诊断痴呆和其它神经病症的方法
阅读：522发布：2021-01-04
专利汇可以提供诊断痴呆和其它神经病症的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 鉴别 诊断 患者中痴呆或痴呆 风 险的方法。该方法包括从患者获得样品；分析样品，以获得关于一种或多于一种的 代谢物 标记的定量数据；将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。该方法还可以帮助评估患者中的痴呆或痴呆风险。本发明还涉及在本发明方法中有用的代谢物标记和化合物。，下面是诊断痴呆和其它神经病症的方法专利的具体信息内容。
1.化合物，其选自由表7-13中列出的代谢物组成的组。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的 组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582， 565，3394，569.369，801.555和857.6186。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的 组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a) 541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，和f)803.568。
4.权利要求3的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为
a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的 MS/MS光谱；
b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；
c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；
d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；
e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；
和
f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。
5.权利要求4的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子 式a)C25H51NO9P，b)C27H55NO9P，c)C39H74NO7P，d)C41H74NO7P，e) C43H78NO7P，和f)C43H81NO10P。
6.权利要求5的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为
a)图12中所示的结构；
b)图13中所示的结构；
c)图17中所示的结构；
d)图18中所示的结构；
e)图19中所示的结构；和
f)图14中所示的结构。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的 组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a) 567.3547，b)565.3394，c)805.5832，d)827.57，e)829.5856，f)831.5997，和g) 853.5854。
8.权利要求7的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子 式：a)C27H55NO9P，b)C27H55NO9P，c)C43H83NO10P，d)C45H81NO10P，e) C45H83NO10P，f)C45H85NO10P，和g)C47H83NO10P。
9.权利要求8的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为
a)图15A中所示的结构；
b)图15B中所示的结构；
c)图15C中所示的结构；
d)图15D中所示的结构；
e)图15E中所示的结构；
f)图15F中所示的结构；和
g)图15G中所示的结构。
10.化合物，其选自由代谢物M05-M24组成的组，所述代谢物 M05-M24具有或基本上等于表18中列出的那些的精确质量。
11.权利要求10的化合物，其中所述代谢物选自由下列代谢物组成的 组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a) 701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f) 727.55156，g)779.58286，和h)775.55156。
12.权利要求11的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为：
a)如图21中所示的MS/MS光谱；
b)如图22中所示的MS/MS光谱；
c)如图23中所示的MS/MS光谱；
d)如图24中所示的MS/MS光谱；
e)如图25中所示的MS/MS光谱；
f)如图26中所示的MS/MS光谱；
g)如图27中所示的MS/MS光谱；和
h)如图28中所示的MS/MS光谱。
13.权利要求12的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分 子式：a)C39H76NO7P，b)C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e) C41H80NO7P，f)C41H78NO7P，g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P。
14.权利要求13的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述结 构：
和
15.权利要求1的化合物，其中所述代谢物选自由下列各项组成的组： 磷脂酰胆碱相关的化合物、乙醇胺缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、 脂质氧化副产物、所述代谢物种类的代谢物衍生物和可以以任何方式对所 述代谢物种类的合成代谢/分解代谢作出贡献的任何代谢物。
16.化合物，其选自由表30中列出的代谢物组成的组。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的 组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：207.0822， 275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46， 622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972。
18.权利要求1-17中任一项的一种或多于一种化合物用于鉴别诊断痴 呆的用途。
19.用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法，所述方法包括下列 步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量 数据；
c)对关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多 于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和
d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆的风险。
20.权利要求19的方法，其中步骤b)包括利用液相色谱质谱联用法 (LC-MS)分析所述样品。
21.权利要求19的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包 括利用液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
22.权利要求19-21中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照 样品是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。
23.权利要求22的方法，所述方法进一步包括选自下列各项的一种或 多于一种参照样品：
从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；
从患有临床诊断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；
从患有显著认知损伤的患者获得的第四参照样品；和
其任意组合。
24.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表1-7中列出的代谢 物，或其组合。
25.权利要求24的方法，其中最佳诊断所需要的所述一种或多于一种 代谢物标记选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱相关的化合物、乙醇胺 缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢物种类 的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/分解代 谢作出贡献的任何代谢物。
26.权利要求25的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。
27.权利要求26的方法，其中所述具有精确质量699.5198，723.5195， 723.5197，和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，且在患有AD痴呆的患者 中明显减少；且其中所述精确质量为541.3432，569.3687，803.568，和886.5582 的代谢物标记是磷脂酰胆碱代谢物，并且在患有关于ADAS-cog的认知损 伤的患者中减少，并且认知损伤的严重性与减少的程度相关。
28.权利要求27的方法，其中最佳诊断所需要的所述一种或多于一种 代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢 物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，f) 803.568。
29.权利要求28的方法，其中所述一种或多于一种代谢物分别进一步 表征为：
a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的 MS/MS光谱；
b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；
c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；
d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；
e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；
和
f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。
30.权利要求29的方法，其中所述一种或多于一种代谢物分别进一步 表征为下述分子式：a)C25H51NO9P，b)C27H55NO9P，c)C39H74NO7P，d) C41H74NO7P，e)C43H78NO7P，和f)C43H81NO10P。
31.权利要求30的方法，其中所述一种或多于一种代谢物分别进一步 表征为：
a)图12中所示的结构；
b)图13中所示的结构；
c)图17中所示的结构；
d)图18中所示的结构；
e)图19中所示的结构；和
f)图14中所示的结构。
32.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是脑脊液(CSF)样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表13中列 出的代谢物，或其组合。
33.权利要求32的方法，其中最佳诊断所需要的一种或多于一种代谢 物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物： 207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482， 562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。
34.权利要求33的方法，其中所述代谢物标记207.0822，432.1532， 562.46，622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972在患有AD痴呆的患者中 增加；且其中代谢物标记275.8712，371.7311，373.728，485.5603，和487.6482 在患有AD痴呆的患者中减少。
35.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24， 所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。
36.权利要求35的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b) 699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g) 779.58286，和h)775.55156，且其中a)-h)水平的降低指征具有严重认知损 伤的AD痴呆。
37.权利要求36的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为：
a)如图21中所示的MS/MS光谱；
b)如图22中所示的MS/MS光谱；
c)如图23中所示的MS/MS光谱；
d)如图24中所示的MS/MS光谱；
e)如图25中所示的MS/MS光谱；
f)如图26中所示的MS/MS光谱；
g)如图27中所示的MS/MS光谱；和
h)如图28中所示的MS/MS光谱。
38.权利要求37的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子 式：a)C39H76NO7P，b)C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e) C41H80NO7P，f)C41H78NO7P，g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P。
39.权利要求38的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述结 构：
和
40.用于评估患者中痴呆或痴呆风险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得血清样品；
b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量 数据；
c)对关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多 于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和
d)利用所述比较评估痴呆或痴呆的风险。
41.权利要求40的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用法 (LC-MS)分析所述样品。
42.权利要求40的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包 括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
43.权利要求40-42中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照 样品是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。
44.权利要求43的方法，其中所述一种或多于一种参照样品进一步包 括：
从如通过ADAS-cog测量的患有认知损伤的患者获得的第二参照样 品，从如通过MMSE测量的患有认知损伤的患者获得的第三参照样品， 或二者。
45.权利要求40-44中任一项的方法，其中所述一种或多于一种代谢 物标记选自表10-12中列出的代谢物，或其组合。
46.权利要求45的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582， 565.3394，569.369，801.555，857.6186，且其中患者样品中代谢物标记 699.5198，723.5195，723.5197和751.555的减少指征AD病理，患者样品中 代谢物标记541.3432，569.3687，803.568和886.5582的减少指征关于 ADAS-cog的认知损伤；且患者样品中代谢物标记565.3394，569.369， 801.555和857.6186的减少指征关于MMSE的认知损伤。
47.用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法，所述方法包括下列 步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量 数据；
c)获得一种或多于一种代谢物标记中的每一种与内部对照代谢物的 比例；
d)将所述一种或多于一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一比例 与获自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较；和
e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆风险。
48.权利要求49的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用 (LC-MS)分析所述样品。
49.权利要求47的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包 括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
50.权利要求47-49中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照 样品是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。
51.权利要求50的方法，所述方法进一步包括选自下列各项的一种或 多于一种参照样品：
从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；
从患有临床诊断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；
从患有显著认知损伤的患者获得的第四参照样品；和
其任意组合。
52.权利要求47-51中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24， 所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。
53.权利要求52的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701，53591，b) 699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g) 779.58286，和h)775，55156，且其中所述内部对照代谢物包括具有或基本 上等于以道尔顿测量的精确质量为719.54648的代谢物。
54.权利要求53的方法，其中所述代谢物与内部对照代谢物比例的降 低指征具有严重认知损伤的AD痴呆。
55.权利要求53的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为：
a)如图21中所示的MS/MS光谱；
b)如图22中所示的MS/MS光谱；
c)如图23中所示的MS/MS光谱；
d)如图24中所示的MS/MS光谱；
e)如图25中所示的MS/MS光谱；
f)如图26中所示的MS/MS光谱；
g)如图27中所示的MS/MS光谱；和
h)如图28中所示的MS/MS光谱。
56.权利要求55的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子 式：a)C39H76NO7P，b)C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e) C41H80NO7P，f)C41H78NO7P，g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P，且其中由分 子式C39H78NO8P进一步表征所述内部对照代谢物。
57.权利要求56的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述结 构：
和
并且所述内部对照代谢物进一步表征为下列结构：
58.鉴定一种或多于一种的用于鉴别诊断AD痴呆、非AD痴呆、认 知损伤、或其组合的代谢物标记的方法，所述方法包括下列步骤：
将来自一名或多于一名患有临床诊断的AD痴呆、临床诊断的非AD痴 呆、显著认知损伤或它们的任意组合的患者的一份或多于一份的样品引入 到高分辨率质谱仪中，所述样品包含多种代谢物，
获得关于所述代谢物的定量数据；
创建所述定量数据的数据库；
将来自样品的鉴定和定量数据与来自参照样品的样品的相对应的数 据进行比较；
鉴定在相同样品和所述参照样品之间不同的一种或多于一种的代谢 物标记，
其中所述代谢物标记选自在表1-7，10-13和18中列出的代谢物，或 其任何组合。
59.权利要求58的方法，进一步包括选择最佳诊断所需要的最小数量 的代谢物标记。
60.权利要求58的方法，其中所述高分辨率质谱仪是傅里叶变换离子 回旋共振质谱仪(FTMS)。
61.评估用于治疗患者中痴呆的治疗法功效的方法，所述方法包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)将所述定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的 数据进行比较；和
d)利用所述比较确定所述治疗法是否改善了患者的痴呆状态。
62.权利要求61的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用法 (LC-MS)分析所述样品。
63.权利要求62的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包 括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
64.权利要求61-63任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照样 品是
获自非痴呆对照个体的多种样品；
获自临床诊断的AD患者的多种样品；
一种或多于一种获自所述患者的治疗前基线样品；
或其任意组合。
65.权利要求61-64中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表1-7中列出的代谢 物，或其组合。
66.权利要求65的方法，其中最佳诊断所需要的所述一种或多于一种 代谢物标记选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱相关的化合物、乙醇胺 缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢物种类 的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/分解代 谢作出贡献的任何代谢物。
67.权利要求68的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。
68.权利要求61-64中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是脑脊液(CSF)样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表13中列 出的代谢物，或其组合。
69.权利要求68的方法，其中最佳诊断所需要的一种或多于一种代谢 物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物： 207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482， 562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742，2972。
70.权利要求61-64中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24， 所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。
71.权利要求70的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591， 699.52026，723.52026，747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和 775.55156。
72.评价用于治疗患者中痴呆的治疗法功效的方法，所述方法包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢 物的比例；
d)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物 的每一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比 较；和
e)利用所述比较确定所述治疗法是否改善了所述患者的痴呆状态。
73.权利要求72的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用法 (LC-MS)分析所述样品。
74.权利要求72的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包 括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
75.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照 样品是
获自非痴呆对照个体的多种样品；
获自临床诊断的AD患者的多种样品；
一种或多于一种获自所述患者的治疗前基线样品；
或其任意组合。
76.权利要求72-75中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品 是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24， 所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。
77.权利要求76的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591， 699.52026，723.52026，747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和 775.55156，且其中所述内部对照代谢物包括具有或基本上等于以道尔顿测 量的精确质量为719.54648的代谢物。
技术领域
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的 痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及 用于诊断痴呆和其它神经病症的方法。
发明背景
老化的大脑的最严重后果是痴呆，其在精神病症的诊断和统计手册， 第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders，DSM-IV)中定义 为“多种认知缺陷的发展，其包括记忆力损害和下列认知障碍中的至少一 种：失语症，运用不能，认识不能，或执行官能中的障碍。所述认知损伤 必须足够严重到引起职业或社会机能中的损害，并且必须代表来自先前更 高机能水平的下降。”[1]
在我们的社会内老年人的人数急速增加，并且因而，痴呆正成为主要 的健康问题。在1991年，加拿大健康和老化研究估计年龄在65岁以上的人 口中有25％患有某种形式的痴呆。该研究还估计到2011年和2031年在加拿 大患有痴呆活着的人数将分别加倍和增至三倍[2]。
痴呆的临床表现可以由下列各项导致：神经变性(例如，阿尔茨海默 病[AD]，具有雷维小体的痴呆[DLB]和额颞叶痴呆[FTLD])，脉管(例如， 多梗死性痴呆)或缺氧事件(例如，心搏停止)，脑部外伤(例如，拳击 手痴呆(dementia pugilistica)[拳击手的痴呆])，或暴露于感染(例如，克 罗伊茨费尔特-雅各布病)或毒性试剂(例如，醇诱导的痴呆)[3]。
AD是痴呆的最常见的起因，其次是脉管性痴呆(VaD)，DLB和FTLD [4]。各种类型的痴呆的鉴别诊断不是直接的，并且典型地是基于其它病症 的排除[5]。例如，测量血液化学值以确定维生素B12缺乏、贫血、感染、 性病或甲状腺病症是否可能是痴呆症状的可能的原因。可以利用各种神经 成像技术，诸如磁共振成像或计算机的断层显象扫描，以确定所述症状是 否可能是由于肿瘤、感染或脉管事件的存在[4]。
如果痴呆症状不能被另一种病症解释，那么基于临床症状(例如，跌 倒的频率、快速发作、视觉或听觉幻觉的存在等)排他性地做出AD、DLB 或FTLD的诊断。直到在尸体解剖过程中进行大脑的组织病理学评价才能 获得确定的诊断[5-7]。关于AD在超过85岁的人中的流行的预期研究表明 多于一半的具有AD神经病理学标准的个体是非精神病的或被不正确地诊 断为患有VaD。此外，基于临床特征诊断为患有AD的那些个体中有35％被 不正确地诊断，原因在于神经病理学评价不支持所述诊断[8]。由于不同痴 呆的临床症状通常重叠，并且取决于有关的信息是否为临床医师所知，错 误诊断的程度是可以理解的。
不同类型的痴呆是基于特异性的神经病理学特征。AD的确定诊断依 赖于两种类型的神经蛋白的沉积：以神经元内神经原纤维缠结(NFTs)形式 的tau和细胞外β-淀粉状蛋白的累积，以形成老年斑(SPs)。Tau对于通过结 合并且促进小管的聚合而在神经元轴突中形成微管是重要的。在AD中，tau 变成超磷酸化的，由此破坏其主要功能。Tau累积，并且在轴突内形成缠 结。神经元不再有功能并且死亡。Tau蛋白被释放到细胞外空间，在那里 可以在脑脊液(CSF)中检测到它[9]。然而，SPs的形成，是由于来自淀粉状 蛋白前体蛋白(APP)的40和42个残基蛋白β-淀粉状蛋白的累积[10]。β-淀粉 状蛋白的形成和分泌受动态平衡的紧密调节，但是在AD中发生了某事， 其破坏动态平衡，导致所述蛋白在脑部的累积，并且破坏在其邻近范围内 的神经元[11-12]。在CSF中增加量的tau和β-淀粉状蛋白的缺乏已经被提议 作为AD的可能的诊断标记，但是结果尚未一致。问题可能是由于在正常 的老化过程中在数目上增加的NFTs和SPs的存在而导致[13]。为了使NFTs 和SPs成为AD的诊断，它们必须一起位于脑的特定区域(新大脑皮质和脑 边缘区域)[12]。在患有轻度认知损伤(MCI)的个体中和在27％的超过75岁 的非精神病个体中，不具有NFTs的SPs存在于相同的区域[13]。
DLB的诊断是基于在脑干和皮质神经元内叫作α-突触核蛋白的蛋白 沉积物的存在，所述α-突触核蛋白称为雷维小体[6]。这种认知缺陷与脑内 雷维小体的量相对应。
FTLD不以特异的神经病理学特征为特征。典型地，额/颞皮质的区域 具有神经元损失、海绵状变化(微空泡形成)和严重的星形细胞神经胶质 增生。FTLD中的临床症状取决于在哪里发现病理而不是病理的类型[7]。
目前，各种神经心理测试用来辅助诊断痴呆。例如，阿尔茨海默病评 估等级(ADAS)-认知子集用来测试语言能力(讲话和理解)，记忆力，复 制几何图形的能力和对当前的时间和地点的定位。Folstein的简易精神状态 检查(Folstein’s Mini-Mental State Exam，MMSE)，其也测量认知损伤， 是定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。尽管这 些测试可以指示个体中的认知损伤的水平，但是它们没有给出痴呆是否可 以由AD或由非AD痴呆引起的指征。
一般而言，在所述任何痴呆中的任何症状明显时，发生不可逆的神经 元损失[14]。MCI表征为是具有正常认知功能的记忆力的显著损害[15]。由 于大比例的患有MCI的个体后来被诊断患有AD、DLB或FTLD，并且所有 患有充分发展的痴呆的个体最初表现出与MCI相似的轻度的痴呆症状，所 以MCI被认为是在正常老化和一些类型的痴呆之间的过渡阶段[16]。
存在客观区分各种类型的痴呆彼此之间的需求。优选地，这样的方法 将是特异性的、准确的和有效的。无疑地，对于在尸体解剖之前的痴呆的 鉴别诊断存在紧迫的需求。
可以在临床症状之前检测神经病理学变化的生物标记将是有巨大价 值的。在1999年关于在AD的生物标记中将预测到什么达成一致的同意 [17]：
1.检测神经病理学的基本特征
2.对于检测AD>80％的诊断灵敏性
3.对于区分其它痴呆>80％的特异性
4.可靠性
5.重现性
6.非侵入性
7.操作简单
8.廉价的
在人血清中鉴定AD-特异性的生物标记将是极其有用的，由于它将是 非侵入性的，并且可以用来在临床症状表现之前检测AD病理学的存在， 并且区分可能具有不同形式痴呆但是具有相似临床症状的那些患者。
发明概述
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的 痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及 用于诊断痴呆和其它神经病症的方法。
本发明提供鉴定一种或多于一种的用于鉴别诊断AD痴呆、非AD痴 呆、认知损伤、或它们的组合的代谢标记的方法，所述方法包括下列步骤：
将来自患有临床诊断的AD痴呆、临床诊断的非AD痴呆、显著认知损 伤或它们的组合的一名或多于一名的患者的一份或多于一份的样品引入 到高分辨率质谱仪中，所述样品包含多种代谢物，
获得关于所述代谢物的定量数据；
创建所述定量数据的数据库；
将来自样品的鉴定和定量数据与来自参照样品的样品的相应数据进 行比较；
鉴定在相同样品和所述参照样品之间不同的一种或多于一种的代谢 物标记，
其中所述代谢物标记选自在表1-7，10-13和18中列出的代谢物，或其 任意组合。所述方法可以进一步包括选择最佳诊断所需要的最小数量的代 谢物标记。在非限制性实例中，所述高分辨率质谱仪是傅里叶变换离子回 旋共振质谱仪(FTMS)。
本发明还提供选自由表7-13中列出的代谢物组成的组的新的化合物。 The 15.所述代谢物可以选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱-相关的化 合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂质氧化副产物，所 述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助于所述代谢物种类 的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物可以选自由这样的代谢物组 成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量： 541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568， 886.5582，565.3394，569.369，801.555，和857.6186。具有或基本上等于下述 以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198， d)723.5195，e)751.5555，和f)803.568，还可以分别表征为：
a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的 MS/MS光谱；
b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；
c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；
d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；
e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；
和
f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。
上述化合物还可以进一步分别表征为下述分子式：a)C25H51NO9P，b) C27H55NO9P，c)C39H74NO7P，d)C41H74NO7P，e)C43H78NO7P，和f) C43H81NO10P；和/或分别表征为在下列附图中所示的结构：a)图12；b)图 13；c)图17；d)图18；e)图19；和f)图14。
所述化合物还可以选自由这样的代谢物组成的组，所述代谢物具有或 者基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a)567.3547，b)565.3394，c) 805.5832，d)827.57，e)829.5856，f)831.5997，和g)853.5854。这些化合物可 以进一步分别表征为下列分子式：a)C27H55NO9P，b)C27H55NO9P，c) C43H83NO10P，d)C45H81NO10P，e)C45H83NO10P，f)C45H85NO10P，和g) C47H83NO10P；和/或分别表征为下列附图中所示的结构：a)图15A；b)图 15B；c)图15C；d)图15D；e)图15E；f)图15F；和g)图15G。
所述化合物可以进一步选自由具有或基本上等于在表18中所列出的 那些的精确质量的代谢物M05-M24组成的组。在这些化合物中，具有或者 基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b) 699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g) 779.58286，和h)775.55156，可以进一步分别表征为在下列附图中所示的 MS/MS光谱：a)图21；b)图22；c)图23；d)图24；e)图25；f)图26；g)图27； 和h)图28。
上述化合物还可以进一步分别表征为下列分子式：a)C39H76NO7P，b) C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e)C41H80NO7P，f)C41H78NO7P， g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P，和/或分别表征为下述结构：
和
所述新化合物还可以选自由在表30中列出的代谢物组成的组。在这些 化合物中，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物是特 别感兴趣的：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603， 487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972。
一种或多于一种的本发明的化合物可以用于痴呆的鉴别诊断。
在另一个实施方案中，本发明提供用于鉴别诊断患者中的痴呆或患痴 呆的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的 定量数据；
c)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从 一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品是从非痴呆(demented) 对照个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包 括从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；从患有临床诊 断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；和/或从患有显著的认知损伤 的患者获得的第四参照样品。
在上述方法的一个备选方案中，所述样品和所述参照样品是血清样 品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表1-7中所列出的代谢 物，或其组合。这些代谢物标记可以选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆 碱-相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂质氧化 副产物，所述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助于所述 代谢物种类的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。
对于最佳诊断所需要的所述一种或多于一种的代谢物标记可以包括 具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，以及 它们的任何组合。在这些代谢物中，精确质量为699.5198，723.5195， 723.5197，和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，并且特异性地在患有AD 痴呆的患者中减少；并且精确质量为541.3432，569.3687，803.568，和 886.5582的代谢物标记是磷脂酰胆碱代谢物，并且在患有关于ADAS-cog 的认知损伤的患者中减少，并且认知损伤的严重性与减少的程度相关。
所述一种或多于一种的代谢物标记可以是具有或基本上等于下述以 道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d) 723.5195，e)751.5555，和f)803.568。这些代谢物可以进一步分别表征为：
a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的 MS/MS光谱；
b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；
c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；
d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；
e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；
和
f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。 所述代谢物还可以进一步分别表征为下述分子式：a)C25H51NO9P，b) C27H55NO9P，c)C39H74NO7P，d)C41H74NO7P，e)C43H78NO7P，和f) C43H81NO10P；和/或分别表征为在下列附图中所示的结构：a)图12；b)图 13；c)图17；d)图18；e)图19；和f)图14。
在上述方法的另一个备选方案中，所述样品和参照样品可以是脑脊液 (CSF)样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表13中所列出 的代谢物，或它们的组合。特别感兴趣的是最佳诊断所需要的代谢物标记， 其可以包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物： 207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482， 562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972，以及它们的任何组合。在 这些代谢物标记中，代谢物标记207.0822，432.1532，562.46，622.2539， 640.2637，730.6493，和742.2972在患有AD痴呆的患者中增加；并且代谢物 标记275.8712，371.7311，373.728，485.5603，和487.6482在患有AD痴呆的 患者中减少。
在上述方法的另一个备选方案中，所述样品和参照样品是血清样品， 并且所述一种或多于一种的代谢物标记可以选自具有或基本上等于在表 18中列出的那些的精确质量的代谢物M05-M24。在这些代谢物标记中，特 别感兴趣的所述一种或多于一种的代谢物标记可以包括具有或基本上等 于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c) 723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h) 775.55156，并且其中在a)到h)水平中的减少表征具有严重的认知损伤的 AD痴呆。
上文列出的代谢物可以进一步分别表征为在下列附图中所示的 MS/MS光谱：a)图21，b)图22，c)图23，d)图24，e)图25，f)图26，g)图27， 和h)图28。所述代谢物还可以进一步分别表征为下述分子式：a) C39H76NO7P，b)C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e)C41H80NO7P， f)C41H78NO7P，g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P，和/或分别表征为下述结 构：
和
在本发明的另一个方面，提供评估患者中的痴呆或患痴呆的危险的方 法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得血清样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从一种或 多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
d)利用所述比较评估痴呆或患痴呆的危险。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包括从 患有通过ADAS-cog测量的认知损伤的患者获得的第二参照样品，和/或从 患有通过MMSE测量的认知损伤的患者获得的第三参照样品。
在上述方法中的所述一种或多于一种的代谢物标记可以选自在表 10-12中列出的代谢物，或它们的组合。特别感兴趣的是这样的一种或多于 一种的代谢物标记，其选自由具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确 质量的代谢物组成的组：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197， 751.5555，803.568，886.5582，565.3394，569.369，801.555，857.6186，以及它 们的任何组合。在这些代谢物标记中，在患者样品中对于代谢物标记 699.5198，723.5195，723.5197，和751.555的减少指征AD病理学；在患者样 品中对于代谢物标记541.3432，569.3687，803.568，和886.5582的减少指征 关于ADAS-cog的认知损伤；并且在患者样品中对于代谢物标记565.3394， 569.369，801.555，和857.6186的减少指征关于MMSE的认知损伤。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于鉴别诊断患者中的痴呆或患 痴呆的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢 物的比例；
d)将所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物的每 一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包括从 患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；从患有临床诊断的 非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；和/或从患有显著的认知损伤的患 者获得的第四参照样品。
在上述方法的一个方面中，所述样品和参照样品是血清样品，并且所 述一种或多于一种的代谢物标记选自具有或基本等于在表18中所列出那 些的精确质量的代谢物M05到M24。特别感兴趣的是所述一种或多于一种 的代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代 谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f) 727.55156，g)779.58286，和h)775.55156，并且所述内部对照代谢物包括具 有或基本上等于719.54648的以道尔顿测量的精确质量的代谢物。当使用这 些代谢物和内部对照代谢物时，代谢物与所述内部对照代谢物比例的减少 指征具有严重认知损伤的AD痴呆。
上述代谢物可以进一步分别表征为如在下列附图中所示的MS/MS光 谱：a)图21，b)图22，c)图23，d)图24，e)图25，f)图26，g)图27，和h)图 28。这些代谢物还可以进一步分别表征为下列分子式：a)C39H76NO7P，b) C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e)C41H80NO7P，f)C41H78NO7P， g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P，并且所述内部对照代谢物可以表征为分 子式C39H78NO8P；和/或分别表征为下述结构：
和
并且所述内部对照代谢物可以进一步表征为下述结构：
在本发明的另一个实施方案中，提供评价用于治疗患者中痴呆的治疗 法功效的方法，所述方法包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)将所述定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的 数据进行比较；和
d)利用所述比较确定所述治疗是否改善了患者的痴呆状态。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的多种样品；从临床诊断的AD患者获得的多种样品；从所述患 者获得的一种或多于一种的治疗前的基线样品；或它们的任何组合。
在上述方法的一个方面中，所述样品和参照样品是血清样品，所述一 种或多于一种的代谢物标记选自在表1-7中列出的代谢物，或它们的组合。 对于最佳诊断所需要的这些代谢物标记可以选自由下列各项组成的组：磷 脂酰胆碱-相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂 质氧化副产物，所述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助 于所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。特别感兴趣的是具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。
在另一方面，所述样品和参照样品是脑脊液(CSF)样品，并且所述一 种或多于一种的代谢物标记选自在表13中所列出的代谢物，或它们的组 合。特别感兴趣的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代 谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603， 487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。
在第三方面，所述样品和参照样品是血清样品，并且所述一种或多于 一种的代谢物标记可以选自具有或基本上等于在表18中列出那些的精确 质量的代谢物M05-M24。在这些代谢物中，具有或基本上等于下述以道尔 顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026， 729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156，可以是特别感兴趣的。
本发明还提供评价用于治疗患者中的痴呆的治疗法功效的方法，所述 方法包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢 物的比例；
d)将所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物的每 一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
e)利用所述比较确定所述治疗是否改善了所述患者的痴呆状态。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的多种样品；从临床诊断的AD患者获得的多种样品；从所述患 者获得的一种或多于一种的治疗前的基线样品；或它们的任何组合。
在上述方法中，所述样品和所述参照样品是血清样品，并且所述一种 或多于一种的代谢物标记可以是选自具有或基本上等于在表18中列出的 那些的精确质量的代谢物M05-M24。特别感兴趣的是具有或基本上等于下 述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026， 747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156，和具有或基本 上等于719.54648的以道尔顿测量的精确质量的所述内部对照代谢物。
本发明的方法，包括HTS测定，可以用于下述，其中在本申请中的具 体的“健康状态”是指下述各项，但不限于痴呆：
1.使用来自个体的任何生物样品，鉴定可以区分多种健康状态的小分 子代谢物生物标记，
2.使用在血清、血浆、全血、血清、CSF、和/或本申请中所述的其它 组织的活组织切片中鉴定的代谢物，特异性诊断健康状态，
3.使用监督的统计学方法，诸如本申请中提及的那些，选择最佳诊断 测定性能统计学所需的最小数量的代谢物特征，
4.使用LC-MS/MS，MSn和NMR，识别选自非靶向的代谢物组分析的 生物标记代谢物的结构特征，
5.开发用于测定血清中选定代谢物水平的高通量LC-MS/MS方法，
6.使用任何包括但不限于质谱法、NMR、UV检测、ELISA(酶联免疫 吸附测定法，化学反应，成像分析或其他，通过确定FTMS分析患者血清 公开的代谢物特征的任意组合的水平，诊断给定的健康状态，或健康状态 发展的风险。
本发明对诊断痴呆的影响会是巨大的，因为确实能够纵向终生筛选每 个人从而评估风险。假定本发明测试的性能特征对一般人群具有代表性， 则该测试单独可能比任何其他目前可用的筛选方法更优越，其原因在于它 可以具有在临床症状出现前检测疾病发展的潜力。
本发明的概述不必描述本发明的全部特征。
附图简述
由下列参考了附图的表述，本发明的这些和其他特征将变得更加清 楚，其中：
图1显示了每个不同临床组中AD血清8个生物标记组(具有显著认知 损伤的AD、非AD痴呆和不具有显著认知损伤的AD)相对于非痴呆对照的 平均信号：噪音+/-SEM。
图2显示了两个具有显著认知损伤的临床组(AD和非AD痴呆)的AD 血清8个生物标记组的平均信号：噪音+/-SEM。
图3显示了两个具有显著认知损伤的临床组(AD和非AD痴呆)的AD CSF12个生物标记组的平均信号：噪音+/-SEM。
图4显示了对代谢物541.3432(A)、569.3687(B)、699.5198(C)、723.5195 (D)、751.5555(E)、和803.568(F)的Q-Star提取的离子色谱(EIC)。上版， 8个来自非痴呆受试者的样品；底版，8个来自临床诊断的AD受试者的样 品。
图5显示了来自FIMS和Q-Star分析的8个AD和8个非痴呆对照样品的 平均AD生物标记强度。
图6显示代谢物541.3432在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图7显示代谢物569.3687在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图8显示代谢物699.5198在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图9显示代谢物723.5195在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图10显示代谢物751.5555在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图11显示代谢物803.568在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图12显示ADAS-cog血清生物标记541.3432的结构确定。
图13显示ADAS-cog血清生物标记569.3687的结构确定。
图14显示ADAS-cog血清生物标记803.568的结构确定。
图15显示另外的血清生物标记的推定结构。A-具有质量567.3547的代 谢物；B-具有质量565.3394的代谢物；C-具有质量805.5832的代谢物；D- 具有质量827.57的代谢物；E-具有质量829.5856的代谢物；F-具有质量 531.5997的代谢物；和G-具有质量853.5854的代谢物。
图16显示关于751.5555代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结 构。
图17显示关于699.5198代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结 构。
图18显示关于723.5195代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结 构。
图19显示751.5555代谢物的LC-MS和MS/MS分析(18:0/20:4 EtnPls)。版 A1是纯标准的母离子750(M-H-)的提取离子色谱(EIC)；版A2是母离子 M/Z750的MS/MS光谱@保留时间4.8-5.0分钟。版B1是来自认知正常受试 者的母离子750的EIC；版B2是母离子M/Z750的MS/MS光谱@4.8-5.0分钟。 版C1是来自AD受试者的母离子750的EIC；和版C2是母离子M/Z750的 MS/MS光谱@4.8-5.0分钟。
图20显示了乙醇胺磷脂的一般结构，以及本文所使用的命名习惯。
图21是人血清中EtnPls 16:0/18:1(M15)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图22是人血清中EtnPls 16:0/18:2(M16)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图23是人血清中EtnPls 16:0/20:4(M17)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图24是人血清中EtnPls 16:0/22:6(M19)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图25是人血清中EtnPls 18:0/18:1(M20)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图26是人血清中EtnPls 18:0/18:2(M21)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图27是人血清中EtnPls 18:0/20:4(M23)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图28是人血清中EtnPls 18:0/22:6(M24)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图29是人血清中EtnPls 18:1/18:2和Plasmanyl 16:0/20:4(M07)的提取离 子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图30是人血清中EtnPls 20:0/20:4和EtnPls 18:0/22:4(M23)的提取离子 色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图31是人血清中Plasmanyl 18:0/20:4(M12)和Plasmanyl 16:0/22:4(M08) 的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图32是人血清中EtnPls 18:1/20:4，EtnPls 16:0/22:5，Plasmanyl 16:0/22:6 (M09)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图33显示健康人血清中EtnPls 16:0/22:6(M19)的Q-阱(Q-Trap)流式 注射分析标准曲线。
图34显示了痴呆严重性和SDAT病理学对血清EtnPl水平的影响(组合 的男性和女性受试者)。(A)单和双不饱和EtnPls和饱和PtdEt内部对照。 (B)多不饱和EtnPls和游离DHA(22：6)。EtnPls的缩写：(脂肪酸碳： 双键，不包括乙烯醚双键)和在甘油主链上的位置(sn-1/sn-2)。D16:0/18:0 代表在sn-1处具有棕榈酸(16：0)和在sn-2处具有硬脂酸(18:0)的二酰基 甘油磷脂酰乙醇胺；22:6代表游离DHA。数值表示为平均±SEM(n＝19-112)。
图35显示了具有不同水平痴呆严重性的受试者(组合的男性和女性受 试者)中的血清DHA-EtnPls(Log(2)EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0 (M01)比例)的分布。
图36是在认知正常和痴呆受试者中，比较了来自参考文献5-8的AD病 理学理论分布(A)和经试验确定的血清含有22：6的EtnPls(Log(2)EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)的分布(B)。箭头表示AD 的阳性诊断。
图37是在256名AD受试者中，疾病严重性(ADAS-cog)和血清含有22： 6的EtnPls(EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)水平的线性 回归分析。X＝预测的EtnPls消耗的开始。将数值表示为平均 ±SEM(n＝66-112)。临床进展采用7.5个ADAS-cog点/年。
图38显示AD、认知正常和一般人受试者中血清含有22：6的 EtnPls(EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)的水平。(A) 平均±SEM(n＝68-256)。(B)Log(2)分布。
图39显示了男性和女性中血清白质和灰质EtnPl得分的分布。
发明详述
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的 痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及 诊断痴呆和其他神经病症的方法。
本发明提供了用于发现、确认和实施对于一种或多种疾病或特殊健康 状态的代谢物标记的新方法。在本发明的一个实施方案中，提供了鉴定针 对鉴别诊断AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤或其组合的特异性生物标记的 方法，其包括下列步骤：将来自从一名或超过一名具有临床诊断的AD痴 呆、临床诊断的非AD痴呆或显著认知损伤的患者的一份或多于一份样品 引入到高分辨率质谱仪(例如，且不希望局限于，傅里叶变换离子回旋共 振质谱仪(Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometer) (FTMS))中，所述样品含有多种代谢物；获得、鉴定和定量代谢物的 数据；创建所述鉴定和定量的数据的数据库；将来自样品的鉴定和定量的 数据与来自非痴呆正常患者的样品的相应数据进行比较；鉴定一种或多于 一种不同的代谢物。利用本发明的方法鉴定的代谢物标记可以包括表1-7、 10-13和18中列出的代谢物。该方法还可以包括选择最佳诊断所需的最小数 量的代谢物标记。
为了在特定人群中确定给定健康状态的生物化学标记，需要一组代表 该健康状态(即，特定疾病)的患者和/或一组“正常”对应物。然后可以通 过利用FTMS和/或LC-MS分析样品中存在的生物化学品，将取自特定健康 状态分类中患者的生物样品，与取自正常人群的相同样品，以及与相似健 康状态分类中的患者进行比较，希望鉴别这两组间的生物化学差别。
利用非靶向的代谢物组方案或方法，可以实现如上所述的用于发现代 谢物标记的方法。在科学文献中记述了多种非靶向的代谢物组方案，包括 NMR[18]，GC-MS[19-21]，LC-MS，和FTMS方案[18，22-24]。本发明中用于 发现差异表达的代谢物的代谢分布方案是菲诺梅诺米发现公司 (Phenomenome Discoveries)的非靶向的FTMS方案[21，24-27；也参见美国 公开的申请号2004-0029120 A1，加拿大申请号2,298,181，和WO 0157518]。 非靶向的分析涉及在分析前没有任何现有知识或成分选择的条件下，测量 样品中尽可能多的分子。因此，相对于靶向的方法而言，非靶向的分析发 现新代谢物生物标记的潜能很高，所述靶向的方法检测预先确定的分子列 表。本发明使用非靶向的方法，从而鉴定血清样品中在临床诊断的AD个 体和非AD个体间不同的代谢物成分。相同的技术用于鉴定在CSF样品中， 临床诊断患有痴呆的AD个体和临床诊断患有痴呆的非AD个体间不同的 代谢物成分。
然而，本领域的技术人员应该意识到其他代谢物分布方案能够用于发 现本发明中公开的一些或全部区分性调节的代谢物，然而所发现或测量到 的本文所述的代谢物代表独特的化学本体，所述化学本体与可能用于检测 和测量它们的分析技术无关。
本发明还提供用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法，该方法包 括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量 数据。
c)对关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多 于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和
d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆的风险。
分析样品的步骤(步骤b)能够包括利用质谱仪(MS)分析样品。例 如，且不希望受限于，所述质谱仪可以是FTMS、orbitrap、飞行时间(TOF) 或四极类型的质谱仪。备选地，可以用另外的预检测器质量过滤器装备该 质谱仪。例如，且不希望受限于，所述仪器通常称为四极-FTMS(Q-FTMS)、 四极-TOF(Q-TOF)或三节四极(TQ或QQQ)。另外，可以以母离子检测模 式(MS)或MSn模式操作质谱仪，其中n>＝2。MSn指这样的情形，其中 通过碰撞诱导的解离(CID)或其他碎裂程序，碎裂母离子，从而产生碎 片离子，并且然后通过质谱仪检测一种或多于一种所述碎片。可以再进一 步碎裂所述碎片，从而生成进一步的碎片。备选地，可以利用液相或气相 色谱系统或通过直接注射将样品引入到质谱仪中。
通过术语“鉴别诊断”或“鉴别性地诊断”，意指能够彼此区分的疾病状 态的不同方面。具体地，本发明容许对痴呆不同状态的鉴别诊断；例如， 且不希望受限于，本发明可以提供AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤或其组 合的鉴别诊断。
利用本文公开的代谢物的全部或子集，由本发明预期了对任何类型神 经病症的诊断或排除。术语“痴呆”在本文中用作广义术语，其指征认知损 伤和导致认知损伤的病理学。痴呆可以由许多神经病症引起。“AD痴呆” 在本文中用于指由阿尔茨海默病(AD，其在本文中还称为“SDAT”)引起 的痴呆；“非AD痴呆”的类型包括，但不限于，具有雷维小体的痴呆(DLB)、 额颞骨叶痴呆(FTD)、脉管诱导的痴呆(例如，多梗死性痴呆)、缺氧 事件诱导的痴呆(例如，心搏停止)、脑外伤诱导的痴呆(例如，拳击手 痴呆[拳师手的痴呆])、由暴露于感染性(例如，克罗伊茨费尔特-雅各布 病)或毒性试剂(例如，酒精诱导的痴呆)所引起的痴呆、孤独症、多发 性硬化症、帕金森病、双相性精神障碍、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、严重 的抑郁性障碍、闭合性头部外伤、脑积水、健忘症、焦虑症、外伤性脑损 伤、强制性障碍、精神分裂症、智力缺陷和/或癫痫症。其中，特别引起兴 趣的是AD痴呆和FTD和DLB非AD痴呆。
可以通过任何本领域中已知的方法评估认知损伤。例如，且不希望限 制地，可以使用阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-认知子集。该神经心理 测试用来测试语言能力(讲话和理解)，记忆力，复制几何图形的能力和 对当前的时间和地点的定位。记录该测试中的错误，从而导致反向得分损 伤(即，ADAS上得分越高，则认知损伤越大)。认为得分0-15是正常的， 认为16-47是轻度-中度损伤，且认为得分48-70是中度-严重损伤[28]。还可 以使用另一种神经心理测试，即Folstein的简易精神状态检查(Folstein’s Mini-Mental State Exam，MMSE)，其测量认知损伤。MMSE得到了广泛 的使用，并且是对定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效 的测试。本领域中的技术人员应该意识到还可以使用另外的测量相同认知 缺陷各个方面的神经心理评估，诸如，但不限于，Blessed Roth痴呆等级量 表、7-分钟筛选、韦氏记忆量表(WMS)、Halstead-Reitan Battery神经心 理测验、Rey听觉语言学习测试、加利福尼亚语言学习测试、Buschke选择 提醒测试、波士顿命名测试、语言功能的临床评估、皮博迪图片词汇测试、 Mattis痴呆等级量表、记忆力评估等级、记忆和学习测试、记忆和学习的 宽范围评估。
另外，本领域技术人员应该意识到任何这样的成像技术应该测量负责 认知缺陷和AD病理学的结构性/区域性脑区域，并因此应该与本发明公开 的代谢物相关，所述成像技术具有显示认知损伤或结构改变的潜能，诸如 但不限于，磁共振结构成像(MRI)、正电子发射断层照相术(PET)、 计算机断层显象扫描(CT)、磁共振机能成像(fMRI)、脑电描记法(EEG)、 单正电子发射断层照相术(SPECT)、事件相关电位、脑磁描记法、多模型 成像。
按照本发明，可以使用源自身体任何位置的任意类型生物样品，例如 但不限于血液(血清/血浆)、CSF、尿液、粪便、气息、唾液或任何固体 组织包括肿瘤、邻近的正常平滑肌和骨骼肌、脂肪组织、肝、皮肤、毛发、 脑、肾、胰腺、肺、结肠、胃或其他的活组织切片。其中引起兴趣的是血 清或CSF样品。当术语“血清”用于本文时，本领域中的技术人员应该意识 到也可以使用血浆或全血或全血的亚级分。能够通过需要局部麻醉的腰椎 穿刺获得CSF。
在非限制性实例中，当从患者体内提取血液样品时，存在若干在其中 可以处理样品的方法。处理范围可以小到不存在(即，冷冻全血)，或复 杂到分离特定的细胞类型。最普遍和常规的方法涉及从全血中制备血清或 血浆。本发明还预期了全血样品处理方法，包括将血液样品点在固相支持 物，诸如滤纸或其他固定材料上。
在另一个非限制性实例中，能够利用腰椎穿刺方法收集CSF样品；对 下背部应用局部麻醉。然后将针插入到L4和L5椎骨间麻木的皮肤中，直到 刺穿硬膜下的空间。将CSF收集到无菌管中。
例如，但不以任何方式限制，虽然获得CSF样品会比取得血液样品引 起患者更大的不适，但是在AD-特异性血清测试的阳性结果，即AD和非 AD间鉴别诊断后使用的CSF测定具有更高的确认程度。
不希望以任何方式限制，可以再进一步处理上述处理的血液、血清或 CSF样品，从而使其与在检测和测量代谢物中待用的系统分析技术相适应， 所述代谢物包含在处理的血清或CSF样品中。处理的类型可以在小到无进 一步的处理—复杂到微分萃取和化学衍生作用的范围内。提取方法可以包 括超声波降解法、索格利特萃取、微波辅助的提取(MAE)、超临界流体 提取(SFE)、加速溶剂提取(ASE)、加压液体提取(PLE)、加压热 水提取(PHWE)和/或在常用溶剂诸如甲醇、乙醇、醇水混合物或有机溶 剂诸如乙酸乙酯或己烷中的表面活性剂辅助的提取(PHWE)。特别引起 兴趣的用于为了FTMS非靶向分析提取代谢物的方法是进行液体/液体提 取，由此非极性代谢物溶解于有机溶剂中，极性代谢物溶解于水性溶剂中。
可以利用本领域中已知的任何合适方法分析提取的样品。例如，且不 希望以任何方式限制，通过直接注射或在色谱分离后，生物样品的提取物 可以易于进行在基本上任何质谱分析平台上的分析。典型的质谱仪包括电 离样品中分子的源和检测电离的分子或分子碎片的检测器。一般源的非限 制性实例包括电子碰撞、电雾化电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)、 大气压光离子化(APPI)、基质协助的激光解吸附电离(MALDI)、表 面增强的激光解吸附电离(SELDI)，以及它们的衍生物。一般的质量分 离和检测系统可以包括四极、四极离子阱、线性离子阱、飞行时间(TOF)、 扇形磁场、离子回旋(FTMS)、Orbitrap，以及它们的衍生物和组合。FTMS 超越其他基于MS的平台的优势是其高分辨能力，该能力容许分离仅以数 百分之一道尔顿而不同的代谢物，这些中的许多通过较低分辨率的装置不 会被察觉到。
所谓术语“代谢物”，其意指特异性小分子，在样品中测量其水平或强 度，并且能够将其用作诊断疾病状态的标记。这些小分子在本文中还可以 被称为“代谢物标记”、“代谢物成分”、“生物标记”或“生物化学标记”。
通常用代谢物的精确质量表征代谢物，所述精确质量如通过上述方法 中使用的质谱技术测量的。精确质量还可以称为“精确中性质量”或“中性质 量”。代谢物的精确质量在本文中以道尔顿(Da)，或与其基本等同的质 量给出。所谓，“与其基本等同”，意指如本领域中技术人员应该意识到地， 精确质量中+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。以中性代谢物质量给 出精确质量。如本领域技术人员应该承认地，在样品分析过程中发生代谢 物电离，代谢物会导致一个或多个氢原子的损失或获得，以及电子的损失 或获得。这将精确质量改变为“电离质量“，其与精确质量区别在电离过程 中损失或获得的氢和电子的质量。除非另外指出，本文中引用的应该是精 确中性质量。
类似地，当通过分子式或结构表述代谢物时，应该给出中性代谢物的 分子式或结构。自然地，电离代谢物的分子式或结构应该与中性分子式或 结构区别在电离过程中损失或获得的氢的数量。
在分析过程中收集数据，并获得了关于一种或多于一种代谢物的定量 数据。通过测量样品中存在的特异性代谢物的水平或强度获得“定量数 据”。
将定量数据与来自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较。 “参照样品”是对于特定疾病状态的任何合适参照样品。例如，且不希望以 任何方式限制，在本发明中参照样品可以是来自非痴呆对照个体，即没患 有AD痴呆、非AD痴呆或认知损伤的人的样品(在本文中也称为“‘正常’对 应物”)；参照样品还可以是获自患有临床诊断的AD的患者、患有临床诊 断的非AD痴呆的患者或诊断患有显著认知损伤的患者的样品。如本领域 技术人员应该理解地，可以使用多于一种参照样品与定量数据进行比较。 例如且不希望限制地，一种或多于一种参照样品可以是获自非痴呆对照个 体的第一参照样品。一种或多于一种参照样品可以进一步包括获自患有临 床诊断的AD-痴呆的患者的第二参照样品，获自患有临床诊断的非AD痴呆 的患者的第三参照样品，获自患有显著认知损伤的患者的第四参照样品， 或其任意组合。
本发明还提供利用本发明方法鉴定的新型化合物。如上所述，该新型 化合物可以用作痴呆的鉴别诊断中的代谢物标记。
在一个实施方案中，该化合物可以选自表1-7中列出的代谢物，或其组 合。在血清样品中鉴定这些代谢物，其可以是与磷脂酰胆碱相关的化合物、 乙醇胺缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢 物种类的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/ 分解代谢作出贡献的任何代谢物。
从表1-7中列出的那些代谢物中可以鉴定化合物的最佳组。例如且不希 望限制，代谢物标记可以是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质 量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197， 751.5555，803.568，886.5582。目前鉴定了精确质量为699.5198，723.5195， 723.5197和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，且在患有AD痴呆的患者 中明显减少。目前鉴定了精确质量为541.3432，569.3687，803.568和 886.5582的代谢物标记是磷脂酰胆碱相关代谢物，且在患有ADAS-cog认知 损伤的患者中减少，并且认知损伤的严重度与减少的程度相互关联。
具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a) 541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，f)803.568可以 被进一步分别表征为
a)如图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如图6中所示的MS/MS 光谱；分子式C25H51NO9P；和/或图12中所示的结构；
b)如图4B中所示的EIC，和如图7中所示的MS/MS光谱；分子式 C27H55NO9P；和/或图13中所示的结构；
c)如图4C中所示的EIC，和如图8中所示的MS/MS光谱；分子式 C39H74NO7P；和/或图17中所示的结构；
d)如图4D中所示的EIC，和如图9中所示的MS/MS光谱；分子式 C41H74NO7P；和/或图18中所示的结构；
e)如图4E中所示的EIC，和如图10中所示的MS/MS光谱；分子式 C43H78NO7P；和/或图19中所示的结构；
f)如图4F中所示的EIC，和如图11中所示的MS/MS光谱；分子式 C43H81NO10P；和/或图14中所示的结构。
当前显示在表现出显著认知损伤的AD受试者血清中乙醇胺缩醛磷脂 代谢物(中性质量699.5198，723.5195，751.5555)和磷脂酰胆碱代谢物(中 性质量699.5198，723.5195，751.5555)减少。这是与AD和痴呆相关的这些 代谢物中基于血清的变化的最初报告。还显示出无论AD状态，如通过 ADAS-cog测量地，公开的血清磷脂酰胆碱相关代谢物的减少发生在表现 出显著认知损伤的所有患者中，且减少的程度与认知损伤的严重度相关。 然而，在公开的乙醇胺缩醛磷脂中观察到的减少与认知损伤无关，尤其发 生在患有AD的受试者中，且因此是AD的真实诊断。
乙醇胺缩醛磷脂是乙醇胺磷脂的一种类型。基于其sn-1构型(酰基、 醚或乙烯醚)可以进一步区分乙醇胺磷脂。典型地，sn-2位置是酰基，且 sn-3位置含有磷酸乙醇胺部分。因此，将三种种类描述为二酰基(本文中 也称为PtdEt)、烷基-酰基(本文中也称为plasmanyl)或烯基-酰基(本文 中也称为EtnPl或plasmenyl)。图20中显示了乙醇胺磷脂的不同基本结构， 以及本文所使用的标准命名习惯。
公开的乙醇胺缩醛磷脂的减少能够代表AD的初始或早期阶段，并且 可以通过测量特异性乙醇胺缩醛磷脂的血清水平非入侵地在活体受试者 中检测。类似地，通过测量特异性磷脂酰胆碱代谢物的血清水平可以非入 侵地定量认知损伤。
还鉴定了其他代谢物。例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的 精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e) 751.5555，f)803.568，可将其进一步分别表征为
a)分子式C27H55NO9P；和/或图15A中所示的结构
b)分子式C27H55NO9P；和/或图15B中所示的结构
c)分子式C43H83NO10P；和/或图15C中所示的结构；
d)分子式C45H81NO10P；和/或图15D中所示的结构；
e)分子式C45H83NO10P；和/或图15E中所示的结构；
f)分子式C45H85NO10P；和/或图15F中所示的结构；
g)分子式C47H83NO10P；和/或图15G中所示的结构。
基于特异于AD痴呆的代谢物(精确质量699.5198，723.5195，723.5197， 751.555)如乙醇胺缩醛磷脂的鉴定，鉴定了其他乙醇胺磷脂代谢物标记。 这些是如表18中列出和表征(精确质量、名称/组成、分子式)的代谢物 M05-M24。如图20中所示，基于如表18中所示的代谢物名称和命名法可以 推导出代谢物的结构。
表18中列出的化合物中，特别感兴趣的那些包括具有或基本上等于下 述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c) 723.52026，d)747.52026，e)729，56721，f)727.55156，g)779.58286和h) 775.55156，可以将其进一步分别表征为
a)如图21中所示的MS/MS光谱；分子式C27H55NO9P；和/或结构
b)如图22中所示的MS/MS光谱；分子式C39H74NO7P；和/或结构
c)如图23中所示的MS/MS光谱；分子式C41H74NO7P；和/或结构
d)如图24中所示的MS/MS光谱；分子式C43H74NO7P；和/或结构
e)如图25中所示的MS/MS光谱；分子式C41H80NO7P；和/或结构
f)如图26中所示的MS/MS光谱；分子式C41H78NO7P；和/或结构
g)如图27中所示的MS/MS光谱；分子式C45H82NO7P；和/或结构
h)如图28中所示的MS/MS光谱；分子式C45H78NO7P；和/或结构
在本发明的另一个实施方案中，化合物可以选自表13中列出的代谢 物，或其组合。在CSF样品中鉴定了这些代谢物。其中特别感兴趣的是具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822， 275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46， 622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。当用于诊断痴呆时，患有AD痴 呆的患者中代谢物标记207.0822，432.1532，562.46，622.2539，640.2637， 730.6493和742.2972增加；且患有AD痴呆的患者中代谢物标记275.8712， 371.7311，373.728，485.5603和487.6482减少。
在本发明进一步的方法中，描述了用于评估患者中痴呆或痴呆风险 的方法。该方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得血清样品；
b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据。
c)对所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多于一 种参照样品中获得的相应数据进行比较；和
d)利用所述比较评估痴呆或痴呆的风险。
分析样品的步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析样品。备选地，当该方法是高通量方法时，分析样品的步骤(步骤b) 可以包括通过线性离子阱质谱法，以及随后的液相色谱法分析样品。
一种或多于一种参照样品可以包括获自非痴呆对照个体的第一参照 样品，获自患有如由ADAS-cog测量的认知损伤的患者的第二参照样品， 获自患有如由MMSE测量的认知损伤的患者的第三参照样品，或这些中的 一种或多种的组合。
不希望以任何方式限制，用于评估痴呆或痴呆风险的一种或多于一种 代谢物标记可以选自表10-12中列出的代谢物，或其组合。其中特别感兴趣 的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568， 886.5582，565.3394，569.369，801.555，857.6186。患者样品中代谢物标记 699.5198，723.5195，723.5197和751.555的减少指征AD病理；患者样品中代 谢物标记541.3432，569.3687，803.568和886，5582的减少指征基于 ADAS-cog的认知损伤；且565.3394，569.369，801.555和857.6186的减少指 征基于MMSE的认知损伤。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于鉴别诊断患者中痴呆或痴 呆风险的方法。该方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据；
c)获得一种或多于一种代谢物标记中的每一种与内部对照代谢物的 比；
d)将所述一种或多于一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一个比 例与获自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较；和
e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆风险。
分析样品的步骤(步骤b)可以包括利用质谱仪(MS)分析样品。例 如，且不希望限制，所述质谱仪可以是FTMS、orbitrap、飞行时间(TOF) 或四极类型的质谱仪。备选地，可以用另外的预检测器质量过滤器装备质 谱仪。例如，且不希望限制，该仪器通常称为四极-FTMS(Q-FTMS)、四极 -TOF(Q-TOF)或三节四极(TQ或QQQ)。另外，可以以母离子检测模 式(MS)或MSn模式操作质谱仪，其中n>＝2。MSn指这样的情形，其中 通过碰撞诱导的解离(CID)或其他碎裂程序，碎裂母离子，从而产生碎 片离子，并且然后通过质谱仪检测一种或多于一种所述碎片。可以再进一 步碎裂所述碎片，从而产生进一步的碎片。备选地，可以利用液相或气相 色谱系统或通过直接注射将样品引入到质谱仪中。
在如上描述的方法中，一种或多于一种参照样品可以是获自非痴呆对 照个体的第一参照样品。一种或多于一种参照样品可以进一步包括获自患 有临床诊断的AD痴呆的患者的第二参照样品，获自患有临床诊断的非AD 痴呆的患者的第三参照样品，获自患有显著认知损伤的患者的第四参照样 品，及其任意组合。
在上述方法中，样品和参照样品可以是血清样品。一种或多于一种代 谢物标记可以选自表18中列出和表征(精确质量、名称/组成、分子式)的 代谢物。“内部对照代谢物”指患者体内天然存在的内源代谢物。任何合适 的不随疾病状态而改变的内源代谢物可以用作内部对照代谢物。例如，且 不希望限制，如表18所示，内部对照代谢物可以是磷脂酰乙醇胺16:0/18:0 (PtdEt 16:0/18:0，M01)；该内部对照代谢物具有分子式C39H78NO8P，和表 征如下的结构
使用代谢物标记与内部对照代谢物的比例提供了比代谢物标记绝对 水平的测量更具稳定性和可重复性的测量。由于内部对照代谢物天然地存 在于所有样品中，并且表现出不随着疾病状态显著改变，所以最小化了样 品对样品的可变性(由于处理、提取等)。
表18中所列出的化合物中，在上述方法中特别令人感兴趣的那些包括 具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b) 699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g) 779.58286和h)775.55156。a)-h)与内部对照代谢物比例的降低指征具有严 重认知损伤的AD痴呆。这些代谢物可以进一步分别表征为
a)如图21中所示的MS/MS光谱；分子式C27H55NO9P；和/或结构
b)如图22中所示的MS/MS光谱；分子式C39H74NO7P；和/或结构
c)如图23中所示的MS/MS光谱；分子式C41H74NO7P；和/或结构
d)如图24中所示的MS/MS光谙；分子式C43H74NO7P；和/或结构
e)如图25中所示的MS/MS光谱；分子式C41H80NO7P；和/或结构
f)如图26中所示的MS/MS光谱；分子式C41H78NO7P；和/或结构
g)如图27中所示的MS/MS光谱；分子式C45H82NO7P；和/或结构
h)如图28中所示的MS/MS光谱；分子式C45H78NO7P；和/或结构
在本发明另一个实施方案中，提供了用于评估治疗患者中痴呆的治疗 法的功效的方法，其包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据。
c)对所述定量数据和从一种或多于一种参照样品中获得的相应数据 进行比较；和
d)利用所述比较确定所述治疗法是否改善患者的痴呆状态。
任选地，分析步骤(步骤b)后，能够获得一种或多于一种代谢物标 记中的每一种与内部对照代谢物的比例。在该情形中，将所述一种或多于 一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一比例与从一种或多于一种参照 样品获得的相应数据进行比较，从而评估治疗法的功效。
分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分 析样品；或者备选地，当该方法是高通量方法时，可以包括通过液相色谱 和线性离子阱质谱法分析样品。
所谓术语“治疗法”，意指任何合适的治疗过程，该过程能够改善被 评估的患者的健康状态或痴呆状态。当评估治疗的功效时，应该测量具体 的治疗法在改善或恶化患者健康状态中的效果。在进行过程中，本领域技 术人员应该能够确定该疗法对于治疗痴呆状态是否有效。
在所述方法中，一种或多于一种参照样品可以是任何合适的参照样 品。例如，并且不希望以任何方式限制，参照样品可以是多种获自非痴呆 对照个体的样品；多种获自临床诊断的AD患者的样品；一种或多于一种 获自患者的治疗前的基线样品；或其任意组合。来自患者的治疗前的基线 样品是特别有用的，因为代谢物中的变化因而特异于患者。
所述样品和参照样品可以是血清样品。在该情形中，一种或多于一种 代谢物标记可选自表1-7中所列出的代谢物，或其组合，例如，具有或基本 上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物标记：541.3432，569.3687， 699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。备选地，代谢 物标记可以选自代谢物M05-M24，其具有或基本等于表18中所列出的那些 的精确质量，例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代 谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026，729.56721， 727.55156，779.58286和775.55156。当获得代谢物与内部对照代谢物的比例 时，也可以使用代谢物M05-M24；如表18中所述，内部代谢物可以是，例 如，代谢物M01。
所述样品和参照样品还可以是脑脊液(CSF)样品。在该情形中，一 种或多于一种代谢物标记可以选自表13中所列出的代谢物，或其组合；例 如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822， 275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46， 622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。
可以容易地全身测量被鉴定的代谢物。这一点具有基本原则的重要 性，因为大多数关于AD和其他神经疾病的研究忽视了外周系统。在血液 样品中测量神经变性过程的能力在痴呆的诊断中具有重要价值。关于本发 明的特异性乙醇胺缩醛磷脂代谢物，存在着AD病理学的有效生物化学标 记，因为在帕金森病，即一种通常伴随着痴呆的疾病中该分子种类含量不 变[29]。此外，缩醛磷脂代谢物针对AD的特异性显示可以在贯穿个体终生 容易地纵向测量其在血清中的水平，从而在出现临床症状前评估风险或进 行疾病的早期检测。
本发明还提供用于鉴别诊断AD痴呆和非AD痴呆状态的高通量方法。 该方法能够涉及母体分子的碎裂；在非限制性实例中，这能够通过 Q-TrapTM系统实现。可以利用多种测定平台之一进行代谢物的检测，所述 多种测定平台包括比色化学测定(UV或其他波长)、基于抗体的酶联免 疫吸附测定(ELISA)、用于核酸检测测定的基于芯片和聚合酶-链反应、 基于珠的核酸检测方法、浸量尺化学测定或其他化学反应、成像分析诸如 磁共振成像(MRI)、正电子发射断层照相术(PET)扫描、计算机断层 显象(CT)扫描、核磁共振(NMR)，和多种基于质谱法的系统。
用于确定人血液中代谢物水平和对该水平与正常“参考”人群中的水 平进行比较的高通量方法可以导致对该人是否具有AD的预测。这可以以 若干方式进行。一种方式是如前述使用预测算法对测试样品进行分类，其 会输出具有AD的百分比可能性。只要能够测量代谢物的强度，预测方法 应该不依赖于测定方法而独立工作。另一种方法能够简单地基于设置一个 来自质谱仪的临阈强度水平，并确定人的特征是高于还是低于该应该指征 其AD状态的阈值。备选地，且不希望以任何方式限制，优选的方法是能 够进行的真实定量测定，从而确定非痴呆正常和AD人群中六种代谢物的 摩尔浓度。然后可以确定AD阳性的绝对阈值浓度。在临床设置中，这将 意味着如果代谢物或代谢物组合的测量水平低于某浓度，则应该存在该个 体是AD阳性的相关可能性。因此，最佳诊断测试可以包括测量血清中代 谢物的强度的方法，和输入该强度数值并输出患有AD和处于健康(即， AD阴性)的预测可能性的算法。
本发明的方法和鉴定的生物标记，以样品中的小分子或代谢物为基 础，满足了1999年对理想筛选测试确定的标准[82]，因为能够检测特异性 代谢物的测定的发展对于每次测定是相对简单和成本有效的。该测试以最 小程度入侵，并且是认知损伤和AD病理学的指征。将该方法转化为与当 前临床化学实验室硬件相适合的临床测定是可以商业获得且有效的。此 外，本发明的方法不需要高度训练的人员来执行和解释该测试。
在下列实施例中进一步举例说明本发明。
实施例1：鉴定差异表达的代谢物
在临床诊断的具有和不具有显著认知损伤的AD、临床诊断的非AD和 非痴呆对照中鉴定差异表达的代谢物。
临床样品
为了所述的AD血清诊断测定，从非痴呆健康个体和临床诊断的AD和 非AD痴呆患者的代表性群体中获得样品。本发明所述的AD的生物化学标 记源自对75个来自临床诊断可能患有AD的患者(43名具有显著认知损伤 的患者，32名不具有认知损伤的患者)的血清样品，来自30名患有临床诊 断的非AD痴呆患者的血清样品，和31个来自非痴呆对照的血清样品的分 析。这三组中的样品来自于不同的个体群体，在年龄、种族、体重、职业 上不同并表现出不同的非痴呆相关健康状态。全部样品是单时间点的收集 物。还利用阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-cog子集评估患者的认知损 伤。
对于所述的AD CSF诊断测定，从一组代表临床诊断具有痴呆的AD患 者和具有痴呆的非AD患者的患者中获得样品。本发明中所述的AD的生物 化学标记源自6个来自临床诊断的具有痴呆的AD患者的CSF样品和5个来 自临床诊断的具有痴呆的非AD患者的CSF样品。
这两组中的样品来自不同的个体群体，在年龄、种族、体重、职业上 不同，并表现出不同的非痴呆相关健康状态。全部样品是单时间点的收集 物。将本申请中使用的136个血清样品和11个CSF样品中含有的代谢物通过 超声波降解法和强力的混合(涡旋混合)分成极性和非极性提取物。
质谱分析
通过直接向FTMS中注射和以阳性和阴性模式通过ESI或气压化学电 离(APCI)的电离，进行对从136名个体(75名临床诊断的AD，30名临床 诊断的非AD，和31名非痴呆健康对照)中收集的血清提取物和11个CSF 提取物(6名临床诊断的AD和5名临床诊断的非AD患者)的分析。对于阴 性电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)氢氧化铵(50:50，v/v)中，或者对于阳性 电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)甲酸(50:50，v/v)中稀释样品提取物三或六 倍。对于APCI，在不稀释的条件下，直接注射样品提取物。所有的分析都 在Bruker Daltonics APEX III傅里叶变换离子回旋共振质谱仪上进行，所述 质谱仪装备了7.0 T活性的屏蔽超导磁铁(布鲁克道尔顿(Bruker Daltonics)， 毕莱卡(Billerica)，MA)。利用电喷电离(ESI)和/或APCI，以1200uL/ 小时的流速，直接注射样品。利用丝氨酸、四-丙氨酸、利血平、 Hewlett-Packard调节混合物和促肾上腺皮质激素碎片4-10的标准混合物最 优化离子转移/检测参数。另外，按照仪器的厂商建议调整仪器条件，以最 优化100-1000amu质量范围内的离子强度和宽带积累。上述标准的混合物 用于内部校准每个样品的光谱在100-1000amu获得范围内的质量精确性。
整体上，对每个样品获得了六个包括提取物组合和电离模式的单独分 析：
水性提取物
1.阳性ESI(分析模式1101)
2.阴性ESI(分析模式1102)
有机提取物
3.阳性ESI(分析模式1201)
4.阴性ESI(分析模式1202)
5.阳性APCI(分析模式1203)
6.阴性APCI(分析模式1204)
质谱数据处理
利用线性最小二乘方回归线，校准了质量轴数值，以使每个内部标准 质量峰与其理论质量相比具有<1p.p.m.的质量误差。利用来自Bruker Daltonics Inc.的XMASS软件，获得了一百万字大小的数据文件，并对其补 零到二百万字。在傅里叶变换和量级计算前进行sinm数据转化。整合来自 每个分析的质谱，从而产生含有每个峰的精确质量和绝对强度的峰列表。 分析了100-2000m/z范围内的化合物。为了比较和总结全部不同电离模式 和极性的数据，假设氢加合物的形成，将全部检测的质量峰转化为它们相 应的中性质量。然后利用DISCOVAmetricsTM软件(菲诺梅诺米发现公司， 萨斯卡通，SK，加拿大)产生了自生的二维(质量对样品强度)的阵列。 整合来自多个文件的数据，并且然后处理这个组合的文件，从而确定独特 的质量。确定每个独特质量的平均值，代表y轴。该数值表示全部检测的 精确质量的平均值，所述精确质量在统计学上确定是等同的。考虑到用于 校准标准的仪器的质量精确性是大约1ppm，本领域技术人员应该意识到 这些平均质量可以包括属于该平均质量+/-5ppm的个体质量。对每个文件 创建了一个栏，所述文件是最初被选择进行分析的，其代表x轴。然后将 每个选择的文件中存在的每种质量的强度填入到其代表的x，y坐标中。保 留不含强度数值的坐标为空白。一旦处于阵列中，进一步处理、显现和解 释所述数据，并分配推定的化学身份。然后峰选择(peak-picked)每个光谱， 从而获得检测的全部代谢物的质量和强度。再将这些来自所有模式的数据 合并，从而创建一个数据文件/样品。再对来自全部136个样品的数据进行 合并和联合，从而创建二维代谢物阵列，其中由栏表示每个样品，且由单 独的排表示每个独特的代谢物。在对应于给定代谢物样品组合的方格中， 显示了该样品中代谢物的强度。当以这种格式表示数据时，确定了在样品 组间显示出不同的代谢物。利用了相同的程序组合二维代谢物阵列中的11 个CSF样品。
A.血清生物标记
使用斯氏T检验选择在下列不同的临床组间血清中显著不同的代谢 物。认为小于p<0.05的代谢物是显著的。
A1-临床诊断的AD患者(n＝75)对比非痴呆对照(n＝31)。该比较产 生了262种代谢物(见表1)。
A2-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比非痴呆对照 (n＝31)。该比较产生了292种代谢物(见表2)。
A3-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比临床诊断具有 显著认知损伤的非AD患者(n＝30)；该比较产生了118种代谢物标记(见 表3)。
A4-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比临床诊断不具 有显著认知损伤的AD患者(n＝43)。该比较产生了97种代谢物标记(见 表4)。
A5-临床诊断的非AD患者(n＝30)对比非痴呆对照(n＝31)；该比较 产生了199种代谢物标记(见表5)。
A6-临床诊断具有轻度认知损伤的AD患者(n＝43)对比非痴呆对照 (n＝31)。该比较产生了136种代谢物(见表6)。
A7-具有显著认知损伤的患者(n＝42)与具有轻度认知损伤的患者 (n＝43)。该比较产生81种代谢物(表7)。
表1-7显示了生物化学标记，其在血清中的浓度或含量在测试的群体间 显著不同(p<0.05)，并且因此具有用于确定每种上述群体的潜在诊断效 用。通过其精确质量和分析模式描述该特性，所述精确质量和分析模式合 起来足以为每种代谢物提供推定的分子式和化学特征(诸如极性和推定的 官能团)。
从数百种可能的代谢物的最初列表，确定了8个代谢物的组合满足了 血清痴呆测试的标准：该组合能够区分AD痴呆和非AD痴呆，AD的早期阶 段和健康对照。8个代谢物的最佳组合包括具有中性质量(以道尔顿测量) 541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803，568， 886.5582的代谢物。尽管这些是实际质量，但是该技术领域中的技术人员 应该意识到+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。
在分析目前的结果中，本领域技术人员应该理解下列临床组是引起兴 趣的：具有显著认知损伤的非AD，具有显著认知损伤的AD，不具有显著 认知损伤的AD和非痴呆对照。图1中显示了柱形图，其代表了针对四个不 同临床组的8个生物标记的平均+/-SEM。相对于对照，即非痴呆个体，如 下描述了三种非对照状态：
1.具有显著认知损伤的非AD对比对照；
a.生物标记541.3432—减少
b.生物标记569.3687—减少
c.生物标记699.5198—无区别
d.生物标记723.5195—无区别
e.生物标记723.5197—无区别
f.生物标记751.5555—无区别
g.生物标记803.568—减少
h.生物标记886.5582—减少
2.临床诊断具有显著认知损伤的AD对比对照
a.生物标记541.3432—减少
b.生物标记569.3687—减少
c.生物标记699.5198—减少
d.生物标记723.5195—减少
e.生物标记723.5197—减少
f.生物标记751.5555—减少
g.生物标记803.568—减少
h.生物标记886.5582—减少
3.临床诊断不具有显著认知损伤的AD对比对照
a.生物标记541.3432—减少
b.生物标记569.3687—无区别
c.生物标记699.5198—减少
d.生物标记723.5195—减少
e.生物标记723.5197—减少
f.生物标记751.5555—减少
g.生物标记803.568—无区别
h.生物标记886.5582—无区别
在上述三种非对照情形的每一种中，独特的标记子集减少。
图2中显示了代表针对两个不同的具有显著认知损伤的临床组的8个 生物标记的平均+/-SEM的柱形图。与具有显著认知损伤的非AD痴呆相比， 可以将具有显著认知损伤的AD患者描述为：
a.生物标记541.3432—无区别
b.生物标记569.3687—无区别
c.生物标记699.5198—减少
d.生物标记723.5195—减少
e.生物标记723.5197—减少
f.生物标记751.5555—减少
g.生物标记803.568—无区别
h.生物标记886.5582—无区别
本发明的结果显示了患有临床诊断具有显著认知损伤的AD的个体， 患有临床诊断不具有显著认知损伤的AD(这可以是早期阶段的AD)的个 体，患有具有显著认知损伤的非AD痴呆的个体和非痴呆对照的血清之间 明显的差别。这些发现能够从彼此间和从如该申请中所述的认知损伤的早 期阶段鉴别和区分不同类型的痴呆。由以上结果，可以进一步总结具有质 量699.5198，723.5195，723.5997，751.5555的代谢物标记特异于AD病理学； 而具有质量541.3432，569.3687，803.568，886.5582的标记特异于基于 ADAS-cog测试的认知损伤。
对全部136名患者应用第二种神经心理测试，即Folstein的简易精神状 态检查(MMSE)，其测量认知损伤。MMSE是广泛使用的，且是定向、 短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。在临床诊断不具 有显著认知损伤的AD患者(n＝43)中，那些患者中的15名具有关于MMSE 的应该指征正常认知的得分(MMSE≥28)，而剩下的28名患者具有指征轻 度损伤(得分18-23，n＝11)或严重认知损伤(得分9-17，n＝17)的MMSE得分。 使用F-测试选择这样的代谢物，该代谢物在对于43名临床诊断不具有显著 认知损伤的AD患者的关于ADAS-cog测试的MMSE得分(正常、轻度或严 重的认知损伤)之间显著不同(p<0.05)。23种代谢物达到该标准(示于表8 中)。这些是两个群体间统计学上不同的全部特性，且因此具有潜在诊断 效用。通过其精确质量和分析模式描述该特性，所述精确质量和分析模式 合起来足以提供每种代谢物的推定分子式和化学特征(诸如极性和推定的 官能团)。
利用主要成分分析(Principal Components Analysis，PCA)，从这23 种代谢物中选择4种代谢物的最佳子集，对于疾病观察到其全部。这4种能 够产生组间最大分离的代谢物是565.3394，569.369，801.555，857.6186。表8 中用星号表示该代谢物，并且其代表了与关于MMSE的认知损伤相关的4- 代谢物生物标记组。第二组代谢物与认知损伤有关的事实提示MMSE必须 特异于一种或数种其他的认知状态，其中ADAS-cog不是明确测量的。
因此，可以将总共3个4-生物标记组应用到136名患者中，从而将它们 分类到8个分类之一，所述8个种类应该同时地指征AD病理(生物标记 699.5198，723.5195，723.5997，751.5555)，关于ADAS-cog的认知损伤 (541.3432，569.3687，803.568，886.5582)和关于MMSE的认知损伤(565.3394， 569.369，801.555，857.6186)的存在。利用0/1二进位模型，可以使用从 “000”到“111”的3位数代码标记每名患者，其中“000”指征示无认 知损伤且无AD病理，“111”指征MMSE和ADAS-cog损伤和AD病理。表 9显示了患者样品向8个分类中的分离。
分别地将三个4-生物标记组应用到代谢物阵列中，并选择了在PCA图 上表现出最佳分离的患者。选择这些患者是因为他们代表了3个不同组 [AD(n＝20)对比非AD病理(n＝20)，高ADAS得分(n＝20)对比低ADAS得分 (n＝12)，关于MMSE得分的损伤的认知(n＝20)对比关于MMSE得分正常的认 知(n＝20)]之间的最佳鉴别者。在不同临床组之间进行了斯氏t检验 (p<0.05)。表10中列出了达到AD对比非AD病理学p值标准的116种代谢 物。表11列出了达到高ADAS得分对比低ADAS得分的p值标准的124种代 谢物，和表12含有达到关于MMSE损伤的得分和关于MMSE正常认知的p 值标准的344个代谢物的列表。
ADAS-cog和MMSE神经心理测试均测量与行为、定位、记忆力和语 言能力相关的认知错误。因此，提出与ADAS-cog得分和/或MMSE相关的 生物标记与想象，组织和起始不熟悉顺序的能力，注意其自身和环境，以 及记忆力和语言能力有关应该是合理的。同样地，这些生物标记对与痴呆 相关的认知损伤不是排他的，而是，任何导致任何类型行为、定位、记忆 力和/或语言缺陷的条件会在生物样品中显示出相似的减少。
用于该发现的样品组(136名个体)不是微不足道的，且包括不同种 族和地理背景，和不同年龄和健康状态的个体。因此，认为该发现对一般 痴呆群体具有代表性应该是合理的。
B.CSF生物标记
斯氏T检验用于选择这样的代谢物，该代谢物在临床诊断的AD患者和 临床诊断的非AD患者之间的CSF样品中不同(p<0.05)。42种代谢物符合 该标准(示于表13中)。这些代谢物在两个群体间统计学显著不同，且因 此具有潜在诊断效用。通过其精确质量和分析模式描述该代谢物，所述精 确质量和分析模式合起来足以提供每种代谢物的推定分子式和化学特征 (诸如极性和推定的官能团)。
从上述42种代谢物中选择12种代谢物的最佳子集。这些代谢物在这两 组间具有最大的统计学差异(p<0.01)。如果没有在每组中样品的至少60％ 中检测到该代谢物(4/6临床诊断的AD和3/5临床诊断的非AD)，则将它 们排除在外。该组包括质量207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532， 485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。尽管这 些是实际质量，但是该技术领域中的技术人员应该意识到+/-5ppm的区别 应该表示相同的代谢物。
利用来自未确诊患者的5个CSF样品测试了该12个生物标记的组。对样 品唯一可获得的信息是受试者的年龄、性别和该个体是否具有认知缺陷。 如果该12个生物标记的组是正确的，则该受试者可以被诊断为患有AD痴 呆、非AD痴呆或正常。从由未确诊患者提供的5个CSF样品中，1名被诊断 为患有非AD痴呆，2名患有AD痴呆，和2名正常。如简易精神状态检验 (MMSE)得分所指征地，这两名正常受试者不具有认知损伤。因此，利 用12个代谢物的特征组，可能诊断AD和非AD痴呆。
图3中显示了表示针对两个不同临床组的12个生物标记的平均+/-SEM 的柱形图。相对于具有显著认知损伤的非AD痴呆，具有显著认知损伤的 AD患者可以被描述为：
a.生物标记207.0822—增加
b.生物标记275.8712—减少
c.生物标记371.7311—减少
d.生物标记373.728—减少
e.生物标记432.1532—增加
f.生物标记485.5603—减少
g.生物标记487.6482—减少
h.生物标记562.46—增加
i.生物标记622.2539—增加
j.生物标记640.2637—增加
k.生物标记730.6493—增加
l.生物标记742.2972—增加
基于这些结果，在临床诊断的非AD和AD患者的CSF间进行了明确的 区分。因此，该发现能够鉴别和区分AD痴呆和非AD痴呆，并且可以形成 在该申请中所述的CSF中进行痴呆诊断测试的基础。认为该发现对一般痴 呆群体具有代表性。
尽管将基于非靶向的FTMS的平台用于血清和CSF中最佳代谢物的鉴 定和选择中，随后检测分子的其他方法，包括其他基于MS的平台、ELISAs、 比色测定等可以用于检测分子。
实施例2：独立的方法证实发现的代谢物
A.血清生物标记
使用独立的质谱法来证实非痴呆正常和临床诊断的AD血清间，利用 FTMS方法发现的8种诊断代谢物的强度区别。通过LC-MS分析8个典型的 临床诊断的AD样品提取物和8个典型的非痴呆对照样品提取物，所述 LC-MS利用HP 1100高效液相色谱，以及与其相连接的ABI Q-Star质谱仪。
在氮气条件下，将水性级分从5个临床诊断的AD和5个非痴呆对照样 品提取物中挥发掉，并在100μL甲醇：水：甲酸(5:94.9:0.1)中重构。以0.2 ml/分钟的流速，对5μL重构的样品进行HPLC(安捷伦技术(Agilent Technologies))(具有Metasil AQ 3u的HP 1100，100 x 2mm柱)以进行全扫 描，并对10μL重构样品进行MS/MS。
在阴性模式中，利用安装了Turboion喷射离子(ESI)源的ABI Q-Star XL质谱仪分析来自HPLC的洗脱物。全扫描模式中的扫描类型是具有累积 时间1.0000秒的飞行时间(TOF)，质量范围在50-1500Da，且持续时间70 分钟。源参数如下：离子源气体1(GS1)55；离子源气体2(GS2)90； 喷射气(Curtain gas，CUR)40；喷雾器电流(NC)0；温度450℃；去簇 电压(DP)-55；聚焦电压(FP)-265；去簇电压2(DP2)-15。在MS/MS 模式中，扫描类型是产物离子，累积时间是1.0000秒，扫描范围是 50-1000Da，且持续时间70分钟。全部源参数如上相同，其具有-50V的碰 撞能量(CE)和5psi的碰撞气体(CAD，氮)。
在ABI Q-Star质谱仪上证实先前在FTMS上发现的8种代谢物质量中的 6种。具有精确质量723.5195和723.5197的代谢物被确定为是相同的代谢 物，且没有检测到具有精确质量886.5582的代谢物。因此，仅使用6种代谢 物(699.5198，723.5195，751.5555，541.3432，569.3687，803.568)进行剩下的 分析。
图4中显示了这6种生物标记的提取离子色谱(EIC)。上版显示了8 个非痴呆对照EIC，且底版显示了8个临床诊断的AD EIC。Q-star的灵敏度 比FTMS更优越，这导致选择的生物标记，在非痴呆对照受试者和临床诊 断的AD群体之间更大量级的强度差别。图5显示如FTMS和Q-Star上检测的 8个非痴呆对照和8个临床诊断的AD样品的6个生物标记的平均原始强度。
B.CSF生物标记
利用独立的质谱系统进一步证实了本发明中描述的代谢物和它们与 临床变量的关系。通过利用与ABI Q-Star相连接的HP 1050高效液相色谱， 或等价物，或等同质谱仪的LC-MS再分析来自每个变量组的典型样品提取 物，以获得质量和强度信息用于鉴定在研究的临床变量间强度不同的代谢 物。
实施例3：主要代谢物生物标记的结构阐明
可以用于代谢物的结构阐明的特征包括精确质量和分子式的确定、极 性、酸/碱性、NMR光谱和MS/MS或MSn光谱。无论是否确定了完整结构， 这些数据，且特别地MS/MS光谱，可以用作特定代谢物的指纹，且是特定 代谢物的独特标识符。
A.血清生物标记——结构说明
1.LC保留时间
利用C18柱和通过如上实施例2中所述的MS的分析，对含有目的代谢 物的提取物进行反相LC-MS。表14列出了由此产生的对6种血清代谢物标 记中每一种的保留时间和检测的质量。在这些HPLC条件下，全部6种生物 标记的保留时间是大约29-42分钟。
2.提取条件
提取条件还提供关于生物标记化学性质的了解。以阴性模式电离血清 中的全部8种代谢物(来自实施例1)(3个以APCI方式和5个以ESI方式)， 其是含有酸性部分诸如羧酸或磷酸的分子的指示。以阴性电离模式可以检 测任何能够失去氢原子的部分。三种代谢物标记被提取到有机乙酸乙酯级 分(缩醛磷脂代谢物)中，这说明这些代谢物在酸性条件下是非极性的； 一种代谢物被提取到有机乙酸乙酯级分，干燥并重新混悬在丁醇中，这说 明该代谢物(缩醛磷脂代谢物)在酸性条件下是非极性的。四种代谢物(与 磷脂酰胆碱相关的代谢物)没提取到有机级分中，而是保留在水性甲醇/ 氢氧化铵级分中，这说明这些代谢物是具有较大极性的。
3.MS/MS光谱
利用碰撞诱导的解离(CID)，对被确定具有最佳诊断能力的6种血清 代谢物进行MS/MS碎裂。给定分子的结构应该在特异于该分子的特定条件 下指导特定碎裂模式(等同于人的指纹)。即使是对分子结构的微小改变 可以导致不同的碎裂模式。除提供分子身份的指纹外，由CID产生的碎片 可以用于获得关于分子结构的了解，和为了产生非常特异性的高通量定量 检测方法(实例参见[30-33])。图6-11显示了在-50V碰撞能量(CE)电压 下，这6种标记中每一种的MS/MS光谱。
然后将从每种母体质量的CID MS/MS中获得的质量用于计算对于每 种特异于ADAS-cog得分的代谢物的每个碎片离子的推定公式，对于每种 标记如表中所述(表15-17)。碎裂数据中固有的信息是高度特异的，且描 述每种代谢物，可以将其用于获得关于每种分子的结构了解。在碰撞气体 为5psi和碰撞能量(CE)设置为-50伏特时，利用氮气在具有前述所有参 数的ABI-Q Star XL上进行MS/MS。
基于碎裂模式和质量，对特异于ADAS-cog得分的代谢物标记确定了 具有磷脂酰胆碱相关主链的结构。从CID MS/MS，确定了3种特异于 ADAS-cog得分的代谢物(精确中性质量541.3432，569.3687，803.568)的分 子式分别是C25H51NO9P，C27H55NO9P和C43H81NO10P。图12-14中显示了它们 的结构。图15中显示了另外的标记物的推定结构。
利用FT-ICRMS和LC/MS技术并通过HRAPCI-MS，和MS/MS光谱分 析，分析了3种特异于AD病理的代谢物，其具有精确中性质量751.5555， 699.5198，和723.5195。图16-18中显示了由对每种代谢物标记的碎裂模式 确定的子离子。确定其分子式分别是C43H78NO7P，C39H74NO7P和 C41H74NO7P。基于碎裂的模式和质量，对特异于AD病理的代谢物标记确 定了具有乙醇胺缩醛磷脂主链的结构。
对于751.5555代谢物(C43H78NO7P)，以及由于阴性电离条件，测量的 HRAPCI-MS m/z为750.5482([M -H]-，对C43H77NO7P计算为750.5477)。 MS/MS碎片质量(MS/MS m/z)的相对强度测量如下：750([M-H]-，25％)， 482(1％)，464(12％)，446(5％)，329(8％)，303(100％)，259(12％)，205(8％)， 140(8％)。图16中显示了MS/MS碎片。在m/z 303处的强MS/MS碎片离子和 由于缺失sn-2酰基(m/z 464)诸如酮，缺失尽管很小的sn-1乙烯醚侧链(m/z 482)的其他碎片离子，和由于磷酸乙醇胺(m/z 140)的碎片离子显示该代谢 物是在sn-2位置处具有花生四烯酸的plasmenyl磷脂酰乙醇胺-型分子。基于 这些结果，751.5555代谢物的结构被解释为1-O-1’(Z)-十八烯基-2-花生四 烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。这通过比较它们的LC/MS和MS/MS光谱数据 得到了证实(图19)。
发现在LC/MS中，与751.5555代谢物共洗脱的两种剩余的具有分子式 C39H74NO7P(中性质量699.5198)和C41H74NO7P(中性质量723.5195)的代谢 物。代谢物的MS/MS碎片离子和碎裂模式与751.5555代谢物的那些相似。
对于699.5198代谢物，测量的HRAPCI-MS m/z是698.5125([M—H]-， 对C39H73NO7P计算为698.5130)。MS/MS m/z的相对强度测量如下：698([M -H]-，8％)，536(4％)，279(100％)，255(15％)，119(10％)。图17中显示了 MS/MS碎片。基于这些结果及其与751.5555代谢物的结构相似性， 699.5198代谢物的结构被确定为1-O-1’(Z)-十六碳烯基-2-亚油基-sn-甘油 -3-磷酸乙醇胺。
对于723.5195代谢物，测量的HRAPCI-MS m/z是722.5124([M—H]-， 对C41H73NO7P计算为722.5130)。MS/MS m/z的相对强度测量如下：722([M -H]-，12％)，482(1％)，436(15％)，418(6％)，303(100％)，279(6％)，259(15％)， 255(10％)，205(4％)，140(5％)。图18中显示了MS/MS碎片。基于这些结果 及其与751.5555代谢物的结构相似性，723.5195代谢物的结构被建议为 1-O-1’(Z)-十六碳烯基-2-花生四烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。
4.NMR光谱
MS/MS碎裂提供关于代谢物的高度特异描述性信息。然而，核磁共振 (NMR)能够协助解决和确认代谢物的结构。典型地，由于NMR分析技 术没有质谱技术灵敏，所以在HPLC上进行多次注射，且收集和合并与目 的代谢物相应的保留时间窗。然后将合并的提取物挥发干燥，并在适当的 溶剂中重构，从而进行NMR分析。
可以获得多种NMR技术和仪器，例如，色谱分离和纯化目的代谢物后， 在具有低温探针的Bruker Avance 600MHz光谱仪上记录NMR光谱数据。 将1H NMR，13C NMR，noe-差异光谱，以及2-D NMR技术如异核多量子 相关性(HMQC)，和异核多重键相关性(HMBC)用于对生物标记的结构解释 工作。
B.CSF生物标记
以如上述相同的方式确定了12种CSF代谢物标记的结构特征(LC保留 时间、提取条件、MS/MS碎片)。
实施例4：表征血清中乙醇胺磷脂
基于特异于AD病理的代谢物标记具有乙醇胺缩醛磷脂主链的事实， 进一步研究了其他血清缩醛磷脂是否能够指示AD。利用与质谱检测器组 合的色谱法进行对血清中乙醇胺磷脂的这种表征。
对于涉及色谱法的MS/MS的应用和试验，将安捷伦(Agilent)1100 HPLC系统与应用生物系统QSTAR XL(Applied Biosystems QSTAR XL) 质谱仪组合使用。将安捷伦(Agilent)Zorbax RX-SIL(4.6 x 150mm，5μm) 柱用于正常相色谱法。条件包括流速为1.0mL/分钟，总运行时间为15分钟 的等度流动相(55:40:5异丙醇:己烷:H2O)。将该柱加热到35℃。样品注射 体积是10μL。在氮气条件下，将样品的有机溶剂提取物(乙酸乙酯)挥发 到干燥，并在注射前，将残余物在100μL 55:40:5异丙醇:己烷:H2O溶液中 重构。
用以阴性模式操作的APCI(加热的喷雾器)源装备QSTAR XL仪器。 主要仪器参数数值是DP，-60；FP，-265；DP2，-15；GS1，75；GS2，15；CUR， 30；NC，-3；温度，400℃；扫描范围，50-1500amu；累积时间，1秒。
将三种乙醇胺磷脂种类描述为二酰基(本文中也称为PtdEt)、烷基- 酰基(本文中也称为plasmanyl)或烯基-酰基(本文中也称为EtnPl或 plasmenyl)。图20中显示了乙醇胺磷脂的不同基本结构，以及本文所使用 的标准命名习惯。表18中显示了目前鉴定并且特别感兴趣的plasmanyl和 plasmenyl乙醇胺磷脂(M5-M24)的列表。
图21-32显示了关于血清中检测到的选定的代谢物的结构信息。这些图 说明了选定的分子的保留时间、MS/MS碎裂模式以及推定的结构。由于这 些分子间保守的MS/MS碎裂机制，通过利用母离子质量和在sn-1或sn-2位 置的部分的碎片质量的组合，可以对任何乙醇胺磷脂确定理论MS/MS转 变。
实施例5：高通量商业方法的发展
建立了用于鉴别诊断AD痴呆和非AD痴呆状态的高通量方法。
用与安捷伦1100 LC系统连接的线性离子阱质谱仪(Q-trap 4000，应 用生物系统(Applied Biosystems))进行高通量筛选(HTS)。通过将15μL内 部标准(甲醇中的5μg/mL(24-13C)-胆酸)加入到每个样品的120μL乙酸乙 酯级分中，制备样品。通过流式注射分析(FIA)注射100μl样品，并在阴 性APCI模式下对其进行监测。该方法基于对每种代谢物和一种内部标准的 一种母/子转变的多反应监测(MRM)扫描模式。对每个转变扫描70ms，总 循环时间2.475秒。等度MeOH中10％ EtOAc的洗脱以360μl/分钟的流速进 行了1分钟。将源参数设置如下：CUR:10.0，CAD:8，NC:-4.0，温度:400， GS1:30，GS2:50，界面加热器打开。将化合物参数设置如下：DP:-120.0，EP: -10，NC:-4.0，CE:-40，CXP:-15。图33说明了对于通过在保持内部标准 (24-13C)-胆酸恒定浓度的条件下稀释正常血清样品产生的EtnPls 16:0/22:6 的这种方法的典型标准曲线。
实施例6：年老和痴呆严重性对乙醇胺磷脂血清水平的影响
在752名年龄为40-95岁的患有不同水平痴呆的受试者中研究了年老和 痴呆严重性对乙醇胺磷脂血清水平的影响。表19中显示了受试者群的临床 数据。
利用一组年龄为30-95岁，未测试认知状态的受试者评估年龄的影响， 所述受试者未患有痴呆。以受试者的生命年代(30’s，40’s，50’s，60’s，和 ≥70)，将其分到5个亚组之一。因为痴呆在该年龄的低发生率，将40-49岁 的人群用作痴呆前参考组。利用实施例5中所述的高通量方法测量目的代 谢物(见表18)。
在年龄为56-95岁的受试者中确定痴呆严重性的影响，所述受试者包括 68名经认知确定的非痴呆受试者(MMSE≥28)；256名目前诊断患有 SDAT(ADAS-cog 6-70，MMSE 0-26)的受试者；20名死后确定的SDAT和20 名死后确定的对照。基于受试者的MMSE得分[≥28＝认知上正常的]或其 ADAS-cog得分[5-19＝低认知损伤)；20-39＝中度；40-70＝严重]，将他们分 组到4个痴呆亚组之一中。
6A.乙醇胺磷脂的绝对水平
观察到了显著的性别偏向，因为只有女性表现出与年龄相关的EtnPl 减少。相对于40-49岁的人群，在50-59，60-69和70+岁的人群中，男性和女 性中游离二十二烷己酸(DHA，游离22:6，M25)均显著增加。然而，只有 男性在16:0/22:6-EtnPl(M19)和18:0/22:6-EtnPl(M24)表现出伴随的增加 (男性见表20-21；女性见表22-23)。这些数据说明在女性中，可能存在 着与年龄相关的将DHA包装到EtnPls中的功能异常。这种性别差异可以解 释在非常年老的女性中增高的痴呆发生率(19)。
在男性和女性中，相对于认知对照，所有痴呆亚组的大部分EtnPls显 著减少。在男性和女性中，只有严重痴呆受试者中的游离DHA(M25)显著 减少。在女性中，对三种EtnPls(16:0/18:2(M16)，18:0/18:2(M21)，和 16:0/20:4(M17))观察到了痴呆影响，因为含有18:2的两种EtnPls在与低或 中度痴呆女性对比的严重痴呆受试者中明显更低，且16:0/20:4(M17)在与 低组对比的严重组中更低(见表24-26)。在男性中，对DHA(M25)和 16:0/22:6(M19)观察到了痴呆影响，因为游离DHA(M25)在与低组对比 的中度组和与中度组对比的严重组中减少，且16:0/22:6(M19)在与低组对 比的严重组中减少(见表27-29)。这些结果说明AD中越来越严重的认知 退化在两种性别中显露出微小的不同。
脑白质主要包含含有18:1和18:2的EtnPls，和低水平的含有20:4的 EtnPls和含有22:6的EtnPls，而灰质含有明显更高水平的含有20:4的EtnPls 和含有22:6的EtnPls[34]。在女性中，增加的痴呆表现出等同地影响白质 (18:2)和灰质(20:4)的EtnPls，而在男性中，主要是灰(22:6)质EtnPls表现出 受到了更大程度的影响。
还分析了从20名病理确认的AD受试者和20名含有最小淀粉状蛋白沉 积的受试者死后收集的血清样品。相对于年龄匹配的对照，死后确认的AD 中灰质和白质的EtnPls均显著减少(见表30和31)。
6B.乙醇胺磷脂的相对水平
对以上收集的数据进行再分析，从而获得每种具有16:0/18:0 PtdEt(M01)的乙醇胺磷脂水平间的比例。这样方式的乙醇胺磷脂水平的测 量比绝对水平的测量更加稳定和可重复。此外，因为16:0/18:0 PtdEt(M01) 天然存在于所有的样品中，且表现出不随着疾病状态显著变化，所以该方 法最小化了样品-对-样品的可变性(由于处理、提取等)。
获得的结果进一步支持6A中作出的观察和结论。关于与年龄相关的 EtnPls的减少的性别偏向在测量了与M01的比例的数据中很明显(男性见 表32-33；女性见表34-35)。还观察到关于认知损伤的严重性的相同趋势 (男性见表36-38；女性见表39-41)。另外，对死后血清样品的病理学结 果显示了相似的趋势(表42和43)。
绝对EtnPls水平和EtnPls：M01比例均显示出显著的痴呆影响。全部8 种EtnPls(16:0/18:1(M15)，16:0/18:2(M16)，16:0/20:4(M17)，16:0/22:6 (M19)，18:0/18:1(M20)，18:0/18:2(M21)，18:0/20:4(M22)，18:0/22:6(M24)) 的EtnPls：M01比例在严重痴呆组中比在低组中明显更低，而这8种中的6 种在严重组中比中度组中明显更低。
实施例7：灰质和白质的得分分布
开发了白质和灰质特异性EtnPl得分系统，通过该系统将每名受试者中 的每种EtnPl标准化为它们各自的性别特异性认知正常平均值，转换的log2 和居中的平均值。将每名受试者白质得分取为plasmenyl 16:0/18:1(M15)， 16:0/18:2(M16)，18:0/18:1(M20)和18:0/18:2(M21)EtnPls的最低的所述数 值；且它们的灰质得分取为plasmenyl 16:0/20:4(M17)，16:0/22:6(M19)， 18:0/20:4(M22)和18:0/22:6(M24)EtnPls的最低数值。
这些简化的得分显示灰质和白质EtnPls在AD的所有阶段都减少(图 39)，且在死后确认的AD中的水平与严重痴呆的两性受试者中的水平严 密匹配(表44-45)。在不同水平痴呆的受试者中截面的白质和灰质得分分 布清楚地显示了群体平均值取决于痴呆的改变(表46-47)。还确定了年龄 对白质和灰质得分的影响(表48-49)。这也说明了灰质EtnPls血清水平的 改变可以优先于白质的改变，且是潜在地成为AD的早期风险因子。该截 面数据不说明受试者中的基线可变性。这些得分的个体纵向轨线可能更准 确地在另外的健康、非痴呆受试者中检测早期AD风险。
基于这些得分，可以在男性和女性受试者中进行风险预测(表49-50)， 其中使用导致将大约20-30％认知正常受试者分类为中度或高风险的截取 值。利用该截取值，评估了受试者的白质和灰质得分。如果受试者两个得 分上均测试正常，则认为该受试者处于低风险。如果受试者在一个得分上 测试为阳性，则认为该受试者处于中度风险，且如果受试者在两个得分上 均测试为阳性，则认为该受试者处于高风险。
实施例8：在组合的男性和女性受试者中，痴呆严重性和AD病理对血清 EtnPls水平的影响
利用324名年龄为56-95岁的受试者(176名女性，148名男性)确定了 痴呆严重性的影响，所述受试者包括68名经认知确认的非痴呆受试者 (MMSE≥28)和256名目前诊断患有AD(ADAS-cog 6-70，MMSE 0-26)的受 试者。利用从20名死后确定的AD和19名对照受试者收集的血清样品，确 定AD病理的影响(表19)。基于受试者的MMSE得分[≥28＝认知上正常 的]或其ADAS-cog得分[5-19＝低认知损伤)；20-39＝中度；40-70＝严重]，将 他们分组到4个痴呆严重性人群之一中。
对每个组确定了16:0/18:1(M15)，16:0/18:2(M16)，16:0/20:4(M17)， 16:0/22:6(M19)，18:0/18:1(M20)，18:0/18:2(M21)，18:0/20:4(M22)，18:0/22:6 (M24)EtnPls；游离二十二烷己酸(DHA，游离22：6，M25)；和磷脂酰 乙醇胺(PtdEt)16:0/18:0(D16:0/18:0；M01)的平均血清水平(图34)。观察到 相对于认知对照，所有痴呆亚组中的全部8种EtnPls均显著减少(24次成对 比较，t测试的p值2.6e-2—2.0e-10，中值＝3.9e-5)。中度和严重痴呆受试 者中的游离DHA(M25)均显著减少(p<0.05)。相对于年龄匹配的对照， 死后确认的SDAT中的全部8种EtnPls也显著减少。D16:0/18:0(M01)水平， 非缩醛磷脂磷脂在不同痴呆人群间保持不变。
实施例9：作为痴呆严重性函数的群体分布
EtnPls 16:0/22:6(M19)：PtdEt 16:0/18:0比例(M01)(DHA-EtnPls)显 示出最强的总不依赖性别的痴呆影响(表38，41)，且将其用于所有后继 的群体分布和比较。表52中列出了对利用该比例的关键比较的总结。然后 对该比例进行log(2)转换，并将其用于对于每个增加认知损伤的人群创建 群体柱状图(图35)。基于Bennett等[35]的发现选择了截取值，(即～30％ 的CN组被检测为AD)(图35，虚线)。利用该截取值，随后分别将63％， 79％和83％的低、中度和严重痴呆受试者分类为AD。
为了比较这些具有在AD中已知的Aβ病理学分布的分布，结合4个前瞻 性病理学研究的结果[8，35-37]，从而产生在痴呆和非痴呆群体中的Aβ病理 学的理论群体分布，其中假定Aβ在每个群体中正常分布(图36A)。这些 研究报告了仅71％(140/198)临床诊断的AD受试者在死亡时具有AD病理， 且32％(87/268)认知正常受试者在死亡时达到AD的神经病理学标准。当 结合来自我们的全部受认知测试受试者的数据时，我们的非痴呆群体的 32％(22/68)和我们的痴呆群体的75％(192/256)，依赖于它们的血清EtnPls 水平，被分类为AD阳性(图36B)。该比较显示对损耗的含有22:6的EtnPls 观察到的分布优选地与在痴呆和非痴呆受试者中AD病理学的理论分布相 匹配。
实施例10：疾病进展和血清EtnPls损耗的线性外推法
为了研究临床诊断的AD群体中EtnPls减少和痴呆增加之间是否存在 相关性，利用每个痴呆人群中含有22:6的EtnPls的平均水平(对CN标准化 的)和针对这三种人群中每一个的平均ADAS-cog得分进行了线性回归分 析(图37)。在含有22:6的EtnPls平均水平和三种痴呆人群的平均ADAS-cog 得分之间观察到非常高的相关性(r2＝0.99)。然而，该线性下降不外推回 CN组(X对比CN)。假定7.5 ADAS-cog单位/年的临床AD进展，该外推法 预测了在临床认知损伤(ADAS-cog＝15)前大约7年时含有22:6的EtnPls水 平开始下降是明显的。
实施例11：按年代顺序排列的年龄对血清DHA-EtnPls水平的影响
为了研究是否能够通过试验证明以上预测，确定了209名(110名男性， 99名女性，表19)未知认知状态但目前没被诊断患有痴呆的受试者中的含有 22:6的EtnPls血清水平，并将其与临床AD和CN人群进行比较(图38)。该 分析的结果显示出与年龄为50-59岁的人群对比，在年龄为60-69岁的人群 中有含有22:6的EtnPls血清水平的显著下降(图38A)。该人群还具有与CN 组对比的明显更低水平，尽管CN组平均年长13岁。有趣地，年龄为70-95 岁的人群不显著区别于年龄为50-59的人群或CN人群，但是具有比SDAT 人群明显更高的水平。
实施例12：由血清DHA-EtnPls水平鉴定的亚群体
还检查了图38B中显示的每个年龄组中血清DHA-EtnPls的分布。以年 龄和痴呆状态而区别的5个组(三个年龄组、CD和AD)的群体分布显示了 三个不同群体(P1-P3，图38B)的存在。将群体指定为：P1-具有AD病理 且没有剩余储备能力(reserve capacity)的受试者；P3-几乎不具有或不具有 AD病理的受试者；P2-从P3向P1转化的受试者。假设这些P2受试者具有AD 病理和一些储备剩余水平。
由于AD受试者具有从诊断起少于10年的预期寿命[38，39]，且低的含 有22:6的EtnPls与AD严重性高度相关，所以在年龄为70-95岁的人群中观察 到的P1受试者数量减少最有可能是由于P1和P2或P3之间预期寿命的区别。 通过检查与P2相比的P3中存在的受试者百分数之间的不同比例，最佳地说 明了P2的短暂性质，如图7B下面的三版图中所示。这三个人群仅在痴呆状 态上有所不同。P3：P2比从在确认的认知正常组的3：1(68％对比22％) 改变到未知认知状态的正常健康老年组中的中间比1：1(43％对比46％)， 再到确认的痴呆AD人群中的0.6：1(25％对比40％)。
在此引入全部的引文，作为参考。
关于一个或多种实施方案描述了本发明。然而，本领域技术人员应该 清楚，可以在不偏离如权利要求中所定义的发明范围的条件下，进行大量 变化和修改。
表1：在临床诊断的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征 (p<0.05，log2转换)。
检测的质 量 分析模式 平均 (log2)AD SEMAD 平均(log2) 正常 SEM正常 log(2)比例 P值 723.5197 1204 3.576 0.039 4.350 0.056 0.822 5.09E-19 723.5195 1202 2.186 0.040 2.892 0.052 0.756 4.86E-17 724.5257 1204 2.866 0.032 3.463 0.055 0.828 4.15E-16 749.5367 1202 3.176 0.034 3.714 0.041 0.855 3.82E-15 751.5555 1204 4.575 0.041 5.248 0.060 0.872 1.07E-14 751.5529 1202 3.335 0.036 3.920 0.050 0.851 1.14E-14 752.5564 1202 2.251 0.038 2.836 0.050 0.794 3.13E-14 752.5583 1204 3.472 0.042 4.094 0.061 0.848 6.47E-13 699.5198 1204 2.216 0.038 2.775 0.054 0.799 6.76E-13 750.544 1204 3.279 0.038 3.858 0.063 0.850 1.07E-12 749.5407 1204 4.426 0.039 5.012 0.064 0.883 1.33E-12 541.3432 1102 3.315 0.033 3.798 0.048 0.873 1.42E-12 750.5402 1202 2.192 0.038 2.704 0.044 0.811 2.76E-12 725.5385 1204 2.884 0.043 3.417 0.054 0.844 1.28E-10 569.3687 1102 2.262 0.039 2.724 0.048 0.830 6.22E-10 727.5568 1204 3.518 0.038 3.986 0.060 0.882 1.70E-09 804.5713 1102 4.207 0.042 4.610 0.033 0.913 3.88E-08 803.568 1102 5.432 0.043 5.838 0.035 0.930 7.10E-08 726.5461 1204 2.808 0.032 3.150 0.050 0.892 7.50E-08 827.57 1102 4.151 0.048 4.630 0.062 0.897 9.42E-08 803.5445 1101 5.123 0.055 5.655 0.059 0.906 1.01E-07 555.3102 1102 1.818 0.045 2.240 0.046 0.812 1.27E-07 565.3394 1102 3.480 0.050 3.958 0.055 0.879 1.28E-07 804.5476 1101 4.169 0.056 4.703 0.060 0.887 1.33E-07 828.5737 1102 3.138 0.046 3.590 0.061 0.874 1.89E-07 567.3547 1102 2.822 0.041 3.218 0.054 0.877 2.89E-07 728.5627 1204 2.935 0.033 3.281 0.060 0.895 5.16E-07 817.5377 1102 2.282 0.048 2.712 0.057 0.842 8.85E-07 779.5444 1101 6.433 0.053 6.874 0.043 0.936 1.06E-06 780.5474 1101 5.437 0.053 5.875 0.043 0.925 1.28E-06 812.5762 1202 1.659 0.050 2.084 0.058 0.796 2.24E-06 832.6026 1102 3.455 0.041 3.795 0.040 0.910 2.48E-06 811.5732 1202 2.705 0.036 3.027 0.055 0.893 3.40E-06 871.5528 1102 3.068 0.042 3.408 0.040 0.900 3.47E-06 831.5997 1102 4.564 0.042 4.903 0.040 0.931 3.48E-06 793.5386 1102 3.604 0.043 3.950 0.039 0.912 3.50E-06 782.5085 1204 3.401 0.045 3.780 0.055 0.900 3.81E-06 805.5832 1102 4.075 0.047 4.485 0.068 0.909 3.87E-06 781.5617 1101 6.109 0.061 6.610 0.072 0.924 5.14E-06 813.5885 1202 3.012 0.030 3.276 0.048 0.919 6.23E-06 794.5421 1102 2.523 0.042 2.853 0.040 0.885 6.30E-06 814.5917 1202 2.041 0.026 2.289 0.051 0.892 7.46E-06 747.5245 1204 3.473 0.043 3.886 0.090 0.894 9.55E-06 837.5027 1101 3.578 0.045 3.933 0.050 0.910 1.02E-05 782.565 1101 5.083 0.063 5.589 0.078 0.909 1.09E-05 746.5717 1204 3.085 0.031 3.362 0.061 0.918 1.82E-05 829.5856 1102 4.043 0.048 4.398 0.046 0.919 1.85E-05 784.5237 1204 3.310 0.040 3.603 0.037 0.919 1.91E-05 786.5416 1204 3.815 0.035 4.087 0.043 0.933 1.91E-05 760.5216 1204 4.075 0.036 4.347 0.039 0.938 2.11E-05 745.5658 1204 3.937 0.034 4.242 0.068 0.928 2.12E-05 744.5536 1204 4.322 0.034 4.605 0.058 0.939 2.46E-05 783.5672 1101 3.755 0.068 4.259 0.079 0.882 3.48E-05 807.5758 1101 5.736 0.052 6.102 0.047 0.940 3.69E-05 808.5792 1101 4.697 0.052 5.063 0.047 0.928 4.20E-05 743.5471 1204 5.286 0.036 5.579 0.063 0.947 4.94E-05 482.3215 1202 1.971 0.038 2.251 0.062 0.875 0.0001 755.486 1204 3.221 0.047 3.561 0.057 0.905 0.0001
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835.7006 1204 2.799 0.115 3.214 0.167 0.871 0.0485 320.2356 1204 1.447 0.070 1.686 0.085 0.858 0.0486 493.385 1203 1.979 0.066 1.722 0.124 1.149 0.049 512.4082 1204 2.415 0.121 1.954 0.215 1.236 0.0493 610.3686 1201 5.156 0.083 4.771 0.223 1.081 0.0495 760.5811 1201 5.225 0.052 5.422 0.091 0.964 0.0495 600.5127 1203 8.858 0.044 8.692 0.074 1.019 0.0496 715.5167 1204 2.592 0.082 2.902 0.141 0.893 0.0498 759.5779 1201 6.347 0.051 6.541 0.090 0.970 0.0499
表2：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确 质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质 量 分析模式 平均 (log2) AD+Cog SEM AD+Cog 平均(log2) 正常 SEM 正常 log(2)比 例 P值 541.3432 1102 3.138 0.034 3.798 0.048 1.210 3.45E-17 569.3687 1102 2.063 0.042 2.724 0.048 1.320 1.67E-15 723.5197 1204 3.581 0.053 4.350 0.056 1.215 1.04E-14 803.568 1102 5.238 0.048 5.838 0.035 1.115 2.00E-14 804.5713 1102 4.017 0.048 4.610 0.033 1.148 2.02E-14 723.5195 1202 2.193 0.056 2.892 0.052 1.319 4.37E-13 749.5367 1202 3.187 0.044 3.714 0.041 1.165 2.12E-12 555.3102 1102 1.634 0.053 2.240 0.046 1.371 3.10E-12 565.3394 1102 3.265 0.058 3.958 0.055 1.212 3.23E-12 724.5257 1204 2.850 0.048 3.463 0.055 1.215 4.54E-12 699.5198 1204 2.129 0.055 2.775 0.054 1.303 9.18E-12 871.5528 1102 2.885 0.049 3.408 0.040 1.181 2.08E-11 567.3547 1102 2.629 0.050 3.218 0.054 1.224 2.92E-11 751.5555 1204 4.591 0.056 5.248 0.060 1.143 3.18E-11 780.5474 1101 5.241 0.064 5.875 0.043 1.121 3.70E-11 752.5564 1202 2.281 0.049 2.836 0.050 1.244 4.78E-11 779.5444 1101 6.239 0.065 6.874 0.043 1.102 5.01E-11 829.5856 1102 3.806 0.059 4.398 0.046 1.156 9.29E-11 794.5421 1102 2.364 0.048 2.853 0.040 1.206 1.01E-10 793.5386 1102 3.435 0.052 3.950 0.039 1.150 1.05E-10 831.5997 1102 4.372 0.055 4.903 0.040 1.121 1.61E-10 832.6026 1102 3.268 0.055 3.795 0.040 1.161 1.67E-10 751.5529 1202 3.369 0.052 3.920 0.050 1.163 1.89E-10 749.5407 1204 4.423 0.047 5.012 0.064 1.133 1.93E-10 827.57 1102 3.984 0.059 4.630 0.062 1.162 1.95E-10 725.5385 1204 2.815 0.058 3.417 0.054 1.214 2.58E-10 804.5476 1101 3.987 0.073 4.703 0.060 1.180 2.67E-10 837.5027 1101 3.402 0.050 3.933 0.050 1.156 2.76E-10 803.5445 1101 4.941 0.074 5.655 0.059 1.144 3.46E-10 752.5583 1204 3.484 0.056 4.094 0.061 1.175 3.59E-10 828.5737 1102 2.982 0.056 3.590 0.061 1.204 3.85E-10 750.544 1204 3.258 0.054 3.858 0.063 1.184 6.22E-10 750.5402 1202 2.210 0.052 2.704 0.044 1.224 1.19E-09 805.5832 1102 3.874 0.056 4.485 0.068 1.158 1.95E-09 727.5568 1204 3.445 0.055 3.986 0.060 1.157 7.95E-09 807.5758 1101 5.531 0.069 6.102 0.047 1.103 8.66E-09 805.5605 1101 5.184 0.074 5.785 0.048 1.116 9.26E-09 808.5792 1101 4.488 0.071 5.063 0.047 1.128 1.11E-08 806.5639 1101 4.199 0.075 4.779 0.049 1.138 3.65E-08 915.5191 1101 2.189 0.058 2.717 0.063 1.241 5.21E-08 817.5377 1102 2.175 0.064 2.712 0.057 1.247 5.29E-08 781.5617 1101 5.928 0.084 6.610 0.072 1.115 8.47E-08 819.5551 1102 2.198 0.058 2.654 0.046 1.208 9.28E-08
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887.8005 1203 2.948 0.118 3.306 0.086 1.122 0.0198 739.5143 1204 2.602 0.149 3.121 0.158 1.200 0.0199 831.7387 1204 3.193 0.121 3.648 0.150 1.142 0.02 521.3477 1101 3.643 0.099 4.021 0.127 1.104 0.0203 584.2646 1204 3.154 0.130 2.649 0.172 0.840 0.0207 661.6233 1204 2.430 0.088 2.715 0.079 1.117 0.0209 715.5167 1204 2.449 0.131 2.902 0.141 1.185 0.0218 529.3167 1202 3.031 0.071 3.265 0.069 1.077 0.0221 544.4481 1203 2.105 0.067 2.333 0.071 1.108 0.0234 866.7532 1204 4.149 0.145 4.693 0.189 1.131 0.0235 581.3344 1202 1.844 0.111 2.207 0.110 1.197 0.0245 795.5838 1204 3.569 0.060 3.769 0.063 1.056 0.0246 807.5768 1201 6.720 0.030 6.829 0.037 1.016 0.0256 854.5902 1202 3.801 0.070 4.031 0.073 1.060 0.0266 865.7487 1204 4.895 0.152 5.445 0.193 1.112 0.0268 496.3355 1101 3.396 0.095 3.736 0.119 1.100 0.027 755.5467 1201 3.507 0.072 3.755 0.084 1.071 0.0274 1019.3838 1102 3.035 0.036 2.919 0.037 0.962 0.0291 684.5489 1204 2.508 0.071 2.745 0.080 1.094 0.0294 774.0316 1204 1.789 0.192 1.167 0.203 0.652 0.0294 765.5334 1204 3.218 0.101 3.540 0.104 1.100 0.0299 630.5587 1203 3.126 0.072 3.344 0.064 1.070 0.0301 488.3873 1203 2.241 0.069 1.986 0.096 0.886 0.0321 302.2255 1204 3.506 0.085 3.765 0.081 1.074 0.0322 757.5625 1201 7.689 0.066 7.909 0.077 1.029 0.0325 617.5089 1203 2.978 0.089 2.698 0.092 0.906 0.0328 829.7239 1204 2.802 0.120 3.185 0.131 1.137 0.0344 303.1079 1202 5.656 0.048 5.802 0.047 1.026 0.0348 826.5581 1202 1.648 0.107 2.032 0.149 1.233 0.0362 506.2851 1201 3.080 0.117 2.656 0.165 0.862 0.0363 504.3814 1203 1.746 0.098 1.413 0.124 0.809 0.0366 691.1957 1102 2.130 0.060 1.938 0.068 0.910 0.0373 626.5278 1203 3.820 0.064 4.009 0.060 1.049 0.0375 522.3511 1101 1.753 0.091 2.069 0.121 1.180 0.0385 759.5779 1201 6.294 0.076 6.541 0.090 1.039 0.0386 625.5161 1203 2.856 0.057 3.045 0.070 1.066 0.0387 760.5811 1201 5.173 0.077 5.422 0.091 1.048 0.0395 484.3794 1204 2.181 0.092 1.776 0.178 0.815 0.0396 819.5642 1202 2.811 0.080 3.104 0.120 1.104 0.0404 853.5862 1202 4.775 0.069 4.985 0.075 1.044 0.0423 700.552 1101 2.278 0.124 2.617 0.102 1.149 0.0426 709.2594 1202 2.152 0.092 2.382 0.053 1.107 0.0426 662.5175 1204 3.806 0.120 3.420 0.145 0.899 0.0432 761.5846 1201 3.118 0.074 3.357 0.091 1.077 0.0436 743.5466 1203 2.011 0.077 2.266 0.099 1.127 0.0442 478.3664 1203 1.545 0.088 1.212 0.143 0.785 0.0447 784.5811 1201 5.585 0.073 5.809 0.082 1.040 0.0448 860.7756 1203 4.383 0.087 4.653 0.100 1.061 0.0448 601.5164 1203 7.642 0.056 7.463 0.069 0.976 0.0453 758.5655 1201 6.637 0.074 6.860 0.084 1.034 0.0488 371.3542 1203 3.253 0.055 3.435 0.074 1.056 0.0489 783.5778 1201 6.661 0.074 6.883 0.083 1.033 0.049 921.8145 1204 2.716 0.211 3.255 0.155 1.198 0.0494 824.6892 1203 2.657 0.108 2.964 0.108 1.116 0.0497
表3：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和临床诊断具有显著认知损伤 的非AD患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质 量 分析模式 平均(log2) AD+Cog SEM AD+Cog 平均(log2) 非-AD+Cog SEM 非-AD+Cog log(2)比 例 P值 723.5197 1204 3.581 0.053 4.571 0.070 0.783 1.07E-17 723.5195 1202 2.183 0.056 3.033 0.049 0.723 2.70E-17 749.5367 1202 3.187 0.044 3.812 0.045 0.836 5.25E-15 724.5257 1204 2.850 0.048 3.630 0.066 0.785 1.68E-14 752.5564 1202 2.281 0.049 2.975 0.056 0.767 5.71E-14 751.5555 1204 4.591 0.056 5.427 0.071 0.846 6.78E-14 751.5529 1202 3.369 0.52 4.055 0.054 0.831 1.46E-13 752.5583 1204 3.484 0.056 4.284 0.070 0.813 2.38E-13 749.5407 1204 4.423 0.047 5.185 0.073 0.853 5.02E-13 750.5402 1202 2.210 0.052 2.804 0.044 0.788 9.50E-13 750.544 1204 3.258 0.054 4.004 0.074 0.814 7.49E-12 725.5385 1204 2.815 0.058 3.543 0.078 0.794 1.10E-10 699.5198 12D4 2.129 0.055 2.825 0.079 0.754 3.41E-10 727.5568 1204 3.445 0.055 4.039 0.076 0.853 1.48E-0B 728.5627 1204 2.875 0.047 3.301 0.056 0.871 1.21E-07 726.5461 1204 2.759 0.044 3.175 0.057 0.869 1.35E-07 775.5528 1204 3.176 0.061 3.712 0.075 0.856 3.75E-07 813.5885 1202 3.034 0.043 3.369 0.049 0.901 2.08E-06 775.5533 1202 2.106 0.063 2.524 0.056 0.834 4.26E-06 747.5245 1204 3.433 0.058 3.933 0.088 0.873 8.18E-06 814.5917 1202 2.054 0.035 2.355 0.055 0.872 1.16E-05 747.5201 1202 1.886 0.083 2.357 0.062 0.800 2.25E-05 811.5732 1202 2.729 0.047 3.041 0.055 0.897 4.54E-05 789.5892 1202 1.703 0.053 2.013 0.061 0.846 0.0002 810.5399 1204 2.760 0.071 3.111 0.064 0.887 0.0004 795.5838 1204 3.569 0.060 3.845 0.050 0.928 0.0007 856.6061 1202 4.500 0.081 4.894 0.078 0.919 0.0008 783.5148 12D4 3.217 0.063 3.512 0.061 0.916 0.0011 855.6023 1202 5.497 0.079 5.876 0.079 0.935 0.0011 858.6212 1202 2.533 0.080 2.917 0.080 0.868 0.0011 787.5465 1204 2.543 0.116 2.964 0.045 0.858 0.0013 857.6186 1202 3.614 0.081 3.989 0.081 0.906 0.0015 773.537 1202 1.581 0.066 1.875 0.065 0.843 0.002 784.5237 1204 3.211 0.056 3.464 0.056 0.927 0.002 748.5287 1204 2.249 0.127 2.811 0.123 0.800 0.0021 828.5743 1202 5.181 0.076 5.517 0.075 0.939 0.0023 827.5701 1202 6.245 0.082 6.608 0.083 0.945 0.0026 786.5416 1204 3.729 0.049 3.961 0.058 0.941 0.0029 871.5934 1202 1.841 0.085 2.189 0.076 0.841 0.0031 744.5536 1204 4.260 0.047 4.473 0.054 0.952 0.0037 787.5729 12D2 1.834 0.054 2.081 0.065 0.881 0.0042 755.486 12D4 3.146 0.061 3.395 0.059 0.927 0.0044 796.5876 12D4 2.633 0.059 2.868 0.056 0.918 0.0048 812.5762 1202 1.752 0.045 2.034 0.088 0.861 0.0049 817.5377 1102 2.175 0.064 2.427 0.060 0.896 0.0053 383.3284 1204 1.263 0.120 1.722 0.107 0.733 0.0055 840.6063 1202 2.746 0.042 2.927 0.050 0.938 0.0065 544.397 1204 2.998 0.111 2.235 0.255 1.342 0.0066 570.3725 1202 2.926 0.047 3.115 0.049 0.939 0.0071 782.5085 1204 3.369 0.056 3.596 0.062 0.937 0.0077 847.5954 1202 2.317 0.089 2.662 0.090 0.870 0.0079 855.6016 1102 3.386 0.060 3.619 0.062 0.936 0.0082 769.5656 1204 3.889 0.055 4.103 0.057 0.948 0.0084 819.5642 1202 2.811 0.080 3.149 0.099 0.893 0.0089 828.5737 1102 2.982 0.056 3.197 0.058 0.933 0.009
590.343 1202 4.005 0.069 4.261 0.066 0.940 0.0091 719.6231 1204 4.528 0.074 4.158 0.119 1.089 0.0092 589.3403 1202 5.847 0.076 6.129 0.075 0.954 0.0098 768.5539 1204 3.928 0.069 4.189 0.071 0.938 0.0102 839.6031 1202 3.723 0.041 3.895 0.051 0.956 0.0102 821.5712 1102 2.919 0.053 3.120 0.056 0.936 0.0106 1226.097 1203 3.278 0.092 2.921 0.105 1.122 0.0122 664.5323 1204 4.909 0.126 4.391 0.161 1.118 0.0126 733.6426 1204 2.981 0.074 2.625 0.120 1.135 0.0126 771.5814 1204 4.118 0.051 4.313 0.057 0.955 0.0126 809.5937 1201 6.453 0.060 6.677 0.065 0.966 0.0126 720.6258 1204 3.565 0.076 3.215 0.117 1.109 0.0127 667.5475 1204 3.516 0.124 3.013 0.157 1.167 0.0132 665.5354 1204 3.705 0.121 3.182 0.170 1.164 0.0133 666.5456 1204 4.713 0.126 4.232 0.146 1.114 0.0142 793.5386 1102 3.435 0.052 3.632 0.061 0.946 0.015 810.5971 1201 5.436 0.063 5.665 0.068 0.959 0.015 832.6037 1202 4.981 0.069 5.231 0.074 0.952 0.0151 663.5216 1204 2.566 0.145 1.946 0.210 1.319 0.0159 743.5471 1204 5.227 0.047 5.417 0.062 0.965 0.0162 767.5495 1204 5.033 0.074 5.287 0.074 0.952 0.017 796.5292 1204 2.928 0.063 3.142 0.062 0.932 0.017 671.5723 1204 2.131 0.140 2.568 0.113 0.830 0.0173 758.5092 1204 4.504 0.047 4.670 0.051 0.964 0.0188 509.3493 1202 2.358 0.054 2.542 0.056 0.927 0.0192 827.57 1102 3.984 0.059 4.191 0.064 0.951 0.0194 569.369 1202 4.867 0.049 5.033 0.049 0.967 0.02 831.6001 1202 6.109 0.077 6.380 0.085 0.958 0.02 638.5149 1204 3.530 0.120 3.086 0.150 1.144 0.0224 768.5503 1202 1.849 0.125 2.190 0.080 0.845 0.0249 313.1153 1204 3.859 0.102 3.338 0.209 1.156 0.025 592.3571 1202 2.113 0.095 2.375 0.065 0.890 0.0262 794.5421 1102 2.364 0.048 2.536 0.061 0.932 0.0276 662.5175 1204 3.806 0.120 3.377 0.153 1.127 0.0292 670.569 1204 3.179 0.090 3.474 0.101 0.915 0.0312 870.7307 1203 3.361 0.074 3.012 0.144 1.116 0.0312 1098.974 1204 3.097 0.070 2.739 0.151 1.131 0.0313 694.6161 1204 2.845 0.080 2.437 0.173 1.168 0.0324 541.3432 1102 3.138 0.034 3.255 0.043 0.964 0.0335 581.3344 1202 1.844 0.111 2.147 0.087 0.859 0.0351 691.596 1204 2.394 0.098 1.999 0.159 1.198 0.0351 803.5677 1202 7.101 0.095 7.405 0.108 0.959 0.0364 591.3542 1202 3.870 0.092 4.110 0.064 0.942 0.0367 705.6093 1204 3.137 0.072 2.823 0.132 1.111 0.0367 847.5316 1101 2.564 0.060 2.815 0.104 0.911 0.0367 854.5902 1202 3.801 0.070 4.027 0.082 0.944 0.0376 215.9153 1101 4.405 0.297 5.221 0.247 0.844 0.0379 569.3687 1102 2.063 0.042 2.217 0.062 0.931 0.0404 640.5294 1204 3.725 0.127 3.313 0.154 1.124 0.0407 853.5862 1202 4.775 0.069 4.993 0.081 0.956 0.0413 830.5894 1202 4.738 0.076 4.968 0.082 0.954 0.0415 760.5216 1204 4.008 0.048 4.156 0.053 0.964 0.0417 530.3821 1204 2.614 0.172 2.016 0.240 1.296 0.0441 1225.092 1203 3.451 0.135 3.011 0.170 1.146 0.0445 819.5551 1102 2.198 0.058 2.369 0.062 0.928 0.0456 743.5469 1202 2.976 0.070 3.200 0.087 0.930 0.0464 444.2717 1202 1.304 0.083 1.577 0.109 0.827 0.0471 678.5477 1204 3.874 0.101 3.523 0.145 1.099 0.0485 741.5305 1204 2.825 0.080 3.086 0.104 0.916 0.0489 759.5163 1204 4.645 0.061 4.811 0.057 0.966 0.0493 820.568 1202 1.757 0.128 2.102 0.117 0.836 0.0497
表4：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和临床诊断不具有显著认知损 伤的AD患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均(log2) AD AD SEM 平均(log2) AD no cog SEM AD no cog log(2)比例 P值 541.3432 1102 3.138 0.034 3.518 0.039 0.892 3.47E-10 569.3687 1102 2.063 0.042 2.479 0.045 0.832 3.90E-09 829.5856 1102 3.806 0.059 4.301 0.048 0.885 1.30E-08 567.3547 1102 2.629 0.050 3.031 0.045 0.868 1.02E-07 831.5997 1102 4.372 0.055 4.774 0.042 0.916 1.93E-07 832.6026 1102 3.268 0.055 3.662 0.042 0.892 2.67E-07 804.5713 1102 4.017 0.048 4.426 0.054 0.908 3.40E-07 803.568 1102 5.238 0.048 5.656 0.057 0.926 3.97E-07 871.5528 1102 2.885 0.049 3.279 0.054 0.880 8.30E-07 565.3394 1102 3.265 0.058 3.728 0.064 0.876 1.14E-06 805.5832 1102 3.874 0.056 4.292 0.055 0.903 1.41E-06 819.5551 1102 2.198 0.058 2.604 0.053 0.844 2.52E-06 555.3102 1102 1.634 0.053 2.033 0.059 0.803 3.32E-06 853.5854 1102 2.449 0.056 2.824 0.051 0.867 5.09E-06 805.5605 1101 5.184 0.074 5.665 0.065 0.915 6.42E-06 808.5792 1101 4.488 0.071 4.925 0.057 0.911 9.48E-06 793.5386 1102 3.435 0.052 3.799 0.057 0.904 1.17E-05 807.5758 1101 5.531 0.069 5.961 0.059 0.928 1.20E-05 806.5639 1101 4.199 0.075 4.669 0.066 0.899 1.28E-05 837.5027 1101 3.402 0.050 3.781 0.064 0.900 1.45E-05 794.5421 1102 2.364 0.048 2.703 0.059 0.875 2.79E-05 780.5474 1101 5.241 0.064 5.661 0.070 0.926 3.62E-05 779.5444 1101 6.239 0.065 6.654 0.070 0.938 4.37E-05 821.5712 1102 2.919 0.053 3.221 0.048 0.906 0.0001 827.57 1102 3.984 0.059 4.337 0.063 0.919 0.0001 886.5582 1102 2.911 0.041 3.189 0.053 0.913 0.0001 915.5191 1101 2.189 0.058 2.592 0.073 0.845 0.0001 722.5335 1101 2.406 0.062 2.735 0.057 0.880 0.0002 828.5737 1102 2.982 0.056 3.313 0.063 0.900 0.0002 833.5932 1101 3.045 0.095 3.522 0.077 0.865 0.0002 855.6016 1102 3.386 0.060 3.704 0.055 0.914 0.0002 755.5468 1101 2.115 0.086 2.563 0.082 0.825 0.0D03 795.555 1102 2.520 0.054 2.818 0.057 0.894 0.0003 803.5445 1101 4.941 0.074 5.324 0.070 0.928 0.0003 811.6096 1101 2.801 0.116 3.370 0.096 0.831 0.0003 804.5476 1101 3.987 0.073 4.370 0.073 0.912 0.0004 829.5604 1101 3.360 0.075 3.728 0.063 0.901 0.0004 783.5672 1101 3.535 0.092 3.993 0.085 0.885 0.0005 832.5791 1101 3.184 0.076 3.541 0.067 0.899 0.0008 847.5316 1101 2.564 0.060 2.955 0.095 0.868 0.0008 784.5811 1101 4.161 0.112 4.668 0.093 0.891 0.0009 831.5759 1101 4.123 0.080 4.485 0.066 0.919 0.0009 757.4991 1101 3.450 0.089 3.866 0.083 0.892 0.0011 781.5617 1101 5.928 0.084 6.305 0.075 0.940 0.0014 795.5181 1101 2.458 0.082 2.823 0.073 0.871 0.0015 782.565 1101 4.901 0.088 5.279 0.080 0.928 0.0022 760.5811 1101 4.216 0.099 4.632 0.089 0.910 0.0027 759.5779 1101 5.352 0.096 5.752 0.085 0.930 0.0D28 591.3542 1202 3.870 0.092 4.224 0.068 0.916 0.0031 592.3571 1202 2.113 0.095 2.472 0.070 0.855 0.0035 761.5843 1101 2.241 0.084 2.609 0.088 0.859 0.0035 858.6212 1202 2.533 0.080 2.870 0.078 0.883 0.0037 458.2405 1101 1.632 0.054 1.858 0.054 0.878 0.0042 785.5933 1101 5.687 0.112 6.096 0.083 0.933 0.0047 786.5967 1101 4.611 0.112 5.018 0.084 0.919 0.005
758.5656 1101 5.511 0.107 5.915 0.094 0.932 0.0061 306.2569 1204 2.878 0.070 3.125 0.053 0.921 0.0066 857.6186 1202 3.614 0.081 3.925 0.076 0.921 0.0066 757.5626 1101 6.470 0.106 6.861 0.094 0.943 0.0075 809.5936 1101 4.786 0.104 5.150 0.081 0.929 0.0077 810.5969 1101 3.779 0.108 4.144 0.083 0.912 0.0095 807.59 1202 2.348 0.061 2.574 0.062 0.912 0.0113 383.3284 1204 1.263 0.120 1.659 0.095 0.761 0.012 786.5416 1204 3.729 0.049 3.903 0.046 0.955 0.012 744.55 1202 1.842 0.064 2.093 0.074 0.880 0.0124 827.5448 1101 3.373 0.104 3.751 0.105 0.899 0.0128 784.5237 1204 3.211 0.056 3.405 0.052 0.943 0.0133 746.5119 1204 2.615 0.165 3.058 0.057 0.855 0.0145 817.5377 1102 2.175 0.064 2.405 0.066 0.905 0.0155 699.5198 1204 2.129 0.055 2.309 0.047 0.922 0.0161 757.5014 1204 3.642 0.067 3.869 0.063 0.941 0.0161 826.7069 1204 2.279 0.148 2.684 0.086 0.849 0.0215 758.5092 1204 4.504 0.047 4.652 0.043 0.968 0.0235 546.3485 1101 1.890 0.073 2.115 0.064 0.894 0.0236 801.555 1202 2.543 0.077 2.788 0.077 0.912 0.0272 829.7239 1204 2.802 0.120 3.161 0.105 0.886 0.0272 748.5721 1102 3.795 0.067 3.996 0.060 0.950 0.0288 518.3174 1101 3.358 0.051 3.523 0.054 0.953 0.0296 826.5581 1202 1.648 0.107 1.983 0.108 0.831 0.0309 830.5894 1202 4.738 0.076 4.956 0.064 0.956 0.0317 430.3818 1204 4.790 0.109 5.108 0.096 0.938 0.0322 313.1153 1204 3.859 0.102 3.311 0.233 1.166 0.0327 755.5467 1201 3.507 0.072 3.728 0.072 0.941 0.0327 545.3453 1101 3.500 0.071 3.713 0.069 0.943 0.0353 320.2356 1204 1.302 0.114 1.590 0.070 0.819 0.0363 183.0661 1101 2.412 0.147 2.779 0.096 0.868 0.0416 825.5544 1202 2.644 0.112 2.968 0.109 0.891 0.0418 549.4845 1203 5.510 0.107 5.818 0.103 0.947 0.0424 829.5859 1202 5.864 0.082 6.087 0.070 0.963 0.0433 431.386 1204 3.354 0.108 3.651 0.099 0.919 0.0463 784.5811 1201 5.585 0.073 6.782 0.064 0.966 0.0463 777.5287 1201 2.793 0.063 2.986 0.072 0.935 0.0466 278.2254 1204 4.828 0.056 4.996 0.062 0.966 0.0467 548.4815 1203 6.949 0.103 7.233 0.096 0.961 0.0472 777.553 1202 1.720 0.100 2.002 0.098 0.859 0.0483 517.314 1101 5.399 0.050 5.547 0.055 0.973 0.0488 661.6233 1204 2.430 0.088 2.638 0.054 0.921 0.0489
表5：临床诊断非AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征(p<0.05， log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均(log2) 非-AD SEM 非-AD 平均(log2) 正常 SEM 正常 log(2)比 例 P值 541.3432 1102 3.255 0.043 3.679 0.048 0.385 3.43E-12 567.3547 1102 2.621 0.052 3.117 0.054 0.841 2.78E-11 805.5605 1101 5.159 0.072 5.604 0.048 0.921 1.08E-09 806.5639 1101 4.150 0.073 4.630 0.049 0.896 1.51E-09 804.5713 1102 4.159 0.056 4.466 0.033 0.931 3.79E-09 783.5672 1101 3.515 0.077 4.126 0.079 0.852 4.13E-09 781.5617 1101 5.919 0.072 6.403 0.072 0.924 4.19E-09 780.5474 1101 5.276 0.075 5.691 0.043 0.927 4.35E-09 803.568 1102 5.379 0.056 5.656 0.035 0.951 4.43E-09 779.5444 1101 6.291 0.073 6.659 0.043 0.945 5.24E-09 760.5811 1101 4.034 0.079 4.733 0.103 0.852 6.28E-09 805.5832 1102 3.897 0.057 4.344 0.068 0.897 6.49E-09 759.5779 1101 5.166 0.082 5.810 0.099 0.889 1.04E-08 782.565 1101 4.878 0.077 5.415 0.078 0.901 1.14E-08 829.5856 1102 3.952 0.051 4.261 0.046 0.927 1.44E-08 569.3687 1102 2.217 0.062 2.639 0.048 0.840 1.99E-0B 755.5468 1101 1.974 0.089 2.667 0.085 0.740 2.63E-08 757.4991 1101 3.368 0.086 3.945 0.070 0.854 2.69E-08 871.5528 1102 2.960 0.059 3.301 0.040 0.897 4.5BE-D8 804.5476 1101 4.125 0.073 4.556 0.060 0.906 6.76E-08 803.5445 1101 5.084 0.072 5.478 0.059 0.928 7.46E-08 758.5656 1101 5.440 0.089 5.968 0.078 0.912 8.14E-08 565.3394 1102 3.359 0.081 3.834 0.055 0.876 8.59E-08 757.5626 1101 6.417 0.087 6.886 0.079 0.932 1.74E-07 808.5792 1101 4.527 0.078 4.904 0.047 0.923 2.30E-07 795.5181 1101 2.491 0.071 2.948 0.064 0.845 2.65E-07 807.5758 1101 5.569 0.080 5.911 0.047 0.942 3.99E-07 731.5464 1101 1.460 0.132 2.519 0.157 0.580 4.14E-07 837.5027 1101 3.437 0.071 3.810 0.050 0.902 4.34E-07 761.5843 1101 2.053 0.092 2.740 0.106 0.749 5.01E-D7 784.5811 1101 4.092 0.095 4.666 0.089 0.877 5.41E-07 831.5997 1102 4.512 0.057 4.749 0.040 0.950 6.07E-07 832.6026 1102 3.409 0.056 3.677 0.040 0.927 6.72E-07 555.3102 1102 1.792 0.066 2.170 0.046 0.826 8.11E-07 833.5932 1101 3.038 0.087 3.495 0.056 0.869 1.09E-D6 829.5604 1101 3.381 0.077 3.754 0.058 0.901 3.91E-06 811.6096 1101 2.826 0.097 3.401 0.096 0.831 4.19E-06 785.5933 1101 5.629 0.100 6.075 0.080 0.927 5.08E-06 786.5967 1101 4.566 0.101 5.041 0.078 0.906 5.43E-06 827.57 1102 4.191 0.064 4.486 0.062 0.934 6.39E-06 828.5737 1102 3.197 0.058 3.478 0.061 0.919 1.44E-05 810.5969 1101 3.785 0.100 4.234 0.080 0.894 2.51E-05 809.5936 1101 4.804 0.094 5.194 0.079 0.925 2.81E-05 517.314 1101 5.339 0.065 5.575 0.069 0.958 3.58E-05 495.332 1101 5.003 0.083 5.391 0.112 0.928 0.0001 518.3174 1101 3.325 0.062 3.601 0.073 0.923 0.0001 793.5386 1102 3.632 0.061 3.827 0.039 0.949 0.0001 794.5421 1102 2.536 0.061 2.763 0.040 0.918 0.0001 832.5791 1101 3.305 0.080 3.607 0.061 0.916 0.0001 853.5854 1102 2.527 0.065 2.790 0.052 0.906 0.0001 915.5191 1101 2.278 0.083 2.632 0.063 0.866 0.0001 183.0661 1101 2.324 D.143 2.920 0.094 0.796 0.0002 521.3477 1101 3.406 0.099 3.895 0.127 0.875 0.0302 523.3634 1101 3.221 0.102 3.673 0.103 0.877 0.0002 543.3296 1101 3.579 0.072 3.898 0.087 0.918 0.0002 795.555 1102 2.608 0.069 2.893 0.065 0.902 0.0002 831.5759 1101 4.272 0.080 4.531 0.060 0.943 0.0002
886.5582 1102 2.998 0.049 3.149 0.041 0.952 0.0002 496.3355 1101 3.200 0.086 3.620 0.119 0.884 0.0004 827.5448 1101 3.340 0.105 3.752 0.095 0.890 0.0004 819.5551 1102 2.369 0.062 2.571 0.046 0.922 0.0005 522.3511 1101 1.480 0.111 2.005 0.121 0.738 0.0006 817.5377 1102 2.427 0.060 2.627 0.057 0.924 0.001 545.3453 1101 3.512 0.082 3.776 0.078 0.930 0.0011 575.2728 1101 2.381 0.076 2.653 0.074 0.897 0.0012 700.552 1101 2.150 0.094 2.535 0.102 0.848 0.0012 722.5335 1101 2.437 0.062 2.632 0.056 0.926 0.0014 520.3354 1101 2.075 0.117 2.564 0.130 0.809 0.0016 458.2405 1101 1.664 0.064 1.924 0.077 0.865 0.0017 542.3173 1101 2.268 0.092 2.603 0.089 0.871 0.0017 519.3321 1101 3.807 0.121 4.245 0.133 0.897 0.0019 546.3485 1101 1.931 0.069 2.216 0.089 0.872 0.0021 541.3139 1101 4.077 0.092 4.353 0.096 0.937 0.0025 1019.384 1102 3.095 0.042 2.828 0.037 1.094 0.0026 804.7227 1203 1.612 0.233 2.530 0.220 0.637 0.0027 831.7408 1203 3.839 0.137 4.286 0.130 0.896 0.0028 303.1079 1202 5.575 0.057 5.621 0.047 0.992 0.0032 549.4845 1203 5.480 0.127 5.807 0.110 0.944 0.0033 548.4815 1203 6.917 0.122 7.174 0.103 0.964 0.0034 746.5717 1204 3.115 0.058 3.257 0.061 0.957 0.0046 830.7363 1203 4.694 0.139 5.098 0.135 0.921 0.0046 306.2569 1204 3.015 0.059 3.164 0.067 0.953 0.0058 760.5216 1204 4.156 0.053 4.211 0.039 0.987 0.0058 732.4938 1204 4.274 0.060 4.370 0.057 0.978 0.0059 855.6016 1102 3.619 0.062 3.752 0.065 0.965 0.0059 523.4679 1203 3.249 0.212 3.886 0.165 0.836 0.0065 522.4635 1203 4.717 0.208 5.313 0.176 0.888 0.0066 1227.107 1203 3.235 0.116 3.547 0.100 0.912 0.0074 833.7551 1204 2.396 0.213 3.042 0.161 0.788 0.0075 520.4499 1203 3.898 0.194 4.434 0.148 0.879 0.0076 1228.111 1203 2.587 0.203 3.131 0.105 0.826 0.0077 521.4522 1203 2.319 0.204 2.933 0.158 0.790 0.0083 591.3542 1202 4.110 0.064 4.209 0.058 0.976 0.0085 856.672 1202 2.741 0.042 2.473 0.057 1.108 0.0086 777.553 1202 1.958 0.096 2.309 0.130 0.848 0.009 552.5022 1203 3.097 0.142 3.529 0.147 0.878 0.0092 777.5287 1201 2.781 0.055 2.926 0.072 0.951 0.0092 675.6377 1204 3.806 0.112 4.030 0.066 0.945 0.0098 748.5735 1202 3.883 0.036 3.606 0.050 1.077 0.0101 467.807 1101 1.408 0.134 0.863 0.144 1.631 0.0104 832.7523 1203 3.763 0.160 4.237 0.169 0.888 0.0104 837.718 1204 2.737 0.273 3.548 0.217 0.771 0.0107 745.5658 1204 4.005 0.060 4.109 0.068 0.975 0.0109 568.3573 1202 3.960 0.053 4.037 0.060 0.981 0.0113 550.4957 1203 6.848 0.150 7.184 0.160 0.953 0.0114 833.7571 1203 2.911 0.156 3.397 0.170 0.857 0.0115 838.7226 1204 2.158 0.237 2.880 0.206 0.749 0.0119 551.4986 1203 5.429 0.150 5.801 0.158 0.936 0.0121 585.2673 1202 1.612 0.153 1.034 0.148 1.558 0.0125 821.5712 1102 3.120 0.056 3.200 0.044 0.975 0.0133 835.7006 1204 2.553 0.198 3.113 0.167 0.820 0.0136 731.4916 1204 5.523 0.062 5.567 0.063 0.992 0.0138 867.7579 1204 2.503 0.252 3.205 0.189 0.781 0.0139 482.3215 1202 2.040 0.058 2.181 0.062 0.935 0.0145 858.6861 1202 2.935 0.050 2.670 0.052 1.099 0.0145 584.2646 1204 3.282 0.185 2.567 0.172 1.279 0.0148 829.7246 1203 4.743 0.119 4.973 0.101 0.954 0.015 828.7207 1203 5.497 0.121 5.716 0.107 0.962 0.0154 723.5197 1204 4.571 0.070 4.214 0.056 1.085 0.0167 864.738 1204 4.725 0.142 5.051 0.141 0.936 0.0171 691.1957 1102 2.168 0.067 1.878 0.068 1.155 0.0181 585.2664 1204 1.716 0.183 1.077 0.170 1.593 0.0187
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592.3571 1202 2.375 0.065 2.480 0.062 0.958 0.0437 569.4784 1204 1.175 0.183 0.634 0.178 1.853 0.0447 721.639 1204 4.879 0.142 5.064 0.088 0.963 0.0447 752.5583 1204 4.284 0.070 3.966 0.061 1.080 0.0451 507.7055 1101 1.487 0.126 1.052 0.154 1.413 0.0454 827.7086 1203 3.916 0.119 4.098 0.096 0.956 0.046 784.5237 1204 3.464 0.056 3.490 0.037 0.993 0.0461 755.486 1204 3.395 0.059 3.450 0.057 0.984 0.0471 628.5237 1204 2.627 0.158 2.955 0.136 0.889 0.0472 218.0192 1101 3.591 0.258 2.716 0.302 1.322 0.049
表6：临床诊断具有轻度认知损伤的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确 质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2) AD noCog SEM AD noCog 平均 (log2) 正常 SEM 正常 log(2)比例 P值 723.5197 1204 3.576 0.058 4.350 0.056 0.822 6.42E-14 723.5195 1202 2.181 0.056 2.892 0.052 0.754 2.49E-13 751.5529 1202 3.293 0.050 3.920 0.050 0.840 1.39E-12 724.5257 1204 2.883 0.044 3.463 0.055 0.833 9.96E-12 749.5367 1202 3.168 0.051 3.714 0.041 0.853 1.33E-11 752.5564 1202 2.216 0.057 2.836 0.050 0.781 1.91E-11 751.5555 1204 4.553 0.060 5.248 0.060 0.868 1.96E-11 750.5402 1202 2.175 0.054 2.704 0.044 0.804 2.92E-10 752.5583 1204 3.453 0.063 4.094 0.061 0.844 6.11E-10 750.544 1204 3.299 0.052 3.858 0.063 0.855 3.31E-09 749.5407 1204 4.429 0.061 5.012 0.064 0.884 9.50E-09 699.5198 1204 2.309 0.047 2.775 0.054 0.832 1.20E-08 725.5385 1204 2.958 0.060 3.417 0.054 0.866 4.59E-07 727.5568 1204 3.588 0.050 3.986 0.060 0.900 3.00E-06 812.5762 1202 1.571 0.087 2.084 0.058 0.754 1.13E-05 541.3432 1102 3.518 0.039 3.798 0.048 0.926 2.42E-05 813.5885 1202 2.992 0.041 3.276 0.048 0.913 2.68E-05 811.5732 1202 2.683 0.055 3.027 0.055 0.886 3.92E-05 726.5461 1204 2.869 0.047 3.150 0.050 0.911 0.0001 814.5917 1202 2.028 0.040 2.289 0.051 0.886 0.0001 632.5762 1203 0.944 0.175 1.830 0.132 0.516 0.0002 728.5627 1204 2.998 0.045 3.281 0.060 0.914 0.0003 782.5085 1204 3.435 0.071 3.780 0.055 0.909 0.0003 569.3687 1102 2.479 0.045 2.724 0.048 0.910 0.0004 803.5445 1101 5.324 0.070 5.655 0.059 0.941 0.0007 804.5476 1101 4.370 0.073 4.703 0.060 0.929 0.0009 817.5377 1102 2.405 0.066 2.712 0.057 0.887 0.001 787.5729 1202 1.864 0.058 2.145 0.057 0.869 0.0011 747.5245 1204 3.521 0.063 3.886 0.090 0.906 0.0013 775.5533 1202 2.140 0.062 2.449 0.068 0.874 0.0013 746.5717 1204 3.117 0.043 3.362 0.061 0.927 0.0014 827.57 1102 4.337 0.063 4.630 0.062 0.937 0.0017 745.5658 1204 3.989 0.041 4.242 0.068 0.940 0.0018 828.5737 1102 3.313 0.063 3.590 0.061 0.923 0.0025 542.3173 1101 2.344 0.067 2.687 0.089 0.872 0.0027 760.5216 1204 4.140 0.052 4.347 0.039 0.952 0.0028 748.5287 1204 2.319 0.131 2.820 0.088 0.822 0.003 774.0316 1204 2.044 0.199 1.167 0.203 1.752 0.0031 784.5237 1204 3.405 0.052 3.603 0.037 0.945 0.0035 775.5528 1204 3.221 0.065 3.537 0.085 0.911 0.004 744.5536 1204 4.388 0.046 4.605 0.058 0.953 0.0042
482.3215 1202 2.001 0.057 2.251 0.062 0.889 0.0043 768.5539 1204 3.995 0.060 4.279 0.077 0.934 0.0044 506.2851 1201 3.210 0.100 2.656 0.165 1.209 0.0045 747.5201 1202 2.006 0.060 2.313 0.088 0.867 0.0045 755.486 1204 3.295 0.069 3.561 0.057 0.925 0.0047 781.5617 1101 6.305 0.075 6.610 0.072 0.954 0.005 786.5416 1204 3.903 0.046 4.087 0.043 0.955 0.0052 804.5713 1102 4.426 0.054 4.610 0.033 0.960 0.0064 743.5471 1204 5.349 0.054 5.579 0.063 0.959 0.0066 541.3139 1101 4.172 0.067 4.494 0.096 0.928 0.0069 767.5495 1204 5.085 0.063 5.369 0.082 0.947 0.0072 782.565 1101 5.279 0.080 5.589 0.078 0.945 0.0074 555.3102 1102 2.033 0.059 2.240 0.046 0.908 0.0086 567.3547 1102 3.031 0.045 3.218 0.054 0.942 0.0089 565.3394 1102 3.728 0.064 3.958 0.055 0.942 0.0094 582.2473 1201 3.346 0.151 2.793 0.141 1.198 0.0099 803.568 1102 5.656 0.057 5.838 0.035 0.969 0.0108 779.5444 1101 6.654 0.070 6.874 0.043 0.968 0.0113 796.5876 1204 2.630 0.063 2.860 0.062 0.919 0.0117 758.5092 1204 4.652 0.043 4.808 0.042 0.968 0.0126 783.5148 1204 3.344 0.068 3.574 0.056 0.936 0.0126 748.5735 1202 3.893 0.045 3.722 0.050 1.046 0.0135 529.3167 1202 3.028 0.064 3.265 0.069 0.927 0.0138 781.562 1201 7.406 0.060 7.638 0.071 0.970 0.0144 780.5474 1101 5.661 0.070 5.875 0.043 0.964 0.0145 810.5399 1204 2.905 0.069 3.145 0.066 0.923 0.0147 837.5881 1202 2.412 0.040 2.577 0.053 0.936 0.0147 590.343 1202 4.042 0.072 4.304 0.076 0.939 0.0149 580.5351 1203 1.531 0.200 2.192 0.174 0.699 0.0166 789.5892 1202 1.755 0.049 1.952 0.065 0.899 0.0167 887.7352 1204 6.359 0.115 5.963 0.1.13 1.066 0.0174 828.5743 1202 5.301 0.087 5.598 0.085 0.947 0.0178 916.7743 1204 5.952 0.113 5.571 0.107 1.068 0.0178 856.672 1202 2.753 0.058 2.553 0.057 1.078 0.0179 827.5701 1202 6.362 0.095 6.684 0.092 0.952 0.0187 942.7879 1204 3.531 0.102 3.195 0.092 1.105 0.019 523.4679 1203 3.471 0.153 4.011 0.165 0.865 0.0194 915.7681 1204 6.365 0.115 5.972 0.116 1.066 0.0194 517.314 1101 5.547 0.055 5755 0.069 0.964 0.0195 777.553 1202 2.002 0.098 2.384 0.130 0.840 0.0204 744.4956 1204 3.916 0.061 4.117 0.058 0.951 0.0206 440.3532 1204 1.502 0.136 0.975 0.180 1.539 0.021 782.5653 1201 6.382 0.065 6.614 0.076 0.965 0.0222 494.4343 1203 2.145 0.226 2.900 0.232 0.740 0.0232 303.1079 1202 5.646 0.048 5.802 0.047 0.973 0.0233 771.5814 1204 4.208 0.050 4.367 0.046 0.964 0.0236 521.4522 1203 2.482 0.173 3.028 0.158 0.820 0.0242 793.5681 1204 3.191 0.055 3.372 0.055 0.946 0.0244 832.6026 1102 3.662 0.042 3.795 0.040 0.965 0.0252 589.3403 1202 5.900 0.084 6.171 0.085 0.956 0.026 732.4938 1204 4.319 0.061 4.511 0.057 0.957 0.0263 783.5672 1101 3.993 0.085 4.259 0.079 0.938 0.0265 569.369 1202 4.947 0.042 5.089 0.047 0.972 0.0273 522.4635 1203 4.938 0.167 5.485 0.176 0.900 0.0277 795.5181 1101 2.823 0.073 3.044 0.064 0.927 0.0287 888.7394 1204 5.759 0.115 5.400 0.110 1.066 0.0287 490.3641 1203 1.864 0.138 1.397 0.159 1.334 0.029 914.7583 1204 5.125 0.112 4.763 0.118 1.076 0.0294 520.4499 1203 4.141 0.131 4.577 0.148 0.905 0.03 805.5832 1102 4.292 0.055 4.485 0.068 0.957 0.0301 795.5838 1204 3.558 0.070 3.769 0.063 0.944 0.0305 575.2728 1101 2.532 0.060 2.739 0.074 0.925 0.0324 831.5997 1102 4.774 0.042 4.903 0.040 0.974 0.0325 518.3174 1101 3.523 0.054 3.717 0.073 0.948 0.0338 520.3354 1101 2.271 0.117 2.646 0.130 0.858 0.0354
573.4852 1203 4.919 0.063 4.740 0.053 1.038 0.0354 579.5325 1203 4.235 0.135 4.636 0.127 0.913 0.0355 570.3725 1202 3.021 0.043 3.155 0.045 0.958 0.0359 793.5386 1102 3.799 0.057 3.950 0.039 0.962 0.0359 481.3172 1202 3.980 0.058 4.159 0.060 0.957 0.0361 831.5759 1101 4.485 0.066 4.677 0.060 0.959 0.0365 913.7513 1204 5.358 0.113 5.006 0.120 1.070 0.037 772.5862 1204 3.306 0.045 3.437 0.042 0.962 0.0378 304.241 1204 4.898 0.062 5.088 0.066 0.963 0.0397 746.557 1202 2.177 0.042 2.057 0.037 1.058 0.0399 519.3321 1101 4.014 0.116 4.382 0.133 0.916 0.0405 833.7551 1204 2.611 0.191 3.140 0.161 0.831 0.0406 889.7492 1204 7.711 0.122 7.365 0.110 1.047 0.0415 614.4914 1203 2.747 0.091 2.448 0.114 1.122 0.0418 618.4829 1201 1.844 0.179 1.310 0.185 1.407 0.0429 601.5164 1203 7.639 0.052 7.463 0.069 1.024 0.0431 671.5723 1204 2.349 0.088 2.604 0.087 0.902 0.0435 794.5421 1102 2.703 0.059 2.853 0.040 0.948 0.0438 731.4916 1204 5.555 0.068 5.746 0.063 0.967 0.0444 512.4082 1204 2.523 0.180 1.954 0.215 1.292 0.0451 768.5503 1202 2.028 0.082 2.277 0.090 0.891 0.0453 665.501 1204 3.429 0.105 3.074 0.142 1.116 0.0454 890.7535 1204 7.055 0.116 6.731 0.106 1.048 0.0454 759.5163 1204 4.804 0.055 4.954 0.048 0.970 0.0455 605.5457 1203 5.235 0.100 5.509 0.089 0.950 0.0473 541.4425 1204 2.234 0.148 1.745 0.198 1.280 0.0488 572.4816 1203 6.271 0.061 6.108 0.052 1.027 0.049 743.5466 1203 1.977 0.103 2.266 0.099 0.873 0.0492
表7：具有显著认知损伤(ADAS≥16)的痴呆患者和具有轻度认知损伤 (ADAS≤15)的痴呆患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均(log2) ADAS高 SEM ADAS高 平均(log2) ADAS低 SEM ADAS低 log(2)比 例 P值 541.3432 1102 3.155 0.038 3.581 0.054 0.881 6.71E-09 567.3547 1102 2.633 0.052 3.122 0.058 0.843 3.84E-08 569.3687 1102 2.079 0.053 2.526 0.054 0.823 2.41E-07 829.5856 1102 3.861 0.057 4.303 0.059 0.897 1.71E-06 565.3394 1102 3.268 0.064 3.784 0.081 0.864 3.73E-06 837.5027 1101 3.373 0.056 3.818 0.070 0.884 4.53E-06 804.5713 1102 4.022 0.051 4.414 0.060 0.911 5.01E-06 831.5997 1102 4.379 0.055 4.761 0.046 0.920 5.17E-06 832.6026 1102 3.278 0.055 3.658 0.046 0.896 5.66E-06 803.568 1102 5.252 0.052 5.640 0.065 0.931 1.42E-05 805.5832 1102 3.894 0.056 4.293 0.063 0.907 1.48E-05 871.5528 1102 2.886 0.051 3.244 0.059 0.890 2.25E-05 555.3102 1102 1.669 0.053 2.070 0.074 0.806 2.34E-05 853.5854 1102 2.473 0.058 2.824 0.040 0.876 2.85E-05 886.5582 1102 2.898 0.036 3.166 0.051 0.916 4.34E-05 808.5792 1101 4.475 0.071 4.922 0.068 0.909 4.77E-05 780.5474 1101 5.229 0.067 5.665 0.086 0.923 0.0001 805.5605 1101 5.210 0.072 5.655 0.078 0.921 0.0001 807.5758 1101 5.522 0.071 5.962 0.069 0.926 0.0001 543.3296 1101 3.594 0.055 3.948 0.075 0.910 0.0002 779.5444 1101 6.228 0.067 6.660 0.086 0.935 0.0002 806.5639 1101 4.213 0.074 4.656 0.079 0.905 0.0002 829.5604 1101 3.368 0.070 3.766 0.069 0.894 0.0002 755.5468 1101 2.034 0.091 2.551 0.098 0.797 0.0003
819.5551 1102 2.270 0.062 2.611 0.062 0.869 0.0003 915.5191 1101 2.209 0.066 2.603 0.082 0.849 0.0004 794.5421 1102 2.389 0.054 2.705 0.073 0.883 0.0007 832.5791 1101 3.221 0.066 3.564 0.066 0.904 0.0007 793.5386 1102 3.462 0.057 3.778 0.069 0.916 0.0008 803.5445 1101 4.995 0.065 5.351 0.078 0.933 0.0008 804.5476 1101 4.045 0.064 4.402 0.080 0.919 0.0008 731.5464 1101 1.574 0.132 2.200 0.109 0.716 0.0011 827.57 1102 4.055 0.057 4.341 0.062 0.934 0.0014 722.5335 1101 2.379 0.064 2.687 0.064 0.885 0.0015 831.5759 1101 4.163 0.072 4.510 0.070 0.923 0.0015 517.314 1101 5.343 0.057 5.631 0.068 0.949 0.0019 757.4991 1101 3.393 0.086 3.828 0.102 0.886 0.0019 783.5672 1101 3.547 0.087 3.974 0.097 0.893 0.002 545.3453 1101 3.457 0.072 3.795 0.073 0.911 0.0022 518.3174 1101 3.321 0.056 3.600 0.068 0.922 0.0023 760.5811 1101 4.181 0.092 4.609 0.101 0.907 0.003 784.5811 1101 4.155 0.104 4.630 0.111 0.897 0.0033 546.3485 1101 1.883 0.067 2.196 0.078 0.857 0.0034 759.5779 1101 5.313 0.091 5.727 0.098 0.928 0.0034 855.6016 1102 3.447 0.060 3.709 0.056 0.929 0.0034 847.5316 1101 2.627 0.075 3.004 0.106 0.874 0.0037 781.5617 1101 5.942 0.079 6.291 0.082 0.945 0.0039 575.2728 1101 2.359 0.070 2.663 0.069 0.886 0.0042 828.5737 1102 3.070 0.054 3.317 0.064 0.926 0.0047 795.555 1102 2.558 0.065 2.831 0.063 0.904 0.0053 821.5712 1102 2.952 0.058 3.195 0.057 0.924 0.0053 833.5932 1101 3.069 0.092 3.444 0.083 0.891 0.0053 782.565 1101 4.918 0.082 5.266 0.085 0.934 0.0056 795.5181 1101 2.462 0.075 2.793 0.090 0.882 0.0066 725.5527 1101 3.222 0.073 3.500 0.057 0.921 0.0068 761.5843 1101 2.194 0.095 2.580 0.098 0.850 0.0078 738.5448 1102 2.493 0.076 2.766 0.047 0.901 0.0083 811.6096 1101 2.869 0.106 3.277 0.096 0.876 0.0088 758.5656 1101 5.459 0.101 5.870 0.112 0.930 0.0092 785.5933 1101 5.643 0.108 6.049 0.097 0.933 0.0103 458.2405 1101 1.635 0.057 1.880 0.075 0.870 0.0104 757.5626 1101 6.418 0.100 6.815 0.112 0.942 0.0112 541.3139 1101 3.968 0.074 4.278 0.096 0.928 0.0116 786.5967 1101 4.570 0.109 4.973 0.099 0.919 0.012 748.5721 1102 3.811 0.069 4.050 0.055 0.941 0.0137 749.5761 1102 2.699 0.066 2.929 0.053 0.922 0.0156 501.3212 1201 1.903 0.052 2.108 0.066 0.903 0.0176 809.5936 1101 4.792 0.099 5.124 0.084 0.935 0.0194 810.5969 1101 3.785 0.102 4.126 0.086 0.917 0.0199 542.3173 1101 2.183 0.077 2.464 0.091 0.886 0.0228 724.5493 1101 4.493 0.076 4.734 0.059 0.949 0.0232 723.5197 1204 3.966 0.083 3.699 0.091 1.072 0.0362 521.3477 1101 3.545 0.086 3.863 0.130 0.918 0.0374 1098.974 1204 3.016 0.105 2.552 0.219 1.182 0.039 523.3634 1101 3.263 0.100 3.596 0.130 0.907 0.0433 807.5768 1201 6.721 0.033 6.816 0.031 0.986 0.0452 826.7069 1204 2.385 0.134 2.766 0.113 0.862 0.0462 931.7695 1203 2.852 0.090 2.495 0.169 1.143 0.0475 183.0661 1101 2.358 0.139 2.748 0.116 0.858 0.0485 504.3814 1203 1.818 0.065 1.573 0.113 1.156 0.0489
表8：如关于MMSE测量的具有轻度认知损伤(MMSE18-23)，严重认知 损伤(MMSE≤17)和正常认知能力(MMSE≥28)的患者之间不同的精确 质量特征。
检测的质量 分析 模式 平均 (log2) 轻度 MMSE SEM (log2) 轻度 MMSE 平均 (log2) 严重 MMSE SEM (log2) 严重 MMSE 平均 (log2) 正常 SEM (log2) 正常 log(2) 比例 轻 度/正常 log(2)比 例 严重/ 正常 log(2) 比 轻度/ 严重 P值 726.5461 1204 3.125 0.058 2.729 0.053 2.981 0.067 1.048 0.916 1.145 0.0002 675.6377 1204 4.131 0.049 3.856 0.082 4.124 0.061 1.002 0.935 1.071 0.0102 801.555＊ 1202 2.733 0.144 2.602 0.110 3.052 0.077 0.895 0.853 1.050 0.0108 570.3725 1202 3.071 0.067 2.895 0.054 3.130 0.054 0.981 0.925 1.061 0.0116 597.484 1203 2.915 0.146 2.582 0.101 3.046 0.110 0.957 0.848 1.129 0.0138 246.1472 1204 2.437 0.187 3.031 0.161 2.974 0.067 0.819 1.019 0.804 0.0161 565.3394＊ 1202 7.087 0.132 6.908 0.090 7.304 0.087 0.970 0.946 1.026 0.0171 596.4791 1203 4.125 0.172 3.792 0.112 4.283 0.111 0.963 0.886 1.088 0.0188 246.1465 1202 3.577 0.208 4.046 0.123 4.169 0.104 0.858 0.970 0.884 0.0199 432.3254 1204 2.540 0.059 2.325 0.058 2.495 0.047 1.018 0.932 1.092 0.0201 569.369＊ 1202 5.009 0.056 4.834 0.050 5.032 0.063 0.995 0.961 1.036 0.0285 661.6233 1204 2.783 0.091 2.448 0.090 2.683 0.079 1.037 0.912 1.137 0.0307 857.6186＊ 1202 3.923 0.122 3.699 0.104 4.090 0.101 0.959 0.904 1.061 0.0332 804.5718 1202 5.940 0.135 5.776 0.088 6.170 0.112 0.963 0.936 1.028 0.0334 803.5677 1202 7.274 0.174 7.084 0.116 7.570 0.131 0.961 0.936 1.027 0.0359 542.3461 1202 3.898 0.134 3.773 0.071 4.124 0.104 0.945 0.915 1.033 0.037 810.5399 1204 3.152 0.104 2.749 0.088 2.959 0.113 1.065 0.929 1.146 0.0374 728.5627 1204 3.233 0.078 2.954 0.065 3.054 0.071 1.059 0.967 1.094 0.0404 566.3434 1202 5.338 0.100 5.142 0.093 5.460 0.082 0.978 0.942 1.038 0.0417 481.3172 1202 3.940 0.088 3.875 0.069 4.136 0.077 0.953 0.937 1.017 0.0436 724.5257 1204 3.168 0.102 2.875 0.079 2.961 0.055 1.070 0.971 1.102 0.0447 825.5544 1202 2.933 0.173 2.605 0.144 3.160 0.171 0.928 0.824 1.126 0.0474 826.5581 1202 2.005 0.151 1.579 0.156 2.139 0.188 0.937 0.738 1.270 0.0488
表9：基于AD病理、ADAS得分和MMSE得分将患者分组到8个组之一。对 于AD病理、高ADAS得分(≥16)或低MMSE得分(≤23)给出得分1；对 于缺乏AD病理、低ADAS得分(≤15)或高MMSE得分(≥28)给出得分0。
表10：表现出AD和非AD病理间最佳区别的患者之间不同的精确质量特征 (p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模 式 平均 (log2) AD SEM AD 平均 (log2)非 -AD SEMAD log(2)比例 P值 699.5199 1204 1.985 0.043 2.956 0.067 0.672 1.24E-14 723.5195 1204 3.281 0.070 4.702 0.101 0.698 4.86E-14 723.5194 1202 2.039 0.077 3.191 0.069 0.639 1.59E-13 751.5553 1204 4.290 0.074 5.450 0.093 0.787 5.86E-12 724.5258 1204 2.667 0.062 3.750 0.092 0.711 6.50E-12 751.5529 1202 3.197 0.068 4.076 0.062 0.784 1.03E-11 752.5564 1202 2.126 0.069 3.010 0.061 0.706 1.16E-11 749.5367 1202 3.061 0.062 3.861 0.056 0.793 1.22E-11 752.5581 1204 3.170 0.072 4.292 0.094 0.739 1.52E-11 749.5406 1204 4.177 0.067 5.235 0.095 0.798 4.77E-11 750.5403 1202 2.081 0.074 2.886 0.051 0.721 6.77E-11 750.5438 1204 3.060 0.068 4.067 0.091 0.752 7.99E-11 727.5567 1204 3.305 0.074 4.064 0.053 0.813 4.71E-10 725.5385 1204 2.654 0.094 3.590 0.079 0.739 3.99E-09 728.5629 1204 2.813 0.063 3.345 0.057 0.841 2.54E-07 726.5462 1204 2.753 0.064 3.215 0.062 0.856 7.09E-06 768.5538 1204 3.755 0.060 4.250 0.084 0.884 2.34E-05 747.5244 1204 3.263 0.092 3.999 0.123 0.816 2.45E-05 744.5535 1204 4.147 0.050 4.492 0.053 0.923 3.13E-05 813.5885 1202 2.969 0.051 3.362 0.067 0.883 3.58E-05 743.547 1204 5.096 0.053 5.455 0.059 0.934 0.0001 767.5494 1204 4.835 0.065 5.337 0.092 0.906 0.0001 775.5527 1204 2.993 0.100 3.645 0.105 0.821 0.0001 775.5533 1202 1.993 0.078 2.525 0.088 0.789 0.0001 811.5732 1202 2.590 0.072 3.025 0.071 0.856 0.0001 812.5761 1202 1.599 0.064 2.057 0.084 0.777 0.0001 817.5376 1102 1.992 0.073 2.490 0.081 0.800 0.0001 747.5201 1202 1.829 0.090 2.412 0.110 0.758 0.0002 795.5837 1204 3.418 0.073 3.810 0.062 0.897 0.0002 796.5874 1204 2.468 0.051 2.839 0.074 0.869 0.0002 748.5286 1204 1.812 0.247 2.917 0.126 0.621 0.0003 810.54 1204 2.627 0.088 3.116 0.083 0.843 0.0003
782.5084 1204 3.308 0.060 3.687 0.078 0.897 0.0004 755.486 1204 3.069 0.080 3.477 0.073 0.883 0.0005 758.5092 1204 4.418 0.065 4.707 0.043 0.939 0.0007 771.5813 1204 3.965 0.074 4.288 0.046 0.925 0.0007 304.241 1204 4.716 0.057 5.013 0.062 0.941 0.0011 814.5919 1202 1.988 0.046 2.307 0.077 0.862 0.0011 786.5415 1204 3.671 0.074 3.979 0.050 0.923 0.0013 787.5728 1202 1.743 0.085 2.136 0.075 0.816 0.0013 793.5386 1102 3.337 0.086 3.690 0.057 0.904 0.0015 783.5147 1204 3.166 0.071 3.512 0.077 0.901 0.0022 828.5736 1102 2.906 0.080 3.292 0.087 0.883 0.0023 828.5743 1202 5.132 0.073 5.485 0.081 0.936 0.0024 743.5468 1203 1.812 0.118 2.235 0.061 0.811 0.0029 784.5235 1204 3.196 0.081 3.490 0.045 0.916 0.003 760.5215 1204 3.910 0.072 4.200 0.058 0.931 0.0032 787.5464 1204 2.617 0.090 2.937 0.050 0.891 0.0037 827.57 1102 3.933 0.078 4.313 0.096 0.912 0.0039 305.2438 1204 2.384 0.064 2.648 0.058 0.900 0.0041 794.5421 1102 2.275 0.090 2.601 0.058 0.875 0.0041 827.5701 1202 6.193 0.081 6.559 0.090 0.944 0.0046 590.343 1202 3.939 0.055 4.216 0.074 0.934 0.0047 589.3404 1202 5.769 0.061 6.076 0.085 0.950 0.0057 789.5893 1202 1.673 0.064 1.967 0.077 0.851 0.0057 670.5689 1204 3.048 0.095 3.510 0.127 0.868 0.006 855.6016 1102 3.325 0.079 3.646 0.079 0.912 0.0064 759.5162 1204 4.510 0.086 4.811 0.060 0.937 0.0065 671.5722 1204 2.157 0.123 2.635 0.111 0.819 0.0066 769.5654 1204 3.829 0.065 4.086 0.063 0.937 0.0069 856.6063 1202 4.446 0.076 4.777 0.087 0.931 0.007 409.0208 1202 2.638 0.057 2.899 0.073 0.910 0.0072 774.0313 1204 2.317 0.202 1.370 0.268 1.691 0.0076 804.5713 1102 3.964 0.086 4.276 0.071 0.927 0.008 855.6025 1202 5.437 0.074 5.749 0.085 0.946 0.0083 530.382 1204 2.991 0.089 2.097 0.309 1.426 0.0085 626.5278 1203 3.676 0.068 3.915 0.053 0.939 0.0087 731.4914 1204 5.281 0.086 5.589 0.073 0.945 0.0093 732.4937 1204 4.050 0.083 4.348 0.070 0.931 0.0093 517.3722 1204 2.189 0.112 1.465 0.241 1.494 0.0096 741.5307 1204 2.754 0.086 3.117 0.105 0.884 0.0109 803.5681 1102 5.187 0.087 5.491 0.073 0.945 0.0111 746.5714 1204 2.962 0.065 3.228 0.076 0.918 0.0113 627.5304 1203 2.544 0.068 2.783 0.058 0.914 0.0118 544.397 1204 3.249 0.120 2.323 0.341 1.399 0.0145 745.5656 1204 3.812 0.071 4.091 0.083 0.932 0.0148 739.5142 1204 2.576 0.105 3.009 0.137 0.856 0.0162 570.3725 1202 2.879 0.050 3.071 0.057 0.938 0.0164 686.4877 1204 2.527 0.068 2.757 0.064 0.917 0.0179 517.3136 1201 2.907 0.104 2.575 0.088 1.129 0.0193 744.4956 1204 3.741 0.073 3.988 0.070 0.938 0.0202 529.3167 1202 2.929 0.057 3.199 0.095 0.916 0.0203 821.5713 1102 2.825 0.089 3.091 0.065 0.914 0.0207 819.5641 1202 2.632 0.117 3.063 0.136 0.859 0.0209 667.5474 1204 3.336 0.118 2.882 0.150 1.158 0.0222 886.5582 1102 2.820 0.064 3.038 0.067 0.928 0.0232 796.529 1204 2.815 0.070 3.063 0.078 0.919 0.0234 306.2569 1204 2.848 0.083 3.103 0.074 0.918 0.0256 581.3344 1202 1.676 0.132 2.082 0.115 0.805 0.0261 817.584 1202 2.181 0.064 2.383 0.060 0.915 0.0261 685.5538 1204 1.862 0.132 2.222 0.083 0.838 0.0263 555.3101 1102 1.640 0.094 1.944 0.093 0.844 0.0277 666.5455 1204 4.533 0.128 4.059 0.168 1.117 0.0301 820.5677 1202 1.550 0.163 2.037 0.145 0.761 0.031 773.5368 1202 1.455 0.109 1.808 0.114 0.805 0.0324 541.3432 1102 3.148 0.073 3.377 0.073 0.932 0.0328 767.547 1202 2.917 0.095 3.237 0.111 0.901 0.0345
569.369 1202 4.824 0.048 4.987 0.057 0.967 0.0352 871.5935 1202 1.702 0.068 2.049 0.145 0.830 0.0362 1226.0968 1203 3.089 0.116 2.709 0.130 1.140 0.0365 793.5679 1204 3.022 0.067 3.237 0.075 0.934 0.0407 411.3211 1202 2.817 0.068 2.988 0.042 0.943 0.0408 684.5491 1204 2.304 0.087 2.600 0.110 0.886 0.041 768.5504 1202 1.786 0.141 2.160 0.106 0.827 0.041 743.5469 1202 2.894 0.076 3.173 0.109 0.912 0.0417 482.3215 1202 1.866 0.054 2.056 0.072 0.908 0.0424 574.4637 1202 1.059 0.201 1.653 0.204 0.640 0.0444 509.3493 1202 2.290 0.057 2.490 0.079 0.919 0.0446 772.586 1204 3.167 0.062 3.330 0.050 0.951 0.0458 383.3283 1204 1.280 0.142 1.662 0.119 0.770 0.0462 664.5322 1204 4.643 0.145 4.176 0.173 1.112 0.0465 312.2312 1204 2.771 0.059 2.583 0.070 1.073 0.0467 481.3172 1202 3.803 0.057 3.982 0.065 0.955 0.0468 765.5335 1204 3.065 0.107 3.418 0.137 0.897 0.0491 847.5953 1202 2.162 0.114 2.518 0.134 0.858 0.0492 624.5131 1203 3.900 0.068 4.084 0.061 0.955 0.0497
表11：表现出高ADAS得分和低ADAS得分间最佳区别的患者之间不同的 精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2)高 ADAS SEM高 ADAS 平均(log2) 低ADAS SEM低 ADAS log(2)比例 P值 541.3435 1102 3.007 0.047 3.741 0.083 0.804 5.76E-09 569.3685 1102 1.862 0.065 2.686 0.070 0.693 9.27E-09 804.5713 1102 3.915 0.047 4.494 0.080 0.871 3.59E-07 803.5681 1102 5.145 0.046 5.720 0.084 0.899 5.31E-07 837.5027 1101 3.257 0.058 3.866 0.070 0.842 5.33E-07 807.5758 1101 5.318 0.076 6.045 0.065 0.880 5.92E-07 808.5792 1101 4.265 0.076 4.992 0.069 0.854 7.70E-07 832.6024 1102 3.129 0.065 3.740 0.063 0.837 1.34E-06 779.5444 1101 6.061 0.061 6.691 0.082 0.906 1.39E-06 780.5474 1101 5.073 0.063 5.714 0.083 0.888 1.42E-06 831.5995 1102 4.245 0.068 4.850 0.061 0.875 2.37E-06 546.3486 1101 1.593 0.073 2.250 0.084 0.708 5.48E-06 871.5529 1102 2.778 0.050 3.307 0.090 0.840 6.59E-06 567.3545 1102 2.637 0.079 3.305 0.081 0.798 8.54E-06 545.3453 1101 3.142 0.085 3.836 0.077 0.819 9.04E-06 805.5604 1101 5.013 0.074 5.685 0.099 0.882 9.51E-06 794.5422 1102 2.287 0.056 2.795 0.079 0.818 1.22E-05 886.5584 1102 2.853 0.053 3.354 0.081 0.851 1.32E-05 827.57 1102 3.893 0.063 4.438 0.079 0.877 1.41E-05 828.5737 1102 2.920 0.061 3.425 0.069 0.852 1.56E-05 805.5831 1102 3.821 0.058 4.385 0.100 0.871 1.61E-05 829.5856 1102 3.781 0.076 4.393 0.077 0.861 1.68E-05 915.5191 1101 2.144 0.053 2.621 0.078 0.818 1.99E-05 793.5387 1102 3.352 0.056 3.854 0.086 0.870 2.76E-05 806.5637 1101 4.001 0.078 4.667 0.107 0.857 2.85E-05 821.5713 1102 2.834 0.067 3.309 0.046 0.856 3.30E-05 565.3396 1102 3.216 0.096 3.992 0.121 0.806 3.57E-05 555.3098 1102 1.608 0.081 2.242 0.094 0.717 4.04E-05 757.4989 1101 3.119 0.086 3.849 0.148 0.810 0.0001 832.5792 1101 3.024 0.092 3.662 0.085 0.826 0.0001 855.6015 1102 3.274 0.068 3.795 0.093 0.862 0.0001
458.2404 1101 1.430 0.076 1.984 0.109 0.721 0.0002 783.5671 1101 3.275 0.105 4.025 0.141 0.813 0.0002 803.5445 1101 4.778 0.095 5.397 0.079 0.885 0.0002 804.5475 1101 3.844 0.095 4.459 0.075 0.862 0.0002 831.576 1101 3.924 0.100 4.575 0.095 0.858 0.0002 518.3174 1101 3.093 0.072 3.609 0.101 0.857 0.0003 781.5616 1101 5.679 0.096 6.315 0.110 0.899 0.0003 517.314 1101 5.122 0.077 5.642 0.104 0.908 0.0004 782.5649 1101 4.649 0.100 5.296 0.118 0.878 0.0004 785.5933 1101 5.333 0.121 6.107 0.132 0.873 0.0004 786.5967 1101 4.256 0.124 5.039 0.133 0.844 0.0004 833.5932 1101 2.746 0.113 3.494 0.134 0.786 0.0004 853.5855 1102 2.333 0.088 2.875 0.080 0.811 0.0004 755.5468 1101 1.879 0.101 2.593 0.157 0.725 0.0005 811.6096 1101 2.512 0.140 3.375 0.152 0.744 0.0006 809.5936 1101 4.448 0.126 5.177 0.119 0.859 0.0007 761.5843 1101 1.993 0.094 2.654 0.160 0.751 0.0008 810.5969 1101 3.451 0.128 4.183 0.115 0.825 0.0008 847.5316 1101 2.543 0.093 3.082 0.092 0.825 0.0008 757.5626 1101 6.144 0.104 6.825 0.155 0.900 0.0009 758.5656 1101 5.185 0.107 5.885 0.158 0.881 0.0009 543.3296 1101 3.486 0.084 4.025 0.125 0.866 0.001 759.5779 1101 5.080 0.100 5.759 0.169 0.882 0.0011 760.5811 1101 3.952 0.102 4.645 0.177 0.851 0.0012 795.5551 1102 2.493 0.075 2.937 0.092 0.849 0.0012 829.5604 1101 3.200 0.098 3.759 0.106 0.851 0.0012 523.3635 1101 2.882 0.117 3.595 0.163 0.801 0.0014 575.2728 1101 2.204 0.078 2.673 0.104 0.824 0.0014 784.581 1101 3.921 0.129 4.667 0.171 0.840 0.0018 819.5553 1102 2.210 0.089 2.665 0.085 0.829 0.0025 817.5378 1102 2.089 0.088 2.491 0.068 0.839 0.0047 731.5463 1101 1.373 0.174 2.218 0.197 0.619 0.0052 795.5183 1101 2.270 0.081 2.725 0.140 0.833 0.0058 722.5334 1101 2.190 0.085 2.598 0.111 0.843 0.0083 760.5217 1204 4.084 0.063 4.331 0.042 0.943 0.0118 833.757 1203 2.531 0.161 3.274 0.231 0.773 0.0132 429.3749 1204 2.703 0.080 3.137 0.167 0.861 0.0143 722.4789 1201 1.895 0.093 2.247 0.064 0.843 0.0145 1228.1111 1203 2.699 0.127 3.291 0.194 0.820 0.0146 541.3139 1101 3.909 0.116 4.412 0.152 0.886 0.0158 860.7753 1203 4.152 0.110 4.647 0.161 0.893 0.016 703.5709 1101 2.858 0.095 3.216 0.072 0.888 0.0163 579.5325 1203 3.776 0.177 4.492 0.191 0.841 0.0166 858.686 1202 3.030 0.064 2.781 0.057 1.090 0.0166 831.7408 1203 3.708 0.137 4.286 0.176 0.865 0.0175 484.3041 1203 2.257 0.120 1.475 0.348 1.530 0.0176 580.5352 1203 1.310 0.222 2.135 0.172 0.614 0.0181 830.7362 1203 4.568 0.137 5.156 0.187 0.886 0.0182 495.332 1101 4.769 0.114 5.305 0.195 0.899 0.0186 183.0662 1101 1.868 0.215 2.671 0.183 0.699 0.0191 702.5677 1101 4.033 0.104 4.409 0.074 0.915 0.0194 887.8001 1203 2.884 0.137 3.396 0.122 0.849 0.0199 886.7916 1203 4.153 0.131 4.631 0.120 0.897 0.0232 759.5164 1204 4.697 0.077 4.975 0.066 0.944 0.0236 725.5527 1101 3.123 0.108 3.499 0.079 0.892 0.0244 832.7522 1203 3.418 0.170 4.119 0.245 0.830 0.0255 828.7207 1203 5.336 0.130 5.867 0.187 0.909 0.0263 496.3355 1101 2.972 0.113 3.473 0.195 0.856 0.0264 604.5432 1203 6.338 0.149 6.863 0.137 0.924 0.0283 864.738 1204 4.641 0.166 5.295 0.232 0.876 0.0298 680.5623 1204 3.590 0.125 4.126 0.214 0.870 0.0305 627.5201 1204 3.756 0.157 4.380 0.227 0.858 0.0315 1019.3838 1102 3.116 0.042 2.950 0.063 1.056 0.0323 825.6927 1203 1.408 0.212 2.138 0.204 0.658 0.0331 863.7336 1204 5.382 0.170 6.035 0.237 0.892 0.0338
521.3477 1101 3.368 0.126 3.890 0.213 0.866 0.0349 731.4916 1204 5.513 0.065 5.746 0.076 0.959 0.0351 542.3173 1101 2.116 0.120 2.565 0.157 0.825 0.0352 829.7242 1204 2.575 0.161 3.185 0.221 0.809 0.0356 835.6998 1204 2.285 0.247 3.153 0.271 0.725 0.0356 276.2095 1204 2.479 0.091 2.885 0.179 0.859 0.0358 653.536 1204 4.096 0.154 4.679 0.218 0.875 0.0368 523.4678 1203 2.747 0.238 3.609 0.295 0.761 0.0372 829.7246 1203 4.606 0.121 5.065 0.173 0.909 0.0376 921.8142 1204 2.618 0.338 3.654 0.184 0.716 0.039 605.5456 1203 4.920 0.154 5.420 0.131 0.908 0.0392 549.4844 1203 5.315 0.129 5.753 0.137 0.924 0.0398 732.4939 1204 4.258 0.065 4.480 0.069 0.950 0.04 365.3159 1203 1.907 0.098 1.449 0.217 1.316 0.0402 867.7581 1204 2.358 0.280 3.299 0.284 0.715 0.0402 738.5445 1102 2.458 0.122 2.825 0.059 0.870 0.0409 859.7695 1203 5.769 0.102 6.185 0.179 0.933 0.0414 625.5075 1204 3.271 0.138 3.811 0.224 0.858 0.0422 512.3356 1203 2.602 0.095 2.151 0.223 1.210 0.0432 842.7387 1203 2.626 0.103 2.998 0.139 0.876 0.0432 552.5021 1203 2.742 0.161 3.315 0.213 0.827 0.0444 724.5493 1101 4.410 0.105 4.736 0.081 0.931 0.0447 626.5108 1204 2.117 0.159 2.677 0.209 0.791 0.0454 928.7505 1203 2.869 0.168 2.238 0.265 1.282 0.0473 894.781 1204 3.884 0.196 4.542 0.228 0.855 0.048 866.7533 1204 3.905 0.219 4.667 0.292 0.837 0.0492 278.2255 1204 4.693 0.070 5.006 0.156 0.937 0.0494 865.7486 1204 4.644 0.223 5.419 0.296 0.857 0.0497
表12：表现出高MMSE得分和低MMSE得分间最佳区别的患者之间不同的 精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2)低 MMSE SEM低 MMSE 平均 (log2) 高 MMSE SEM高 MMSE log(2) 比例 P值 505.3229 1202 3.585 0.045 4.514 0.053 0.794 3.90E-15 857.6186 1202 3.339 0.058 4.298 0.053 0.777 5.05E-14 803.5678 1202 6.747 0.056 7.962 0.082 0.847 5.19E-14 858.6211 1202 2.300 0.058 3.221 0.059 0.714 6.73E-13 566.3434 1202 4.856 0.055 5.682 0.055 0.855 1.90E-12 801.555 1202 2.220 0.057 3.128 0.064 0.710 2.89E-12 832.6036 1202 4.692 0.057 5.569 0.061 0.842 3.64E-12 804.5718 1202 5.516 0.047 6.475 0.080 0.852 4.63E-12 565.3393 1202 6.629 0.054 7.462 0.062 0.888 9.30E-12 506.3214 1202 2.237 0.051 2.908 0.044 0.769 1.26E-11 743.5467 1202 2.635 0.077 3.621 0.066 0.728 2.57E-11 831.6 1202 5.793 0.055 6.774 0.087 0.855 4.69E-11 744.55 1202 1.608 0.082 2.504 0.056 0.642 1.72E-10 570.3724 1202 2.702 0.042 3.289 0.052 0.821 4.09E-10 829.5859 1202 5.572 0.065 6.476 0.085 0.860 8.42E-10 830.5894 1202 4.477 0.061 5.311 0.078 0.843 1.01E-09 509.3494 1202 2.113 0.042 2.685 0.059 0.787 4.17E-09 542.3461 1202 3.562 0.047 4.292 0.082 0.830 6.29E-09 711.2577 1202 1.891 0.072 2.585 0.057 0.731 1.12E-08 709.2595 1202 1.864 0.079 2.546 0.047 0.732 1.49E-08 481.3172 1202 3.642 0.055 4.233 0.060 0.860 2.74E-08 569.369 1202 4.664 0.046 5.203 0.063 0.897 7.82E-08 805.5839 1202 5.216 0.051 5.867 0.082 0.889 1.16E-07
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294.1443 1201 2.449 0.210 1.795 0.201 1.364 0.0348 598.4965 1203 6.590 0.104 6.923 0.106 0.952 0.035 549.6005 1101 2.027 0.167 1.424 0.212 1.424 0.0351 283.9028 1101 3.018 0.076 2.397 0.267 1.259 0.0353 820.5679 1202 1.438 0.153 2.061 0.231 0.698 0.0353 574.4597 1204 3.354 0.210 3.994 0.196 0.840 0.0359 826.7048 1203 4.509 0.145 4.950 0.134 0.911 0.0361 805.5832 1102 3.502 0.085 3.742 0.066 0.936 0.0364 550.4956 1203 6.603 0.188 7.165 0.167 0.922 0.0365 630.4861 1204 3.807 0.132 4.238 0.142 0.898 0.0369 551.4985 1203 5.182 0.182 5.733 0.167 0.904 0.0371 549.4845 1203 5.363 0.140 5.765 0.115 0.930 0.0372 827.7083 1203 3.751 0.145 4.174 0.124 0.899 0.0374 306.2569 1204 2.821 0.075 3.051 0.072 0.925 0.0375 775.553 1204 3.272 0.071 3.577 0.119 0.915 0.0377 242.203 1203 4.260 0.087 4.573 0.113 0.932 0.0382 828.7202 1204 3.465 0.158 3.906 0.122 0.887 0.0385 232.2188 1203 3.156 0.098 3.499 0.122 0.902 0.0387 722.4789 1201 1.873 0.084 2.132 0.082 0.879 0.0389 530.3471 1202 2.566 0.117 2.910 0.103 0.882 0.0393 264.2452 1203 1.753 0.138 2.114 0.090 0.829 0.0397 858.7663 1204 5.791 0.140 6.169 0.100 0.939 0.0401 759.5779 1101 5.093 0.108 5.471 0.136 0.931 0.0404 559.469 1204 2.761 0.191 3.288 0.149 0.840 0.0406 593.4743 1204 2.069 0.240 2.728 0.184 0.758 0.0406 392.2938 1204 1.941 0.277 2.718 0.225 0.714 0.041 575.499 1203 7.133 0.096 7.452 0.112 0.957 0.0414 826.5581 1202 1.759 0.125 2.203 0.163 0.798 0.0417 719.6233 1204 4.578 0.094 4.279 0.102 1.070 0.0419 295.2287 1204 2.883 0.203 3.414 0.138 0.844 0.0422 555.3101 1102 1.310 0.070 1.541 0.080 0.850 0.0424 830.7355 1204 3.947 0.183 4.447 0.141 0.888 0.0427 474.3706 1203 0.868 0.128 1.234 0.112 0.704 0.0433 203.1157 1101 3.694 0.116 2.965 0.319 1.246 0.0437 295.2239 1204 3.109 0.123 3.476 0.119 0.894 0.0437 855.7417 1204 4.834 0.122 5.184 0.107 0.932 0.0438 760.5811 1101 3.973 0.109 4.349 0.138 0.913 0.0441 625.5076 1204 3.218 0.140 3.624 0.126 0.888 0.0443 270.2343 1203 1.714 0.106 2.018 0.095 0.850 0.0444 661.6233 1204 2.375 0.073 2.644 0.103 0.898 0.0445 446.3403 1202 0.751 0.166 1.275 0.181 0.589 0.0446 521.3474 1201 2.493 0.169 2.031 0.137 1.228 0.0451 837.718 1204 2.369 0.329 3.272 0.267 0.724 0.0451 228.1877 1203 2.954 0.108 3.313 0.131 0.892 0.0458 832.7495 1204 2.994 0.226 3.588 0.164 0.834 0.0458 576.477 1202 1.734 0.213 2.337 0.187 0.742 0.0459 1085.3294 1101 3.756 0.022 3.463 0.136 1.085 0.0467 444.2717 1202 1.195 0.096 1.496 0.105 0.799 0.0473 545.6062 1101 1.955 0.134 1.427 0.213 1.370 0.0477 651.5221 1204 3.677 0.131 4.039 0.111 0.910 0.0482 829.7244 1203 4.651 0.135 5.044 0.130 0.922 0.0482 859.7706 1204 4.962 0.145 5.331 0.100 0.931 0.0482 575.4632 1204 2.109 0.207 2.692 0.185 0.783 0.0485 804.5476 1101 3.984 0.119 4.353 0.130 0.915 0.0485 725.5527 1101 3.407 0.058 3.160 0.102 1.078 0.0486 350.2423 1202 2.544 0.227 1.901 0.207 1.338 0.0489 382.1083 1101 2.600 0.210 1.858 0.286 1.399 0.049 836.7076 1204 1.427 0.242 2.163 0.256 0.660 0.0493 671.5726 1204 2.055 0.138 2.458 0.136 0.836 0.0495 197.8549 1101 3431 0.102 2.697 0.337 1.272 0.0499 773.537 1202 1.569 0.078 1.805 0.082 0.869 0.0499
表13：在CSF中临床诊断的AD和非AD患者之间不同的精确质量特征 (p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2) AD SEM AD 平均(log2) 非-AD SEM 非-AD log(2)比 例 P值 742.2972 1203 1.187 0.130 0.000 0.000 1.187 1.69E-05 562.46 1203 1.080 0.134 0.000 0.000 1.080 4.84E-05 731.653 1203 0.905 0.193 0.000 0.000 0.905 0.0022 432.1532 1203 1.445 0.125 0.880 0.053 0.609 0.0037 487.6482 1101 2.388 0.044 2.668 0.057 1.117 0.0037 275.8712 1101 2.362 0.057 2.664 0.058 1.128 0.0045 371.7311 1101 3.417 0.098 3.818 0.022 1.117 0.0053 622.2539 1203 2.667 0.110 2.166 0.074 0.812 0.0056 485.6503 1101 1.758 0.051 1.976 0.024 1.124 0.0058 207.0822 1203 1.010 0.126 0.198 0.198 0.196 0.006 640.2637 1203 3.557 0.152 2.876 0.106 0.809 0.0063 373.728 1101 3.013 0.086 3.358 0.037 1.114 0.0071 656.2587 1203 0.977 0.080 0.322 0.199 0.330 0.0097 730.6493 1203 1.888 0.139 0.948 0.278 0.502 0.0109 220.0798 1101 2.252 0.078 2.556 0.044 1.135 0.011 641.2661 1203 1.915 0.148 1.010 0.282 0.527 0.0152 779.4393 1101 3.612 0.032 3.728 0.022 1.032 0.0167 782.5647 1201 1.898 0.208 1.128 0.142 0.594 0.0172 313.7721 1101 4.045 0.096 4.350 0.031 1.075 0.0215 785.4288 1101 3.273 0.039 3.410 0.033 1.042 0.0253 777.4426 1101 2.495 0.017 2.614 0.044 1.048 0.0279 341.8614 1101 2.747 0.069 2.990 0.061 1.089 0.0305 250.0366 1101 3.122 0.115 3.462 0.049 1.109 0.0309 315.7693 1101 3.347 0.090 3.618 0.044 1.081 0.0311 253.8164 1101 4.237 0.108 4.542 0.030 1.072 0.033 369.7338 1101 2.713 0.148 3.132 0.035 1.154 0.034 781.5607 1201 2.728 0.234 2.048 0.095 0.751 0.0345 206.0789 1203 4.178 0.147 3.484 0.253 0.834 0.0357 429.689 1101 3.232 0.042 3.392 0.051 1.050 0.0358 638.2465 1203 1.927 0.188 1.372 0.095 0.712 0.0362 578.1574 1101 1.828 0.042 1.674 0.046 0.916 0.0368 262.0777 1101 4.738 0.114 5.072 0.052 1.070 0.0371 265.8423 1101 3.682 0.101 3.960 0.028 1.076 0.0395 582.6334 1101 1.702 0.051 1.526 0.052 0.897 0.0395 255.8135 1101 4.678 0.113 4.978 0.029 1.064 0.0418 321.8039 1101 3.190 0.098 3.480 0.062 1.091 0.0423 514.6879 1101 2.650 0.037 2.534 0.032 0.956 0.0424 262.0221 1101 3.633 0.126 3.964 0.026 1.091 0.0435 746.621 1101 1.015 0.225 0.306 0.190 0.301 0.0438 781.4354 1101 4.163 0.028 4.254 0.025 1.022 0.045 311.775 1101 3.457 0.111 3.764 0.053 1.089 0.0461 257.8105 1101 3.753 0.115 4.056 0.036 1.081 0.0472
表14：6种生物标记的保留时间
FT精确中 性质量 分子式 理论中性质 量 Q-Star质量 (M-H)离子 保留时间(分 钟) 541.3432 C25H52NO9P 541.3379 540.3616 29.4 569.3687 C27H56NO9P 569.3692 568.3979 31.0 699.5198 C39H74NO7P 699.5202 698.5392 40.5 723.5195 C41H74NO7P 723.5202 722.5331 40.2 751.5555 C43H78NO7P 751.5515 750.5667 41.9 803.568 C43H82NO10P 803.5676 802.5575 38.6
表15：代谢物541.3432碎片
碎片分子式 理论的 Q-Star检测 的 δ 区别 损失 C25H51NO9P 540.33014 540.3616 0.0315 - - C23H47NO7P 480.30901 480.3313 0.0223 60.02112 C2H4O2 C16H31O2 255.23240 255.2521 0.0197 292.15251 C9H27NO7P C7H15NO5P 224.06878 224.0904 0.0216 300.26644 C18H36O3 O3P 78.95850 78.975 0.0165 461.37163 C25H51NO6
图例：
碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。
理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。
Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。
δ：理论和中性质量间的差别。
区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。
损失：“区别”栏的推定分子式
注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。
表16：代谢物569.3687碎片
碎片分子式 理论的 Q-Star检测 的 δ 区别 损失 C27H55NO9P 568.3614 568.3979 0.0365 - - C25H51NO7P 508.34031 508.3612 0.0209 60.02112 C2H4O2 C18H35O2 283.26370 283.2900 0.0263 285.09773 C9H20NO7P C7H15NO5P 224.06878 224.0899 0.0211 344.23266 C20H40O4 C4H11NO4P 168.04256 168.0668 0.0242 400.31887 C23H44O5 C3H6PO5 152.99528 153.0196 0.0243 446.33992 C24H49NO4P O3P 78.95850 78.975 0.0165 489.40293 C27H55NO6
图例：
碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。
理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。
Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。
δ：理论和中性质量间的差别。
区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。
损失：“区别”栏的推定分子式
注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。
表17：代谢物803.568碎片
碎片分子式 理论的 Q-Star检测 的 δ 区别 损失 C43H81NO10P 802.55980 802.5575 -0.0023 - - C41H77NO8P 742.53868 742.5526 0.0139 76.01604 C2H4O3 C23H47NO7P 480.30901 480.3248 0.0158 322.25079 C20H34O3 C18H32O2 279.23240 279.2485 0.0161 522.31957 C25H49NO8P C16H31O2 255.23240 255.2469 0.0145 547.32740 C27H50NO8P C7H15NO5P 224.06878 224.0853 0.0165 578.49102 C36H66O5 C4H11NO4P 168.04256 168.0629 0.0203 634.51724 C39H70O6
图例：
碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。
理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。
Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。
δ：理论和中性质量间的差别。
区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。
损失：“区别”栏的推定分子式
注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。
表19.关于受试者人群的临床数据
群体 n 年龄 MMSE ADAS-cog
平均值 SEM 平均值 SEM 平均值 SEM
年龄对照，30-39，女性 14 36.4 0.9
年龄对照，30-39，男性 11 35.2 1.0
年龄对照，40-49，女性 44 44.8 0.5
年龄对照，40-49，男性 27 44.7 0.6
年龄对照，50-59，女性 107 54.2 0.3
年龄对照，50-59，男性 59 54.1 0.4
年龄对照，60-69，女性 55 63.4 0.3
年龄对照，60-69，男性 34 64.4 0.5
年龄对照，70+_女性 27 79.7 1.2
年龄对照，70+_男性 35 75.5 0.7
认知正常，女性 36 77.6 1.1 29.6 0.1
认知正常，男性 32 76.8 1.1 29.3 0.1
SDAT_全部，女性 140 80.0 0.6 12.6 0.7 34.2 1.6
SDAT_全部，男性 117 79.8 0.7 15.3 0.5 27.4 1.3
SDAT，ADAS5-19，女性 38 79.6 1.2 17.6 0.7 15.2 0.6
SDAT，ADAS20-39，女性 54 78.6 1.0 16.6 0.7 27.0 0.8
SDAT，ADAS40-70，女性 48 81.9 1.1 4.2 0.7 57.3 1.5
SDAT，ADAS5-19，男性 40 79.0 1.1 17.3 0.7 15.3 0.5
SDAT，ADAS20-39，男性 58 79.6 0.9 16.8 0.6 27.5 0.7
SDAT，ADAS40-70，男性 18 82.6 2.1 6.2 1.1 53.2 2.2
死后SDAT男性 10 80.1 1.4
死活SDAT女性 10 77.6 1.5
死后对照，女性 9 84.4 1.8
死后对照，男性 10 77.9 1.4
表21.在不同年龄的男性间的比例和T检验数值。
表29.在具有不同痴呆水平的男性之间的比例和T检验数值
表30.男性中病理学状态对血清乙醇胺磷脂水平的影响
表44.男性中痴呆状态对白质和灰质得分的影响
表45.女性中痴呆状态对白质和灰质得分的影响
表48.男性中年龄对白质和灰质得分的影响
表49.女性中年龄对白质和灰质得分的影响
表52.对于EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt的关键比例和p-数值统计的总结
组合的男性和女性的16:0/18:0(M01)血清比例
比较 比例 T-检验 60-69:50-59 70-95:50-59 CN:50-59 SDAT:50-59 0.75 0.95 1.07 0.70 1.2E-02 6.4E-01 4.8E-01 4.7E-07 70-95:60-69 CN:60-69 SDAT:70-95 1.26 1.42 0.74 6.9E-02 3.8E-04 1.3E-04 SDAT:CN ADAS 5-19:CN ADAS 20-39:CN ADAS 40-70:CN 0.65 0.74 0.66 0.53 7.6E-11 3.0E-04 1.3E-07 3.9E-11 ADAS 20-39:ADAS 5-19 ADAS 40-70:ADAS 5-19 ADAS 40-70:ADAS 20-39 0.90 0.72 0.80 1.6E-01 3.4E-04 1.0E-02 死后SDAT:对照＊ 0.55 4.7E-03
* 单独EtnPls 16:0/22:6的比例和p-数值。
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在我们的社会内老年人的人数急速增加，并且因而，痴呆正成为主要 的健康问题。在1991年，加拿大健康和老化研究估计年龄在65岁以上的人 口中有25％患有某种形式的痴呆。该研究还估计到2011年和2031年在加拿 大患有痴呆活着的人数将分别加倍和增至三倍[2]。
痴呆的临床表现可以由下列各项导致：神经变性(例如，阿尔茨海默 病[AD]，具有雷维小体的痴呆[DLB]和额颞叶痴呆[FTLD])，脉管(例如， 多梗死性痴呆)或缺氧事件(例如，心搏停止)，脑部外伤(例如，拳击 手痴呆(dementia pugilistica)[拳击手的痴呆])，或暴露于感染(例如，克 罗伊茨费尔特-雅各布病)或毒性试剂(例如，醇诱导的痴呆)[3]。
AD是痴呆的最常见的起因，其次是脉管性痴呆(VaD)，DLB和FTLD [4]。各种类型的痴呆的鉴别诊断不是直接的，并且典型地是基于其它病症 的排除[5]。例如，测量血液化学值以确定维生素B12缺乏、贫血、感染、 性病或甲状腺病症是否可能是痴呆症状的可能的原因。可以利用各种神经 成像技术，诸如磁共振成像或计算机的断层显象扫描，以确定所述症状是 否可能是由于肿瘤、感染或脉管事件的存在[4]。
如果痴呆症状不能被另一种病症解释，那么基于临床症状(例如，跌 倒的频率、快速发作、视觉或听觉幻觉的存在等)排他性地做出AD、DLB 或FTLD的诊断。直到在尸体解剖过程中进行大脑的组织病理学评价才能 获得确定的诊断[5-7]。关于AD在超过85岁的人中的流行的预期研究表明 多于一半的具有AD神经病理学标准的个体是非精神病的或被不正确地诊 断为患有VaD。此外，基于临床特征诊断为患有AD的那些个体中有35％被 不正确地诊断，原因在于神经病理学评价不支持所述诊断[8]。由于不同痴 呆的临床症状通常重叠，并且取决于有关的信息是否为临床医师所知，错 误诊断的程度是可以理解的。
不同类型的痴呆是基于特异性的神经病理学特征。AD的确定诊断依 赖于两种类型的神经蛋白的沉积：以神经元内神经原纤维缠结(NFTs)形式 的tau和细胞外β-淀粉状蛋白的累积，以形成老年斑(SPs)。Tau对于通过结 合并且促进小管的聚合而在神经元轴突中形成微管是重要的。在AD中，tau 变成超磷酸化的，由此破坏其主要功能。Tau累积，并且在轴突内形成缠 结。神经元不再有功能并且死亡。Tau蛋白被释放到细胞外空间，在那里 可以在脑脊液(CSF)中检测到它[9]。然而，SPs的形成，是由于来自淀粉状 蛋白前体蛋白(APP)的40和42个残基蛋白β-淀粉状蛋白的累积[10]。β-淀粉 状蛋白的形成和分泌受动态平衡的紧密调节，但是在AD中发生了某事， 其破坏动态平衡，导致所述蛋白在脑部的累积，并且破坏在其邻近范围内 的神经元[11-12]。在CSF中增加量的tau和β-淀粉状蛋白的缺乏已经被提议 作为AD的可能的诊断标记，但是结果尚未一致。问题可能是由于在正常 的老化过程中在数目上增加的NFTs和SPs的存在而导致[13]。为了使NFTs 和SPs成为AD的诊断，它们必须一起位于脑的特定区域(新大脑皮质和脑 边缘区域)[12]。在患有轻度认知损伤(MCI)的个体中和在27％的超过75岁 的非精神病个体中，不具有NFTs的SPs存在于相同的区域[13]。
DLB的诊断是基于在脑干和皮质神经元内叫作α-突触核蛋白的蛋白 沉积物的存在，所述α-突触核蛋白称为雷维小体[6]。这种认知缺陷与脑内 雷维小体的量相对应。
FTLD不以特异的神经病理学特征为特征。典型地，额/颞皮质的区域 具有神经元损失、海绵状变化(微空泡形成)和严重的星形细胞神经胶质 增生。FTLD中的临床症状取决于在哪里发现病理而不是病理的类型[7]。
目前，各种神经心理测试用来辅助诊断痴呆。例如，阿尔茨海默病评 估等级(ADAS)-认知子集用来测试语言能力(讲话和理解)，记忆力，复 制几何图形的能力和对当前的时间和地点的定位。Folstein的简易精神状态 检查(Folstein’s Mini-Mental State Exam，MMSE)，其也测量认知损伤， 是定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。尽管这 些测试可以指示个体中的认知损伤的水平，但是它们没有给出痴呆是否可 以由AD或由非AD痴呆引起的指征。
一般而言，在所述任何痴呆中的任何症状明显时，发生不可逆的神经 元损失[14]。MCI表征为是具有正常认知功能的记忆力的显著损害[15]。由 于大比例的患有MCI的个体后来被诊断患有AD、DLB或FTLD，并且所有 患有充分发展的痴呆的个体最初表现出与MCI相似的轻度的痴呆症状，所 以MCI被认为是在正常老化和一些类型的痴呆之间的过渡阶段[16]。
存在客观区分各种类型的痴呆彼此之间的需求。优选地，这样的方法 将是特异性的、准确的和有效的。无疑地，对于在尸体解剖之前的痴呆的 鉴别诊断存在紧迫的需求。
可以在临床症状之前检测神经病理学变化的生物标记将是有巨大价 值的。在1999年关于在AD的生物标记中将预测到什么达成一致的同意 [17]：
1.检测神经病理学的基本特征
2.对于检测AD>80％的诊断灵敏性
3.对于区分其它痴呆>80％的特异性
4.可靠性
5.重现性
6.非侵入性
7.操作简单
8.廉价的
在人血清中鉴定AD-特异性的生物标记将是极其有用的，由于它将是 非侵入性的，并且可以用来在临床症状表现之前检测AD病理学的存在， 并且区分可能具有不同形式痴呆但是具有相似临床症状的那些患者。
发明概述
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的 痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及 用于诊断痴呆和其它神经病症的方法。
本发明提供鉴定一种或多于一种的用于鉴别诊断AD痴呆、非AD痴 呆、认知损伤、或它们的组合的代谢标记的方法，所述方法包括下列步骤：
将来自患有临床诊断的AD痴呆、临床诊断的非AD痴呆、显著认知损 伤或它们的组合的一名或多于一名的患者的一份或多于一份的样品引入 到高分辨率质谱仪中，所述样品包含多种代谢物，
获得关于所述代谢物的定量数据；
创建所述定量数据的数据库；
将来自样品的鉴定和定量数据与来自参照样品的样品的相应数据进 行比较；
鉴定在相同样品和所述参照样品之间不同的一种或多于一种的代谢 物标记，
其中所述代谢物标记选自在表1-7，10-13和18中列出的代谢物，或其 任意组合。所述方法可以进一步包括选择最佳诊断所需要的最小数量的代 谢物标记。在非限制性实例中，所述高分辨率质谱仪是傅里叶变换离子回 旋共振质谱仪(FTMS)。
本发明还提供选自由表7-13中列出的代谢物组成的组的新的化合物。 The 15.所述代谢物可以选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱-相关的化 合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂质氧化副产物，所 述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助于所述代谢物种类 的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物可以选自由这样的代谢物组 成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量： 541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568， 886.5582，565.3394，569.369，801.555，和857.6186。具有或基本上等于下述 以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198， d)723.5195，e)751.5555，和f)803.568，还可以分别表征为：
a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的 MS/MS光谱；
b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；
c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；
d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；
e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；
和
f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。
上述化合物还可以进一步分别表征为下述分子式：a)C25H51NO9P，b) C27H55NO9P，c)C39H74NO7P，d)C41H74NO7P，e)C43H78NO7P，和f) C43H81NO10P；和/或分别表征为在下列附图中所示的结构：a)图12；b)图 13；c)图17；d)图18；e)图19；和f)图14。
所述化合物还可以选自由这样的代谢物组成的组，所述代谢物具有或 者基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a)567.3547，b)565.3394，c) 805.5832，d)827.57，e)829.5856，f)831.5997，和g)853.5854。这些化合物可 以进一步分别表征为下列分子式：a)C27H55NO9P，b)C27H55NO9P，c) C43H83NO10P，d)C45H81NO10P，e)C45H83NO10P，f)C45H85NO10P，和g) C47H83NO10P；和/或分别表征为下列附图中所示的结构：a)图15A；b)图 15B；c)图15C；d)图15D；e)图15E；f)图15F；和g)图15G。
所述化合物可以进一步选自由具有或基本上等于在表18中所列出的 那些的精确质量的代谢物M05-M24组成的组。在这些化合物中，具有或者 基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b) 699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g) 779.58286，和h)775.55156，可以进一步分别表征为在下列附图中所示的 MS/MS光谱：a)图21；b)图22；c)图23；d)图24；e)图25；f)图26；g)图27； 和h)图28。
上述化合物还可以进一步分别表征为下列分子式：a)C39H76NO7P，b) C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e)C41H80NO7P，f)C41H78NO7P， g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P，和/或分别表征为下述结构：
和
所述新化合物还可以选自由在表30中列出的代谢物组成的组。在这些 化合物中，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物是特 别感兴趣的：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603， 487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972。
一种或多于一种的本发明的化合物可以用于痴呆的鉴别诊断。
在另一个实施方案中，本发明提供用于鉴别诊断患者中的痴呆或患痴 呆的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的 定量数据；
c)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从 一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品是从非痴呆(demented) 对照个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包 括从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；从患有临床诊 断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；和/或从患有显著的认知损伤 的患者获得的第四参照样品。
在上述方法的一个备选方案中，所述样品和所述参照样品是血清样 品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表1-7中所列出的代谢 物，或其组合。这些代谢物标记可以选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆 碱-相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂质氧化 副产物，所述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助于所述 代谢物种类的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。
对于最佳诊断所需要的所述一种或多于一种的代谢物标记可以包括 具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，以及 它们的任何组合。在这些代谢物中，精确质量为699.5198，723.5195， 723.5197，和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，并且特异性地在患有AD 痴呆的患者中减少；并且精确质量为541.3432，569.3687，803.568，和 886.5582的代谢物标记是磷脂酰胆碱代谢物，并且在患有关于ADAS-cog 的认知损伤的患者中减少，并且认知损伤的严重性与减少的程度相关。
所述一种或多于一种的代谢物标记可以是具有或基本上等于下述以 道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d) 723.5195，e)751.5555，和f)803.568。这些代谢物可以进一步分别表征为：
a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的 MS/MS光谱；
b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；
c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；
d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；
e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；
和
f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。 所述代谢物还可以进一步分别表征为下述分子式：a)C25H51NO9P，b) C27H55NO9P，c)C39H74NO7P，d)C41H74NO7P，e)C43H78NO7P，和f) C43H81NO10P；和/或分别表征为在下列附图中所示的结构：a)图12；b)图 13；c)图17；d)图18；e)图19；和f)图14。
在上述方法的另一个备选方案中，所述样品和参照样品可以是脑脊液 (CSF)样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表13中所列出 的代谢物，或它们的组合。特别感兴趣的是最佳诊断所需要的代谢物标记， 其可以包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物： 207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482， 562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972，以及它们的任何组合。在 这些代谢物标记中，代谢物标记207.0822，432.1532，562.46，622.2539， 640.2637，730.6493，和742.2972在患有AD痴呆的患者中增加；并且代谢物 标记275.8712，371.7311，373.728，485.5603，和487.6482在患有AD痴呆的 患者中减少。
在上述方法的另一个备选方案中，所述样品和参照样品是血清样品， 并且所述一种或多于一种的代谢物标记可以选自具有或基本上等于在表 18中列出的那些的精确质量的代谢物M05-M24。在这些代谢物标记中，特 别感兴趣的所述一种或多于一种的代谢物标记可以包括具有或基本上等 于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c) 723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h) 775.55156，并且其中在a)到h)水平中的减少表征具有严重的认知损伤的 AD痴呆。
上文列出的代谢物可以进一步分别表征为在下列附图中所示的 MS/MS光谱：a)图21，b)图22，c)图23，d)图24，e)图25，f)图26，g)图27， 和h)图28。所述代谢物还可以进一步分别表征为下述分子式：a) C39H76NO7P，b)C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e)C41H80NO7P， f)C41H78NO7P，g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P，和/或分别表征为下述结 构：
和
在本发明的另一个方面，提供评估患者中的痴呆或患痴呆的危险的方 法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得血清样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从一种或 多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
d)利用所述比较评估痴呆或患痴呆的危险。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包括从 患有通过ADAS-cog测量的认知损伤的患者获得的第二参照样品，和/或从 患有通过MMSE测量的认知损伤的患者获得的第三参照样品。
在上述方法中的所述一种或多于一种的代谢物标记可以选自在表 10-12中列出的代谢物，或它们的组合。特别感兴趣的是这样的一种或多于 一种的代谢物标记，其选自由具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确 质量的代谢物组成的组：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197， 751.5555，803.568，886.5582，565.3394，569.369，801.555，857.6186，以及它 们的任何组合。在这些代谢物标记中，在患者样品中对于代谢物标记 699.5198，723.5195，723.5197，和751.555的减少指征AD病理学；在患者样 品中对于代谢物标记541.3432，569.3687，803.568，和886.5582的减少指征 关于ADAS-cog的认知损伤；并且在患者样品中对于代谢物标记565.3394， 569.369，801.555，和857.6186的减少指征关于MMSE的认知损伤。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于鉴别诊断患者中的痴呆或患 痴呆的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢 物的比例；
d)将所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物的每 一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包括从 患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；从患有临床诊断的 非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；和/或从患有显著的认知损伤的患 者获得的第四参照样品。
在上述方法的一个方面中，所述样品和参照样品是血清样品，并且所 述一种或多于一种的代谢物标记选自具有或基本等于在表18中所列出那 些的精确质量的代谢物M05到M24。特别感兴趣的是所述一种或多于一种 的代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代 谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f) 727.55156，g)779.58286，和h)775.55156，并且所述内部对照代谢物包括具 有或基本上等于719.54648的以道尔顿测量的精确质量的代谢物。当使用这 些代谢物和内部对照代谢物时，代谢物与所述内部对照代谢物比例的减少 指征具有严重认知损伤的AD痴呆。
上述代谢物可以进一步分别表征为如在下列附图中所示的MS/MS光 谱：a)图21，b)图22，c)图23，d)图24，e)图25，f)图26，g)图27，和h)图 28。这些代谢物还可以进一步分别表征为下列分子式：a)C39H76NO7P，b) C39H74NO7P，c)C41H74NO7P，d)C43H74NO7P，e)C41H80NO7P，f)C41H78NO7P， g)C45H82NO7P，和h)C45H78NO7P，并且所述内部对照代谢物可以表征为分 子式C39H78NO8P；和/或分别表征为下述结构：
和
并且所述内部对照代谢物可以进一步表征为下述结构：
在本发明的另一个实施方案中，提供评价用于治疗患者中痴呆的治疗 法功效的方法，所述方法包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)将所述定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的 数据进行比较；和
d)利用所述比较确定所述治疗是否改善了患者的痴呆状态。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的多种样品；从临床诊断的AD患者获得的多种样品；从所述患 者获得的一种或多于一种的治疗前的基线样品；或它们的任何组合。
在上述方法的一个方面中，所述样品和参照样品是血清样品，所述一 种或多于一种的代谢物标记选自在表1-7中列出的代谢物，或它们的组合。 对于最佳诊断所需要的这些代谢物标记可以选自由下列各项组成的组：磷 脂酰胆碱-相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂 质氧化副产物，所述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助 于所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。特别感兴趣的是具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。
在另一方面，所述样品和参照样品是脑脊液(CSF)样品，并且所述一 种或多于一种的代谢物标记选自在表13中所列出的代谢物，或它们的组 合。特别感兴趣的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代 谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603， 487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。
在第三方面，所述样品和参照样品是血清样品，并且所述一种或多于 一种的代谢物标记可以选自具有或基本上等于在表18中列出那些的精确 质量的代谢物M05-M24。在这些代谢物中，具有或基本上等于下述以道尔 顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026， 729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156，可以是特别感兴趣的。
本发明还提供评价用于治疗患者中的痴呆的治疗法功效的方法，所述 方法包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量 数据；
c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢 物的比例；
d)将所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物的每 一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
e)利用所述比较确定所述治疗是否改善了所述患者的痴呆状态。
所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通 过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。
在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照 个体获得的多种样品；从临床诊断的AD患者获得的多种样品；从所述患 者获得的一种或多于一种的治疗前的基线样品；或它们的任何组合。
在上述方法中，所述样品和所述参照样品是血清样品，并且所述一种 或多于一种的代谢物标记可以是选自具有或基本上等于在表18中列出的 那些的精确质量的代谢物M05-M24。特别感兴趣的是具有或基本上等于下 述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026， 747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156，和具有或基本 上等于719.54648的以道尔顿测量的精确质量的所述内部对照代谢物。
本发明的方法，包括HTS测定，可以用于下述，其中在本申请中的具 体的“健康状态”是指下述各项，但不限于痴呆：
1.使用来自个体的任何生物样品，鉴定可以区分多种健康状态的小分 子代谢物生物标记，
2.使用在血清、血浆、全血、血清、CSF、和/或本申请中所述的其它 组织的活组织切片中鉴定的代谢物，特异性诊断健康状态，
3.使用监督的统计学方法，诸如本申请中提及的那些，选择最佳诊断 测定性能统计学所需的最小数量的代谢物特征，
4.使用LC-MS/MS，MSn和NMR，识别选自非靶向的代谢物组分析的 生物标记代谢物的结构特征，
5.开发用于测定血清中选定代谢物水平的高通量LC-MS/MS方法，
6.使用任何包括但不限于质谱法、NMR、UV检测、ELISA(酶联免疫 吸附测定法，化学反应，成像分析或其他，通过确定FTMS分析患者血清 公开的代谢物特征的任意组合的水平，诊断给定的健康状态，或健康状态 发展的风险。
本发明对诊断痴呆的影响会是巨大的，因为确实能够纵向终生筛选每 个人从而评估风险。假定本发明测试的性能特征对一般人群具有代表性， 则该测试单独可能比任何其他目前可用的筛选方法更优越，其原因在于它 可以具有在临床症状出现前检测疾病发展的潜力。
本发明的概述不必描述本发明的全部特征。
附图简述
由下列参考了附图的表述，本发明的这些和其他特征将变得更加清 楚，其中：
图1显示了每个不同临床组中AD血清8个生物标记组(具有显著认知 损伤的AD、非AD痴呆和不具有显著认知损伤的AD)相对于非痴呆对照的 平均信号：噪音+/-SEM。
图2显示了两个具有显著认知损伤的临床组(AD和非AD痴呆)的AD 血清8个生物标记组的平均信号：噪音+/-SEM。
图3显示了两个具有显著认知损伤的临床组(AD和非AD痴呆)的AD CSF12个生物标记组的平均信号：噪音+/-SEM。
图4显示了对代谢物541.3432(A)、569.3687(B)、699.5198(C)、723.5195 (D)、751.5555(E)、和803.568(F)的Q-Star提取的离子色谱(EIC)。上版， 8个来自非痴呆受试者的样品；底版，8个来自临床诊断的AD受试者的样 品。
图5显示了来自FIMS和Q-Star分析的8个AD和8个非痴呆对照样品的 平均AD生物标记强度。
图6显示代谢物541.3432在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图7显示代谢物569.3687在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图8显示代谢物699.5198在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图9显示代谢物723.5195在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图10显示代谢物751.5555在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图11显示代谢物803.568在CE电压-50V的MS/MS光谱。
图12显示ADAS-cog血清生物标记541.3432的结构确定。
图13显示ADAS-cog血清生物标记569.3687的结构确定。
图14显示ADAS-cog血清生物标记803.568的结构确定。
图15显示另外的血清生物标记的推定结构。A-具有质量567.3547的代 谢物；B-具有质量565.3394的代谢物；C-具有质量805.5832的代谢物；D- 具有质量827.57的代谢物；E-具有质量829.5856的代谢物；F-具有质量 531.5997的代谢物；和G-具有质量853.5854的代谢物。
图16显示关于751.5555代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结 构。
图17显示关于699.5198代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结 构。
图18显示关于723.5195代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结 构。
图19显示751.5555代谢物的LC-MS和MS/MS分析(18:0/20:4 EtnPls)。版 A1是纯标准的母离子750(M-H-)的提取离子色谱(EIC)；版A2是母离子 M/Z750的MS/MS光谱@保留时间4.8-5.0分钟。版B1是来自认知正常受试 者的母离子750的EIC；版B2是母离子M/Z750的MS/MS光谱@4.8-5.0分钟。 版C1是来自AD受试者的母离子750的EIC；和版C2是母离子M/Z750的 MS/MS光谱@4.8-5.0分钟。
图20显示了乙醇胺磷脂的一般结构，以及本文所使用的命名习惯。
图21是人血清中EtnPls 16:0/18:1(M15)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图22是人血清中EtnPls 16:0/18:2(M16)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图23是人血清中EtnPls 16:0/20:4(M17)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图24是人血清中EtnPls 16:0/22:6(M19)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图25是人血清中EtnPls 18:0/18:1(M20)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图26是人血清中EtnPls 18:0/18:2(M21)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图27是人血清中EtnPls 18:0/20:4(M23)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图28是人血清中EtnPls 18:0/22:6(M24)的提取离子色谱(上版)和 MS/MS光谱(下版)。
图29是人血清中EtnPls 18:1/18:2和Plasmanyl 16:0/20:4(M07)的提取离 子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图30是人血清中EtnPls 20:0/20:4和EtnPls 18:0/22:4(M23)的提取离子 色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图31是人血清中Plasmanyl 18:0/20:4(M12)和Plasmanyl 16:0/22:4(M08) 的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图32是人血清中EtnPls 18:1/20:4，EtnPls 16:0/22:5，Plasmanyl 16:0/22:6 (M09)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。
图33显示健康人血清中EtnPls 16:0/22:6(M19)的Q-阱(Q-Trap)流式 注射分析标准曲线。
图34显示了痴呆严重性和SDAT病理学对血清EtnPl水平的影响(组合 的男性和女性受试者)。(A)单和双不饱和EtnPls和饱和PtdEt内部对照。 (B)多不饱和EtnPls和游离DHA(22：6)。EtnPls的缩写：(脂肪酸碳： 双键，不包括乙烯醚双键)和在甘油主链上的位置(sn-1/sn-2)。D16:0/18:0 代表在sn-1处具有棕榈酸(16：0)和在sn-2处具有硬脂酸(18:0)的二酰基 甘油磷脂酰乙醇胺；22:6代表游离DHA。数值表示为平均±SEM(n＝19-112)。
图35显示了具有不同水平痴呆严重性的受试者(组合的男性和女性受 试者)中的血清DHA-EtnPls(Log(2)EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0 (M01)比例)的分布。
图36是在认知正常和痴呆受试者中，比较了来自参考文献5-8的AD病 理学理论分布(A)和经试验确定的血清含有22：6的EtnPls(Log(2)EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)的分布(B)。箭头表示AD 的阳性诊断。
图37是在256名AD受试者中，疾病严重性(ADAS-cog)和血清含有22： 6的EtnPls(EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)水平的线性 回归分析。X＝预测的EtnPls消耗的开始。将数值表示为平均 ±SEM(n＝66-112)。临床进展采用7.5个ADAS-cog点/年。
图38显示AD、认知正常和一般人受试者中血清含有22：6的 EtnPls(EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)的水平。(A) 平均±SEM(n＝68-256)。(B)Log(2)分布。
图39显示了男性和女性中血清白质和灰质EtnPl得分的分布。
发明详述
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的 痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及 诊断痴呆和其他神经病症的方法。
本发明提供了用于发现、确认和实施对于一种或多种疾病或特殊健康 状态的代谢物标记的新方法。在本发明的一个实施方案中，提供了鉴定针 对鉴别诊断AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤或其组合的特异性生物标记的 方法，其包括下列步骤：将来自从一名或超过一名具有临床诊断的AD痴 呆、临床诊断的非AD痴呆或显著认知损伤的患者的一份或多于一份样品 引入到高分辨率质谱仪(例如，且不希望局限于，傅里叶变换离子回旋共 振质谱仪(Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometer) (FTMS))中，所述样品含有多种代谢物；获得、鉴定和定量代谢物的 数据；创建所述鉴定和定量的数据的数据库；将来自样品的鉴定和定量的 数据与来自非痴呆正常患者的样品的相应数据进行比较；鉴定一种或多于 一种不同的代谢物。利用本发明的方法鉴定的代谢物标记可以包括表1-7、 10-13和18中列出的代谢物。该方法还可以包括选择最佳诊断所需的最小数 量的代谢物标记。
为了在特定人群中确定给定健康状态的生物化学标记，需要一组代表 该健康状态(即，特定疾病)的患者和/或一组“正常”对应物。然后可以通 过利用FTMS和/或LC-MS分析样品中存在的生物化学品，将取自特定健康 状态分类中患者的生物样品，与取自正常人群的相同样品，以及与相似健 康状态分类中的患者进行比较，希望鉴别这两组间的生物化学差别。
利用非靶向的代谢物组方案或方法，可以实现如上所述的用于发现代 谢物标记的方法。在科学文献中记述了多种非靶向的代谢物组方案，包括 NMR[18]，GC-MS[19-21]，LC-MS，和FTMS方案[18，22-24]。本发明中用于 发现差异表达的代谢物的代谢分布方案是菲诺梅诺米发现公司 (Phenomenome Discoveries)的非靶向的FTMS方案[21，24-27；也参见美国 公开的申请号2004-0029120 A1，加拿大申请号2,298,181，和WO 0157518]。 非靶向的分析涉及在分析前没有任何现有知识或成分选择的条件下，测量 样品中尽可能多的分子。因此，相对于靶向的方法而言，非靶向的分析发 现新代谢物生物标记的潜能很高，所述靶向的方法检测预先确定的分子列 表。本发明使用非靶向的方法，从而鉴定血清样品中在临床诊断的AD个 体和非AD个体间不同的代谢物成分。相同的技术用于鉴定在CSF样品中， 临床诊断患有痴呆的AD个体和临床诊断患有痴呆的非AD个体间不同的 代谢物成分。
然而，本领域的技术人员应该意识到其他代谢物分布方案能够用于发 现本发明中公开的一些或全部区分性调节的代谢物，然而所发现或测量到 的本文所述的代谢物代表独特的化学本体，所述化学本体与可能用于检测 和测量它们的分析技术无关。
本发明还提供用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法，该方法包 括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量 数据。
c)对关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多 于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和
d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆的风险。
分析样品的步骤(步骤b)能够包括利用质谱仪(MS)分析样品。例 如，且不希望受限于，所述质谱仪可以是FTMS、orbitrap、飞行时间(TOF) 或四极类型的质谱仪。备选地，可以用另外的预检测器质量过滤器装备该 质谱仪。例如，且不希望受限于，所述仪器通常称为四极-FTMS(Q-FTMS)、 四极-TOF(Q-TOF)或三节四极(TQ或QQQ)。另外，可以以母离子检测模 式(MS)或MSn模式操作质谱仪，其中n>＝2。MSn指这样的情形，其中 通过碰撞诱导的解离(CID)或其他碎裂程序，碎裂母离子，从而产生碎 片离子，并且然后通过质谱仪检测一种或多于一种所述碎片。可以再进一 步碎裂所述碎片，从而生成进一步的碎片。备选地，可以利用液相或气相 色谱系统或通过直接注射将样品引入到质谱仪中。
通过术语“鉴别诊断”或“鉴别性地诊断”，意指能够彼此区分的疾病状 态的不同方面。具体地，本发明容许对痴呆不同状态的鉴别诊断；例如， 且不希望受限于，本发明可以提供AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤或其组 合的鉴别诊断。
利用本文公开的代谢物的全部或子集，由本发明预期了对任何类型神 经病症的诊断或排除。术语“痴呆”在本文中用作广义术语，其指征认知损 伤和导致认知损伤的病理学。痴呆可以由许多神经病症引起。“AD痴呆” 在本文中用于指由阿尔茨海默病(AD，其在本文中还称为“SDAT”)引起 的痴呆；“非AD痴呆”的类型包括，但不限于，具有雷维小体的痴呆(DLB)、 额颞骨叶痴呆(FTD)、脉管诱导的痴呆(例如，多梗死性痴呆)、缺氧 事件诱导的痴呆(例如，心搏停止)、脑外伤诱导的痴呆(例如，拳击手 痴呆[拳师手的痴呆])、由暴露于感染性(例如，克罗伊茨费尔特-雅各布 病)或毒性试剂(例如，酒精诱导的痴呆)所引起的痴呆、孤独症、多发 性硬化症、帕金森病、双相性精神障碍、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、严重 的抑郁性障碍、闭合性头部外伤、脑积水、健忘症、焦虑症、外伤性脑损 伤、强制性障碍、精神分裂症、智力缺陷和/或癫痫症。其中，特别引起兴 趣的是AD痴呆和FTD和DLB非AD痴呆。
可以通过任何本领域中已知的方法评估认知损伤。例如，且不希望限 制地，可以使用阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-认知子集。该神经心理 测试用来测试语言能力(讲话和理解)，记忆力，复制几何图形的能力和 对当前的时间和地点的定位。记录该测试中的错误，从而导致反向得分损 伤(即，ADAS上得分越高，则认知损伤越大)。认为得分0-15是正常的， 认为16-47是轻度-中度损伤，且认为得分48-70是中度-严重损伤[28]。还可 以使用另一种神经心理测试，即Folstein的简易精神状态检查(Folstein’s Mini-Mental State Exam，MMSE)，其测量认知损伤。MMSE得到了广泛 的使用，并且是对定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效 的测试。本领域中的技术人员应该意识到还可以使用另外的测量相同认知 缺陷各个方面的神经心理评估，诸如，但不限于，Blessed Roth痴呆等级量 表、7-分钟筛选、韦氏记忆量表(WMS)、Halstead-Reitan Battery神经心 理测验、Rey听觉语言学习测试、加利福尼亚语言学习测试、Buschke选择 提醒测试、波士顿命名测试、语言功能的临床评估、皮博迪图片词汇测试、 Mattis痴呆等级量表、记忆力评估等级、记忆和学习测试、记忆和学习的 宽范围评估。
另外，本领域技术人员应该意识到任何这样的成像技术应该测量负责 认知缺陷和AD病理学的结构性/区域性脑区域，并因此应该与本发明公开 的代谢物相关，所述成像技术具有显示认知损伤或结构改变的潜能，诸如 但不限于，磁共振结构成像(MRI)、正电子发射断层照相术(PET)、 计算机断层显象扫描(CT)、磁共振机能成像(fMRI)、脑电描记法(EEG)、 单正电子发射断层照相术(SPECT)、事件相关电位、脑磁描记法、多模型 成像。
按照本发明，可以使用源自身体任何位置的任意类型生物样品，例如 但不限于血液(血清/血浆)、CSF、尿液、粪便、气息、唾液或任何固体 组织包括肿瘤、邻近的正常平滑肌和骨骼肌、脂肪组织、肝、皮肤、毛发、 脑、肾、胰腺、肺、结肠、胃或其他的活组织切片。其中引起兴趣的是血 清或CSF样品。当术语“血清”用于本文时，本领域中的技术人员应该意识 到也可以使用血浆或全血或全血的亚级分。能够通过需要局部麻醉的腰椎 穿刺获得CSF。
在非限制性实例中，当从患者体内提取血液样品时，存在若干在其中 可以处理样品的方法。处理范围可以小到不存在(即，冷冻全血)，或复 杂到分离特定的细胞类型。最普遍和常规的方法涉及从全血中制备血清或 血浆。本发明还预期了全血样品处理方法，包括将血液样品点在固相支持 物，诸如滤纸或其他固定材料上。
在另一个非限制性实例中，能够利用腰椎穿刺方法收集CSF样品；对 下背部应用局部麻醉。然后将针插入到L4和L5椎骨间麻木的皮肤中，直到 刺穿硬膜下的空间。将CSF收集到无菌管中。
例如，但不以任何方式限制，虽然获得CSF样品会比取得血液样品引 起患者更大的不适，但是在AD-特异性血清测试的阳性结果，即AD和非 AD间鉴别诊断后使用的CSF测定具有更高的确认程度。
不希望以任何方式限制，可以再进一步处理上述处理的血液、血清或 CSF样品，从而使其与在检测和测量代谢物中待用的系统分析技术相适应， 所述代谢物包含在处理的血清或CSF样品中。处理的类型可以在小到无进 一步的处理—复杂到微分萃取和化学衍生作用的范围内。提取方法可以包 括超声波降解法、索格利特萃取、微波辅助的提取(MAE)、超临界流体 提取(SFE)、加速溶剂提取(ASE)、加压液体提取(PLE)、加压热 水提取(PHWE)和/或在常用溶剂诸如甲醇、乙醇、醇水混合物或有机溶 剂诸如乙酸乙酯或己烷中的表面活性剂辅助的提取(PHWE)。特别引起 兴趣的用于为了FTMS非靶向分析提取代谢物的方法是进行液体/液体提 取，由此非极性代谢物溶解于有机溶剂中，极性代谢物溶解于水性溶剂中。
可以利用本领域中已知的任何合适方法分析提取的样品。例如，且不 希望以任何方式限制，通过直接注射或在色谱分离后，生物样品的提取物 可以易于进行在基本上任何质谱分析平台上的分析。典型的质谱仪包括电 离样品中分子的源和检测电离的分子或分子碎片的检测器。一般源的非限 制性实例包括电子碰撞、电雾化电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)、 大气压光离子化(APPI)、基质协助的激光解吸附电离(MALDI)、表 面增强的激光解吸附电离(SELDI)，以及它们的衍生物。一般的质量分 离和检测系统可以包括四极、四极离子阱、线性离子阱、飞行时间(TOF)、 扇形磁场、离子回旋(FTMS)、Orbitrap，以及它们的衍生物和组合。FTMS 超越其他基于MS的平台的优势是其高分辨能力，该能力容许分离仅以数 百分之一道尔顿而不同的代谢物，这些中的许多通过较低分辨率的装置不 会被察觉到。
所谓术语“代谢物”，其意指特异性小分子，在样品中测量其水平或强 度，并且能够将其用作诊断疾病状态的标记。这些小分子在本文中还可以 被称为“代谢物标记”、“代谢物成分”、“生物标记”或“生物化学标记”。
通常用代谢物的精确质量表征代谢物，所述精确质量如通过上述方法 中使用的质谱技术测量的。精确质量还可以称为“精确中性质量”或“中性质 量”。代谢物的精确质量在本文中以道尔顿(Da)，或与其基本等同的质 量给出。所谓，“与其基本等同”，意指如本领域中技术人员应该意识到地， 精确质量中+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。以中性代谢物质量给 出精确质量。如本领域技术人员应该承认地，在样品分析过程中发生代谢 物电离，代谢物会导致一个或多个氢原子的损失或获得，以及电子的损失 或获得。这将精确质量改变为“电离质量“，其与精确质量区别在电离过程 中损失或获得的氢和电子的质量。除非另外指出，本文中引用的应该是精 确中性质量。
类似地，当通过分子式或结构表述代谢物时，应该给出中性代谢物的 分子式或结构。自然地，电离代谢物的分子式或结构应该与中性分子式或 结构区别在电离过程中损失或获得的氢的数量。
在分析过程中收集数据，并获得了关于一种或多于一种代谢物的定量 数据。通过测量样品中存在的特异性代谢物的水平或强度获得“定量数 据”。
将定量数据与来自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较。 “参照样品”是对于特定疾病状态的任何合适参照样品。例如，且不希望以 任何方式限制，在本发明中参照样品可以是来自非痴呆对照个体，即没患 有AD痴呆、非AD痴呆或认知损伤的人的样品(在本文中也称为“‘正常’对 应物”)；参照样品还可以是获自患有临床诊断的AD的患者、患有临床诊 断的非AD痴呆的患者或诊断患有显著认知损伤的患者的样品。如本领域 技术人员应该理解地，可以使用多于一种参照样品与定量数据进行比较。 例如且不希望限制地，一种或多于一种参照样品可以是获自非痴呆对照个 体的第一参照样品。一种或多于一种参照样品可以进一步包括获自患有临 床诊断的AD-痴呆的患者的第二参照样品，获自患有临床诊断的非AD痴呆 的患者的第三参照样品，获自患有显著认知损伤的患者的第四参照样品， 或其任意组合。
本发明还提供利用本发明方法鉴定的新型化合物。如上所述，该新型 化合物可以用作痴呆的鉴别诊断中的代谢物标记。
在一个实施方案中，该化合物可以选自表1-7中列出的代谢物，或其组 合。在血清样品中鉴定这些代谢物，其可以是与磷脂酰胆碱相关的化合物、 乙醇胺缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢 物种类的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/ 分解代谢作出贡献的任何代谢物。
从表1-7中列出的那些代谢物中可以鉴定化合物的最佳组。例如且不希 望限制，代谢物标记可以是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质 量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197， 751.5555，803.568，886.5582。目前鉴定了精确质量为699.5198，723.5195， 723.5197和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，且在患有AD痴呆的患者 中明显减少。目前鉴定了精确质量为541.3432，569.3687，803.568和 886.5582的代谢物标记是磷脂酰胆碱相关代谢物，且在患有ADAS-cog认知 损伤的患者中减少，并且认知损伤的严重度与减少的程度相互关联。
具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a) 541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，f)803.568可以 被进一步分别表征为
a)如图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如图6中所示的MS/MS 光谱；分子式C25H51NO9P；和/或图12中所示的结构；
b)如图4B中所示的EIC，和如图7中所示的MS/MS光谱；分子式 C27H55NO9P；和/或图13中所示的结构；
c)如图4C中所示的EIC，和如图8中所示的MS/MS光谱；分子式 C39H74NO7P；和/或图17中所示的结构；
d)如图4D中所示的EIC，和如图9中所示的MS/MS光谱；分子式 C41H74NO7P；和/或图18中所示的结构；
e)如图4E中所示的EIC，和如图10中所示的MS/MS光谱；分子式 C43H78NO7P；和/或图19中所示的结构；
f)如图4F中所示的EIC，和如图11中所示的MS/MS光谱；分子式 C43H81NO10P；和/或图14中所示的结构。
当前显示在表现出显著认知损伤的AD受试者血清中乙醇胺缩醛磷脂 代谢物(中性质量699.5198，723.5195，751.5555)和磷脂酰胆碱代谢物(中 性质量699.5198，723.5195，751.5555)减少。这是与AD和痴呆相关的这些 代谢物中基于血清的变化的最初报告。还显示出无论AD状态，如通过 ADAS-cog测量地，公开的血清磷脂酰胆碱相关代谢物的减少发生在表现 出显著认知损伤的所有患者中，且减少的程度与认知损伤的严重度相关。 然而，在公开的乙醇胺缩醛磷脂中观察到的减少与认知损伤无关，尤其发 生在患有AD的受试者中，且因此是AD的真实诊断。
乙醇胺缩醛磷脂是乙醇胺磷脂的一种类型。基于其sn-1构型(酰基、 醚或乙烯醚)可以进一步区分乙醇胺磷脂。典型地，sn-2位置是酰基，且 sn-3位置含有磷酸乙醇胺部分。因此，将三种种类描述为二酰基(本文中 也称为PtdEt)、烷基-酰基(本文中也称为plasmanyl)或烯基-酰基(本文 中也称为EtnPl或plasmenyl)。图20中显示了乙醇胺磷脂的不同基本结构， 以及本文所使用的标准命名习惯。
公开的乙醇胺缩醛磷脂的减少能够代表AD的初始或早期阶段，并且 可以通过测量特异性乙醇胺缩醛磷脂的血清水平非入侵地在活体受试者 中检测。类似地，通过测量特异性磷脂酰胆碱代谢物的血清水平可以非入 侵地定量认知损伤。
还鉴定了其他代谢物。例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的 精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e) 751.5555，f)803.568，可将其进一步分别表征为
a)分子式C27H55NO9P；和/或图15A中所示的结构
b)分子式C27H55NO9P；和/或图15B中所示的结构
c)分子式C43H83NO10P；和/或图15C中所示的结构；
d)分子式C45H81NO10P；和/或图15D中所示的结构；
e)分子式C45H83NO10P；和/或图15E中所示的结构；
f)分子式C45H85NO10P；和/或图15F中所示的结构；
g)分子式C47H83NO10P；和/或图15G中所示的结构。
基于特异于AD痴呆的代谢物(精确质量699.5198，723.5195，723.5197， 751.555)如乙醇胺缩醛磷脂的鉴定，鉴定了其他乙醇胺磷脂代谢物标记。 这些是如表18中列出和表征(精确质量、名称/组成、分子式)的代谢物 M05-M24。如图20中所示，基于如表18中所示的代谢物名称和命名法可以 推导出代谢物的结构。
表18中列出的化合物中，特别感兴趣的那些包括具有或基本上等于下 述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c) 723.52026，d)747.52026，e)729，56721，f)727.55156，g)779.58286和h) 775.55156，可以将其进一步分别表征为
a)如图21中所示的MS/MS光谱；分子式C27H55NO9P；和/或结构
b)如图22中所示的MS/MS光谱；分子式C39H74NO7P；和/或结构
c)如图23中所示的MS/MS光谱；分子式C41H74NO7P；和/或结构
d)如图24中所示的MS/MS光谱；分子式C43H74NO7P；和/或结构
e)如图25中所示的MS/MS光谱；分子式C41H80NO7P；和/或结构
f)如图26中所示的MS/MS光谱；分子式C41H78NO7P；和/或结构
g)如图27中所示的MS/MS光谱；分子式C45H82NO7P；和/或结构
h)如图28中所示的MS/MS光谱；分子式C45H78NO7P；和/或结构
在本发明的另一个实施方案中，化合物可以选自表13中列出的代谢 物，或其组合。在CSF样品中鉴定了这些代谢物。其中特别感兴趣的是具 有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822， 275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46， 622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。当用于诊断痴呆时，患有AD痴 呆的患者中代谢物标记207.0822，432.1532，562.46，622.2539，640.2637， 730.6493和742.2972增加；且患有AD痴呆的患者中代谢物标记275.8712， 371.7311，373.728，485.5603和487.6482减少。
在本发明进一步的方法中，描述了用于评估患者中痴呆或痴呆风险 的方法。该方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得血清样品；
b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据。
c)对所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多于一 种参照样品中获得的相应数据进行比较；和
d)利用所述比较评估痴呆或痴呆的风险。
分析样品的步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS) 分析样品。备选地，当该方法是高通量方法时，分析样品的步骤(步骤b) 可以包括通过线性离子阱质谱法，以及随后的液相色谱法分析样品。
一种或多于一种参照样品可以包括获自非痴呆对照个体的第一参照 样品，获自患有如由ADAS-cog测量的认知损伤的患者的第二参照样品， 获自患有如由MMSE测量的认知损伤的患者的第三参照样品，或这些中的 一种或多种的组合。
不希望以任何方式限制，用于评估痴呆或痴呆风险的一种或多于一种 代谢物标记可以选自表10-12中列出的代谢物，或其组合。其中特别感兴趣 的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432， 569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568， 886.5582，565.3394，569.369，801.555，857.6186。患者样品中代谢物标记 699.5198，723.5195，723.5197和751.555的减少指征AD病理；患者样品中代 谢物标记541.3432，569.3687，803.568和886，5582的减少指征基于 ADAS-cog的认知损伤；且565.3394，569.369，801.555和857.6186的减少指 征基于MMSE的认知损伤。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于鉴别诊断患者中痴呆或痴 呆风险的方法。该方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据；
c)获得一种或多于一种代谢物标记中的每一种与内部对照代谢物的 比；
d)将所述一种或多于一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一个比 例与获自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较；和
e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆风险。
分析样品的步骤(步骤b)可以包括利用质谱仪(MS)分析样品。例 如，且不希望限制，所述质谱仪可以是FTMS、orbitrap、飞行时间(TOF) 或四极类型的质谱仪。备选地，可以用另外的预检测器质量过滤器装备质 谱仪。例如，且不希望限制，该仪器通常称为四极-FTMS(Q-FTMS)、四极 -TOF(Q-TOF)或三节四极(TQ或QQQ)。另外，可以以母离子检测模 式(MS)或MSn模式操作质谱仪，其中n>＝2。MSn指这样的情形，其中 通过碰撞诱导的解离(CID)或其他碎裂程序，碎裂母离子，从而产生碎 片离子，并且然后通过质谱仪检测一种或多于一种所述碎片。可以再进一 步碎裂所述碎片，从而产生进一步的碎片。备选地，可以利用液相或气相 色谱系统或通过直接注射将样品引入到质谱仪中。
在如上描述的方法中，一种或多于一种参照样品可以是获自非痴呆对 照个体的第一参照样品。一种或多于一种参照样品可以进一步包括获自患 有临床诊断的AD痴呆的患者的第二参照样品，获自患有临床诊断的非AD 痴呆的患者的第三参照样品，获自患有显著认知损伤的患者的第四参照样 品，及其任意组合。
在上述方法中，样品和参照样品可以是血清样品。一种或多于一种代 谢物标记可以选自表18中列出和表征(精确质量、名称/组成、分子式)的 代谢物。“内部对照代谢物”指患者体内天然存在的内源代谢物。任何合适 的不随疾病状态而改变的内源代谢物可以用作内部对照代谢物。例如，且 不希望限制，如表18所示，内部对照代谢物可以是磷脂酰乙醇胺16:0/18:0 (PtdEt 16:0/18:0，M01)；该内部对照代谢物具有分子式C39H78NO8P，和表 征如下的结构
使用代谢物标记与内部对照代谢物的比例提供了比代谢物标记绝对 水平的测量更具稳定性和可重复性的测量。由于内部对照代谢物天然地存 在于所有样品中，并且表现出不随着疾病状态显著改变，所以最小化了样 品对样品的可变性(由于处理、提取等)。
表18中所列出的化合物中，在上述方法中特别令人感兴趣的那些包括 具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b) 699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g) 779.58286和h)775.55156。a)-h)与内部对照代谢物比例的降低指征具有严 重认知损伤的AD痴呆。这些代谢物可以进一步分别表征为
a)如图21中所示的MS/MS光谱；分子式C27H55NO9P；和/或结构
b)如图22中所示的MS/MS光谱；分子式C39H74NO7P；和/或结构
c)如图23中所示的MS/MS光谱；分子式C41H74NO7P；和/或结构
d)如图24中所示的MS/MS光谙；分子式C43H74NO7P；和/或结构
e)如图25中所示的MS/MS光谱；分子式C41H80NO7P；和/或结构
f)如图26中所示的MS/MS光谱；分子式C41H78NO7P；和/或结构
g)如图27中所示的MS/MS光谱；分子式C45H82NO7P；和/或结构
h)如图28中所示的MS/MS光谱；分子式C45H78NO7P；和/或结构
在本发明另一个实施方案中，提供了用于评估治疗患者中痴呆的治疗 法的功效的方法，其包括：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据。
c)对所述定量数据和从一种或多于一种参照样品中获得的相应数据 进行比较；和
d)利用所述比较确定所述治疗法是否改善患者的痴呆状态。
任选地，分析步骤(步骤b)后，能够获得一种或多于一种代谢物标 记中的每一种与内部对照代谢物的比例。在该情形中，将所述一种或多于 一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一比例与从一种或多于一种参照 样品获得的相应数据进行比较，从而评估治疗法的功效。
分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分 析样品；或者备选地，当该方法是高通量方法时，可以包括通过液相色谱 和线性离子阱质谱法分析样品。
所谓术语“治疗法”，意指任何合适的治疗过程，该过程能够改善被 评估的患者的健康状态或痴呆状态。当评估治疗的功效时，应该测量具体 的治疗法在改善或恶化患者健康状态中的效果。在进行过程中，本领域技 术人员应该能够确定该疗法对于治疗痴呆状态是否有效。
在所述方法中，一种或多于一种参照样品可以是任何合适的参照样 品。例如，并且不希望以任何方式限制，参照样品可以是多种获自非痴呆 对照个体的样品；多种获自临床诊断的AD患者的样品；一种或多于一种 获自患者的治疗前的基线样品；或其任意组合。来自患者的治疗前的基线 样品是特别有用的，因为代谢物中的变化因而特异于患者。
所述样品和参照样品可以是血清样品。在该情形中，一种或多于一种 代谢物标记可选自表1-7中所列出的代谢物，或其组合，例如，具有或基本 上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物标记：541.3432，569.3687， 699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。备选地，代谢 物标记可以选自代谢物M05-M24，其具有或基本等于表18中所列出的那些 的精确质量，例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代 谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026，729.56721， 727.55156，779.58286和775.55156。当获得代谢物与内部对照代谢物的比例 时，也可以使用代谢物M05-M24；如表18中所述，内部代谢物可以是，例 如，代谢物M01。
所述样品和参照样品还可以是脑脊液(CSF)样品。在该情形中，一 种或多于一种代谢物标记可以选自表13中所列出的代谢物，或其组合；例 如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822， 275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46， 622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。
可以容易地全身测量被鉴定的代谢物。这一点具有基本原则的重要 性，因为大多数关于AD和其他神经疾病的研究忽视了外周系统。在血液 样品中测量神经变性过程的能力在痴呆的诊断中具有重要价值。关于本发 明的特异性乙醇胺缩醛磷脂代谢物，存在着AD病理学的有效生物化学标 记，因为在帕金森病，即一种通常伴随着痴呆的疾病中该分子种类含量不 变[29]。此外，缩醛磷脂代谢物针对AD的特异性显示可以在贯穿个体终生 容易地纵向测量其在血清中的水平，从而在出现临床症状前评估风险或进 行疾病的早期检测。
本发明还提供用于鉴别诊断AD痴呆和非AD痴呆状态的高通量方法。 该方法能够涉及母体分子的碎裂；在非限制性实例中，这能够通过 Q-TrapTM系统实现。可以利用多种测定平台之一进行代谢物的检测，所述 多种测定平台包括比色化学测定(UV或其他波长)、基于抗体的酶联免 疫吸附测定(ELISA)、用于核酸检测测定的基于芯片和聚合酶-链反应、 基于珠的核酸检测方法、浸量尺化学测定或其他化学反应、成像分析诸如 磁共振成像(MRI)、正电子发射断层照相术(PET)扫描、计算机断层 显象(CT)扫描、核磁共振(NMR)，和多种基于质谱法的系统。
用于确定人血液中代谢物水平和对该水平与正常“参考”人群中的水 平进行比较的高通量方法可以导致对该人是否具有AD的预测。这可以以 若干方式进行。一种方式是如前述使用预测算法对测试样品进行分类，其 会输出具有AD的百分比可能性。只要能够测量代谢物的强度，预测方法 应该不依赖于测定方法而独立工作。另一种方法能够简单地基于设置一个 来自质谱仪的临阈强度水平，并确定人的特征是高于还是低于该应该指征 其AD状态的阈值。备选地，且不希望以任何方式限制，优选的方法是能 够进行的真实定量测定，从而确定非痴呆正常和AD人群中六种代谢物的 摩尔浓度。然后可以确定AD阳性的绝对阈值浓度。在临床设置中，这将 意味着如果代谢物或代谢物组合的测量水平低于某浓度，则应该存在该个 体是AD阳性的相关可能性。因此，最佳诊断测试可以包括测量血清中代 谢物的强度的方法，和输入该强度数值并输出患有AD和处于健康(即， AD阴性)的预测可能性的算法。
本发明的方法和鉴定的生物标记，以样品中的小分子或代谢物为基 础，满足了1999年对理想筛选测试确定的标准[82]，因为能够检测特异性 代谢物的测定的发展对于每次测定是相对简单和成本有效的。该测试以最 小程度入侵，并且是认知损伤和AD病理学的指征。将该方法转化为与当 前临床化学实验室硬件相适合的临床测定是可以商业获得且有效的。此 外，本发明的方法不需要高度训练的人员来执行和解释该测试。
在下列实施例中进一步举例说明本发明。
实施例1：鉴定差异表达的代谢物
在临床诊断的具有和不具有显著认知损伤的AD、临床诊断的非AD和 非痴呆对照中鉴定差异表达的代谢物。
临床样品
为了所述的AD血清诊断测定，从非痴呆健康个体和临床诊断的AD和 非AD痴呆患者的代表性群体中获得样品。本发明所述的AD的生物化学标 记源自对75个来自临床诊断可能患有AD的患者(43名具有显著认知损伤 的患者，32名不具有认知损伤的患者)的血清样品，来自30名患有临床诊 断的非AD痴呆患者的血清样品，和31个来自非痴呆对照的血清样品的分 析。这三组中的样品来自于不同的个体群体，在年龄、种族、体重、职业 上不同并表现出不同的非痴呆相关健康状态。全部样品是单时间点的收集 物。还利用阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-cog子集评估患者的认知损 伤。
对于所述的AD CSF诊断测定，从一组代表临床诊断具有痴呆的AD患 者和具有痴呆的非AD患者的患者中获得样品。本发明中所述的AD的生物 化学标记源自6个来自临床诊断的具有痴呆的AD患者的CSF样品和5个来 自临床诊断的具有痴呆的非AD患者的CSF样品。
这两组中的样品来自不同的个体群体，在年龄、种族、体重、职业上 不同，并表现出不同的非痴呆相关健康状态。全部样品是单时间点的收集 物。将本申请中使用的136个血清样品和11个CSF样品中含有的代谢物通过 超声波降解法和强力的混合(涡旋混合)分成极性和非极性提取物。
质谱分析
通过直接向FTMS中注射和以阳性和阴性模式通过ESI或气压化学电 离(APCI)的电离，进行对从136名个体(75名临床诊断的AD，30名临床 诊断的非AD，和31名非痴呆健康对照)中收集的血清提取物和11个CSF 提取物(6名临床诊断的AD和5名临床诊断的非AD患者)的分析。对于阴 性电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)氢氧化铵(50:50，v/v)中，或者对于阳性 电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)甲酸(50:50，v/v)中稀释样品提取物三或六 倍。对于APCI，在不稀释的条件下，直接注射样品提取物。所有的分析都 在Bruker Daltonics APEX III傅里叶变换离子回旋共振质谱仪上进行，所述 质谱仪装备了7.0 T活性的屏蔽超导磁铁(布鲁克道尔顿(Bruker Daltonics)， 毕莱卡(Billerica)，MA)。利用电喷电离(ESI)和/或APCI，以1200uL/ 小时的流速，直接注射样品。利用丝氨酸、四-丙氨酸、利血平、 Hewlett-Packard调节混合物和促肾上腺皮质激素碎片4-10的标准混合物最 优化离子转移/检测参数。另外，按照仪器的厂商建议调整仪器条件，以最 优化100-1000amu质量范围内的离子强度和宽带积累。上述标准的混合物 用于内部校准每个样品的光谱在100-1000amu获得范围内的质量精确性。
整体上，对每个样品获得了六个包括提取物组合和电离模式的单独分 析：
水性提取物
1.阳性ESI(分析模式1101)
2.阴性ESI(分析模式1102)
有机提取物
3.阳性ESI(分析模式1201)
4.阴性ESI(分析模式1202)
5.阳性APCI(分析模式1203)
6.阴性APCI(分析模式1204)
质谱数据处理
利用线性最小二乘方回归线，校准了质量轴数值，以使每个内部标准 质量峰与其理论质量相比具有<1p.p.m.的质量误差。利用来自Bruker Daltonics Inc.的XMASS软件，获得了一百万字大小的数据文件，并对其补 零到二百万字。在傅里叶变换和量级计算前进行sinm数据转化。整合来自 每个分析的质谱，从而产生含有每个峰的精确质量和绝对强度的峰列表。 分析了100-2000m/z范围内的化合物。为了比较和总结全部不同电离模式 和极性的数据，假设氢加合物的形成，将全部检测的质量峰转化为它们相 应的中性质量。然后利用DISCOVAmetricsTM软件(菲诺梅诺米发现公司， 萨斯卡通，SK，加拿大)产生了自生的二维(质量对样品强度)的阵列。 整合来自多个文件的数据，并且然后处理这个组合的文件，从而确定独特 的质量。确定每个独特质量的平均值，代表y轴。该数值表示全部检测的 精确质量的平均值，所述精确质量在统计学上确定是等同的。考虑到用于 校准标准的仪器的质量精确性是大约1ppm，本领域技术人员应该意识到 这些平均质量可以包括属于该平均质量+/-5ppm的个体质量。对每个文件 创建了一个栏，所述文件是最初被选择进行分析的，其代表x轴。然后将 每个选择的文件中存在的每种质量的强度填入到其代表的x，y坐标中。保 留不含强度数值的坐标为空白。一旦处于阵列中，进一步处理、显现和解 释所述数据，并分配推定的化学身份。然后峰选择(peak-picked)每个光谱， 从而获得检测的全部代谢物的质量和强度。再将这些来自所有模式的数据 合并，从而创建一个数据文件/样品。再对来自全部136个样品的数据进行 合并和联合，从而创建二维代谢物阵列，其中由栏表示每个样品，且由单 独的排表示每个独特的代谢物。在对应于给定代谢物样品组合的方格中， 显示了该样品中代谢物的强度。当以这种格式表示数据时，确定了在样品 组间显示出不同的代谢物。利用了相同的程序组合二维代谢物阵列中的11 个CSF样品。
A.血清生物标记
使用斯氏T检验选择在下列不同的临床组间血清中显著不同的代谢 物。认为小于p<0.05的代谢物是显著的。
A1-临床诊断的AD患者(n＝75)对比非痴呆对照(n＝31)。该比较产 生了262种代谢物(见表1)。
A2-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比非痴呆对照 (n＝31)。该比较产生了292种代谢物(见表2)。
A3-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比临床诊断具有 显著认知损伤的非AD患者(n＝30)；该比较产生了118种代谢物标记(见 表3)。
A4-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比临床诊断不具 有显著认知损伤的AD患者(n＝43)。该比较产生了97种代谢物标记(见 表4)。
A5-临床诊断的非AD患者(n＝30)对比非痴呆对照(n＝31)；该比较 产生了199种代谢物标记(见表5)。
A6-临床诊断具有轻度认知损伤的AD患者(n＝43)对比非痴呆对照 (n＝31)。该比较产生了136种代谢物(见表6)。
A7-具有显著认知损伤的患者(n＝42)与具有轻度认知损伤的患者 (n＝43)。该比较产生81种代谢物(表7)。
表1-7显示了生物化学标记，其在血清中的浓度或含量在测试的群体间 显著不同(p<0.05)，并且因此具有用于确定每种上述群体的潜在诊断效 用。通过其精确质量和分析模式描述该特性，所述精确质量和分析模式合 起来足以为每种代谢物提供推定的分子式和化学特征(诸如极性和推定的 官能团)。
从数百种可能的代谢物的最初列表，确定了8个代谢物的组合满足了 血清痴呆测试的标准：该组合能够区分AD痴呆和非AD痴呆，AD的早期阶 段和健康对照。8个代谢物的最佳组合包括具有中性质量(以道尔顿测量) 541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803，568， 886.5582的代谢物。尽管这些是实际质量，但是该技术领域中的技术人员 应该意识到+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。
在分析目前的结果中，本领域技术人员应该理解下列临床组是引起兴 趣的：具有显著认知损伤的非AD，具有显著认知损伤的AD，不具有显著 认知损伤的AD和非痴呆对照。图1中显示了柱形图，其代表了针对四个不 同临床组的8个生物标记的平均+/-SEM。相对于对照，即非痴呆个体，如 下描述了三种非对照状态：
1.具有显著认知损伤的非AD对比对照；
a.生物标记541.3432—减少
b.生物标记569.3687—减少
c.生物标记699.5198—无区别
d.生物标记723.5195—无区别
e.生物标记723.5197—无区别
f.生物标记751.5555—无区别
g.生物标记803.568—减少
h.生物标记886.5582—减少
2.临床诊断具有显著认知损伤的AD对比对照
a.生物标记541.3432—减少
b.生物标记569.3687—减少
c.生物标记699.5198—减少
d.生物标记723.5195—减少
e.生物标记723.5197—减少
f.生物标记751.5555—减少
g.生物标记803.568—减少
h.生物标记886.5582—减少
3.临床诊断不具有显著认知损伤的AD对比对照
a.生物标记541.3432—减少
b.生物标记569.3687—无区别
c.生物标记699.5198—减少
d.生物标记723.5195—减少
e.生物标记723.5197—减少
f.生物标记751.5555—减少
g.生物标记803.568—无区别
h.生物标记886.5582—无区别
在上述三种非对照情形的每一种中，独特的标记子集减少。
图2中显示了代表针对两个不同的具有显著认知损伤的临床组的8个 生物标记的平均+/-SEM的柱形图。与具有显著认知损伤的非AD痴呆相比， 可以将具有显著认知损伤的AD患者描述为：
a.生物标记541.3432—无区别
b.生物标记569.3687—无区别
c.生物标记699.5198—减少
d.生物标记723.5195—减少
e.生物标记723.5197—减少
f.生物标记751.5555—减少
g.生物标记803.568—无区别
h.生物标记886.5582—无区别
本发明的结果显示了患有临床诊断具有显著认知损伤的AD的个体， 患有临床诊断不具有显著认知损伤的AD(这可以是早期阶段的AD)的个 体，患有具有显著认知损伤的非AD痴呆的个体和非痴呆对照的血清之间 明显的差别。这些发现能够从彼此间和从如该申请中所述的认知损伤的早 期阶段鉴别和区分不同类型的痴呆。由以上结果，可以进一步总结具有质 量699.5198，723.5195，723.5997，751.5555的代谢物标记特异于AD病理学； 而具有质量541.3432，569.3687，803.568，886.5582的标记特异于基于 ADAS-cog测试的认知损伤。
对全部136名患者应用第二种神经心理测试，即Folstein的简易精神状 态检查(MMSE)，其测量认知损伤。MMSE是广泛使用的，且是定向、 短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。在临床诊断不具 有显著认知损伤的AD患者(n＝43)中，那些患者中的15名具有关于MMSE 的应该指征正常认知的得分(MMSE≥28)，而剩下的28名患者具有指征轻 度损伤(得分18-23，n＝11)或严重认知损伤(得分9-17，n＝17)的MMSE得分。 使用F-测试选择这样的代谢物，该代谢物在对于43名临床诊断不具有显著 认知损伤的AD患者的关于ADAS-cog测试的MMSE得分(正常、轻度或严 重的认知损伤)之间显著不同(p<0.05)。23种代谢物达到该标准(示于表8 中)。这些是两个群体间统计学上不同的全部特性，且因此具有潜在诊断 效用。通过其精确质量和分析模式描述该特性，所述精确质量和分析模式 合起来足以提供每种代谢物的推定分子式和化学特征(诸如极性和推定的 官能团)。
利用主要成分分析(Principal Components Analysis，PCA)，从这23 种代谢物中选择4种代谢物的最佳子集，对于疾病观察到其全部。这4种能 够产生组间最大分离的代谢物是565.3394，569.369，801.555，857.6186。表8 中用星号表示该代谢物，并且其代表了与关于MMSE的认知损伤相关的4- 代谢物生物标记组。第二组代谢物与认知损伤有关的事实提示MMSE必须 特异于一种或数种其他的认知状态，其中ADAS-cog不是明确测量的。
因此，可以将总共3个4-生物标记组应用到136名患者中，从而将它们 分类到8个分类之一，所述8个种类应该同时地指征AD病理(生物标记 699.5198，723.5195，723.5997，751.5555)，关于ADAS-cog的认知损伤 (541.3432，569.3687，803.568，886.5582)和关于MMSE的认知损伤(565.3394， 569.369，801.555，857.6186)的存在。利用0/1二进位模型，可以使用从 “000”到“111”的3位数代码标记每名患者，其中“000”指征示无认 知损伤且无AD病理，“111”指征MMSE和ADAS-cog损伤和AD病理。表 9显示了患者样品向8个分类中的分离。
分别地将三个4-生物标记组应用到代谢物阵列中，并选择了在PCA图 上表现出最佳分离的患者。选择这些患者是因为他们代表了3个不同组 [AD(n＝20)对比非AD病理(n＝20)，高ADAS得分(n＝20)对比低ADAS得分 (n＝12)，关于MMSE得分的损伤的认知(n＝20)对比关于MMSE得分正常的认 知(n＝20)]之间的最佳鉴别者。在不同临床组之间进行了斯氏t检验 (p<0.05)。表10中列出了达到AD对比非AD病理学p值标准的116种代谢 物。表11列出了达到高ADAS得分对比低ADAS得分的p值标准的124种代 谢物，和表12含有达到关于MMSE损伤的得分和关于MMSE正常认知的p 值标准的344个代谢物的列表。
ADAS-cog和MMSE神经心理测试均测量与行为、定位、记忆力和语 言能力相关的认知错误。因此，提出与ADAS-cog得分和/或MMSE相关的 生物标记与想象，组织和起始不熟悉顺序的能力，注意其自身和环境，以 及记忆力和语言能力有关应该是合理的。同样地，这些生物标记对与痴呆 相关的认知损伤不是排他的，而是，任何导致任何类型行为、定位、记忆 力和/或语言缺陷的条件会在生物样品中显示出相似的减少。
用于该发现的样品组(136名个体)不是微不足道的，且包括不同种 族和地理背景，和不同年龄和健康状态的个体。因此，认为该发现对一般 痴呆群体具有代表性应该是合理的。
B.CSF生物标记
斯氏T检验用于选择这样的代谢物，该代谢物在临床诊断的AD患者和 临床诊断的非AD患者之间的CSF样品中不同(p<0.05)。42种代谢物符合 该标准(示于表13中)。这些代谢物在两个群体间统计学显著不同，且因 此具有潜在诊断效用。通过其精确质量和分析模式描述该代谢物，所述精 确质量和分析模式合起来足以提供每种代谢物的推定分子式和化学特征 (诸如极性和推定的官能团)。
从上述42种代谢物中选择12种代谢物的最佳子集。这些代谢物在这两 组间具有最大的统计学差异(p<0.01)。如果没有在每组中样品的至少60％ 中检测到该代谢物(4/6临床诊断的AD和3/5临床诊断的非AD)，则将它 们排除在外。该组包括质量207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532， 485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。尽管这 些是实际质量，但是该技术领域中的技术人员应该意识到+/-5ppm的区别 应该表示相同的代谢物。
利用来自未确诊患者的5个CSF样品测试了该12个生物标记的组。对样 品唯一可获得的信息是受试者的年龄、性别和该个体是否具有认知缺陷。 如果该12个生物标记的组是正确的，则该受试者可以被诊断为患有AD痴 呆、非AD痴呆或正常。从由未确诊患者提供的5个CSF样品中，1名被诊断 为患有非AD痴呆，2名患有AD痴呆，和2名正常。如简易精神状态检验 (MMSE)得分所指征地，这两名正常受试者不具有认知损伤。因此，利 用12个代谢物的特征组，可能诊断AD和非AD痴呆。
图3中显示了表示针对两个不同临床组的12个生物标记的平均+/-SEM 的柱形图。相对于具有显著认知损伤的非AD痴呆，具有显著认知损伤的 AD患者可以被描述为：
a.生物标记207.0822—增加
b.生物标记275.8712—减少
c.生物标记371.7311—减少
d.生物标记373.728—减少
e.生物标记432.1532—增加
f.生物标记485.5603—减少
g.生物标记487.6482—减少
h.生物标记562.46—增加
i.生物标记622.2539—增加
j.生物标记640.2637—增加
k.生物标记730.6493—增加
l.生物标记742.2972—增加
基于这些结果，在临床诊断的非AD和AD患者的CSF间进行了明确的 区分。因此，该发现能够鉴别和区分AD痴呆和非AD痴呆，并且可以形成 在该申请中所述的CSF中进行痴呆诊断测试的基础。认为该发现对一般痴 呆群体具有代表性。
尽管将基于非靶向的FTMS的平台用于血清和CSF中最佳代谢物的鉴 定和选择中，随后检测分子的其他方法，包括其他基于MS的平台、ELISAs、 比色测定等可以用于检测分子。
实施例2：独立的方法证实发现的代谢物
A.血清生物标记
使用独立的质谱法来证实非痴呆正常和临床诊断的AD血清间，利用 FTMS方法发现的8种诊断代谢物的强度区别。通过LC-MS分析8个典型的 临床诊断的AD样品提取物和8个典型的非痴呆对照样品提取物，所述 LC-MS利用HP 1100高效液相色谱，以及与其相连接的ABI Q-Star质谱仪。
在氮气条件下，将水性级分从5个临床诊断的AD和5个非痴呆对照样 品提取物中挥发掉，并在100μL甲醇：水：甲酸(5:94.9:0.1)中重构。以0.2 ml/分钟的流速，对5μL重构的样品进行HPLC(安捷伦技术(Agilent Technologies))(具有Metasil AQ 3u的HP 1100，100 x 2mm柱)以进行全扫 描，并对10μL重构样品进行MS/MS。
在阴性模式中，利用安装了Turboion喷射离子(ESI)源的ABI Q-Star XL质谱仪分析来自HPLC的洗脱物。全扫描模式中的扫描类型是具有累积 时间1.0000秒的飞行时间(TOF)，质量范围在50-1500Da，且持续时间70 分钟。源参数如下：离子源气体1(GS1)55；离子源气体2(GS2)90； 喷射气(Curtain gas，CUR)40；喷雾器电流(NC)0；温度450℃；去簇 电压(DP)-55；聚焦电压(FP)-265；去簇电压2(DP2)-15。在MS/MS 模式中，扫描类型是产物离子，累积时间是1.0000秒，扫描范围是 50-1000Da，且持续时间70分钟。全部源参数如上相同，其具有-50V的碰 撞能量(CE)和5psi的碰撞气体(CAD，氮)。
在ABI Q-Star质谱仪上证实先前在FTMS上发现的8种代谢物质量中的 6种。具有精确质量723.5195和723.5197的代谢物被确定为是相同的代谢 物，且没有检测到具有精确质量886.5582的代谢物。因此，仅使用6种代谢 物(699.5198，723.5195，751.5555，541.3432，569.3687，803.568)进行剩下的 分析。
图4中显示了这6种生物标记的提取离子色谱(EIC)。上版显示了8 个非痴呆对照EIC，且底版显示了8个临床诊断的AD EIC。Q-star的灵敏度 比FTMS更优越，这导致选择的生物标记，在非痴呆对照受试者和临床诊 断的AD群体之间更大量级的强度差别。图5显示如FTMS和Q-Star上检测的 8个非痴呆对照和8个临床诊断的AD样品的6个生物标记的平均原始强度。
B.CSF生物标记
利用独立的质谱系统进一步证实了本发明中描述的代谢物和它们与 临床变量的关系。通过利用与ABI Q-Star相连接的HP 1050高效液相色谱， 或等价物，或等同质谱仪的LC-MS再分析来自每个变量组的典型样品提取 物，以获得质量和强度信息用于鉴定在研究的临床变量间强度不同的代谢 物。
实施例3：主要代谢物生物标记的结构阐明
可以用于代谢物的结构阐明的特征包括精确质量和分子式的确定、极 性、酸/碱性、NMR光谱和MS/MS或MSn光谱。无论是否确定了完整结构， 这些数据，且特别地MS/MS光谱，可以用作特定代谢物的指纹，且是特定 代谢物的独特标识符。
A.血清生物标记——结构说明
1.LC保留时间
利用C18柱和通过如上实施例2中所述的MS的分析，对含有目的代谢 物的提取物进行反相LC-MS。表14列出了由此产生的对6种血清代谢物标 记中每一种的保留时间和检测的质量。在这些HPLC条件下，全部6种生物 标记的保留时间是大约29-42分钟。
2.提取条件
提取条件还提供关于生物标记化学性质的了解。以阴性模式电离血清 中的全部8种代谢物(来自实施例1)(3个以APCI方式和5个以ESI方式)， 其是含有酸性部分诸如羧酸或磷酸的分子的指示。以阴性电离模式可以检 测任何能够失去氢原子的部分。三种代谢物标记被提取到有机乙酸乙酯级 分(缩醛磷脂代谢物)中，这说明这些代谢物在酸性条件下是非极性的； 一种代谢物被提取到有机乙酸乙酯级分，干燥并重新混悬在丁醇中，这说 明该代谢物(缩醛磷脂代谢物)在酸性条件下是非极性的。四种代谢物(与 磷脂酰胆碱相关的代谢物)没提取到有机级分中，而是保留在水性甲醇/ 氢氧化铵级分中，这说明这些代谢物是具有较大极性的。
3.MS/MS光谱
利用碰撞诱导的解离(CID)，对被确定具有最佳诊断能力的6种血清 代谢物进行MS/MS碎裂。给定分子的结构应该在特异于该分子的特定条件 下指导特定碎裂模式(等同于人的指纹)。即使是对分子结构的微小改变 可以导致不同的碎裂模式。除提供分子身份的指纹外，由CID产生的碎片 可以用于获得关于分子结构的了解，和为了产生非常特异性的高通量定量 检测方法(实例参见[30-33])。图6-11显示了在-50V碰撞能量(CE)电压 下，这6种标记中每一种的MS/MS光谱。
然后将从每种母体质量的CID MS/MS中获得的质量用于计算对于每 种特异于ADAS-cog得分的代谢物的每个碎片离子的推定公式，对于每种 标记如表中所述(表15-17)。碎裂数据中固有的信息是高度特异的，且描 述每种代谢物，可以将其用于获得关于每种分子的结构了解。在碰撞气体 为5psi和碰撞能量(CE)设置为-50伏特时，利用氮气在具有前述所有参 数的ABI-Q Star XL上进行MS/MS。
基于碎裂模式和质量，对特异于ADAS-cog得分的代谢物标记确定了 具有磷脂酰胆碱相关主链的结构。从CID MS/MS，确定了3种特异于 ADAS-cog得分的代谢物(精确中性质量541.3432，569.3687，803.568)的分 子式分别是C25H51NO9P，C27H55NO9P和C43H81NO10P。图12-14中显示了它们 的结构。图15中显示了另外的标记物的推定结构。
利用FT-ICRMS和LC/MS技术并通过HRAPCI-MS，和MS/MS光谱分 析，分析了3种特异于AD病理的代谢物，其具有精确中性质量751.5555， 699.5198，和723.5195。图16-18中显示了由对每种代谢物标记的碎裂模式 确定的子离子。确定其分子式分别是C43H78NO7P，C39H74NO7P和 C41H74NO7P。基于碎裂的模式和质量，对特异于AD病理的代谢物标记确 定了具有乙醇胺缩醛磷脂主链的结构。
对于751.5555代谢物(C43H78NO7P)，以及由于阴性电离条件，测量的 HRAPCI-MS m/z为750.5482([M -H]-，对C43H77NO7P计算为750.5477)。 MS/MS碎片质量(MS/MS m/z)的相对强度测量如下：750([M-H]-，25％)， 482(1％)，464(12％)，446(5％)，329(8％)，303(100％)，259(12％)，205(8％)， 140(8％)。图16中显示了MS/MS碎片。在m/z 303处的强MS/MS碎片离子和 由于缺失sn-2酰基(m/z 464)诸如酮，缺失尽管很小的sn-1乙烯醚侧链(m/z 482)的其他碎片离子，和由于磷酸乙醇胺(m/z 140)的碎片离子显示该代谢 物是在sn-2位置处具有花生四烯酸的plasmenyl磷脂酰乙醇胺-型分子。基于 这些结果，751.5555代谢物的结构被解释为1-O-1’(Z)-十八烯基-2-花生四 烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。这通过比较它们的LC/MS和MS/MS光谱数据 得到了证实(图19)。
发现在LC/MS中，与751.5555代谢物共洗脱的两种剩余的具有分子式 C39H74NO7P(中性质量699.5198)和C41H74NO7P(中性质量723.5195)的代谢 物。代谢物的MS/MS碎片离子和碎裂模式与751.5555代谢物的那些相似。
对于699.5198代谢物，测量的HRAPCI-MS m/z是698.5125([M—H]-， 对C39H73NO7P计算为698.5130)。MS/MS m/z的相对强度测量如下：698([M -H]-，8％)，536(4％)，279(100％)，255(15％)，119(10％)。图17中显示了 MS/MS碎片。基于这些结果及其与751.5555代谢物的结构相似性， 699.5198代谢物的结构被确定为1-O-1’(Z)-十六碳烯基-2-亚油基-sn-甘油 -3-磷酸乙醇胺。
对于723.5195代谢物，测量的HRAPCI-MS m/z是722.5124([M—H]-， 对C41H73NO7P计算为722.5130)。MS/MS m/z的相对强度测量如下：722([M -H]-，12％)，482(1％)，436(15％)，418(6％)，303(100％)，279(6％)，259(15％)， 255(10％)，205(4％)，140(5％)。图18中显示了MS/MS碎片。基于这些结果 及其与751.5555代谢物的结构相似性，723.5195代谢物的结构被建议为 1-O-1’(Z)-十六碳烯基-2-花生四烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。
4.NMR光谱
MS/MS碎裂提供关于代谢物的高度特异描述性信息。然而，核磁共振 (NMR)能够协助解决和确认代谢物的结构。典型地，由于NMR分析技 术没有质谱技术灵敏，所以在HPLC上进行多次注射，且收集和合并与目 的代谢物相应的保留时间窗。然后将合并的提取物挥发干燥，并在适当的 溶剂中重构，从而进行NMR分析。
可以获得多种NMR技术和仪器，例如，色谱分离和纯化目的代谢物后， 在具有低温探针的Bruker Avance 600MHz光谱仪上记录NMR光谱数据。 将1H NMR，13C NMR，noe-差异光谱，以及2-D NMR技术如异核多量子 相关性(HMQC)，和异核多重键相关性(HMBC)用于对生物标记的结构解释 工作。
B.CSF生物标记
以如上述相同的方式确定了12种CSF代谢物标记的结构特征(LC保留 时间、提取条件、MS/MS碎片)。
实施例4：表征血清中乙醇胺磷脂
基于特异于AD病理的代谢物标记具有乙醇胺缩醛磷脂主链的事实， 进一步研究了其他血清缩醛磷脂是否能够指示AD。利用与质谱检测器组 合的色谱法进行对血清中乙醇胺磷脂的这种表征。
对于涉及色谱法的MS/MS的应用和试验，将安捷伦(Agilent)1100 HPLC系统与应用生物系统QSTAR XL(Applied Biosystems QSTAR XL) 质谱仪组合使用。将安捷伦(Agilent)Zorbax RX-SIL(4.6 x 150mm，5μm) 柱用于正常相色谱法。条件包括流速为1.0mL/分钟，总运行时间为15分钟 的等度流动相(55:40:5异丙醇:己烷:H2O)。将该柱加热到35℃。样品注射 体积是10μL。在氮气条件下，将样品的有机溶剂提取物(乙酸乙酯)挥发 到干燥，并在注射前，将残余物在100μL 55:40:5异丙醇:己烷:H2O溶液中 重构。
用以阴性模式操作的APCI(加热的喷雾器)源装备QSTAR XL仪器。 主要仪器参数数值是DP，-60；FP，-265；DP2，-15；GS1，75；GS2，15；CUR， 30；NC，-3；温度，400℃；扫描范围，50-1500amu；累积时间，1秒。
将三种乙醇胺磷脂种类描述为二酰基(本文中也称为PtdEt)、烷基- 酰基(本文中也称为plasmanyl)或烯基-酰基(本文中也称为EtnPl或 plasmenyl)。图20中显示了乙醇胺磷脂的不同基本结构，以及本文所使用 的标准命名习惯。表18中显示了目前鉴定并且特别感兴趣的plasmanyl和 plasmenyl乙醇胺磷脂(M5-M24)的列表。
图21-32显示了关于血清中检测到的选定的代谢物的结构信息。这些图 说明了选定的分子的保留时间、MS/MS碎裂模式以及推定的结构。由于这 些分子间保守的MS/MS碎裂机制，通过利用母离子质量和在sn-1或sn-2位 置的部分的碎片质量的组合，可以对任何乙醇胺磷脂确定理论MS/MS转 变。
实施例5：高通量商业方法的发展
建立了用于鉴别诊断AD痴呆和非AD痴呆状态的高通量方法。
用与安捷伦1100 LC系统连接的线性离子阱质谱仪(Q-trap 4000，应 用生物系统(Applied Biosystems))进行高通量筛选(HTS)。通过将15μL内 部标准(甲醇中的5μg/mL(24-13C)-胆酸)加入到每个样品的120μL乙酸乙 酯级分中，制备样品。通过流式注射分析(FIA)注射100μl样品，并在阴 性APCI模式下对其进行监测。该方法基于对每种代谢物和一种内部标准的 一种母/子转变的多反应监测(MRM)扫描模式。对每个转变扫描70ms，总 循环时间2.475秒。等度MeOH中10％ EtOAc的洗脱以360μl/分钟的流速进 行了1分钟。将源参数设置如下：CUR:10.0，CAD:8，NC:-4.0，温度:400， GS1:30，GS2:50，界面加热器打开。将化合物参数设置如下：DP:-120.0，EP: -10，NC:-4.0，CE:-40，CXP:-15。图33说明了对于通过在保持内部标准 (24-13C)-胆酸恒定浓度的条件下稀释正常血清样品产生的EtnPls 16:0/22:6 的这种方法的典型标准曲线。
实施例6：年老和痴呆严重性对乙醇胺磷脂血清水平的影响
在752名年龄为40-95岁的患有不同水平痴呆的受试者中研究了年老和 痴呆严重性对乙醇胺磷脂血清水平的影响。表19中显示了受试者群的临床 数据。
利用一组年龄为30-95岁，未测试认知状态的受试者评估年龄的影响， 所述受试者未患有痴呆。以受试者的生命年代(30’s，40’s，50’s，60’s，和 ≥70)，将其分到5个亚组之一。因为痴呆在该年龄的低发生率，将40-49岁 的人群用作痴呆前参考组。利用实施例5中所述的高通量方法测量目的代 谢物(见表18)。
在年龄为56-95岁的受试者中确定痴呆严重性的影响，所述受试者包括 68名经认知确定的非痴呆受试者(MMSE≥28)；256名目前诊断患有 SDAT(ADAS-cog 6-70，MMSE 0-26)的受试者；20名死后确定的SDAT和20 名死后确定的对照。基于受试者的MMSE得分[≥28＝认知上正常的]或其 ADAS-cog得分[5-19＝低认知损伤)；20-39＝中度；40-70＝严重]，将他们分 组到4个痴呆亚组之一中。
6A.乙醇胺磷脂的绝对水平
观察到了显著的性别偏向，因为只有女性表现出与年龄相关的EtnPl 减少。相对于40-49岁的人群，在50-59，60-69和70+岁的人群中，男性和女 性中游离二十二烷己酸(DHA，游离22:6，M25)均显著增加。然而，只有 男性在16:0/22:6-EtnPl(M19)和18:0/22:6-EtnPl(M24)表现出伴随的增加 (男性见表20-21；女性见表22-23)。这些数据说明在女性中，可能存在 着与年龄相关的将DHA包装到EtnPls中的功能异常。这种性别差异可以解 释在非常年老的女性中增高的痴呆发生率(19)。
在男性和女性中，相对于认知对照，所有痴呆亚组的大部分EtnPls显 著减少。在男性和女性中，只有严重痴呆受试者中的游离DHA(M25)显著 减少。在女性中，对三种EtnPls(16:0/18:2(M16)，18:0/18:2(M21)，和 16:0/20:4(M17))观察到了痴呆影响，因为含有18:2的两种EtnPls在与低或 中度痴呆女性对比的严重痴呆受试者中明显更低，且16:0/20:4(M17)在与 低组对比的严重组中更低(见表24-26)。在男性中，对DHA(M25)和 16:0/22:6(M19)观察到了痴呆影响，因为游离DHA(M25)在与低组对比 的中度组和与中度组对比的严重组中减少，且16:0/22:6(M19)在与低组对 比的严重组中减少(见表27-29)。这些结果说明AD中越来越严重的认知 退化在两种性别中显露出微小的不同。
脑白质主要包含含有18:1和18:2的EtnPls，和低水平的含有20:4的 EtnPls和含有22:6的EtnPls，而灰质含有明显更高水平的含有20:4的EtnPls 和含有22:6的EtnPls[34]。在女性中，增加的痴呆表现出等同地影响白质 (18:2)和灰质(20:4)的EtnPls，而在男性中，主要是灰(22:6)质EtnPls表现出 受到了更大程度的影响。
还分析了从20名病理确认的AD受试者和20名含有最小淀粉状蛋白沉 积的受试者死后收集的血清样品。相对于年龄匹配的对照，死后确认的AD 中灰质和白质的EtnPls均显著减少(见表30和31)。
6B.乙醇胺磷脂的相对水平
对以上收集的数据进行再分析，从而获得每种具有16:0/18:0 PtdEt(M01)的乙醇胺磷脂水平间的比例。这样方式的乙醇胺磷脂水平的测 量比绝对水平的测量更加稳定和可重复。此外，因为16:0/18:0 PtdEt(M01) 天然存在于所有的样品中，且表现出不随着疾病状态显著变化，所以该方 法最小化了样品-对-样品的可变性(由于处理、提取等)。
获得的结果进一步支持6A中作出的观察和结论。关于与年龄相关的 EtnPls的减少的性别偏向在测量了与M01的比例的数据中很明显(男性见 表32-33；女性见表34-35)。还观察到关于认知损伤的严重性的相同趋势 (男性见表36-38；女性见表39-41)。另外，对死后血清样品的病理学结 果显示了相似的趋势(表42和43)。
绝对EtnPls水平和EtnPls：M01比例均显示出显著的痴呆影响。全部8 种EtnPls(16:0/18:1(M15)，16:0/18:2(M16)，16:0/20:4(M17)，16:0/22:6 (M19)，18:0/18:1(M20)，18:0/18:2(M21)，18:0/20:4(M22)，18:0/22:6(M24)) 的EtnPls：M01比例在严重痴呆组中比在低组中明显更低，而这8种中的6 种在严重组中比中度组中明显更低。
实施例7：灰质和白质的得分分布
开发了白质和灰质特异性EtnPl得分系统，通过该系统将每名受试者中 的每种EtnPl标准化为它们各自的性别特异性认知正常平均值，转换的log2 和居中的平均值。将每名受试者白质得分取为plasmenyl 16:0/18:1(M15)， 16:0/18:2(M16)，18:0/18:1(M20)和18:0/18:2(M21)EtnPls的最低的所述数 值；且它们的灰质得分取为plasmenyl 16:0/20:4(M17)，16:0/22:6(M19)， 18:0/20:4(M22)和18:0/22:6(M24)EtnPls的最低数值。
这些简化的得分显示灰质和白质EtnPls在AD的所有阶段都减少(图 39)，且在死后确认的AD中的水平与严重痴呆的两性受试者中的水平严 密匹配(表44-45)。在不同水平痴呆的受试者中截面的白质和灰质得分分 布清楚地显示了群体平均值取决于痴呆的改变(表46-47)。还确定了年龄 对白质和灰质得分的影响(表48-49)。这也说明了灰质EtnPls血清水平的 改变可以优先于白质的改变，且是潜在地成为AD的早期风险因子。该截 面数据不说明受试者中的基线可变性。这些得分的个体纵向轨线可能更准 确地在另外的健康、非痴呆受试者中检测早期AD风险。
基于这些得分，可以在男性和女性受试者中进行风险预测(表49-50)， 其中使用导致将大约20-30％认知正常受试者分类为中度或高风险的截取 值。利用该截取值，评估了受试者的白质和灰质得分。如果受试者两个得 分上均测试正常，则认为该受试者处于低风险。如果受试者在一个得分上 测试为阳性，则认为该受试者处于中度风险，且如果受试者在两个得分上 均测试为阳性，则认为该受试者处于高风险。
实施例8：在组合的男性和女性受试者中，痴呆严重性和AD病理对血清 EtnPls水平的影响
利用324名年龄为56-95岁的受试者(176名女性，148名男性)确定了 痴呆严重性的影响，所述受试者包括68名经认知确认的非痴呆受试者 (MMSE≥28)和256名目前诊断患有AD(ADAS-cog 6-70，MMSE 0-26)的受 试者。利用从20名死后确定的AD和19名对照受试者收集的血清样品，确 定AD病理的影响(表19)。基于受试者的MMSE得分[≥28＝认知上正常 的]或其ADAS-cog得分[5-19＝低认知损伤)；20-39＝中度；40-70＝严重]，将 他们分组到4个痴呆严重性人群之一中。
对每个组确定了16:0/18:1(M15)，16:0/18:2(M16)，16:0/20:4(M17)， 16:0/22:6(M19)，18:0/18:1(M20)，18:0/18:2(M21)，18:0/20:4(M22)，18:0/22:6 (M24)EtnPls；游离二十二烷己酸(DHA，游离22：6，M25)；和磷脂酰 乙醇胺(PtdEt)16:0/18:0(D16:0/18:0；M01)的平均血清水平(图34)。观察到 相对于认知对照，所有痴呆亚组中的全部8种EtnPls均显著减少(24次成对 比较，t测试的p值2.6e-2—2.0e-10，中值＝3.9e-5)。中度和严重痴呆受试 者中的游离DHA(M25)均显著减少(p<0.05)。相对于年龄匹配的对照， 死后确认的SDAT中的全部8种EtnPls也显著减少。D16:0/18:0(M01)水平， 非缩醛磷脂磷脂在不同痴呆人群间保持不变。
实施例9：作为痴呆严重性函数的群体分布
EtnPls 16:0/22:6(M19)：PtdEt 16:0/18:0比例(M01)(DHA-EtnPls)显 示出最强的总不依赖性别的痴呆影响(表38，41)，且将其用于所有后继 的群体分布和比较。表52中列出了对利用该比例的关键比较的总结。然后 对该比例进行log(2)转换，并将其用于对于每个增加认知损伤的人群创建 群体柱状图(图35)。基于Bennett等[35]的发现选择了截取值，(即～30％ 的CN组被检测为AD)(图35，虚线)。利用该截取值，随后分别将63％， 79％和83％的低、中度和严重痴呆受试者分类为AD。
为了比较这些具有在AD中已知的Aβ病理学分布的分布，结合4个前瞻 性病理学研究的结果[8，35-37]，从而产生在痴呆和非痴呆群体中的Aβ病理 学的理论群体分布，其中假定Aβ在每个群体中正常分布(图36A)。这些 研究报告了仅71％(140/198)临床诊断的AD受试者在死亡时具有AD病理， 且32％(87/268)认知正常受试者在死亡时达到AD的神经病理学标准。当 结合来自我们的全部受认知测试受试者的数据时，我们的非痴呆群体的 32％(22/68)和我们的痴呆群体的75％(192/256)，依赖于它们的血清EtnPls 水平，被分类为AD阳性(图36B)。该比较显示对损耗的含有22:6的EtnPls 观察到的分布优选地与在痴呆和非痴呆受试者中AD病理学的理论分布相 匹配。
实施例10：疾病进展和血清EtnPls损耗的线性外推法
为了研究临床诊断的AD群体中EtnPls减少和痴呆增加之间是否存在 相关性，利用每个痴呆人群中含有22:6的EtnPls的平均水平(对CN标准化 的)和针对这三种人群中每一个的平均ADAS-cog得分进行了线性回归分 析(图37)。在含有22:6的EtnPls平均水平和三种痴呆人群的平均ADAS-cog 得分之间观察到非常高的相关性(r2＝0.99)。然而，该线性下降不外推回 CN组(X对比CN)。假定7.5 ADAS-cog单位/年的临床AD进展，该外推法 预测了在临床认知损伤(ADAS-cog＝15)前大约7年时含有22:6的EtnPls水 平开始下降是明显的。
实施例11：按年代顺序排列的年龄对血清DHA-EtnPls水平的影响
为了研究是否能够通过试验证明以上预测，确定了209名(110名男性， 99名女性，表19)未知认知状态但目前没被诊断患有痴呆的受试者中的含有 22:6的EtnPls血清水平，并将其与临床AD和CN人群进行比较(图38)。该 分析的结果显示出与年龄为50-59岁的人群对比，在年龄为60-69岁的人群 中有含有22:6的EtnPls血清水平的显著下降(图38A)。该人群还具有与CN 组对比的明显更低水平，尽管CN组平均年长13岁。有趣地，年龄为70-95 岁的人群不显著区别于年龄为50-59的人群或CN人群，但是具有比SDAT 人群明显更高的水平。
实施例12：由血清DHA-EtnPls水平鉴定的亚群体
还检查了图38B中显示的每个年龄组中血清DHA-EtnPls的分布。以年 龄和痴呆状态而区别的5个组(三个年龄组、CD和AD)的群体分布显示了 三个不同群体(P1-P3，图38B)的存在。将群体指定为：P1-具有AD病理 且没有剩余储备能力(reserve capacity)的受试者；P3-几乎不具有或不具有 AD病理的受试者；P2-从P3向P1转化的受试者。假设这些P2受试者具有AD 病理和一些储备剩余水平。
由于AD受试者具有从诊断起少于10年的预期寿命[38，39]，且低的含 有22:6的EtnPls与AD严重性高度相关，所以在年龄为70-95岁的人群中观察 到的P1受试者数量减少最有可能是由于P1和P2或P3之间预期寿命的区别。 通过检查与P2相比的P3中存在的受试者百分数之间的不同比例，最佳地说 明了P2的短暂性质，如图7B下面的三版图中所示。这三个人群仅在痴呆状 态上有所不同。P3：P2比从在确认的认知正常组的3：1(68％对比22％) 改变到未知认知状态的正常健康老年组中的中间比1：1(43％对比46％)， 再到确认的痴呆AD人群中的0.6：1(25％对比40％)。
在此引入全部的引文，作为参考。
关于一个或多种实施方案描述了本发明。然而，本领域技术人员应该 清楚，可以在不偏离如权利要求中所定义的发明范围的条件下，进行大量 变化和修改。
表1：在临床诊断的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征 (p<0.05，log2转换)。
检测的质 量 分析模式 平均 (log2)AD SEMAD 平均(log2) 正常 SEM正常 log(2)比例 P值 723.5197 1204 3.576 0.039 4.350 0.056 0.822 5.09E-19 723.5195 1202 2.186 0.040 2.892 0.052 0.756 4.86E-17 724.5257 1204 2.866 0.032 3.463 0.055 0.828 4.15E-16 749.5367 1202 3.176 0.034 3.714 0.041 0.855 3.82E-15 751.5555 1204 4.575 0.041 5.248 0.060 0.872 1.07E-14 751.5529 1202 3.335 0.036 3.920 0.050 0.851 1.14E-14 752.5564 1202 2.251 0.038 2.836 0.050 0.794 3.13E-14 752.5583 1204 3.472 0.042 4.094 0.061 0.848 6.47E-13 699.5198 1204 2.216 0.038 2.775 0.054 0.799 6.76E-13 750.544 1204 3.279 0.038 3.858 0.063 0.850 1.07E-12 749.5407 1204 4.426 0.039 5.012 0.064 0.883 1.33E-12 541.3432 1102 3.315 0.033 3.798 0.048 0.873 1.42E-12 750.5402 1202 2.192 0.038 2.704 0.044 0.811 2.76E-12 725.5385 1204 2.884 0.043 3.417 0.054 0.844 1.28E-10 569.3687 1102 2.262 0.039 2.724 0.048 0.830 6.22E-10 727.5568 1204 3.518 0.038 3.986 0.060 0.882 1.70E-09 804.5713 1102 4.207 0.042 4.610 0.033 0.913 3.88E-08 803.568 1102 5.432 0.043 5.838 0.035 0.930 7.10E-08 726.5461 1204 2.808 0.032 3.150 0.050 0.892 7.50E-08 827.57 1102 4.151 0.048 4.630 0.062 0.897 9.42E-08 803.5445 1101 5.123 0.055 5.655 0.059 0.906 1.01E-07 555.3102 1102 1.818 0.045 2.240 0.046 0.812 1.27E-07 565.3394 1102 3.480 0.050 3.958 0.055 0.879 1.28E-07 804.5476 1101 4.169 0.056 4.703 0.060 0.887 1.33E-07 828.5737 1102 3.138 0.046 3.590 0.061 0.874 1.89E-07 567.3547 1102 2.822 0.041 3.218 0.054 0.877 2.89E-07 728.5627 1204 2.935 0.033 3.281 0.060 0.895 5.16E-07 817.5377 1102 2.282 0.048 2.712 0.057 0.842 8.85E-07 779.5444 1101 6.433 0.053 6.874 0.043 0.936 1.06E-06 780.5474 1101 5.437 0.053 5.875 0.043 0.925 1.28E-06 812.5762 1202 1.659 0.050 2.084 0.058 0.796 2.24E-06 832.6026 1102 3.455 0.041 3.795 0.040 0.910 2.48E-06 811.5732 1202 2.705 0.036 3.027 0.055 0.893 3.40E-06 871.5528 1102 3.068 0.042 3.408 0.040 0.900 3.47E-06 831.5997 1102 4.564 0.042 4.903 0.040 0.931 3.48E-06 793.5386 1102 3.604 0.043 3.950 0.039 0.912 3.50E-06 782.5085 1204 3.401 0.045 3.780 0.055 0.900 3.81E-06 805.5832 1102 4.075 0.047 4.485 0.068 0.909 3.87E-06 781.5617 1101 6.109 0.061 6.610 0.072 0.924 5.14E-06 813.5885 1202 3.012 0.030 3.276 0.048 0.919 6.23E-06 794.5421 1102 2.523 0.042 2.853 0.040 0.885 6.30E-06 814.5917 1202 2.041 0.026 2.289 0.051 0.892 7.46E-06 747.5245 1204 3.473 0.043 3.886 0.090 0.894 9.55E-06 837.5027 1101 3.578 0.045 3.933 0.050 0.910 1.02E-05 782.565 1101 5.083 0.063 5.589 0.078 0.909 1.09E-05 746.5717 1204 3.085 0.031 3.362 0.061 0.918 1.82E-05 829.5856 1102 4.043 0.048 4.398 0.046 0.919 1.85E-05 784.5237 1204 3.310 0.040 3.603 0.037 0.919 1.91E-05 786.5416 1204 3.815 0.035 4.087 0.043 0.933 1.91E-05 760.5216 1204 4.075 0.036 4.347 0.039 0.938 2.11E-05 745.5658 1204 3.937 0.034 4.242 0.068 0.928 2.12E-05 744.5536 1204 4.322 0.034 4.605 0.058 0.939 2.46E-05 783.5672 1101 3.755 0.068 4.259 0.079 0.882 3.48E-05 807.5758 1101 5.736 0.052 6.102 0.047 0.940 3.69E-05 808.5792 1101 4.697 0.052 5.063 0.047 0.928 4.20E-05 743.5471 1204 5.286 0.036 5.579 0.063 0.947 4.94E-05 482.3215 1202 1.971 0.038 2.251 0.062 0.875 0.0001 755.486 1204 3.221 0.047 3.561 0.057 0.905 0.0001
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835.7006 1204 2.799 0.115 3.214 0.167 0.871 0.0485 320.2356 1204 1.447 0.070 1.686 0.085 0.858 0.0486 493.385 1203 1.979 0.066 1.722 0.124 1.149 0.049 512.4082 1204 2.415 0.121 1.954 0.215 1.236 0.0493 610.3686 1201 5.156 0.083 4.771 0.223 1.081 0.0495 760.5811 1201 5.225 0.052 5.422 0.091 0.964 0.0495 600.5127 1203 8.858 0.044 8.692 0.074 1.019 0.0496 715.5167 1204 2.592 0.082 2.902 0.141 0.893 0.0498 759.5779 1201 6.347 0.051 6.541 0.090 0.970 0.0499
表2：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确 质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质 量 分析模式 平均 (log2) AD+Cog SEM AD+Cog 平均(log2) 正常 SEM 正常 log(2)比 例 P值 541.3432 1102 3.138 0.034 3.798 0.048 1.210 3.45E-17 569.3687 1102 2.063 0.042 2.724 0.048 1.320 1.67E-15 723.5197 1204 3.581 0.053 4.350 0.056 1.215 1.04E-14 803.568 1102 5.238 0.048 5.838 0.035 1.115 2.00E-14 804.5713 1102 4.017 0.048 4.610 0.033 1.148 2.02E-14 723.5195 1202 2.193 0.056 2.892 0.052 1.319 4.37E-13 749.5367 1202 3.187 0.044 3.714 0.041 1.165 2.12E-12 555.3102 1102 1.634 0.053 2.240 0.046 1.371 3.10E-12 565.3394 1102 3.265 0.058 3.958 0.055 1.212 3.23E-12 724.5257 1204 2.850 0.048 3.463 0.055 1.215 4.54E-12 699.5198 1204 2.129 0.055 2.775 0.054 1.303 9.18E-12 871.5528 1102 2.885 0.049 3.408 0.040 1.181 2.08E-11 567.3547 1102 2.629 0.050 3.218 0.054 1.224 2.92E-11 751.5555 1204 4.591 0.056 5.248 0.060 1.143 3.18E-11 780.5474 1101 5.241 0.064 5.875 0.043 1.121 3.70E-11 752.5564 1202 2.281 0.049 2.836 0.050 1.244 4.78E-11 779.5444 1101 6.239 0.065 6.874 0.043 1.102 5.01E-11 829.5856 1102 3.806 0.059 4.398 0.046 1.156 9.29E-11 794.5421 1102 2.364 0.048 2.853 0.040 1.206 1.01E-10 793.5386 1102 3.435 0.052 3.950 0.039 1.150 1.05E-10 831.5997 1102 4.372 0.055 4.903 0.040 1.121 1.61E-10 832.6026 1102 3.268 0.055 3.795 0.040 1.161 1.67E-10 751.5529 1202 3.369 0.052 3.920 0.050 1.163 1.89E-10 749.5407 1204 4.423 0.047 5.012 0.064 1.133 1.93E-10 827.57 1102 3.984 0.059 4.630 0.062 1.162 1.95E-10 725.5385 1204 2.815 0.058 3.417 0.054 1.214 2.58E-10 804.5476 1101 3.987 0.073 4.703 0.060 1.180 2.67E-10 837.5027 1101 3.402 0.050 3.933 0.050 1.156 2.76E-10 803.5445 1101 4.941 0.074 5.655 0.059 1.144 3.46E-10 752.5583 1204 3.484 0.056 4.094 0.061 1.175 3.59E-10 828.5737 1102 2.982 0.056 3.590 0.061 1.204 3.85E-10 750.544 1204 3.258 0.054 3.858 0.063 1.184 6.22E-10 750.5402 1202 2.210 0.052 2.704 0.044 1.224 1.19E-09 805.5832 1102 3.874 0.056 4.485 0.068 1.158 1.95E-09 727.5568 1204 3.445 0.055 3.986 0.060 1.157 7.95E-09 807.5758 1101 5.531 0.069 6.102 0.047 1.103 8.66E-09 805.5605 1101 5.184 0.074 5.785 0.048 1.116 9.26E-09 808.5792 1101 4.488 0.071 5.063 0.047 1.128 1.11E-08 806.5639 1101 4.199 0.075 4.779 0.049 1.138 3.65E-08 915.5191 1101 2.189 0.058 2.717 0.063 1.241 5.21E-08 817.5377 1102 2.175 0.064 2.712 0.057 1.247 5.29E-08 781.5617 1101 5.928 0.084 6.610 0.072 1.115 8.47E-08 819.5551 1102 2.198 0.058 2.654 0.046 1.208 9.28E-08
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887.8005 1203 2.948 0.118 3.306 0.086 1.122 0.0198 739.5143 1204 2.602 0.149 3.121 0.158 1.200 0.0199 831.7387 1204 3.193 0.121 3.648 0.150 1.142 0.02 521.3477 1101 3.643 0.099 4.021 0.127 1.104 0.0203 584.2646 1204 3.154 0.130 2.649 0.172 0.840 0.0207 661.6233 1204 2.430 0.088 2.715 0.079 1.117 0.0209 715.5167 1204 2.449 0.131 2.902 0.141 1.185 0.0218 529.3167 1202 3.031 0.071 3.265 0.069 1.077 0.0221 544.4481 1203 2.105 0.067 2.333 0.071 1.108 0.0234 866.7532 1204 4.149 0.145 4.693 0.189 1.131 0.0235 581.3344 1202 1.844 0.111 2.207 0.110 1.197 0.0245 795.5838 1204 3.569 0.060 3.769 0.063 1.056 0.0246 807.5768 1201 6.720 0.030 6.829 0.037 1.016 0.0256 854.5902 1202 3.801 0.070 4.031 0.073 1.060 0.0266 865.7487 1204 4.895 0.152 5.445 0.193 1.112 0.0268 496.3355 1101 3.396 0.095 3.736 0.119 1.100 0.027 755.5467 1201 3.507 0.072 3.755 0.084 1.071 0.0274 1019.3838 1102 3.035 0.036 2.919 0.037 0.962 0.0291 684.5489 1204 2.508 0.071 2.745 0.080 1.094 0.0294 774.0316 1204 1.789 0.192 1.167 0.203 0.652 0.0294 765.5334 1204 3.218 0.101 3.540 0.104 1.100 0.0299 630.5587 1203 3.126 0.072 3.344 0.064 1.070 0.0301 488.3873 1203 2.241 0.069 1.986 0.096 0.886 0.0321 302.2255 1204 3.506 0.085 3.765 0.081 1.074 0.0322 757.5625 1201 7.689 0.066 7.909 0.077 1.029 0.0325 617.5089 1203 2.978 0.089 2.698 0.092 0.906 0.0328 829.7239 1204 2.802 0.120 3.185 0.131 1.137 0.0344 303.1079 1202 5.656 0.048 5.802 0.047 1.026 0.0348 826.5581 1202 1.648 0.107 2.032 0.149 1.233 0.0362 506.2851 1201 3.080 0.117 2.656 0.165 0.862 0.0363 504.3814 1203 1.746 0.098 1.413 0.124 0.809 0.0366 691.1957 1102 2.130 0.060 1.938 0.068 0.910 0.0373 626.5278 1203 3.820 0.064 4.009 0.060 1.049 0.0375 522.3511 1101 1.753 0.091 2.069 0.121 1.180 0.0385 759.5779 1201 6.294 0.076 6.541 0.090 1.039 0.0386 625.5161 1203 2.856 0.057 3.045 0.070 1.066 0.0387 760.5811 1201 5.173 0.077 5.422 0.091 1.048 0.0395 484.3794 1204 2.181 0.092 1.776 0.178 0.815 0.0396 819.5642 1202 2.811 0.080 3.104 0.120 1.104 0.0404 853.5862 1202 4.775 0.069 4.985 0.075 1.044 0.0423 700.552 1101 2.278 0.124 2.617 0.102 1.149 0.0426 709.2594 1202 2.152 0.092 2.382 0.053 1.107 0.0426 662.5175 1204 3.806 0.120 3.420 0.145 0.899 0.0432 761.5846 1201 3.118 0.074 3.357 0.091 1.077 0.0436 743.5466 1203 2.011 0.077 2.266 0.099 1.127 0.0442 478.3664 1203 1.545 0.088 1.212 0.143 0.785 0.0447 784.5811 1201 5.585 0.073 5.809 0.082 1.040 0.0448 860.7756 1203 4.383 0.087 4.653 0.100 1.061 0.0448 601.5164 1203 7.642 0.056 7.463 0.069 0.976 0.0453 758.5655 1201 6.637 0.074 6.860 0.084 1.034 0.0488 371.3542 1203 3.253 0.055 3.435 0.074 1.056 0.0489 783.5778 1201 6.661 0.074 6.883 0.083 1.033 0.049 921.8145 1204 2.716 0.211 3.255 0.155 1.198 0.0494 824.6892 1203 2.657 0.108 2.964 0.108 1.116 0.0497
表3：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和临床诊断具有显著认知损伤 的非AD患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质 量 分析模式 平均(log2) AD+Cog SEM AD+Cog 平均(log2) 非-AD+Cog SEM 非-AD+Cog log(2)比 例 P值 723.5197 1204 3.581 0.053 4.571 0.070 0.783 1.07E-17 723.5195 1202 2.183 0.056 3.033 0.049 0.723 2.70E-17 749.5367 1202 3.187 0.044 3.812 0.045 0.836 5.25E-15 724.5257 1204 2.850 0.048 3.630 0.066 0.785 1.68E-14 752.5564 1202 2.281 0.049 2.975 0.056 0.767 5.71E-14 751.5555 1204 4.591 0.056 5.427 0.071 0.846 6.78E-14 751.5529 1202 3.369 0.52 4.055 0.054 0.831 1.46E-13 752.5583 1204 3.484 0.056 4.284 0.070 0.813 2.38E-13 749.5407 1204 4.423 0.047 5.185 0.073 0.853 5.02E-13 750.5402 1202 2.210 0.052 2.804 0.044 0.788 9.50E-13 750.544 1204 3.258 0.054 4.004 0.074 0.814 7.49E-12 725.5385 1204 2.815 0.058 3.543 0.078 0.794 1.10E-10 699.5198 12D4 2.129 0.055 2.825 0.079 0.754 3.41E-10 727.5568 1204 3.445 0.055 4.039 0.076 0.853 1.48E-0B 728.5627 1204 2.875 0.047 3.301 0.056 0.871 1.21E-07 726.5461 1204 2.759 0.044 3.175 0.057 0.869 1.35E-07 775.5528 1204 3.176 0.061 3.712 0.075 0.856 3.75E-07 813.5885 1202 3.034 0.043 3.369 0.049 0.901 2.08E-06 775.5533 1202 2.106 0.063 2.524 0.056 0.834 4.26E-06 747.5245 1204 3.433 0.058 3.933 0.088 0.873 8.18E-06 814.5917 1202 2.054 0.035 2.355 0.055 0.872 1.16E-05 747.5201 1202 1.886 0.083 2.357 0.062 0.800 2.25E-05 811.5732 1202 2.729 0.047 3.041 0.055 0.897 4.54E-05 789.5892 1202 1.703 0.053 2.013 0.061 0.846 0.0002 810.5399 1204 2.760 0.071 3.111 0.064 0.887 0.0004 795.5838 1204 3.569 0.060 3.845 0.050 0.928 0.0007 856.6061 1202 4.500 0.081 4.894 0.078 0.919 0.0008 783.5148 12D4 3.217 0.063 3.512 0.061 0.916 0.0011 855.6023 1202 5.497 0.079 5.876 0.079 0.935 0.0011 858.6212 1202 2.533 0.080 2.917 0.080 0.868 0.0011 787.5465 1204 2.543 0.116 2.964 0.045 0.858 0.0013 857.6186 1202 3.614 0.081 3.989 0.081 0.906 0.0015 773.537 1202 1.581 0.066 1.875 0.065 0.843 0.002 784.5237 1204 3.211 0.056 3.464 0.056 0.927 0.002 748.5287 1204 2.249 0.127 2.811 0.123 0.800 0.0021 828.5743 1202 5.181 0.076 5.517 0.075 0.939 0.0023 827.5701 1202 6.245 0.082 6.608 0.083 0.945 0.0026 786.5416 1204 3.729 0.049 3.961 0.058 0.941 0.0029 871.5934 1202 1.841 0.085 2.189 0.076 0.841 0.0031 744.5536 1204 4.260 0.047 4.473 0.054 0.952 0.0037 787.5729 12D2 1.834 0.054 2.081 0.065 0.881 0.0042 755.486 12D4 3.146 0.061 3.395 0.059 0.927 0.0044 796.5876 12D4 2.633 0.059 2.868 0.056 0.918 0.0048 812.5762 1202 1.752 0.045 2.034 0.088 0.861 0.0049 817.5377 1102 2.175 0.064 2.427 0.060 0.896 0.0053 383.3284 1204 1.263 0.120 1.722 0.107 0.733 0.0055 840.6063 1202 2.746 0.042 2.927 0.050 0.938 0.0065 544.397 1204 2.998 0.111 2.235 0.255 1.342 0.0066 570.3725 1202 2.926 0.047 3.115 0.049 0.939 0.0071 782.5085 1204 3.369 0.056 3.596 0.062 0.937 0.0077 847.5954 1202 2.317 0.089 2.662 0.090 0.870 0.0079 855.6016 1102 3.386 0.060 3.619 0.062 0.936 0.0082 769.5656 1204 3.889 0.055 4.103 0.057 0.948 0.0084 819.5642 1202 2.811 0.080 3.149 0.099 0.893 0.0089 828.5737 1102 2.982 0.056 3.197 0.058 0.933 0.009
590.343 1202 4.005 0.069 4.261 0.066 0.940 0.0091 719.6231 1204 4.528 0.074 4.158 0.119 1.089 0.0092 589.3403 1202 5.847 0.076 6.129 0.075 0.954 0.0098 768.5539 1204 3.928 0.069 4.189 0.071 0.938 0.0102 839.6031 1202 3.723 0.041 3.895 0.051 0.956 0.0102 821.5712 1102 2.919 0.053 3.120 0.056 0.936 0.0106 1226.097 1203 3.278 0.092 2.921 0.105 1.122 0.0122 664.5323 1204 4.909 0.126 4.391 0.161 1.118 0.0126 733.6426 1204 2.981 0.074 2.625 0.120 1.135 0.0126 771.5814 1204 4.118 0.051 4.313 0.057 0.955 0.0126 809.5937 1201 6.453 0.060 6.677 0.065 0.966 0.0126 720.6258 1204 3.565 0.076 3.215 0.117 1.109 0.0127 667.5475 1204 3.516 0.124 3.013 0.157 1.167 0.0132 665.5354 1204 3.705 0.121 3.182 0.170 1.164 0.0133 666.5456 1204 4.713 0.126 4.232 0.146 1.114 0.0142 793.5386 1102 3.435 0.052 3.632 0.061 0.946 0.015 810.5971 1201 5.436 0.063 5.665 0.068 0.959 0.015 832.6037 1202 4.981 0.069 5.231 0.074 0.952 0.0151 663.5216 1204 2.566 0.145 1.946 0.210 1.319 0.0159 743.5471 1204 5.227 0.047 5.417 0.062 0.965 0.0162 767.5495 1204 5.033 0.074 5.287 0.074 0.952 0.017 796.5292 1204 2.928 0.063 3.142 0.062 0.932 0.017 671.5723 1204 2.131 0.140 2.568 0.113 0.830 0.0173 758.5092 1204 4.504 0.047 4.670 0.051 0.964 0.0188 509.3493 1202 2.358 0.054 2.542 0.056 0.927 0.0192 827.57 1102 3.984 0.059 4.191 0.064 0.951 0.0194 569.369 1202 4.867 0.049 5.033 0.049 0.967 0.02 831.6001 1202 6.109 0.077 6.380 0.085 0.958 0.02 638.5149 1204 3.530 0.120 3.086 0.150 1.144 0.0224 768.5503 1202 1.849 0.125 2.190 0.080 0.845 0.0249 313.1153 1204 3.859 0.102 3.338 0.209 1.156 0.025 592.3571 1202 2.113 0.095 2.375 0.065 0.890 0.0262 794.5421 1102 2.364 0.048 2.536 0.061 0.932 0.0276 662.5175 1204 3.806 0.120 3.377 0.153 1.127 0.0292 670.569 1204 3.179 0.090 3.474 0.101 0.915 0.0312 870.7307 1203 3.361 0.074 3.012 0.144 1.116 0.0312 1098.974 1204 3.097 0.070 2.739 0.151 1.131 0.0313 694.6161 1204 2.845 0.080 2.437 0.173 1.168 0.0324 541.3432 1102 3.138 0.034 3.255 0.043 0.964 0.0335 581.3344 1202 1.844 0.111 2.147 0.087 0.859 0.0351 691.596 1204 2.394 0.098 1.999 0.159 1.198 0.0351 803.5677 1202 7.101 0.095 7.405 0.108 0.959 0.0364 591.3542 1202 3.870 0.092 4.110 0.064 0.942 0.0367 705.6093 1204 3.137 0.072 2.823 0.132 1.111 0.0367 847.5316 1101 2.564 0.060 2.815 0.104 0.911 0.0367 854.5902 1202 3.801 0.070 4.027 0.082 0.944 0.0376 215.9153 1101 4.405 0.297 5.221 0.247 0.844 0.0379 569.3687 1102 2.063 0.042 2.217 0.062 0.931 0.0404 640.5294 1204 3.725 0.127 3.313 0.154 1.124 0.0407 853.5862 1202 4.775 0.069 4.993 0.081 0.956 0.0413 830.5894 1202 4.738 0.076 4.968 0.082 0.954 0.0415 760.5216 1204 4.008 0.048 4.156 0.053 0.964 0.0417 530.3821 1204 2.614 0.172 2.016 0.240 1.296 0.0441 1225.092 1203 3.451 0.135 3.011 0.170 1.146 0.0445 819.5551 1102 2.198 0.058 2.369 0.062 0.928 0.0456 743.5469 1202 2.976 0.070 3.200 0.087 0.930 0.0464 444.2717 1202 1.304 0.083 1.577 0.109 0.827 0.0471 678.5477 1204 3.874 0.101 3.523 0.145 1.099 0.0485 741.5305 1204 2.825 0.080 3.086 0.104 0.916 0.0489 759.5163 1204 4.645 0.061 4.811 0.057 0.966 0.0493 820.568 1202 1.757 0.128 2.102 0.117 0.836 0.0497
表4：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和临床诊断不具有显著认知损 伤的AD患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均(log2) AD AD SEM 平均(log2) AD no cog SEM AD no cog log(2)比例 P值 541.3432 1102 3.138 0.034 3.518 0.039 0.892 3.47E-10 569.3687 1102 2.063 0.042 2.479 0.045 0.832 3.90E-09 829.5856 1102 3.806 0.059 4.301 0.048 0.885 1.30E-08 567.3547 1102 2.629 0.050 3.031 0.045 0.868 1.02E-07 831.5997 1102 4.372 0.055 4.774 0.042 0.916 1.93E-07 832.6026 1102 3.268 0.055 3.662 0.042 0.892 2.67E-07 804.5713 1102 4.017 0.048 4.426 0.054 0.908 3.40E-07 803.568 1102 5.238 0.048 5.656 0.057 0.926 3.97E-07 871.5528 1102 2.885 0.049 3.279 0.054 0.880 8.30E-07 565.3394 1102 3.265 0.058 3.728 0.064 0.876 1.14E-06 805.5832 1102 3.874 0.056 4.292 0.055 0.903 1.41E-06 819.5551 1102 2.198 0.058 2.604 0.053 0.844 2.52E-06 555.3102 1102 1.634 0.053 2.033 0.059 0.803 3.32E-06 853.5854 1102 2.449 0.056 2.824 0.051 0.867 5.09E-06 805.5605 1101 5.184 0.074 5.665 0.065 0.915 6.42E-06 808.5792 1101 4.488 0.071 4.925 0.057 0.911 9.48E-06 793.5386 1102 3.435 0.052 3.799 0.057 0.904 1.17E-05 807.5758 1101 5.531 0.069 5.961 0.059 0.928 1.20E-05 806.5639 1101 4.199 0.075 4.669 0.066 0.899 1.28E-05 837.5027 1101 3.402 0.050 3.781 0.064 0.900 1.45E-05 794.5421 1102 2.364 0.048 2.703 0.059 0.875 2.79E-05 780.5474 1101 5.241 0.064 5.661 0.070 0.926 3.62E-05 779.5444 1101 6.239 0.065 6.654 0.070 0.938 4.37E-05 821.5712 1102 2.919 0.053 3.221 0.048 0.906 0.0001 827.57 1102 3.984 0.059 4.337 0.063 0.919 0.0001 886.5582 1102 2.911 0.041 3.189 0.053 0.913 0.0001 915.5191 1101 2.189 0.058 2.592 0.073 0.845 0.0001 722.5335 1101 2.406 0.062 2.735 0.057 0.880 0.0002 828.5737 1102 2.982 0.056 3.313 0.063 0.900 0.0002 833.5932 1101 3.045 0.095 3.522 0.077 0.865 0.0002 855.6016 1102 3.386 0.060 3.704 0.055 0.914 0.0002 755.5468 1101 2.115 0.086 2.563 0.082 0.825 0.0D03 795.555 1102 2.520 0.054 2.818 0.057 0.894 0.0003 803.5445 1101 4.941 0.074 5.324 0.070 0.928 0.0003 811.6096 1101 2.801 0.116 3.370 0.096 0.831 0.0003 804.5476 1101 3.987 0.073 4.370 0.073 0.912 0.0004 829.5604 1101 3.360 0.075 3.728 0.063 0.901 0.0004 783.5672 1101 3.535 0.092 3.993 0.085 0.885 0.0005 832.5791 1101 3.184 0.076 3.541 0.067 0.899 0.0008 847.5316 1101 2.564 0.060 2.955 0.095 0.868 0.0008 784.5811 1101 4.161 0.112 4.668 0.093 0.891 0.0009 831.5759 1101 4.123 0.080 4.485 0.066 0.919 0.0009 757.4991 1101 3.450 0.089 3.866 0.083 0.892 0.0011 781.5617 1101 5.928 0.084 6.305 0.075 0.940 0.0014 795.5181 1101 2.458 0.082 2.823 0.073 0.871 0.0015 782.565 1101 4.901 0.088 5.279 0.080 0.928 0.0022 760.5811 1101 4.216 0.099 4.632 0.089 0.910 0.0027 759.5779 1101 5.352 0.096 5.752 0.085 0.930 0.0D28 591.3542 1202 3.870 0.092 4.224 0.068 0.916 0.0031 592.3571 1202 2.113 0.095 2.472 0.070 0.855 0.0035 761.5843 1101 2.241 0.084 2.609 0.088 0.859 0.0035 858.6212 1202 2.533 0.080 2.870 0.078 0.883 0.0037 458.2405 1101 1.632 0.054 1.858 0.054 0.878 0.0042 785.5933 1101 5.687 0.112 6.096 0.083 0.933 0.0047 786.5967 1101 4.611 0.112 5.018 0.084 0.919 0.005
758.5656 1101 5.511 0.107 5.915 0.094 0.932 0.0061 306.2569 1204 2.878 0.070 3.125 0.053 0.921 0.0066 857.6186 1202 3.614 0.081 3.925 0.076 0.921 0.0066 757.5626 1101 6.470 0.106 6.861 0.094 0.943 0.0075 809.5936 1101 4.786 0.104 5.150 0.081 0.929 0.0077 810.5969 1101 3.779 0.108 4.144 0.083 0.912 0.0095 807.59 1202 2.348 0.061 2.574 0.062 0.912 0.0113 383.3284 1204 1.263 0.120 1.659 0.095 0.761 0.012 786.5416 1204 3.729 0.049 3.903 0.046 0.955 0.012 744.55 1202 1.842 0.064 2.093 0.074 0.880 0.0124 827.5448 1101 3.373 0.104 3.751 0.105 0.899 0.0128 784.5237 1204 3.211 0.056 3.405 0.052 0.943 0.0133 746.5119 1204 2.615 0.165 3.058 0.057 0.855 0.0145 817.5377 1102 2.175 0.064 2.405 0.066 0.905 0.0155 699.5198 1204 2.129 0.055 2.309 0.047 0.922 0.0161 757.5014 1204 3.642 0.067 3.869 0.063 0.941 0.0161 826.7069 1204 2.279 0.148 2.684 0.086 0.849 0.0215 758.5092 1204 4.504 0.047 4.652 0.043 0.968 0.0235 546.3485 1101 1.890 0.073 2.115 0.064 0.894 0.0236 801.555 1202 2.543 0.077 2.788 0.077 0.912 0.0272 829.7239 1204 2.802 0.120 3.161 0.105 0.886 0.0272 748.5721 1102 3.795 0.067 3.996 0.060 0.950 0.0288 518.3174 1101 3.358 0.051 3.523 0.054 0.953 0.0296 826.5581 1202 1.648 0.107 1.983 0.108 0.831 0.0309 830.5894 1202 4.738 0.076 4.956 0.064 0.956 0.0317 430.3818 1204 4.790 0.109 5.108 0.096 0.938 0.0322 313.1153 1204 3.859 0.102 3.311 0.233 1.166 0.0327 755.5467 1201 3.507 0.072 3.728 0.072 0.941 0.0327 545.3453 1101 3.500 0.071 3.713 0.069 0.943 0.0353 320.2356 1204 1.302 0.114 1.590 0.070 0.819 0.0363 183.0661 1101 2.412 0.147 2.779 0.096 0.868 0.0416 825.5544 1202 2.644 0.112 2.968 0.109 0.891 0.0418 549.4845 1203 5.510 0.107 5.818 0.103 0.947 0.0424 829.5859 1202 5.864 0.082 6.087 0.070 0.963 0.0433 431.386 1204 3.354 0.108 3.651 0.099 0.919 0.0463 784.5811 1201 5.585 0.073 6.782 0.064 0.966 0.0463 777.5287 1201 2.793 0.063 2.986 0.072 0.935 0.0466 278.2254 1204 4.828 0.056 4.996 0.062 0.966 0.0467 548.4815 1203 6.949 0.103 7.233 0.096 0.961 0.0472 777.553 1202 1.720 0.100 2.002 0.098 0.859 0.0483 517.314 1101 5.399 0.050 5.547 0.055 0.973 0.0488 661.6233 1204 2.430 0.088 2.638 0.054 0.921 0.0489
表5：临床诊断非AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征(p<0.05， log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均(log2) 非-AD SEM 非-AD 平均(log2) 正常 SEM 正常 log(2)比 例 P值 541.3432 1102 3.255 0.043 3.679 0.048 0.385 3.43E-12 567.3547 1102 2.621 0.052 3.117 0.054 0.841 2.78E-11 805.5605 1101 5.159 0.072 5.604 0.048 0.921 1.08E-09 806.5639 1101 4.150 0.073 4.630 0.049 0.896 1.51E-09 804.5713 1102 4.159 0.056 4.466 0.033 0.931 3.79E-09 783.5672 1101 3.515 0.077 4.126 0.079 0.852 4.13E-09 781.5617 1101 5.919 0.072 6.403 0.072 0.924 4.19E-09 780.5474 1101 5.276 0.075 5.691 0.043 0.927 4.35E-09 803.568 1102 5.379 0.056 5.656 0.035 0.951 4.43E-09 779.5444 1101 6.291 0.073 6.659 0.043 0.945 5.24E-09 760.5811 1101 4.034 0.079 4.733 0.103 0.852 6.28E-09 805.5832 1102 3.897 0.057 4.344 0.068 0.897 6.49E-09 759.5779 1101 5.166 0.082 5.810 0.099 0.889 1.04E-08 782.565 1101 4.878 0.077 5.415 0.078 0.901 1.14E-08 829.5856 1102 3.952 0.051 4.261 0.046 0.927 1.44E-08 569.3687 1102 2.217 0.062 2.639 0.048 0.840 1.99E-0B 755.5468 1101 1.974 0.089 2.667 0.085 0.740 2.63E-08 757.4991 1101 3.368 0.086 3.945 0.070 0.854 2.69E-08 871.5528 1102 2.960 0.059 3.301 0.040 0.897 4.5BE-D8 804.5476 1101 4.125 0.073 4.556 0.060 0.906 6.76E-08 803.5445 1101 5.084 0.072 5.478 0.059 0.928 7.46E-08 758.5656 1101 5.440 0.089 5.968 0.078 0.912 8.14E-08 565.3394 1102 3.359 0.081 3.834 0.055 0.876 8.59E-08 757.5626 1101 6.417 0.087 6.886 0.079 0.932 1.74E-07 808.5792 1101 4.527 0.078 4.904 0.047 0.923 2.30E-07 795.5181 1101 2.491 0.071 2.948 0.064 0.845 2.65E-07 807.5758 1101 5.569 0.080 5.911 0.047 0.942 3.99E-07 731.5464 1101 1.460 0.132 2.519 0.157 0.580 4.14E-07 837.5027 1101 3.437 0.071 3.810 0.050 0.902 4.34E-07 761.5843 1101 2.053 0.092 2.740 0.106 0.749 5.01E-D7 784.5811 1101 4.092 0.095 4.666 0.089 0.877 5.41E-07 831.5997 1102 4.512 0.057 4.749 0.040 0.950 6.07E-07 832.6026 1102 3.409 0.056 3.677 0.040 0.927 6.72E-07 555.3102 1102 1.792 0.066 2.170 0.046 0.826 8.11E-07 833.5932 1101 3.038 0.087 3.495 0.056 0.869 1.09E-D6 829.5604 1101 3.381 0.077 3.754 0.058 0.901 3.91E-06 811.6096 1101 2.826 0.097 3.401 0.096 0.831 4.19E-06 785.5933 1101 5.629 0.100 6.075 0.080 0.927 5.08E-06 786.5967 1101 4.566 0.101 5.041 0.078 0.906 5.43E-06 827.57 1102 4.191 0.064 4.486 0.062 0.934 6.39E-06 828.5737 1102 3.197 0.058 3.478 0.061 0.919 1.44E-05 810.5969 1101 3.785 0.100 4.234 0.080 0.894 2.51E-05 809.5936 1101 4.804 0.094 5.194 0.079 0.925 2.81E-05 517.314 1101 5.339 0.065 5.575 0.069 0.958 3.58E-05 495.332 1101 5.003 0.083 5.391 0.112 0.928 0.0001 518.3174 1101 3.325 0.062 3.601 0.073 0.923 0.0001 793.5386 1102 3.632 0.061 3.827 0.039 0.949 0.0001 794.5421 1102 2.536 0.061 2.763 0.040 0.918 0.0001 832.5791 1101 3.305 0.080 3.607 0.061 0.916 0.0001 853.5854 1102 2.527 0.065 2.790 0.052 0.906 0.0001 915.5191 1101 2.278 0.083 2.632 0.063 0.866 0.0001 183.0661 1101 2.324 D.143 2.920 0.094 0.796 0.0002 521.3477 1101 3.406 0.099 3.895 0.127 0.875 0.0302 523.3634 1101 3.221 0.102 3.673 0.103 0.877 0.0002 543.3296 1101 3.579 0.072 3.898 0.087 0.918 0.0002 795.555 1102 2.608 0.069 2.893 0.065 0.902 0.0002 831.5759 1101 4.272 0.080 4.531 0.060 0.943 0.0002
886.5582 1102 2.998 0.049 3.149 0.041 0.952 0.0002 496.3355 1101 3.200 0.086 3.620 0.119 0.884 0.0004 827.5448 1101 3.340 0.105 3.752 0.095 0.890 0.0004 819.5551 1102 2.369 0.062 2.571 0.046 0.922 0.0005 522.3511 1101 1.480 0.111 2.005 0.121 0.738 0.0006 817.5377 1102 2.427 0.060 2.627 0.057 0.924 0.001 545.3453 1101 3.512 0.082 3.776 0.078 0.930 0.0011 575.2728 1101 2.381 0.076 2.653 0.074 0.897 0.0012 700.552 1101 2.150 0.094 2.535 0.102 0.848 0.0012 722.5335 1101 2.437 0.062 2.632 0.056 0.926 0.0014 520.3354 1101 2.075 0.117 2.564 0.130 0.809 0.0016 458.2405 1101 1.664 0.064 1.924 0.077 0.865 0.0017 542.3173 1101 2.268 0.092 2.603 0.089 0.871 0.0017 519.3321 1101 3.807 0.121 4.245 0.133 0.897 0.0019 546.3485 1101 1.931 0.069 2.216 0.089 0.872 0.0021 541.3139 1101 4.077 0.092 4.353 0.096 0.937 0.0025 1019.384 1102 3.095 0.042 2.828 0.037 1.094 0.0026 804.7227 1203 1.612 0.233 2.530 0.220 0.637 0.0027 831.7408 1203 3.839 0.137 4.286 0.130 0.896 0.0028 303.1079 1202 5.575 0.057 5.621 0.047 0.992 0.0032 549.4845 1203 5.480 0.127 5.807 0.110 0.944 0.0033 548.4815 1203 6.917 0.122 7.174 0.103 0.964 0.0034 746.5717 1204 3.115 0.058 3.257 0.061 0.957 0.0046 830.7363 1203 4.694 0.139 5.098 0.135 0.921 0.0046 306.2569 1204 3.015 0.059 3.164 0.067 0.953 0.0058 760.5216 1204 4.156 0.053 4.211 0.039 0.987 0.0058 732.4938 1204 4.274 0.060 4.370 0.057 0.978 0.0059 855.6016 1102 3.619 0.062 3.752 0.065 0.965 0.0059 523.4679 1203 3.249 0.212 3.886 0.165 0.836 0.0065 522.4635 1203 4.717 0.208 5.313 0.176 0.888 0.0066 1227.107 1203 3.235 0.116 3.547 0.100 0.912 0.0074 833.7551 1204 2.396 0.213 3.042 0.161 0.788 0.0075 520.4499 1203 3.898 0.194 4.434 0.148 0.879 0.0076 1228.111 1203 2.587 0.203 3.131 0.105 0.826 0.0077 521.4522 1203 2.319 0.204 2.933 0.158 0.790 0.0083 591.3542 1202 4.110 0.064 4.209 0.058 0.976 0.0085 856.672 1202 2.741 0.042 2.473 0.057 1.108 0.0086 777.553 1202 1.958 0.096 2.309 0.130 0.848 0.009 552.5022 1203 3.097 0.142 3.529 0.147 0.878 0.0092 777.5287 1201 2.781 0.055 2.926 0.072 0.951 0.0092 675.6377 1204 3.806 0.112 4.030 0.066 0.945 0.0098 748.5735 1202 3.883 0.036 3.606 0.050 1.077 0.0101 467.807 1101 1.408 0.134 0.863 0.144 1.631 0.0104 832.7523 1203 3.763 0.160 4.237 0.169 0.888 0.0104 837.718 1204 2.737 0.273 3.548 0.217 0.771 0.0107 745.5658 1204 4.005 0.060 4.109 0.068 0.975 0.0109 568.3573 1202 3.960 0.053 4.037 0.060 0.981 0.0113 550.4957 1203 6.848 0.150 7.184 0.160 0.953 0.0114 833.7571 1203 2.911 0.156 3.397 0.170 0.857 0.0115 838.7226 1204 2.158 0.237 2.880 0.206 0.749 0.0119 551.4986 1203 5.429 0.150 5.801 0.158 0.936 0.0121 585.2673 1202 1.612 0.153 1.034 0.148 1.558 0.0125 821.5712 1102 3.120 0.056 3.200 0.044 0.975 0.0133 835.7006 1204 2.553 0.198 3.113 0.167 0.820 0.0136 731.4916 1204 5.523 0.062 5.567 0.063 0.992 0.0138 867.7579 1204 2.503 0.252 3.205 0.189 0.781 0.0139 482.3215 1202 2.040 0.058 2.181 0.062 0.935 0.0145 858.6861 1202 2.935 0.050 2.670 0.052 1.099 0.0145 584.2646 1204 3.282 0.185 2.567 0.172 1.279 0.0148 829.7246 1203 4.743 0.119 4.973 0.101 0.954 0.015 828.7207 1203 5.497 0.121 5.716 0.107 0.962 0.0154 723.5197 1204 4.571 0.070 4.214 0.056 1.085 0.0167 864.738 1204 4.725 0.142 5.051 0.141 0.936 0.0171 691.1957 1102 2.168 0.067 1.878 0.068 1.155 0.0181 585.2664 1204 1.716 0.183 1.077 0.170 1.593 0.0187
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592.3571 1202 2.375 0.065 2.480 0.062 0.958 0.0437 569.4784 1204 1.175 0.183 0.634 0.178 1.853 0.0447 721.639 1204 4.879 0.142 5.064 0.088 0.963 0.0447 752.5583 1204 4.284 0.070 3.966 0.061 1.080 0.0451 507.7055 1101 1.487 0.126 1.052 0.154 1.413 0.0454 827.7086 1203 3.916 0.119 4.098 0.096 0.956 0.046 784.5237 1204 3.464 0.056 3.490 0.037 0.993 0.0461 755.486 1204 3.395 0.059 3.450 0.057 0.984 0.0471 628.5237 1204 2.627 0.158 2.955 0.136 0.889 0.0472 218.0192 1101 3.591 0.258 2.716 0.302 1.322 0.049
表6：临床诊断具有轻度认知损伤的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确 质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2) AD noCog SEM AD noCog 平均 (log2) 正常 SEM 正常 log(2)比例 P值 723.5197 1204 3.576 0.058 4.350 0.056 0.822 6.42E-14 723.5195 1202 2.181 0.056 2.892 0.052 0.754 2.49E-13 751.5529 1202 3.293 0.050 3.920 0.050 0.840 1.39E-12 724.5257 1204 2.883 0.044 3.463 0.055 0.833 9.96E-12 749.5367 1202 3.168 0.051 3.714 0.041 0.853 1.33E-11 752.5564 1202 2.216 0.057 2.836 0.050 0.781 1.91E-11 751.5555 1204 4.553 0.060 5.248 0.060 0.868 1.96E-11 750.5402 1202 2.175 0.054 2.704 0.044 0.804 2.92E-10 752.5583 1204 3.453 0.063 4.094 0.061 0.844 6.11E-10 750.544 1204 3.299 0.052 3.858 0.063 0.855 3.31E-09 749.5407 1204 4.429 0.061 5.012 0.064 0.884 9.50E-09 699.5198 1204 2.309 0.047 2.775 0.054 0.832 1.20E-08 725.5385 1204 2.958 0.060 3.417 0.054 0.866 4.59E-07 727.5568 1204 3.588 0.050 3.986 0.060 0.900 3.00E-06 812.5762 1202 1.571 0.087 2.084 0.058 0.754 1.13E-05 541.3432 1102 3.518 0.039 3.798 0.048 0.926 2.42E-05 813.5885 1202 2.992 0.041 3.276 0.048 0.913 2.68E-05 811.5732 1202 2.683 0.055 3.027 0.055 0.886 3.92E-05 726.5461 1204 2.869 0.047 3.150 0.050 0.911 0.0001 814.5917 1202 2.028 0.040 2.289 0.051 0.886 0.0001 632.5762 1203 0.944 0.175 1.830 0.132 0.516 0.0002 728.5627 1204 2.998 0.045 3.281 0.060 0.914 0.0003 782.5085 1204 3.435 0.071 3.780 0.055 0.909 0.0003 569.3687 1102 2.479 0.045 2.724 0.048 0.910 0.0004 803.5445 1101 5.324 0.070 5.655 0.059 0.941 0.0007 804.5476 1101 4.370 0.073 4.703 0.060 0.929 0.0009 817.5377 1102 2.405 0.066 2.712 0.057 0.887 0.001 787.5729 1202 1.864 0.058 2.145 0.057 0.869 0.0011 747.5245 1204 3.521 0.063 3.886 0.090 0.906 0.0013 775.5533 1202 2.140 0.062 2.449 0.068 0.874 0.0013 746.5717 1204 3.117 0.043 3.362 0.061 0.927 0.0014 827.57 1102 4.337 0.063 4.630 0.062 0.937 0.0017 745.5658 1204 3.989 0.041 4.242 0.068 0.940 0.0018 828.5737 1102 3.313 0.063 3.590 0.061 0.923 0.0025 542.3173 1101 2.344 0.067 2.687 0.089 0.872 0.0027 760.5216 1204 4.140 0.052 4.347 0.039 0.952 0.0028 748.5287 1204 2.319 0.131 2.820 0.088 0.822 0.003 774.0316 1204 2.044 0.199 1.167 0.203 1.752 0.0031 784.5237 1204 3.405 0.052 3.603 0.037 0.945 0.0035 775.5528 1204 3.221 0.065 3.537 0.085 0.911 0.004 744.5536 1204 4.388 0.046 4.605 0.058 0.953 0.0042
482.3215 1202 2.001 0.057 2.251 0.062 0.889 0.0043 768.5539 1204 3.995 0.060 4.279 0.077 0.934 0.0044 506.2851 1201 3.210 0.100 2.656 0.165 1.209 0.0045 747.5201 1202 2.006 0.060 2.313 0.088 0.867 0.0045 755.486 1204 3.295 0.069 3.561 0.057 0.925 0.0047 781.5617 1101 6.305 0.075 6.610 0.072 0.954 0.005 786.5416 1204 3.903 0.046 4.087 0.043 0.955 0.0052 804.5713 1102 4.426 0.054 4.610 0.033 0.960 0.0064 743.5471 1204 5.349 0.054 5.579 0.063 0.959 0.0066 541.3139 1101 4.172 0.067 4.494 0.096 0.928 0.0069 767.5495 1204 5.085 0.063 5.369 0.082 0.947 0.0072 782.565 1101 5.279 0.080 5.589 0.078 0.945 0.0074 555.3102 1102 2.033 0.059 2.240 0.046 0.908 0.0086 567.3547 1102 3.031 0.045 3.218 0.054 0.942 0.0089 565.3394 1102 3.728 0.064 3.958 0.055 0.942 0.0094 582.2473 1201 3.346 0.151 2.793 0.141 1.198 0.0099 803.568 1102 5.656 0.057 5.838 0.035 0.969 0.0108 779.5444 1101 6.654 0.070 6.874 0.043 0.968 0.0113 796.5876 1204 2.630 0.063 2.860 0.062 0.919 0.0117 758.5092 1204 4.652 0.043 4.808 0.042 0.968 0.0126 783.5148 1204 3.344 0.068 3.574 0.056 0.936 0.0126 748.5735 1202 3.893 0.045 3.722 0.050 1.046 0.0135 529.3167 1202 3.028 0.064 3.265 0.069 0.927 0.0138 781.562 1201 7.406 0.060 7.638 0.071 0.970 0.0144 780.5474 1101 5.661 0.070 5.875 0.043 0.964 0.0145 810.5399 1204 2.905 0.069 3.145 0.066 0.923 0.0147 837.5881 1202 2.412 0.040 2.577 0.053 0.936 0.0147 590.343 1202 4.042 0.072 4.304 0.076 0.939 0.0149 580.5351 1203 1.531 0.200 2.192 0.174 0.699 0.0166 789.5892 1202 1.755 0.049 1.952 0.065 0.899 0.0167 887.7352 1204 6.359 0.115 5.963 0.1.13 1.066 0.0174 828.5743 1202 5.301 0.087 5.598 0.085 0.947 0.0178 916.7743 1204 5.952 0.113 5.571 0.107 1.068 0.0178 856.672 1202 2.753 0.058 2.553 0.057 1.078 0.0179 827.5701 1202 6.362 0.095 6.684 0.092 0.952 0.0187 942.7879 1204 3.531 0.102 3.195 0.092 1.105 0.019 523.4679 1203 3.471 0.153 4.011 0.165 0.865 0.0194 915.7681 1204 6.365 0.115 5.972 0.116 1.066 0.0194 517.314 1101 5.547 0.055 5755 0.069 0.964 0.0195 777.553 1202 2.002 0.098 2.384 0.130 0.840 0.0204 744.4956 1204 3.916 0.061 4.117 0.058 0.951 0.0206 440.3532 1204 1.502 0.136 0.975 0.180 1.539 0.021 782.5653 1201 6.382 0.065 6.614 0.076 0.965 0.0222 494.4343 1203 2.145 0.226 2.900 0.232 0.740 0.0232 303.1079 1202 5.646 0.048 5.802 0.047 0.973 0.0233 771.5814 1204 4.208 0.050 4.367 0.046 0.964 0.0236 521.4522 1203 2.482 0.173 3.028 0.158 0.820 0.0242 793.5681 1204 3.191 0.055 3.372 0.055 0.946 0.0244 832.6026 1102 3.662 0.042 3.795 0.040 0.965 0.0252 589.3403 1202 5.900 0.084 6.171 0.085 0.956 0.026 732.4938 1204 4.319 0.061 4.511 0.057 0.957 0.0263 783.5672 1101 3.993 0.085 4.259 0.079 0.938 0.0265 569.369 1202 4.947 0.042 5.089 0.047 0.972 0.0273 522.4635 1203 4.938 0.167 5.485 0.176 0.900 0.0277 795.5181 1101 2.823 0.073 3.044 0.064 0.927 0.0287 888.7394 1204 5.759 0.115 5.400 0.110 1.066 0.0287 490.3641 1203 1.864 0.138 1.397 0.159 1.334 0.029 914.7583 1204 5.125 0.112 4.763 0.118 1.076 0.0294 520.4499 1203 4.141 0.131 4.577 0.148 0.905 0.03 805.5832 1102 4.292 0.055 4.485 0.068 0.957 0.0301 795.5838 1204 3.558 0.070 3.769 0.063 0.944 0.0305 575.2728 1101 2.532 0.060 2.739 0.074 0.925 0.0324 831.5997 1102 4.774 0.042 4.903 0.040 0.974 0.0325 518.3174 1101 3.523 0.054 3.717 0.073 0.948 0.0338 520.3354 1101 2.271 0.117 2.646 0.130 0.858 0.0354
573.4852 1203 4.919 0.063 4.740 0.053 1.038 0.0354 579.5325 1203 4.235 0.135 4.636 0.127 0.913 0.0355 570.3725 1202 3.021 0.043 3.155 0.045 0.958 0.0359 793.5386 1102 3.799 0.057 3.950 0.039 0.962 0.0359 481.3172 1202 3.980 0.058 4.159 0.060 0.957 0.0361 831.5759 1101 4.485 0.066 4.677 0.060 0.959 0.0365 913.7513 1204 5.358 0.113 5.006 0.120 1.070 0.037 772.5862 1204 3.306 0.045 3.437 0.042 0.962 0.0378 304.241 1204 4.898 0.062 5.088 0.066 0.963 0.0397 746.557 1202 2.177 0.042 2.057 0.037 1.058 0.0399 519.3321 1101 4.014 0.116 4.382 0.133 0.916 0.0405 833.7551 1204 2.611 0.191 3.140 0.161 0.831 0.0406 889.7492 1204 7.711 0.122 7.365 0.110 1.047 0.0415 614.4914 1203 2.747 0.091 2.448 0.114 1.122 0.0418 618.4829 1201 1.844 0.179 1.310 0.185 1.407 0.0429 601.5164 1203 7.639 0.052 7.463 0.069 1.024 0.0431 671.5723 1204 2.349 0.088 2.604 0.087 0.902 0.0435 794.5421 1102 2.703 0.059 2.853 0.040 0.948 0.0438 731.4916 1204 5.555 0.068 5.746 0.063 0.967 0.0444 512.4082 1204 2.523 0.180 1.954 0.215 1.292 0.0451 768.5503 1202 2.028 0.082 2.277 0.090 0.891 0.0453 665.501 1204 3.429 0.105 3.074 0.142 1.116 0.0454 890.7535 1204 7.055 0.116 6.731 0.106 1.048 0.0454 759.5163 1204 4.804 0.055 4.954 0.048 0.970 0.0455 605.5457 1203 5.235 0.100 5.509 0.089 0.950 0.0473 541.4425 1204 2.234 0.148 1.745 0.198 1.280 0.0488 572.4816 1203 6.271 0.061 6.108 0.052 1.027 0.049 743.5466 1203 1.977 0.103 2.266 0.099 0.873 0.0492
表7：具有显著认知损伤(ADAS≥16)的痴呆患者和具有轻度认知损伤 (ADAS≤15)的痴呆患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均(log2) ADAS高 SEM ADAS高 平均(log2) ADAS低 SEM ADAS低 log(2)比 例 P值 541.3432 1102 3.155 0.038 3.581 0.054 0.881 6.71E-09 567.3547 1102 2.633 0.052 3.122 0.058 0.843 3.84E-08 569.3687 1102 2.079 0.053 2.526 0.054 0.823 2.41E-07 829.5856 1102 3.861 0.057 4.303 0.059 0.897 1.71E-06 565.3394 1102 3.268 0.064 3.784 0.081 0.864 3.73E-06 837.5027 1101 3.373 0.056 3.818 0.070 0.884 4.53E-06 804.5713 1102 4.022 0.051 4.414 0.060 0.911 5.01E-06 831.5997 1102 4.379 0.055 4.761 0.046 0.920 5.17E-06 832.6026 1102 3.278 0.055 3.658 0.046 0.896 5.66E-06 803.568 1102 5.252 0.052 5.640 0.065 0.931 1.42E-05 805.5832 1102 3.894 0.056 4.293 0.063 0.907 1.48E-05 871.5528 1102 2.886 0.051 3.244 0.059 0.890 2.25E-05 555.3102 1102 1.669 0.053 2.070 0.074 0.806 2.34E-05 853.5854 1102 2.473 0.058 2.824 0.040 0.876 2.85E-05 886.5582 1102 2.898 0.036 3.166 0.051 0.916 4.34E-05 808.5792 1101 4.475 0.071 4.922 0.068 0.909 4.77E-05 780.5474 1101 5.229 0.067 5.665 0.086 0.923 0.0001 805.5605 1101 5.210 0.072 5.655 0.078 0.921 0.0001 807.5758 1101 5.522 0.071 5.962 0.069 0.926 0.0001 543.3296 1101 3.594 0.055 3.948 0.075 0.910 0.0002 779.5444 1101 6.228 0.067 6.660 0.086 0.935 0.0002 806.5639 1101 4.213 0.074 4.656 0.079 0.905 0.0002 829.5604 1101 3.368 0.070 3.766 0.069 0.894 0.0002 755.5468 1101 2.034 0.091 2.551 0.098 0.797 0.0003
819.5551 1102 2.270 0.062 2.611 0.062 0.869 0.0003 915.5191 1101 2.209 0.066 2.603 0.082 0.849 0.0004 794.5421 1102 2.389 0.054 2.705 0.073 0.883 0.0007 832.5791 1101 3.221 0.066 3.564 0.066 0.904 0.0007 793.5386 1102 3.462 0.057 3.778 0.069 0.916 0.0008 803.5445 1101 4.995 0.065 5.351 0.078 0.933 0.0008 804.5476 1101 4.045 0.064 4.402 0.080 0.919 0.0008 731.5464 1101 1.574 0.132 2.200 0.109 0.716 0.0011 827.57 1102 4.055 0.057 4.341 0.062 0.934 0.0014 722.5335 1101 2.379 0.064 2.687 0.064 0.885 0.0015 831.5759 1101 4.163 0.072 4.510 0.070 0.923 0.0015 517.314 1101 5.343 0.057 5.631 0.068 0.949 0.0019 757.4991 1101 3.393 0.086 3.828 0.102 0.886 0.0019 783.5672 1101 3.547 0.087 3.974 0.097 0.893 0.002 545.3453 1101 3.457 0.072 3.795 0.073 0.911 0.0022 518.3174 1101 3.321 0.056 3.600 0.068 0.922 0.0023 760.5811 1101 4.181 0.092 4.609 0.101 0.907 0.003 784.5811 1101 4.155 0.104 4.630 0.111 0.897 0.0033 546.3485 1101 1.883 0.067 2.196 0.078 0.857 0.0034 759.5779 1101 5.313 0.091 5.727 0.098 0.928 0.0034 855.6016 1102 3.447 0.060 3.709 0.056 0.929 0.0034 847.5316 1101 2.627 0.075 3.004 0.106 0.874 0.0037 781.5617 1101 5.942 0.079 6.291 0.082 0.945 0.0039 575.2728 1101 2.359 0.070 2.663 0.069 0.886 0.0042 828.5737 1102 3.070 0.054 3.317 0.064 0.926 0.0047 795.555 1102 2.558 0.065 2.831 0.063 0.904 0.0053 821.5712 1102 2.952 0.058 3.195 0.057 0.924 0.0053 833.5932 1101 3.069 0.092 3.444 0.083 0.891 0.0053 782.565 1101 4.918 0.082 5.266 0.085 0.934 0.0056 795.5181 1101 2.462 0.075 2.793 0.090 0.882 0.0066 725.5527 1101 3.222 0.073 3.500 0.057 0.921 0.0068 761.5843 1101 2.194 0.095 2.580 0.098 0.850 0.0078 738.5448 1102 2.493 0.076 2.766 0.047 0.901 0.0083 811.6096 1101 2.869 0.106 3.277 0.096 0.876 0.0088 758.5656 1101 5.459 0.101 5.870 0.112 0.930 0.0092 785.5933 1101 5.643 0.108 6.049 0.097 0.933 0.0103 458.2405 1101 1.635 0.057 1.880 0.075 0.870 0.0104 757.5626 1101 6.418 0.100 6.815 0.112 0.942 0.0112 541.3139 1101 3.968 0.074 4.278 0.096 0.928 0.0116 786.5967 1101 4.570 0.109 4.973 0.099 0.919 0.012 748.5721 1102 3.811 0.069 4.050 0.055 0.941 0.0137 749.5761 1102 2.699 0.066 2.929 0.053 0.922 0.0156 501.3212 1201 1.903 0.052 2.108 0.066 0.903 0.0176 809.5936 1101 4.792 0.099 5.124 0.084 0.935 0.0194 810.5969 1101 3.785 0.102 4.126 0.086 0.917 0.0199 542.3173 1101 2.183 0.077 2.464 0.091 0.886 0.0228 724.5493 1101 4.493 0.076 4.734 0.059 0.949 0.0232 723.5197 1204 3.966 0.083 3.699 0.091 1.072 0.0362 521.3477 1101 3.545 0.086 3.863 0.130 0.918 0.0374 1098.974 1204 3.016 0.105 2.552 0.219 1.182 0.039 523.3634 1101 3.263 0.100 3.596 0.130 0.907 0.0433 807.5768 1201 6.721 0.033 6.816 0.031 0.986 0.0452 826.7069 1204 2.385 0.134 2.766 0.113 0.862 0.0462 931.7695 1203 2.852 0.090 2.495 0.169 1.143 0.0475 183.0661 1101 2.358 0.139 2.748 0.116 0.858 0.0485 504.3814 1203 1.818 0.065 1.573 0.113 1.156 0.0489
表8：如关于MMSE测量的具有轻度认知损伤(MMSE18-23)，严重认知 损伤(MMSE≤17)和正常认知能力(MMSE≥28)的患者之间不同的精确 质量特征。
检测的质量 分析 模式 平均 (log2) 轻度 MMSE SEM (log2) 轻度 MMSE 平均 (log2) 严重 MMSE SEM (log2) 严重 MMSE 平均 (log2) 正常 SEM (log2) 正常 log(2) 比例 轻 度/正常 log(2)比 例 严重/ 正常 log(2) 比 轻度/ 严重 P值 726.5461 1204 3.125 0.058 2.729 0.053 2.981 0.067 1.048 0.916 1.145 0.0002 675.6377 1204 4.131 0.049 3.856 0.082 4.124 0.061 1.002 0.935 1.071 0.0102 801.555＊ 1202 2.733 0.144 2.602 0.110 3.052 0.077 0.895 0.853 1.050 0.0108 570.3725 1202 3.071 0.067 2.895 0.054 3.130 0.054 0.981 0.925 1.061 0.0116 597.484 1203 2.915 0.146 2.582 0.101 3.046 0.110 0.957 0.848 1.129 0.0138 246.1472 1204 2.437 0.187 3.031 0.161 2.974 0.067 0.819 1.019 0.804 0.0161 565.3394＊ 1202 7.087 0.132 6.908 0.090 7.304 0.087 0.970 0.946 1.026 0.0171 596.4791 1203 4.125 0.172 3.792 0.112 4.283 0.111 0.963 0.886 1.088 0.0188 246.1465 1202 3.577 0.208 4.046 0.123 4.169 0.104 0.858 0.970 0.884 0.0199 432.3254 1204 2.540 0.059 2.325 0.058 2.495 0.047 1.018 0.932 1.092 0.0201 569.369＊ 1202 5.009 0.056 4.834 0.050 5.032 0.063 0.995 0.961 1.036 0.0285 661.6233 1204 2.783 0.091 2.448 0.090 2.683 0.079 1.037 0.912 1.137 0.0307 857.6186＊ 1202 3.923 0.122 3.699 0.104 4.090 0.101 0.959 0.904 1.061 0.0332 804.5718 1202 5.940 0.135 5.776 0.088 6.170 0.112 0.963 0.936 1.028 0.0334 803.5677 1202 7.274 0.174 7.084 0.116 7.570 0.131 0.961 0.936 1.027 0.0359 542.3461 1202 3.898 0.134 3.773 0.071 4.124 0.104 0.945 0.915 1.033 0.037 810.5399 1204 3.152 0.104 2.749 0.088 2.959 0.113 1.065 0.929 1.146 0.0374 728.5627 1204 3.233 0.078 2.954 0.065 3.054 0.071 1.059 0.967 1.094 0.0404 566.3434 1202 5.338 0.100 5.142 0.093 5.460 0.082 0.978 0.942 1.038 0.0417 481.3172 1202 3.940 0.088 3.875 0.069 4.136 0.077 0.953 0.937 1.017 0.0436 724.5257 1204 3.168 0.102 2.875 0.079 2.961 0.055 1.070 0.971 1.102 0.0447 825.5544 1202 2.933 0.173 2.605 0.144 3.160 0.171 0.928 0.824 1.126 0.0474 826.5581 1202 2.005 0.151 1.579 0.156 2.139 0.188 0.937 0.738 1.270 0.0488
表9：基于AD病理、ADAS得分和MMSE得分将患者分组到8个组之一。对 于AD病理、高ADAS得分(≥16)或低MMSE得分(≤23)给出得分1；对 于缺乏AD病理、低ADAS得分(≤15)或高MMSE得分(≥28)给出得分0。
表10：表现出AD和非AD病理间最佳区别的患者之间不同的精确质量特征 (p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模 式 平均 (log2) AD SEM AD 平均 (log2)非 -AD SEMAD log(2)比例 P值 699.5199 1204 1.985 0.043 2.956 0.067 0.672 1.24E-14 723.5195 1204 3.281 0.070 4.702 0.101 0.698 4.86E-14 723.5194 1202 2.039 0.077 3.191 0.069 0.639 1.59E-13 751.5553 1204 4.290 0.074 5.450 0.093 0.787 5.86E-12 724.5258 1204 2.667 0.062 3.750 0.092 0.711 6.50E-12 751.5529 1202 3.197 0.068 4.076 0.062 0.784 1.03E-11 752.5564 1202 2.126 0.069 3.010 0.061 0.706 1.16E-11 749.5367 1202 3.061 0.062 3.861 0.056 0.793 1.22E-11 752.5581 1204 3.170 0.072 4.292 0.094 0.739 1.52E-11 749.5406 1204 4.177 0.067 5.235 0.095 0.798 4.77E-11 750.5403 1202 2.081 0.074 2.886 0.051 0.721 6.77E-11 750.5438 1204 3.060 0.068 4.067 0.091 0.752 7.99E-11 727.5567 1204 3.305 0.074 4.064 0.053 0.813 4.71E-10 725.5385 1204 2.654 0.094 3.590 0.079 0.739 3.99E-09 728.5629 1204 2.813 0.063 3.345 0.057 0.841 2.54E-07 726.5462 1204 2.753 0.064 3.215 0.062 0.856 7.09E-06 768.5538 1204 3.755 0.060 4.250 0.084 0.884 2.34E-05 747.5244 1204 3.263 0.092 3.999 0.123 0.816 2.45E-05 744.5535 1204 4.147 0.050 4.492 0.053 0.923 3.13E-05 813.5885 1202 2.969 0.051 3.362 0.067 0.883 3.58E-05 743.547 1204 5.096 0.053 5.455 0.059 0.934 0.0001 767.5494 1204 4.835 0.065 5.337 0.092 0.906 0.0001 775.5527 1204 2.993 0.100 3.645 0.105 0.821 0.0001 775.5533 1202 1.993 0.078 2.525 0.088 0.789 0.0001 811.5732 1202 2.590 0.072 3.025 0.071 0.856 0.0001 812.5761 1202 1.599 0.064 2.057 0.084 0.777 0.0001 817.5376 1102 1.992 0.073 2.490 0.081 0.800 0.0001 747.5201 1202 1.829 0.090 2.412 0.110 0.758 0.0002 795.5837 1204 3.418 0.073 3.810 0.062 0.897 0.0002 796.5874 1204 2.468 0.051 2.839 0.074 0.869 0.0002 748.5286 1204 1.812 0.247 2.917 0.126 0.621 0.0003 810.54 1204 2.627 0.088 3.116 0.083 0.843 0.0003
782.5084 1204 3.308 0.060 3.687 0.078 0.897 0.0004 755.486 1204 3.069 0.080 3.477 0.073 0.883 0.0005 758.5092 1204 4.418 0.065 4.707 0.043 0.939 0.0007 771.5813 1204 3.965 0.074 4.288 0.046 0.925 0.0007 304.241 1204 4.716 0.057 5.013 0.062 0.941 0.0011 814.5919 1202 1.988 0.046 2.307 0.077 0.862 0.0011 786.5415 1204 3.671 0.074 3.979 0.050 0.923 0.0013 787.5728 1202 1.743 0.085 2.136 0.075 0.816 0.0013 793.5386 1102 3.337 0.086 3.690 0.057 0.904 0.0015 783.5147 1204 3.166 0.071 3.512 0.077 0.901 0.0022 828.5736 1102 2.906 0.080 3.292 0.087 0.883 0.0023 828.5743 1202 5.132 0.073 5.485 0.081 0.936 0.0024 743.5468 1203 1.812 0.118 2.235 0.061 0.811 0.0029 784.5235 1204 3.196 0.081 3.490 0.045 0.916 0.003 760.5215 1204 3.910 0.072 4.200 0.058 0.931 0.0032 787.5464 1204 2.617 0.090 2.937 0.050 0.891 0.0037 827.57 1102 3.933 0.078 4.313 0.096 0.912 0.0039 305.2438 1204 2.384 0.064 2.648 0.058 0.900 0.0041 794.5421 1102 2.275 0.090 2.601 0.058 0.875 0.0041 827.5701 1202 6.193 0.081 6.559 0.090 0.944 0.0046 590.343 1202 3.939 0.055 4.216 0.074 0.934 0.0047 589.3404 1202 5.769 0.061 6.076 0.085 0.950 0.0057 789.5893 1202 1.673 0.064 1.967 0.077 0.851 0.0057 670.5689 1204 3.048 0.095 3.510 0.127 0.868 0.006 855.6016 1102 3.325 0.079 3.646 0.079 0.912 0.0064 759.5162 1204 4.510 0.086 4.811 0.060 0.937 0.0065 671.5722 1204 2.157 0.123 2.635 0.111 0.819 0.0066 769.5654 1204 3.829 0.065 4.086 0.063 0.937 0.0069 856.6063 1202 4.446 0.076 4.777 0.087 0.931 0.007 409.0208 1202 2.638 0.057 2.899 0.073 0.910 0.0072 774.0313 1204 2.317 0.202 1.370 0.268 1.691 0.0076 804.5713 1102 3.964 0.086 4.276 0.071 0.927 0.008 855.6025 1202 5.437 0.074 5.749 0.085 0.946 0.0083 530.382 1204 2.991 0.089 2.097 0.309 1.426 0.0085 626.5278 1203 3.676 0.068 3.915 0.053 0.939 0.0087 731.4914 1204 5.281 0.086 5.589 0.073 0.945 0.0093 732.4937 1204 4.050 0.083 4.348 0.070 0.931 0.0093 517.3722 1204 2.189 0.112 1.465 0.241 1.494 0.0096 741.5307 1204 2.754 0.086 3.117 0.105 0.884 0.0109 803.5681 1102 5.187 0.087 5.491 0.073 0.945 0.0111 746.5714 1204 2.962 0.065 3.228 0.076 0.918 0.0113 627.5304 1203 2.544 0.068 2.783 0.058 0.914 0.0118 544.397 1204 3.249 0.120 2.323 0.341 1.399 0.0145 745.5656 1204 3.812 0.071 4.091 0.083 0.932 0.0148 739.5142 1204 2.576 0.105 3.009 0.137 0.856 0.0162 570.3725 1202 2.879 0.050 3.071 0.057 0.938 0.0164 686.4877 1204 2.527 0.068 2.757 0.064 0.917 0.0179 517.3136 1201 2.907 0.104 2.575 0.088 1.129 0.0193 744.4956 1204 3.741 0.073 3.988 0.070 0.938 0.0202 529.3167 1202 2.929 0.057 3.199 0.095 0.916 0.0203 821.5713 1102 2.825 0.089 3.091 0.065 0.914 0.0207 819.5641 1202 2.632 0.117 3.063 0.136 0.859 0.0209 667.5474 1204 3.336 0.118 2.882 0.150 1.158 0.0222 886.5582 1102 2.820 0.064 3.038 0.067 0.928 0.0232 796.529 1204 2.815 0.070 3.063 0.078 0.919 0.0234 306.2569 1204 2.848 0.083 3.103 0.074 0.918 0.0256 581.3344 1202 1.676 0.132 2.082 0.115 0.805 0.0261 817.584 1202 2.181 0.064 2.383 0.060 0.915 0.0261 685.5538 1204 1.862 0.132 2.222 0.083 0.838 0.0263 555.3101 1102 1.640 0.094 1.944 0.093 0.844 0.0277 666.5455 1204 4.533 0.128 4.059 0.168 1.117 0.0301 820.5677 1202 1.550 0.163 2.037 0.145 0.761 0.031 773.5368 1202 1.455 0.109 1.808 0.114 0.805 0.0324 541.3432 1102 3.148 0.073 3.377 0.073 0.932 0.0328 767.547 1202 2.917 0.095 3.237 0.111 0.901 0.0345
569.369 1202 4.824 0.048 4.987 0.057 0.967 0.0352 871.5935 1202 1.702 0.068 2.049 0.145 0.830 0.0362 1226.0968 1203 3.089 0.116 2.709 0.130 1.140 0.0365 793.5679 1204 3.022 0.067 3.237 0.075 0.934 0.0407 411.3211 1202 2.817 0.068 2.988 0.042 0.943 0.0408 684.5491 1204 2.304 0.087 2.600 0.110 0.886 0.041 768.5504 1202 1.786 0.141 2.160 0.106 0.827 0.041 743.5469 1202 2.894 0.076 3.173 0.109 0.912 0.0417 482.3215 1202 1.866 0.054 2.056 0.072 0.908 0.0424 574.4637 1202 1.059 0.201 1.653 0.204 0.640 0.0444 509.3493 1202 2.290 0.057 2.490 0.079 0.919 0.0446 772.586 1204 3.167 0.062 3.330 0.050 0.951 0.0458 383.3283 1204 1.280 0.142 1.662 0.119 0.770 0.0462 664.5322 1204 4.643 0.145 4.176 0.173 1.112 0.0465 312.2312 1204 2.771 0.059 2.583 0.070 1.073 0.0467 481.3172 1202 3.803 0.057 3.982 0.065 0.955 0.0468 765.5335 1204 3.065 0.107 3.418 0.137 0.897 0.0491 847.5953 1202 2.162 0.114 2.518 0.134 0.858 0.0492 624.5131 1203 3.900 0.068 4.084 0.061 0.955 0.0497
表11：表现出高ADAS得分和低ADAS得分间最佳区别的患者之间不同的 精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2)高 ADAS SEM高 ADAS 平均(log2) 低ADAS SEM低 ADAS log(2)比例 P值 541.3435 1102 3.007 0.047 3.741 0.083 0.804 5.76E-09 569.3685 1102 1.862 0.065 2.686 0.070 0.693 9.27E-09 804.5713 1102 3.915 0.047 4.494 0.080 0.871 3.59E-07 803.5681 1102 5.145 0.046 5.720 0.084 0.899 5.31E-07 837.5027 1101 3.257 0.058 3.866 0.070 0.842 5.33E-07 807.5758 1101 5.318 0.076 6.045 0.065 0.880 5.92E-07 808.5792 1101 4.265 0.076 4.992 0.069 0.854 7.70E-07 832.6024 1102 3.129 0.065 3.740 0.063 0.837 1.34E-06 779.5444 1101 6.061 0.061 6.691 0.082 0.906 1.39E-06 780.5474 1101 5.073 0.063 5.714 0.083 0.888 1.42E-06 831.5995 1102 4.245 0.068 4.850 0.061 0.875 2.37E-06 546.3486 1101 1.593 0.073 2.250 0.084 0.708 5.48E-06 871.5529 1102 2.778 0.050 3.307 0.090 0.840 6.59E-06 567.3545 1102 2.637 0.079 3.305 0.081 0.798 8.54E-06 545.3453 1101 3.142 0.085 3.836 0.077 0.819 9.04E-06 805.5604 1101 5.013 0.074 5.685 0.099 0.882 9.51E-06 794.5422 1102 2.287 0.056 2.795 0.079 0.818 1.22E-05 886.5584 1102 2.853 0.053 3.354 0.081 0.851 1.32E-05 827.57 1102 3.893 0.063 4.438 0.079 0.877 1.41E-05 828.5737 1102 2.920 0.061 3.425 0.069 0.852 1.56E-05 805.5831 1102 3.821 0.058 4.385 0.100 0.871 1.61E-05 829.5856 1102 3.781 0.076 4.393 0.077 0.861 1.68E-05 915.5191 1101 2.144 0.053 2.621 0.078 0.818 1.99E-05 793.5387 1102 3.352 0.056 3.854 0.086 0.870 2.76E-05 806.5637 1101 4.001 0.078 4.667 0.107 0.857 2.85E-05 821.5713 1102 2.834 0.067 3.309 0.046 0.856 3.30E-05 565.3396 1102 3.216 0.096 3.992 0.121 0.806 3.57E-05 555.3098 1102 1.608 0.081 2.242 0.094 0.717 4.04E-05 757.4989 1101 3.119 0.086 3.849 0.148 0.810 0.0001 832.5792 1101 3.024 0.092 3.662 0.085 0.826 0.0001 855.6015 1102 3.274 0.068 3.795 0.093 0.862 0.0001
458.2404 1101 1.430 0.076 1.984 0.109 0.721 0.0002 783.5671 1101 3.275 0.105 4.025 0.141 0.813 0.0002 803.5445 1101 4.778 0.095 5.397 0.079 0.885 0.0002 804.5475 1101 3.844 0.095 4.459 0.075 0.862 0.0002 831.576 1101 3.924 0.100 4.575 0.095 0.858 0.0002 518.3174 1101 3.093 0.072 3.609 0.101 0.857 0.0003 781.5616 1101 5.679 0.096 6.315 0.110 0.899 0.0003 517.314 1101 5.122 0.077 5.642 0.104 0.908 0.0004 782.5649 1101 4.649 0.100 5.296 0.118 0.878 0.0004 785.5933 1101 5.333 0.121 6.107 0.132 0.873 0.0004 786.5967 1101 4.256 0.124 5.039 0.133 0.844 0.0004 833.5932 1101 2.746 0.113 3.494 0.134 0.786 0.0004 853.5855 1102 2.333 0.088 2.875 0.080 0.811 0.0004 755.5468 1101 1.879 0.101 2.593 0.157 0.725 0.0005 811.6096 1101 2.512 0.140 3.375 0.152 0.744 0.0006 809.5936 1101 4.448 0.126 5.177 0.119 0.859 0.0007 761.5843 1101 1.993 0.094 2.654 0.160 0.751 0.0008 810.5969 1101 3.451 0.128 4.183 0.115 0.825 0.0008 847.5316 1101 2.543 0.093 3.082 0.092 0.825 0.0008 757.5626 1101 6.144 0.104 6.825 0.155 0.900 0.0009 758.5656 1101 5.185 0.107 5.885 0.158 0.881 0.0009 543.3296 1101 3.486 0.084 4.025 0.125 0.866 0.001 759.5779 1101 5.080 0.100 5.759 0.169 0.882 0.0011 760.5811 1101 3.952 0.102 4.645 0.177 0.851 0.0012 795.5551 1102 2.493 0.075 2.937 0.092 0.849 0.0012 829.5604 1101 3.200 0.098 3.759 0.106 0.851 0.0012 523.3635 1101 2.882 0.117 3.595 0.163 0.801 0.0014 575.2728 1101 2.204 0.078 2.673 0.104 0.824 0.0014 784.581 1101 3.921 0.129 4.667 0.171 0.840 0.0018 819.5553 1102 2.210 0.089 2.665 0.085 0.829 0.0025 817.5378 1102 2.089 0.088 2.491 0.068 0.839 0.0047 731.5463 1101 1.373 0.174 2.218 0.197 0.619 0.0052 795.5183 1101 2.270 0.081 2.725 0.140 0.833 0.0058 722.5334 1101 2.190 0.085 2.598 0.111 0.843 0.0083 760.5217 1204 4.084 0.063 4.331 0.042 0.943 0.0118 833.757 1203 2.531 0.161 3.274 0.231 0.773 0.0132 429.3749 1204 2.703 0.080 3.137 0.167 0.861 0.0143 722.4789 1201 1.895 0.093 2.247 0.064 0.843 0.0145 1228.1111 1203 2.699 0.127 3.291 0.194 0.820 0.0146 541.3139 1101 3.909 0.116 4.412 0.152 0.886 0.0158 860.7753 1203 4.152 0.110 4.647 0.161 0.893 0.016 703.5709 1101 2.858 0.095 3.216 0.072 0.888 0.0163 579.5325 1203 3.776 0.177 4.492 0.191 0.841 0.0166 858.686 1202 3.030 0.064 2.781 0.057 1.090 0.0166 831.7408 1203 3.708 0.137 4.286 0.176 0.865 0.0175 484.3041 1203 2.257 0.120 1.475 0.348 1.530 0.0176 580.5352 1203 1.310 0.222 2.135 0.172 0.614 0.0181 830.7362 1203 4.568 0.137 5.156 0.187 0.886 0.0182 495.332 1101 4.769 0.114 5.305 0.195 0.899 0.0186 183.0662 1101 1.868 0.215 2.671 0.183 0.699 0.0191 702.5677 1101 4.033 0.104 4.409 0.074 0.915 0.0194 887.8001 1203 2.884 0.137 3.396 0.122 0.849 0.0199 886.7916 1203 4.153 0.131 4.631 0.120 0.897 0.0232 759.5164 1204 4.697 0.077 4.975 0.066 0.944 0.0236 725.5527 1101 3.123 0.108 3.499 0.079 0.892 0.0244 832.7522 1203 3.418 0.170 4.119 0.245 0.830 0.0255 828.7207 1203 5.336 0.130 5.867 0.187 0.909 0.0263 496.3355 1101 2.972 0.113 3.473 0.195 0.856 0.0264 604.5432 1203 6.338 0.149 6.863 0.137 0.924 0.0283 864.738 1204 4.641 0.166 5.295 0.232 0.876 0.0298 680.5623 1204 3.590 0.125 4.126 0.214 0.870 0.0305 627.5201 1204 3.756 0.157 4.380 0.227 0.858 0.0315 1019.3838 1102 3.116 0.042 2.950 0.063 1.056 0.0323 825.6927 1203 1.408 0.212 2.138 0.204 0.658 0.0331 863.7336 1204 5.382 0.170 6.035 0.237 0.892 0.0338
521.3477 1101 3.368 0.126 3.890 0.213 0.866 0.0349 731.4916 1204 5.513 0.065 5.746 0.076 0.959 0.0351 542.3173 1101 2.116 0.120 2.565 0.157 0.825 0.0352 829.7242 1204 2.575 0.161 3.185 0.221 0.809 0.0356 835.6998 1204 2.285 0.247 3.153 0.271 0.725 0.0356 276.2095 1204 2.479 0.091 2.885 0.179 0.859 0.0358 653.536 1204 4.096 0.154 4.679 0.218 0.875 0.0368 523.4678 1203 2.747 0.238 3.609 0.295 0.761 0.0372 829.7246 1203 4.606 0.121 5.065 0.173 0.909 0.0376 921.8142 1204 2.618 0.338 3.654 0.184 0.716 0.039 605.5456 1203 4.920 0.154 5.420 0.131 0.908 0.0392 549.4844 1203 5.315 0.129 5.753 0.137 0.924 0.0398 732.4939 1204 4.258 0.065 4.480 0.069 0.950 0.04 365.3159 1203 1.907 0.098 1.449 0.217 1.316 0.0402 867.7581 1204 2.358 0.280 3.299 0.284 0.715 0.0402 738.5445 1102 2.458 0.122 2.825 0.059 0.870 0.0409 859.7695 1203 5.769 0.102 6.185 0.179 0.933 0.0414 625.5075 1204 3.271 0.138 3.811 0.224 0.858 0.0422 512.3356 1203 2.602 0.095 2.151 0.223 1.210 0.0432 842.7387 1203 2.626 0.103 2.998 0.139 0.876 0.0432 552.5021 1203 2.742 0.161 3.315 0.213 0.827 0.0444 724.5493 1101 4.410 0.105 4.736 0.081 0.931 0.0447 626.5108 1204 2.117 0.159 2.677 0.209 0.791 0.0454 928.7505 1203 2.869 0.168 2.238 0.265 1.282 0.0473 894.781 1204 3.884 0.196 4.542 0.228 0.855 0.048 866.7533 1204 3.905 0.219 4.667 0.292 0.837 0.0492 278.2255 1204 4.693 0.070 5.006 0.156 0.937 0.0494 865.7486 1204 4.644 0.223 5.419 0.296 0.857 0.0497
表12：表现出高MMSE得分和低MMSE得分间最佳区别的患者之间不同的 精确质量特征(p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2)低 MMSE SEM低 MMSE 平均 (log2) 高 MMSE SEM高 MMSE log(2) 比例 P值 505.3229 1202 3.585 0.045 4.514 0.053 0.794 3.90E-15 857.6186 1202 3.339 0.058 4.298 0.053 0.777 5.05E-14 803.5678 1202 6.747 0.056 7.962 0.082 0.847 5.19E-14 858.6211 1202 2.300 0.058 3.221 0.059 0.714 6.73E-13 566.3434 1202 4.856 0.055 5.682 0.055 0.855 1.90E-12 801.555 1202 2.220 0.057 3.128 0.064 0.710 2.89E-12 832.6036 1202 4.692 0.057 5.569 0.061 0.842 3.64E-12 804.5718 1202 5.516 0.047 6.475 0.080 0.852 4.63E-12 565.3393 1202 6.629 0.054 7.462 0.062 0.888 9.30E-12 506.3214 1202 2.237 0.051 2.908 0.044 0.769 1.26E-11 743.5467 1202 2.635 0.077 3.621 0.066 0.728 2.57E-11 831.6 1202 5.793 0.055 6.774 0.087 0.855 4.69E-11 744.55 1202 1.608 0.082 2.504 0.056 0.642 1.72E-10 570.3724 1202 2.702 0.042 3.289 0.052 0.821 4.09E-10 829.5859 1202 5.572 0.065 6.476 0.085 0.860 8.42E-10 830.5894 1202 4.477 0.061 5.311 0.078 0.843 1.01E-09 509.3494 1202 2.113 0.042 2.685 0.059 0.787 4.17E-09 542.3461 1202 3.562 0.047 4.292 0.082 0.830 6.29E-09 711.2577 1202 1.891 0.072 2.585 0.057 0.731 1.12E-08 709.2595 1202 1.864 0.079 2.546 0.047 0.732 1.49E-08 481.3172 1202 3.642 0.055 4.233 0.060 0.860 2.74E-08 569.369 1202 4.664 0.046 5.203 0.063 0.897 7.82E-08 805.5839 1202 5.216 0.051 5.867 0.082 0.889 1.16E-07
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294.1443 1201 2.449 0.210 1.795 0.201 1.364 0.0348 598.4965 1203 6.590 0.104 6.923 0.106 0.952 0.035 549.6005 1101 2.027 0.167 1.424 0.212 1.424 0.0351 283.9028 1101 3.018 0.076 2.397 0.267 1.259 0.0353 820.5679 1202 1.438 0.153 2.061 0.231 0.698 0.0353 574.4597 1204 3.354 0.210 3.994 0.196 0.840 0.0359 826.7048 1203 4.509 0.145 4.950 0.134 0.911 0.0361 805.5832 1102 3.502 0.085 3.742 0.066 0.936 0.0364 550.4956 1203 6.603 0.188 7.165 0.167 0.922 0.0365 630.4861 1204 3.807 0.132 4.238 0.142 0.898 0.0369 551.4985 1203 5.182 0.182 5.733 0.167 0.904 0.0371 549.4845 1203 5.363 0.140 5.765 0.115 0.930 0.0372 827.7083 1203 3.751 0.145 4.174 0.124 0.899 0.0374 306.2569 1204 2.821 0.075 3.051 0.072 0.925 0.0375 775.553 1204 3.272 0.071 3.577 0.119 0.915 0.0377 242.203 1203 4.260 0.087 4.573 0.113 0.932 0.0382 828.7202 1204 3.465 0.158 3.906 0.122 0.887 0.0385 232.2188 1203 3.156 0.098 3.499 0.122 0.902 0.0387 722.4789 1201 1.873 0.084 2.132 0.082 0.879 0.0389 530.3471 1202 2.566 0.117 2.910 0.103 0.882 0.0393 264.2452 1203 1.753 0.138 2.114 0.090 0.829 0.0397 858.7663 1204 5.791 0.140 6.169 0.100 0.939 0.0401 759.5779 1101 5.093 0.108 5.471 0.136 0.931 0.0404 559.469 1204 2.761 0.191 3.288 0.149 0.840 0.0406 593.4743 1204 2.069 0.240 2.728 0.184 0.758 0.0406 392.2938 1204 1.941 0.277 2.718 0.225 0.714 0.041 575.499 1203 7.133 0.096 7.452 0.112 0.957 0.0414 826.5581 1202 1.759 0.125 2.203 0.163 0.798 0.0417 719.6233 1204 4.578 0.094 4.279 0.102 1.070 0.0419 295.2287 1204 2.883 0.203 3.414 0.138 0.844 0.0422 555.3101 1102 1.310 0.070 1.541 0.080 0.850 0.0424 830.7355 1204 3.947 0.183 4.447 0.141 0.888 0.0427 474.3706 1203 0.868 0.128 1.234 0.112 0.704 0.0433 203.1157 1101 3.694 0.116 2.965 0.319 1.246 0.0437 295.2239 1204 3.109 0.123 3.476 0.119 0.894 0.0437 855.7417 1204 4.834 0.122 5.184 0.107 0.932 0.0438 760.5811 1101 3.973 0.109 4.349 0.138 0.913 0.0441 625.5076 1204 3.218 0.140 3.624 0.126 0.888 0.0443 270.2343 1203 1.714 0.106 2.018 0.095 0.850 0.0444 661.6233 1204 2.375 0.073 2.644 0.103 0.898 0.0445 446.3403 1202 0.751 0.166 1.275 0.181 0.589 0.0446 521.3474 1201 2.493 0.169 2.031 0.137 1.228 0.0451 837.718 1204 2.369 0.329 3.272 0.267 0.724 0.0451 228.1877 1203 2.954 0.108 3.313 0.131 0.892 0.0458 832.7495 1204 2.994 0.226 3.588 0.164 0.834 0.0458 576.477 1202 1.734 0.213 2.337 0.187 0.742 0.0459 1085.3294 1101 3.756 0.022 3.463 0.136 1.085 0.0467 444.2717 1202 1.195 0.096 1.496 0.105 0.799 0.0473 545.6062 1101 1.955 0.134 1.427 0.213 1.370 0.0477 651.5221 1204 3.677 0.131 4.039 0.111 0.910 0.0482 829.7244 1203 4.651 0.135 5.044 0.130 0.922 0.0482 859.7706 1204 4.962 0.145 5.331 0.100 0.931 0.0482 575.4632 1204 2.109 0.207 2.692 0.185 0.783 0.0485 804.5476 1101 3.984 0.119 4.353 0.130 0.915 0.0485 725.5527 1101 3.407 0.058 3.160 0.102 1.078 0.0486 350.2423 1202 2.544 0.227 1.901 0.207 1.338 0.0489 382.1083 1101 2.600 0.210 1.858 0.286 1.399 0.049 836.7076 1204 1.427 0.242 2.163 0.256 0.660 0.0493 671.5726 1204 2.055 0.138 2.458 0.136 0.836 0.0495 197.8549 1101 3431 0.102 2.697 0.337 1.272 0.0499 773.537 1202 1.569 0.078 1.805 0.082 0.869 0.0499
表13：在CSF中临床诊断的AD和非AD患者之间不同的精确质量特征 (p<0.05，log2转换)。
检测的质量 分析模式 平均 (log2) AD SEM AD 平均(log2) 非-AD SEM 非-AD log(2)比 例 P值 742.2972 1203 1.187 0.130 0.000 0.000 1.187 1.69E-05 562.46 1203 1.080 0.134 0.000 0.000 1.080 4.84E-05 731.653 1203 0.905 0.193 0.000 0.000 0.905 0.0022 432.1532 1203 1.445 0.125 0.880 0.053 0.609 0.0037 487.6482 1101 2.388 0.044 2.668 0.057 1.117 0.0037 275.8712 1101 2.362 0.057 2.664 0.058 1.128 0.0045 371.7311 1101 3.417 0.098 3.818 0.022 1.117 0.0053 622.2539 1203 2.667 0.110 2.166 0.074 0.812 0.0056 485.6503 1101 1.758 0.051 1.976 0.024 1.124 0.0058 207.0822 1203 1.010 0.126 0.198 0.198 0.196 0.006 640.2637 1203 3.557 0.152 2.876 0.106 0.809 0.0063 373.728 1101 3.013 0.086 3.358 0.037 1.114 0.0071 656.2587 1203 0.977 0.080 0.322 0.199 0.330 0.0097 730.6493 1203 1.888 0.139 0.948 0.278 0.502 0.0109 220.0798 1101 2.252 0.078 2.556 0.044 1.135 0.011 641.2661 1203 1.915 0.148 1.010 0.282 0.527 0.0152 779.4393 1101 3.612 0.032 3.728 0.022 1.032 0.0167 782.5647 1201 1.898 0.208 1.128 0.142 0.594 0.0172 313.7721 1101 4.045 0.096 4.350 0.031 1.075 0.0215 785.4288 1101 3.273 0.039 3.410 0.033 1.042 0.0253 777.4426 1101 2.495 0.017 2.614 0.044 1.048 0.0279 341.8614 1101 2.747 0.069 2.990 0.061 1.089 0.0305 250.0366 1101 3.122 0.115 3.462 0.049 1.109 0.0309 315.7693 1101 3.347 0.090 3.618 0.044 1.081 0.0311 253.8164 1101 4.237 0.108 4.542 0.030 1.072 0.033 369.7338 1101 2.713 0.148 3.132 0.035 1.154 0.034 781.5607 1201 2.728 0.234 2.048 0.095 0.751 0.0345 206.0789 1203 4.178 0.147 3.484 0.253 0.834 0.0357 429.689 1101 3.232 0.042 3.392 0.051 1.050 0.0358 638.2465 1203 1.927 0.188 1.372 0.095 0.712 0.0362 578.1574 1101 1.828 0.042 1.674 0.046 0.916 0.0368 262.0777 1101 4.738 0.114 5.072 0.052 1.070 0.0371 265.8423 1101 3.682 0.101 3.960 0.028 1.076 0.0395 582.6334 1101 1.702 0.051 1.526 0.052 0.897 0.0395 255.8135 1101 4.678 0.113 4.978 0.029 1.064 0.0418 321.8039 1101 3.190 0.098 3.480 0.062 1.091 0.0423 514.6879 1101 2.650 0.037 2.534 0.032 0.956 0.0424 262.0221 1101 3.633 0.126 3.964 0.026 1.091 0.0435 746.621 1101 1.015 0.225 0.306 0.190 0.301 0.0438 781.4354 1101 4.163 0.028 4.254 0.025 1.022 0.045 311.775 1101 3.457 0.111 3.764 0.053 1.089 0.0461 257.8105 1101 3.753 0.115 4.056 0.036 1.081 0.0472
表14：6种生物标记的保留时间
FT精确中 性质量 分子式 理论中性质 量 Q-Star质量 (M-H)离子 保留时间(分 钟) 541.3432 C25H52NO9P 541.3379 540.3616 29.4 569.3687 C27H56NO9P 569.3692 568.3979 31.0 699.5198 C39H74NO7P 699.5202 698.5392 40.5 723.5195 C41H74NO7P 723.5202 722.5331 40.2 751.5555 C43H78NO7P 751.5515 750.5667 41.9 803.568 C43H82NO10P 803.5676 802.5575 38.6
表15：代谢物541.3432碎片
碎片分子式 理论的 Q-Star检测 的 δ 区别 损失 C25H51NO9P 540.33014 540.3616 0.0315 - - C23H47NO7P 480.30901 480.3313 0.0223 60.02112 C2H4O2 C16H31O2 255.23240 255.2521 0.0197 292.15251 C9H27NO7P C7H15NO5P 224.06878 224.0904 0.0216 300.26644 C18H36O3 O3P 78.95850 78.975 0.0165 461.37163 C25H51NO6
图例：
碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。
理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。
Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。
δ：理论和中性质量间的差别。
区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。
损失：“区别”栏的推定分子式
注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。
表16：代谢物569.3687碎片
碎片分子式 理论的 Q-Star检测 的 δ 区别 损失 C27H55NO9P 568.3614 568.3979 0.0365 - - C25H51NO7P 508.34031 508.3612 0.0209 60.02112 C2H4O2 C18H35O2 283.26370 283.2900 0.0263 285.09773 C9H20NO7P C7H15NO5P 224.06878 224.0899 0.0211 344.23266 C20H40O4 C4H11NO4P 168.04256 168.0668 0.0242 400.31887 C23H44O5 C3H6PO5 152.99528 153.0196 0.0243 446.33992 C24H49NO4P O3P 78.95850 78.975 0.0165 489.40293 C27H55NO6
图例：
碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。
理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。
Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。
δ：理论和中性质量间的差别。
区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。
损失：“区别”栏的推定分子式
注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。
表17：代谢物803.568碎片
碎片分子式 理论的 Q-Star检测 的 δ 区别 损失 C43H81NO10P 802.55980 802.5575 -0.0023 - - C41H77NO8P 742.53868 742.5526 0.0139 76.01604 C2H4O3 C23H47NO7P 480.30901 480.3248 0.0158 322.25079 C20H34O3 C18H32O2 279.23240 279.2485 0.0161 522.31957 C25H49NO8P C16H31O2 255.23240 255.2469 0.0145 547.32740 C27H50NO8P C7H15NO5P 224.06878 224.0853 0.0165 578.49102 C36H66O5 C4H11NO4P 168.04256 168.0629 0.0203 634.51724 C39H70O6
图例：
碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。
理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。
Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。
δ：理论和中性质量间的差别。
区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。
损失：“区别”栏的推定分子式
注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。
表19.关于受试者人群的临床数据
群体 n 年龄 MMSE ADAS-cog
平均值 SEM 平均值 SEM 平均值 SEM
年龄对照，30-39，女性 14 36.4 0.9
年龄对照，30-39，男性 11 35.2 1.0
年龄对照，40-49，女性 44 44.8 0.5
年龄对照，40-49，男性 27 44.7 0.6
年龄对照，50-59，女性 107 54.2 0.3
年龄对照，50-59，男性 59 54.1 0.4
年龄对照，60-69，女性 55 63.4 0.3
年龄对照，60-69，男性 34 64.4 0.5
年龄对照，70+_女性 27 79.7 1.2
年龄对照，70+_男性 35 75.5 0.7
认知正常，女性 36 77.6 1.1 29.6 0.1
认知正常，男性 32 76.8 1.1 29.3 0.1
SDAT_全部，女性 140 80.0 0.6 12.6 0.7 34.2 1.6
SDAT_全部，男性 117 79.8 0.7 15.3 0.5 27.4 1.3
SDAT，ADAS5-19，女性 38 79.6 1.2 17.6 0.7 15.2 0.6
SDAT，ADAS20-39，女性 54 78.6 1.0 16.6 0.7 27.0 0.8
SDAT，ADAS40-70，女性 48 81.9 1.1 4.2 0.7 57.3 1.5
SDAT，ADAS5-19，男性 40 79.0 1.1 17.3 0.7 15.3 0.5
SDAT，ADAS20-39，男性 58 79.6 0.9 16.8 0.6 27.5 0.7
SDAT，ADAS40-70，男性 18 82.6 2.1 6.2 1.1 53.2 2.2
死后SDAT男性 10 80.1 1.4
死活SDAT女性 10 77.6 1.5
死后对照，女性 9 84.4 1.8
死后对照，男性 10 77.9 1.4
表21.在不同年龄的男性间的比例和T检验数值。
表29.在具有不同痴呆水平的男性之间的比例和T检验数值
表30.男性中病理学状态对血清乙醇胺磷脂水平的影响
表44.男性中痴呆状态对白质和灰质得分的影响
表45.女性中痴呆状态对白质和灰质得分的影响
表48.男性中年龄对白质和灰质得分的影响
表49.女性中年龄对白质和灰质得分的影响
表52.对于EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt的关键比例和p-数值统计的总结
组合的男性和女性的16:0/18:0(M01)血清比例
比较 比例 T-检验 60-69:50-59 70-95:50-59 CN:50-59 SDAT:50-59 0.75 0.95 1.07 0.70 1.2E-02 6.4E-01 4.8E-01 4.7E-07 70-95:60-69 CN:60-69 SDAT:70-95 1.26 1.42 0.74 6.9E-02 3.8E-04 1.3E-04 SDAT:CN ADAS 5-19:CN ADAS 20-39:CN ADAS 40-70:CN 0.65 0.74 0.66 0.53 7.6E-11 3.0E-04 1.3E-07 3.9E-11 ADAS 20-39:ADAS 5-19 ADAS 40-70:ADAS 5-19 ADAS 40-70:ADAS 20-39 0.90 0.72 0.80 1.6E-01 3.4E-04 1.0E-02 死后SDAT:对照＊ 0.55 4.7E-03
* 单独EtnPls 16:0/22:6的比例和p-数值。
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