟，[M+H]+：262.2(met.b)。
[0343] W1.125
[0344] 6，7-二乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0345]
[0346] 首先在室温和搅拌下将(5，6-二乙氧基-哒嗪-3-基)肼(W3.120；50mg)加到乙醇(3.5ml)和水(0.75ml)的混合物中。然后小心滴加溴化氰(55mg于0.75ml乙醇和
0.15ml水中的溶液)。搅拌7小时后，将混合物静置过夜。然后再加入2当量溴化氰(溶解于0.75ml乙醇和0.15ml水中)，将混合物在室温再搅拌2小时，然后在55℃搅拌8小时。
冷却后，去掉溶剂，将残余物与水混合。其用饱和碳酸钾溶液碱化后，用二氯甲烷将其萃取4次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。将纯净的产物馏分合并，减压除去乙腈，用饱和碳酸钾溶液碱化并用二氯甲烷萃取4次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到36mg标题化合物。
[0347] LC-MS rt：0.54分钟，[M+H]+：224.2(met.b)。
[0348] W1.130
[0349] 6-甲磺酰基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0350]
[0351] 将6-氯-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.006；1.0g)和甲亚磺酸钠(916mg)溶解于DMF(6ml)中并在150℃的微波中搅拌45分钟。去掉
溶剂后，残余物使用硅胶(40g柱，历时60分钟0-20％二氯甲烷/甲醇梯度)来纯化。得到
1.02g标题化合物。
[0352] LC-MS rt：0.33分钟，[M+H]+：242.1(met.b)。
[0353] W1.135
[0354] 3-氨基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲腈
[0355]
[0356] 将6-甲磺酰基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(W1.130；1.0g)溶解于DMF(30ml)中并与氰化钾(405mg)混合。在100℃搅拌1小时后，干燥混合物。
将残余物在EA中搅拌并使用短硅胶柱(EA)来进行色谱分离。通过旋转蒸发来浓缩馏分。
得到560mg标题化合物。
[0357] LC-MS rt：0.27分钟，[M+H]+：189.1(met.b)。
[0358] W1.140
[0359] 3-氨基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酸盐酸盐
[0360]
[0361] 将3-氨基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲腈(W1.135；600mg)与浓盐酸(20ml)混合并在回流温度保持5小时。然后去掉盐酸，残余物用水吸收并冻干。得到790mg标题化合物，其纯度足以用于下一反应。
[0362] LC-MS rt：0.19分钟，[M+H]+：189.1(met.c)。
[0363] W1.145
[0364] 3-氨基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯盐酸盐
[0365]
[0366] 将3-氨基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酸盐酸盐(W1.140；780mg)溶解于甲醇(40ml)中，缓慢滴加亚硫酰氯(1.9ml)，然后将混合物在65℃搅拌。2.5小时后，干燥混合物，残余物使用硅胶(24g柱，历时60分钟0-20％二氯甲烷/甲醇梯度)来纯化。得到602mg标题化合物。
[0367] LC-MS rt：0.37分钟，[M+H]+：222.1(met.b)。
[0368] W1.165
[0369] (6-乙氧基-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)(2，2，2-三氟乙基)胺
[0370]
[0371] 首先将(6-氯-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)(2，2，2-三氟乙基)胺(W2.150；330mg)加到乙醇(25ml)中并与乙醇钠(90mg)混合。将反应混合物在50℃搅拌4小时，然后再加入乙醇钠(10mg)，将混合物在50℃再搅拌3小时。静置过夜后，将混合物与水混合并干燥。将残余物吸收在EA中并用水洗涤3次。EA相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到340mg标题化合物。
[0372] LC-MS rt：0.82分钟，[M+H]+：290.2(met.b)。
[0373] 类似地制备以下化合物：
[0374]
[0375] W1.175
[0376] [6-(1-乙基丙氧基)-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基](甲基)胺
[0377]
[0378] 首先在室温和搅拌下加入3-戊醇(1.2ml)。然后在用冰进行冷却的情况下加入氢化钠(77mg)。在55℃搅拌3小时后，滴加(6-氯-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)(甲基)胺(W2.169；50mg)于3-戊醇(1ml)和DMF(2ml)中的溶液。搅拌2小时后，将反应混合物在室温静置过夜，与水和二氯甲烷混合，然后用二氯甲烷再萃取3次。
合并的有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到44mg标题化合物。
[0379] LC-MS rt：0.86分钟，[M+H]+：264.2(met.b)。
[0380] 类似于W1.130，制备以下化合物：
[0381]
[0382] 类似于W1.135，制备以下化合物：
[0383]
[0384] 类似于W1.140，制备以下化合物：
[0385]
[0386] 类似于W1.145，制备以下化合物：
[0387]
[0388] W1.250
[0389] N-乙基-7，8-二甲基-3-甲基氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酰胺
[0390]
[0391] 将7，8-二甲基-3-甲基氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯盐酸盐(W1.220；1.3g)溶解于甲醇(30ml)中，冷却至0℃，缓慢与乙基胺(11.44ml；浓度为2M的THF溶液)逐滴混合并在0℃搅拌6小时。然后再加入四当量乙基胺，将混合物在室温静置过周末。然后浓缩混合物并使用硅胶(40g柱，历时60分钟0-20％二氯甲烷/甲醇梯度)来纯化。得到1.12g标题化合物。
[0392] LC-MS rt：0.81分钟，[M+H]+：249.1(met.b)。
[0393] 类似地制备以下化合物：
[0394]+
编号 LC-MS rt [M+H] 注释：
[0395]
[0396] W1.300
[0397] [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺氢溴酸盐
[0398]
[0399] 在室温和搅拌下将2-肼基吡啶(654mg)溶解于EtOH和水(7.5/1.5ml)的混合物中。然后在搅拌下滴加溴化氰溶液(666mg于EtOH/水1.5/0.3ml的混合物中的溶液)。在室温搅拌6小时后，去掉溶剂，将残余物吸收在水中并冻干。得到1.3g标题化合物。LC-MS +
rt：0.15分钟，[M+H] ：135.3(met.a)。
[0400] W1.301
[0401] 6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺氢溴酸盐和6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺
[0402]
[0403] 在室温和搅拌下将5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼(500mg)溶解于EtOH/水(7.5/1.5ml)的混合物中。然后历时30分钟缓慢并小心滴加入溴化氰溶液(314mg于EtOH/水0.75/0.15ml中的溶液)。在室温搅拌3小时后，沉淀物通过抽吸来滤出并在高真空(油泵)下干燥，得到329mg 6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺氢溴酸盐。
[0404] 干燥母液并通过制备性HPLC来纯化残余物。合并含有产物的纯净馏分并除去ACN(乙腈)，含水残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化。然后残余物用EA萃取3次，合并的EA相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到110mg 6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺。
[0405] LC-MS rt 0.54分钟，[M+H]+：203.1(met.a)。
[0406] W2.
[0407] W2.001
[0408] 6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐
[0409]
[0410] 在室温和搅拌下将(3-氯哒嗪-6-基)肼(5g)溶解于EtOH(90ml)和水(36ml)的混合物中。然后小心滴加浓度为5M的溴化氰溶液(13ml的乙腈溶液)。搅拌4.5小时后，将混合物静置过夜，第二天在搅拌下再加入浓度为5M的溴化氰溶液(3ml的乙腈溶液)。再搅拌4小时后，所形成的沉淀物通过抽吸来滤出并干燥。得到6.1g标题化合物。
[0411] 将母液与MtB醚混合，所形成的沉淀物通过抽吸来滤出并干燥，由此又得到1.5g+标题化合物。LC-MS rt：0.24分钟，[M+H] ：170.1(met.a)。
[0412] W2.001a
[0413] 6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0414]
[0415] 6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐(W2.001；1.1g)用大量水吸收并用饱和碳酸钾溶液碱化。沉淀出来的固体通过抽吸来滤出并干燥(388mg)。母液用二氯甲烷反复萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，又得到总共228mg产物。+
[0416] LC-MS rt：0.24分钟，[M+H] ：170.1(met.a)。
[0417] W2.002
[0418] 6-氯-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺氢溴酸盐
[0419]
[0420] 首先在室温和搅拌下将(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)肼(W3.002；4.6g)加到EtOH(330ml)和水(70ml)中。然后在室温缓慢滴加溴化氰于EtOH(170ml)和水(30ml)的
混合物中的溶液。在室温搅拌6小时后，将混合物静置过夜。然后干燥混合物，使用硅胶(40g柱，历时30分钟0-10％DCM/甲醇梯度)来纯化残余物。得到7.3g标题化合物。
[0421] LC-MS rt：0.17分钟，[M+H]+：184.1(met.b)。
[0422] W2.002b
[0423] 6-氯-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺三氟乙酸盐
[0424]
[0425] 首先在室温和搅拌下将(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)肼(W3.002；432mg)加到乙醇(15ml)和水(3ml)的混合物中。然后小心滴加溴化氰(581mg于7ml EtOH和1.5ml水
中的溶液)。搅拌2小时后，将混合物静置过夜。然后将混合物在室温再搅拌4小时，接着在50℃搅拌2小时。冷却过夜后，去掉溶剂并通过制备性HPLC(met.A)来纯化残余物。将纯净的产物馏分合并，减压除去乙腈并冻干。得到158mg标题化合物。
+
[0426] LC-MS rt：0.44分钟，[M+H] ：184.1(met.a)。
[0427] W2.007
[0428] 6-氯-7-乙基-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0429]
[0430] 在室温和搅拌下将(6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)肼(W3.007；340mg)溶解于乙醇/水(10/2ml)中。然后小心滴加溴化氰(386mg于5ml乙醇和1ml水中的溶液)。
在室温搅拌5小时后，将混合物静置过夜，然后去掉溶剂，将残余物与水混合。残余物用饱和碳酸钾溶液碱化后，用二氯甲烷将其萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂+
后，减压干燥。得到385mg标题化合物。LC-MS rt：0.62分钟，[M+H] ：212.1(met.b)。
[0431] W2.008
[0432] 6-氯-8-乙基-7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0433]
[0434] 首先在室温和搅拌下将(6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐(W3.008；340mg)加到EtOH(12ml)和水(2ml)的混合物中。然后小心滴加溴化氰(240mg)于3ml EtOH和1ml水中的溶液，并将混合物搅拌8小时。静置过夜后，加入0.5当量溴化氰溶液，将混合物在室温再搅拌4.5小时，然后在55℃搅拌2小时。静置过夜后，去掉溶剂并将残余物与水混合。用饱和碳酸钾溶液将其碱化后，混合物用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到270mg标题化合物。
[0435] LC-MS rt：0.54分钟，[M+H]+：212.1(met.b)。
[0436] W2.009
[0437] 6-氯-8-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0438]
[0439] 首先在室温和搅拌下将(6-氯-4-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐(W3.009；258mg)加到乙醇/水(6/1ml)中。然后小心滴加溴化氰(182mg于1.5ml EtOH和0.5ml水
的混合物中的溶液)。搅拌5小时后，将混合物静置过夜，再加入1当量溴化氰溶液并将混合物搅拌一整天。静置过夜后，去掉溶剂，将残余物与水混合。残余物用饱和碳酸钾溶液碱化后，其用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到+ 1
180mg足够纯的标题化合物。LC-MS rt：0.65分钟，[M+H] ：212.1(met.b)。HNMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：6.98(1H)，6.63(2H)，3.37(1H)，1.35(6H)。
[0440] W2.011
[0441] 6-氯-7-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0442]
[0443] 类似于W2.009，对(6-氯-5-乙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐(W3.011；169mg)进行转化并进行后处理。得到130mg足够纯的标题化合物。
[0444] LC-MS rt：0.33分钟，[M+H]+：198.1(met.b)。
[0445] W2.012
[0446] 6-氯-7-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0447]
[0448] 类似于W2.008，对(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐(W3.012；400mg)进行转化并进行后处理，不同的是，再加入1当量而不是0.5当量溴化氰溶液。得到260mg足够纯的标题化合物。
[0449] LC-MS rt：0.45分钟，[M+H]+：210.1(met.b)。
[0450] W2.013
[0451] 6-氯-7-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[0452]
[0453] 首先在室温和搅拌下将(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐(W3.013；400mg)加到乙醇/水(6/1ml)中。然后小心滴加溴化氰(353mg于1ml EtOH和0.5ml水的
混合物中的溶液)。搅拌5小时后，将混合物静置过夜且再搅拌一天。静置过夜后，去掉溶剂，将残余物与水混合。残余物用饱和碳酸钾溶液碱化后，其用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到400mg足够纯的标题化合物。
[0454] LC-MS rt：0.65分钟，[M+H]+：212.1(met.b)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.97(1H)，6.61(2H)，3.11(1H)，1.25(6H)。
[0455] W2.019
[0456] N，N-二乙基-3-氨基-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-甲酰胺
[0457]
[0458] 类似于W2.007，对N，N-二乙基-3-氯-6-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐(W3.019；390mg)进行转化并进行后处理。得到285mg足够纯的标题化合物。
[0459] LC-MS rt：0.94分钟，[M+H]+：269.1(met.a)。
[0460] W2.020
[0461] N，N-二乙基-3-氨基-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-甲酰胺
[0462]
[0463] 类似于W2.007，对N，N-二乙基-6-氯-3-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐(W3.020；320mg)进行转化并进行后处理。得到222mg足够纯的标题化合物。
[0464] LC-MS rt：0.93分钟，[M+H]+：269.1(met.a)。
[0465] W2.021
[0466] 6-氯-N7，N7-二乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，7-二胺
[0467]
[0468] 类似于W2.007，对(3-氯-6-肼基哒嗪-4-基)二乙基胺(W3.021；215mg)进行转化，且去掉溶剂混合物。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。将产物馏分(其各自是纯净的)合并，减压除去乙腈，用碳酸氢钠调至pH为9并用DCM萃取5次。合并的有机
相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到94mg足够纯的标题化合物。
[0469] LC-MS rt：1.04分钟，[M+H]+：241.1(met.a)。
[0470] W2.150
[0471] (6-氯-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-(2，2，2-三氟乙基)胺
[0472]
[0473] 将N*-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)脲(W3.150；400mg)溶解于磷酰氯(10ml)中并在搅拌下加热至80℃。在80℃搅拌7小时后，将混合物静置过夜，然后去掉磷酰氯。将残余物溶解于水/DCM中并用碳酸氢钠调至pH为9，分离各相。水相用DCM萃取3次，合并的萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用碳酸钠干燥，过滤并浓缩。得到330mg标题化合物。LC-MS rt：0.83分钟，[M+H]+：280.1(met.b)。
[0474] 类似于W2.169，制备以下化合物：
[0475]
[0476] W2.169
[0477] (6-氯-7，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)(甲基)胺氢溴酸盐[0478]
[0479] 将N’-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)氨基-N-甲基硫脲(W3.169；11.25g)溶解于乙醇(400ml)中，与溴乙酸乙酯(5.57ml)混合，并在去掉湿气的条件下保持回流。2小时后，去掉溶剂，使用硅胶(120g柱，历时60分钟0-10％DCM/甲醇梯度)来纯化残余物。
得到10.9g标题化合物。
+
[0480] LC-MS rt：0.35分钟，[M+H] ：212.1(met.b)。
[0481] 类似于W2.169，制备以下化合物：
[0482]
[0483] W3
[0484] W3.002
[0485] (6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)肼
[0486]
[0487] 类似于US 4,578,464，进行合成。
[0488] LC-MS rt：0.21分钟，[M+H]+：159.1(met.a)。
[0489] W3.003和W3.011
[0490] (6-氯-4-乙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐和(6-氯-5-乙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐
[0491]
[0492] 将3，6-二氯-4-乙基哒嗪(W4.003，2×2.4g)分装在2个微波容器中，并各自与一水合肼(6ml)和二 烷(7ml)的混合物混合。将反应混合物在130℃的微波中保持1小时。然后将两个容器的内容物合并于圆底烧瓶中并干燥。将残余物与水混合，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。将后处理过程再重复2次。
由此得到的残余物通过制备性HPLC来分离(方法A，不同的是，梯度为历时25分钟100％水+0.05％TFA→15％乙腈/85％水+0.05％TFA)。将产物馏分(其各自是纯净的)合并，
减压除去乙腈并冻干。得到1.35g(6-氯-4-乙基哒嗪-3-基)肼(其为三氟乙酸盐)和
3.96g(6-氯-5-乙基哒嗪-3-基)肼(其为三氟乙酸盐)。
[0493] (6-氯-4-乙基哒嗪-3-基)肼(其为三氟乙酸盐)W3.003：
[0494] LC-MS rt：0.20分钟，[M+H]+：173.1(met.c)。
[0495] (6-氯-5-乙基哒嗪-3-基)肼(其为三氟乙酸盐)W3.011：
[0496] LC-MS rt：0.13分钟，[M+H]+：173.1(met.b)。
[0497] W3.005
[0498] (6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)肼
[0499]
[0500] 类似于US 4,578,464，进行合成。
[0501] LC-MS rt：0.26分钟，[M+H]+：159.1(met.a)。
[0502] W3.006
[0503] (6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)肼
[0504]
[0505] 将3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪(W4.006；29.0g)与160ml一水合肼溶液(160ml)混合，并在搅拌下加热至90℃且保持4小时。将反应混合物与水混合，沉淀物通过抽吸来滤+出，用水洗涤并用五氧化二磷干燥。得到27.2g标题化合物。LC-MS rt：0.15分钟，[M+H] ：
173.1(met.b)。
[0506] W3.007和W3.008
[0507] (6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)肼(其也为TFA盐)和(6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐
[0508]
[0509] 首先在室温在微波容器中将3，6-二氯-4-乙基-5-甲基哒嗪(W4.007；1g)加到二 烷(8ml)中，加入一水合肼(2ml)。然后将反应混合物在140℃的微波中保持1小时。在静置过夜的过程中，固体沉淀出来，通过抽吸将所述固体过滤出来，洗涤并干燥。得到
345mg(6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)肼，其为游离碱。
[0510] 将母液浓缩至干并通过制备性HPLC(met.F)来纯化残余物。将产物馏分(其各自是纯净的)合并，减压除去乙腈并冻干。得到340mg(6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐和239mg(6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)肼(其为三氟乙酸盐)。
[0511] (6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐W3.007：
[0512] LC-MS rt：0.25分钟，[M+H]+：187.1(met.b)。
[0513] (6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐W3.008：
[0514] LC-MS rt：0.22分钟，[M+H]+：187.1(met.b)。
[0515] W3.009和W3.013
[0516] (6-氯-4-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐和(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐
[0517]
[0518] 类似于W3.007，对3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(W4.009；2.3g)进行转化，然后干燥。进行制备性色谱分离(met.F)后，得到260mg(6-氯-4-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐
和2.16g(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐。
[0519] (6-氯-4-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐W3.009：+
[0520] LC-MS rt：0.20分钟，[M+H] ：187.1(met.b)。
[0521] (6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐W3.012：+
[0522] LC-MS rt：0.34分钟，[M+H] ：187.1(met.b)。
[0523] W3.010和W3.012
[0524] (6-氯-4-环丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐和(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐
[0525]
[0526] 类似于W3.007，对3，6-二氯-4-环丙基哒嗪(W4.010；1.4g)进行转化，然后干燥。进行制备性色谱分离(met.F)后，得到805mg(6-氯-4-环丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐
和708mg(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)肼。
[0527] (6-氯-4-环丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐W3.010：
[0528] LC-MS rt：0.15分钟，[M+H]+：185.1(met.b)。
[0529] (6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)肼三氟乙酸盐W3.012：
[0530] LC-MS rt：0.22分钟，[M+H]+：185.1(met.b)。
[0531] W3.019和W3.020
[0532] N，N-二乙基-3-氯-6-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐和N，N-二乙基-6-氯-3-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐
[0533]
[0534] 将N，N-二乙基-3，6-二氯哒嗪-4-甲酰胺(W4.019；18g)悬浮于水(60ml)中并与一水合肼(2.8ml)混合。在60℃搅拌1小时后，将混合物加热至100℃且保持2小时。冷却至室温后，将混合物与DCM混合并用DCM萃取4次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性HPLC(met.C)来纯化。将各自含有产物的纯净馏分合并，去掉ACN并冻干。得到910mgN，N-二乙基-3-氯-6-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐和560mg
N，N-二乙基-6-氯-3-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐。
[0535] N，N-二乙基-3-氯-6-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐：
[0536] LC-MS rt：0.79分钟，[M+H]+：244.1(met.a)。
[0537] N，N-二乙基-6-氯-3-肼基哒嗪-4-甲酰胺三氟乙酸盐：
[0538] LC-MS rt：0.68分钟，[M+H]+：244.1(met.a)。
[0539] W3.021
[0540] (3-氯-6-肼基哒嗪-4-基)二乙基胺三氟乙酸盐
[0541]
[0542] 首先在搅拌下将(3，6-二氯哒嗪-4-基)二乙基胺(W4.021；500mg)加到二 烷(20ml)中，并与水合肼(0.65ml)混合。然后将混合物首先在80℃加热2小时，然后加热至回流且保持3小时。静置过周末后，将混合物再加热至回流且保持48小时，冷却后去掉溶剂。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。将各自含有产物的纯净馏分合并，去掉ACN，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，然后用EA萃取5次并用DCM萃取5次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离到118mg反应物和220mg标题化合物。
[0543] LC-MS rt：1.24分钟，[M+H]+：220.1(met.a)。
[0544] W3.120
[0545] (5，6-二乙氧基哒嗪-3-基)肼
[0546]
[0547] 将N-(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基)-N-硝基胺(W4.120；114mg)溶解于乙酸(5ml)中并在用冰进行冷却和在10至20℃进行搅拌的情况下滴加到锌(130mg)于水(3ml)中的混合物中。然后移开冰浴，将混合物在室温搅拌1小时。然后混合物用10N氢氧化钠溶液碱化，水相用DCM萃取3次，合并的DCM相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。将各自含有产物的纯净馏分合并，去掉ACN，用饱和碳酸钾溶液碱化，然后用DCM萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到50mg标题化合物。
+
LC-MS rt：0.37分钟，[M+H] ：199.2(met.b)。
[0548] W3.150
[0549] N*-(6-氯-4，5-二 甲基哒 嗪-3-基)氨基-N-(2，2，2-三 氟乙基)脲和*
N-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)脲盐酸盐
[0550]
[0551] 将氯甲酸(4-硝基苯基)酯(750mg)溶解于THF(55ml)中，在搅拌下加入2，2，2-三氟乙基胺(0.3ml)，将混合物在室温搅拌3小时。然后加入(6-氯-4，5-二甲基哒
嗪-3-基)肼(W3.006，620mg)于THF(100ml)中的溶液，接着加入三乙胺(0.7ml)，在室温搅拌3小时。静置过夜后，所沉淀的固体通过抽吸来滤出并干燥。得到840mg游离碱，其仍含有显著量的三乙胺盐酸盐。
[0552] 干燥母液并通过制备性HPLC(met.D)来纯化。将含有产物的纯净馏分合并并干燥。又得到400mg标题化合物，其为盐酸盐。
[0553] LC-MS rt：0.40分钟，[M+H]+：298.1(met.b)。
[0554] W3.166
[0555] N*-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)氨基-N-(环丙基)硫脲
[0556]
[0557] 将(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)肼(W3.006，540mg)溶解于二氯甲烷(50ml)中，且在搅拌下加入异硫氰酸环丙酯(290μl)。将混合物在室温搅拌7小时，然后静置过夜。然后将其与乙醚(50ml)混合并搅拌3小时，所形成的沉淀物通过抽吸来滤出。沉淀物用乙醚洗涤并减压干燥。得到830mg标题化合物。
[0558] LC-MS rt：0.62分钟，[M+H]+：272.1(met.b)。
[0559] W3.167
[0560] N*-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)氨基-N-(异丙基)硫脲
[0561]
[0562] 类似于W3.166，使(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)肼(W3.006，380mg)与异硫氰酸异丙酯(235μl)反应并进行后处理。所得沉淀物为428mg。干燥母液并使用硅胶(70g柱，历时30分钟0-30％DCM/甲醇梯度)来纯化。这又得到119mg产物。LC-MS rt：0.78+
分钟，[M+H] ：274.1(met.b)。
[0563] W3.168
[0564] N*-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基-N-(异丙基)硫脲
[0565]
[0566] 将(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)肼(其为三氟乙酸盐)(W3.005，660mg)溶解于DCM(55ml)中，在搅拌下加入异硫氰酸异丙酯(258μl)和三乙胺(310ml)。类似于W3.167中描述的方法，进行后处理和分离。在该情况下，分离到140mg标题化合物，其为沉淀物。
+
LC-MS rt：0.81分钟，[M+H] ：260.1(met.b)。
[0567] W3.169
[0568] N’-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)氨基-N-甲基硫脲
[0569]
[0570] 将(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)肼(W3.006；8.00g)溶解于DCM(400ml)中并与异硫氰酸甲酯(3.39g)混合。然后将混合物在室温搅拌24小时并静置过周末。滤出沉淀物，用DCM洗涤并在45℃的烘箱中干燥。得到11.25g标题化合物。LC-MS rt：0.29分钟，[M+H]+：246.1(met.b)。
[0571] W3.170
[0572] N’-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基-N-甲基硫脲
[0573]
[0574] 类似于W3.169，使(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)肼(W3.002；5.5g)反应并进行后处理。然而，搅拌三天而不是一天。得到7.75g标题化合物。
[0575] LC-MS rt：0.20分钟，[M+H]+：232.1(met.b)。
[0576] W4
[0577] W4.003和W4.014
[0578] 3，6-二氯-4-乙基哒嗪和3，6-二氯-4，5-二乙基哒嗪
[0579]
[0580] 类似于Samaritoni，Org.Prep.Proc.Int.117(1988)，首先将3，6-二氯哒嗪(10g)、硝酸银(5.7g)和丙酸(7.5ml)加到水(125ml)中，且在50℃滴加浓硫酸(11ml)。
加完后，将反应混合物加热至60℃，历时20分钟缓慢滴加过硫酸铵(46g)于水(125ml)中的溶液。加完后，将混合物加热至70℃且保持30分钟。静置过夜后，将反应混合物倒在冰/水上并用25％氢氧化铵溶液调至pH为7。然后用二氯甲烷将混合物萃取3次。合并的
有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。残余物通过制备性HPLC(met.C)来纯化。
将产物馏分(其各自是纯净的)合并，减压除去乙腈并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到6.6g 3，6-二氯-4-乙基哒嗪和3.0g 3，
6-二氯-4，5-二乙基哒嗪。
[0581] 3，6-二氯-4-乙基哒嗪W4.003：
[0582] LC-MS rt：0.83分钟，[M+H]+：177.1(met.b)。
[0583] 3，6-二氯-4，5-二乙基哒嗪W4.014：
[0584] LC-MS rt：1.02分钟，[M+H]+：205.1(met.b)。
[0585] W4.006
[0586] 3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪
[0587]
[0588] 将4，5-二甲基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(W5.006；69.7g)悬浮于磷酰氯(150ml)中并加热至80℃且保持2小时。冷却后，将混合物加到冰-水中并在用冰进行冷却的情况下用10M NaOH小心调至pH为10。沉淀物通过抽吸来滤出，用水洗涤并干燥。得到78.3g标题化合物。
[0589] LC-MS rt：0.63分钟，[M+H]+：177.1(met.b)。
[0590] W4.009和W4.015
[0591] 3，6-二氯-4-异丙基哒嗪和3，6-二氯-4，5-二异丙基哒嗪
[0592]
[0593] 类似于W4.003，合成上述化合物。使用2.5g 3，6-二氯哒嗪和异丁酸(2.34ml)，得到2.46g 3，6-二氯-4-异丙基哒嗪和0.33g 3，6-二氯-4，5-二异丙基哒嗪。
[0594] 3，6-二氯-4-异丙基哒嗪W4.009：
[0595] LC-MS rt：0.96分钟，[M+H]+：191.1(met.b)。
[0596] 3，6-二氯-4，5-二异丙基哒嗪W4.015：
[0597] LC-MS rt：1.14分钟，[M+H]+：233.1(met.b)。
[0598] W4.010和W4.016
[0599] 3，6-二氯-4-环丙基哒嗪和3，6-二氯-4，5-二环丙基哒嗪
[0600]
[0601] 类似于W4.003，合成上述化合物。使用3g 3，6-二氯哒嗪和环丙烷甲酸(2.41ml)，得到1.6g 3，6-二氯-4-环丙基哒嗪和0.96g 3，6-二氯-4，5-二环丙基哒嗪。
[0602] 3，6-二氯-4-环丙基哒嗪W4.010：
[0603] LC-MS rt：0.87分钟，[M+H]+：189.1(met.b)。
[0604] 3，6-二氯-4，5-二环丙基哒嗪W4.016：
[0605] LC-MS rt：1.05分钟，[M+H]+：229.1(met.b)。
[0606] W4.019
[0607] N，N-二乙基-3，6-二氯哒嗪-4-甲酰胺
[0608]
[0609] 首先在室温将3，6-二氯哒嗪-4-甲酰氯(2.5g)加到DCM(25ml)中。然后在搅拌下缓慢滴加预先溶解于DCM(5ml)中的二乙基胺(1.5ml)。在室温搅拌3小时后，将混合物与水混合，并用DCM萃取3次。合并的DCM相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶+(70g柱，正庚烷/EA梯度)来纯化。得到1.8g标题化合物。LC-MS rt：0.97分钟，[M+H] ：
248.1(met.a)。
[0610] W4.021
[0611] (3，6-二氯哒嗪-4-基)二乙基胺
[0612]
[0613] 首先将3，4，6-三氯哒嗪(2g)和二乙基胺(2.4ml)加到甲苯(10ml)中并在室温静置3天。然后将混合物与水和EA混合，并分离EA相。EA相用水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(70g柱，历时60分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。
得到1.1g标题化合物。
+
[0614] LC-MS rt：1.24分钟，[M+H] ：248.1(met.a)。
[0615] W4.120
[0616] N-(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基)-N-硝基胺
[0617]
[0618] 首先在室温加入5，6-二乙氧基哒嗪-3-基胺(类似于T.Horie in Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1963)，11(9)，1157-67)(160mg)于浓硫酸(4ml)中的溶液。然后将混合物冷却至0℃并滴加浓硝酸和浓硫酸的1∶1混合物(2ml)。在0℃保持20分钟后，移开冰浴，将混合物搅拌4小时。然后将其再次冷却至0℃，再加入0.5ml上述酸混合物并将混合物在0℃再搅拌1小时。然后在用冰进行冷却的情况下将其与冰混合。加入DCM后，分离各相，并用DCM萃取3次。合并的DCM相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到188mg+
标题化合物。LC-MS rt：0.81分钟，[M+H] ：236.2(met.b)。
[0619] W5
[0620] W5.006
[0621] 4，5-二甲基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮
[0622]
[0623] 将肼二盐酸盐(83.6g)溶解于水(20ml)中，加热至100℃，在搅拌下加入3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮(100.4g)。然后将混合物加热至回流且保持3小时。然后所形成的沉淀物通过抽吸来滤出，用水洗涤并干燥。将残余物悬浮于EA(2l)中，通过抽吸来滤出并干燥。得到69.7g标题化合物。
[0624] LC-MS rt：0.19分钟，[M+H]+：141.1(met.b)。
[0625] “右半侧”单元的合成
[0626] O1.001
[0627] N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺
[0628]
[0629] 将N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺(859mg)(其合成参见实施例1)溶解于甲醇(10ml)和THF(10ml)的混合物中，在搅拌下逐份加入苯基三甲基三溴化铵
(1.065g)。在室温搅拌2小时后，将混合物加热至40℃且再保持3小时。冷却后，将反应混合物加到2N硫酸中，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
使用硅胶(乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)来纯化粗产物。得到480mg所需化合物。
+
[0630] LC-MS rt：1.47分钟，[M+H] ：382.0(met.a)。
[0631] O1.002
[0632] 2-溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(Apollo Scientific)
[0633]
[0634] O1.003
[0635] 2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)乙酮
[0636]
[0637] 如WO 2004/078721中所述进行制备。
[0638] O1.004
[0639] 2-溴-1-(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)-5-三氟甲基苯基)乙酮
[0640]
[0641] 将4-[5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯基]吗啉(O2.004；460mg)溶解于甲醇(1.4ml)和THF(4ml)的混合物中，将混合物冷却至7℃，在搅拌下逐份加入苯基三甲基三溴化铵(530mg)。在室温搅拌3小时后，将混合物静置过夜。然后加入硫代硫酸盐水溶液(0.8ml；w＝5％)和水(4ml)，将混合物与EA混合并用EA萃取3次。
合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙腈(20ml)和水(0.5ml)的混合物中并在搅拌下与TFA(0.5ml)混合。在室温搅拌5小时后，去掉溶剂，将残余物与水混合，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)来纯化粗产物。得到200mg所需化合物。
+
LC-MS rt：1.67分钟，[M+H] ：382.0(met.a)。
[0642] O1.006
[0643] 2-溴-1-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮
[0644]
[0645] 将N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(O1.075；1.2g)与水(15ml)混合，并在搅拌和用冰进行冷却的情况下滴加浓硫酸(15ml)。
将混合物加热至80℃并在该温度搅拌7小时。冷却后，将反应混合物缓慢加到10N氢氧化钠溶液和EA的混合物中，水相用EA萃取5次。合并的有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。将产物馏分(其各自是纯净的)合并，减压除去乙腈，用碳酸氢钠中和并用EA萃取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。分离到420mg标题化合物。
[0646] LC-MS rt：1.64分钟，[M+H]+：354.0(met.a)。
[0647] O1.007
[0648] 2-溴-1-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮
[0649]
[0650] 将1-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮(O2.007；1.63g)溶解于THF(150ml)中，在室温和搅拌下加入苯基三甲基三溴化铵(2.2g)。在室温搅拌2小时后，将混合物与水混合，用碳酸氢钠溶液中和并用EA萃取3次。碱性水相用EA萃取3次。合并的有机相用
硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。将产物馏分(其各自是纯净的)合并，减压除去乙腈，用碳酸氢钠中和并用EA萃取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。分离到1.27g标题化合物。
[0651] LC-MS rt：1.65分钟，[M+H]+：354.9(met.b)。
[0652] O1.008
[0653] 2-溴-1-(3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯基)乙酮
[0654] 将1-(3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯基)乙酮(O2.008；550mg)溶解于甲醇/THF(10ml/10ml)中，在搅拌下与苯基三甲基三溴化铵(882mg)混合并在室温搅拌2小时。
然后将反应混合物倒在DCM(200ml)上并用5％硫代硫酸钠溶液和水各充分洗涤1次。然后干燥DCM相并浓缩。使用硅胶(40g柱，历时30分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化残余
物。得到566mg标题化合物。
[0655] LC-MS rt：1.83分钟，[M+H]+：313.2(met.a)。
[0656] 类似地制备以下化合物：
[0657]
[0658] O1.014
[0659] 2-溴-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)乙酮
[0660] 将1-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)乙酮(O2.014，50mg)溶解于DCM(0.8ml)中并在室温滴加到溴化铜(II)(102mg)于EA(1.2ml)中的混合物中。加热至室温且保持2小时后，将混合物静置过夜，然后将反应混合物过滤通过硅藻土，并用EA充分洗涤，干燥滤液。残余物用EA和半饱和碳酸氢钠溶液吸收，然后用EA萃取2次。合并的EA相用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC(met.A)来纯化粗产物。将产物馏分(其各自是纯净的)合并，减压除去乙腈并用EA萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。分离到39mg标题化合物。
[0661] LC-MS rt：1.64分钟，[M+H]+：297.0(met.a)。
[0662] 类似于O1.008，制备以下化合物：
[0663]
[0664] O1.022
[0665] 2-溴-1-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)乙酮
[0666]
[0667] 将1-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基)乙酮(250mg，购自Chembiotek，India)在乙酸(4ml)和甲苯(8ml)的混合物中加热到50℃至55℃。在
该温度小心滴加溴(200mg于乙酸中的溶液)。2.5小时后，移开加热装置，将混合物在室温与冰-水混合并用甲苯萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶来纯化粗产物，由此得到65mg所需化合物及另外43mg稍含杂质的产物和37mg反应物。
[0668] LC-MS rt：1.81分钟，[M+H]+：326.0(met.a)。
[0669] O1.030
[0670] 2-溴-1-(3-异丙基-5-甲氧基苯基)乙酮
[0671]
[0672] 将1-(3-异丙基-5-甲氧基苯基)乙酮(O2.030；425mg)溶解于甲醇/THF(15ml/15ml)中，并在搅拌下与苯基三甲基三溴化铵(831mg)混合。在室温搅拌3小时后，将反应混合物加到20％柠檬酸(50ml)中并搅拌1小时。加入水和EA后，分离EA相，干燥并浓缩。将残余物溶解于乙腈(50ml)中，并向溶液中加入2N硫酸(15ml)。在室温静置2小时后，将混合物与水混合并用EA萃取。EA相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并浓缩。
使用硅胶(40g柱，历时30分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到520mg标题
化合物。LC-MS rt：1.65分钟，[M+H]+：271.1(met.a)。
[0673] O1.031
[0674] 2-溴-1-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基苯基)乙酮
[0675]
[0676] 类似于O1.008，由1-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基苯基)乙酮(O2.031，1.76g)进行合成，制备标题化合物。然而，为了进行进一步纯化，在硅胶色谱后
[0677] 又通过制备性HPLC来纯化。得到370mg标题化合物。
[0678] LC-MS rt：2.11分钟，[M+H]+：355.1(met.a)。
[0679] O1.032
[0680] 2-溴-1-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙酮
[0681]
[0682] 将1-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙酮(O2.032，1.45g)溶解于甲醇/THF(40ml/40ml)中，并在搅拌下与苯基三甲基三溴化铵(2.38g)混合。在室温搅拌24小时后，加入水和EA。分离EA相，干燥并浓缩。将残余物溶解于乙腈(50ml)中，并向溶液中加入2N硫酸(15ml)。
在室温静置1小时后，将混合物与水混合并用EA萃取2次。EA相用饱和碳酸氢钠溶液洗
涤，干燥并浓缩。使用硅胶(40g柱，历时30分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。
得到1.39g标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.71(1H)，7.48(2H)，4.97(2H)，
3.84(3H)。
[0683] O1.034
[0684] 2-溴-1-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-5-乙氧基苯基]乙酮
[0685]
[0686] 类似于O1.031，由1-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-5-乙氧基苯基]乙酮(O2.034；950mg)进行合成，制备标题化合物。得到236mg标题化合物，其仍稍含杂质。LC-MS rt：2.06+
分钟，[M+H] ：343.2(met.a)。
[0687] O1.035
[0688] 2-溴-1-(3-环己基甲氧基-5-甲氧基苯基)乙酮
[0689]
[0690] 类似于O1.032，对1-(3-环己基甲氧基-5-甲氧基苯基)乙酮(O2.035；1.33g)进行转化。然而，将混合物在室温仅搅拌3小时而不是24小时。得到950mg标题化合物。
+
LC-MS rt：2.03分钟，[M+H] ：341.2(met.a)。
[0691] O1.041
[0692] 2-溴-1-(5-溴-2，3-二甲氧基苯基)乙酮
[0693]
[0694] 类似于O1.032，对1-(5-溴-2，3-二甲氧基苯基)乙酮(O2.041；1.1g)进行转化。得到1.21g标题化合物。LC-MS rt：1.62分钟，[M+H]+：337.0(met.a)。
[0695] O1.042
[0696] 2-溴-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)乙酮
[0697]
[0698] 类似于O1.032，对1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)乙酮(O2.042；490mg)进行转+化。得到577mg标题化合物。LC-MS rt：1.54分钟，[M+H] ：293.0(met.a)。
[0699] O1.043
[0700] 2-溴-1-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮
[0701]
[0702] 将1-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(O2.043；1g)溶解于甲醇/THF(25ml/25ml)中，在搅拌下与苯基三甲基三溴化铵(882mg)混合并在室温搅拌过夜。然后加入20％柠檬酸溶液(50ml)并将混合物搅拌1小时。然后加入DCM(200ml)，混合物用DCM萃取3次。然后合并的DCM相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(40g柱，历时30分钟0-30％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到1.31g标题化合物。
+
[0703] LC-MS rt：1.72分钟，[M+H] ：329.2(met.a)。
[0704] O1.044
[0705] 2-溴-1-[3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酮
[0706]
[0707] 将1-[3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酮(O2.044；1.1g)溶解于甲醇/THF(20/20ml)中并在搅拌下与苯基三甲基三溴化铵(1.25g)混合。在室温搅拌27小时后，加入20％柠檬酸(50ml)，并将混合物搅拌1小时。加入DCM(100ml)后，分离DCM相，干燥并浓缩。将残余物溶解于乙腈(100ml)中，向溶液中加入2N硫酸(20ml)。在室温搅拌24小时后，将混合物与水混合并用EA萃取。EA相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶(80g柱，历时40分钟0-60％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到866mg标题化
+
合物。LC-MS rt：1.69分钟，[M+H] ：410.0(met.a)。
[0708] O1.061
[0709] 2-溴-1-[3-叔丁基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酮
[0710]
[0711] 将1-{3-叔丁基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}乙酮(O2.061；3.9g)溶解于甲醇/THF(60ml/60ml)中，并在搅拌下与苯基三甲基三溴化铵(5.03g)混合。
在室温搅拌3小时后，将反应混合物加到20％柠檬酸中并搅拌1小时。加入EA后，分离EA相，干燥并浓缩。使用硅胶(80g柱，历时60分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。
得到2.56g标题化合物。
+
[0712] LC-MS rt：0.90分钟，[M+H] ：315.0(met.b)。
[0713]
[0714] O1.071
[0715] 2-溴-1-[3-叔丁基-5-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酮
[0716]
[0717] 将1-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}乙酮(O2.071；12.7g)溶解于甲醇/THF(200/200ml)中，并在搅拌下与苯基三甲基三溴化铵(13.1g)混合。将混合物在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释并用5％硫代硫酸钠溶液洗涤
1次。DCM相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在乙腈(100ml)中并与48％氢溴酸(5.91ml)混合。将混合物静置1小时，然后与水混合，用EA振摇萃取，且合并的EA相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(120g柱，历时60分钟0-100％正庚烷/MtB醚梯度)来+
纯化残余物。得到3.29g标题化合物。LC-MS rt：1.01分钟，[M+H] ：359.1(met.b)。
[0718] O1.075
[0719] N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
[0720]
[0721] 将N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(O2.075；1.03g)溶解于甲醇(20ml)和THF(20ml)的混合物中。在搅拌下加入苯基三甲基三溴化
铵(1.05g)。在室温搅拌5小时后，将混合物静置过夜，然后再加入苯基三甲基三溴化铵(100mg)，将混合物加热至60℃且保持2小时。冷却后，将反应混合物加到2N硫酸中并搅拌
10分钟。然后用EA将水相萃取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压干燥。得到1.2g标题化合物，其纯度足以用于下一反应。
+
[0722] LC-MS rt：1.72分钟，[M+H] ：449.9(met.a)。
[0723] O2.004
[0724] 4-[5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯基]吗啉
[0725]
[0726] 首先将1-溴-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯(O3.004；700mg)加到二 烷(7ml)中，并依次与二乙酸钯(II)(46mg)、碳酸铯(2g)、9，9-二甲基-4，
5-二(二苯基膦基)呫吨(118mg)和吗啉(0.27ml)混合。然后将反应混合物加热至90℃
且保持7小时，然后静置过夜。然后对其进行过滤并通过旋转蒸发来浓缩滤液。使用硅胶(50g柱，正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到433mg标题化合物。LC-MS rt：1.55分钟，+
[M+H] ：304.0(met.a)。
[0727] O2.007
[0728] 1-[3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮
[0729]
[0730] 将3，N-二甲氧基-N-甲基-5-(五氟硫基)苯甲酰胺(O3.007；2.0g)溶解于无水THF(60ml)中，在0℃和搅拌下滴加甲基溴化镁(5.2ml，浓度为3M的乙醚溶液)。加完后，移开冰浴，将混合物在室温搅拌2小时。然后在冷却下滴加1N盐酸，接着加入水和乙酸乙酯。分离有机相，水相用乙酸乙酯再萃取2次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。合并含有产物的馏分。除去乙腈并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.63g所需化合物。
[0731] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.87(1H)，7.75(1H)，7.67(1H)，3.91(3H)，2.64(3H)。
[0732] O2.008
[0733] 1-(3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯基)乙酮
[0734]
[0735] 类似于O2.043，对3-叔丁基-N-甲氧基-5-乙氧基甲基-N-甲基苯甲酰胺(O3.008；854mg)进行转化。得到550mg标题化合物。
[0736] LC-MS rt：1.70分钟，[M+H]+：235.3(met.a)。
[0737] O2.009
[0738] 1-(3-叔丁基-5-环丙基甲氧基甲基苯基)乙酮
[0739]
[0740] 类似于O5.008向O2.008的转化，由3-叔丁基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯和环丙基甲基溴进行合成，制备标题化合物(600mg)。
[0741] LC-MS rt：1.81分钟，[M+H]+：261.2(met.a)。
[0742] O2.010
[0743] 1-(3-叔丁基-4，5-二乙氧基苯基)乙酮
[0744]
[0745] 将1-(3-叔丁基-4-乙氧基-5-羟基苯基)乙酮(O3.010；470mg)和碘乙烷(193μl)溶解于DMF(6.2ml)中，加入氢化钠(57mg)。在室温搅拌0.5小时后，去掉DMF，将残余物吸收在EA中，用水洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶(40g柱，历时60分钟0-30％正+
庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到420mg标题化合物。LC MS rt：1.93分钟，[M+H] ：
265.2(met.a)。
[0746] O2.011
[0747] 1-(3-叔丁基-5-乙氧基苯基)乙酮
[0748]
[0749] 类似于O5.043，使3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.043)与碘乙烷反应，并类似于O4.043向O2.043的转化顺序，转化成标题化合物。得到390mg。
[0750] LC-MS rt：1.72分钟，[M+H]+：221.3(met.a)。
[0751] O2.012
[0752] 1-(3-叔丁基-5-丙氧基甲基苯基)乙酮
[0753]
[0754] 类似于O5.008向O2.008的转化，由3-叔丁基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯和碘丙烷进行合成，制备标题化合物(333mg)。+
[0755] LC-MS rt：1.81分钟，[M+H] ：261.2(met.a)。
[0756] O2.013
[0757] 1-(3-叔丁基-4，5-二(环丙基甲氧基)苯基)乙酮
[0758]
[0759] 类似于O4.010向O2.010的转化，由2-溴-6-叔丁基-4-(1，1-二甲氧基乙基)苯酚和环丙基溴进行合成，制备标题化合物(547mg)。
[0760] LC-MS rt：2.10分钟，[M+H]+：317.4(met.a)。
[0761] O2.014
[0762] 1-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)乙酮
[0763] 首先在室温和氩气下将3，N-二甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胺(O3.014，460mg)加到THF(15ml)中并溶解。然后将混合物冷却至0℃，并滴加甲基溴化镁(1.5ml；
浓度为3M的乙醚溶液)。然后移开冰浴，将混合物在室温搅拌2小时。然后在用冰进行冷却的情况下将混合物与1N盐酸混合，用水稀释且用EA萃取3次。合并的EA相用硫酸钠干
1
燥，过滤并浓缩。分离到349mg标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.80(1H)，
7.73(1H)，7.53(1H)，3.92(3H)，2.66(3H)。
[0764] O2.015
[0765] 1-(3-叔丁基-5-甲氧基苯基)乙酮
[0766]
[0767] 类似于O5.043，使3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.043)与碘甲烷反应，并类似于O4.043向O2.043的转化顺序，转化成标题化合物。得到880mg。+
[0768] LC-MS rt：1.65分钟，[M+H] ：207.1(met.a)。
[0769] O2.016
[0770] 1-(3-叔丁基-5-环丙基甲氧基苯基)乙酮
[0771]
[0772] 类似于O5.043，使3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.043)与环丙基甲基溴反应，并类似于O4.043向O2.043的转化顺序，转化成标题化合物。得到1.02g。LC-MS rt：1.86+分钟，[M+H] ：247.1(met.a)。
[0773] O2.017
[0774] 1-(3-叔丁基-5-环丁基甲氧基苯基)乙酮
[0775]
[0776] 类似于O5.043，使3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.043)与溴甲基环丁烷反应，并类似于O4.043向O2.043的转化顺序，转化成标题化合物。得到252mg。LC-MS rt：2.07+分钟，[M+H] ：261.2(met.a)。
[0777] O2.018
[0778] 1-(3-苄基氧基甲基-5-叔丁基苯基)乙酮
[0779]
[0780] 类似于O5.043，使3-叔丁基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯与苄基溴反应，并类似于O4.008向O2.008的转化顺序，转化成标题化合物。得到638mg。
[0781] LC-MS rt：1.93分钟，[M+H]+：297.2(met.a)。
[0782] O2.019
[0783] 1-(3-环己基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)乙酮
[0784]
[0785] 类似于O2.059，对3-环己基甲氧基-4，5，N-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(420mg)进行转化并进行后处理。没有进行硅胶纯化。得到370mg。
[0786] LC-MS rt：1.82分钟，[M+H]+：293.2(met.a)。
[0787] O2.020
[0788] 1-(3-叔丁基-5-甲氧基甲基苯基)乙酮
[0789]
[0790] 类似于O5.043，使3-叔丁基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯与碘甲烷反应，并类似于O4.008向O2.008的转化顺序，转化成标题化合物。得到1.54g。+
[0791] LC-MS rt：1.58分钟，[M+H] ：221.1(met.a)。
[0792] O2.021
[0793] 1-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙酮
[0794]
[0795] 类似于O3.043/O2.043，使3-氯-5-甲氧基苯甲酸(3g)与亚硫酰氯(23.3ml)、N，1
O-二甲基羟胺盐酸盐(1.57g)和甲基溴化镁(8.91ml)反应。得到2.42g。H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.54(1H)，7.40(1H)，7.30(1H)，3.84(3H)，2.58(3H)。
[0796] O2.030
[0797] 1-(3-异丙基-5-甲氧基苯基)乙酮
[0798]
[0799] 类似于O5.043，使3-羟基-5-异丙基苯甲酸甲酯与碘甲烷反应，并类似于O4.043向O2.043的转化顺序，转化成标题化合物。得到425mg。
[0800] LC-MS rt：1.54分钟，[M+H]+：193.1(met.a)。
[0801] O2.031
[0802] 1-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基苯基)乙酮
[0803]
[0804] 在室温将1-(3，5-二羟基苯基)乙酮(1.0g)和溴乙烷(0.531ml)溶解于DMF(20ml)中，加入氢化钠(189mg)。在50℃搅拌2小时后，加入环己基甲基溴(1.36ml)，然后再加入氢化钠(315mg)。在50℃再搅拌2小时后，去掉DMF，并将残余物吸收在EA中，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(80g柱，历时60分钟0-20％正庚烷/EA梯度)来+
纯化残余物。得到378mg标题化合物。LC-MS rt：2.07分钟，[M+H] ：277.2(met.a)。
[0805] O2.032
[0806] 1-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙酮
[0807]
[0808] 类似于O4.043、O3.043和O2.059的转化顺序，将3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(O5.032；2.50g)转化成标题化合物。得到1.45g。
[0809] LC-MS rt：1.46分钟，[M+H]+：229.0(met.a)。
[0810] O2.034
[0811] 1-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-5-乙氧基苯基]乙酮
[0812]
[0813] 类似于O2.031，对1-(3，5-二羟基苯基)乙酮(3.0g)进行转化。然而，使用1-溴-3，3-二甲基丁烷而不是环己基溴。进行色谱分离后，得到960mg标题化合物。LC-MS +
rt：1.99分钟，[M+H] ：265.2(met.a)。
[0814] O2.035
[0815] 1-(3-环己基甲氧基-5-甲氧基苯基)乙酮
[0816]
[0817] 将1-(3-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮(O3.033；1.5g)和溴甲基环己烷(1.76g)溶解于DMF(20ml)中，加入氢化钠(260mg)。在50℃搅拌24小时后，去掉DMF。将残余物吸收在EA中，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(40g柱，历时30分钟0-50％正庚烷/EA)来纯化残余物。得到1.33g标题化合物。
[0818] LC-MS rt：1.93分钟，[M+H]+：263.2(met.a)。
[0819] O2.041
[0820] 1-(5-溴-2，3-二甲氧基苯基)乙酮
[0821]
[0822] 类似于O3.043，将5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酸(2g)转化成苯甲酰胺衍生物，并类似于O2.059，将所述苯甲酰胺衍生物转化成标题化合物。得到1.1g标题化合物。LC-MS +rt：3.70分钟，[M+H] ：259.0(met.d)。
[0823] O2.042
[0824] 1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)乙酮
[0825]
[0826] 类似于O3.043，将3-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸(1g)转化成苯甲酰胺衍生物，并类似于O2.059，将所述苯甲酰胺衍生物转化成标题化合物。得到495mg标题化合物。LC-MS +rt：1.55分钟，[M+H] ：215.1(met.a)。
[0827] O2.043
[0828] 1-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮
[0829]
[0830] 将3-叔丁基-N-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基苯甲酰胺(O3.043；1.35g)溶解于THF(40ml)中，在0℃滴加甲基溴化镁(3.05ml，浓度为3M的乙醚溶液)，然后将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物与1N盐酸(50ml)混合，用水稀释并用EA振摇萃取3次。然后用硫酸镁干燥合并的EA相，过滤并浓缩。使用硅胶(40g柱，历时30分钟0-30％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到1.0g标题化合物。
[0831] LC-MS rt：1.58分钟，[M+H]+：251.3(met.a)。
[0832] O2.044
[0833] 1-[3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酮
[0834]
[0835] 类似于O2.043，对N-甲氧基-N-甲基-3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯甲酰胺(O3.044；2.38g)进行转化并进行后处理。使用硅胶(80g柱，历时40分钟0-70％正庚烷/EA梯度)来纯化。得到1.1g标题化合物。
+
[0836] LC-MS rt：1.57分钟，[M+H] ：332.0(met.a)。
[0837] O2.059
[0838] 1-{3-叔丁基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}乙酮
[0839]
[0840] 将3-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯甲酰胺(O3.059；5.49g)溶解于THF(100ml)中，冷却至0℃并与二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(14.47ml，浓度为1M的MtB醚溶液)混合。在0℃搅拌30分钟后，滴加甲基溴化镁(9.65ml，浓度为3M的乙醚溶液)。移开冷却浴，在室温搅拌2小时后，混合物用水稀释并用EA振摇萃取。EA相用硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发来浓缩。使用硅胶(200g柱，正庚烷/EA
4∶1)来纯化残余物。得到3.4g标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm](代表性信号)：7.53(1H)；7.28(1H)；7.17(1H)；4.57(1H，-O-C(-C)H-O-)；4.11(2H)；2.57(3H)。
[0841] O2.061
[0842] 1-{3-叔丁基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}乙酮
[0843]
[0844] 按O5.059向O2.059的合成顺序，由3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.043)和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃进行合成。得到3.9g标题化合物。
[0845] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm](代表性信号)：7.53(1H)，7.31(1H)，7.20(1H)，4.66(1H，-O-C(-C)H-O-)，4.20(2H)，2.58(3H)。
[0846] O2.070
[0847] 1-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}乙酮
[0848]
[0849] 类似于O2.071，使1-(3-叔丁基-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(O3.070；5.0g)与2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(5.64g)反应。然而，使用硅胶(40g柱，历时60分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化粗产物。得到6.68g标题化合物。
[0850] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]( 代 表 性 信 号 )：7.50(2H，芳 族 的 )，4.70(1H，-O-C(-C)H-O-)，3.90(3H，-OCH3)，2.54(3H，乙酰基)。
[0851] O2.071
[0852] 1-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}乙酮
[0853]
[0854] 将1-(3-叔丁基-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(O3.070；6.9g)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(8.31g)溶解于DMF(80ml)中，加入氢化钠(894mg)。在室温搅拌5小时后，去掉溶剂且残余物用EA吸收。EA相用水洗涤，干燥并浓缩。得到12.7g标题化合物，其为
1
足够纯的粗产物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)[ppm](代表性信号)：4.57(1H，-O-C(-C)H-O-)，
2.54(3H，乙酰基)。
[0855] O2.075
[0856] N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
[0857]
[0858] 在微波插入件中将N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(O3.075；0.25g)溶解于无水二甲氧基乙烷(7.5ml)中，加入碳酸钾粉末，并将混合物与碘甲烷(80μl)混合。然后将混合物在微波中加热至100℃且保持40分钟。以所述方式转
化另外的N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(4×250mg)后，五个批次如下一起后处理：在用冰进行冷却的情况下从碳酸钾中滗出到1N盐酸中。碳酸钾残余物用二甲氧基乙烷反复洗涤后，水相用乙酸乙酯萃取5次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性HPLC(met.A)来纯化。合并含有产物的馏分，除去乙腈并用乙酸乙酯萃取5次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.03g所需化合物。LC-MS rt：1.62分钟，[M+H]+：372.0(met.a)。
[0859] O3
[0860] O3.004
[0861] 1-溴-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯
[0862]
[0863] 将1-(3-溴-4-羟基-5-三氟甲基苯基)乙酮(O4.004；6.8g)溶解于甲醇(50ml)中并依次与DL-10-樟脑磺酸(111mg)和原甲酸三甲酯(8ml)混合。在室温搅拌2小时后，加入DMF(75ml)和碳酸钾(4.98g)，然后在用冰进行冷却的情况下缓慢加入碘甲烷(3ml)。
在室温搅拌4小时后，将反应混合物静置过夜，然后与正庚烷/水混合，分离有机相。水相用正庚烷再振摇萃取1次，然后用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并浓缩。得到7g足够纯的标题化合物。
1
[0864] H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.90(1H)，7.62(1H)，3.89(3H)，3.10(6H)，1.49(3H)。
[0865] O3.007
[0866] 3，N-二甲氧基-N-甲基-5-(五氟硫基)苯甲酰胺
[0867]
[0868] 将3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲酸甲酯(O4.007；2.5g)溶解于无水THF(65ml)中，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g)。然后将混合物冷却至-15℃，滴加异丙基溴化镁溶液(13.59ml，浓度为2M的THF溶液)。20分钟后，移开冷却浴，将混合物在室温搅拌1小时。然后加入氯化铵溶液，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此得到的粗产物仍含有显著量的反应物，因此如上所述再次对其进行转化和后处理。在然后得到的残余物中不再存在反应物。通过制备性HPLC(met.A)来纯化。合并含有产物的馏分并除去乙腈，水相用EA萃取3次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得
1
到1.78g所需化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)[ppm]：7.70(1H)，7.37(1H)，7.24(1H+CDCl3)，
3.88(3H)，3.56(3H)。
[0869] O3.008
[0870] 3-叔丁基-5-乙氧基甲基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0871]
[0872] 类似于O3.043，首先将3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯甲酸(O4.008；1.15g)转化成酰氯(1.24g)，然后对所得到的3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯甲酰氯进行进一步转化。得到854mg标题化合物。
[0873] LC-MS rt：3.32分钟，[M+H]+：280.2(met.d)。
[0874] O3.010
[0875] 1-(3-叔丁基-4-乙氧基-5-羟基苯基)乙酮
[0876]
[0877] 类似于O3.070，对1-溴-3-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-乙氧基苯(O4.010；19.68g)进行转化。得到5.15g标题化合物。
[0878] LC-MS rt：0.972分钟，[M+H]+：237.1(met.b)。
[0879] O3.014
[0880] 3，N-二甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胺
[0881] 首先将3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(O4.014，1g)和N，O-二甲基羟胺(416mg)加到THF(30ml)中。然后将混合物冷却至-15℃，历时10分钟滴加异丙基氯化镁(3.2ml；浓度为2M的THF溶液)。将混合物在-15℃再搅拌20分钟，然后移开冷却浴。3小时后，将混合物再冷却至-15℃并再加入异丙基氯化镁(3.2ml)。移开冷却浴后，将混合物在室温再搅拌1小时，然后与20％氯化铵溶液混合并用EA萃取3次。合并的EA相用硫酸
钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(50g柱，DCM作为洗脱剂)来纯化残余物。得到465mg标+
题化合物及427mg反应物。LC-MS rt：1.36分钟，[M+H] ：264.0(met.a)。
[0882] O3.033
[0883] 1-(3-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮
[0884]
[0885] 将1-(3，5-二羟基苯基)乙酮(3g)和碘甲烷(2.80g)溶解于DMF(40ml)中，加入氢化钠(568mg)。在室温搅拌2小时后，去掉DMF。将残余物吸收在EA中并用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(89g柱，历时30分钟0-50％正庚烷/EA)来纯化残余物。得到1.12g1
标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：9.8(1H)；6.93(2H)；6.58(1H)；3.76(3H)；
2.50(3H+DMSO)。
[0886] O3.043
[0887] 3-叔丁基-N-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基苯甲酰胺
[0888]
[0889] 将3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(O4.043；1.9g)溶解于亚硫酰氯(10.9ml)中，在回流条件下保持2小时，然后浓缩。将所得到的3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氯(2.04g)溶解于DCM(20ml)中并与N，O-二甲基羟胺(734mg)混合，然后加入许尼希碱(1.37ml)，将混合物在室温搅拌1小时。然后干燥混合物，将残余物吸收在EA中，混合物用水洗涤4次，用硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发来浓缩。使用硅胶(40g柱，历时40分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到1.36g标题化合物。
+
[0890] LC-MS rt：1.43分钟，[M+H] ：296.3(met.a)。
[0891] O3.044
[0892] N-甲氧基-N-甲基-3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯甲酰胺
[0893]
[0894] 将3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-(五氟硫基)苯甲酰胺(O5.075；6.3g)溶解于DMF(80ml)中，加入碳酸铯(10.1g)、碘化钠(0.62g)和二(2-溴乙基)醚(19.37g)。将混合物分装在10个微波容器中，将每个微波容器加热至130℃且保持3小时。然后将这些批次合并并除去溶剂。将残余物吸收在EA中并用水洗涤。将EA相干燥并浓缩。使用硅胶(120g柱，历时30分钟0-100％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到2.48g标题化合物。
[0895] LC-MS rt：1.41分钟，[M+H]+：377.0(met.a)。
[0896] O3.059
[0897] 3-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯甲酰胺
[0898]
[0899] 将3-叔丁基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸(O4.059；4.90g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.42g)溶解于DMF(80ml)中并与许尼希碱(4.81ml)和
TOTU(4.78g)混合。搅拌2小时后，将混合物静置过夜。然后去掉DMF，将混合物在EA和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离EA相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到5.49g标题化合物。
[0900] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm](代表性信号)：7.12(1H)，7.01(1H)，6.90(1H)，4.56(1H，-O-C(-C)H-O-)，4.06(2H)，3.57(3H)，3.22(3H)。
[0901] O3.070
[0902] 1-(3-叔丁基-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮
[0903]
[0904] 将1-溴-3-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基苯(O4.070；36.3g)溶解于THF(1l)中，在-75℃和氩气下滴加正丁基锂(52.6ml；浓度为2.5M的己烷溶液)，将混合物再搅拌30分钟。然后滴加硼酸三甲酯(37.3ml)，并历时2小时使混合物达到室温。然后依次加入氢氧化钠(4.4g于10ml水中的溶液)和过氧化氢溶液(62.3ml；浓度为35％的水溶液)。在室温搅拌2小时后，将混合物静置过夜。然后加入水和EA，混合物用盐酸酸化。分离EA相后，其用硫酸镁干燥并浓缩。使用硅胶(330g柱，历时60分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化残余物。得到14g标题化合物。
[0905] LC-MS rt：0.90分钟，[M+H]+：223.1(met.b)。
[0906] O3.075
[0907] N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
[0908]
[0909] 将N-甲氧基-N-甲基-3-(五氟硫基)-5-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺(O4.075；1.65g)溶解于THF(25ml)中。在0℃和搅拌下加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.9ml)。30分钟后，滴加甲基溴化镁(3.5ml，浓度为3M的乙醚溶液)。加完后，移开冰浴，将混合物在室温搅拌2小时。然后在冷却下加入1N盐酸、水和EA。分离有机相后，水相用EA再萃取2次。合并的EA相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物为N-(3-乙酰基-5-五
氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺和1-[3-氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮的混合物，因此将粗产物(1.3g)吸收在二氯甲烷(60ml)中并与三乙胺(155μl)混合。然后在搅拌下
加入三氟乙酸酐(160μl)。在室温搅拌3小时后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，分离各相，DCM相用水再洗涤3次。DCM相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.3g标题化合物。
[0910] LC-MS rt：1.61分钟，[M+H]+：358.0(met.a)。
[0911] O4
[0912] O4.004
[0913] 1-(3-溴-4-羟基-5-三氟甲基苯基)乙酮
[0914]
[0915] 首先在室温和搅拌下将1-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)乙酮(5g)加到乙腈(150ml)中并冷却至-10℃。在该温度滴加N-溴琥珀酰亚胺(4.5g于100ml乙腈中的溶
液)。然后移开冷却浴，并将混合物再搅拌5小时。静置过夜后，去掉3/4溶剂，并将残余物与正庚烷/水混合。分离有机相，用5％硫代硫酸钠溶液和水各洗涤1次。所形成的沉淀物通过抽吸来滤出，洗涤并干燥。得到6.9g足够纯的标题化合物。
+
[0916] LC-MS rt：1.35分钟，[M+H] ：283.0(met.a)。
[0917] O4.007
[0918] 3-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲酸甲酯
[0919]
[0920] 将3-羟基-5-(五氟硫基)苯甲酸(O5.007；3.0g)溶解于无水DMF(75ml)中。然后在搅拌下加入碘甲烷(3.6ml)，接着加入碳酸钾微细粉末(6.3g)。在40℃搅拌5小时后，冷却混合物并与水(250ml)混合。然后用乙醚(100ml)将混合物萃取4次。合并的萃取物用1N氢氧化钠溶液(75ml)和水(100ml)各洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到
1
2.9g所需化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)[ppm]：8.00(1H)，7.70(1H)，7.47(1H)，3.96(3H)，
3.90(3H)。
[0921] O4.008
[0922] 3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯甲酸
[0923]
[0924] 类似于O4.043，对3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯甲酸甲酯(O5.008；1.18g)进行转化。然而，所得粗产物随后使用硅胶(50g柱，历时30分钟0-50％正庚烷/EA梯度)来纯化。得到1.15g标题化合物。
[0925] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)[ppm]：12.90(1H)，7.86(1H)，7.73(1H)，7.57(1H)，4.50(2H)，3.50(1H)，1.30(9H)，1.16(3H)。
[0926] O4.010
[0927] 1-溴-3-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-乙氧基苯
[0928]
[0929] 类似于O4.070的条件，用碘乙烷对2-溴-6-叔丁基-4-(1，1-二甲氧基乙基)苯酚(20g)(其合成参见CA 02515715)进行烷基化。得到19.67g标题化合物。
[0930] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.46(1H)，7.33(1H)，4.03(2H)，3.06(6H)，1.43(3H)，1.38(3H)，1.35(9H)。
[0931] O4.014
[0932] 3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯
[0933]
[0934] 首先在室温和搅拌下将3-羟基-5-三氟甲基苯甲酸(2g)加到DMF(15ml)中，并与碘甲烷(3.0ml)逐滴混合。加入碳酸钾(5.6g)后，将混合物搅拌5小时并静置过夜。然后将其与水混合并用MtB醚萃取3次。合并的MtB醚相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到2.29g1
标题化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.76(1H)，7.70(1H)，7.55(1H)，3.91(3H)，
3.89(3H)。
[0935] O4.043
[0936] 3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
[0937]
[0938] 将3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(O5.043；2.0g)溶解于甲醇(30ml)和THF(60ml)中，加入氢氧化锂溶液(30ml，浓度为1M的水溶液)。将混合物加热至
40℃并搅拌3小时。然后去掉有机溶剂，用1N盐酸将水相调至pH为3。混合物用EA萃取，+
干燥，过滤并浓缩。得到1.9g标题化合物。LC-MS rt：1.40分钟，[M+H-H2O] ：235.3(met.a)。
[0939] O4.059
[0940] 3-叔丁基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸
[0941]
[0942] 将3-叔丁基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯(O5.059；5.37g)溶解于甲醇(80ml)和THF(160ml)中，加入氢氧化锂溶液(61.28ml，浓度为1M的水溶液)。在40℃搅拌2小时后，将混合物干燥，残余物用水吸收并冻干。将所得产物与DCM一起搅拌，过滤并干燥。得到4.9g产物。
[0943] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm](代表性信号)：7.52(1H)，7.26(1H)，6.80(1H)，4.57(1H，-O-C(-C)H-O-)，4.02(2H)。
[0944] O4.070
[0945] 1-溴-3-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基苯
[0946]
[0947] 类似于专利申请CA 02515715，合成1-溴-3-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙1
基 )-2- 甲 氧 基 苯。H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm]：7.47(1H)，7.33(1H)，3.85(3H)，
3.07(6H)，1.43(3H)，1.35(9H)。
[0948] O4.075
[0949] N-甲氧基-N-甲基-3-(五氟硫基)-5-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺
[0950]
[0951] 将3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺(O5.075；1.45g)溶解于二氯甲烷(15ml)中，且在搅拌和去掉湿气的条件下先后加入三乙胺(0.8ml)和三氟乙酸酐(0.85ml)。在室温搅拌3小时并静置过夜后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，分离各相，二氯甲烷相用水再洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的产物(1.75g)不经进一步纯化即用于下一阶段。
+
[0952] LC-MS rt：1.53分钟，[M+H] ：403.0(met.a)。
[0953] O5
[0954] O5.007
[0955] 3-羟基-5-(五氟硫基)苯甲酸
[0956]
[0957] 将3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸(O6.007；3.9g)溶解于35％硫酸(120ml)中并冷却至-5℃，历时10分钟滴加亚硝酸钠(1.1g)于水(100ml)中的溶液。40分钟后，再加入亚硝酸盐溶液(2ml)，然后每20分钟后，再加入2ml和1ml。然后移开冷却浴，将混合物加热至100℃。5小时后，将混合物冷却并滗出溶液。澄清酸性溶液用乙酸乙酯萃取5次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物用乙酸乙酯/庚烷重结晶。得到3.6g所需
1
化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)[ppm]：10.72(1H)；7.71(1H)；7.57(1H)；7.46(1H)。
[0958] O5.008
[0959] 3-叔丁基-5-乙氧基甲基苯甲酸甲酯
[0960]
[0961] 类似于O5.043的条件，用碘乙烷将3-叔丁基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯(2.0g)烷基化。得到1.18g标题化合物。+
[0962] LC-MS rt：3.81分钟，[M+H] ：250.2(met.d)。
[0963] O5.032
[0964] 3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
[0965]
[0966] 类似于O5.043的条件，用碘甲烷将3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.032；2.52g)烷基化并进行后处理。得到2.5g标题化合物。
[0967] LC-MS rt：1.58分钟，[M+H]+：245.0(met.a)。
[0968] O5.043
[0969] 3-叔丁基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
[0970]
[0971] 将3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.043；2.18g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.18ml)溶解于DMF(30ml)中，在搅拌下加入氢化钠(301mg)。在室温搅拌2小时后，去掉溶剂。将残余物吸收在EA中，混合物用水洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶(80g柱，历时60分钟0-30％正庚烷/MtB醚梯度)来纯化残余物。得到2.0g标题化合。LC-MS rt：1.69分
+
钟，[M+H-HOCH3] ：235.2(met.a)。
[0972] O5.059
[0973] 3-叔丁基-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯
[0974]
[0975] 将3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯(O6.043；3.22g)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(4.14g)溶解于DMF(30ml)中，加入氢化钠(445mg)。在室温搅拌3小时后，将混合物静置过夜。然后去掉DMF并将残余物吸收在EA中，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到5.37g
1
产物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)[ppm](代表性信号)：7.56(1H)，7.28(1H)，7.19(1H)，
4.57(1H，-O-C(-C)H-O-)，4.10(2H)。
[0976] O5.075
[0977] 3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺
[0978]
[0979] 将N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-3-五氟硫基苯甲酰胺(O6.075；4.2g)溶解于甲醇(120ml)中，加入兰尼镍(约700mg)。用所连接的氢气气囊在磁力搅拌器上进行氢化。5小时后，滤出催化剂并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过制备性色谱来纯化。合并含有产物的馏分，除去乙腈，用碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用硫+
酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.73g所需化合物。LC-MS rt：1.27分钟，[M+H] ：307.0(met.a)。
[0980] O6
[0981] O6.007
[0982] 3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸
[0983]
[0984] 将3-五氟硫基苯甲酸(15g)溶解于发烟硝酸(120ml)中并在室温和去掉湿气的条件下搅拌。然后加入浓硫酸(7.5ml)，将混合物在75℃搅拌。在75℃搅拌8小时后，将混合物静置过夜，然后再加入硫酸(1.5ml)，在搅拌下将混合物加热至75℃且保持8小时。静置过夜后，将混合物加到冰-水中并搅拌2小时。然后沉淀物通过抽吸来滤出并在高真空下干燥。得到13.7g 3-五氟硫基-5-硝基苯甲酸。
[0985] 然后将3-五氟硫基-5-硝基苯甲酸(5g)溶解于甲醇(300ml)中，加入兰尼镍(约750mg)并在氢气气氛(氢气气囊)下进行氢化。3小时后，滤出催化剂，过滤器残余物用甲醇充分洗涤。浓缩滤液并干燥。使用硅胶(2×50g柱，历时60分钟0-100％正庚烷/EA梯
1
度)来纯化残余物。得到3.9g标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)[ppm]：13.30(1H)；
7.37(2H)；7.23(1H)；5.98(2H)。
[0986] O6.043
[0987] 3-叔丁基-5-羟基苯甲酸甲酯
[0988]
[0989] 将3-叔丁基-5-羟基苯甲酸(O7.043；1.93g)溶解于甲醇(20ml)中，在搅拌下缓慢滴加亚硫酰氯(0.937ml)。在65℃搅拌1小时后，干燥混合物，将残余物吸收在DCM中，溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发来浓缩。得到2.19g标题化合物。
[0990] LC-MS rt：1.44分钟，[M+H]+：209.2(met.a)。
[0991] O6.075
[0992] N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-3-五氟硫基苯甲酰胺
[0993]
[0994] 将3-五氟硫基苯甲酸(5.0g)溶解于发烟硝酸(20ml)中并在室温和去掉湿气的条件下搅拌。然后加入浓硫酸(3ml)，将混合物在75℃搅拌。在75℃搅拌5小时后，再加入硫酸(2ml)，将混合物在75℃再搅拌2小时。静置过夜后，将混合物倒在冰-水上并搅拌2小时。然后沉淀物通过抽吸来滤出并在高真空下干燥。得到4.2g 3-五氟硫基-5-硝基苯甲酸。母液用二氯甲烷萃取3次，合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩溶剂，如此由母液又得到900mg。然后在搅拌下将4.0g 3-五氟硫基-5-硝基苯甲酸溶解于亚硫酰氯(25ml)中，并在去掉湿气的条件下保持回流10小时。在室温静置过夜后，减压除去过量的亚硫酰氯，将所得残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，并在搅拌下与N，O-二甲基羟胺×HCl(1.25g)和二乙基异丙基胺(1.66g)混合。在室温搅拌1小时后，将混合物减压浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤5次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。所得到的4.2g粗产物+
直接用于下一阶段。LC-MS rt：1.50分钟，[M+H] ：337.0(met.a)。
[0995] O7
[0996] O7.043
[0997] 3-叔丁基-5-羟基苯甲酸
[0998]
[0999] 将3-溴-5-叔丁基苯甲酸(5g)溶解于THF(180ml)中，在-75℃和氩气下滴加正丁基锂(18.7ml，浓度为2.5M的己烷溶液)，且再搅拌30分钟。然后滴加硼酸三甲酯
(6.63ml)，历时1小时使混合物达到室温。然后依次加入氢氧化钠(0.778g)于2ml水中的溶液和过氧化氢(12.89ml，30％)。在室温搅拌3小时后，将混合物静置过周末。然后加入水和EA，用1N盐酸将混合物调至pH为3并分离EA相。该相用水洗涤3次，干燥，过滤并
浓缩。使用硅胶(120g柱，历时60分钟0-50％正庚烷/MtB醚梯度)来纯化残余物。得到
1.94g标题化合物。LC-MS rt：1.18分钟，[M+H]+：195.1(met.a)。
[1000] 实施例1
[1001] 1-{2-[3-乙酰基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-3-氨基-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 三氟乙酸盐
[1002]
[1003] a)3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸
[1004]
[1005] 将3-五氟硫基苯甲酸(5.0g)溶解于发烟硝酸(20ml)中并在室温和去掉湿气的条件下搅拌。然后加入浓硫酸(3ml)，将混合物在75℃搅拌。在75℃搅拌5小时后，再加入硫酸(1.5ml)，在75℃搅拌2小时后，静置过夜。然后将混合物加到冰-水中并搅拌2小时。所形成的沉淀物通过抽吸来滤出并在高真空下干燥。得到4.2g 3-五氟硫基-5-硝基苯甲酸。母液用二氯甲烷萃取3次，合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩溶剂，如此由母液又得到900mg。沉淀物不经进一步纯化即用于下一阶段。
[1006] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)[ppm]：8.82(1H)；8.80(1H)；8.62(1H)。
[1007] b)N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-3-五氟硫基苯甲酰胺
[1008]
[1009] 在搅拌下将3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸(4.0g)溶解于亚硫酰氯(25ml)中并在去掉湿气的条件下保持回流10小时。静置过夜后，在室温减压除去过量的亚硫酰氯，将所得残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中并在搅拌下与N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.25g)和二乙基异丙基胺(1.66g)混合。在室温搅拌1小时后，减压浓缩混合，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤5次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。所得粗产物(4.2g)直接用于下一阶段。
[1010] LC-MS rt：1.50分钟，[M+H]+：337.0。
[1011] c)3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺
[1012]
[1013] 将N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-3-五氟硫基苯甲酰胺(4.2g)溶解于甲醇(120ml)中，加入兰尼镍(约700mg)。用所连接的氢气气囊在磁力搅拌器上进行氢化反应。5小时后，滤出催化剂并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，并通过制备性HPLC来纯化残余物。合并含有产物的馏分。除去乙腈，用碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用+
硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.73g所需化合物。LC-MS rt：1.27分钟，[M+H] ：307.0。
[1014] d)3-乙酰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-(五氟硫基)苯甲酰胺
[1015]
[1016] 将3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺(1.2g)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在搅拌和去掉湿气的条件下先后加入三乙胺(0.7ml)和乙酸酐(1.75ml)。在室温搅拌3小时后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，分离各相，二氯甲烷相用水再洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物(1.3g)不经进一步纯化即用于下一阶段。LC-MS rt：1.26+
分钟，[M+H] ：349.0。
[1017] e)N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺
[1018]
[1019] 将3-乙酰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-(五氟硫基)苯甲酰胺(1.2g)溶解于无水THF(30ml)中并在0℃与六甲基二甲硅烷基氨基锂(721μl；密度：0.8g/l；浓度为23％的叔丁基甲基醚溶液)一起搅拌30分钟。然后在0℃和搅拌下滴加甲基溴化镁(2.87ml，浓度为3M的乙醚溶液)。在室温搅拌2.5小时后，再加入甲基溴化镁(1ml，浓度为3M的乙醚溶液)并将混合物再搅拌2.5小时。为了进行后处理，在用冰进行冷却的情况下滴加1N盐酸，然后加入水和乙酸乙酯。分离有机相，水相用乙酸乙酯再萃取2次。合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物(1.03g)与以相同方式制备的粗产物(75mg)合并，并使用硅胶(二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂)来纯化。得到860mg所需化合物。LC-MS rt：
+
1.34分钟，[M+H] ：304.0。
[1020] f)N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺
[1021]
[1022] 将N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺(859mg)溶解于甲醇(10ml)和THF(10ml)的混合物中，在搅拌下逐份加入苯基三甲基三溴化铵(1.065g)。在室温搅拌2小时后，将混合物加热至40℃且再保持3小时。冷却后，将反应混合物加到2N硫酸中，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(乙酸乙酯/+
庚烷作为洗脱剂)来纯化粗产物。得到480mg所需化合物。LC-MS rt：1.47分钟，[M+H] ：
382.0。
[1023] g)6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(其为氢溴酸盐)和6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[1024]
[1025] 在室温和搅拌下将(6-氯哒嗪-3-基)肼(1g)溶解于乙醇(22.5ml)和水(9ml)的混合物中。然后在搅拌下滴加溴化氰(2.8ml，浓度为5M的乙腈溶液)。搅拌6小时并静置过夜后，沉淀物通过抽吸来滤出并干燥。以该方式得到1.14g所需产物。LC-MS rt：0.24+
分钟，[M+H] ：170.1。
[1026] 通过用饱和碳酸钾溶液碱化母液，又得到呈游离碱形式的产物。所形成的沉淀物通过抽吸来滤出并干燥(326mg)。
[1027] LC-MS rt：0.24分钟，[M+H]+：170.1。
[1028] h)6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺
[1029]
[1030] 将6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(1.1g)吸收在大量水中并用饱和碳酸钾溶液碱化。沉淀出来的固体通过抽吸来滤出并干燥(388mg)。母液用二氯甲烷反复萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，又得到总共228mg产物。将所得游离碱(616mg)溶解于无水乙醇(40ml)中并与固体乙醇钠(990mg)逐份混合。在55℃搅拌2小时后，加入水，水相用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到+
709mg所需化合物。LC-MS rt：0.51分钟，[M+H] ：180.1。
[1031] i)1-{2-[3-乙酰基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-3-氨基-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1- 三氟乙酸盐
[1032] 首先在搅拌下将6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基胺(40mg)加到无水DMF(3.5ml)中，滴加N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺于无水
DMF(1.5ml)中的溶液。在室温搅拌5小时并静置过夜后，去掉溶剂并通过制备性HPLC来纯化残余物，1-取代的化合物在2-取代的化合物前洗脱。将含有产物的纯净馏分合并，除去乙腈并冻干。得到13mg所需化合物。类似地，将污染有2-取代的异构体的馏分合并，除去乙腈并冻干。然后使用硅胶(二氯甲烷/甲醇梯度)来纯化残余物，1-取代的化合物在
2-取代的化合物后洗脱。将含有产物的纯净馏分合并并干燥。残余物用乙腈和水吸收并冻+
干。又得到20mg所需化合物。LC-MS rt：1.10分钟，[M+H] ：481.0。
[1033] 实施例4
[1034] 3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1- 三氟乙酸盐
[1035]
[1036] 将6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基胺氢溴酸盐(W1.301；309mg)溶解于少量水中，用饱和碳酸钾溶液碱化并用EA萃取3次。合并的EA相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到212mg游离碱，在室温和搅拌下将所述游离碱溶解于DMF(5ml)中。历时15分钟缓慢加入2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)乙酮(O1.003；
427mg于1ml DMF中的溶液)。将混合物在室温搅拌7小时，然后静置过夜。然后将其在
40℃搅拌2小时及在60℃搅拌3小时。然后去掉溶剂并通过制备性HPLC来纯化残余物。
将含有所需产物的馏分合并，除去ACN并冻干。得到90mg标题化合物。
[1037] LC-MS rt：1.34分钟，[M+H]+：492.1。
[1038] 在下表中详细描述了其它实施例。这些实施例如下进行：使″W1.″型或″W2.″型三唑并哒嗪或三唑并吡啶与适当的″O1.″型乙酰苯衍生物偶联[类似于实施例1i)或实施例4]。2-烷基化产物(其在质谱中具有相同质量数并作为杂质得到)通过制备性HPLC来除去，在所述制备性HPLC中，所需1-烷基化产物通常在所选条件下首先洗脱，而2-烷基化产物随后洗脱。如果需要使用硅胶来进行进一步分离[参见实施例1i)]，则洗脱顺序是相反的(使用DCM/甲醇洗脱剂混合物)。2-烷基化产物首先洗脱，而1-烷基化产物随后洗脱。
[1039]
[1040]
[1041]
[1042]
[1043]
[1044]
[1045]
[1046]
[1047]
[1048]
[1049]
[1050] 药理学实施例
[1051] PAR1测定方法：抑制由PAR1介导的血小板聚集
[1052] 在96孔板中对物质进行的药理学试验发生在由TRAP(凝血酶受体活化肽(thrombin receptor-activating peptide))诱导的血小板聚集中。出于该目的，将血液由健康志愿供体采集到含有2ml 3.13％柠檬酸钠溶液的20ml注射器中。在150×g离心20
分钟后，分离出富含血小板的血浆(PRP)并与1μl PGE1溶液(500μg/ml乙醇)/ml PRP混合。在室温培养5分钟，然后在120×g离心15分钟以除去白细胞。将不含白细胞的PRP以
5ml分份转移到15ml PP管中，并在360×g离心15分钟，从而使血小板沉淀下来。然后滗出血浆，将来自5ml PRP的血小板沉积物重新悬浮在1ml Tyrode’s(120mM NaCl、2.6mMKCl、
12mM NaHCO3、0.39mM NaH2PO4×H2O、10mM HEPES、0.35％BSA、5.5mM葡萄糖、pH 7.4)中并用
5
Tyrode’s将血小板计数调整为3×10/微升(μL)。然后将13ml该细胞悬浮液与866μL
浓度为10mM的CaCl2溶液混合，并将其中的120μL移液到含有15μL待测物质的96孔板
的每个孔中。在室温避光培养30分钟后，加入15μL TRAP溶液(70-100μM)作为激动剂，并在SpectraMax 340中历时20分钟在37℃和振摇下以650nm记录动力学。计算阴性对照(Tyrode’s/DMSO)的曲线下面积和阳性对照(15μl激动剂/DMSO)的曲线下面积，并将差值固定为100％值。在一式两份的测定中将待测物质以连续稀释液的形式移液，类似地确定每种物质浓度的AUC，且计算相对于对照对AUC的抑制％。在抑制％的基础上，根据4参数方程通过非线性回归分析来计算IC50。
[1053] 表1显示了结果。
[1054] 表1：
相关专利内容
标题 发布/更新时间 阅读量
半导体异质结构及半导体器件 2020-05-12 614
异质薄膜结构的制备方法 2020-05-13 571
半导体异质结构及包括该半导体异质结构的发光二极管 2020-05-12 184
异质结构场效应晶体管 2020-05-11 29
半导体异质结构二极管 2020-05-11 757
半导体异质结构和包括该异质结构的光伏电池 2020-05-12 69
一种异质外延薄膜结构 2020-05-12 427
异质结构和制造方法 2020-05-12 280
具有混合型异质结构的图像传感器 2020-05-13 322
衬底材料和异质结构 2020-05-11 947
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。

申请试用

异质结构热门专利
热门分类
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈
提交反馈
使用该功能遇到问题

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：

购买VIP 申请VIP试用
您也可以联系官方QQ: 2157717237     电话: 13264338900
关于PatentHub
关于我们 使命宗旨 加入我们 联系我们 帮助中心
PatentHub产品
专利百科 专利交易 业务平台 专利交易大厅 专利需求大厅
 
API接口 数据定制 专利资讯 最新中国发明专利 最新美国发明专利 看视频学检索 技术领域 专利库 专利分类库 国际专利分类库
 
历年真题 模拟考试 资料库 问答专区 专栏文章 知识分享 求职 招聘 代理所排行榜 代理人排行榜 代理所地域排行榜 找代理所 找代理人
PatentHub联系方式
官方Q群：924368187 官方Q群：931673531 官方Q群：529775260 商务QQ：2157717237 运营QQ：3307693423 电话：13264338900