技术领域

该发明涉及中成药片剂的制作工艺技术领域，尤其涉及活血止痛分散 片的制备方法。

                        背景技术

分散片是中药中的一种新的剂型，根据我国有关药品法规，改变剂型 作为一种新药研究，活血止痛分散片的原有剂型是：活血止痛散和活血止 痛胶囊。且已列入我国2000年版药典和部颁标准[WS3-091(Z-81)-95(Z)]。 原两种剂型的工艺技术特点是处方中的全部药材(六味)是经直接粉碎分装 而成。散剂虽有服后发挥作快的优点，但其分剂量不准确，服用不方便是 其一大缺陷；胶囊剂虽然解决了分剂量问题，但同样存在服用量大，且胶 囊崩解迟缓，影响药效迅速发挥作用等缺点。同时散剂、胶囊剂均存在制 作工艺中质量标准控制指标低，检测数据少等影响质量的重要缺点。基于 散剂、胶囊剂存在影响质量的重大缺点，我们应用现代制药技术对该产品 工艺作重大改进，形成新的制剂，来保证产品的监控质量，提高药效，造 福百姓。

                        发明内容

本发明的目的是提供一种活血止痛分散片的制备方法，来提高产品质 量和疗效，增加产品的稳定性，更好地满足医疗需要。

本发明的目的是这样实现：

活血止痛分散片的制备方法包括如下步骤：

一、活血止痛分散片的处方组成

当归100-300g、三七20-60g、乳香(制)20-60g、冰片5-20g、土鳖虫 50-200g、自然铜(煅)10-100g、辅料适量，共制成1500片。

其最佳配方是当归222.2g、三七44.5g、乳香(制)44.5g、冰片11.1g、 土鳖虫111.1g、自然铜(煅)66.7g、辅料适量，共制成1500片。

二、活血止痛分散片制备工艺

工艺一  将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮 片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心， 除去混悬物，水提液薄膜浓缩至相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归流浸膏 备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细备用。 自然铜(煅)、乳香(制)、土鳖虫、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加 辅料适量混匀加入上述当归流浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥发油β- 环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。

工艺二  将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮 片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心， 除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊 精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二次，合 并浸液，离心，除去悬浮物后的溶液与上述当归水提液混合，薄膜浓缩成 相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归土鳖虫稠浸膏备用。自然铜(煅)、乳香 (制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加辅料适量混匀加入上述当 归土鳖虫稠浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物及适 量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。

工艺三  将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮 片提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心， 除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊 精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二次，合 并浸液，离心，除去悬浮物的溶液与上述当归水提液混合，薄膜浓缩成相 对密度1.05-1.15(50-60℃)的浓缩液，喷雾干燥，收集当归土鳖虫干浸膏粉 备用；自然铜(煅)、乳香(制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加入 当归土鳖虫干浸膏粉加辅料适量混匀制粒，烘干，加入冰片、当归挥发油 β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。

工艺四  将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮 片先提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提油时 水溶液滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣再加 水煎煮1-3次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量辅料 混合粉成粗粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液与 提油时的水溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶ 8-10)，放冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶液备用； 将水煎煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过，滤液回收 乙醇，浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶液调pH 值至9-12，静置4-24小时，滤过，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收 取沉淀备用。三七自然铜分别粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、乳 香挥发油分别/混合与环糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上述 当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液合并，浓缩至相对密度1.05-1.15(20-60 ℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物，加适量无水乙醇 溶解，加入三七与自然铜细粉，混匀，干燥，加入上述干膏粉，挥发性物 质环糊精包合物，及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅料混匀，压片，质 检，包装即得。

工艺五  将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归饮片先 提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提油时水溶液 滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣再加水煎煮1-3 次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量辅料混合粉成粗 粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液与提油时的水 溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶8-10)，放 冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶液备用；将水煎 煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过，滤液回收乙醇， 浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶液调pH值至9-12， 静置4-24小时，滤守，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀备用。 三七粉碎成粗粉，用50-95％乙醇回流提取2-3次，收集回流液，回收乙醇 并浓缩成浓缩液备用；药渣再用水煎煮2-3次，合并煎煮液，滤过备用； 自然铜粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、乳香挥发油分别/混合与环 糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上述当归、土鳖虫浸煮液、 乳香水煮醇沉液、三七醇提浓缩液、三七水煮液合并并浓缩至相对密度 1.05-1.15(20-60℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物，加 适量无水乙醇溶解，加入自然铜细粉与适量辅料，混匀，干燥，加入上述 干膏粉，挥发性物质环糊精包合物及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅料 混匀，压片，质检，包装即得。

三、通过工艺一、二、三、四、五所制得的片剂为分散片，处方中所 加的辅料，可以是β-环糊精、羟基β-环糊精、微晶纤维素、交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、淀粉、糊精、 滑石粉、硬脂酸镁、香精中的任何一种或其中的二种、三种、四种、五种、 六种、七种、八种、九种或多种混合使用。

工艺中粉碎成粗粉/饮片的药材，一般为粉碎成5-40目的粗粉/饮片， 最佳为粉碎成10-30目的粗粉/饮片。

工艺中粉碎成细粉的药材可以常规粉碎成过80-160目的细粉，最佳 超微粉碎成200-300目的细粉。

工艺中挥发油的提取，可以用蒸馏法提取或用超临界方法提取。

工艺中挥发油环糊精包合物制备：环糊精可以采用β-环糊精、羟基 β-环糊精中的一种，挥发油与β-环糊精的比例为：1∶5-20(ml/g)，最佳比 例为：1∶6-10(ml/g)，挥发油与羟基β-环糊精的比例为：1∶2-10(ml/g)，最 佳比例为：1∶4-8(ml/g)。

工艺中水煎煮的条件为：加水量第一次为药材量的6-15倍量，第二、 三次为药材量的4-10倍量，煎煮3次，每次0.5-3小时。最佳为煎煮2次， 加水量第一次为药材量的8-10倍量，第二次为药材量的6-8倍量，每次 0.5-1.5小时。

工艺中温浸的条件为：温浸2-3次，温度50-80℃，每次加水量为药 材量的5-15倍，最好温浸2次，温度55-65℃，每次加水量为药材量的8- 12倍。

工艺中浓缩的条件为：减压浓缩/减压薄膜浓缩，温度控制在60-80℃； 最好用减压薄膜浓缩，温度控制在60-70℃。

工艺四、五中当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液以及三七的醇提 浓缩液和水煮液混合浓缩至相对密度1.05-1.15(50-80℃)，最好浓缩至相对 密度为1.08-1.13(50-60℃)。

工艺四、五中乳香水煮醇沉的条件为：水煮液浓缩至药材量与浓缩液 的比为1∶6-12，加醇至含醇量达40-80％，静置6-24小时，最好为浓缩至 药材量与浓缩液的比为1∶8-10，加醇至含醇量达40-60％，静置10-12小时。

工艺四、五中乳香水煮后的渣醇提碱溶酸沉的条件为：加药材量6-16 倍量的60-95％乙醇回流提取1-5小时，回流液回收乙醇并浓缩至药材量与 浓缩液比为1∶4-8，用1-5％氢氧化钠调节pH值至9-12，静置4-24小时滤 过，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀。最好为：加药材量8-12 倍量95％乙醇提取回流2-3小时，回流液回收乙醇并浓缩至药材量与浓缩 液比为1∶6，用1％氢氧化钠调节pH值至10-11，静置4-8小时滤过，滤液 用5％盐酸调pH值5-6，收取沉淀。

工艺中醇提的条件为乙醇浓度为50-95％，回液提取2-3次，用量第 一次为药材量的8-16倍，第二、三次为药材量的6-12倍，时间每次1-5小 时，最佳条件的乙醇浓度为70-80％，回流提取二次，用量每次为药材量 的8-10倍，时间每次1-2小时。

工艺中干燥可采用真空干燥或喷雾干燥，真空干燥温度控制在50-80 ℃，最好为60-65℃。喷雾干燥为将提取液浓缩至相对密度为1.05-1.15(20- 60℃)的浓缩液，控制进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，进行 喷雾干燥；最佳浓缩液的相对密度为1.05-1.10(20-60℃)，进风温度为120- 150℃，出风温度为100-130℃。

工艺中滤过可采用常规滤过/离心/超滤、加澄清剂后常规滤过/离心/超 滤的方法，也可采用其它适宜的方法。

工艺中当归水提液浓缩的相对密度为1.05-1.15(50-60℃)，最佳浓缩液 相对密度为1.10-1.12(50-60℃)。

工艺三中当归水提液和土鳖虫水提液的混合浓缩液的相对密度为 1.05-1.15(50-60℃)，最佳浓缩液相对密度为1.08-1.13(50-60℃)。

工艺四中当归水提液和土鳖虫水提液的混合浓缩液的相对密度为 1.02-1.15(50-60℃)，喷雾干燥进风温度为100-200℃，出风温度50-150℃； 最佳浓缩液相对密度为1.05(50-60℃)，进风温度为130-150℃，出风温度 80-100℃。

其质量控制主要是鉴别、检查、含量测定三个方面。鉴别：对处方中 的当归以当归对照药材为对照，乳香以乳香药材为对照，冰片以冰片对照 品为对照、三七以人参皂苷Rg1对照品，人参皂苷Rb1对照品，三七皂苷 R1对照品为对照，分别进行了薄层鉴别，对处方中的自然铜进行铁盐鉴别。 检查主要是崩解时限应在3分钟内崩解。含量测定：对当归以阿魏酸计、 对三七以总苷计进行含量规定。

该发明与现有技术比较其优越性在于：生产工艺更趋完善合理，在保 留有效物质前提下减少服用量，稳定性大大提高，有效期可达二年以上， 质量标准大大提高，使产品有科学的定性定量控制方法，使产品的质量和 疗效有了保障。

                       具体实施方式

本发明的具体实施方式如下：

实施方式1：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切 成饮片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液， 离心，除去混悬物，水提液薄膜浓缩至相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归 流浸膏备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细 备用。自然铜(煅)、乳香(制)、土鳖虫、三七混合粉碎成细粉备用。取上述 细粉加辅料适量混匀加入上述当归流浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥 发油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。

实施方式2：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切 成饮片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液， 离心，除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发 油环糊精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二 次，合并浸液，离心，除去悬浮物后的溶液与上述当归水提液混合，薄膜 浓缩成相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归土鳖虫稠浸膏备用。自然铜(煅)、 乳香(制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加辅料适量混匀加入上 述当归土鳖虫稠浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物 及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。

实施方式3：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切 成饮片提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离 心，除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油 环糊精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二次， 合并浸液，离心，除去悬浮物的溶液与上述当归水提液混合，薄膜浓缩成 相对密度1.05-1.15(50-60℃)的浓缩液，喷雾干燥，收集当归土鳖虫干浸膏 粉备用；自然铜(煅)、乳香(制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加 入当归土鳖虫干浸膏粉加辅料适量混匀制粒，烘干，加入冰片、当归挥发 油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。

实施方式4：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切 成饮片先提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提 油时水溶液滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣 再加水煎煮1-3次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量 辅料混合粉成粗粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮 液与提油时的水溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为 (1∶8-10)，放冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶 液备用；将水煎煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过， 滤液回收乙醇，浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶 液调pH值至9-12，静置4-24小时，滤过，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7， 收取沉淀备用。三七自然铜分别粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、 乳香挥发油分别/混合与环糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上 述当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液合并，浓缩至相对密度1.05-1.15 (20-60℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物，加适量无 水乙醇溶解，加入三七与自然铜细粉，混匀，干燥，加入上述干膏粉，挥 发性物质环糊精包合物，及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅料混匀，压 片，质检，包装即得。

实施方式5：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归饮 片先提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提油时水 溶液滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣再加水 煎煮1-3次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量辅料混 合粉成粗粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液与提 油时的水溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶8- 10)，放冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶液备用； 将水煎煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过，滤液回收 乙醇，浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶液调pH值至 9-12，静置4-24小时，滤守，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀 备用。三七粉碎成粗粉，用50-95％乙醇回流提取2-3次，收集回流液，回 收乙醇并浓缩成浓缩液备用；药渣再用水煎煮2-3次，合并煎煮液，滤过 备用；自然铜粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、乳香挥发油分别/混 合与环糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上述当归、土鳖虫浸 煮液、乳香水煮醇沉液、三七醇提浓缩液、三七水煮液合并并浓缩至相对 密度1.05-1.15(20-60℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物， 加适量无水乙醇溶解，加入自然铜细粉与适量辅料，混匀，干燥，加入上 述干膏粉，挥发性物质环糊精包合物及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅 料混匀，压片，质检，包装即得。

该发明最好实施方式4、5进行操作生产。