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生产微粒的方法与装置

阅读：62发布：2021-08-07

专利汇可以提供生产微粒的方法与装置专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种用于从物质中生产具有预定尺寸和/或形态特征的微粒的方法。该方法包括：将包含溶解或分散形式的物质的溶液流与一种超临界流体流在喷射喷嘴内混合。将该混合物经喷嘴喷入一个微粒收集室，在该室内分离微粒。其特征是一个附加步骤，提供一种构形剂(改性剂)给所述流体流，可以循环利用该流体，和/或在几个喷射喷嘴同时进行所述方法。附加特征还是一种生产系统，包括以下功能件：用于进行上述方法并引入构形剂，使流体循环利用，在同一生产系统内同时进行几个流程。还提供了一种药理学制剂，其中采用了根据本方法已经制造的微粒的形式。，下面是生产微粒的方法与装置专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种在生产装置中批量生产物质的微粒的方法，所述微粒具有预定的尺寸和/或预定的形态，所述方法包括以下的步骤：
i）在流动条件下，含有已溶解或已分散的物质的溶液流（102、202）与处于亚临界状态或者超临界状态的流体流（103、203）在喷雾喷嘴（101、201）内混合，这两种液流的比例是精选的以致能促进在所述混合物内的物质的晶核形成与微粒形成，而不会导致两种液流在混合时的相分离，
ii）所述混合物以喷雾剂（204）的形式通过所述喷嘴（101、201、301）的喷雾出口（109、
209、309）进入微粒收集室（105、205），
iii）在所述收集室内从所述混合物中分离和收集所述微粒，以及
iv）提供一种或多种构形剂（107、207）到所述流体流（103、203），所述构形剂是在所述过程中影响微粒的尺寸特征的试剂。
2．根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述流体流和溶液流在混合时的比例以及构形剂的种类都是精选的，以致在混合后保持单一流体相。
3．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于，包括附加步骤，进行以下的一系列子步骤：
a）收集在步骤（iii）中除尽所述物质后的溶液-流体混合物，
b）在分离的功能件（120）中从所述溶液的溶剂中分离所述流体，以及
c）将已分离的流体循环（106、206）进行步骤（b）直至得到所述流体流（103）。
4．根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述再循环的液体包含至少一种所述的构形剂。
5．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：所述步骤（i）和（ii）是在两个或更多的分离的实质相同的喷雾喷嘴（401a,b...）中同时进行的，这些喷嘴属于这样的生产装置，该装置带有：
a）至少两个喷嘴，以喷雾形式连通相同的微粒收集室（405），和/或
b）两个或更多的微粒收集室（505a,b...），每个室（505a,b...）包含至少一个喷嘴（501a,b...）。
6．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：所述一批微粒的预定平均直径被选择为≤ 20μm或≤ 10μm，和/或该批微粒的尺寸分布为80%的微粒在宽度≤ 30 μm的间隔内。
7．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：所述一种或多种构形剂的至少一种构形剂在它与流体流的混合中的体积流速给出在该流体流中的浓度，该浓度是不饱和的，并选择为在该流体流的体积流速的0.01-20 %之间。
8．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：至少一种所述的一种或多种构形剂是液体，在大气压和室温25°C条件下。
9．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：至少一种所述的一种或多种构形剂是促进所述微粒成形的物质在所述溶液-流体混合物中晶核形成和微粒形成的过程的试剂。
10．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：至少一种所述的一种或多种构形剂是促进所述微粒成形的物质的溶解过程的试剂。
11．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：所述混合物是将所述流体流和所述溶液流在30°-150°之间选择的一个角度开始合并。
12．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：
A）所述喷嘴（201、301）包括
a）两个内部输导管（202、203、203、303），分别用于所述溶液和液体的输送，这些导管至少在它们的上游部分是共轴的，而在它们的下游端（238、234）是彼此结合进入b）混合装置（214、314），伴随和/或重合于
c）喷雾出口（209、309）；
其中
a）所述两个内部输导管（210、212、310、312）的其中一个的下游部分（238、342）是圆柱形的，提供用于在与其他导管的合并处的圆柱形液流，另一个导管的下游部分（234、334）是圆盘形的，提供环形液流，该环形液流直接放射状地从中心向外流动，该中心与圆柱形液流的轴心重合，在这两个导管之间的合并角度被选择为30°-150°之间，以及
b）所述混合装置（214、314）是环形的，包括：在所述两个内部输导管（210、212、310、
312）的合并处的环形的上游端，以及环形的下游端，以及
c）所述喷雾出口（209、309）是环形的，并在上游方向连通所述混合装置的环形下游端；
以及
B）在所述混合装置中进行步骤（i），并在所述喷雾出口中进行步骤（ii）；所述溶液流流过所述内部输导管（210、212、310、312）的内部导管（212、312），这些内部管道在它们的上游端是共轴的，而流体流则流过这些导管（210、212、310、312）的外部导管（210、310）。
13．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：在步骤（iii）所获得的微粒是作为一种成分纳入一种药理学制剂，该制剂包括一种药理活性物质。
14．一种适用于权利要求1至2之一所述的方法的生产装置，包括至少：
a）喷雾喷嘴（101、201、301），具有
I）流体输导管（210、212、310、312）；
II）溶液输导管（210、212、310、312）；和
III）混合装置（114、214、314），用于在所述内部输导管（210、212、310、312）的相互结合的下游与喷雾出口（109、209、309）混合所述流体与所述溶液，而不会导致两种液流在混合时的相分离；
b）微粒收集室（105），所述喷嘴的喷雾出口（109）放置在该室内，以及功能件（115），用于分离和收集在所述喷雾喷嘴从所述溶液-流体混合物中生产的微粒，以及
c）输导管（116、216），在所述喷嘴外部，用于将液体（103、203）输送到喷嘴（101、201）的流体输导管（210、212、310、312），
其特征在于，包括：
i）一个或多个进液导管（117、118和217、218），用于将以下导入到在所述混合装置（114、214）的流体流上游的某个位置：
I）构形剂，其是影响微粒的平均尺寸和/或尺寸分布，以及促进微粒形成物质的晶核形成、微粒形成和/或溶解的试剂；以及
II）在进入所述混合装置之前所加入的流体；
ii）两个或多个实质相同的喷雾喷嘴（401a,b..、501a,b...），它们的至少两个喷嘴（401a,b...）被放置在同一收集室（405）内，和/或它们的至少两个喷嘴（501a,b...）被放置在不同的收集室（505a,b...）内，每个收集室包含至少一个、两个或多个喷雾喷嘴。
15．根据权利要求14所述的装置，其特征在于：所述进液导管（117、217）连接存储罐，所述存储罐包括所述构形剂，该构形剂是在大气压和室温25°C下为液体，或存在于用于所述构形剂的溶剂中。
16．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：所述流体（103、203）是处于超临界状态。
17．根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于：通过采用可调节的流动障碍物（231、331、232、332）来精细调节流过所述喷雾出口（109、209、309）的所述混合物的流速。
18．根据权利要求17所述的方法，其特征在于：所述精细调节流速的方法包括：通过轴向移动所述下游部分（231、331）和所述上游部分（232、332）的其中一个部分或两个部分相对于其他部分的位置来调节在喷雾喷嘴（101、201）的下游部分（231、331）和上游部分（232、332）之间的狭槽（233、333）的宽度。

说明书全文

生产微粒的方法与装置

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于从溶液中批量生产具有预定尺寸和/或预定形态的微粒的方法，该方法包括：i)将所述溶液与处于亚临界状态特别是处于超临界状态的流体在喷射喷嘴内混合，ii)迫使该混合物通过该喷嘴的喷雾出口以喷射方式离开喷嘴，以及iii)从该混合物中分离和收集所述微粒。在喷嘴处混合后进行成核和微粒形成。

[0002] 本发明还涉及a)一种用于在前段所述的方法中生产的微粒的尺寸和形态学特征的方法，b)一种装置，能被用于本发明所述的方法，以及c)药理学制剂(组分)，其中含有根据本发明所述方法所生产的微粒形式。

[0003] 所形成的微粒通常可用于体内的成分，但也可用于其他用途。

[0004] 术语“已控制(controlled)”和“控制中(controlling)”主要是指在该批次生产的微粒在预设的尺寸范围内，例如，平均微粒尺寸，微粒尺寸分布等，以及关于形态学的微粒间均匀性(也就是，个别微粒的晶体特性，例如，非晶形和/或结晶性质的程度)。

[0005] 在本说明书中引用的所有专利申请和已授权的专利都以它们的整体并入作为参考。

背景技术

[0006] 上文提到的通用微粒形成技术包括：超临界流体强制分散溶液(SEDS技术)，这是本发明所特别采用的技术。不同的装置都包括喷嘴，可采用的喷嘴例如在以下专利中所描述的产品：美国专利第5,851,453号(WO 9501221)，美国专利第6,063,188号与美国专利申请第2006073087号(WO 9600610)，美国专利第6,440,337号(WO 9836825)，WO9944733，美国专利第6,576,262号(WO9959710)，美国专利第7,150,766号与第6,860,907号(WO 0103821)，WO 0115664，美国专利申请第2007116650号(WO 05061090)等。

[0007] 迄今使用的SEDS技术主要用于实验室级生产。当扩大到中试规模，在获得足够小(平均尺寸)的微粒和/或具有足够窄的尺寸分布的微粒方面已经产生越来越多的问题。

[0008] 用于微粒形成的物质的溶剂通常为水溶剂或非水溶剂，取决于溶解特性和物质的种类，以便转变为微粒状态。关于微粒尺寸和尺寸分布的问题，采用水性溶剂比采用非水性溶剂所存在的问题更为突出，这是因为初始形成的微粒具有较强的聚集趋向性。对于生物活性物质，例如大多数蛋白质，需要特定的三维结构来保持活性，以及其他生物聚合物，水溶剂通常是首选，因为非水溶剂和/或有机溶剂通常会使活性物质变性。

[0009] 典型的喷射喷嘴已含有用于溶液和流体的分离的内部管道。这些管道已经在混合装置的上游处结合，或者在该喷嘴的喷雾出口处结合。在一个典型变化中，这些管道的其中一个管道被放置在其他管道内，至少在接近喷雾出口和/或混合装置处，例如，圆柱形的外部管道与内部管道同轴，在两管道之间的结合角度以及在两股液流之间的角度基本上是0°。典型地，该喷嘴已被放置在一个室(微粒收集室)内，在该室中，已形成的微粒从所用的溶剂和流体分离和收集。微粒的生产率一直偏低。难以扩大主要原因是这样的事实：当通过增加喷嘴参数(例如，流速、内管道尺寸、微粒形成物质在溶液中的浓度等)以增加产量时，将会改变微粒大小特征和/或形态。对于许多物质，可用的微粒的平均尺寸和尺寸分布都是令人不能满意的，特别是希望将这些微粒用于医药用途时。当想要批量生产微粒尺寸在最低的微米范围内时，例如，≤10μm，甚至≤5μm或者≤3μm，这些问题已经变成更为突出。

[0010] 一个有希望的解决方案是在WO 2005061090中提出的喷射喷嘴。在这种喷嘴中，亚临界或超临界流体流或与含有物质的溶液流在一个角度β结合，该角度β在30°-150°之间。在最重要的变化中，其中一种液流(例如，溶液流)在结合点的流动，是与某个方向成圆柱形的，该方向与该圆柱形液流的轴的方向一致，而其他液流的流动是环形的，以所述圆柱流的轴为中心直接地径向向外流出。参见WO 2005061090的图1至图3。
可见，在WO 2005061090中所示的喷嘴设计将便于增加产量和改善对形态和微粒平均尺寸和尺寸分布的控制。这样，它有可能降低微粒的平均尺寸，并批量制备较窄尺寸分布的微粒。尽管这种喷嘴有望获得好的结果，但仍然需要改良，以便获得更高的产量和/或更宽的尺寸范围的控制，和涵盖物质的形态上的更大差异性，以及它们的不同用途。

[0011] 易与水混溶的有机溶剂，如乙醇，已被纳入作为在包含微粒形成的物质的溶液中的一种改性剂，以便从水中提取到流体中，因而促进了成核和微粒形成。例如，参见美国专利第6,063,188号和美国专利申请第2006073087号(WO9600610)。在其他变化中，超临界流体可包含以下改性剂：

[0012] ·美国专利第7,108,867号和美国专利申请第2007009604号(WO2002058674)描述了一个过程，其中，微粒形成的物质与一种试剂一起溶解于水，该试剂具有与温度负相关的溶解度，且超临界流体包含一种液体，该液体是既溶于水也溶于超临界流体的。这个过程是在该试剂的浊点以上温度进行的。

[0013] ·美国专利第6,461,642号(WO 0030613)描述了一个过程，其中，在超临界流体与含有微粒形成物质的溶液混合之前，在超临界流体中包含水。

[0014] 也可参见美国专利第5,851,453号(WO 9501221)，以及美国专利第6,063,188号美国专利申请第2006073087号(WO 9600610)。

[0015] 超临界流体含有一种溶剂，该溶剂也已被用于修饰预先形成的微粒。参见美国专利第6,475,524号(WO 0030614)。

[0016] 在WO 9501221与WO 9600610中揭示了在一个包括几个微粒收集室的装置中循环超临界流体和/或执行SEDS过程。这些室是在按一定序列运行的，一室用于收获，而另一室被用于启动，也就是，一种连续的过程。

[0017] 发明目的

[0018] 首要的目的是提供关于至少一个上述问题的改进，特别是解决关于生产能力和/或控制微粒尺寸和/或控制微粒形态的问题。

[0019] 一个子目标是可控地批量生产微粒，每批的微粒具有以下特征：

[0020] a)平均微粒直径在≤20μm的区间，例如≤10μm或≤5μm或≤3μm或≤2μm，下限为0.1μm或0.5μm，和/或

[0021] b)微粒尺寸分布为≥80％的微粒在宽度≤30μm的间隔内，例如，≤20μm或≤15μm或≤10μm或≤5μm或≤3μm或≤2μm。在批量中，该间隔宽度甚至更低，例如≤1μm或≤0.5μm，可被设想，优选地批量生产的微粒的平均尺寸≤3μm，和/或[0022] c)微粒尺寸分布有至少80％的微粒是在宽度≤75％的尺寸间隔内，例如，平均微粒直径≤±50％或≤±25％。

[0023] 术语“微粒尺寸”、“微粒尺寸直径”和“微粒尺寸分布”在本说明书中是指在给出的实验部分(采用来自英国伍斯特郡Malvern仪器有限公司的Mastersizer 2000进行激光衍射)所获得的值。对于“平均微粒尺寸”或者“平均微粒直径”的含义，也可参见实验部分。

[0024] 另一个子目标是使能够可控地批量生产微粒，每批微粒具有改良的关于形态特征的微粒间同质性，例如，结晶类型或非结晶度和/或结晶特征。换言之，该子目标通常是指批量生产的微粒中有≥50％，例如≥60％或≥70％或≥80％或≥90％或≥95％的每批微粒具有在非结晶度和结晶特征和/或不同结晶形式之间的相同的平衡。

[0025] 另一个子目标是使能够可控地批量生产微粒，使得用于分离和收集所生产的微粒的每个室的生产能力或者每个生产装置(有一个或多个微粒收集室)的生产能力达到≥0.5g/h，例如≥1.0g/h或≥2.0g/h或≥5.0g/h或≥10g/h。该子目标包括：提供一个生产装置，其中，这些间隔是可行的。

[0026] 另一个子目标是取得上述两个或更多目标和/或子目标的结合效果。优选的结合导致的生产能力如上面所述。

[0027] 附图

[0028] 图1显示了本发明所述装置的一种典型的单喷嘴变化。

[0029] 图2显示了一个优选的喷嘴和对应的WO 2005061090的图1-3。

[0030] 图3显示了另一个优选的喷嘴和对应的WO 2005061090的图5

[0031] 图4a-b显示了一个收集室，该室包含两个或更多的喷射喷嘴。图4a显示了从上面看的收集室，而图4b给出了该收集室的侧视图。

[0032] 图5a-b显示了在同一生产装置中存在两个或更多微粒收集室。图5a显示了从上面看的这些收集室，而图4b给出了这些收集室的侧视图。

[0033] 在这些附图中的参考数字包括三位数，第一位数字是指该图的数字，第二位和第三位数字是指特定项目。在不同附图中的相应项目采用相同的第二位和第三位数字。

[0034] 发明详述

[0035] 本发明人已经认识到，上面所述的这些目标采用本发明所述的方法是可以完成的，如果亚临界或超临界流体进入混合(步骤(i))是允许包含一种影响所获得的微粒的尺寸的试剂，也就是，称为“构形剂(make-up agent)”，更优选的试剂是不会导致流体的分离，或者不会使溶液-流体混合物分开进入不同相(例如，液体相和流体相)。该构形剂可被引入流体流中，也就是，在流体流与液体流的混合物的上游位置引入该构形剂。可供引入的典型位置是：a)该流体的存储罐，位于喷射喷嘴的上游；或者b)在所述储液罐和喷嘴之间的传输导管，包括多个功能件，这些功能件可以是导管的一部分，或者连接到导管(沿着该导管定位)；或者c)用于在喷嘴内流体的传输导管，也就是，在该导管的入口和步骤(i)的混合位置之间。添加构形剂的效果是：不会导致液体/流体在关于微粒尺寸和/或形态的位置上发生极大的和意想不到的分离。

[0036] 本发明人也认识到，可能达到足够放大的生产能力，用于有利润的大规模的微粒生产，通过：a)增加喷嘴的尺寸，或者诸如流速、浓度等参数；或者b)按次序进行几个喷嘴/室的处理。可替代的，更可行的是在所述装置内通过运行多个喷射喷嘴平行进行喷雾步骤，至少部分是平行的。换句话说，通过采用一种生产装置，其中，有(i)两个或更多喷射喷嘴，设置在同一收集室内；和/或(ii)两个或多个收集室，包含一个、两个或更多喷嘴。

[0037] 本发明人也认识到，将一种构形剂引入到亚临界或超临界流体和/或在相同装置内平行运行的喷射喷嘴，结合用过的流体的循环，可完成并获得关于该生产过程的收益性和控制性的更多优势。

[0038] 本发明的一个主要方面是一种在生产装置中批量生产物质的微粒的方法，所述微粒具有预定的尺寸(主要测量其平均微粒直径和/或尺寸分布)和/或预定的形态。该方法包括以下的步骤：

[0039] i)在流动条件下，含有已溶解或已分散的物质的溶液流(102、202)与处于亚临界状态特别是处于超临界状态的流体流(103、203)在喷射喷嘴(101、201、301)内混合，这两种液流的比例是精选的以致能促进在所述混合物内的物质的晶核形成与微粒形成；

[0040] ii)在步骤(i)中获得的混合物以喷雾剂(204)的形式通过所述喷嘴(101、201、301)的喷雾出口(109、209、309)；以及

[0041] iii)分离和收集所述微粒。

[0042] 在所述溶液流(102、202)与所述流体流(103、203)的测体积的流速之间的比率，和/或在所述溶液中的微粒形成的物质的浓度，都是精选的，以促进在混合体中的晶核形成和微粒形成。喷嘴(101、201、301、401、501)是与微粒收集室(105、405、505)以喷雾连通的，在步骤(iii)中进行收集。本文中“喷雾连通”是指该喷雾是直接喷入收集室的。

[0043] 所述方法的主要特征包括：

[0044] A)附加步骤：

[0045] (iv)进行以下的一系列子步骤：a)收集在步骤(iii)中除尽所述物质后的溶液-流体混合物，b)从所述溶剂中分离所述流体，以及c)将已分离的流体循环(106、206)进行步骤(b)直至得到所述流体流(103、203)；和/或

[0046] (v)提供一种或多种构形剂(107、207)到所述流体流(103、203)，也就是，在所述混合位置(108)的上游的位置；和/或

[0047] B)在两个或更多的分离的喷射喷嘴(401a，b...、501a，b...)中同时进行至少步骤(i)和(ii)，这些喷嘴属于相同的生产装置，在该装置中，有一个、两个或更多个微粒收集室，以喷雾连通所述喷射喷嘴：

[0048] (a)至少两个喷嘴，以喷雾形式连通相同的微粒收集室(405)，和/或[0049] (b)两个或更多的微粒收集室(505a，b...)的每个室(505a，b...)包含至少一个喷嘴(501a，b...)(包含＝处于喷雾连通)。

[0050] 本方法通常是在下面描述的生产装置中进行的。在几个喷射喷嘴和微粒收集室的情形下，它们是相同生产装置的一部分。术语“同时的(simultaneous)”的含义在下面给出。

[0051] 批量生产得到的微粒的平均尺寸、尺寸分布和形态通常是限制在开头“本发明的目标”中所给出的范围。

[0052] 步骤(i)至(iii)和子步骤(a)-(c)是按照给出的顺序进行的，可能有一个或多个附加步骤插入步骤(i)和(ii)之间、步骤(ii)和(iii)之间、子步骤(a)和(b)之间和/或子步骤(b)和(c)之间。

[0053] 穿过喷嘴(101、201、301)的压降、在所述溶液中的溶剂的种类、流体的种类、在所述溶液流与流体流在混合时的各自测体积的流速的比率、在混合时在所述流体中构形剂的种类等，都是精选的以便有效促进晶核形成和微粒形成，在喷雾出口(109、209、309)得到预定尺寸和/或形态的微粒。优选地，要么将构形剂与流体流混合，要么将流体流与溶液流混合，都将导致相分离成液体/流体相，也就是，单相系统是优选的(除了在该过程形成想要的微粒之外)。

[0054] 本发明的另一个主要方面是一种适用本方法的生产装置(100)。该装置如附图中所示，包括至少：

[0055] a)喷射喷嘴(101、201、301)，具有：带有流体入口(111、113、211、213)的内部输导管(210或212、310或312)、带有溶液入口(111、113、211、213)的溶液输导管(210或212、310或312)，和混合装置(114、214、314)用于在所述内部输导管(210、212、310、312)的相互结合的下游混合所述流体与所述溶液，以及喷雾出口(109、209、309)；

[0056] b)微粒收集室(105)，包含：喷雾出口(109)和分离功能件(115)，用于分离和收集从所述溶液-流体混合物中生产的微粒；以及

[0057] c)输导管(116、216)，在所述喷嘴外部，用于将液体(103、203)输送到喷嘴(101、201)的流体入口(111、113、211、213)。

[0058] 在(b)中的术语“包含(containing)”是指该喷雾是直接进入微粒收集室(105)的，也就是，以喷雾方式连通该室。

[0059] 所述生产装置的主要特征是，它包括：

[0060] a)一个或多个进液导管，用于将构形剂(107、207)和/或之前在所述过程(方法)中用过的流体在所述混合装置(114、214)的上游的某个位置导入到所述流体流(103、203)，例如，通过入口/导管(分别117/139、217/239和118/119、218/219)进入所述过程的流体流(103、203)；和/或

[0061] b)两个或更多喷射喷嘴(401a，b..、501a，b…)，它们中的至少两个被设置为喷雾连通：

[0062] i)相同的收集室(405)和/或

[0063] ii)不同的收集室(505a，b…)，每个室包含至少一个、两个或更多喷射喷嘴；和/或

[0064] c)循环功能件(118+119+120、218+219)，用于将在所述过程中用过的流体(106、206)通过至少一个入口(118、218)循环流入所述流体流(103、203)，也就是，在所述混合装置(114、214)的上游的某个位置。

[0065] 如附图所示，除了上面已提到的流体输导管(116、216)之外，所述装置(100)也包括用于将所述溶液传输到喷嘴(101、201)的输导管(121、221)。这些喷嘴外输导管的一个或两个管能在它们的上游端被连接到用于所述流体或所述溶液(分别为122和123)的存储罐。典型地，它们也装备有用于控制温度的适当功能件(包括，例如加热元件(141)和/或压力和流速控制元件(124a，b，c))(包括，例如阀、泵等)，用于支持在收集室(105)和在该室(105)的上游的流体流(103、203)所需的温度、流速和/或压力，例如，支持亚临界或超临界流体和/或所述溶液-流体混合物和/或将要生产的微粒的预定平均尺寸、尺寸分布和/或形态。存储罐，例如用于流体(122)，可以是加压管的形式，也可以是可连接到这样的管。

[0066] 优选地，微粒收集室(105)的下游有一个功能件(120)，用于从溶液-流体混合物中分离流体，也就是，使流体耗尽在溶剂中。如果有这个功能件(120)，通常是以旋风器的形式。收集室(105)的下游端(出口)和流体分离功能件(120)的上游端是通过一个输导管(125)互相连接的，导管(125)通常包含一个背压调节器(126)，使能够改变通过喷雾出口(109)的流速。该流体分离功能件(120)通常包含一个出口导管(127)，导管(127)带有阀(128)，使从流体去除的溶剂流出，以及一个出口(129)，供脱离溶剂的流体流出。在该位置，溶剂是在液相，而流体是在气相。在适合于流体循环返回所述过程的变化中，流体分离功能件(120)的流体输导管(119、219)通常通过一个入口导管(118、218)连接到流体流(103、203)，也就是，在混合装置(114、214)的上游位置，正如在本说明书其他内容所讨论的。

[0067] 喷雾喷嘴

[0068] 正如已经提到的喷射喷嘴，其包括：出口(109、209、309)，在该出口，可形成喷雾(喷射)；一个装置，用于混合(214、314)所述溶液与所述流体；以及内部输导管(210、212、310、312)，用于所述流体和所述溶液。在优选的变化中，该喷嘴还包括一个混合微空腔(214’)作为混合装置(214)的一部分，和/或出口输导管(230)，引导混合物从混合装置(214)流到喷嘴出口(109)。如果既有出口导管(230)，也有混合微空腔(214’)，它们是部分或全部相同的。在优选的变化中，其中一个上述的输导管(210、212、310、312)是在其他导管内的，优选是互相共轴，正如上面所述的用于本领域的已知的喷射喷嘴。

[0069] 在混合装置(214、314)中的混合物是通过产生紊乱而被促进的，当所述流体流与所述溶液流合并时。对于这个目的，该混合装置可包括一些障碍物，用于在所述流体流与所述溶液流合并的位置或其下游向前流，例如，通过设计导管，该导管与机械流分布装置有关(例如，作为一种混合空腔)，例如，突然转或者角落(通常)≥30°和/或在交叉维度的突然改变(变宽或变窄)。合适的混合装置包括：溶液流(202、302)和流体流(203、303)在选自0°-180°间隔的角度β处合并，典型地带有在合并点下游的混合空腔。优选的合并角度β是选自130°-150°间隔，例如85°-105°及90°是最优选的值。在大多数例子中，喷嘴内输导管(210、212、310、312)分别用于所述溶液和所述流体，都在β’角度处合并，该角度也可选择在带有相同参数的这些间隔中。

[0070] 优选的喷嘴内输导管是共轴的，并显示在图2和图3中，对于在图2中所述的类型有绝对的偏好。这些喷嘴有一个下游部分(231、331)和一个上游部分(232、332)。该下游部分阻碍向上流经至少一个喷嘴内输导管(210、212、310、312)的下游末端，因而改变液流的流动方向，穿过这个末端进入圆盘形的环流，该环流包括：放射状组件，直接朝外并通过狭槽(233、333)，该狭槽限定在下游部分(231、331)和上游部分(232、332)之间。接着，该圆盘形液流与其他内部输导管的液流在角度β处合并，该合并角度已经在上面给出，这里作为同样的参考。合并后的液流作为一个环形喷雾离开该喷嘴，优选地是直接径向向外喷射的，可能包括一个轴组件。如果手边没有轴组件，该喷雾方向将定义为90°的角度，即(喷嘴的)共轴的内输导管的轴方向。如果轴组件存在，该角度将偏离90°。每个内部输导管(210、212)当与它们的其他一个管合并(在混合装置)时到尽头，也就是，流动已经被下游部分(231、331)阻碍，喷嘴内输导管还包括狭槽(233、333)的一部分(234+235、334+335)。

[0071] 因此，图2的变化包括一个下游部分(231)和一个上游部分(232)(相当于图中的下部分和上部分)。在该上游部分(232)，有一个内部输导管(212)和一个外部的圆柱形输导管(210)，导管(210)与导管(212)共轴。狭槽(233)限定在该下游部分与上游部分(231、232)之间，包围，在下游方向，环形的圆盘形导管(234+235)加上一个环形混合装置/混合洞空腔(214/214’)，加上一个环形出口导管(230)用于获得的最大值，加上一个环形喷雾出口(209)。在外部的圆柱形输导管(210)的向前流动是受阻于下游部分(231)，并变形为圆盘形的环流，直接径向向外流入圆盘形导管(234、235)。该下游部分(231)也被设计为阻碍在内部输导管(212)内的流的向前流，但该阻碍时发生在下游部分(231)内的，通过将内部流转变为相反流动方向的圆柱形流，该流带有一个直径大于原始外部流的圆柱形流的直径。后者的流传输时通过设计下游部分(231)与内部输导管(212)的向前延伸(236)来完成，伴随一个圆盘形导管(237)，另外连接到圆柱形导管(238)，走这样的方向：该方向与向前延伸(236)的方向相反，以致它能与盘形导管(234+235)的一部分合并，外部传输管(210)的下游，在混合装置(214)的上游端。在图2中，该合并角度β’是90°。

[0072] 其他合并角度可以由以下完成：

[0073] a)设计所述下游部分(231)的表面，在合并点处，合并角度为90°，相对于圆柱形导管(238)轴；或者

[0074] b)制作该圆环形的导管(238)锥形。

[0075] 如果合并角度不同于90°，它也适合于设计上游部分的交叉表面，带有匹配的弯曲。

[0076] 图3给出了带有下游阻碍部分(331)的变化，该阻碍部分不包含内部流体和溶液输导管的部分。上游部分(332)包括：共轴的圆柱形输导管(310、312)，一条导管用于所述溶液，另一条导管用于所述流体。下游部分(331)在同一位置阻碍在两条导管的向前流动。在这两部分之间的狭槽(333)提供用于将圆柱形流转变为圆盘形流，在圆盘形导管(334+335)中直接径向向外流出，与外部圆柱形流在环形混合装置(314)内混合，混合物在环形出口输导管(330)内输送到一个环形喷雾出口(309)。合并的角度β与β’都是90°。其他合并角度可这样实现：在合并圆锥点制作下游部分的表面，以匹配的曲度设计上游部分的匹配表面。

[0077] 对于喷嘴变化，其内的内部输导管(210、212、310、312)是共轴的，优选地，采用一条内部输导管(212、312)用于所述溶液流(202、302)，另一条内部输导管(210、310)用于所述流体流(203、303)，正如图中所示。

[0078] 在包含内部和外部的内输导管的喷射喷嘴的其他变化中，没有下游部分阻碍这些流的向前流动。这些类型的喷嘴相信是非优选的，它们显示在美国专利第5,851,453号(WO 9501221)的图3和图4中。在这些图中所示的喷嘴的混合装置起始于内部导管(31)的出口，并延伸到外部导管(41)的出口，该出口也是喷射喷嘴的出口。该混合腔被限定在内部导管的出口与外部导管的出口之间。在溶液的输导管与流体的输导管之间的合并角度分别是约0°。参考数字是与在WO 9501221(US 5,851,453)中的相同。也参见WO9600610(US6,063,188和US 2006073087)。

[0079] 在喷嘴的其他变化中，溶液/流体混合物是与其他流混合的，例如，包含亚临界或超临界流体或液体/溶剂，在通过喷雾出口离开或进入微粒收集室。例如，参见美国专利第6,440,337号(WO 9836825)。

[0080] 在上述的喷射喷嘴的喷雾方向中，其中一个输导管被放置在另一个管的内部，关于这些输导管可以是纯轴的，和/或纯放射状的。

[0081] 通过调节经过喷嘴(201、301)的压力差来调节通过喷嘴的流速，例如通过调节微粒收集室(105)的下游的背压调节器(126)和/或改变喷嘴的上游从压力调节装置(泵、阀等)(124a，b)的输出。在具有可调节的流阻碍物的变化中，可被用于通过喷雾出口(209、309)的流速的精细调节。例如，在该类喷嘴中，如图2和图3所示，也可参见US2007116650(WO 05061090)，在下游部分(231、331)和上游部分(232、332)之间形成的狭槽(233、333)的宽度可通过装置来调节，以致这两部分的其中一部分或两部分都可相对于彼此轴向移动。通过改变该狭槽的宽度，可改变通过该狭槽(233、333)的测体积的流速。如果通过绳、气垫或其他弹力体和/或可压缩装置(这些装置可产生一个可调节的压缩力)使上游和下游两个部分(231、232、331、332)互相向下压，可获得通过该宽度的流速的精细调节。可参见US 2007116650(WO 05061090)。

[0082] 上面所给出的在喷嘴的导管和开口的合适尺寸可以在上面引用的专利和专利申请中找到。

[0083] 在本发明所述的方法中，当所述流体处于超临界状态时，在所述装置内(喷嘴的上游和下游)的压力通常是所用流体的临界压力Pc和临界温度Tc。对于这个压力，它通常是指在(1.0-7.0)x Pc区间或≥10bar区间的压力，适宜≥20bar，更适宜是≥30bar，比Pc更高，上限为高于Pc的100bar、200bar和300bar。“在Tc之上”(以℃表示)的表述通常是指在(1.0-4.0)x Tc以内或者在≥5℃的区间内，适宜≥10℃，更适宜是≥15℃，在Tc之上，上限为高于Tc的10℃、40℃和50℃。

[0084] 对于在临界状态的流体，压力通常是在上面给出的区间内，而温度低于临界温度，例如，在(0.9-1.0)x Tc区间。特别当所应用的流体是气体时，该流体处于大气压和室温(20-30℃)。对于其他流体，本发明所采用的压力和温度可以更低，降低这些温度到室温，甚至更低，而降低压力到大气压，例如，在1bar≤p≤20bar或1.25bar≤p≤10bar的区间。

[0085] 流经喷嘴(201、301)的合适压降通常是在10-60bar的区间，例如≥10bar但≤50bar，又如≤40bar或≤30bar。通过喷雾出口(209、309)的流速可以选择在50-200ml/min区间，在许多实例中的优选值是至少75ml/min。在混合装置(114、214、314)的上游末端，包含微粒成形物质的溶液流(102、202、302)的测体积的流速通常选择低于溶液的溶剂的饱和态的流速，例如≤90％或≤80％或≤70％，在超临界流体中，在主要压力和温度下，也就是，将可避免溶剂/流体相的分离。在典型的变化中，在混合装置(114、214、314)的上游末端的所述溶液流(102、202、302)的合适的测体积的流速，可以是在所述流体流(103、203、303)的流速的0.01-20％区间，例如≥0.1％或≥0.5％或≥1％和/或≤15％≤或≤10％或≤5％。构形剂(107、207)的流的测体积的流速(在它与流体流在入口导管(117、
217)的混合处)通常选择在与所述包含微粒形成物质的溶液的相同的相对百分比区间，通常不会导致相分离，当这些流混合时。如果在循环流体(106、206)中有该构形剂，相对于在入口导管(118、218)的流体流的流速，该构形剂的合适流速可以是在更低的0.01-20％区间，例如≤5％或≤3％或≤1，取决于流体分离功能件(120)的有效性如何，或者如果已经在该分离功能件(120)的下游进一步加入构形剂、载体等。

[0086] 微粒收集室

[0087] 在本发明的装置中，有至少一个微粒收集室(105、405、505)。微粒收集室可包含至少一个喷射喷嘴(101,401a，b..、501a，b..)。

[0088] 在图1中，显示了所述微粒收集室的一个变化，该收集室连接一个喷嘴。这个变化已在上面讨论过，也可参见下面。

[0089] 在图4a-b中，显示了一个收集室(405)带有两个或更多喷嘴(401a，b..)带有喷雾出口(409a，b..)。用于所述流体(416a，b，..)、用于所述溶液(421a，b)以及用于所述构形剂(439a，b…)的输导管都是在上游方向，分别连接到用于流体、溶液和构形剂的存储罐。在所述室的下游侧，有一个带有背压调节器(426)的出口导管(425)。该出口导管(425)可(背压调节器的下游)将溶剂/流体混合物传输到分离功能件，在该处，所述流体从所述溶剂中分离出来，可循环回到所述流体流中。

[0090] 在相同室(405)内的喷嘴(401a，b…)的喷雾出口(409a，b，…)通常被放置在同一水平，围绕该室的中心轴对称，在该室的上部分，带有圆柱形导管的轴和/或共轴导管，典型地垂直地导向，优选地流向朝下。在一个室内的喷嘴的数量通常是一个、两个、三个、四个、五个或更多，典型的上限是10个或20个。在一个室内放置的喷嘴的最大数量是取决于该室的直径，垂直于该室的中心轴。对于横截面直径为20cm的室，在美国专利申请第2007116650号(05061090)中喷嘴的最大数量是七个。这七个喷嘴是这样放置的：一个喷嘴在该室的中心轴，其他六个喷嘴围绕该轴对称放置。对于有三个喷嘴的室，可采用类似的优选放置方式。参见图4。

[0091] 在图5a-b中所示的装置包含两个或更多收集室(505a，b…)，每个收集室带有至少一个、两个或更多喷嘴。该喷嘴的用于所述流体(516a，b，..)、用于所述溶液(521a，b)以及用于所述构形剂(539a，b…)的外部输导管都是在上游方向分别连接到用于流体、溶液和构形剂的存储罐(未示出)。用于相同种类的液体、流体和构形剂的存储罐可以通用于喷嘴或收集室。在每个室的下游侧，有一个出口导管(525a，b…)带有背压调节器(526a，b…)。该出口导管(525a，b..)可在背压调节器之前或之后合并到一个普通导管(542)，该导管用于该将溶剂/流体混合物传输到分离功能件，在该处，所述流体从所述溶剂中分离出来，并循环回流到所述装置的流体流中。

[0092] 流体或溶液从普通存储罐到几个喷射喷嘴的传输可通过对于每个喷嘴的分离导管来进行，无需分支或者通过起始普通导管，该导管在一个或多个位置划分为一个、两个或多个分支导管(首先是分支导管)，每个分支导管连接到一个或多个喷射喷嘴。如果一个主要分支导管连接到两个或更多喷射喷嘴，该主要分支导管还进一步分支为次级分支导管等。它可包括合适的流和/或压力控制功能件，用于溶液和流体的同等传输进每个分支导管，导入喷射喷嘴，以便关于微粒尺寸和形态可接受的低的喷嘴内可变性遵循对于平均尺寸、尺寸分布和形态所取得的预设(预决定的)值。这类功能件可调节和控制背压调节器(在收集室的下游)和/或泵和/或阀(在喷嘴的上游)和/或压力，一起压在上游和下游部分(231、331、232、332)。

[0093] 正如图4-5所示，微粒收集室优选地具有一个圆形横截面，至少在喷射喷嘴的水平。

[0094] 在一个装置内的微粒收集室的数量通常是一个，但也可能是两个、三个、四个、五个或更多，通常上限为10个或20个。

[0095] 在室(105)的下游端，通常有一个出口，用于所述溶液-流体混合物在耗尽微粒形成的物质后的选择性流出，也就是，在该室内缺乏微粒产生。为了取得这样，一个功能件(115)用于从形成的微粒中分离出混合物，例如，过滤器，通常被包括在微粒收集室(105)的下游端。这个出口通常设置在低于喷嘴的喷雾出口的水平面上。

[0096] 在上面所述的包括两个或更多室和/或两个或更多喷嘴的生产装置的情况下，这些室和/或喷嘴可以按次序运行，以便产生大批量的具有预定尺寸和形态特征的微粒。换句话说，在一个室内生产的微粒可被收获时，另一室开始生产微粒。例如，参见美国专利第5,851,453号(WO 9501221)、美国专利第6,063,188号与美国专利申请第2006073087号(WO 9600610)。可选地，或者为了进一步增加特定的某批的产量，在同一个生产装置中可同时运行几个喷嘴和/或几个室。术语“同时地(simultaneously)”在含义上是指包括两个或更多室/喷嘴的生产装置，在利用一个室/喷嘴期间，至少部分地重叠该时间段利用一个、两个或更多的其他室/喷嘴。该重叠可以是从0％至100％，例如≥1％或≥5％或≥10％或≥25％或≥50％等。严格的重叠程度取决于实际考虑，但一个生产装置的最高生产能力是达到100％重叠。在两个序列中使用的室和喷嘴，与同时模式是基本对等的。

[0097] 构形剂(make-up agent)

[0098] 构形剂是一种试剂，当存在于处于亚临界或超临界状态的混合的流体中时，该试剂可影响微粒的平均尺寸、尺寸分布和/或形态。

[0099] 一种典型的构形剂是在所述溶液和/或所述溶液-流体混合物中促进微粒形成物质的晶核形成和/或微粒形成的试剂，例如，是一种用于微粒形成物质的抗溶剂。这类构形剂通常也用作沉淀剂。

[0100] 另一类典型的构形剂是促进微粒形成物质的溶解，例如，是一种用于微粒形成物质的溶剂。

[0101] 典型的构形剂可以在前述段落中给出的能够影响微粒形成物质的液体中选择。优选地，它们是部分易混合于或易溶于亚临界或超临界流体和/或所述溶液的溶剂的。换句话说，优选的构形剂不会导致相分离，除了形成想要的微粒之外。在标题“溶液流与流体流”之下给出了候选试剂。特别值得提到的是，形成所述溶液的溶剂的一个或更多成分的共沸混合物的液体，可使形成的微粒脱水或与水化合的液体，等等。

[0102] 从原理上，构形剂可以在所述流体流的任何位置被引入所述装置，也就是，在混合装置(114)的任意上游位置。这样，该引入可以通过一个分离的入口导管(217)连接到：

[0103] A)用于流体(在喷嘴(201)内)的内部输导管(210)；和/或

[0104] B)引导流体到喷嘴(101、201)的外部输导管(16、216)，例如，在一个加热功能件(141)内；和/或

[0105] C)在所述外部输导管(116)的上游位置的装置，例如，供流体直接或间接进入一个存储罐(122)，附着于用于流体的外部输导管(116)的上游端，沿着所述外部输导管(116)设置的加热位置(141)。

[0106] 构形剂可以单独添加到所述系统，或者结合一种或多种其他成分进行添加。这些其他成分可以包括其他构形剂、媒介体，优选的是可与所述流体混合的，和/或是一种与该构形剂有关的溶剂，等。这包括：该流体也可被用作该构形剂的媒介体。用于引入构形剂的成分可以是亚临界或超临界状态的，也可以不是亚临界或超临界状态的。将构形剂加入所述流体流(103)所通过的导管(139、239)是装有合适的阀功能件、泵和其他功能件(140、240)，用于控制相对于流体流(103)的流速。

[0107] 加入构形剂的优选位置在将流体输送到喷嘴的外部输导管(116、216)内。

[0108] 构形剂的添加可以是在所述流体流的一个、两个或多个位置。不同的试剂或相同的试剂可以在不同的位置被引入。

[0109] 一种加入构形剂的方法可被完成，如果在步骤(iii)之后，所述流体从所述溶剂/溶液中分离，并循环到所述构形剂被引入该系统/装置的位置中的一个位置。在许多例子中，按此法循环的流体可包含溶剂的残留量，物质起始溶解或分散在该溶剂中。这些残留量通常会影响微粒尺寸和/或所形成的微粒的形态，因而作为一种构形剂。也可能加入个别的构形剂到所述循环的流体，在它回输到主要流体流期间，也就是，将这类试剂加入到循环管道(119)。

[0110] 构形剂引入所述流体流的比例将在本说明书另外讨论。

[0111] 流体流和溶液流

[0112] 示例的超临界流体是在室温和大气压下的气体。它们通常被选择为：能作为针对溶于溶液的微粒形成物质的雾化剂以及抗溶剂。可被选择的特别成分/元素是：二氧化碳(Pc＝74bar和Tc＝31℃)、一氧化二氮(Pc＝72bar和Tc＝36℃)、六氟化硫(Pc＝37bar和Tc＝45℃)、乙烷(Pc＝48bar和Tc＝32℃)、乙烯(Pc＝51bar和Tc＝10℃)、氙(Pc＝58bar和Tc＝16℃)、三氟胸苷(Pc＝47bar和Tc＝26℃)，以及氟氯甲烷(Pc＝39bar和Tc＝29℃)及其混合物。Pc代表临界压力，而Tc代表临界温度。

[0113] 示例的临界流体在室温和大气压下是液体。同理，以对于超临界流体的同样方式，临界流体通常是选择为：能作为针对溶于溶液的微粒形成物质的雾化剂以及抗溶剂。合适的这类流体可在后面段落中给出的流体的群中找到，它们是根据作为针对溶于溶液的微粒形成物质的雾化剂以及抗溶剂的能力来选择。

[0114] 示例的溶剂通常是在液体状态，但在室温和大气压下可挥发。在所述溶液流的反应温度下，这些溶剂通常能将微粒形成物质保持在溶解形式，也就是，所溶解的物质的浓度将可低于该物质的饱和浓度，通常是饱和浓度的≤80％，在应用于所述混合装置的上游的压力和温度下。在所述溶液中微粒形成物质的合适浓度通常是在≤20％区间，例如≤10％或≤5％或≤3％，下限为≤005％或0.1％(全部以w/v-％表示)。在本发明的内容中，对于溶剂的“挥发性的(volatile)”通常是指≤150℃的沸点，例如≤110℃或≤100℃，在大气压下。示例是无机溶剂，包括：水和非水性无机溶剂；示例是有机溶剂，包括：对称和非对称的C1-5二烷基酮，例如丙酮、丁酮、戊酮等；对称和非对称的C1-5二烷基醚，例如乙醚、甲基丙醚、甲基丁醚、甲基戊醚、乙基丙醚等；C1-5烷醇，包括氟化形式和多种首级、次级、三级形式，例如甲醇、乙醇、异丁醇、正丙醇、多种丁醇和戊醇等；C1-5 羧酸的C1-5烷基酯，例如乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙烯腈等。一种潜在的有用的氟化烷醇是三氟乙醇。术语“溶剂”包括液体的混合物。

[0115] 微粒形成的物质(Particle-forming substance)

[0116] 在本发明的内容中，术语“物质(substance)”是作宽泛的表述，包括单一化合物，也包括化合物的混合物，典型的物质是可转变形式的，表现为单一化合物或具有相似化学和物理特性的化合物的混合物。许多物质是可在本发明所述方法中转变为微粒的，它们有生物活性，或作为一种载体、添加剂、赋形剂等，在根据本发明所述方法生产后，这些物质被纳入成为微粒的成分。将被采用的最重要物质是在药理学意义上的，术语“生物活性”也是指“治疗活性”。这些物质可以是水溶性的或者水不溶性的，在本发明所采用的溶液中处于想要的浓度。它们可展示多肽结构和/或非多肽结构，例如核酸结构、糖结构、脂结构、类固醇结构，为激素、镇静剂、抗炎症物质等。

[0117] 本发明所述的药理学制剂包括：一种治疗活性成分(药物)，该活性成分与可选的药理学上可接受的载体、添加剂等一起被纳入本制剂。该制剂的至少一种成分，通常是一种治疗活性成分，例如药物，或载体或添加剂，已经采用根据本发明所述方法制造的微粒的形式。典型的剂型是片剂、胶囊剂、丸剂、微球剂、散剂、喷雾剂、膏剂、溶液剂等。

[0118] 实验部分

[0119] 实验例1：将2％w/v布地奈德(Budesonide)的丙酮溶液引入在图1所示的装置中设置的如图2所示的喷嘴中(除了循环能力)采用分离的高效液相色谱泵1.4ml/min，与125g/min scCO2(约150ml/min)一起，以4.2ml/min流速的构形剂(溶于丙酮)来改性。在该系统中的压力是100大气压，温度是60℃。所有流在喷嘴内，形成布地奈德粉末，在微粒收集室内收集。该scCO2和丙酮通过背压调节器出口排干。接着，进行进一步清洗程序，以清除混合在scCO2中的溶剂。在该清洗程序后，CO2从该室中缓慢排走。一旦CO2已经完全去除，在该过滤器中的微粒以及在壁上的微粒将被收集用于分析。所收集的微粒将在Mastersizer 2000(英国伍斯特郡Malvern仪器有限公司)通过激光衍射来分析特性。

[0120] 实验例2：以在实验例1所用的仪器进行进一步的实验。该实验过程中设置的参数与实验例1中参数值相同，除了构形剂的流速在本例中是2.1ml/min。

[0121] 实验例3：以在实验例1所用的仪器进行进一步的实验，用于控制重复性。该实验过程中设置的参数与在实验例1中的参数值相同。

[0122] 实验例4：以在实验例1所用的仪器进行进一步的实验。该实验过程中设置的参数与在实验例1中的参数值相同，除了构形剂的流速在本例中是1.4ml/min。

[0123] 实验例5：以在实验例1所用的仪器进行进一步的实验。所用的喷嘴被更换为新制造的同类喷嘴。该实验过程中设置的参数与实验例1中的参数值相同。

[0124] 实验例1-5的结果

[0125]

[0126] *列d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)给出了最小微粒的直径达到物质的10％、50％和90％的分析。对于列d(0.5)的值在本说明书中被称为所研究的批量的平均微粒尺寸。

[0127] 虽然本发明已经参考操作实施例进行了描述和指明，但本领域技术人员所熟知，可以做出更多改变、修饰、替代和省略，这些都不会脱离本发明的精神。因此，本发明所包括的那些等同体都在所附的权利要求的保护范围之内。

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