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作为PAR1抑制剂的咪唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用途

阅读：763发布：2023-02-09

专利汇可以提供作为PAR1抑制剂的咪唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及式I化合物、其制备方法及其作为药物的用途，所述式I化合物具有抗凝血活性，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(PAR1)。，下面是作为PAR1抑制剂的咪唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐：
其中Q1为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷
基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R1、R2 和 R3 相同或不同并各自独立为氢原子；-(C1-C6)- 烷
基；-(C3-C6)- 环烷基；-O-(C1-C8)- 烷基；-O-(C3-C6)- 环烷基；-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-N(R11)-R12；-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R11；-(C0-C4)- 亚烷基-C(O)-R11；-(C0-C4)- 亚烷基-N(R11)-C(O)-R12；卤素；OH；-CN；-NO2；-SO2CH3；-SO2CF3；-SF5；-Si[-(C1-C4)-烷基]3；-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；
或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替或
R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成
5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R11和R12各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)- 环烷基单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3；或-SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代、其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)- 烷基、-O-(C3-C6)- 环烷基、-(C0-C4)- 亚烷基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)- 烷基、-Si[-(C1-C4)-烷基 ]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；
或-O-(C3-C6)-环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R9为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；且其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子任选被氟代替，
R21和R22各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)- 环烷基单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3；或-SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
2.权利要求1的式I化合物，其中
Q1、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R1、R2 和 R3 相同或不同并各自独立为氢原子；-(C1-C6)- 烷
基；-(C3-C6)- 环烷基；-O-(C1-C8)- 烷基；-O-(C3-C6)- 环烷基；-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-N(R11)-R12；-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R11；-(C0-C4)- 亚烷基-C(O)-R11；-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12；-(C0-C4)-亚烷基 -N(R11)-C(O)-R12；
卤素；OH；-CN；-NO2；-SO2CH3；-SO2CF3；-SF5；-Si[-(C1-C4)- 烷基 ]3；-(C1-C6)- 亚烷基 -O-(C1-C6)- 烷基；-O-(C1-C6)- 亚烷基-O-(C1-C6)- 烷基；-O-(C0-C4)- 亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R1、R2或R3中的至少一个不是氢原子，或
R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成
5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R11和R12各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)- 环烷基单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3；或-SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)- 烷基、-O-(C3-C6)- 环烷基、-(C0-C4)- 亚烷基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)- 烷基、-Si[-(C1-C4)-烷基 ]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；
-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；
或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子，或
R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R9为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；及其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子任选被氟代替，
R21和R22各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)- 环烷基单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3；或-SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子、其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中
Q1、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R1、R2 和 R3 相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷
基、-(C3-C6)- 环烷基、-O-(C1-C8)- 烷基、-O-(C3-C6)- 环烷基、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚烷基-C(O)-R11、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚烷基 -N(R11)-C(O)-R12、卤素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-Si[-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)- 亚烷基 -O-(C1-C6)- 烷基、-O-(C0-C4)- 亚烷基 -(C6-C14)- 芳基、-O-(C1-C4)- 亚烷基 -(C3-C6)- 环烷基、-(C4-C15)-Het 或 -O-(C1-C6)- 亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R1、R2或R3中的至少一个不是氢原子，或
R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的环：2，3，5，6，7，8-六氢-1，2，3a，4，5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-氧杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5，8-二氧杂-1，2，
3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-硫杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂环戊并[a]萘；2，3-二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二环戊并[a，d]苯；2，6，7，8-四氢-3H-环戊并[e][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2，7，8，
9-四氢-3H-环戊并[d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；和2，3，6a，9a-四氢-[1，3]二氧杂环戊并[4，5-d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，
5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)- 烷基、-O-(C3-C6)- 环烷基、-(C0-C4)- 亚烷基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)- 烷基、-Si[-(C1-C4)-烷基 ]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；
-(C4-C15)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；
或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子，或
R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的5至8元环：2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪；1，2，3，4-四氢喹喔啉；苯并[1，3]二氧杂环戊烯；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪；和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R9为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，
R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或
“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，
5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中
Q1、Q2和Q3相同并各自独立为氢原子，
R1、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CH2-CF3
或-O-(C1-C6)-烷基；条件是R1、R2或R3中的至少一个不是氢原子，
R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-SF5或-N(R21)-R22；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子，R9为氢原子，和
R21和R22各自独立为氢原子或-(C1-C4)-烷基，或
“N(R21)-R22”片段中的R21和R22各自为选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、咪唑基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中式I化合物选自：1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(7-亚氨基-2，3-二甲氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酮、1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酮、N-{3-[2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺、1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-[7-亚氨基-2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基]乙酮、2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)-1-(5-甲基氨基-3-五氟硫基苯基)乙酮或2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)-1-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮。
6.一种药物，其包含有效含量的至少一种权利要求1至5中任一项的式I化合物及药学上合适的且生理学上相容的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
7.权利要求1至5中任一项的式I化合物在制备用于预防、二级预防和治疗各种与血栓形成、栓塞、高凝性、纤维变性改变或炎性障碍有关的那些障碍的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其应用于心肌梗塞、心绞痛和其它类型的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管障碍、深静脉血栓症、肺栓塞、由心律失常导致的栓塞性或血栓形成性事件、心血管事件例如血管再形成后的再狭窄、血管成形术后的再狭窄和相似操作例如支架植入和分流手术后的再狭窄或降低外科手术例如膝关节和髋关节手术后的血栓症风险或导致血液与异质表面接触的操作例如用于透析患者和具有留置导管的患者或弥散性血管内凝血、败血症和与炎症有关的其它血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节障碍例如类风湿性关节炎和关节病、止血系统受损例如纤维蛋白沉积、肺中的纤维变性改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征或眼部手术后的眼部纤维蛋白沉积或预防和/或治疗瘢痕形成。
9.用于制备权利要求1至5中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)在加入或不加入碱的情况下，在溶剂中使式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，
式II化合物如下：
其中R4、R5、R6、R7、R8、Q2和Q3各自如式I中所定义，及W为氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
式III化合物如下：
其中R1、R2、R3、R9和Q1各自如式I中所定义，或
b)在加入或不加入碱的情况下，使式VII化合物与化合物Q1-W’反应，得到式I化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q2和Q3各自如式I中所定义，
在化合物Q1-W’中，W’为氯、溴、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、硫酸甲酯基或类似的良好离去基，或
c)在加入或不加入碱的情况下，使式XXVI化合物与化合物Z-CN反应，得到式VII化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q2和Q3各自如式I中所定义，
在化合物Z-CN中，Z为良好的离去基例如甲苯磺酸酯基、氯或溴，或
d)使式XXVII化合物与硫活化剂反应，得到式I化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q1、Q2和Q3各自如式I中所定义，或e)对通过方法a)至d)制备的呈游离形式的式I化合物进行分离，或将式I化合物从生理学上不相容的盐中释放，或在存在酸性基团或碱性基团的情况下，将式I化合物转化成生理学上相容的盐，或
f)通过方法a)至d)制备的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的式I化合物或式I的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的合适前体如下分离成纯的对映异构体或纯的非对映异构体：与对映异构体纯的酸或对映异构体纯的碱形成盐，在手性固定相上进行色谱分离，或通过对映异构体纯的手性化合物例如氨基酸进行衍生化，分离由此得到的非对映异构体，和除去手性辅助基团。

说明书全文

作为PAR1抑制剂的咪唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用

途

技术领域

[0001] 本发明涉及新的式I化合物：

[0002]

[0003] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q1、Q2和Q3各自如下所定义。式I化合物具有抗凝血活性(antithrombotic activity)，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(protease-activated receptor 1，PAR1)。本发明还涉及用于制备式I化合物的方法及其作为药物的用途。

背景技术

[0004] 蛋白酶激活受体1(PAR1)是属于G蛋白偶联受体(GPCR)类的凝血酶(thrombin)受体。PAR1的基因位于染色体5q13上，由两个外显子组成并涵盖约27kb的区域。

[0005] PAR1尤其表达在内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、神经元和人血小板中。就血小板而言，PAR1是信号传递的重要受体，且参与血小板聚集的引发。

[0006] PAR的活化如下发生：以蛋白水解方式去掉PAR的N末端部分，从而暴露新的N末端序列，所述新的N末端序列然后活化所述受体(Pharmacol Rev 54：203-217，2002)。

[0007] 血液凝固是用于控制血液流动的过程，该过程对于哺乳动物的存活是必需的。血管受损后，启动凝固过程和凝块在伤口愈合后的随后破裂过程，且所述过程可分成四个阶段：

[0008] 1.血管收缩阶段，从而减少受损区域中的血液损失。

[0009] 2.下一阶段是血小板与内皮下膜中暴露的胶原粘附。这种与基质的初级粘附使血小板活化，所述血小板然后分泌各种导致活化增强的活化因子。这些活化因子还进一步刺激新的血小板向血管受损部位募集并促进血小板聚集。血小板聚集在血管壁受损部位并形成仍然松散的血小板栓(platelet plug)。血小板的活化还导致磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇沿细胞膜表面的呈现。这些磷脂的暴露对于凝血级联中多酶复合物的结合和活化是必需的。

[0010] 3.最初仍然松散的血小板聚集体通过纤维蛋白来交联。如果血栓仅含有血小板和纤维蛋白，则其是白色血栓。如果还存在红血球，则其是红色血栓。

[0011] 4.伤口愈合后，血栓在蛋白纤溶酶的作用下破裂。

[0012] 两种可选择的途径即内在途径和外在途径导致纤维蛋白凝块的形成。这些途径通过不同的机理来引发，但在稍后阶段它们合为凝血级联中的共同途径。红色血栓或红色凝块在血管壁基底上的异常无伤口形成是内在途径的结果。纤维蛋白凝块的形成作为对组织损伤或伤害的应答是外在途径的结果。这两种途径都包括相对大量的称为凝血因子的蛋白质。

[0013] 内在途径需要凝血因子VIII、IX、X、XI和XII及前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和来自血小板的磷脂。这些蛋白质中的每种均导致凝血因子X的活化。

[0014] 当前激肽释放酶、高分子量激肽原、凝血因子XI和XII与荷负电的表面结合时，内在途径被引发。将该时刻称为接触阶段。暴露于血管壁胶原是接触阶段的初级刺激。接触阶段加工的结果是将前激肽释放酶转化成激肽释放酶(kallekrein)，而激肽释放酶接下来活化凝血因子XII。凝血因子XIIa又将前激肽释放酶水解成激肽释放酶，由此的结果是活化。随着凝血因子XII活化的增加，出现凝血因子XI的活化，这导致缓释肽(一种血管扩2+
张剂)的释放。由此使初始阶段即血管收缩终止。缓释肽由高分子量激肽原产生。在Ca离子存在下，凝血因子XIa活化凝血因子IX。凝血因子IX是酶原，其含有维生素K依赖性
2+
c-羧基谷氨酸(GLA)残基。Ca 离子与这些GLA残基结合后，丝氨酸蛋白酶的活性变得明显。凝血级联中的数种丝氨酸蛋白酶(凝血因子II、VII、IX和X)含有上述维生素K依赖性GLA残基。凝血因子IXa裂解凝血因子X并导致活化成凝血因子Xa。形成凝血因子IXa
2+
的前提条件是在经活化的血小板的表面上形成Ca 离子和凝血因子VIIIa、IXa和X的蛋白酶复合物。经活化的血小板的反应之一是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇沿表面的呈现。通过这些磷脂的暴露使蛋白酶复合物的形成成为可能。在该过程中，凝血因子VIII充当凝血因子IXa和X的受体。因此，凝血因子VIII在凝血级联中代表辅因子。凝血因子VIII的活
化即凝血因子VIIIa(真正的受体)的形成仅需要极少量的凝血酶。随着凝血酶浓度的增加，凝血因子VIIIa进一步被凝血酶最终裂解并失活。凝血酶针对凝血因子VIII的这种双重活性导致蛋白酶复合物的形成是自限性的，由此使血液凝固是局部化的。

[0015] PAR1和PAR4在凝血酶活化人血小板中发挥核心作用；这些受体的活化导致血小板形态变化、ADP释放和血小板聚集(Nature 413：26-27，2001)。

[0016] PAR1抑制剂参见例如欧洲专利申请EP 1391451或EP 1391452、美国专利申请US6,063,847和US 2004/152736及国际申请WO 03/089428。

[0017] 式I化合物显示出对蛋白酶激活受体1的高度特异性抑制，因此适于预防性和治疗性地用于患有与血栓形成(thromboses)、栓塞(embolism)、高凝性
(hypercoagulability)或纤维变性改变(fibrotic alteration)有关的障碍的人类。
上述障碍的实例为血栓症(thrombosis)、深静脉血栓症(deep vein thrombosis)、肺
栓塞(pulmonary embolism)、脑梗塞(cerebral infarction)、心肌梗塞(myocardial infarction)、高血压(high blood pressure)、炎性障碍(inflammatorydisorder)、风湿病(rheumatism)、哮喘(asthma)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)或骨质疏松
(osteoporosis)。式I化合物可用于二级预防且适于急性治疗和长期治疗。

[0018] 式I化合物也可与通过不同于PAR1的抗凝血原理来发挥作用的活性成份联用。

发明内容

[0019] 1)因此，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐：

[0020]

[0021] 其中Q1为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷
基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0022] Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0023] R1、R2 和 R3 相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环烷基、-O-(C1-C8)- 烷基、-O-(C3-C6)- 环烷基、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚烷基-C(O)-R11、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-C(O)-R12、卤素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3、-SF5、-Si[-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0024] R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0025] R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)、-(C0-C4)-亚烷
基-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0026] “N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0027] R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)- 烷基、-Si[-(C1-C4)-烷基 ]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0028] R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至
8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0029] R9为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)或-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)，及其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子可被氟代替，

[0030] R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)、-(C0-C4)-亚烷
基-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0031] “N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替。

[0032] 2)优选的是这样的式I化合物，其中

[0033] Q1、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0034] R1、R2 和 R3 相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环烷基、-O-(C1-C8)- 烷基、-O-(C3-C6)- 环烷基、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚烷基-C(O)-R11、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-C(O)-R12、卤素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3、-SF5、-Si[-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)或-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R1、R2或R3中的至少一个不是氢原子，或

[0035] R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0036] R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)、-(C0-C4)-亚烷
基-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0037] “N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0038] R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)- 烷基、-Si[-(C1-C4)-烷基 ]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子，或

[0039] R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至
8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，[0040] R9为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)或-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)，及其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子可被氟代替，

[0041] R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代)、-(C0-C4)-亚烷
基-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0042] “N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立
经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替。

[0043] 3)特别优选的是这样的式I化合物，其中

[0044] Q1、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0045] R1、R2 和 R3 相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)- 环烷基、-O-(C1-C8)- 烷基、-O-(C3-C6)- 环烷基、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R11、-(C0-C4)- 亚烷基-C(O)-R11、-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12、-(C0-C4)- 亚烷基 -N(R11)-C(O)-R12、卤素、OH、-CN、-NO2、-SO2CH3、-Si[-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)- 亚烷基 -O-(C1-C6)- 烷基、-O-(C0-C4)- 亚烷基 -(C6-C14)- 芳基、-O-(C1-C4)- 亚烷基 -(C3-C6)- 环烷基、-(C4-C15)-Het 或 -O-(C1-C6)- 亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R1、R2或R3中的至少一个不是氢原子，或

[0046] R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的环：2，3，5，6，7，8-六氢-1，2，3a，4，5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，
8-四氢-3H-5-氧杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5，8-二氧杂-1，
2，3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-硫杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，
9-六氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊并[a]萘；2，3-二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二环戊并[a，d]苯

[0047] (2，3-dihydro-5，7-dioxa-1，2，3a，4-tetraaza-s-indacene)；2，6，7，8- 四氢-3H-环戊并[e][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2，7，8，9-四氢-3H-环戊并[d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；和2，3，6a，9a-四氢-[1，3]二氧杂环戊并[4，5-d][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0048] R11和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0049] “N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，[0050] R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基 -(CO)-N(R21)-R22、-SO2CH3、-SO2CF3、-(C0-C4)- 亚烷基 -C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)- 烷基、-Si[-(C1-C4)-烷基 ]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基、-(C6-C14)-芳基(其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)、-(C4-C15)-Het(其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代)或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子，或

[0051] R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成选自以
下的5至8元环：2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪；
1，2，3，4-四氢-喹喔啉；苯并[1，3]二氧杂环戊烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪；和
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0052] R9为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，

[0053] R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-Het、-SO2CH3或-SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替，或

[0054] “N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子可被氟代替。

[0055] 4)本发明还涉及这样的式I化合物，其中

[0056] Q1、Q2和Q3相同并各自为氢原子，

[0057] R1、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CH2-CF3或-O-(C1-C6)-烷基；条件是R1、R2或R3中的至少一个不是氢原子，

[0058] R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)- 烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-SF5或-N(R21)-R22；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子，及

[0059] R9为氢原子，

[0060] R21和R22各自独立为氢原子或-(C1-C4)-烷基，或

[0061] “N(R21)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起表示选自以下的5至8元环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、咪唑基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基。

[0062] 5)尤其优选的是这样的式I化合物，其包括以下化合物：

[0063] 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(7-亚氨基-2，3-二甲氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酮(其为三氟乙酸盐)，

[0064] 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酮(其为三氟乙酸盐)，

[0065] N-{3-[2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺(其为三氟乙酸盐)，

[0066] 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-[7-亚氨基-2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基]乙酮，

[0067] 2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)-1-(5-甲基氨基-3-五氟硫基苯基)乙酮，或

[0068] 2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)-1-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮。

[0069] 表达方式″(C1-C4)-烷基″或″(C1-C6)-烷基″被理解为是指其碳链是直链或支链并含有1至4个碳原子或1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、2，3-二甲基丁基或新己基。

[0070] 表达方式″-(C0-C4)-亚烷基″或″-(C1-C6)-亚烷基″被理解为是指其碳链是直链或支链并含有1-4个碳原子或1-6个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚甲基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-丙基亚甲基、1-乙基-1-甲基亚甲基、1，2-二甲基亚乙基、1，1-二甲基亚甲基、1-乙基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、1-甲基亚丁基、亚己基或1-甲基亚戊基。″-C0-亚烷基″为共价键。

[0071] 表达方式″-O-(C1-C6)-烷基″或″-O-(C1-C8)-烷基″被理解为是指其碳链是直链或支链并含有1至6个碳原子或1至8个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-庚氧基、2-庚氧基、3-庚氧基、4-庚氧基、2，4-二甲基戊烷-3-氧基、1-辛氧基、2-辛氧基、3-辛氧基、2，2，4-三甲基戊烷-3-氧基、2，3，4-三甲基戊烷-3-氧基或4-辛氧基。

[0072] 表达方式″(C3-C6)-环烷基″被理解为是指如以下化合物那样的基团，所述化合物源自3至6元单环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。

[0073] 表达方式″-O-(C3-C6)-环烷基″被理解为是指如以下化合物那样的环烷氧基，所述化合物源自3至6元单环，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。

[0074] 表达方式″-(C6-C14)-芳基”被理解为是指在环中具有6至14个碳原子的芳族烃基。-(C6-C14)-芳基为例如苯基、萘基(例如1-萘基或2-萘基)、蒽基或芴基。萘基且尤其是苯基为优选的芳基。

[0075] 表达方式″Het″被理解为是指具有4至15个碳原子的环系，所述4至15个碳原子存在于一个环系、彼此结合的两个环系或彼此结合的三个环系中，及根据环的大小，所述环系可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子。这些环系的实例为吖啶基、氮杂基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代吡喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、
4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、1，
2，3- 二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5- 二唑基、1，3，4- 二唑基、唑烷基、唑基、氧代硫杂环戊基(oxothiolanyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、
6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫吗啉基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，
4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或呫吨基。

[0076] 表达方式″R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替″被理解为是指例如以下环系：诸如2，3，5，6，7，8-六氢-1，2，3a，
4，5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-氧杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5，8-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-硫杂-1，2，3a，
4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊并[a]萘；
2，3-二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二环戊并[a，d]苯；2，6，7，8-四氢-3H-环戊并[e][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；2，7，8，9-四氢-3H-环戊并[d][1，2，4]三唑并[4，
3-b]哒嗪；或2，3，6a，9a-四氢-[1，3]二氧杂环戊并[4，5-d][1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪。

[0077] 表达方式″R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一
起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替″被理解为是指例如以下环系：诸如2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯；3，
4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪；1，2，3，4-四氢喹喔啉；苯并[1，3]二氧杂环戊烯；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪；或2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂

[0078] 表达方式″“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子″或″“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子″被理解为是指例如以下环系：诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基或硫吗啉基，在酰亚胺基团的情况下为例如吡咯烷-2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基或吗啉-3，5-二酮基，及在内酰胺基团的情况下为例如吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基或吗啉-3-酮基。

[0079] 重新排列的表达方式″其中一些或所有氢原子被氟代替的烷基、亚烷基或环烷基″被理解为是指部分氟化或全氟化的烷基、部分氟化或全氟化的亚烷基或部分氟化或全氟化的环烷基，其就烷基而言例如源自以下基团：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF
2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2、-CF2-CF2-CH2F、-CH(CF3)2、-CH(CHF2)2、-CH(CFH2)2、-CH(CFH2)(CHF2)、-CH(CFH2)(CF3)、-CH(CFH2)(CH3)、-CH(CHF2)(CH3)、-CH(CF3)(CH3)、-CF(CF3)2、-CF(CHF2)2、-CF(CFH2)2、-CF(CFH2)(CHF2)、-CF(CFH2)(CF3)、-CF(CFH2)(CH3)、-CF(CHF2)(CH3)或-CF(CF3)(CH3)，及还包括针对丁基、戊基和己基的其它可能组合，所述丁基、戊基和己基如丙基那样也可以是支链的；就亚烷基而言例如源自以下基团：-CF2-、-CHF-、-CHF-CF2-、-CHF-CHF-、-CHF-CH2-、-CF2-CF2-或-CF2-CH2F，及还包括针对亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基的其它可能组合，所述亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基也可以是支链的；和就环烷基而言例如源自以下基团：

[0080]

[0081] 及还包括类似的较大的环戊基环和环己基环。

[0082] 表达方式″卤素″被理解为是指氟、氯、溴或碘，优选的是氟、氯或溴，特别优选的是氟或氯。

[0083] 上述表达方式也可根据需要来组合，如例如在″-(C0-C6)-亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基″中所做的那样。

[0084] 所用中间体中的官能团例如式I化合物中的氨基或羧基可通过合适的保护基来保护。针对氨基官能团的合适保护基为例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或邻苯
二甲酰基，及还包括三苯甲基或甲苯磺酰基保护基。针对羧基官能团的合适保护基为
例如烷基酯基团、芳基酯基团或芳基烷基酯基团。保护基可通过本领域公知的技术或
本文描述的技术来引入和除去(参见Greene，T.W.，Wuts，P.g.M.，Protectivegroups in Organic Synthesis(1999)，3rdEd.，Wiley-Interscience 或 Kocienski，P.J.，Protectinggroups(2004)，3rd Ed.，Thieme)。表达方式″保护基″也可包括相应的与聚合物结合的保护基。

[0085] 本发明化合物可通过公知的方法或通过本文描述的方法来制备。

[0086] 本发明还涉及用于制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理学上相容的盐的方法，所述方法包括：

[0087] a)在加入或不加入碱的情况下，在溶剂中使式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，

[0088] 式II化合物如下：

[0089]

[0090] 其中R4、R5、R6、R7、R8、Q2和Q3各自如式I中所定义，及W为氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，

[0091] 式III化合物如下：

[0092]

[0093] 其中R1、R2、R3、R9和Q1各自如式I中所定义，或

[0094] b)在加入或不加入碱的情况下，使式VII化合物与化合物Q1-W’反应，得到式I化合物，

[0095]

[0096] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q2和Q3各自如式I中所定义，

[0097] 在化合物Q1-W’中，W’为氯、溴、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、硫酸甲酯基或类似的良好离去基，或

[0098] c)在加入或不加入碱的情况下，使式XXVI化合物与化合物Z-CN反应，得到式VII化合物，

[0099]

[0100] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q2和Q3各自如式I中所定义，

[0101] 在化合物Z-CN中，Z为良好的离去基例如甲苯磺酸酯基、氯或溴，或

[0102] d)使式XXVII化合物与硫活化剂反应，得到式I化合物，

[0103]

[0104] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q1、Q2和Q3各自如式I中所定义，或[0105] e)对通过方法a)至d)制备的呈游离形式的式I化合物进行分离，或将式I化合物从生理学上不相容的盐中释放，或在存在酸性基团或碱性基团的情况下，将式I化合物转化成生理学上相容的盐，或

[0106] f)通过方法a)至d)制备的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的式I化合物或式I的由于其自身化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式存在的合适前体如下分离成纯的对映异构体或纯的非对映异构体：与对映异构体纯的酸或对映异构体纯的碱形成盐，在手性固定相上进行色谱分离，或通过对映异构体纯的手性化合物例如氨基酸进行衍生化，分离由此得到的非对映异构体，和除去手性辅助基团。

[0107] 本发明还涉及根据方案1制备式I化合物的方法。

[0108]

[0109] 在室温或稍高温度即40℃至60℃，有利地，当II呈盐形式时，在碱优选为许尼希(Hünig’s)碱存在下，在溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)、THF或二烷中，对反应物II和III(II任选以盐形式存在)进行转化，得到式I化合物。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q1、Q2和Q3基团各自如式I中所定义，且W表示良好的离去基例如氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，优选为溴或甲磺酸酯基。

[0110] 式II化合物可商购得到或通过文献方法来得到，例如对相应的乙酰苯X或X’进行加工(参见例如Phosphorus and Sulfur and the Related Elements(1985)，25(3)，357或Tetrahedron Letters(1984)，25(34)，3715)。公知的X型化合物(其可按多种结构变体来商购得到)可例如用以下试剂等在乙酰基上进行官能化：元素溴、元素氯、三溴化物衍生物例如苯基三甲基三溴化铵(phenyltrimethylammonium tribromide)、1，3-二氯二甲基乙内酰脲、N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺。可例如使用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯来将X’型化合物转化成II型化合物。

[0111]

[0112] 就具体的R4至R8基团而言，可更有利的是首先将X型酮转化成XI或XI’型缩酮，然后可对其进行对甲基极具选择性的官能化(优选为溴化)，得到XII型化合物，且用合适的酸进行去缩酮后，同样得到II型化合物。

[0113] 方案2和3中的取代基各自如上所定义，T为-(C1-C4)-烷基而T’为亚乙基、亚丙基或亚丁基，且W’为反应性化合物例如苯基三甲基三溴化铵、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺。

[0114]

[0115] 为了合成式III’型化合物(其中Q1＝H的式III型)，式XX化合物[任选呈其盐(HA)形式]优选在碱存在下用XXI型氰基源进行环合，得到所需咪唑并吡啶。可用的酸HA优选为HBr、HCl、三氟乙酸(TFA)和硫酸。Z为良好的离去基，优选为甲苯磺酸酯基、氯或溴。

[0116]

[0117] 可选择地，式III型化合物可如下得到：与式XXII型异硫氰酸酯反应，形成XXIII型硫脲，其为中间体。然后这些中间体可用“硫活化剂”例如碘甲烷、氧化汞或溴乙酸乙酯进行转化，得到所需式III型化合物。

[0118]

[0119] 式XX型化合物可商购得到或可根据方案6来得到。

[0120]

[0121] 该方案在氮亲核试剂“N”存在下将XXIV型哒嗪任选在进行进一步反应以释放-NH2基团的情况下转化成哒嗪基甲基胺XX。可行的氮亲核试剂包括氨(其直接得到XX型化合物而无需进一步释放)、叠氮化物例如叠氮化钠(随后不得不对其进行还原以形成氨基官能团[就所述还原而言可选择三苯基膦(Bioorg.Med.Chem.Lett.2925，2002))或在氢气存在下的贵金属催化剂例如钯或铂(J.Med.Chem.5005，2002)])、邻苯二甲酰亚胺(其随后不得不用肼处理以释放氨基官能团(J.Med.Chem.1315，2004))或六亚甲基四胺(urotropin)(其不得不用酸优选为盐酸处理以释放氨基官能团(Synthesis 2145，2003)。
R1、R2、R3和R9基团各自如式I中所定义，且Y为良好的离去基例如氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，且在此也可以是-OH(对所述-OH进行原位活化以得到良好的离去基)，然后所述Y被上述氮亲核试剂之一代替(Chem.Pharm.Bul 1493，1989或Bioorg.Med.Chem.Lett.2463，2004)。

[0122] 得到XX型胺的另一途径示于方案7中。

[0123]

[0124] 对XXV型3-氰基哒嗪进行加工，腈官能团在金属催化剂例如钯或兰尼镍存在下用还原剂例如氢气还原，得到XX型胺。当腈官能团在还原前与有机金属试剂例如格氏试剂或有机锂化合物反应时，也可通过该途径来引入R9取代基。因此，所得亚胺作为中间体可通过硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠来还原成胺XX。R1、R2、R3和R9基团各自如上所定义。Met为-Li或-MgBr。

[0125] 可选择地，式I化合物可如方案8所示来制备。

[0126]

[0127] 该方案在溶剂例如水、甲醇、乙醇、乙酸、乙腈、甲苯或这些溶剂的合适混合物优选为甲苯中，在碱优选为许尼希碱存在下用氰基源XXI优选为溴化氰对式XXVI化合物[任选呈其盐(HA)形式]进行环合，得到所需咪唑并哒嗪。R1至R9、Q2、Q3和Z基团各自如上所定义。

[0128] 式XXVI化合物根据方案9如下得到：使式XX胺与式II型乙酰苯衍生物反应。该反应优选在溶剂例如DMF、四氢呋喃(THF)或乙腈优选为THF中进行。可用的碱包括许尼希碱、六甲基二甲硅烷基氨基锂或碳酸钾优选为六甲基二甲硅烷基氨基锂。所述基团各自如上所定义。

[0129]

[0130] 可选择地，可使方案10的式XXVI化合物与式XXII型异硫氰酸酯反应，得到硫脲XXVII。这些硫脲XXVII随后用“硫活化剂”例如氧化汞、碘甲烷或溴乙酸乙酯处理，从而使它们直接环合，得到式I型化合物。所述基团各自如上所定义。

[0131]

[0132] 一些式I化合物也可按异构形式存在，在该情况下，以下式I部分结构式中的Q1可具有(E)构型或(Z)构型：

[0133]

[0134] 根据方案1制备的由于其自身化学结构而以对映异构形式存在的式I化合物或式I的由于其自身化学结构而以对映异构形式存在的合适前体可如下分离成纯的对映异构体：与对映异构体纯的酸或对映异构体纯的碱形成盐，在手性固定相上进行色谱分离，或通过对映异构体纯的手性化合物例如氨基酸进行衍生化，分离由此得到的非对映异构体，和除去手性辅助基团[方法f)]，或根据方案1制备的式I化合物可按游离形式来分离，或在存在酸性基团或碱性基团的情况下，可将根据方案1制备的式I化合物转化成生理学上相容的盐[方法e)]。

[0135] 式I化合物的酸性或碱性产物可呈其盐形式或呈游离形式。优选的是药理学上可接受的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐、盐酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、所有可能的磷酸盐、氨基酸盐、生物碱盐或羧酸盐例如乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐或扑酸盐。

[0136] 在操作步骤e)中，生理学上耐受的盐以本领域已知的方式由能够形成盐的式I化合物(包括其立体异构形式)来制备。如果式I化合物含有酸性官能团，则可与碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐，所述碱性试剂为例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、烷氧化物和氨或有机碱例如三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇或其它碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。式I化合物中的碱性基团与酸形成酸加成盐。适于该目的的既有无机酸也有有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲基磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。

[0137] 在操作步骤f)中，如果式I化合物以非对映异构体或对映异构体的混合物形式存在或在所选合成中以其混合物形式得到，则式I化合物如下分离成纯的立体异构体：在任选手性的载体物质上进行色谱分离，或如果外消旋的式I化合物能够形成盐，则也可对与作为助剂的光学活性碱或光学活性酸形成的非对映异构盐进行分级结晶。用于对映异构体薄层色谱分离或柱色谱分离的合适手性固定相的实例为改性硅胶载体(称为Pirkle相)和高分子量烃例如三乙酰基纤维素。出于分析目的，也可在进行本领域已知的适当衍生化后，在手性固定相上使用气相色谱方法。为了分离外消旋羧酸的对映异构体，与光学活性碱(通常可商购得到)例如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯基乙基胺、奎宁碱、L-赖氨酸、L-精氨酸和D-精氨酸形成具有不同溶解度的非对映异构盐，溶解度较小的组分以固体形式来分离，溶解度较大的非对映异构体从母液中沉淀出来，且纯的对映异构体由以该方式得到的非对映异构盐来得到。含有碱性基团例如氨基的外消旋式I化合物可按原理上相同的方式用光学活性酸例如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸转
化成纯的对映异构体。含有醇官能团或胺官能团的手性化合物也可用经适当活化的或如果需要则N经保护的对映异构体纯的氨基酸转化成相应的酯或酰胺，或相反地，手性羧酸用羧基经保护的对映异构体纯的氨基酸转化成酰胺，或用对映异构体纯的羟基羧酸例如乳酸转化成相应的手性酯。然后已按对映异构体纯的形式引入的氨基酸残基或醇残基的手性可用于如下分离异构体：对非对映异构体进行分离，所述非对映异构体现可通过结晶或在合适的固定相上进行色谱分离来得到，然后通过合适的方法再次除去所包含的手性残基。

[0138] 对于一些本发明化合物，还可使用非对映异构体纯的起始原料或对映异构体纯的起始原料来制备骨架结构。因此，还可使用其它方法或简化方法来纯化终产物。已在先通过文献中已知的方法将这些起始原料制备成对映异构体纯或非对映异构体纯。这可特别意味着在基本结构的合成中使用对对映异构体具有选择性的方法，或在合成早期阶段而不是在终产物阶段对对映异构体(或非对映异构体)进行分离。这些分离的简化同样可通过在两个或更多个阶段中进行来实现。

[0139] 本发明还涉及药物，所述药物具有有效含量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理学上耐受的盐和/或式I化合物的任选立体异构形式及药学上合适的且生理学上耐受的载体、添加剂和/或其它活性成份和赋型剂。

[0140] 本发明化合物由于药理学性质而适于例如预防、二级预防和治疗所有可通过对蛋白酶激活受体1(PAR1)进行抑制来治疗的障碍。因此，本发明化合物适于预防性和治疗性地用于人类。它们既适于急性处置也适于长期治疗。式I化合物可用于健康受损或患有与血栓形成、栓塞、高凝性、纤维变性改变或炎性障碍有关的疾病的患者。

[0141] 这些疾病包括心肌梗塞、心绞痛和所有其它类型的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管障碍、深静脉血栓症、肺栓塞、由心律失常导致的栓塞性或血栓形成性事件、心血管事件例如血管再形成后的再狭窄、血管成形术后的再狭窄和相似操作例如支架植入和分流手术后的再狭窄。式I化合物还可用于所有导致血液与异质表面接触的操作，例如用于透析患者和具有留置导管的患者。可使用式I化合物，从而降低外科手术例如膝关节和髋关节手术后的血栓症风险。

[0142] 式I化合物适于治疗患有弥散性血管内凝血、败血症和与炎症有关的其它血管内事件的患者。式I化合物还适于预防和治疗患有动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症的患者。在导致肿瘤生长和肿瘤转移的机理中和在炎性和变性关节障碍例如类风湿性关节炎和关节病中已涉及止血系统受损(例如纤维蛋白沉积)。式I化合物适于阻滞或预防上述过程。

[0143] 使用式I化合物的其它适应症为肺中的纤维变性改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和眼部的纤维变性改变例如眼部手术后的纤维蛋白沉积。式I化合物也适于预防和/或治疗瘢痕形成。

[0144] 本发明药物可如下给药：口服给药、吸入给药、直肠给药或经皮给药或皮下注射、关节内注射、腹膜内注射或静脉内注射。口服给药是优选的。可用式I化合物涂覆支架和与体内血液接触的其它表面。

[0145] 本发明还涉及用于制备药物的方法，所述方法包括由至少一种式I化合物和药学上合适的且生理学上耐受的载体及任选的其它合适的活性成份、添加剂或赋型剂制备合适的剂型。

[0146] 合适的固体或药物制剂为例如颗粒剂、粉末剂、包衣片剂、片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、滴剂或注射溶液剂和其中活性成份释放延长的产品，在这些制剂的生产中使用常规助剂例如载体、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。经常使用的赋型剂和可提及的赋型剂为碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物油和植物油例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元醇或多元醇例如甘油。

[0147] 药物产品优选以剂量单位形式来制备和给药，其中每个单位含有作为活性成份的具体剂量的本发明式I化合物。在固体剂量单位例如片剂、胶囊剂、包衣片剂或栓剂的情况下，该剂量可高达约1000mg，但优选为约50至300mg，及在呈安瓿形式的注射溶液剂的情况下，该剂量可高达约300mg，但优选为约10至100mg。

[0148] 基于式I化合物的活性，适于治疗体重为约70kg的成人患者的每日剂量为约2mg至1000mg活性成份，优选为约50mg至500mg。然而，在一些情况下，较高或较低的每日剂量也可以是合适的。每日剂量可如下给药：以单一剂量单位形式或以多个较小剂量单位形式进行一次给药，或以分份剂量按特定间隔进行多次给药。

[0149] 式I化合物既可作为单一疗法来给药也可与以下物质组合给药或与以下物质一起给药：各种抗血栓药(抗凝血药和血小板聚集抑制剂)、溶栓药(各种类型的血纤维蛋白溶酶原活化剂)、具有血纤维蛋白溶解活性的其它物质、抗高血压药、血糖调节剂、降脂药和抗心律失常药。适于上述给药的血小板聚集抑制剂为环加氧酶1抑制剂例如阿司匹林、不可逆性P2Y12拮抗剂例如氯吡格雷或普拉格雷、可逆性P2Y12拮抗剂例如坎格雷洛或AZD6140和血栓烷A2/前列腺素H2拮抗剂例如terutroban。已显示PAR1阻断与P2Y12阻断的组合可具有累加作用(参见例如Eur.Heart J.2007，28，Abstract Supplement，188)。

具体实施方式

[0150] 实施例

[0151] 终产物通常通过色谱/质谱法(LCUV/ESI-MS联用)和1H NMR来表征。化合物如下描述：报道离子流中相应的保留时间(LC-MS Rt)和相应的质谱中在正电离情况下相应+ + 1
的M+H 信号。当没有得到M+H 质量信号时，报道 HNMR数据作为代替。对所用缩写进行解释或其对应于常规惯例。手动进行硅胶分离(快速色谱)，或硅胶分离通过半自动柱系统例如Companion(CombiFlash)或Flashmaster II(Jones Chromatography)来进行。除非另有说明，在硅胶上进行色谱分离，其中乙酸乙酯/庚烷混合物、二氯甲烷/乙醇混合物或二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。

[0152] 溶剂通常在减压条件下在35℃至45℃在旋转蒸发仪上来蒸发，将该过程称为短语例如“不含溶剂”、“浓缩”、“通过旋转蒸发来浓缩”、“干燥”、“除去或去掉溶剂”或相似的表达方式。除非另有说明，LCUV/MS分析在以下条件下进行：

[0153] 系统：与1100LC/MSD相连的Agilent 1100 HPLC-System

[0154] 柱：YMC J’shere ODS H80 20×2.1mm(填料4μm)

[0155] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为1ml/min)

[0156] 梯度：4∶96(0分钟)→95∶5(2分钟)→95∶5(2.4分钟)→4∶96(2.45分钟)

[0157] 电离：ESI+

[0158] 使用反相(RP)硅胶的制备性HPLC通过以下方法来进行：

[0159] 如果在描述中没有提及其它方法，则为方法A即标准方法。

[0160] 方法A

[0161] 柱：Merck(Darmstadt，Deutschland)Purosphere RP1825×250mm，10μm

[0162] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为25ml/min)

[0163] 梯度：10∶90(0分钟)→90∶10(40分钟)

[0164] 方法B

[0165] 柱：Merck Purosphere RP1825×250mm，10μm

[0166] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为25ml/min)

[0167] 梯度：0∶100(0分钟)→0∶100(5分钟)→20∶80(20分钟)

[0168] 方法C

[0169] 柱：Agilent Prep-C18，30×250mm，10μm

[0170] 洗脱剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速为75ml/min)

[0171] 梯度：10∶90(0分钟)→90∶10(12.5分钟)→90∶10(15min)→10∶90(15.5分钟)→10∶90(17.5分钟)

[0172] 反应在标准反应设备例如单颈或多颈烧瓶中进行，除非另有说明，所述设备根据需要而具有5ml至2000ml的容积，且根据需要而配备有隔板、塞子、冷凝器、搅拌器或其它设备。除非另有说明，所有反应在氩气(作为保护气体)下进行并用磁力搅拌器搅拌。

[0173] 微波反应在来自Personal Chemistry的Emrys Optimizer中在容积为0.5ml至10ml(根据需要)的容器中进行。

[0174] 所用缩写：

[0175] abs. 无水

[0176] ACN 乙腈

[0177] Boc 丁氧基羰基

[0178] DCM 二氯甲烷

[0179] DIPEA N，N-二异丙基乙胺(许尼希碱)

[0180] DMF 二甲基甲酰胺

[0181] DMSO 二甲基亚砜

[0182] EA 乙酸乙酯

[0183] HPLC 高效液相色谱

[0184] LC-MS Rt 化合物在离子流中的保留时间

[0185] LCUV/MS 紫外液相色谱/质谱

[0186] MeOH 甲醇

[0187] RT 室温(20℃至25℃)

[0188] TFA 三氟乙酸

[0189] THF 四氢呋喃

[0190] 实施例1

[0191] N-{3-[2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺(其为三氟乙酸盐)

[0192]

[0193] a)3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸

[0194]

[0195] 将3-五氟硫基苯甲酸(5.0g)溶解在发烟硝酸(20ml)中并在去掉湿气的条件下在室温搅拌。然后加入浓硫酸(3ml)，将混合物在75℃搅拌。在75℃搅拌5小时后，再加入硫酸(1.5ml)，且在75℃搅拌2小时后，将其静置过夜。然后将混合物加到冰水中并搅拌2小时。所形成的沉淀物通过抽吸来滤出并在高真空下干燥。得到4.2g 3-五氟硫基-5-硝基苯甲酸。母液用二氯甲烷萃取三次，合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩溶剂，如此由母液又得到900mg。沉淀物不经进一步纯化即用于下一阶段。

[0196] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)[ppm]：8.82(1H)；8.80(1H)；8.62(1H)。

[0197] b)N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-3-五氟硫基苯甲酰胺

[0198]

[0199] 在搅拌下将3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸(4.0g)溶解在亚硫酰氯(25ml)中并在去掉湿气的条件下回流10小时。静置过夜后，在室温减压除去过量的亚硫酰氯，将所得残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并在搅拌下与N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.25g)和二乙基异丙基胺(1.66g)混合。在室温搅拌1小时后，将混合物减压浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤5次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物(4.2g)直接用于下一+
阶段。LC-MS Rt：1.50分钟，[M+H] ：337.0。

[0200] c)3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺

[0201]

[0202] 将N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-3-五氟硫基苯甲酰胺(4.2g)溶解在甲醇(120ml)中，加入兰尼镍(约700mg)。用所连接的氢气气囊在磁力搅拌器上进行氢化反应。5小时后，滤出催化剂并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过制备性HPLC来纯化。合并含有产物的馏分，除去乙腈，用碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用硫酸+
镁干燥、过滤并浓缩。得到1.73g所需化合物。LC-MS Rt：1.27分钟，[M+H] ：307.0。

[0203] d)3-乙酰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-(五氟硫基)苯甲酰胺

[0204]

[0205] 将3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺(1.2g)溶解在二氯甲烷(15ml)中，在搅拌下和在去掉湿气的条件下先后加入三乙胺(0.7ml)和乙酸酐(1.75ml)。
在室温搅拌3小时后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，分离各相，二氯甲烷相再用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物(1.3g)不经进一步纯化即用于下一阶段。LC-MS +
Rt：1.26分钟，[M+H] ：349.0。

[0206] e)N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺

[0207]

[0208] 将3-乙酰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-(五氟硫基)苯甲酰胺(1.2g)溶解在无水THF(30ml)中并在0℃与六甲基二甲硅烷基氨基锂(721μl；密度为0.8g/l；浓度为23％的叔丁基甲基醚溶液)一起搅拌30分钟。然后在0℃和在搅拌下滴加甲基溴化镁(2.87ml，浓度为3M的乙醚溶液)。在室温搅拌2.5小时后，再加入甲基溴化镁(1ml，浓度为3M的乙醚溶液)，将混合物再搅拌2.5小时。为了进行后处理，在用冰进行冷却的条件下滴加1N盐酸，然后加入水和乙酸乙酯。分离有机相，水相用乙酸乙酯再萃取两次。合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物(1.03g)与以相同方式制备的粗产物(75mg)合并，并使用硅胶(二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂)来纯化。得到860mg所需化合物。LC-MS Rt：
+
1.34分钟，[M+H] ：304.0。

[0209] f)N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺

[0210]

[0211] 将N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺(859mg)溶解在甲醇(10ml)和THF(10ml)的混合物中，在搅拌下逐份加入苯基三甲基三溴化铵(1.065g)。在室温搅拌2小时后，将混合物加热至40℃且再保持3小时。冷却后，将反应混合物加到2N硫酸中，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物使用硅胶(乙酸+
乙酯/庚烷作为洗脱剂)来纯化。得到480mg所需化合物。LC-MS Rt：1.47分钟，[M+H] ：
382.0。

[0212] g)3，4-二乙氧基-6-甲基-哒嗪-1-氧化物

[0213]

[0214] 首先在室温将3-甲氧基-6-甲基-4-硝基哒嗪-1-氧化物(2g)加到乙醇(100ml)中。然后在搅拌下逐份加入乙醇钠(1.4g)。在55℃搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至室温并与水混合，水相用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的纯净馏分合并，除去乙腈并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到176mg所需产物。将水相冻干，得到
781mg所需产物。

[0215] 为了得到更多的产物，将来自色谱的含有杂质的馏分合并并冻干。残余物通过制备性HPLC来再次纯化，如上所述分离到纯净的产物。又得到130mg产物。LC-MS Rt：0.72+分钟，[M+H] ：199.1。

[0216] h)(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基)甲醇

[0217]

[0218] 首先将3，4-二乙氧基-6-甲基哒嗪-1-氧化物(1.44g)加到二氯甲烷(50ml)中并在室温与三氟乙酸酐(2.5ml)逐滴混合。2.5小时后，将混合物浓缩至干，残余物用乙醇和饱和碳酸钾溶液吸收。在室温搅拌4小时后，将混合物再次浓缩至干，将残余物与水和二氯甲烷混合。分离有机相，然后用二氯甲烷再萃取两次，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物使用硅胶(二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)来纯化两次。合并含有产物的馏+
分并干燥。得到716mg所需产物。LC-MS Rt：0.57分钟，[M+H] ：199.1。

[0219] i)甲磺酸(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基甲基)酯

[0220]

[0221] 首先将(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基)甲醇(716mg)加到二氯甲烷(35ml)中，在搅拌下相继滴加甲磺酸酐(1.7g在5ml二氯甲烷中的溶液)和三乙胺(0.8ml)。2小时后，将混合物与水和饱和碳酸氢钠溶液混合，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干+燥，过滤并浓缩。得到1.1g所需化合物。LC-MS Rt：0.98分钟，[M+H] ：277.0。

[0222] j)C-(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基)甲胺

[0223]

[0224] 将甲磺酸(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基甲基)酯(620mg)溶解在甲醇(10ml)中，在用冰进行冷却的条件下滴加到氨溶液(16ml；浓度为7N的甲醇溶液)中。搅拌6小时并静置过夜后，去掉溶剂且残余物通过制备性HPLC来纯化。合并含有产物的馏分，除去乙腈并+冻干。得到305mg所需产物。LC-MS Rt：0.62分钟，[M+H] ：198.1。

[0225] k)2，3-二乙氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺(其为三氟乙酸盐)

[0226]

[0227] 首先在室温和搅拌下将C-(5，6-二乙氧基哒嗪-3-基)甲胺(296mg)加到乙醇(15ml)和水(3ml)的混合物中。然后滴加溴化氰(0.8ml；浓度为5M的乙腈溶液)。搅拌
6小时并静置过夜后，再加入溴化氰(0.8ml)。搅拌9小时并静置过夜后，去掉溶剂且残余物通过制备性HPLC来纯化。合并含有产物的馏分、除去乙腈并冻干。使用硅胶(二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂)来进一步纯化，由此分离仍含有杂质的产物。得到99mg所需化合物。
LC-MS Rt：0.83分钟，[M+H]+：223.1。

[0228] l)N-{3-[2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺(其为三氟乙酸盐)

[0229] 首先在室温和搅拌下将2，3-二乙氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺三氟乙酸盐(22mg)加到无水DMF(2.5ml)中，并与二异丙基乙基胺(5μl)混合。然后滴加N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]乙酰胺(25mg)在无水DMF(1ml)中的溶液。搅拌4小时并静置过夜后，去掉溶剂且残余物通过制备性HPLC来纯化。合并含有产物的馏分，除去乙腈并冻干。得到24mg所需化合物。LC-MS Rt：1.23分钟，[M+H]+：524.0。

[0230] 实施例2

[0231] 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(7-亚氨基-2，3-二甲氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酮(其为三氟乙酸盐)

[0232]

[0233] a)3，4-二甲氧基-6-甲基哒嗪-1-氧化物

[0234] 与实施例1g)相似，对3-甲氧基-6-甲基-4-硝基哒嗪-1-氧化物(1g)进行转化和后处理。无需对粗产物进行色谱分离。所用溶剂为甲醇(30ml)，且所用碱为甲醇钠(浓+
度为30％的甲醇溶液，1.1ml)。收率：900mg。LC-MS Rt：0.29分钟，[M+H] ：171.1。

[0235] b)甲磺酸((5，6-二甲氧基哒嗪-3-基)甲基)酯

[0236]

[0237] 与实施例1h)至1i)的顺序相似，将3，4-二甲氧基-6-甲基哒嗪-1-氧化物+
(880mg)转化为标题化合物。收率：690mg。LC-MS Rt：0.71分钟，[M+H] ：249.0。

[0238] c)C-(5，6-二甲氧基哒嗪-3-基)甲胺三氟乙酸盐

[0239]

[0240] 将甲磺酸((5，6-二甲氧基哒嗪-3-基)甲基)酯(690mg)溶解在氯仿(10ml)中，并在0℃滴加到六亚甲基四胺溶液(390mg于20ml氯仿中的溶液)中。然后移开冷却浴，将混合物在室温搅拌1.5小时，然后在40℃搅拌5小时。静置过周末后，将其再次在40℃搅拌5小时。然后去掉溶剂，残余物用甲醇(40ml)吸收，加入浓盐酸(1.2ml)，将混合物在室温搅拌30分钟。然后将其干燥，残余物用水/乙腈吸收并冻干。得到1.2g粗产物。粗产物中的184mg通过制备性HPLC来纯化。合并含有产物的馏分，除去乙腈并冻干。得到40mg所需化合物。LC-MS Rt：0.20分钟，[M+H]+：170.1

[0241] d)2，3-二甲氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺三氟乙酸盐

[0242]

[0243] 首先在室温和搅拌下将C-(5，6-二甲氧基哒嗪-3-基)甲胺三氟乙酸盐(37mg)加到乙醇和水(3.75/0.75ml)的混合物中。然后小心滴加溴化氰溶液(0.1ml；浓度为5M的ACN(乙腈)溶液)，将混合物在室温搅拌3小时。然后再加入溴化氰溶液(0.1ml)，并将混合物静置过夜。再次加入溴化氰溶液(0.1ml)后，将混合物搅拌4小时，静置过周末，然后加热至40℃且保持2小时。接着去掉溶剂，且残余物通过制备性HPLC来纯化。合并含有产+
物的馏分，除去乙腈并冻干。得到18mg所需化合物。LC-MS Rt：0.64分钟，[M+H] ：195.1。

[0244] e)1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(7-亚氨基-2，3-二甲氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酮(其为三氟乙酸盐)

[0245] 与实施例1l)相似，使2，3-二甲氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺三氟乙酸盐(15mg)和2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)乙酮(20mg；如WO2004/078721中所述那样来制备)彼此反应，进行后处理并纯化。得到27mg标题化合物。
+
LC-MS Rt：1.28分钟，[M+H] ：484.4。

[0246] 实施例3

[0247] 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酮(其为三氟乙酸盐)

[0248]

[0249] 与实施例1l)相似，使2，3-二乙氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺三氟乙酸盐[实施例1k)，15mg]和2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)乙酮(27mg；如WO 2004/078721中所述那样来制备)彼此反应，进行后处理并纯化。得到27mg标题化+
合物。LC-MS Rt：1.38分钟，[M+H] ：512.3。

[0250] 实施例4

[0251] 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-[7-亚氨基-2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基]乙酮(其为三氟乙酸盐)

[0252]

[0253] a)3-甲氧基-6-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1-氧化物

[0254]

[0255] 首先在室温加入2，2，2-三氟乙醇(3ml)并在用冰进行冷却的条件下逐份与氢化钠(403mg)混合。然后将反应混合物加热至55℃且保持2小时，然后滴加3-甲氧基-6-甲基-4-硝基哒嗪-1-氧化物溶液(500mg于3ml 2，2，2-三氟乙醇中的溶液)。在室温搅拌1小时后，将混合物加热至55℃且保持2.5小时。在室温静置过夜后，将混合物与水和DCM混合。分离DCM相后，水相用DCM萃取三次，合并的DCM相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得+
到571mg标题化合物。LC-MS Rt：0.80分钟，[M+H] ：239.1。

[0256] b)C-[6-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基]甲胺(其为三氟乙酸盐) 与实施例1h)至1j)的顺序相似，将3-甲氧基-6-甲基-4-(2，
2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1-氧化物(570mg)转化成标题化合物。得到210mg标题化合物。
LC-MS Rt：0.64分钟，[M+H]+：238.1。

[0257] c)2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺(其为氢溴酸盐)

[0258]

[0259] 首先将C-[6-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基]甲胺(其为三氟乙酸盐)(204mg)加到乙醇/水(15/3ml)的混合物中。然后滴加溴化氰溶液(62mg于乙醇/
水(3.75/0.75ml)中的溶液)。在室温搅拌2小时后，再次滴加相同量的溴化氰。在室温搅拌4小时后，将混合物静置过夜，然后再搅拌4小时。接着，再加入溴化氰(60mg于乙醇/水(1.88/0.38ml)中的溶液)。在室温搅拌3小时后，将混合物再次静置过夜，然后去掉溶剂。残余物使用硅胶(25g柱，DCM/甲醇梯度)来纯化。将含有物质的馏分合并并干燥。
就62mg反应物而言，得到20mg标题化合物。LC-MS Rt：0.86分钟，[M+H]+：263.0。

[0260] d)1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-[7-亚氨基-2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基]乙酮(其为三氟乙酸盐)

[0261] 与实施例1l)相似，使2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺氢溴酸盐(18mg)和2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)
乙酮(22mg；如WO 2004/078721中所述那样来制备)彼此反应，进行后处理并纯化。得到
31mg标题化合物。LC-MS Rt：1.39分钟，[M+H]+：552.2。

[0262] 实施例5

[0263] 2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)-1-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮(其为三氟乙酸盐)

[0264]

[0265] a)N-甲氧基-N-甲基-3-(五氟硫基)-5-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺

[0266]

[0267] 将3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺[实施例1c)；1.45g]溶解在二氯甲烷(15ml)中，在搅拌下和在去掉湿气的条件下先后加入三乙胺(0.8ml)和三氟乙酸酐(0.85ml)。在室温搅拌3小时并静置过夜后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，分离各相，二氯甲烷相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物(1.75g)不经进一步纯化+
即用于下一阶段。LC-MS Rt：1.53分钟，[M+H] ：403.0。

[0268] b)N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

[0269]

[0270] 将N-甲氧基-N-甲基-3-(五氟硫基)-5-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺(1.65g)溶解在THF(25ml)中。在0℃和搅拌下加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.9ml)。
30分钟后，滴加甲基溴化镁(3.5ml，浓度为3M的乙醚溶液)。加完后，移开冰浴，将混合物在室温搅拌2小时。然后在进行冷却的条件下加入1N盐酸、水和EA。分离有机相后，水相用EA再萃取两次。合并的EA相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物为N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺和1-[3-氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮的混合物，因此将粗产物(1.3g)吸收在二氯甲烷(60ml)中并与三乙胺(155μl)混合。然后在搅拌下
加入三氟乙酸酐(160μl)。在室温搅拌3小时后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，分离各相，DCM相用水再洗涤三次。DCM相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.3g标题化合物。LC-MS +
Rt：1.61分钟，[M+H] ：358.0。

[0271] c)N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺

[0272]

[0273] 在微波插入件中将N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.25g)溶解在无水二甲氧基乙烷(7.5ml)中，加入碳酸钾粉末并将混合物与碘甲烷(80μl)混合。接着，将混合物在微波中加热至100℃且保持40分钟。更多的N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(4×250mg)以所述方式进行转化后，将五个批次一起进行后处理，在用冰进行冷却的条件下将所述五个批次从碳酸钾中滗出到1N盐酸中。碳酸钾残余物用二甲氧基乙烷反复洗涤后，水相用乙酸乙酯萃取五次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性HPLC来纯化。合并含有产物的馏分，除去乙腈并用乙酸乙酯萃取五次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.03g所需化合物。LC-MS Rt：
+
1.62分钟，[M+H] ：372.0。

[0274] d)N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺

[0275]

[0276] 将N-[3-乙酰基-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(1.03g)溶解在甲醇(20ml)和THF(20ml)的混合物中。在搅拌下加入苯基三甲基三溴化铵(1.05g)。
在室温搅拌5小时后，将混合物静置过夜，然后再加入苯基三甲基三溴化铵(100mg)，将混合物加热至60℃且保持2小时。冷却后，将反应混合物加到2N硫酸中并搅拌10分钟。然后水相用EA萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂，然后减压干燥。得到1.2g+
标题化合物，其就以下反应而言具有足够的纯度。LC-MS Rt：1.72分钟，[M+H] ：449.9。

[0277] e)2-溴-1-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮

[0278]

[0279] 将N-[3-(2-溴乙酰基)-5-(五氟硫基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(O1.075；1.2g)与水(15ml)混合，在搅拌和用冰进行冷却的条件下滴加浓硫酸(15ml)。将混合物加热至80℃并在该温度搅拌7小时。冷却后，将反应混合物缓慢加到10N氢氧化钠溶液和EA的混合物中，水相用EA萃取五次。合并的有机相用硫酸镁干燥，减压滤出干燥剂，然后进行干燥。残余物通过制备性HPLC来纯化。将产物馏分(其各自是纯净的)合并，减压除去乙腈，用碳酸氢钠中和，用EA萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂，+
然后减压干燥。分离到420mg标题化合物。LC-MS Rt：1.64分钟，[M+H] ：354.0。

[0280] f)2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)-1-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮(其为三氟乙酸盐)

[0281] 与实施例1l)相似，使2，3-二乙氧基咪唑并[1，5-b]哒嗪-7-基胺三氟乙酸盐[实施例1k)，10mg]和2-溴-1-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮(18mg)彼此反应，进行后处理并纯化。为了进一步纯化，进行制备性HPLC，然后再次使用硅胶(2g柱；DCM/甲醇梯度)进行色谱分离。合并纯净的馏分，然后干燥。残余物用ACN/水(+0.05％TFA)+
吸收并冻干。得到4mg标题化合物。LC-MS Rt：1.29分钟，[M+H] ：491.1。

[0282] 药理学实施例

[0283] PAR1测定方法：抑制由PAR1介导的血小板聚集

[0284] 在96孔板中对物质进行的药理学试验发生在由TRAP(凝血酶受体活化肽(thrombin receptor-activating peptide))诱导的血小板聚集中。出于该目的，将血液由健康志愿供体采集到含有2ml 3.13％柠檬酸钠溶液的20ml注射器中。在150×g离心20

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