专利汇可以提供一种原料中含有人参、麦冬、五味子的药物制剂及其制备方法和原料、制剂的质量控制方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种原料中含有人参、麦冬、五味子的药物制剂及其制备方法、 质量 控制方法,和原料人参、麦冬、五味子的质量控制方法。该药物制剂中含有人参的皂苷类成分、人参的多糖类成分、麦冬的皂苷类成分、五味子的木脂素类成分。在每一单位剂量的制剂中,含有人参皂苷Rg1和Re0.08mg~12mg,人参总多糖1mg~460mg,总皂苷5mg~800mg,五味子醇甲0.036mg~6mg。该药物制剂中可以添加或不添加起协同作用的药物。该药物制剂可以是任何可药用的剂型,包括口服 固体制剂 、口服半固体制剂、口服液体制剂、注射剂。本发明还提供了人参、麦冬、五味子的质量控制方法,和该药物制剂的质量控制方法。,下面是一种原料中含有人参、麦冬、五味子的药物制剂及其制备方法和原料、制剂的质量控制方法专利的具体信息内容。
1.一种原料中含有人参、麦冬、五味子的药物制剂,其特征在于所述制剂中含有 人参的皂苷类成分、人参的多糖类成分、麦冬的皂苷类成分、五味子的木脂素类成分。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于所述药物制剂的原料主要为人参、 麦冬、五味子,人参∶麦冬∶五味子的比例为1~400∶1~400∶1~400,或50~200∶ 100~360∶75~300,或75~150∶160~350∶100~230,或100∶312∶156。
3.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于所述人参、麦冬、五味子为野生 品或人工栽培品,为道地药材或非道地药材,为其鲜药材或依传统方法炮制而成的炮 制品或依现代方法炮制而成的炮制品。
4.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于在每一单位剂量的制剂中,含有 人参皂苷Rg1和Re0.08mg~12mg,人参总多糖1mg~460mg,总皂苷5mg~800mg,五 味子醇甲0.036mg~6mg;或者含有人参皂苷Rg1和Re0.1mg~9.6mg,人参总多糖 1.25mg~368mg,总皂苷6.25mg~640mg,五味子醇甲0.045mg~4.8mg;或者含有人 参皂苷Rg1和Re0.133mg~7.2mg,人参总多糖1.66mg~276mg,总皂苷8.33mg~ 480mg,五味子醇甲0.06mg~3.6mg。
5.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于在每一单位剂量的制剂中,含有 人参皂苷Rg1和Re0.8mg~1.2mg;人参总多糖以葡萄糖计,为20mg~46mg;总皂苷 以人参皂苷Re计,为50mg~80mg;五味子醇甲0.36mg~0.6mg。
或在每一单位剂量的制剂中,含有人参皂苷Rg1和Re1.6mg~2.4mg;人参总多 糖以葡萄糖计,为40mg~92mg;总皂苷以人参皂苷Re计,为100mg~160mg;五味子 醇甲0.72mg~1.2mg。
或在每一单位剂量的制剂中,含有人参皂苷Rg1和Re4mg~6mg;人参总多糖以 葡萄糖计,为100mg~230mg;总皂苷以人参皂苷Re计,为250mg~400mg;五味子醇 甲1.8mg~3mg。
或在每一单位剂量的制剂中,含有人参皂苷Rg1和Re0.4mg~0.6mg;人参总多 糖以葡萄糖计,为10mg~23mg;总皂苷以人参皂苷Re计,为25mg~40mg;五味子醇 甲0.18mg~0.3mg。
或在每一单位剂量的制剂中,含有人参皂苷Rg1和Re0.25mg~0.4mg;人参总多 糖以葡萄糖计,为6.6mg~15.4mg;总皂苷以人参皂苷Re计,为16.6mg~26.7mg;五 味子醇甲0.12mg~0.2mg。
或在每一单位剂量的制剂中,含有人参皂苷Rg1和Re0.2mg~0.3mg;人参总多 糖以葡萄糖计,为5mg~11.5mg;总皂苷以人参皂苷Re计,为12.5mg~20mg;五味子 醇甲0.09mg~0.15mg。
6.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于所述的药物制剂中含有量均分子 量为30~36×104、8~12×104、3.5~7.5×104的人参的多糖类成分中的一种或几种,其 中量均分子量为33.0445×104、或9.8878×104、或5.4087×104的人参的多糖类成分的含 量较高。
7.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于所述制剂为口服固体制剂、口服 半固体制剂、口服液体制剂、或注射剂;
所述口服固体制剂可为颗粒剂、片剂、丸剂、滴丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、固 体分散剂、散剂、微颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂、或者其它药学上可接受的口 服固体制剂;所述口服液体制剂可为口服液或者其它药学上可接受的口服液体制剂; 所述注射剂可为注射液、注射用冻干制剂、注射用无菌分装制剂、氯化钠注射液、葡 萄糖注射液或者其它药学上可接受的注射剂。
8.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于所述制剂是颗粒剂、片剂、硬胶 囊剂、软胶囊剂、固体分散剂、口服液、注射液、注射用冻干制剂、注射用无菌分装 制剂、氯化钠注射液、或者葡萄糖注射液。
9.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于所述的药物制剂在必要时还含有 或使用药物可接受的辅料(或载体),所述辅料为药学上可接受的制剂辅助剂;
对于口服固体制剂和口服半固体制剂,所述辅料选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、 崩解剂、助流剂、抗粘剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂、固体分散体载体材料、 抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、PH调节剂和其它药学上可接受的口服固体制剂、口 服半固体制剂用辅料中的一种或一种以上的物质,每种辅助剂可不选或选用该种辅助 剂中的一种或一种以上的物质;
所述稀释剂是选自糖粉、糊精、淀粉、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、 山梨醇、硫酸钙、碳酸钙和其它药学上可接受的稀释剂中的一种或一种以上的物质;
所述润湿剂是选自一定浓度的乙醇、水和其它药学上可接受的润湿剂中的一种或 一种以上的物质;
所述粘合剂是选自淀粉浆、50%至70%蔗糖溶液、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶 液和其它药学上可接受的粘合剂中的一种或一种以上的物质;
所述崩解剂是选自羧甲基淀粉钠、干淀粉、泡腾崩解剂、低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和其它药学上可接受的崩解剂中的一种或一种以上 的物质;
所述助流剂、抗粘剂、润滑剂是选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇类、 月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、氢化植物油和其它药学上可接受的助流剂、抗粘剂、 润滑剂中的一种或一种以上的物质;
所述色、香、味及其调节剂是选自药用色素、食用色素、香精和其它药学上可接 受的色、香、味及其调节剂中的一种或一种以上的物质;
所述固体分散体载体材料是选自纤维素衍生物、聚乙二醇类、表面活性剂类、有 机酸类、聚维酮类、糖类与醇类、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、β-谷甾醇、胆固醇、 胆固醇硬脂酸酯、棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡和其它 药学上可接受的固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质,每类固体分散体载 体材料可不选或选用该类固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质;
对于口服液体制剂,所述辅料选自溶剂、增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂、抗 氧剂、金属离子络合剂、矫味剂、着色剂、pH调节剂和其它药学上可接受的液体制剂 附加剂中的一种或一种以上的物质,每种辅助剂可不选或选用该种辅助剂中的一种或 一种以上的物质;
所述溶剂是选自水、一定浓度的乙醇、丙二醇、甘油和其它药学上可接受的液体 制剂用溶剂中的一种或一种以上的物质;
所述防腐剂是选自对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等对羟基苯甲酸酯类、 山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、薄荷油和其它药学上可接受的液体制剂用防腐剂中的 一种或一种以上的物质;
所述矫味剂是选自糖精钠、蔗糖、薄荷挥发油、单糖浆、果汁糖浆、山梨醇、甘 油、甘露醇和其它药学上可接受的液体制剂用矫味剂中的一种或一种以上的物质。
对于注射剂,所述辅料选自药学上可接受的注射用溶剂、增溶剂、抑菌剂、镇痛 剂、抗氧剂、稳定剂、络合剂、等渗调节剂、缓冲剂、pH调节剂,以及药学上可接受 的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质,每种辅助剂可不选或选用该 种辅助剂中的一种或一种以上的物质;
所述注射用溶剂是选自注射用水、一定浓度的乙醇、甘油、丙二醇、苯甲醇和其 它药学上可接受的注射用溶剂中的一种或一种以上的物质;
所述增溶剂是选自聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20和其它 药学上可接受的注射剂用增溶剂中的一种或一种以上的物质;
所述抑菌剂是选自羟丙甲酯、羟丙丁酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚和其它药学 上可接受的注射剂用抑菌剂中的一种或一种以上的物质;
所述抗氧剂是选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠和其它药学 上可接受的注射剂用抗氧剂中的一种或一种以上的物质;
所述络合剂是选自乙二胺四醋酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基二乙胺三醋酸、 二乙基三胺六醋酸和其它药学上可接受的络合剂中的一种或一种以上的物质。
所述pH调节剂是选自一定浓度的氢氧化钠溶液、一定浓度的盐酸溶液、磷酸、醋 酸盐缓冲溶液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、枸橼酸- 磷酸氢二钠缓冲溶液和其它药学上可接受的pH调节剂中的一种或一种以上的物质;
其中所述的注射用冻干制剂还可以在制剂中不加入或加入了一种或一种以上的药 物可接受的适量的赋形剂。所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、 氯化钠和其它药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质。所述的赋形剂优选 甘露醇、山梨醇。
10.一种权利要求1所述的药物制剂的制备方法,其特征在于所述药物制剂的制 备方法为:提取人参、麦冬、五味子中的人参的皂苷类成分、人参的多糖类成分、麦 冬的皂苷类成分、五味子的木脂素类成分,添加或不添加起协同作用的药物,添加或 不添加辅料,制成一种原料中含有人参、麦冬、五味子的口服固体制剂、口服半固体 制剂、口服液体制剂、注射剂。
11.一种权利要求1所述的药物制剂的制备方法,其特征在于所述药物制剂的制 备方法为:
一、人参、麦冬、五味子中的人参的皂苷类成分、人参的多糖类成分、麦冬的皂 苷类成分、五味子的木脂素类成分的提取:
(1)人参的处理:将人参切片,分别加4~8倍量(第一次因为是干药材,多加1~ 3倍量)60~80%乙醇提取(提取方法采用回流提取法或超声提取法或减压提取法)2~ 4次,每次1~3小时,合并提取液,(滤过),药液回收乙醇至无醇味,调整药液浓度 至每1ml相当于含人参生药1.1~1.9g,每次加入0.8~2倍量的水饱和的正丁醇萃取3~ 8次,合并正丁醇液,回收正丁醇至无正丁醇味,加注射用水溶解,冷藏,滤过/或离 心,精滤(过0.22~0.50μm微孔滤膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器),调节pH值至6.0~ 8.0,即得人参的皂苷类成分中间体,备用;
(2)人参药渣的处理:醇提后的人参药渣分别加6~12倍量水(第一次因为是干 药材,多加2~4倍量)提取(提取方法采用煎煮提取法或回流提取法或超声提取法或 减压提取法)2~4次,每次1~3小时,合并提取液,(滤过),调整药液浓度为0.6~ 1.2g生药/ml,温度为20~60℃,加入90~95%的乙醇醇沉使含醇量达到70~85%, 静置过夜,滤过,沉淀干燥,粉碎,加适量水溶解后,冷藏,离心,合并上清液,调 整上清液药液浓度为1.5~2.5g生药/ml,加入90~95%的乙醇使含醇量达到60~80%, 静置过夜,滤过,沉淀干燥,加适量注射用水溶解后,离心,取上清液,
上一步所得上清液即为人参的多糖类成分中间体,备用,可用于口服固体制剂、 口服半固体制剂、口服液体制剂的制备;
或上一步所得上清液采用截留分子量100K~800K的超滤膜超滤,超滤液即为人 参的多糖类成分中间体,备用;
或将上一步所得上清液先用截留分子量100K~800K的超滤膜超滤,然后将所得 超滤液用截留分子量1K~10K的超滤膜除去小分子量杂质,即得人参的多糖类成分中 间体,备用;
(3)麦冬的处理:麦冬加7~13倍量水,浸泡15~180分钟,提取(提取方法采 用煎煮提取法或回流提取法或超声提取法或减压提取法)1~3小时,再分别加5~11 倍量水提取(提取方法采用煎煮提取法或回流提取法或超声提取法或减压提取法)1~ 3次,每次1~3小时,合并提取液,(滤过),调整药液的相对密度为1.1~1.5(相对 密度为药液温度为30℃时值),加入90~95%的乙醇使含醇量达到70~85%,静置过 夜,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,调整药液的相对密度为1.0~1.4(相对密度为药 液温度为30℃时值),每次加入1~3倍量的水饱和的正丁醇萃取3~8次,合并正丁 醇液,回收正丁醇至无正丁醇味,加注射用水溶解,冷藏,滤过/或离心,精滤(过0.22~ 0.50μm微孔滤膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器),调节pH值至6.0~8.0,即得麦冬的皂 苷类成分中间体,备用;
(4)五味子的处理:五味子粉碎,分别加5~11倍量水(第一次因为是干药材, 多加1~3倍量)提取(提取方法采用煎煮提取法或回流提取法或超声提取法或减压提 取法)2~4次,每次1~3小时,分别收集水蒸气馏出液(收集或不收集)和水提液, 合并提取液,(滤过),调整药液浓度为1.1~1.7g生药/ml,加入90~95%的乙醇使含 醇量达到70~85%,静置过夜,滤过,醇液调节pH值至6.5~8.7,滤过,滤液回收乙 醇至无醇味,调整药液浓度为3~6.5g生药/ml,加入95%的乙醇使含醇量达到80~ 90%,静置过夜,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,加注射用水溶解,冷藏,滤过,精 滤(过0.22~0.50μm微孔滤膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器),调节pH值至6.0~8.0, 即得五味子中间体,备用;
二、起协同作用的药物的处理:
(5)起协同作用的药物的处理:起协同作用的药物是中药或天然药物的,提取其 有效部位或有效成分单体,(精制),水溶,调节pH值至6.0~8.0,滤过,即得中间体, 备用;起协同作用的药物是化学药物的,水溶,pH值调至6.0~8.0,滤过,即得中间 体,备用;(备注:用于制备口服固体制剂、口服半固体制剂时可以不水溶)
三、各药物制剂成品的制备:
(6)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”、“(5)(加入或不加入)”所得 的中间体、五味子水蒸气馏出液(加入或不加入),混匀,(滤过);浓缩成清膏[或将 “(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏出液(加入或不 加入),混匀,(滤过),浓缩成清膏,与“(5)(加入或不加入)”未水溶的中间体混合], 加入适量的口服固体制剂用辅料混匀,制软材,制粒,干燥,整粒,按剂量分装,即 制成一种原料中含有人参、麦冬、五味子的颗粒剂;
将制得的已干燥、整粒的颗粒压片或装入胶囊,即制成一种原料中含有人参、麦 冬、五味子的片或胶囊。
(7)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏 出液(加入或不加入),混匀;药液加入适量的液体制剂用辅料或不加辅料[或药液加 入“(5)”所得的中间体和适量的液体制剂用辅料或不加辅料],加纯化水或注射用水 调整体积至近处方量,调节pH值至6.0~8.0,(滤过),加纯化水或注射用水调整体积 至全量,测pH值,滤过,按剂量分装至口服液包装容器中,封口,常规方法灭菌, 即得一种原料中含有人参、麦冬、五味子的口服液。
(8)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏 出液(加入或不加入),混匀;药液加入适量的注射剂用辅料或不加辅料[或药液加入 “(5)”所得的中间体和适量的注射剂用辅料或不加辅料],加注射用水调整体积至近 处方量,调节pH值至6.0~8.0,(滤过),加入0.02~0.5%活性炭加热至沸,保持微沸 10~40分钟,滤过,药液水损失明显时添加注射用水调整体积至近处方量,调节pH 值至6.0~8.0,加注射用水调整体积至全量,测pH值,精滤(过0.22~0.5μm微孔滤 膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器),按剂量分装至注射液包装用容器中,封口,常规方法 灭菌,即得一种原料中含有人参、麦冬、五味子的注射液。
(9)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏 出液(加入或不加入),混匀;药液加入适量的注射剂用辅料、注射用冻干制剂用辅料 或不加辅料[或药液加入“(5)”所得的中间体和适量的注射剂用辅料、注射用冻干制 剂用辅料或不加辅料],加注射用水调整体积至近处方量,调节pH值至6.0~8.0,(滤 过),加入0.02~0.5%活性炭加热至沸,保持微沸10~40分钟,滤过,药液水损失明 显时添加注射用水调整体积至近处方量,调节pH值至6.0~8.0,加注射用水调整体积 至全量,测pH值,精滤(过0.22~0.5μm微孔滤膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器),无 菌分装至每支管制注射剂玻璃瓶中含1~8ml药液,冷冻干燥,压盖、轧盖,即得一种 原料中含有人参、麦冬、五味子的注射用冻干制剂。
(10)冷冻干燥工艺如下:
a预冻阶段:普通预冻,预冻温度-60℃~-45℃,预冻时间约2.5~7小时。或选 择反复预冻,预冻温度-57℃~-42℃;回温温度-22℃~-19℃,保温1~3.5小时;再 将产品温度降至-57℃~-42℃,保温2~5小时。
b升华干燥阶段:当冷凝器的温度降至-60℃~-45℃以下,开启真空泵,将搁板 的温度设置在-23℃~-18℃,制品慢慢升温,观察升华界面,至游离水全部走净,升 华干燥阶段结束。
c再干燥阶段:搁板温度慢慢升至0℃~25℃,用真空度下降法来判断再干燥的终 点,再干燥时间3~12小时。
12.根据权利要求11所述的药物制剂的制备方法,其特征在于所述药物制剂的制 备方法为:
一、人参、麦冬、五味子中的人参的皂苷类成分、人参的多糖类成分、麦冬的皂 苷类成分、五味子的木脂素类成分的提取:
(1)人参的处理:将人参切片,分别加5~7倍量(第一次因为是干药材,多加1~ 2倍量)60~80%乙醇回流提取2~3次,每次1~3小时,合并提取液,(滤过),药液 回收乙醇至无醇味,调整药液浓度至每1ml相当于含人参生药1.2~1.8g,每次加入 0.8~1.5倍量的水饱和的正丁醇萃取4~7次,合并正丁醇液,回收正丁醇至无正丁醇 味,加注射用水溶解,冷藏,滤过/或离心,精滤(过0.22~0.45μm微孔滤膜或相似 孔径的垂熔玻璃滤器),调节pH值至6.0~7.5,即得人参的皂苷类成分中间体,备用;
(2)人参药渣的处理:醇提后的人参药渣分别加7~11倍量水(第一次因为是干 药材,多加2~4倍量)煎煮提取或回流提取2~4次,每次1~3小时,合并提取液, (滤过),调整药液浓度为0.7~1.1g生药/ml,温度为25~50℃,加入95%的乙醇醇 沉使含醇量达到75~85%,静置过夜,滤过,沉淀干燥,粉碎,加适量水溶解后,冷 藏,离心,合并上清液,调整上清液药液浓度为1.7~2.3g生药/ml,加入95%的乙醇 使含醇量达到65~75%,静置过夜,滤过,沉淀干燥,加适量注射用水溶解后,离心, 取上清液,
上一步所得上清液即为人参的多糖类成分中间体,备用,可用于口服固体制剂、 口服半固体制剂、口服液体制剂的制备;
或上一步所得上清液采用截留分子量100K~600K的超滤膜超滤,超滤液即为人 参的多糖类成分中间体,备用;
或将上一步所得上清液先用截留分子量100K~600K的超滤膜超滤,然后将所得 超滤液用截留分子量1K~8K的超滤膜除去小分子量杂质,即得人参的多糖类成分中 间体,备用;
(3)麦冬的处理:麦冬加8~12倍量水,浸泡15~90分钟,煎煮提取或回流提 取1~3小时,再分别加6~10倍量水煎煮提取或回流提取1~3次,每次1~3小时, 合并提取液,(滤过),调整药液的相对密度为1.15~1.45(相对密度为药液温度为30℃ 时值),加入95%的乙醇使含醇量达到75~85%,静置过夜,滤过,滤液回收乙醇至 无醇味,调整药液的相对密度为1.03~1.33(相对密度为药液温度为30℃时值),每次 加入1.5~2.5倍量的水饱和的正丁醇萃取4~7次,合并正丁醇液,回收正丁醇至无正 丁醇味,加注射用水溶解,冷藏,滤过/或离心,精滤(过0.22~0.45μm微孔滤膜或 相似孔径的垂熔玻璃滤器),调节pH值至6.0~7.5,即得麦冬的皂苷类成分中间体, 备用;
(4)五味子的处理:五味子粉碎,分别加6~10倍量水(第一次因为是干药材, 多加1~3倍量)煎煮提取或回流提取2~4次,每次1~3小时,分别收集水蒸气馏出 液(收集或不收集)和水提液,合并提取液,(滤过),调整药液浓度为1.2~1.6g生药 /ml,加入95%的乙醇使含醇量达到75~85%,静置过夜,滤过,醇液调节pH值至6.7~ 8.3,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,调整药液浓度为3.5~6g生药/ml,加入95%的乙 醇使含醇量达到80~90%,静置过夜,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,加注射用水溶 解,冷藏,滤过,精滤(过0.22~0.45μm微孔滤膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器),调 节pH值至6.0~7.5,即得五味子中间体,备用;
二、起协同作用的药物的处理:
(5)起协同作用的药物的处理:起协同作用的药物是中药或天然药物的,提取其 有效部位或有效成分单体,(精制),水溶,调节pH值至6.0~7.5,滤过,即得中间体, 备用;起协同作用的药物是化学药物的,水溶,pH值调至6.0~7.5,滤过,即得中间 体,备用;(备注:用于制备口服固体制剂、口服半固体制剂时可以不水溶)
三、各药物制剂成品的制备:
(6)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”、“(5)(加入或不加入)”所得 的中间体、五味子水蒸气馏出液(加入或不加入),混匀,(滤过);浓缩成清膏[或将 “(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏出液(加入或不 加入),混匀,(滤过),浓缩成清膏,与“(5)(加入或不加入)”未水溶的中间体混合], 加入适量的口服固体制剂用辅料混匀,制软材,制粒,干燥,整粒,按剂量分装,即 制成一种原料中含有人参、麦冬、五味子的颗粒剂;
将制得的已干燥、整粒的颗粒压片或装入胶囊,即制成一种原料中含有人参、麦 冬、五味子的片或胶囊。
(7)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏 出液(加入或不加入),混匀;药液加入适量的液体制剂用辅料或不加辅料[或药液加 入“(5)”所得的中间体和适量的液体制剂用辅料或不加辅料],加纯化水或注射用水 调整体积至近处方量,调节pH值至6.0~7.5,(滤过),加纯化水或注射用水调整体积 至全量,测pH值,滤过,按剂量分装至口服液包装容器中,封口,常规方法灭菌, 即得一种原料中含有人参、麦冬、五味子的口服液。
(8)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏 出液(加入或不加入),混匀;药液加入适量的注射剂用辅料或不加辅料[或药液加入 “(5)”所得的中间体和适量的注射剂用辅料或不加辅料],加注射用水调整体积至近 处方量,调节pH值至6.0~7.5,(滤过),加入0.05~0.3%活性炭加热至沸,保持微沸 15~35分钟,滤过,药液水损失明显时添加注射用水调整体积至近处方量,调节pH 值至6.0~7.5,加注射用水调整体积至全量,测pH值,精滤(过0.22~0.45μm微孔 滤膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器),按剂量分装至注射液包装用容器中,封口,常规方 法灭菌,即得一种原料中含有人参、麦冬、五味子的注射液。
(9)合并“(1)”、“(2)”、“(3)”、“(4)”所得的中间体、五味子水蒸气馏 出液(加入或不加入),混匀;药液加入适量的注射剂用辅料、注射用冻干制剂用辅料 或不加辅料[或药液加入“(5)”所得的中间体和适量的注射剂用辅料、注射用冻干制 剂用辅料或不加辅料],加注射用水调整体积至近处方量,调节pH值至6.0~7.5,(滤 过),加入0.05~0.3%活性炭加热至沸,保持微沸15~35分钟,滤过,药液水损失明 显时添加注射用水调整体积至近处方量,调节pH值至6.0~7.5,加注射用水调整体积 至全量,测pH值,精滤(过0.22~0.45μm微孔滤膜或相似孔径的垂熔玻璃滤器), 无菌分装至每支管制注射剂玻璃瓶中含1~6ml药液,冷冻干燥,压盖、轧盖,即得一 种原料中含有人参、麦冬、五味子的注射用冻干制剂。
(10)冷冻干燥工艺如下:
a预冻阶段:普通预冻,预冻温度-60℃~-45℃,预冻时间约2.5~7小时。或选 择反复预冻,预冻温度-56℃~-45℃;回温温度-22℃~-19℃,保温1.5~3小时;再 将产品温度降至-56℃~-45℃,保温2~5小时。
b升华干燥阶段:当冷凝器的温度降至-56℃~-45℃以下,开启真空泵,将搁板 的温度设置在-22℃~-19℃,制品慢慢升温,观察升华界面,至游离水全部走净,升 华干燥阶段结束。
c再干燥阶段:搁板温度慢慢升至0℃~23℃,用真空度下降法来判断再干燥的 终点,再干燥时间3~12小时。
13.一种权利要求10所述的药物制剂的制备方法,其特征在于所述的五味子的处 理中:五味子的水提液经过一次醇沉,一次醇沉后的醇液调pH值至6.5~8.7,或至 6.7~8.3,或至7.7,过滤,滤液回收乙醇至无醇味,浓缩,再进行二次醇沉。
14.一种权利要求1所述的药物制剂的质量控制方法,其特征在于所述的优选的 提供的一种原料中含有人参、麦冬、五味子的注射剂的质量控制方法,包括下述的鉴 别、含量测定、指纹图谱;
所述的鉴别、含量测定、指纹图谱及其中的单个的具体方法可分别选用或任意组 合使用,用于一种原料中含有人参、麦冬、五味子的注射液、注射用冻干制剂、注射 用无菌分装制剂的质量控制;
所述的一种原料中含有人参、麦冬、五味子的注射液、注射用冻干制剂、注射用 无菌分装制剂的质量控制方法如下:
[1]鉴别
[1.1]人参皂苷Rg1、人参皂苷Re的鉴别:
称取制备好的注射剂内容物0.5~0.7g,加水溶解至5~15ml(或直接取制备好的 注射液7~13ml),用等量的水饱和的正丁醇萃取4~7次,合并正丁醇层,正丁醇层 用等量的氨试液洗涤1~2次,分取正丁醇层,蒸干,残渣用1~4ml甲醇溶解,作为 供试品溶液。另取人参皂苷Rg1、Re对照品,加甲醇制成每1ml各含0.1~0.4mg的混 合溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试 验,吸取上述两种溶液各1~8μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿一甲醇-水 (70~80∶15~25∶1~4)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以5~15%硫酸乙醇溶液, 在100~110℃烘数分钟。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色 的荧光斑点。
[1.2]麦冬的鉴别:
称取制备好的注射剂内容物0.5~0.7g,加3~10ml水溶解(或直接取制备好的注 射液7~13ml;或取注射液7~13ml,浓缩成3.5~6.5ml),加盐酸1~3ml回流5-15 分钟,放冷,溶液加氯仿萃取1~4次,每次15~50ml,合并氯仿层,蒸干,残渣用1~ 4ml甲醇溶解,作为供试品溶液。另取麦冬药材1~4g,至量瓶中,密塞,加入甲醇, 超声1~4次,每次10~40ml,每次15~50分钟,滤过,滤液蒸干,残渣用5~20ml 水溶解,加盐酸1~4ml,回流5-15分钟,放冷,加氯仿振摇萃取1~4次,每次15~ 50ml,分取氯仿液,蒸干,残渣加甲醇1~4ml使溶解,作为对照药材溶液。照薄层 色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验,吸取上述两种溶液各1~8μl, 分别点于同一硅胶G薄层板上,以正己烷-乙酸乙酯(1~3∶0.5~1.5)为展开剂,展 开,取出,晾干,喷以5~15%硫酸乙醇溶液,在100~110℃烘约2~10分钟。供试 品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
[1.3]五味子醇甲的HPLC鉴别:
在“五味子醇甲的含量测定”项下,供试品图谱中有与对照品图谱中主峰相对应的 色谱峰。
[2]含量测定
[2.1]人参皂苷Rg1和Re的含量测定:
照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D)测定。
[2.1.1]色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料,乙腈 -0.05~0.3%磷酸溶液(15~23∶85~77)为流动相,检测波长193~213nm。理论板数 按人参皂苷Re峰计算应不低于2000。
[2.1.2]对照品溶液的制备精密称取在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重的人参皂 苷Rg1及人参皂苷Re对照品适量,加甲醇分别制成每1ml含人参皂苷Rg10.1~0.6mg、 人参皂苷Re0.1~0.4mg的溶液,即得。
[2.1.3]供试品溶液的制备取装量差异项下制备好的注射剂内容物0.6~0.7g,精 密称定,置2~10ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀(或直接取装量差异项 下制备好的注射液),滤过,取续滤液作为供试品溶液。
[2.1.4]测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10~40μl(注射液进样 量为20~80μl),注入液相色谱仪,测定,计算,即得。
[2.1.5]制备好的注射剂每支含人参皂苷Rg1、Re的量之和应为0.4~2.4mg。
[2.2]人参总多糖的含量测定:
照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2005年版一部附录V A)测定。
[2.2.1]对照品溶液的制备精确称取干燥至恒重的葡萄糖对照品10~30mg于 100ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[2.2.2]标准曲线的制备精密量取葡萄糖对照品溶液0.0,0.05~0.15,0.15~0.25, 0.25~0.35,0.35~0.45,0.45~0.55,0.55~0.65,0.65~0.75,0.75~0.85ml,分别置 10~20ml具塞试管中,分别加蒸馏水使成1.0~2.0ml,各精密加入新鲜配制的0.1~ 0.3%蒽酮-75~85%硫酸溶液4~12ml,摇匀,在100℃水浴中保温7~15分钟,迅速 冷却后,以第一份为空白,照紫外-可见分光光度法在610~630nm的波长处测定吸光 度,以吸光度为纵坐标,取样量为横坐标,绘制标准曲线。
[2.2.3]供试品溶液的配制 取装量差异项下制备好的注射剂内容物0.6~0.7g,精 密称定,加水1~4ml溶解后(或直接精密量取装量差异项下制备好的注射液7~13ml, 浓缩成1.4~2.6ml),加入90~95%乙醇9~15ml,离心,倾去上清液,沉淀加水溶解, 定容至200ml量瓶中,即得供试品溶液。
[2.2.4]测定法精密量取上述供试品溶液0.15~0.45ml于具塞试管中,按“标准曲 线的制备”项下自“分别加蒸馏水使成1.0~2.0ml”起依法测定吸光度,依据上述标准曲 线计算,即得。
[2.2.5]制备好的注射剂每支含人参总多糖以葡萄糖计,应为10~92mg。
[2.3]总皂苷的含量测定:
照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2005年版一部附录V A)测定。
[2.3.1]对照品溶液的制备精确称取干燥至恒重的人参皂苷Re对照品适量,于 2~25ml量瓶中,加甲醇溶解,并稀释至刻度,摇匀,制成浓度为0.2~2.0mg/ml的溶 液,即得对照品溶液。
[2.3.2]标准曲线的制备精密量取上述人参皂苷Re对照品溶液0.05~0.15,0.15~ 0.25,0.25~0.35,0.4~0.6,1.1~1.3,1.6~2.0ml,分别置具塞试管中,挥去溶剂, 加入高氯酸3~8ml,摇匀,于50~70℃水浴上加热10~25min,取出,迅速冷却,以 相应的试剂作为空白,照紫外-可见分光光度法于380~400nm的波长处测定吸光度。 以吸光度为纵坐标,取样量为横坐标,绘制标准曲线。
[2.3.3]供试品溶液的制备取装量差异项下制备好的注射剂内容物60~70mg,精 密称定(或直接精密量取装量差异项下制备好的注射液0.7~1.3ml),加蒸馏水2~10ml 溶解,置分液漏斗中,用5~20ml水饱和的正丁醇萃取3~7次,合并正丁醇液,蒸干, 加甲醇溶解并定容至10~50ml量瓶中,即得供试品溶液。
[2.3.4]测定法精密量取上述供试品溶液0.5~2ml于具塞试管中,照“标准曲线的 制备”项下自“挥去溶剂”起依法测定吸光度,依据上述标准曲线计算,即得。
[2.3.5]制备好的注射剂每支含总皂苷以人参皂苷Re计,应为25~160mg。
[2.4]五味子醇甲的含量测定:
照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D)测定。
[2.4.1]色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料,甲醇-水 (60~80∶40~20)为流动相,检测波长240~260nm。理论板数按五味子醇甲峰计算 应不低于2000。
[2.4.2]对照品溶液的制备精密称取五味子醇甲对照品适量,加甲醇制成每1ml 含五味子醇甲20~80μg的溶液,即得。
[2.4.3]供试品溶液的制备取装量差异项下制备好的注射剂内容物0.6~0.7g,精 密称定,置5~20ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀(或直接取装量差异项 下制备好的注射液),滤过,取续滤液作为供试品溶液。
[2.4.4]测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5~20μl,注入液相色谱 仪,测定,计算,即得。
[2.4.5]制备好的注射剂每支含五味子醇甲应为0.18~1.2mg。
[3]指纹图谱
参照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D),结合指纹图谱的要 求进行测定。
[3.1]皂苷类成分指纹图谱
[3.1.1]色谱条件 色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;流动相:乙腈与水, 梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(%) 0 20 55 60 10~20 25~35 45~55 10~20 90~80 75~65 55~45 90~80
柱温:20~40℃;分析时间:60~120min;流速:0.6~1.0ml/min;ELSD检测器, 漂移管100~120℃,载气流速2~4L/min。理论板数以人参皂苷Rb1计算应不低于5000。
[3.1.2]对照品溶液的制备精确称取干燥至恒重的人参皂苷Rb1对照品2~10 mg,加甲醇溶解并定容至5~25ml,摇匀,制成浓度为0.2~2.0mg/ml的溶液,即得。
[3.1.3]供试品溶液的制备取制备好的注射剂内容物0.6~0.7g,精密称定,加水 溶解至2~10ml(或直接精密量取装量差异项下制备好的注射液7~13ml,浓缩成3.5~ 6.5ml),分别用5~20ml水饱和正丁醇萃取3~7次,合并正丁醇层,用等量的氨试液 洗涤1~2次,分取正丁醇层,蒸干,残渣用水溶解并定容至2~10ml量瓶中,滤过, 取续滤液作为供试品溶液。
[3.1.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5~20μl,注入液相色 谱仪,测定,即得。
[3.1.5]结果共标定出16个共有峰。将人参皂苷Rb1峰设定为参照物峰,并以 其峰面积的对数作为1.000,根据人参皂苷Rb1峰的保留时间计算,其相对保留时间分 别为:0.057±10%、0.105±10%、0.136±10%、0.436±10%、0.629±10%、0.939±10%、 1.000、1.040±10%、1.061±10%、1.088±10%、1.188±10%、1.461±10%、1.540±10%、 1.596±10%、1.696±10%、1.735±10%。规定相对保留时间为0.105±10%、0.436±10%、 0.629±10%、1.040±10%、1.088±10%的峰的相对峰面积对数比为0.687~1.145、0.632~ 1.174、0.633~1.176、0.693~1.155、0.637~1.183。
[3.2]非皂苷类成分指纹图谱
[3.2.1]色谱条件 色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;流动相:乙腈与水 (0.05~0.3%H3PO4),梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(0.1%H3PO4)(%) 0 20 40 50 60 0~10 0~10 20~40 50~70 50~70 100~90 100~90 80~60 30~50 50~30
柱温:20~40℃;检测波长:240~260nm;分析时间:60~120min;流速:0.8~ 1.2ml/min;理论板数以五味子醇甲峰计应不低于2000。
[3.2.2]对照品溶液的制备精密称取干燥至恒重的五味子醇甲对照品2~10mg, 置25~50ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[3.2.3]供试品溶液的制备取制备好的注射剂内容物90~110mg,精密称定,置 5~20ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度(或直接精密量取装量差异项下制备好的 注射液6.5~8.9ml,置50ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度),摇匀,滤过,取续 滤液作为供试品溶液。
[3.2.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10~40μl,注入液相色 谱仪,测定,即得。
[3.2.5]结果共标定出17个共有峰。将五味子醇甲峰设定为参照物峰,以其峰 面积作为1.000,根据五味子醇甲峰的保留时间计算,各峰的相对保留时间分别为: 0.044±10%、0.069±10%、0.120±10%、0.162±10%、0.307±10%、0.328±10%、0.349±10%、 0.500±10%、0.543±10%、0.565±10%、0.615±10%、0.638±10%、0.691±10%、0.710±10%、 0.721±10%、1.000、1.028±10%。规定相对保留时间为0.307±10%、0.328±10%、 0.349±10%的峰的相对峰面积比为5.311~8.852、2.262~3.770、1.880~3.492。
15.根据权利要求14所述的药物制剂的质量控制方法,其特征在于所述的一种原 料中含有人参、麦冬、五味子的注射液、注射用冻干制剂、注射用无菌分装制剂的质 量控制方法,其各具体方法如下:
[1]鉴别
[1.1]人参皂苷Rg1、人参皂苷Re的鉴别:
称取制备好的注射剂内容物0.6g,加水溶解至10ml(或直接取制备好的注射液 10ml),用等量的水饱和的正丁醇萃取5次,合并正丁醇层,正丁醇层用等量的氨试液 洗涤1次,分取正丁醇层,蒸干,残渣用2ml甲醇溶解,作为供试品溶液。另取人参 皂苷Rg1、Re对照品,加甲醇制成每1ml各含0.2mg的混合溶液,作为对照品溶液。 照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验,吸取上述两种溶液各2~ 4μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-甲醇-水(75∶20∶2)为展开剂,展开, 取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105℃烘数分钟。供试品色谱中,在与对照 品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
[1.2]麦冬的鉴别:
称取制备好的注射剂内容物0.6g,加5ml水溶解(或直接取制备好的注射液10ml; 或取注射液10ml,浓缩成5ml),加盐酸2ml回流7-10分钟,放冷,溶液加氯仿萃取 2次,每次30ml,合并氯仿层,蒸干,残渣用2ml甲醇溶解,作为供试品溶液。另取 麦冬药材2g,至量瓶中,密塞,加入甲醇,超声(功率250W,频率50kHz)2次, 每次20ml,每次30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣用10ml水溶解,加盐酸2ml,回流 7-10分钟,放冷,加氯仿振摇萃取2次,每次30ml,分取氯仿液,蒸干,残渣加甲 醇2ml使溶解,作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录 VIB)试验,吸取上述两种溶液各2~4μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以正己 烷-乙酸乙酯(2∶1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105℃ 烘约5分钟。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
[1.3]五味子醇甲的HPLC鉴别:
在“五味子醇甲的含量测定”项下,供试品图谱中有与对照品图谱中主峰相对应的 色谱峰。
[2]含量测定
[2.1]人参皂苷Rg1和Re的含量测定:
照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D)测定。
[2.1.1]色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料,乙腈-0.1% 磷酸溶液(19∶81)为流动相,检测波长203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不 低于2000。
[2.1.2]对照品溶液的制备精密称取在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重的人参皂 苷Rg1及人参皂苷Re对照品适量,加甲醇分别制成每1ml含人参皂苷Rg10.3mg、人 参皂苷Re0.2mg的溶液,即得。
[2.1.3]供试品溶液的制备取装量差异项下制备好的注射剂内容物0.65g,精密称 定,置5ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀(或直接取装量差异项下制备好 的注射液),滤过,取续滤液作为供试品溶液。
[2.1.4]测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl(注射液进样量为 40μl),注入液相色谱仪,测定,计算,即得。
[2.1.5]制备好的注射剂每支含人参皂苷Rg1、Re的量之和应为1.0±0.2mg。
[2.2]人参总多糖的含量测定:
照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2005年版一部附录V A)测定。
[2.2.1]对照品溶液的制备精确称取干燥至恒重的葡萄糖对照品20mg于100ml 量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[2.2.2]标准曲线的制备精密量取葡萄糖对照品溶液0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5, 0.6,0.7,0.8ml,分别置10ml具塞试管中,分别加蒸馏水使成1.0ml,各精密加入新 鲜配制的0.2%蒽酮-80%硫酸溶液8ml,摇匀,在100℃水浴中保温10分钟,迅速冷却 后,以第一份为空白,照紫外-可见分光光度法在620nm的波长处测定吸光度,以吸 光度为纵坐标,取样量为横坐标,绘制标准曲线。
[2.2.3]供试品溶液的配制 取装量差异项下制备好的注射剂内容物0.65g,精密称 定,加水2ml溶解后(或直接精密量取装量差异项下制备好的注射液10ml,浓缩成 2ml),加入95%乙醇12ml,离心,倾去上清液,沉淀加水溶解,定容至200ml量瓶中, 即得供试品溶液。
[2.2.4]测定法精密量取上述供试品溶液0.3ml于具塞试管中,按“标准曲线的制 备”项下自“分别加蒸馏水使成1.0ml”起依法测定吸光度,依据上述标准曲线计算,即 得。
[2.2.5]制备好的注射剂每支含人参总多糖以葡萄糖计,应为38±8mg。
[2.3]总皂苷的含量测定:
照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2005年版一部附录V A)测定。
[2.3.1]对照品溶液的制备精确称取干燥至恒重的人参皂苷Re对照品4mg于 10ml量瓶中,加甲醇溶解,并稀释至刻度,摇匀,即得对照品溶液。
[2.3.2]标准曲线的制备精密量取上述人参皂苷Re对照品溶液0.1,0.2,0.3,0.5, 1.2,1.8ml,分别置具塞试管中,挥去溶剂,加入高氯酸5ml,摇匀,于60℃水浴上 加热15min,取出,迅速冷却,以相应的试剂作为空白,照紫外-可见分光光度法于390nm 的波长处测定吸光度。以吸光度为纵坐标,取样量为横坐标,绘制标准曲线。
[2.3.3]供试品溶液的制备取装量差异项下制备好的注射剂内容物65mg,精密称 定(或直接精密量取装量差异项下制备好的注射液1ml),加蒸馏水5ml溶解,置分液 漏斗中,用10ml水饱和的正丁醇萃取5次,合并正丁醇液,蒸干,加甲醇溶解并定容 至25ml量瓶中,即得供试品溶液。
[2.3.4]测定法精密量取上述供试品溶液1ml于具塞试管中,照“标准曲线的制备” 项下自“挥去溶剂”起依法测定吸光度,依据上述标准曲线计算,即得。
[2.3.5]制备好的注射剂每支含总皂苷以人参皂苷Re计,应为65±15mg。
[2.4]五味子醇甲的含量测定:
照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D)测定。
[2.4.1]色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料,甲醇-水 (70∶30)为流动相,检测波长250nm。理论板数按五味子醇甲峰计算应不低于2000。
[2.4.2]对照品溶液的制备精密称取五味子醇甲对照品适量,加甲醇制成每1ml 含五味子醇甲40μg的溶液,即得。
[2.4.3]供试品溶液的制备取装量差异项下制备好的注射剂内容物0.65g,精密称 定,置10ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀(或直接取装量差异项下制备好 的注射液),滤过,取续滤液作为供试品溶液。
[2.4.4]测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪, 测定,计算,即得。
[2.4.5]制备好的注射剂每支含五味子醇甲应为0.48±0.12mg。
[3]指纹图谱
参照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D),结合指纹图谱的要 求进行测定。
[3.1]皂苷类成分指纹图谱
[3.1.1]色谱条件 色谱柱:ODS HYPERSIL C18(Φ4.6mm×250mm)柱,填料粒 径5μm;流动相:乙腈与水,梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(%) 0 20 55 60 15 30 50 15 85 70 50 85
柱温:30℃;分析时间:60min;流速:0.8ml/min;ELSD检测器,漂移管110℃, 载气流速3.0L/min。理论板数以人参皂苷Rb1计算应不低于5000。
[3.1.2]对照品溶液的制备精确称取干燥至恒重的人参皂苷Rb1对照品5mg,加 甲醇溶解并定容至10ml,摇匀,即得。
[3.1.3]供试品溶液的制备取制备好的注射剂内容物0.65g,精密称定,加水溶 解至5ml(或直接精密量取装量差异项下制备好的注射液10ml,浓缩成5ml),分别用 10ml水饱和正丁醇萃取5次,合并正丁醇层,用等量的氨试液洗涤1次,分取正丁醇 层,蒸干,残渣用水溶解并定容至5ml量瓶中,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
[3.1.4]测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱 仪,测定,即得。
[3.1.5]结果共标定出16个共有峰。将人参皂苷Rb1峰设定为参照物峰,并以 其峰面积的对数作为1.000,根据人参皂苷Rb1峰的保留时间计算,其相对保留时间分 别为:0.057±10%、0.105±10%、0.136±10%、0.436±10%、0.629±10%、0.939±10%、 1.000、1.040±10%、1.061±10%、1.088±10%、1.188±10%、1.461±10%、1.540±10%、 1.596±10%、1.696±10%、1.735±10%。规定相对保留时间为0.105±10%、0.436±10%、 0.629±10%、1.040±10%、1.088±10%的峰的相对峰面积对数比为0.687~1.145、0.632~ 1.174、0.633~1.176、0.693~1.155、0.637~1.183。
[3.2]非皂苷类成分指纹图谱
[3.2.1]色谱条件 色谱柱:ZORBAX SB-C18(Φ4.6×150mm),填料粒径5μm; 流动相:乙腈与水(0.1%H3PO4),梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(0.1%H3PO4)(%) 0 20 40 50 60 0 0 30 60 60 100 100 70 40 40
柱温:30℃;检测波长:250nm;分析时间:60min;流速:1.0ml/min;理论板数 以五味子醇甲峰计应不低于2000。
[3.2.2]对照品溶液的制备精密称取干燥至恒重的五味子醇甲对照品4mg,置 50ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[3.2.3]供试品溶液的制备取制备好的注射剂内容物100mg,精密称定,置10ml 容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度(或直接精密量取装量差异项下制备好的注射液 7.7ml,置50ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度),摇匀,滤过,取续滤液作为供试 品溶液。
[3.2.4]测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl,注入液相色谱 仪,测定,即得。
[3.2.5]结果共标定出17个共有峰。将五味子醇甲峰设定为参照物峰,以其峰 面积作为1.000,根据五味子醇甲峰的保留时间计算,各峰的相对保留时间分别为: 0.044±10%、0.069±10%、0.120±10%、0.162±10%、0.307±10%、0.328±10%、0.349±10%、 0.500±10%、0.543±10%、0.565±10%、0.615±10%、0.638±10%、0.691±10%、0.710±10%、 0.721±10%、1.000、1.028±10%。规定相对保留时间为0.307±10%、0.328±10%、 0.349±10%的峰的相对峰面积比为5.311~8.852、2.262~3.770、1.880~3.492。
16.一种人参、麦冬、五味子的质量控制方法,其特征在于所述的质量控制方法 包括人参药材指纹图谱、麦冬药材指纹图谱、五味子药材指纹图谱;
所述的人参药材指纹图谱、麦冬药材指纹图谱、五味子药材指纹图谱可以单独使 用或任意组合使用或与其它质量控制方法任意组合使用,用于人参、麦冬、五味子的 质量控制,或者用于一种原料中含有人参、麦冬、五味子的药物制剂的质量控制,或 者用于制剂原料中含有人参、麦冬、五味子中的一种或一种以上药材的制剂的质量控 制;
所述的人参药材指纹图谱、麦冬药材指纹图谱、五味子药材指纹图谱如下:
参照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D),结合指纹图谱的要 求进行测定。
[1]人参药材指纹图谱
本人参药材指纹图谱中的人参选用红参,红参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品(习称“园参”)经蒸制后的干燥根及根茎。
[1.1]色谱条件 色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;流动相:乙腈与水为 流动相,梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(%) 0 20 55 60 10~20 25~35 45~55 10~20 90~80 75~65 55~45 90~80
柱温:20~40℃;分析时间:60~120min;流速:0.6~1.0ml/min;ELSD检测器, 漂移管100~120℃,载气流速2.0~4.0L/min。理论板数以人参皂苷Rb1峰计应不低于 5000。
[1.2]对照品溶液的制备取干燥至恒重的人参皂苷Rb1对照品适量,精密称定, 置2~25ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,制成浓度为0.2~2.0mg/ml的 溶液,即得。
[1.3]供试品溶液的制备 取红参药材粉末(过10~40目筛)1~4g,精密称定, 加70%乙醇回流提取两次,每次0.8~1.5小时,第一次加6~8倍量,第二次加5~7 倍量;提取液滤过,合并,滤液回收乙醇,浓缩至药液浓度为1.2~1.8g生药/ml,用 等量水饱和的正丁醇振摇提取3~7次,合并正丁醇液,并用等量的氨试液洗涤;洗涤 液弃去,正丁醇液蒸干,残渣加水溶解并转移至5~20ml量瓶中,稀释至刻度,摇匀, 即得。
[1.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5~20μl,注入液相色谱 仪,测定,即得。
[1.5]结果共标定出10个共有峰。将人参皂苷Rb1峰设定为参照物峰,以其峰 面积的对数作为1.000,根据人参皂苷Rb1峰的保留时间计算,各峰的相对保留时间分 别为:0.056±10%、0.102±10%、0.372±10%、0.632±10%、0.931±10%、1.000、1.040±10%、 1.084±10%、1.181±10%、1.662±10%。规定相对保留时间为0.632±10%、1.040±10%、 1.084±10%、1.181±10%的峰的相对峰面积对数比为0.682~1.266、0.346~0.644、 0.262~0.486、0.103~0.191。
[2]麦冬药材指纹图谱
本麦冬药材指纹图谱中的麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker-Gawl.的干燥块根。
[2.1]色谱条件色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;乙腈与水(0.05~ 0.3%H3PO4)为流动相,梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(0.05~0.3%H3PO4)(%)
0 20 40 50 60 0~10 0~10 20~40 50~70 50~70 100~90 100~90 80~60 50~30 50~30
柱温:20~40℃;检测波长:240~260nm;分析时间:60~120min;流速:0.8~ 1.2ml/min;理论板数以五味子醇甲峰计算应不低于2000。
[2.2]对照品溶液的制备精密称取干燥至恒重的五味子醇甲对照品2~10mg,置 50ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[2.3]供试品溶液的制备将麦冬药材剪碎,取6.3~9.3g,精密称定,分别加8~ 12倍、6~10倍、6~10倍量水各煎煮提取1.5~2.5小时,滤过,滤液合并,浓缩至 相对密度为1.1~1.5(相对密度为药液温度为30℃时值),加入95%的乙醇使醇含量 达80%,醇沉,上清液蒸干后加5~20ml水溶解,用10~40ml水饱和的正丁醇萃取4~ 7次,合并正丁醇层,蒸干,加水溶解,定容至250ml,过滤,精密吸取续滤液0.5~ 2ml,加入25~100μl五味子醇甲对照品溶液(0.2~0.8mg/ml),即可进行测定。
[2.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10~40μl,注入液相色谱 仪,测定,即得。
[2.5]结果共标定出7个共有峰(如加五味子醇甲峰则为8个共有峰)。将五味 子醇甲峰设定为参照物峰,根据五味子醇甲的保留时间计算,各峰的相对保留时间分 别为:0.190±10%、0.365±10%、0.421±10%、0.594±10%、0.634±10%、0.653±10%、 0.703±10%、1.000。以峰面积最大的相对保留时间为0.365±10%的峰的峰面积为1.000, 规定相对保留时间为0.421±10%的峰的的相对峰面积比为0.084~0.140。
[3]五味子药材指纹图谱
本五味子药材指纹图谱中的五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。
[3.1]色谱条件 色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;乙腈与水(0.05~ 0.3%H3PO4)为流动相,梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(0.05~0.3%H3PO4)(%) 0 20 40 50 60 0~10 0~10 20~40 50~70 50~70 100~90 100~90 80~60 50~30 50~30
柱温:20~40℃;检测波长:240~260nm;分析时间:60~120min;流速:0.8~ 1.2ml/min;理论板数以五味子醇甲峰计算应不低于2000。
[3.2]对照品溶液的制备精密称取干燥至恒重的五味子醇甲对照品2~10mg,置 50ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[3.3]供试品溶液的制备取五味子药材粗粉(过10~40目筛)6.3~9.3g,精密 称重,分别加7.5~11.5倍、6~10倍、6~10倍量水各煎煮提取1.5~2.5小时,滤过, 滤液合并,浓缩至药液浓度为1.2~1.6g生药/ml,浓缩液加入95%乙醇沉淀,使含醇 量达80%,滤过,滤液用饱和NaOH溶液调pH至6.5~7.5,滤过,上清液蒸干,加 水溶解,定容到500ml容量瓶中,即得。
[3.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10~40μl,注入液相色谱 仪,测定,即得。
[3.5]结果共标定出14个共有峰。将五味子醇甲峰设定为参照物峰,以其峰面 积为1.000,根据五味子醇甲峰的保留时间计算,各峰的相对保留时间分别为: 0.049±10%、0.081±10%、0.142±10%、0.162±10%、0.368±10%、0.407±10%、0.575±10%、 0.587±10%、0.633±10%、0.703±10%、0.931±10%、1.000、1.028±10%、1.061±10%。 规定相对保留时间为0.368±10%、0.407±10%的峰的相对峰面积比为0.380~0.634, 0.869~1.304。
17.根据权利要求16所述的质量控制方法,其特征在于所述的人参药材指纹图谱、 麦冬药材指纹图谱、五味子药材指纹图谱,其各具体测定方法如下:
参照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D),结合指纹图谱的要 求进行测定。
[1]人参药材指纹图谱
本人参药材指纹图谱中的人参选用红参,红参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品(习称“园参”)经蒸制后的干燥根及根茎。
[1.1]色谱条件 色谱柱:ODS HYPERSIL C18(Φ4.6mm×250mm)柱,填料粒径 5μm;流动相:乙腈与水为流动相,梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(%) 0 20 55 60 15 30 50 15 85 70 50 85
柱温:30℃;分析时间:60min;流速:0.8ml/min;ELSD检测器,漂移管110℃, 载气流速3.0L/min。理论板数以人参皂苷Rb1峰计应不低于5000。
[1.2]对照品溶液的制备取经五氧化二磷减压干燥至恒重的人参皂苷Rb1对照 品5mg,精密称定,置10ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[1.3]供试品溶液的制备 取红参药材粉末(过20目筛)2g,精密称定,加70%乙 醇回流提取两次,每次1小时,第一次加7倍量,第二次加6倍量;提取液滤过,合 并,滤液回收乙醇,浓缩至药液浓度为1.5g生药/ml,用等量水饱和的正丁醇振摇提 取5次,合并正丁醇液,并用等量的氨试液洗涤;洗涤液弃去,正丁醇液蒸干,残渣 加水溶解并转移至10ml量瓶中,定容至刻度,摇匀,即得。
[1.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪, 测定,即得。
[1.5]结果共标定出10个共有峰。将人参皂苷Rb1峰设定为参照物峰,以其峰 面积的对数作为1.000,根据人参皂苷Rb1峰的保留时间计算,各峰的相对保留时间分 别为:0.056±10%、0.102±10%、0.372±10%、0.632±10%、0.93 1±10%、1.000、1.040±10%、 1.084±10%、1.181±10%、1.662±10%。规定相对保留时间为0.632±10%、1.040±10%、 1.084±10%、1.181±10%的峰的相对峰面积对数比为0.682~1.266、0.346~0.644、 0.262~0.486、0.103~0.191。
[2]麦冬药材指纹图谱
本麦冬药材指纹图谱中的麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker-Gawl.的干燥块根。
[2.1]色谱条件色谱柱:ZORBAX SB-C18(Φ4.6mm×150mm)柱,填料粒 径5μm;乙腈与水(0.1%H3PO4)为流动相,梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(0.1%H3PO4)(%) 0 20 40 50 60 0 0 30 60 60 100 100 70 40 40
柱温:30℃;检测波长:250nm;分析时间:60min;流速:1.0ml/min;理论板数 以五味子醇甲峰计算应不低于2000。
[2.2]对照品溶液的制备精密称取干燥至恒重的五味子醇甲对照品4mg,置 50ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[2.3]供试品溶液的制备将麦冬药材剪碎,取7.8g,精密称定,分别加10倍、 8倍、8倍量水各煎煮提取2小时,滤过,滤液合并,浓缩至相对密度为1.3(相对密 度为药液温度为30℃时值),加入95%的乙醇使醇含量达80%,醇沉,上清液蒸干后 加10ml水溶解,用20ml水饱和的正丁醇萃取6次,合并正丁醇层,蒸干,加水溶解, 定容至250ml,过滤,精密吸取续滤液1ml,加入50μl五味子醇甲对照品溶液 (0.4mg/ml),即可进行测定。
[2.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪, 测定,即得。
[2.5]结果共标定出7个共有峰(如加五味子醇甲峰则为8个共有峰)。将五味 子醇甲峰设定为参照物峰,根据五味子醇甲的保留时间计算,各峰的相对保留时间分 别为:0.190±10%、0.365±10%、0.42l±10%、0.594±l0%、0.634±10%、0.653±10%、 0.703±l0%、1.000。以峰面积最大的相对保留时间为0.365±10%的峰的峰面积为1.000, 规定相对保留时间为0.421±10%的峰的的相对峰面积比为0.084~0.140。
[3]五味子药材指纹图谱
本五味子药材指纹图谱中的五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。
[3.1]色谱条件色谱柱:ZORBAX SB-C18(Φ4.6mm×150mm)柱,填料粒 径5μm;乙腈与水(0.1%H3PO4)为流动相,梯度条件见下表:
梯度条件
时间(min) 乙腈(%) 水(0.1%H3PO4)(%) 0 20 40 50 60 0 0 30 60 60 100 l00 70 40 40
柱温:30℃;检测波长:250nm;分析时间:60min;流速:1.0ml/min;理论板数 以五味子醇甲峰计算应不低于2000。
[3.2]对照品溶液的制备精密称取干燥至恒重的五味子醇甲对照品4mg,置50ml 容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
[3.3]供试品溶液的制备取五味子药材粗粉(过20目筛)7.8g,精密称重,分 别加9.5倍、8倍、8倍量水各煎煮提取2小时,滤过,滤液合并,浓缩至药液浓度为 1.4g生药/ml,浓缩液加入95%乙醇沉淀,使含醇量达80%,滤过,滤液用饱和NaOH 溶液调pH至7,滤过,上清液蒸干,加水溶解,定容到500ml容量瓶中,即得。
[3.4]测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪, 测定,即得。
[3.5]结果共标定出14个共有峰。将五味子醇甲峰设定为参照物峰,以其峰面 积为1.000,根据五味子醇甲峰的保留时间计算,各峰的相对保留时间分别为: 0.049±10%、0.08l±10%、0.142±10%、0.162±10%、0.368±10%、0.407±10%、0.575±10%、 0.587±l0%、0.633±10%、0.703±10%、0.931±10%、1.000、1.028±10%、1.061±10%。 规定相对保留时间为0.368±10%、0.407±10%的峰的相对峰面积比为0.380~0.634, 0.869~1.304。
本发明是属于药物领域,具体的说,涉及一种原料中含有人参、麦冬、五味子的 药物制剂及其制备方法、质量控制方法,和原料人参、麦冬、五味子的质量控制方法。
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