[0002] 本
发明涉及用于治疗切除空腔壁的定位装置和方法，该切除空腔由手术去除活体内至少一部分瘤而形成。
[0003] 在近年来对由手术去除
肿瘤而形成空腔的周围组织的治疗变得日益复杂，并且手术的改进、化疗以及例如近距放疗技术取得较好效果。下面对用于放疗装置的定位装置进行描述。
[0004]
加速局部乳房放射的理念受到乳房防护处理之后所记录的病理数据和乳房内失败模式的支持。已经形成了局部乳房治疗的几种方法，包括使用多
导管植入的技术、但一部分内部操作放射传送以及局部乳房外放射
线束治疗(强度调节的放疗)的方法。多导管间隙近距离放疗大概是当前最广泛应用的技术。
[0005] 以前多导管的空隙植入主要依赖于在目标
覆盖中具有可能可变性的操作者经验、均匀性以及全部结果。目前使用结合3D-放射量测定的各种形成的成像
导航系统在导管放置技术中的改进提供适于可再现导管放置和结果改进的工具。最近已经作出朝向近距放疗简化方向的改进，其中清除
球囊导管装置。球囊导管放置在乳房肿瘤空腔内，这样当球囊膨胀时周围乳房组织顺应球囊表面。按预计方案进行治疗，在距球囊表面1cm深度处用高活性(高剂量速率)的单一中央源或多个周边源传送到周向体积。
[0006] 早期经历似乎表示该装置提供具有可接受均匀性的可再现的、均匀的目标覆盖，并且可用于所选的患者，从而避免后续手术的外部放疗。对于患者来说是最便利的，因为与外部放疗相比这些方法在减少的时间段内传送所有的放射线。该体内操作方法存在几个问题。在介入过程中或之后通常执行装置放置时，最后亚微边界和腋窝节状况的可用性总是得不到。因此，该信息不能用于选择适于合适治疗的患者。另一可能的缺点是直到最近仍然只有球形球囊形状可得到，其通常不顺应切除组织的各种形状(卵形、管状等)。最后，当球囊导管在手术切除过程中植入时，在执行放疗之前的几星期中导管保持在位。这会导致手术伤口感染。
[0007] US6,673,006文献披露了用于放疗装置的间隔设备，并且特别适用于近距放疗。
[0008] US5,931,774描述了用于治疗类
风湿性
疾病的可植入装置。本发明提供了用于治疗患者类风湿性疾病的可植入设备。该装置包括用于容纳治疗
流体的治疗流体容器，具有球囊本体的可膨胀球囊，在治疗流体容器和球囊之间连接的导管。
[0009] 另外的装置从下述文献获知：US6,413,204，US6,083,148，US6,022,308以及US5,913,813。
[0010] 上述这些已知的一些装置具有小的直径，适于脉管内治疗，但不适于当前治疗。另外的一些只具有一个圆柱形类型的球囊，不能将合适的剂量传送到复杂形状的大多数目标。最后，当膨胀时，球形球囊会非常接近
皮肤或乳房壁，导致可能的短期(膨出)或长期的并发症(毛细管扩张)。
[0011] 因此本发明的目的是获得传送到切除空腔壁的更均匀剂量，但是在短期(5-10天)内用类似于那些用于外部局部乳房放疗或隙间近距离放疗的每部分剂量完成治疗。该系统也可在具有
乳腺癌(＜50岁)的年轻患者中用于在执行外部放疗之前或之后将增加的剂量传送到乳房肿瘤切除空腔，上述患者是具有局部复发的更高风险，因此必须增加更高的局部剂量。与现有的球囊系统相比，优点在于外科医生可选择最佳装置形状的事实，其任选适于各种构造的切除空腔。他甚至可以切割或延伸装置的部件。一旦装置被引入到切除空腔内，损害的边界可绕装置紧密缝合。在一些情况下，伤口壁甚至可缝合到装置表面上。在几个星期或几个月之后，根据所选择的
治疗方案(单一的近距离放疗，或者结合作为增强的外部放疗)，该装置将用于对切除空腔边界进行治疗，其紧密围绕
植入物以便允许最佳的放射量测定。
[0012] 在乳腺癌的情况下，在当今可能对在根源病灶的手术切除之后应该进行治疗的乳房组织范围有更好地认定。在对70岁的患者开始进行乳房保护治疗时，当其复制到乳房切除的手术目标时自然整个乳房受到放射，导致与那些仅通过乳房切除相当的局部区域控制速率。对这种新的乳房保护治疗的长期持续的多种研究调查证明乳房肿瘤切除后的整个乳房放疗的有效性。其表明在10岁的一些患者只进行手术将导致＞35％的失败率。但是已经建立用于在整个乳房放疗中的
接触区域可包括
肺和心脏的过多体积，导致明显的长期病变，诸如增加的心血管死亡率。已经发现一些方案，诸如在胸腔膨大过程中通过治疗剩余的乳腺癌进行心脏防护，但是应注意到适于乳房放疗的选择标准。已经表明一些局部区域复发是由亚微边界认定不充分、未认识到疾病的多疫源地和/或未认识到亚微疾病程度等造成的。另外，基于相对较近阶段获得的病理和临床数据，看似在一些所选的早期乳房癌患者中在乳房肿瘤切除之后用辅助的放疗进行的目标所需治疗看来比整个乳房少，并且看似除了上述之外与手术切除程度相关，如由所测定的亚微边界所反映的那样。
[0013] 例如，上述数据表明在用负的亚微边界切除后的限定为乳房肿瘤切除空腔外加1-2cm边界的适于局部乳房放射目标在所选患者(＞54岁，具有病理负
节点(pNO sn，允许+
i)中是合适的，病理肿瘤尺寸＜3cm，切除边界＞1mm，明显的单病灶肿瘤，没有病理的多疫源地，没有广泛性的管内成分(在病灶中存在＞25％的DCIS)，没有淋巴周围肿瘤或血管入侵，没有小叶状癌等)。
[0014] 在具有较大的T2-T3
前列腺癌的患者中，在术后可发现高达50％的正边界(癌细胞在切除边界)。这会导致局部区域复发的增加速率，在随后的数月或数年中日益增加。这些患者在手术切除之后有必要立即进行外部放疗来改善局部控制速率，意味着他们可以避免手术切除。因此选择性地治疗由操作者剩下的切除空腔是有利的，避免放疗的需求。由于前列腺细胞对放疗的增加通量敏感，对于乳房局部放射来说建议用高通量的短期治疗时间(2-3周)。
[0015] 在一些脑部肿瘤中也存在相同的状况，诸如glioblastomas，在那难于获得负边界，因为这些肿瘤是非常渗透性的。脑植入物可允许选择性治疗切除空腔壁，允许在一些部位中减少或避免外部放射。
[0016] 本发明提出用于治疗切除空腔内壁的一种新的定位装置和方法，该切除空腔由手术去除活体内至少一部分肿瘤而形成。例如用于治疗切除空腔的一种新装置，其将允许最佳覆盖乳房空腔、前列腺空腔、脑空腔或由去除肿瘤而形成的空腔的内表面。
[0017] 上述问题通过应用
生物可降解材料来形成装置、装置的部件和/或本发明装置的必要附件来解决。
[0018] 此外该问题可通过至少一个前述
权利要求的用于治疗活体内肿瘤的手术方法来解决，包括：(a)手术去除至少一部分所述肿瘤，从而在体内剩余组织中形成空腔；(b)在所述空腔中放置生物可降解定位装置，这样生物可降解装置占据所述空腔；以及(c)通过所述治疗装置治疗所述空腔周围的剩余组织；(d)在治疗之前，可使用
X射线、Ct扫描、MR、超声或其它任意合适的成像技术，以便最佳化治疗参数。
[0019] 生物可降解材料优选从下述
聚合物制造：
[0020] 诸如聚(羟基乙)酸、聚乳酸的合成聚合物；通常：基于聚合物、共聚物的
乙醇酸和乳酸，聚己内酯；通常，聚羟基烷
羧酸盐(PHAs)，(聚(羟基alcanoic酸)＝所有的聚酯)，聚(乙二醇)，聚乙烯醇，聚(原酸酯)，聚(酸酐)，聚(
碳酸酯)，聚酰胺，聚酰亚胺，聚亚胺，聚(亚胺基碳酸酯)，聚(乙烯亚胺)，聚二
氧杂环乙烷，聚氧乙烯(聚环氧乙烷)，聚(磷腈)，聚砜，聚
丙烯酸，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚丙烯酰胺，聚丙烯胺，(聚氰基丙烯酸酯)，聚HEMA，聚亚胺酯，聚烯
烃，聚苯乙烯，聚对苯二
甲酸酯，聚多氟化物，聚乙烯，聚丙烯，聚醚
酮，聚氯乙烯，
硅树脂，聚
硅酸酯(生物活性玻璃)，硅氧烷(聚二甲基硅氧烷)，hydroxyapatites，天然衍生聚合物，诸如聚
氨基酸(天然和非天然)，聚酯，聚β-氨基酯；通常：聚肽，诸如
白蛋白，藻酸盐，
纤维素，
纤维素生物合成物，纤维素
醋酸盐，
角素，壳聚糖，胶原酯，纤维蛋白/纤维蛋白原，白明胶，木质素，具有低、中或高量
淀粉的淀粉合成物；，
泡沫淀粉，大豆基塑料，中性的聚糖(胶凝树脂，支链淀粉，海带多糖和curdlan)。基于聚合物的
蛋白质，诸如聚(赖氨酸)，聚(谷胺酸盐)，聚(
丙二酸盐)，聚(透明质酸)，聚核酸，聚糖，聚(hydroxyalkanoates)，聚异戊二烯，基于聚合物的淀粉以及其所有的共聚物，比如线性、支链、多链、枝状、交联、功能性(表面，功能基团、亲
水的-疏水的)。
[0021] 优选的，生物可降解材料可从生物可降解金属诸如镁或一种其
合金制成，其将在数周或数月内降解。该结构可体现为
支架或作为多孔材料。
[0022] 优选的，生物可降解材料可由生物可降解金属的结合物制成，诸如镁或一种其合金与前述将在数周或数月内降解的聚合物一起形成的结合物。
[0023] 生物可降解结构占据活体内的切除空腔，以便对切除空腔壁进行治疗。
[0024] 标准的生物可降解结构可由几个子部分制成，其可被组装或拆卸，可被切割或打磨，以便具有
顺应性来改变生物可降解结构的长度、宽度和形状，从而尽可能适应切除空腔的形状，并且能够保持适当
位置，通过上述导管进行治疗。
[0025] 生物可降解结构可改变其在活体内的形状和/或体积(减少、增加直径或长度，通过记忆效果改变其形状)。
[0026] 优选在定位装置中设置至少一个
辐射透不过的生物标志。例如，一个或两个生物标志放置在定位装置的中央，一个生物标志位于定位装置的中心上或两个生物标志位于定位装置的两个端部。当其能在MR或CT扫描成像器上看到时而不能看到装置时，上述允许在X线成像器上看到定位装置的位置。
[0027] 子权利要求描述生物可降解材料应用的可能性。
[0028] 优选用于治疗活体患者中肿瘤的手术方法可用于脑肿瘤、乳房肿瘤、前列腺肿瘤或任意切除肿瘤空腔的肿瘤，其中所述装置的进一步特征是具有与所述空腔相当的体积，从而避免正常周围组织的任意压缩或
变形。如果植入物尺寸太大或不适合的话，在植入生物可降解材料之前通过将其切割到足够的长度或直径，外科医生可减少植入物的体积。可获得允许对植入物尺寸进行调节的成套用具。
[0029] 此外进行非侵入式治疗，或用最小侵入的方法进行治疗，而不再切开另外的手术切口或只在活体上制备微小的手术切口。在后者情况下，导管的近端可放置在活体皮肤之下，允许在肿瘤切除之后的数周或数月通过小的切口将近端拔出，并且将导管插入该近导管端以进行治疗。
[0030] 另外，任意中空形状(管状，
雪茄烟状等)的生物可降解装置可插入到切除空腔内，以允许在介入之后的数天、数周、数月将第二治疗装置定时引入和定位在恰好由生物可降解结构限定的空腔内。第二治疗装置可以是导管、具有可膨胀球囊的导管、具有支架(可自膨胀、可球囊膨胀、生物可降解)或允许对良好限定的内腔进行治疗的任意其它结构的导管。
[0031] 也可能通过所述治疗装置将激光应用到所述空腔的所述剩余组织，或通过所述治疗装置将放射线照射到所述空腔周围的所述剩余组织，或通过所述治疗装置同时将激光和放射线应用到所述空腔周围的所述剩余组织。
[0032] 另一优选的方法是医师估计病灶的尺寸，将其制成生物可降解的模子，将一个到几个导管恰当地插入模制的可
生物降解结构内部，并将装置放置到切除空腔内。这种系统可作为成套用具使用。
[0033] 优选的可降解装置制成具有规则或不规则结构的支架，或由多孔性材料或具有非常小或非常大的微孔或洞的泡沫制成。由聚合物制成的支架或泡沫可例如通过辅助的或超临界的气体诸如CO2在模具内获得，或通过在增高
温度下的
热处理获得，或通过本领域内的技术人员已知的任意其它方法获得。支架、多孔性材料或泡沫的孔可彼此分离或连续。在后者情况下，上述结构允许装置内的体液扩散。
[0034] 在此该装置可具有一个或多个治疗导管，其可取代该装置，或者一个或多个可具有伸缩结构的治疗导管，在放置植入物后允许它(它们)容易地缩短或伸长。当植入物全部放置在活体(乳房，会阴区域......)的切除空腔内4-8周或更长的时间(6-8个月)时，上述应该允许一个或多个导管的一端接近皮肤而最佳化定位，而装置的任何部分都不伸出。当到达治疗的时间时，在一个或多个导管达到接近皮肤的位置制成切口以将一个或多个导管从活体结构(乳房，会阴区域......)中拉出到必要的距离，同时足够的导管长度保持在定位装置的水平以便恰当治疗。这些导管可用于将另外的近距放疗导管引导到内部。最后，在治疗5-10天后，从定位系统伸出的导管可通过将它们拉出而去除，并且闭合皮肤。将植入物恰当定位在空腔内可通过诸如核
磁共振成像、超声、CT-扫描器等成像技术证实。如果在介入后几周或几个月后其扩张或收缩，上述允许适于对植入物的放射量进行调节，并且以便考虑到真正几何位置来对患者进行治疗。
[0035] 在此该装置可具有一个或多个治疗导管，其在一端上可具有线圈、螺丝眼，当所述端部仍在上述结构(乳房，会阴等)之内时，允许用缝合线来阻断导管。
[0036] 在此该装置可具有一个或多个治疗导管，其在一端上可具有不规则表面(诸如一系列小圆
块)，当所述端部从上述结构(乳房，会阴等)拉出时，允许用缝合线来阻断导管。
[0037] 在另一
实施例中，导管和/或定位装置可浸入和/或涂敷抗感染物质，诸如
银衍生物(例如nanoparticules)，双氯苯双胍己烷衍生物，肝磷脂衍生物，或降低植入危险性和/或导管感染的本领域技术人员已知的任意其它物质。
[0038] 在另一实施例中，导管可定位在生物可降解结构的中央，或定位在边界或放置在其外表面上。这些导管可沿定位装置轴线直线延伸。上述导管也可围绕为螺旋形的定位装置延伸。上述可根据放射肿瘤学家和外科医生的偏爱，根据切除空腔的表现以及根据剂量测定的需求来进行选择。
[0039] 优选的，生物可降解定位装置可插入到切除空腔中，以便允许更好地定位空腔来计划外部放疗。实际上，在切除后，剩余空腔通常折叠并且灌注体液。通过放置生物可降解定位装置，其更容易来确定需要通过外部治疗诸如放疗、
微波治疗、超声传送放射线的位置。该组织可紧密围绕定位装置缝合，以便获得非常良好的外接体积。
[0041] 图1示出球形生物可降解的装置；
[0042] 图2示出具有多个部分的圆柱形生物可降解装置；
[0043] 图3a-3c示出一些组合形状的生物可降解装置；
[0044] 图4示出具有各种直径部分的另一种球囊装置；
[0045] 图5a-5c示出一种特定设计的装置；
[0046] 图6示出具有珠子的组合；
[0047] 图7示出螺旋形的装置；
[0048] 图8示出在周边具有通道的装置；
[0049] 图9示出具有纵长腰部的圆柱形生物可降解装置；
[0050] 图10示出具有预模制轴的方案。
[0051] 图1示出球形装置1，例如生物可降解装置2。内腔3是用于容纳金属丝4的。在金属丝4的顶部处定位用于放射的源5。所有种类的
放射源都是可能的，例如放射活性、红外线等。球形装置1由生物可降解材料制成。内腔3的一部分例如在
螺纹6附近是没有车螺纹的，以便将生物可降解装置1放置在未示出的空腔内。球形结构的直径在从1到10cm的范围内。
[0052] 在一个实施例中，由聚乳酸和聚羟基乙酸制成生物可降解材料。聚乳酸的比例从0到100％之间变化，并且优选在10到90％之间。0％意味着材料非常低的降解，而100％意味着材料非常快的降解。因此聚乳酸浓度的变化使其可能来确定装置的降解和装置形状的
稳定性。例如，上述稳定性可在30天或更长时间之间变化，许多变量是可能的。
[0053] 图2示出具有带有至少一个部分的半球形装置端部7的圆柱形生物可降解装置1。在此装置1由三部分8组成，其由腰部9隔开。示出了用于容纳具有放射源12的金属丝11的内腔10。当考虑到局部乳房放射时，数据表明在用负亚微边界切除之后限定为乳房切除空腔外加1-2cm边界的目标可在所选患者中是合适的(诸如在使用由生物可降解材料制成的装置材料的患者中)。生物可降解结构的长度在从1到10cm的范围内。生物可降解结构或部分的直径在从0.5到10cm的范围内。如果需要的话通过去除其一个或多个部分可对生物可降解装置的长度进行调节。
[0054] 图3a-图3c示出可能的生物可降解装置的三种可能横断面。图3a是具有相同直径的两个装置13和14的组合，图3b是具有相同直径的三个装置15，16和17的组合。不证自明的是装置13到17的直径可以不同，象图3c中的那样，其中装置13的直径比装置14的直径大。
[0055] 图4示出类似于图2中的生物可降解装置1。部分8的直径可不同。在附图中部分18的直径可比相邻部分19的直径大。上述允许适应各种切除空腔形状，诸如
雪茄烟状的形状、圆锥形、管形、圆柱形或本领域内的任意技术人员已知的任意其它形状。
[0056] 图5a-5c示出一种特殊的生物可降解装置1。图5a中的装置20具有三角形端部21。在装置20的中部设置部分22。端部21和部分22由倾斜的腰部23隔开。金属丝24在其
顶点上具有源25。图5a的横断面A-A在图5b中示出。在图5c中在位置26处切割的两个装置20用细丝27绑在一起。
[0057] 图6示出六个生物可降解珠子28的组合，其与生物可降解桥29连接。该生物可降解装置1的优势是其允许适应各种切除空腔形状。由于具有该特征，其可能对装置1进行塑形并使得放射源30的剂量以最佳的方式适应空腔，以便达到最佳的放射量测定。
[0058] 图7示出螺旋形管31作为生物可降解装置1。另一未示出的装置是生物可降解线圈，其保持导管以便将导管保持远离空腔组织。
[0059] 图8示出具有至少一个适于容纳放射源的通道的圆柱形的生物可降解装置1。在此三个通道32设置在装置的周边。上述允许对传送到切除空腔壁的剂量进行调节。
[0060] 另一种可能性是类似于图8中的装置，但是其中一个或多个导管定位在定位装置外表面的附近或其上。上述导管可沿装置的轴线或围绕装置延伸，具有仍允许导管插入的角度。另一种可能性是具有更大的直径(1cm，2cm)的孔，在放置生物可降解圆柱体之后允许插入置于中心的球囊导管数天、数周、数月。
[0061] 图9中示出另一生物可降解装置1。在图2中，腰部9是径向取向的。在图9中，生物可降解装置53由两个纵长的部分54和腰部55构成，其平行于轴线56取向。图7示出例如一个圆柱形装置53。当然纵向取向腰部的特征对于前述图形中的类似的几种其它形状的装置是可能的。
[0062] 图10示出本发明的另一个生物可降解装置1。依赖于空腔61的内部形状，其可能将定位装置预模制成所需的形状。在图10中示出处于乳房65中的球形空腔61。如前述装置那样，装置62由装置部分63和腰部64构成。在装置的中部设置轴59。该轴是预模制的。在该图9中，轴具有圆形。但是依赖于所治疗空腔的内部形状可想到所有可能种类的预模制轴或装置形状(例如全部圆形)。
[0063] 另外图10中的装置62为不具有腰部64的全部球形也是可能的。所有可用形状都是可行的。例如具有一个或多个在其中心或其边界延伸的导管的球形装置。
[0064] 本发明的上述特征只是示例性的而非限定性的。所有可想到的生物可降解装置都是可能的。要点是得到适于填充空腔的合适形状同时允许获得最佳均匀性放疗的放射量测定。
[0065] 本发明的该生物可降解装置可放置在身体的其它位置，甚至例如在固定到骨盆壁上的骨盆区域，以便在腹部闭合后允许在操作位置处进行均匀的剂量分布。其可以是如图3a中的结构，但是具有更多的平行结构，具有3，4或更多的导管，覆盖骨盆壁，或放置在类似切除前列腺的切除空腔内的切除空腔内，或在进行乳房切除之后放置到胸壁上。
[0066] 下面用三个进一步的优选例子对本发明的方法进行描述：
[0067] 例子1：
[0068] 患有ductal乳腺癌病灶的60岁大的患者，直径1cm。进行乳房肿瘤和腋窝切除，其确保组织机构并没有腋窝侵入。在介入过程中，具有中心导管的圆柱形泡沫结构引入到切除空腔内部。导管比装置长。其一端在乳房皮肤之下并非常接近乳房皮肤放置，但是整个结构完全保持处于乳房内。在手术后的4周，在导管非常接近乳房皮肤的位置切开小的切口。将导管从皮肤拉出直到2.5cm。将该外部导管缝合到病灶边界。将第二导管插入到中央导管内部，并且该第二导管连接到
后装机。将可见的金属线(MR，US，X-线等)引入到第二导管内，并且进行直交的X-线或CT，以便获得最佳的放射量测定。使用铱源，传送总38.5Gy/10部分(每一部分3.85Gy)的剂量。在距离装置表面1cm处进行治疗，并且每天进行两次。在5天后，去除中央导管并用一缝线闭合皮肤。观察患者的复发和并发症。
[0069] 例子2：
[0070] 患有与前者相当的ductal乳腺癌病灶的45岁大的患者，但是侵入两个淋巴结。她经受同样的手术切除，并且放置生物可降解装置，其只在6个月后才开始降解。在六个化疗过程之后，患者在距离施药器表面1cm处经受预定的5Gy的3个
疗程。其相应于增进式的，其需要如在本发明中所示的那样传送到切除区域。在腔内放射之后，去除中央导管并开始对患者进行外部放疗，用两个接触区域(tangentialfields)传送5Gy到整个乳房。
[0071] 例子3：
[0072] 患有格里森6前列腺癌的70岁大的患者，明显局限在一叶并且只在前列腺的一叶中通过
手指探查可感觉到。进行手术切除，并由外科医生的判断认定可能的正边界。具有两个导管的泡沫放置在切除空腔内。五周后，患者在存在蒴状侵入的一侧经受12-14个非常局限性的短距离放疗。在随后的过程中PSA保持稳定。
