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癌症治疗中用于与放射治疗组合的细胞毒性物质

阅读:303发布:2021-03-22

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1.用于治疗哺乳动物患者的疾病、尤其是治疗癌症的包含至少一种化学治疗物质或细胞毒性物质的制剂,其特征在于:
所述治疗至少包括以下步骤:
-向患者的组织、优选肿瘤组织传递基本上无细胞毒性剂量的辐射,其中所述剂量的辐射适于在所述组织的供应部分的至少一个边界壁结构中产生至少一个微观损伤区域;
-在传递所述剂量的辐射之后向所述患者施用所述制剂,以便在所述至少一个微观损伤区域通过内源性组织修复完全愈合之前,所述化学治疗物质或细胞毒性物质和/或其代谢衍生物到达所述至少一个微观损伤区域。
2.权利要求1所述的制剂,其用于治疗脑肿瘤、尤其是胶质母细胞瘤,或者用于治疗肺肿瘤。
3.前述权利要求中任一项所述的制剂,其中所述组织的所述供应部分是血管。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于所述化学治疗物质或细胞毒性物质是含铂抗癌剂,更优选地选自卡铂、奥沙利铂或顺铂。
5.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于所述制剂包含烷化抗肿瘤剂。
6.根据权利要求5所述的制剂,其特征在于所述制剂包含烷化剂达卡巴嗪的衍生物,优选烷化剂达卡巴嗪的咪唑并四嗪衍生物。
7.根据权利要求5所述的制剂,其特征在于所述化学治疗物质或细胞毒性物质包含替莫唑胺或为替莫唑胺。
8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于所述至少一个微观损伤区域包含至少一个微观缺陷、优选损害、更优选穿孔。
9.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于所述剂量的辐射包含微观截面的数个束,所述数个束适于在所述组织的所述供应部分的所述至少一个边界壁结构中产生微观损伤区域,和/或
所述剂量的辐射包含数个束,所述数个束的截面在所述组织内或在所述组织表面上的至少一个假想平面中形成至少一个阵列或扇形区,其中所述截面在所述平面上各自彼此隔开。
10.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于所述剂量的辐射包含至少一个粒子束和/或至少一个光束,所述至少一个粒子束和/或至少一个光束优选具有X射线、紫外光和/或可见光和/或红外光或其组合的波谱范围,其中在光束的情况下,所述至少一个光束优选地由激光器发射,并且其中在X射线波谱范围的光束的情况下,所述光束优选地由X射线发射器发射,更优选地由磁控管、X射线管或X射线激光器发射。X射线发射器优选磁控管、X射线管或X射线激光器。
11.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于所述辐射通过同步加速器辐射源提供。
12.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于在施用之后,所施用的化学治疗物质或细胞毒性物质穿透到所述组织的受供应部分,这主要通过由所述组织的所述供应部分经由在所述组织之边界壁结构中形成的所述至少一个微观损伤区域扩散至所述组织的受供应部分来实现。
13.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于通过局部静脉内施用向所述患者施用所述制剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于在辐射后40分钟至300分钟、优选在辐射后45分钟至150分钟向所述患者施用所述制剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其特征在于在递送所述剂量的辐射期间,微束总和的总束暴露小于30秒、优选小于3秒、更优选小于1秒。
16.根据权利要求14所述的制剂,其特征在于递送所述剂量的辐射时的单一微束脉冲的宽度小于1秒。
17.根据前述权利要求中任一项所述的制剂,其中所述剂量的辐射包含准直成微观截面高度平行之束的阵列的短脉冲辐射,其优选地具有低散度。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的制剂,其特征在于在递送所述剂量的辐射时由所述微束总和传递的总能量对应于100戈瑞至4000戈瑞、优选150戈瑞至2000戈瑞、更优选190戈瑞至310戈瑞的区间。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的制剂,其特征在于在递送所述剂量的辐射时,所述微束具有平行轴,所述平行轴以100微米至400微米、优选150微米至250微米、更优选190微米至210微米的束间距离隔开。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的制剂,其特征在于在递送所述剂量的辐射时,使用33keV至600keV并且更优选50keV至350keV的波谱范围。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的制剂,其特征在于在递送所述剂量的辐射时,单一微束的孔径宽度为10微米至100微米、优选20微米至50微米、更优选约25微米。
22.包含至少一种化学治疗物质或细胞毒性物质的制剂,其用于治疗通过治疗活性剂量的辐射在肿瘤组织之供应部分的边界壁结构中辐照的肿瘤组织。
23.权利要求22所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述经辐照的肿瘤组织在通过传递基本上无细胞毒性剂量的辐射所引起的所述组织之供应部分的至少一个边界壁结构中包含至少一个微观损伤区域,其中所述至少一个微观损伤区域在治疗时尚未通过内源性组织修复完全愈合。
24.权利要求22所述的制剂,其用于治疗脑肿瘤尤其是胶质母细胞瘤或者肺肿瘤的经辐照的肿瘤组织。
25.权利要求22至24中任一项所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,其中所述组织的所述供应部分是血管。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于所述化学治疗物质或细胞毒性物质是含铂抗癌剂,更优选地选自卡铂、奥沙利铂或顺铂。
27.根据权利要求22所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于所述制剂包含烷化抗肿瘤剂。
28.根据权利要求26所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于所述制剂包含烷化剂达卡巴嗪的衍生物,优选烷化剂达卡巴嗪的咪唑并四嗪衍生物。
29.根据权利要求26所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于所述化学治疗物质或细胞毒性物质包含替莫唑胺或为替莫唑胺。
30.根据权利要求22至29中任一项所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述经辐照的肿瘤组织包含由辐射在所述组织之所述供应部分的至少一个边界壁结构中引起的至少一个微观缺陷、优选损害、更优选穿孔。
31.根据权利要求22至30中任一项所述的制剂,其用于治疗肿瘤组织,所述肿瘤组织包含由一定剂量的辐射引起的至少一个微观缺陷,所述剂量的辐射包含微观截面的数个束和/或所述剂量的辐射包含数个束,所述数个束的截面在所述组织内或在所述组织表面上的至少一个假想平面中形成至少一个阵列或扇形区,其中所述截面在所述平面上各自彼此隔开。
32.根据权利要求22至31中任一项所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于所述剂量的辐射包含至少一个粒子束和/或至少一个光束,所述至少一个粒子束和/或至少一个光束优选具有X射线、紫外光和/或可见光和/或红外光或其组合的波谱范围,其中在光束的情况下,所述至少一个光束优选地由激光器发射,并且其中在X射线波谱范围的光束的情况下,所述光束优选地由X射线发射器发射,更优选地由磁控管、X射线管或X射线激光器发射。X射线发射器优选磁控管、X射线管或X射线激光器。
33.根据权利要求22至32中任一项所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于所述辐射通过同步加速器辐射源提供。
34.根据权利要求22至33中任一项所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于在施用之后,所施用的化学治疗物质或细胞毒性物质穿透到所述组织的受供应部分,这主要通过由所述组织的所述供应部分经由在所述组织之边界壁结构中形成的所述至少一个微观损伤区域扩散至所述组织的受供应部分来实现。
35.根据权利要求22至34中任一项所述的制剂,其用于治疗经辐照的肿瘤组织,所述制剂的特征在于所述制剂通过局部静脉内施用向所述患者施用。
36.根据权利要求22至35中任一项所述的制剂,其用于治疗在施用所述制剂之前40分钟至300分钟、优选在施用所述制剂之前45分钟至150分钟辐照的肿瘤组织。
37.根据权利要求22至36中任一项所述的制剂,其用于治疗经以下微束总和辐照的肿瘤组织:所述微束总和引起小于30秒、优选小于3秒、更优选小于1秒的总束暴露。
38.根据权利要求37所述的制剂,其用于治疗通过暴露于一定剂量的辐射辐照的肿瘤组织,其中在递送所述剂量的辐射时的单一微束脉冲的宽度小于1秒。
39.根据权利要求22至38中任一项所述的制剂,其用于治疗经一定剂量的辐射辐照的肿瘤组织,所述剂量的辐射包含准直成微观截面高度平行之束的阵列的短脉冲辐射,其优选地具有低散度。
40.根据权利要求22至39中任一项所述的制剂,其用于治疗经一定剂量的辐射辐照的肿瘤组织,其中在递送所述剂量的辐射时由所述微束总和传递的总能量对应于100戈瑞至
4000戈瑞、优选150戈瑞至2000戈瑞、更优选190戈瑞至310戈瑞的区间。
41.根据权利要求22至40中任一项所述的制剂,其用于治疗经一定剂量的辐射辐照的肿瘤组织,其中所述微束具有平行轴,所述平行轴以100微米至400微米、优选150微米至
250微米、更优选190微米至210微米的束间距离隔开。
42.根据权利要求22至41中任一项所述的制剂,其用于治疗经一定剂量的辐射辐照的肿瘤组织,所述辐射的波谱范围为33keV至600keV,并且更优选50keV至350keV。
43.通过放射治疗在哺乳动物患者中治疗癌症的方法,其特征在于所述治疗至少包括以下步骤:
-向哺乳动物患者的组织、优选肿瘤组织传递基本上无细胞毒性剂量的辐射,其中所述剂量的辐射在所述组织的供应部分的至少一个边界壁结构中产生至少一个微观损伤区域;
-随后在传递所述剂量的辐射之后向所述患者施用包含至少一种化学治疗物质或细胞毒性物质的制剂,以便在所述至少一个微观损伤区域通过内源性组织修复完全愈合之前,所述化学治疗物质或细胞毒性物质和/或其代谢衍生物到达所述至少一个微观损伤区域。
44.根据权利要求43所述的治疗方法,其用于治疗脑肿瘤、尤其是胶质母细胞瘤,或者用于治疗肺肿瘤。
45.根据权利要求43至44中任一项所述的治疗方法,其中所述组织的所述供应部分是血管。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的治疗方法,其特征在于所述化学治疗物质或细胞毒性物质是含铂抗癌剂,更优选地选自卡铂、奥沙利铂或顺铂。
47.根据权利要求43所述的治疗方法,其特征在于所述制剂包含烷化抗肿瘤剂。
48.根据权利要求47所述的治疗方法,其特征在于所述制剂包含烷化剂达卡巴嗪的衍生物,优选烷化剂达卡巴嗪的咪唑并四嗪衍生物。
49.根据权利要求47所述的治疗方法,其特征在于所述化学治疗物质或细胞毒性物质包含替莫唑胺或为替莫唑胺。
50.根据权利要求43至49中任一项所述的治疗方法,其特征在于所述至少一个微观损伤区域包含至少一个微观缺陷、优选损害、更优选穿孔。
51.根据前权利要求43至50中任一项所述的治疗方法,其特征在于所述剂量的辐射包含微观截面的数个束,所述数个束适于在所述组织的所述供应部分的所述至少一个边界壁结构中产生微观损伤区域,和/或
所述剂量的辐射包含数个束,所述数个束的截面在所述组织内或在所述组织表面上的至少一个假想平面中形成至少一个阵列或扇形区,其中所述截面在所述平面上各自彼此隔开。
52.根据权利要求43至51中任一项所述的治疗方法,其特征在于所述剂量的辐射包含至少一个粒子束和/或至少一个光束,所述至少一个粒子束和/或至少一个光束优选具有X射线、紫外光和/或可见光和/或红外光或其组合的波谱范围,其中在光束的情况下,所述至少一个光束优选地由激光器发射,并且其中在X射线波谱范围的光束的情况下,所述光束优选地由X射线发射器发射,更优选地由磁控管、X射线管或X射线激光器发射。X射线发射器优选磁控管、X射线管或X射线激光器。
53.根据权利要求43至52中任一项所述的治疗方法,其特征在于所述辐射通过同步加速器辐射源提供。
54.根据权利要求43至53中任一项所述的治疗方法,其特征在于在施用之后,所施用的化学治疗物质或细胞毒性物质穿透到所述组织的受供应部分,这主要通过由所述组织的所述供应部分经由在所述肿瘤组织之边界壁结构中形成的所述至少一个微观损伤区域扩散至所述组织的受供应部分来实现。
55.根据权利要求43至54中任一项所述的治疗方法,其特征在于通过局部静脉内施用向所述患者施用所述制剂。
56.根据权利要求43至55中任一项所述的治疗方法,其特征在于在辐射后40分钟至
300分钟、优选在辐射后45分钟至150分钟向所述患者施用所述制剂。
57.根据权利要求43至56中任一项所述的治疗方法,其特征在于在递送所述剂量的辐射期间,微束总和的总束暴露小于30秒、优选小于3秒、更优选小于1秒。
58.根据权利要求57所述的治疗方法,其特征在于递送所述剂量的辐射时的单一微束脉冲的宽度小于1秒。
59.根据权利要求43至58中任一项所述的治疗方法,其中所述剂量的辐射包含准直成微观截面高度平行之束的阵列的短脉冲辐射,其优选地具有低散度。
60.根据权利要求43至59中任一项所述的治疗方法,其特征在于在递送所述剂量的辐射时由所述微束总和传递的总能量对应于100戈瑞至4000戈瑞、优选150戈瑞至2000戈瑞、更优选190戈瑞至310戈瑞的区间。
61.根据权利要求57至60中任一项所述的治疗方法,其特征在于在递送所述剂量的辐射时,所述微束具有平行轴,所述平行轴以100微米至400微米、优选150微米至250微米、更优选190微米至210微米的束间距离隔开。
62.根据权利要求57至61中任一项所述的治疗方法,其特征在于在递送所述剂量的辐射时,使用33keV至600keV并且更优选50keV至350keV的波谱范围。
63.根据权利要求57至62中任一项所述的治疗方法,其特征在于在递送所述剂量的辐射时,单一微束的孔径宽度为10微米至100微米、优选20微米至50微米、更优选约25微米。

说明书全文

癌症治疗中用于与放射治疗组合的细胞毒性物质

技术领域

[0001] 本发明涉及包含细胞毒性物质的制剂,其用于通过放射治疗来治疗癌症,优选用于治疗经辐照的肿瘤组织,尤其是用于治疗哺乳动物脑或的经辐照的恶性肿瘤组织。本发明还涉及施用这样的制剂的方法以及使用这样的制剂来治疗癌症的方法。

背景技术

[0002] 尽管直接干预存在险,但是外科手术仍然是治愈性癌症治疗首选方法。然而,在较大而不能动手术的肿瘤或多个小肿瘤(尤其是某些类型的脑肿瘤和肺肿瘤)的情况下,外科手术并不适用。因此,放射治疗或化学治疗是用于此类情况以放慢复发性疾病并抑制肿瘤生长的顺序标准治疗。
[0003] 尤其是对于胶质母细胞瘤,发现在放射治疗后进行化学治疗使中位存活率加倍。认为放射治疗的有益效果来源于这样的事实:肿瘤组织的细胞在与束相互作用后(即,在所述细胞存在于电磁辐射或微粒辐射的传播方向(即,束轴)上时)吸收致死剂量的能量。因此,放射治疗对组织类型(恶性或非恶性)的选择性远远不足。因此,束能的剂量和聚焦对于避免对健康组织的过度损伤是高度重要的。所以,精确靶向的三维适形放射治疗(conformal radiotherapy)是有利的(如通过以下文献所示出的:Clark GM等,Plan quality and treatment planning for single isocenter cranial radiosurgery with volumetric modulated arc therapy,Practical Radiation Oncology,2012 年
10 月;2(4):306-313;和 Thomas EM 等,Effects of flattening filter-free and volumetric-modulated arc therapy delivery on treatment efficiency,Journal of Applied Clinical Medical Physics,2013年5月6日;14(3):4126)。在这样的应用中,发现小于100戈瑞(Gray,Gy)的总辐射剂量是最佳的。
[0004] 最近的研究进展出乎意料地提出,同步加速器辐射(synchrotron radiation)形式的带电粒子(例如,电子、离子)的高能减速辐射(所谓的轫致辐射(Bremsstrahlung)可用于放射治疗。同步加速器是来源于回旋加速器的一种特殊类型的循环粒子加速器,其中引导磁场(将粒子转弯到闭合路径中)是时间依赖的,被同步化为提高动能粒子束。在同步加速器中,在加速期间提高粒子相对论性质量(relativistic mass)的调整通过随时间而不是在空间中改变磁场强度来实现。对于不接近光速的粒子而言,所施加电磁场频率也可改变以遵循其不恒定的循环时间。因此,通过在粒子获得能量时使这些参数提高,其循环路径在其加速时可以保持恒定。在高强度和明亮度下,同步加速器辐射覆盖较宽的连5
续波谱(微波至硬X射线;1至10千电子伏(keV))。高强度允许约100Gy至几千戈瑞的吸收剂量。这样的束冲击通常不适用于体内治疗。已表明,当利用50keV至600keV的波谱范围并使短脉冲(小于1s)辐射准直成微观截面高度平行之束的扇形区(fan)或阵列(具有低散度(divergence)和几百微米的束间距离)时,可实现对肿瘤(尤其是胶质母细胞瘤或肺癌,尤其是来源于上皮细胞的那些)的治疗作用。然而,发现这样的聚焦微束辐照引起了迅速愈合的损伤细胞的微观区域,这是该类型辐照不对肿瘤也不对器官周围的良性组织产生致死性作用的原因。虽然该致死性作用是常规癌症治疗中通常期望的作用,但是对健康组织的非致死性影响也是有利的。US 2010/00329413 A1提出了使用非同步加速器源作为微束辐射治疗的替代,但是,迄今为止,公认非常高的辐射剂量对于在癌症治疗中有效是必需的。
[0005] 怀着以下希望,已提出将化学治疗与外科手术和/或放射治疗组合:提高癌症治疗的选择性,治疗形成不容易靶向的小组织结构的肿瘤细胞,以及进一步降低必需的辐射暴露。但是,迄今为止,只有在放射治疗之前施用药物替莫唑胺(temozolomide)显示出有前景的结果。虽然替莫唑胺具有中等的细胞毒性,但是其似乎使肿瘤细胞对辐射敏感。然而,当与放射治疗和化学治疗联合时,其递送仍然是胶质母细胞瘤的唯一标准治疗。虽然研究了另一些细胞毒性药物的递送,但是仍无法提供放射治疗和化学治疗的共生(symbiotic)或协同作用。

发明内容

[0006] 本发明的目的是克服现有技术中制剂及其在疾病治疗(尤其是肿瘤治疗)中的递送方法的上述缺点。
[0007] 根据本发明的第一实施方案,提供了包含至少一种化学治疗物质或细胞毒性物质的制剂,其用于治疗哺乳动物患者的疾病。所述制剂及其递送方法已显示出在癌症尤其是脑肿瘤(例如胶质母细胞瘤)中尤其有利。根据本发明的治疗至少包括以下步骤:
[0008] -向患者的组织、优选肿瘤组织传递治疗活性的基本上无细胞毒性剂量的辐射,其中所述剂量的辐射适于在所述组织的供应部分的至少一个边界壁结构(优选血管)中产生至少一个微观损伤区域;以及随后
[0009] -向所述患者施用所述制剂,以便在所述至少一个微观损伤区域通过内源性组织修复基本或完全愈合之前,所述化学治疗物质或细胞毒性物质和/或其代谢衍生物到达所述至少一个微观损伤区域。换言之,本发明涉及包含至少一种化学治疗物质或细胞毒性物质的制剂,其用于治疗通过治疗活性剂量的辐射在肿瘤组织之供应部分的边界壁结构中经辐照的肿瘤组织。
[0010] 至少一个边界壁结构中的至少一个微观损伤区域包含受辐射影响的组织中的一个或更多个微观损害(lesion)或缺陷。损伤面积基本上对应于朝向辐射目标组织的束的截面或束总和。细胞损伤的类型可以变化,这取决于辐射的类型、剂量和持续时间,以及细胞类型。损害或缺陷可包括血管壁的微观穿孔、内皮细胞壁的缺陷或穿孔或者细胞器的缺陷等。所述剂量的辐射由可控辐射源发射并且是治疗活性的,意味着其与病症的医学治疗有关。不受以下解释的束缚,受辐射影响的大多数细胞看来仅损伤至其基本上仍然存活而没有被辐射直接杀死的程度。所述区域损伤至使化学治疗物质和/或细胞毒性物质向待治疗组织的渗透性提高的程度,使得所述物质可以以更快速和/或更容易的方式(优选基本上无阻碍的方式)由供应部分(例如,血管)穿透(transpermate)和/或扩散和/或外渗(extravasate)穿过边界壁到达待治疗组织。
[0011] 化学治疗物质或细胞毒性物质可以例如是贵金属络合物,例如含铂抗癌剂,例如选自卡铂、奥沙利铂或顺铂。所述物质还可以是贵金属盐和/或单一纳米粒子形式的贵金属,例如金或纳米粒子(优选地在胶体混悬剂中)。另一些替代品是另外的第二代化合物,例如奥沙利铂、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)等。
[0012] 本发明优选地通过施用包含中等细胞毒性物质的制剂来进行。有利地,所述制剂包含烷化抗肿瘤剂,例如烷化剂达卡巴嗪(dacarbazine)的衍生物,优选烷化剂达卡巴嗪或丙卡巴肼 的咪唑并四嗪(imidazotetrazine)衍生物。根据一个尤其优选的实施方案的制剂包含替莫唑胺。此外,包含一种或更多种N-亚硝基化合物的制剂也是高度优选的,所述N-亚硝基化合物尤其地选自:尼莫司汀(ACNU)、卡莫司汀(carbomustine,BCNU)、洛莫司汀(CCNU)和福莫司汀
[0013] 如果所述剂量的辐射包含微观截面的数个束,所述数个束适于在所述组织的供应部分的至少一个边界壁结构中产生微观损伤区域,则这是尤其有利的。所述辐射优选地包含数个束,所述数个束的截面在组织内或组织表面上的至少一个假想平面(imaginary plane)中形成至少一个扇形区或阵列,其中所述截面在所述平面上各自彼此隔开。
[0014] 微束截面可表现为任意形状,例如椭圆形或正方形样形状。优选地,其呈圆形或矩形(即,狭缝样形状)。在具有狭缝样截面的束的情况下,损伤区域表现为切片(sliced)或切削(chopped)模式;而在具有基本圆形截面的束的情况下,损伤区域看似如同被刺穿。
[0015] 单一微束的截面的特征性宽度(为了本申请的目的而称为单一微束的“孔径宽度(aperture width)”)优选地为10微米至100微米,更优选地20微米至50微米,最优选地约25微米。
[0016] 根据本发明的一个优选实施方案,当微束平行轴以100微米至400微米,优选150微米至250微米并且更优选190微米至210微米的距离(束间距离)隔开时,获得了高选择性的辐照程序。
[0017] 当通过同步加速器辐射源提供辐射时可以获得尤其良好的结果。在这样的情况下,一个或更多个微束优选地来自通过如本领域技术人员已知的折射、滤波(filtering)和准直(collimating)得到的脉冲同步加速器辐射。当通过X射线激光器辐射源提供辐射时,可以获得类似良好的结果。最优选地,在这样的情况下使用自由电子激光器(free-electron laser,FEL),其与同步加速器类似,提供了由自由移动穿过磁结构的相对论速度电子发射的轫致辐射波谱。另外,在这样的情况下,一个或更多个微束优选地来自通过如本领域技术人员已知的折射、过滤和准直得到的FEL辐射。
[0018] 根据本发明的方法提供了通过使具有微观截面的至少一个束(即,微束)聚焦在肿瘤的血管系统(即,肿瘤组织的供应部分)上进行放射治疗的更高选择性。通过至少一个束的轴的空间平行移动或者通过施加具有空间固定轴的阵列或多个微束,在内皮细胞壁内造成了多个微观损害。只要损伤区域没有愈合,这些损伤区域就会提高壁的穿透性。
[0019] 物质的局部作用通过在传递所述剂量的辐射之后向患者施用包含所述物质的制剂(优选地通过局部静脉内施用)来优化。然而,经口施用或其他施用途径也是可能的。
[0020] 为了实现放射治疗与药物递送的尤其有利的协同结合,紧接着通过微束阵列进行辐照之后并在当肿瘤组织供应部分之壁结构的微观损伤区域完全愈合时之前,向患者施用所述制剂。更优选地,施用发生在辐射引起至少一个微观损伤区域形成之后的40分钟至300分钟,并且甚至更优选45分钟至150分钟。
[0021] 施用方法和时间根据待治疗疾病和所涉及物质可以改变,并且取决于制剂中所含物质的动学(物质到达其靶标的时间)。关键因素是细胞毒性物质和/或化学治疗物质在损伤基本上或完全愈合之前到达损伤部位。换言之,在传递所述剂量的辐射后施用的药物在仍然存在至少一个微观损伤区域(例如,只要由微束造成的孔仍然打开)的时间窗中到达缺陷处,并因此可以被所述物质渗透。修复通常在辐照后约30分钟至4小时开始。
[0022] 由于准同步“穿孔”(即,造成至少一个或多个损伤区域所必需的时间)比其愈合的时间跨度短至少一个数量级,所以形成了化学治疗时间窗,在所述时间窗中携带至少一种细胞毒性物质和/或化学治疗物质的制剂到达微观损伤区域形式的损伤部位,并且细胞毒性剂量的至少一种化学治疗物质或细胞毒性物质通过扩散经过患病组织供应部分的边界壁结构中形成的至少一个微观缺陷由所述组织的供应部分穿透到其受供应部分中。为了获得高选择性以及缺陷愈合时间与引起损伤区域所必需时间的高比值,微束总和的总束暴露优选地小于30秒,更优选地小于3秒并且最优选地小于1秒。
[0023] 此外,有利地,递送所述剂量的辐射时的单一微束脉冲的宽度小于1秒。
[0024] 通过向患者传递脉冲辐射可以实现尤其有利的作用,所述脉冲辐射被准直成微观截面高度平行之束的阵列,其优选地具有低散度。在辐射期间聚焦靶组织可以通过所谓的“强度调制弧(intensit modulated arc)”、“体积调制弧(volumetric modulated arc)”、“快速弧(rapid arc)”或者通过“交叉照射(cross-firing)”来优化,其中通过例如通过来自不同方向的辐照递送各向异性辐射强度场的射线来辐照组织。
[0025] 在这一方面,常规的治疗设备,尤其是如果与X射线计算机断层扫描(computer tomographic,CT)扫描器组合或者通过磁共振图像(magnetic resonance image,MRI)扫描器辅助,可以用于实施本发明。然而,由根据本发明的一个更优选实施方案的微束总和传递的总能量优选地对应于100戈瑞至4000戈瑞、优选地150戈瑞至2000戈瑞、更优选地190戈瑞至310戈瑞的区间。
[0026] 辐照程序的高选择性优选地通过使用33keV至600keV并且更优选50keV至350keV的束辐射的波谱范围来提高。
[0027] 此外,本发明优选地用孔径宽度为10微米至100微米、更优选20微米至50微米并且最优选25微米的束来进行。本发明提出了放射治疗与化学治疗药物递送的共生或协同组合。与常规治疗不同,所使用的辐射基本上不以细胞毒性方式起作用,换言之,其基本上不对患病组织或肿瘤组织产生抗增生作用。根据本发明使用的辐射在血管壁中产生瞬时损伤区域,使得边界(即,周围肿瘤组织)变得更易于接近所施用药剂(化合物)而不是被直接“杀死”。由此,辐射自身基本上不对患病组织或肿瘤组织产生致死性作用,而是使边界血管壁的渗透性提高,允许化学治疗物质或细胞毒性物质穿过壁“扩散”通过损伤区域到达受供应组织并在那里呈现其细胞毒性作用。本发明的作用的出乎意料之处在于,与先前使用的几百、甚至几千戈瑞(在交叉照射模式中加倍)的辐射剂量不同,通过使用一般比迄今为止用于疾病治疗的微束辐射治疗(microbeam radiation therapy,MRT)的低约10至50倍的辐射剂量就可以实现良好结果。通过联合这种具体形式的MRT,使用比标准MRT治疗更低的剂量的离散辐射,并施用化学治疗物质,在肿瘤衰退方面实现了出乎意料的良好结果。特别地,当根据本发明在施用一定剂量的辐射之前用短期常规放射治疗预处理肿瘤组织时,获得了出乎意料的良好结果。
[0028] 可根据待辐照的具体肿瘤组织来选择微束的波谱范围和强度,并因此可使用其他类型或来源的辐射,例如,紫外光、可见光和红外光的高度准直的平行光源,例如激光器;或者粒子(例如α、β、氘核、质子和重离子)束。因此,至少一个(微)束可以是粒子束,或具有紫外光和/或可见光和/或红外光或其组合的波谱范围的光束。在具有X射线波谱范围的光的情况下,至少一个束的辐射源可以是X射线发射器,优选磁控管(magnetron)、X射线管或X射线激光器。所述剂量的辐射还可包含不同束类型的组合。
[0029] 另外,还应当设计脉冲方案、束孔径宽度(通常意指微束截面的特征性大小和形状)以及束阵列模式(即,阵列中微束的数目及微束间隔、和束轴之间的距离),以便获得疾病组织特异性或肿瘤组织特异性的选择性辐照程序,从而实现根据本发明的治疗时间窗的出现。
[0030] 本发明的制剂及其递送方法可用于很多种治疗。递送系统的使用不仅仅限于癌症治疗,也可以用于治疗其他疾病。通过该方法,也可将抗体、载体、纳米粒子(例如金或其他金属离子)或释放丸剂(pellet)和片段(bit)递送至身体内的特定部位,其已为药物外渗通过被特定定位辐照所损伤的区域做好准备。
[0031] 从属权利要求中主张了本发明的另一些实施方案。附图说明
[0032] 以下参照附图描述了本发明的一些优选实施方案,所述附图是为了举例说明本发明的一些优选实施方案而不是为了对其进行限制。在附图中,
[0033] 图1a示出了根据本发明第一实施方案的微束阵列辐照程序的可能的示意性设置,其中所述微束具有狭缝样截面;
[0034] 图1b描绘了根据图1a中示出的第一实施方案,在肿瘤组织之供应部分的壁结构中由微束辐照引起的切片或切削模式的微观损伤区域的出现;
[0035] 图2a示出了根据本发明第二实施方案的微束阵列辐照程序的可能的示意性设置,其中所述微束具有较为圆形的微观截面;
[0036] 图2b描绘了根据图2a中示出的第二实施方案,在肿瘤组织之供应部分的壁结构中由微束辐照引起的穿刺模式的微观损伤区域的出现;
[0037] 图3举例说明了被辐照的正常鸡胚绒毛尿囊膜(chick chorioallantoic membrane,CAM)作为模型组织以模拟肿瘤供应部分中血管壁结构的提高的渗透性(FITC-葡聚糖MW 2,000,000作为绿色荧光标记,使用LEITZ DM RBEmicroscope);
[0038] 图4示出了在辐照后血管渗透性随时间变化的示意性图示;
[0039] 图5至7举例说明了胶质母细胞瘤的U-87 MG小鼠模型中的血管渗透性,其中:
[0040] 图5分别举例说明了经MR处理样品与对照组之间CD-31和FITC-葡聚糖外渗程度的比较;以及
[0041] 图6示出了经微束辐射处理的(MRT)样品与对照组的渗透性指数(比值)的示意性比较;
[0042] 图7示出了经处理肿瘤与对照组的肿瘤血管超微结构(透射电子显微镜,CM12);
[0043] 图8a代表在用顺铂进行单一化学治疗处理之后、在仅通过辐照处理之后、根据本发明的一个优选实施方案通过辐照然后顺铂处理之后、以及对照组中,经不同处理的动物(Balb/c裸小鼠中的U-87 MG人胶质母细胞瘤异种移植物)之间肿瘤体积的示意性比较;
[0044] 图8b示出了在用顺铂进行单一化学治疗处理之后、在仅通过辐照处理之后、根据本发明的一个优选实施方案通过辐照然后施用顺铂之后,肿瘤(Balb/c裸小鼠中的U-87 MG人胶质母细胞瘤异种移植物)的磁自旋共振图像;以及对照组的图像。

具体实施方式

[0045] 用于辐照程序的初级束的来源应能够提供很高的所需剂量率。因此,优选同步加速器辐射源,例如美国的国家同步加速器光源(National Synchrotron Light Source,NSLS)、法国格勒诺布尔(Grenoble)的欧洲同步加速器辐射设施(European Synchrotron Radiation Facility,ESRF)以及来自http://www.lightsources.org/regions中所发布列表的其他辐射源。替代辐射源是由自由电子激光器(尤其是X射线激光器)发出的辐射,例如DESY的XFEL、德国汉堡的德国电子同步加速器、或瑞士菲利根(Villigen)的保罗谢勒研究所(Paul Scherrer Institute)的SwissFEL,或者来自http://sbfet3.ucsb.edu/www/vl fel.html中所发布列表的其他辐射源。但是由于与常规放射治疗设备的那些相似的更轻巧装置可能是有利的,所以轫致辐射(来源于粒子减速的辐射或直接粒子束源,例如美国专利申请US2010329413 A1中提出的微束辐射(microbeam radiation,MR)系统中的那些)也适用于实现本发明。
[0046] 在图1a中,示出了根据本发明的一个优选实施方案的微束辐射(MR)程序的典型设置。使初级束1偏转到生物组织(例如待治疗肿瘤组织4)的方向上。通过准直装置2,产生了具有平行束轴的微束组(bundle of microbeam)3,其中所述束表现出狭缝样截面。以这种方式,微束截面在至少一个假想平面8中形成扇状阵列9,所述假想平面8被配置为通过所述组织或在所述组织表面上的截面平面。所述截面彼此隔开。如图1a所描绘的,优选的是,扇状阵列9中的截面等距隔开。根据图1a中示出的设置,阵列9聚焦在所述组织的供应部分的壁结构5上。壁结构5将肿瘤组织4的供应部分6与肿瘤组织4的受供应部分7隔开。
[0047] 通过微束组3的阵列9与壁结构5的相互作用,在壁中形成微观损伤区域,以便使得壁从组织4的供应部分6向其受供应部分7的渗透性提高。在图2a中,示出了根据本发明第二优选实施方案的微束辐射(MR)程序的另一种典型设置。再次,使初级束1偏转到待治疗肿瘤组织4的方向上。在此,通过准直装置2’,产生了表现出平行束轴的微束组3’。以这种方式,微束截面在至少一个假想平面8中形成阵列9’。在此,束截面在平面8的两个维度上彼此隔开。另外,优选的是,截面在阵列9’中等距隔开并且阵列9’聚焦在组织的供应部分的壁结构5上。另外,在壁中形成了微观损伤区域,导致壁从组织4的供应部分6向受供应部分7的渗透性提高。与根据图1a和1b的第一实施方案不同,根据本发明的图2a、2b的第二优选实施方案导致了经准直微束3’穿刺而不是切削壁结构5的辐照程序。
[0048] 选择切削的微束辐照(通过根据第一优选实施方案的微束的扇状阵列9)还是穿刺的微束辐照(通过根据第二实施方案的阵列9’)可用于控制或改变渗透到组织4中的深度和/或宽度。图1b和2b中分别举例说明了损伤区域10和10’的出现。因此,在MR程序之后且在当肿瘤组织供应部分的壁结构5中的微观损伤区域10、10’完全愈合时的时刻之前,向供应部分6施用携带细胞毒性物质11的制剂。优选地,所述制剂常规地通常在无热原无菌盐中制成,并且通常用于静脉内注射,如本领域技术人员已知的。
[0049] 在施用制剂时,致死剂量的细胞毒性物质11由供应部分6通过微观损伤区域10、10’穿透到待产生毒性的组织4的受供应部分7中。
[0050] 实施例1:
[0051] 在欧洲同步加速器辐射设施(ESRF)的生物医学束线下辐照鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)。在此,“ID 17”摇摆源(wiggler source)在33keV具有其临界能量,并且整个波谱延伸至超过350keV。需要经白色束滤波的波谱来实现高至80戈瑞/秒/mA的非常高的剂量率。1.5-mm、1.5-mm和1-mm的滤波允许将同步加速器辐射的低能波谱截断至低于约50keV。摇摆源在距储存环34m的距离处提供了宽度高达约20mm且高度高达约0.5mm的初级束。通过使用Archer可变多狭缝准直器产生了孔径宽度为25微米的微束,其对于全宽半最大大小的束具有200微米的中心间距离,所述微束在通过16mm铝之后,在约40戈瑞/秒/mA的典型剂量速率下递送在几百戈瑞范围中的峰入射剂量值。施加50个微束的约10mm×10mm宽的扇状组或阵列以辐照培养皿(petri dish)中的CAM,以1cm垂直扫描,在培养皿底部之上1mm处开始,覆盖大于整个CAM的高度。因此,在培养皿入口处的表面剂量为100戈瑞,导致了约2戈瑞/微束的剂量。在辐照前将GafChromic辐射变色膜型HD-8ID(ISP Corporation,Wayne,New Jersey 07470 USA)覆盖在CAM的表面上保持1秒。
[0052] 图3举例说明了所引起的膜的提高的血管渗透性,所述膜是待治疗组织供应部分的壁结构的生物学模型。图3示出了MR处理之后和用血管内皮生长因子(VEGF,刺激细胞构建新血管,即血管发生)处理后45分钟的渗透性。图4示出了在MR程序之后15分钟至240分钟的时期中的血管渗透性提高,并且在MR程序启动了血管损伤区域的形成之后40分钟至150分钟,渗透性显著提高。这在图3a和3b中得到了证实。在图3a中,异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖的外渗在经微束阵列辐照的区域中产生了绿色荧光光晕,如通过辐射变色膜所指示的。然而,特征性直径为100纳米的罗丹明珠不扩散到周围组织中并且沿着微束传播线作为红色荧光点保持粘附,如图3b所示出的。
[0053] 图3d和3e是图3c中所描绘区域的左侧部分和右侧部分分别在更高放大率下的显微照片。图3c和3d示出了在经VEGF处理的Thermanox盖玻片的施用部位(通过图3c至3d左侧的星号所指示的),血管渗透性提高得更快,即在MR处理后20分钟至25分钟就已提高,如通过FITC-葡聚糖外渗(由图3c和3d中的箭头所指示的那些)所证实的。而在未经VEGF处理的区域(示于图3c的右侧部分中并且其更高放大版本示于图3e中)中,没有检测到血管渗透性的进一步提高。
[0054] 此外,在对照肿瘤中没有观察到绿色荧光FITC-葡聚糖2’000’000化合物(参见图5a和5b),原因是不存在将会允许外渗的辐射缺陷;而在经MR处理区域中(参见图5c和5d),由于通过微观损伤区域外渗而可以看到清晰的绿色荧光光晕。在此,用血小板内皮细胞粘附分子-1(CD-31)染色的经MR处理的肿瘤组织(图5c)和对照中的血管(图5a)是红色荧光的,并且图5b中的血管内FITC-葡聚糖和图5d中的外渗FITC-葡聚糖分别是绿色的(图5d和5b)。
[0055] 此外,图6提供了对照和经MR处理肿瘤中血管通透性作为外渗FITC-葡聚糖荧光面积/血管面积之比的量化。
[0056] 图7示出了肿瘤血管超微结构(透射电子显微镜CM 12)。这揭示了如图7a所示的对照组织的正常形态及其图7b)中更高放大率的选择区域,其没有FITC-葡聚糖外渗(管腔内暗点,由箭头指示)。相反地,在图7c所示的经处理肿瘤及其图7d)中更高放大率的选择区域中,在血管外空间中观察到为暗点(箭头)的荧光探针外渗。在此,符号“E”代表包含多个不同大小的液泡的受破坏内皮(由星号指示)并且符号“Er”指示红细胞的存在。
[0057] 当比较如图8a中示出的肿瘤体积和如图8b中示出的肿瘤的磁自旋共振图像时,本方法方法的效力是最明显的。在已通过在MR程序后施用顺铂(Cis)进行处理的双处理(double treatment,DT)组(每组中最右列)中,当使用血管渗透性提高(与图4相比)的化学治疗窗时,肿瘤大小在处理后显示出渐进且显著的减小。除了对照肿瘤(Co)的不受控生长(直至第24天每组的最左列,无填充)之外,仅顺铂(Cis)(直至第24天每组的左侧第二列,第27天和31天的最左列)或仅根据MR治疗进行辐照(IRR)(直至第24天的右侧第二列,第27天和31天的中间列)显示出大小的逐渐提高。因此,处理后第0天至27天的解剖学MR成像显示出,当与其他实验组相比时,接受了根据本发明方法之共生治疗的肿瘤的大小显著减小。
[0058] 实施例2:
[0059] 在该实施例中,在ESRF的生物医学束线下辐照CAM。根据各微束具有基本圆形截面的第二优选实施方案,微束的产生和制备基本上以与实施例1中所述相同的方式发生。然而,其不同在于在多狭缝准直器后将第二准直器(例如,Archer可变多狭缝准直器)放置在通过第一准直器形成的第一微束阵列的路径中。将另外的准直器的狭缝旋转90度以便将离开第一准直器的微束切削为50×50个束的阵列,所述束的孔径宽度和高度均为25微米且对于全宽半最大大小的束具有200微米的中心间距离。
[0060] 施加50×50个微束的约10mm×10mm宽的阵列以辐照培养皿中的CAM。在辐照前将GafChromic辐射变色膜型HD-81D(ISP Corporation,Wayne,New Jersey 07470 USA)覆盖在CAM的表面上保持1秒。由于第一扇状微束阵列被切削成50×50个束的阵列,在培养皿入口处的近似表面剂量为12戈瑞至25戈瑞,这导致了约0.25戈瑞至0.52戈瑞的单一微束剂量。
[0061] 因此,血管渗透性的提高程度与图3中关于实施例1所示的提高程度类似。但是,在实施例2中,辐照更确切地刺穿了组织。因此,经辐照组织的暴露水平的致死性甚至更小并且导致了窄得多的化学治疗窗(与图4相比)。甚至当在辐照后30分钟至1小时内施用顺铂(Cis)时,在治疗后胶质母细胞瘤肿瘤大小也显示出渐进且显著减小。
[0062] 此外,该实施例表明通过束阵列辐照的第二优选实施方案对于治疗肺组织肿瘤尤其有利,原因是肺肿瘤最常见的是来自上皮细胞的癌,其对内皮生长的依赖性较小,如在胶质母细胞瘤的情况下。因此,在肺肿瘤治疗中致死性较小但刺穿的穿孔(尤其是通过交叉照射)产生了优选的治疗方法。
[0063] 实施例3:
[0064] 根据第三优选实施方案,仅在通过常规放射治疗设备(例如,使用提供可变剂量率和可变扫描架速度(gantry speed)的动态多叶准直器的VARIAN的Rapid Arc)辐照组织之后,在ESRF的生物医学束线下辐照CAM。均匀递送6MeV至10MeV辐照2至10分钟对组织产生了4戈瑞辐射(对于经滤波辐射)至20戈瑞辐射(对于无滤波辐射),这似乎诱导了非常完整但“蛰伏(hibernating)”的组织。换言之,血管内皮生长的能力显著降低。然后用根据实施例1的扇状微束阵列或根据实施例2的微束阵列辐照蛰伏组织,在CAM的情况下,血管渗透性提高窗延长。
[0065] 实施例4:
[0066] 还应用实施例1的实验设置和程序来研究本发明在肺癌(在该情况下,肿瘤生长主要来自上皮细胞)的小鼠模型中对恶性肺组织的作用。所应用的组合治疗显著降低了肿瘤生长并使动物存活率提高,并且出乎意料地,没有发生肺纤维化,这是当与其他类型的治疗相比时独特的结果。
[0067] 使用本发明方法中的物质及如上所述的其优选实现方式的实施例导致更有效地治疗肿瘤组织。该施用方法可用于例如具有例如脑肿瘤或肺肿瘤的人的癌症治疗,并且可能甚至可用于术中放疗(intra-operatiVe radiation therapy)。还考虑根据本发明的物质及其施用方法可以用于动物模型中的癌症研究。通过使用不同的化合物,例如纳米粒子(优选贵金属粒子,例如金纳米粒子)、中等毒性的化学治疗剂以及抗体和载体等,具有广谱应用的药物的递送策略可应用于例如治疗不同器官的不同病理过程(例如,脑肿瘤(尤其是胶质母细胞瘤)或肺肿瘤或脊髓肿瘤)。
[0068] 附图标记列表
[0069] 1 初级束
[0070] 2,2’ 准直装置
[0071] 3,3’ 微束组
[0072] 4 肿瘤组织
[0073] 5 壁结构
[0074] 6 4的供应部分
[0075] 7 4的受供应部分
[0076] 8 假想平面
[0077] 9,9’ 分别为3或3’的阵列
[0078] 10,10’ (微观)损伤区域,由辐射造成的缺陷
[0079] 11 携带细胞毒性物质的制剂
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