[0001] 相关
申请的交叉引用本申请要求2010年5月3日提交的美国临时
专利申请系列号61/330，702和61/330,821 的权益。
技术领域
[0002] 本
发明涉及治疗具有感染真菌和/或变色或异常增厚的脚趾甲或
手指甲的人类的系统和方法的领域。
[0003] 发明背景 指甲真菌（也称为甲板甲癣或甲癣）是很难根除的病患。在这种情况下，人类患者主要关心的可能是甲板下真菌的生长，很讽刺地，甲板为真菌提供了一个保护层，使得药物很难攻击到真菌。这种情况可能会同时影响脚趾甲或手指甲，虽然在脚趾甲上由于穿着
鞋子提供了一个对真菌
生物体有利的黑暗、潮湿的环境而更为普遍。
[0004] 已经报导了各种用于治疗指甲真菌的全身的（systematic)和局部的（topical)治疗药剂。全身药剂，即由患者口服的药物组合物，可能会对某些患者有禁忌，和/或可能需要许多个月的治疗。这些制剂可能会对肝产生不利影响，并且一些全身药物在治疗过程中需要检查肝。此外,患者可能会对口服抗真菌剂过敏。
[0005] 另外有效对抗真菌的局部药剂苦于不能到达在保护性指甲下面的真菌。
[0006] 指甲也可能由于真菌或其它病因在美观上不具有吸引
力，并且出现变色或异常增厚。
[0007] 发明详述在此公开了治疗真菌感染的指甲、变色的指甲和异常增厚的指甲的系统和方法。所述系统优选提供为一种具有
水凝胶湿润垫、局部药剂和
覆盖物的
试剂盒，所述局部药剂具有分散在载体中的成分，所述覆盖物适于在治疗期间将所述水凝胶湿润垫和局部药剂固定在适当的地方。
[0008] 优选的水凝胶湿润垫在湿润垫版式中包含交联聚
氧化乙烯和水。合适的水凝胶制剂公开在King的美国专利3，410，006中，其并入本文作为参考。所述水凝胶湿润垫为其应用区域提供水分。在用户
皮肤和/或指甲上使用湿润垫后，该湿润垫提供潮湿环境。最优选地，使用这样的水凝胶湿润垫，其由交联聚氧化乙烯组成、并包含高达96%的水、由低
密度聚乙烯网
支撑。水凝胶在空气中长期暴露后会变干。
[0009] 在使用期间水凝胶的湿润性质为接受治疗的指甲提供水分。指甲变得
软化和可渗透，并且水分激活真菌。这种激活使得指甲下面的休眠真菌能够准备好摄取与水凝胶一同提供给指甲的治疗药剂。优选的治疗药剂在水性环境中具有活性，并且通过活性真菌摄取，根除生物体。
[0010] 由于一些真菌孢子在第一治疗期间可能保持休眠状态，在一个优选的实施方案中，所述方案还包括在第一治疗期间结束后的休息期间。这段休息期间之后再进行第二治疗期间。这使得之前休眠的孢子由于水化作用而被激活，并且能摄取与水凝胶一同提供给指甲的治疗药剂。在严重的情况下，可以应用额外的休息期间和后续的治疗期间。当一次治疗可能不能根除真菌时，相信这种方案将会根除真菌。
[0011] 优选的聚氧化乙烯是Union Carbide POLYOX WSR-1105。这种湿润垫可以通过向水中引入
聚合物（固体）形成配料（feed mix)来制备。所述配料用来涂覆网状材料（或网布（scrim))，并且应用两个外衬产生水凝胶层。然后将这些层引入一个高
能量场，其中聚合物的交联使水凝胶具有更大的分子完整性，从而产生水凝胶层。交联可以通过本领域公知的化学交联来完成。优选使用
电子束
加速器。电子束交联通过引入由加速电子产生的高能量场实现，其导致氢
原子的释放从而导致
碳分子共价连接。在凝胶中形成更长链的聚合物增加其分子的完整性，使凝胶具有所需特性。电子束交联的益处包括：精确控制聚合物交联的量；在一定时期内允许其它类型的交联延续；能消除对化学交联剂的需要，而化学交联剂可能会复杂化或干涉其它添加剂或活性成分；以及能在一致的
基础上制备高
质量水凝胶。
[0012] 通过改变聚合物交联的百分比以及传递高能量场的方式可以进一步改进所述物理特性。在使用电子束加速器交联水凝胶时有三个变量，包括靶材暴露于电子束的时间，
电压（电势）和
电流（电流强度)。
[0013] 优选的适用于本发明系统和方法的水凝胶湿润垫可以在2nd Skin®的商标名下从Spenco Medical Corporation (Waco, Texas)商购获得。2nd Skin® 水凝胶湿润垫以夹在第一层聚乙烯
薄膜（透明）和第二层聚乙烯薄膜（蓝色）中间的水凝胶湿润垫的形式提供。如下面进一步描述的，为了用于本系统和方法，在使用前除去一个聚乙烯薄膜层，暴露应用于受感染指甲的潮湿水凝胶。
[0014] 用于本发明系统的局部治疗药剂是金属胶体混悬液，其中所述金属组分在水性环境中具有抗真菌活性。
[0015] 本发明局部治疗药剂可以选自具有抗真菌杀伤活性的生物活性
银。可以用供使用的候选者处理已知量（CFU/ml)的真菌剂，来测试用于本发明的适当的抗真菌活性。可以测试候选者对感染脚趾甲的常见真菌如红色毛癣菌的抗真菌活性。可以将已知量的生物体(CFU/ml)放置在标准肉汤培养基中。在使用供使用的候选者处理后，检测24小时内一个或多个时间点的CFU/mL。优选以这样的浓度使用局部药剂：该浓度使得24小时内菌落形成单位（>2 log减少）显著性减少，或在24小时内95%-100%的生物体被根除。
[0016] 所述金属胶体的其它性能可以是在低浓度时对人类无毒和不敏感，和/或在所用浓度时不会导致显著的刺激或敏感性。
[0017] 精细或超精细的银粒子，例如高含量（96%)的胶体混悬液，或在纯化水中的超精细的带正电荷的银离子是有用的局部治疗药剂。一种合适的产品是获自Natural-Immunogenics Corporation 的 SOVEREIGN SILVER®,其为粒径小于 Inm 的混悬液。供货平均粒径为O. 8 nm,浓度为约lOppm。另一个合适的产品是Argentyn 23®,也获自Natural-Immunogenics Corporation,其包含96%主动带电的银颗粒（带正电)且具有约O. 8纳米的粒径。其具有约23 ppm的供货浓度。
[0018] 治疗方法中所用的合适的浓度为约IOppm至约23 ppm。
[0019] 另一种合适的局部治疗药剂可以选自浓度为10至50 ppm的I至100纳米的带正电荷的银
纳米粒子。这些纳米颗粒不同于根据美国专利7，135，195,6, 743, 348或6，214，299制备并描述于美国专利的那些，并包括由其它方法制备的所有其它带正电荷的银纳米粒子。可以以各种方式制备纳米银粒子。最常用的方法是在水性
溶剂中使用
硼氢化钠或
柠檬酸钠作为还原剂以及
硝酸银作为金属盐前体。可能需要柠檬酸盐或聚乙烯吡咯烧
酮（PVP)作为稳定剂。（Krutyaknov, et al, Russian Chemical Reviews, 77 (3)233-257)。
[0020] 在一个备选的实施方案中，所述金属胶体混悬液是金属
铜水溶胶，优选由粒径小于100纳米的颗粒组成，并且优选具有约O. 5至100纳米的平均粒径。
[0021] 本发明局部治疗药剂为一种金属胶体混悬液，其中所述金属颗粒混悬在适合于局部施用的药物载体中。最优选地，所述载体是凝胶。优选的凝胶为无定形水基凝胶。使用水性
碱结合亲水性物质混合物来控制水分。最优选的凝胶包括纯化水、三
乙醇胺（TEA)和卡波姆。
[0022] 在一个优选的用于本发明系统的方案中，用户可能要首先准备用于治疗的指甲。这可能包括
修剪感染真菌的指甲和刮掉指甲下面的碎屑。在清洗区域后，或在淋浴或沐浴 后，在指甲和指甲底部的皮肤表面尽可能多地施用具有金属胶体混悬液成分的局部药剂，其中所述金属组分在水性环境中在载体中具有抗真菌活性。
[0023] 然后用水凝胶湿润垫覆盖指甲和局部治疗药剂。所述水凝胶湿润垫可以由用户定做，从而使其能覆盖整个指甲表面，最优选超过指甲的顶部，并超过推动至指甲下面的局部药剂。在另一个实施方案中，可以提供适合于不同大小的手指甲或脚趾甲的预先切割的湿润垫部分。
[0024] 理想的情况下，水凝胶湿润垫在指甲周围的皮肤上应该只重叠约2mm，以避免脚趾侧面和底部长时间的水化。
[0025] 如果覆盖有所提供的保护膜，则从湿润垫的一侧除去保护膜以暴露水凝胶。将暴露的湿润水凝胶放置在已经施用局部药剂的指甲上。保护膜的另一层优选留在水凝胶湿润垫上的适当地方。保留在适当地方的保护膜将有助于保持水凝胶湿润垫中的水分和避免干燥。
[0026] 为了将水凝胶湿润垫和局部治疗药剂固定在指甲上，在一个优选的实施方案中提供一种试剂盒，即，除了水凝胶湿润垫和局部治疗药剂，还包括应用于手指或脚趾和指甲的绷带或
胶带。可以将绷带预先切割成适用于人手指或脚趾的形状。这种绷带的一些合适的形状为“T形”和“L形”。T形绷带公开于M. Solomon的美国专利2，440，235中，其并入本文作为参考。“L形”绷带的一个例子公开在Diamond的美国专利3，880，159中，其并入本文作为参考。
[0027] 理想的是，所述绷带具有可以折叠在手指或脚趾的前端或指甲的标签。例如，当使用L形胶粘绷带充当一个封闭的或半封闭的覆盖物时，将L形较短的一端包裹指甲前端，覆盖覆在局部治疗药剂上面的水凝胶透明膜。然后密封
粘合剂的边缘以保持水分。较长的一端将环绕手指或脚趾并将水凝胶湿润垫固定在适当的地方。在T形绷带的情况下，可以将T形的第一个边折叠在手指或脚趾的前端和指甲上，并且将T形的另外两个边环绕手指或脚趾以固定所述第一个边，如美国专利2，440，235图4所示。至于本发明，首先在指甲上施用局部药剂，然后是水凝胶湿润垫，然后将T形的第一个边折叠在水凝胶湿润垫上。然后将另外两个边折叠在第一个边上以将其进一步固定在适当的地方。另一种可以使用的绷带包括两个在使用时可以交叉的粘接条带。在这种情况下，将第一个粘接条带放置在水凝胶湿润垫的膜上，将它固定在脚趾周围并且粘接固定到脚趾的底面。优选将第二个粘接条带放置在脚趾的长边上，它应该是垂直于第一条带并且一端固定在脚趾前端的下方以及脚的顶部，以完全密封局部药剂。
[0028] 备选地，可以使用其它的适合于密封被水凝胶湿润垫覆盖的局部药剂的预成形绷带。
[0029] 所述绷带优选由能在指甲上适当地方固定被水凝胶湿润垫覆盖的局部药剂并且能防止或减缓水凝胶湿润垫干燥的材料制成。优选不渗水的柔性膜或织物。在一个优选的实施方案中，所述绷带由纺蕾丝聚酯
无纺布制成，将其与粘合涂层和剥离纸
层压，并且预切割成所需形状。使用时，除去剥离纸，暴露粘合涂层，然后将其应用到在人手指或脚趾指甲上的水凝胶湿润垫/局部药剂集合上，从而将所述集合固定在适当的地方，提供一个密封物以防止水分丢失。
[0030] 在一个方案中，所述治疗被保留在适当的地方约24小时，然后除去。然后清洁所述区域并进行第二次应用。这样每24小时重复一次，持续3至10天。优选地，所述治疗进行至少7天，最优选10天。
[0031] 然后将治疗区域不进行治疗至少几天，优选最多三个星期。
[0032] 然后优选根据第一个治
疗程序继续使用局部药剂和水凝胶湿润垫连续治疗3至10天。
[0033] 然后重复所述治疗期和等待期1-4，优选1-6个周期，或直到趾甲恢复健康和没有明显的真菌感染和/或变色或异常增厚。
[0034] 不希望被任何理论束缚，据信金属胶体混悬液(其中纳米尺寸的带电的金属分散在水中和保留于混悬液中）与具有高水含量的水凝胶湿润垫一同作用，以将金属纳米颗粒分散到组织中。
[0035] 所述局部治疗药剂在置于其上的水凝胶湿润垫所保持的水性环境中是有效的。据信水凝胶湿润垫也起到软化指甲的作用，从而增加它的渗透性，并且允许抗真菌局部治疗药剂传递到指甲下面的区域，这点在以前始终只能通过全身治疗成功实现。
[0036] 水凝胶中的水，以及由水凝胶提供的并由封闭的或半封闭的湿润垫维持的潮湿环境，有助于激活真菌孢子，使它们可以被根除。休眠孢子很难被根除，直到它们变成活性的。
[0037] 在一个备选的实施方案中，将水凝胶湿润垫用由金属胶体混悬液组成的局部治疗药剂浸溃，并将浸溃的湿润垫施用到指甲上，以治疗真菌、变色或异常指甲增厚。在治疗期间优选使用粘性绷带将浸溃的水凝胶湿润垫保留在指甲上的适当地方。
[0038] 在另一个实施方案中，提供治疗系统，其包括：具有边界边缘的水凝胶湿润垫、固定在所述水凝胶湿润垫上并从所述边界边缘向
外延伸的粘合剂。所述向外延伸的粘合剂部分固定到所提供的剥离纸上。在使用时，除去剥离纸，暴露粘合剂，将其应用在水凝胶湿润垫上以将水凝胶湿润垫固定在感染区域。在这个实施方案中，所述水凝胶湿润垫在其中限定了一个凹陷，所述凹陷预先装载了金属
胶体治疗药剂。备选地，将所述水凝胶湿润垫用金属胶体治疗药剂浸溃。可以在一步中将所述治疗系统应用到待治疗区域。在另一个实施方案中，可以将金属胶体治疗药剂从可以放置在指甲上并与水凝胶湿润垫
接触的浸溃的纺布或无纺布材料传递到所述区域。水凝胶湿润垫的水分使得治疗药剂从材料中释放。[0039] 使用Sovereign Silver ®胶体银的杀伤研究 表I
实施例I
人类患者的右脚大脚趾表现为变色增厚并伴有严重的甲癣。修剪患者的指甲，清理指甲下面的碎屑并清洁皮肤。将凝胶中的局部治疗药剂施用到指甲上部以及指甲前端的下面。将一
块水凝胶方块（2nd Skin ®水凝胶绷带，从Spenco Medical Corporation, Waco,Texas获得）应用到局部治疗药剂上面并用封闭粘合剂固定在脚趾上。每日重复该过程并持续7至10天，然后休息三周。观察指甲，如需要则重复该方案，以从指甲上完全根除真菌。
[0040] 实施例2患者患有异常增厚脚趾甲。修剪他们的趾甲，清理趾甲下面的所有碎屑，并彻底清洗脚趾。将一块已经预浸溃了上述胶体金属铜的水凝胶方块（2nd Skin ®水凝胶绷带，从Spenco Medical Corporation, Waco, Texas获得）直接放置到增厚脚趾甲上面并用封闭粘合剂固定在脚趾上。每日重复该过程并持续7至10天，然后休息三周，然后再进行7-10天的额外的治疗，以完成一个治疗周期。也许需要进行一个或多个额外的治疗周期直到趾甲健康生长。
